BG62316B1 - фармацевтични форми с постоянно освобождаване и метод за получаването им - Google Patents

Abstract

Фармацевтичната форма представлява таблетка или капсула, съдържаща гранули, сфероиди или пелети (мултичастици). Тя включва от 10 до 500 mg морфин илифармацевтично приемлива негова сол и носител, контролиращ освобождаването. Морфинът или фармацевтично приемливата му сол са от 10 до 60% тегл. Скоростта на освобождаване на активно действащата субстанция осигурява върхово плазмено ниво от 1 до 6 h след прилагането, а плазмените нива се поддържат така, че се осъществява облекчаване на болката в продължение на 24 h. Фармацевтичната форма се характеризира и чрез параметър W50, определящ периода от време, през което плазмената концентрация е равна или по-висока от 50% от върховата плазмена концентрация за морфина, както и чрез характеристики на освобождаване in vitro. Методът включва механично обработване на прахообразни активна субстанция и хидрофобен топим носител или разредител с температура на топене от 35 до 1500С и, по желание, допълнителен компонент за контролиране на освобождаването.Обработката се провежда със скорост и подавана енергия, позволяващи на носителя или разредителя да се стопят и да формират агломерати.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до фармацевтични форми с постоянно освобождаване, поспециално до дозирани форми на състави с постоянно освобождаване за орално приемане, съдържащи като активен ингредиент морфин или негова фармацевтично приемлива сол.

Изобретението се отнася и до метод за производство на орално приложими дозирани форми, за предпочитане на гранули / микрогранули и пресовани микрогранули с постоянно освобождаване, като микрогранулите са с диаметър 0,1 - 3,0 mm. Методът съгласно изобретението осигурява неочаквано висок добив от микрогранули.

Предшестващо състояние на техниката

Морфинът е опиев аналгетик, широко прилаган за лечение на болки, особено за умерени и силни болки. Морфинсъдържащи състави, изготвени като дозирани форми с постоянно освобождаване, са налични в търговската мрежа и са известни като препарати с назначение “два пъти дневно”, т.е. препарати с продължителност на въздействието 12 h и повече и съответно предписвани за прием два пъти дневно (ЕР 097523, ЕР 253104).

Техническа същност

Една от целите на изобретението е да се осигури орална дозирана форма с постоянно освобождаване, съдържаща морфин и имаща ефективна продължителност на въздействието 24 h и повече, съответно подходяща за назначаване един път дневно.

Изненадващо беше установено, че ефективно терапевтично въздействие за период от 24 h и повече може да се получи от морфинсъдържащ препарат с постоянно освобождаване съгласно изобретението, който има in vivo върхово плазмено ниво относително скоро след приема, т.е. от 1 до 6 h след приема, за предпочитане 1 до 4 h и най-вече 1 до 3,5 h след приема на лекарствената форма.

Едно изпълнение на състава съгласно изобретението осигурява орална дозирана форма с постоянно освобождаване, съдържаща като активен ингредиент морфин или фармацевтично приемлива негова сол, която има върхово плазмено ниво от 1 до 6 h, за предпочитане от 1 до 4 h, по-специално от 1 до 3,5 h след приема.

Установено е, че в група от 5 здрави доброволци такива дозирани форми, когато се приемат в единична доза, на гладно, дават средни стойности на в диапазона от 1 до 4,25 h.

Когато морфинът е във вид на морфинов сулфат, а методът за анализ на плазмата е високоефективен хроматографски анализ, върховото плазмено ниво на морфина (за ml плазма) е предпочитано от 0,5 х 10'⁷ до 7,5 х 10'⁷ пъти количеството на орално приетия морфинов сулфат. Когато се използва морфинова основа или негова сол, различна от сулфат, предпочитаната стойност на предписаното лекарство за постигане на върхово плазмено ниво трябва да се пресметне съобразно молекулното тегло на солта или основата.

Дозираната единична форма съгласно изобретението трябва да съдържа достатъчно морфин или негова сол за осигуряване на терапевтично въздействие за един период от наймалко 24 h.

Конкретното количество морфин (или негова сол) за всяка определена дозирана форма зависи от броя на променливите величини като: 1. брой дозирани форми, назначени за всеки един прием; 2. назначена доза за всеки конкретен пациент. Подходящо е дозираните единични форми съгласно изобретението да съдържат от 10 до 500 mg морфин (пресметнати като морфинов сулфат), така че типични дозирани единични форми в съответствие с изобретението са тези, които съдържат 20, 30, 60, 90, 120, 150 и 200 mg морфин (пресметнати като морфинов сулфат).

Морфин - 6 - глюкуронид (по-нататък обозначен с M-6-G) е познат метаболит на морфина и сам по себе си има силни аналгетични свойства, най-малко сравними с тези на морфина.

Съгласно друг аспект на изобретението е установено, че фармацевтичен препарат, съдържащ ефективно количество морфин или негова фармацевтично приемлива сол, действащ при най-малко 24 часово дозиране, се характеризира с W_J0 за M-6-G метаболита между 4 и 12 h, и за предпочитане t_Max на M-6-G е в диапазона от 1 до 6,5 h, по-предпочитано от 3 до 6,5 h, и още по-предпочитано от 3,5 до 6 h. 5

Параметърът W_J0 определя ширината на плазмения профил при 50 % С_мах, т.е. периода от време, през което плазмените концентрации са равни на или са по-високи от 50 % от върховата концентрация. Параметърът е оп- 10 ределен чрез линейна интерполация на наблюдаваните данни и представлява разликата във време между първата (или единствена) възходяща пресечна линия и последната (или единствена) низходяща пресечна линия в плазмения профил.

Установено е, че препаратите съгласно изобретението, които се характеризират с W_J0 за M-6-G в посочения диапазон, обикновено се характеризират с W_J0 за морфин в рамките на подобен диапазон. Съгласно друг предпочитан аспект на изобретението фармацевтичен препарат, съдържащ ефективно количество морфин или фармацевтично приемлива негова сол, ефективен за най-малко 24 часово дозиране, се характеризира с W_J0 за морфина между 4 и 12 h, за предпочитане има от 1 до 6,5 h, по-предпочитано от 1 до 4 h, например от 1 до 3,5 h след приемане на препарата.

Предпочитан препарат в съответствие с този аспект на изобретението се характеризира с горните параметри, когато е дозиран на пациенти на гладно.

Предпочитани стойности на W₅₀ за М-6G и морфин са в диапазона от около 5,5 до 12 или 5,5 до 11 или дори 6 до 10 h.

Максималните концентрации на препаратите съгласно изобретението зависят от дозата. Например едно предпочитано изпълнение, съдържащо 60 mg морфинов сулфат, когато се предписва в единична доза, се характеризира с С_мах за M-6-G от 65 ng/ml до 150 ng/ml. Друго такова предпочитано изпълнение се характеризира с за морфин в диапазона от 7,5 до 20 ng/ml.

Установено е, че едно предпочитано изпълнение, описано тук, след прилагане на единична доза към 5 здрави доброволци на гладно има W_so за морфин и M-6-G от 5,5 до 12 h.

Също така е установено, че в група от 5 здрави доброволци при прилагане на единична доза на гладно се получават средни стойности за M-6-G от 3,5 до 6 h, например от 4 до 6 h и за морфин от 2,5 до 5 h.

Освен това е установено, че съгласно изобретението, за да се постигне желаното време на върхово плазмено ниво на морфина и на M-6-G и се осигури ефективно действие през период от най-малко 24 h, характеристиките на освобождаване на препарата in vitro (измерени чрез модифицирания Ph. Eur. Basket метод при 150 об./min в 900 ml воден буфер (pH 6,5), съдържащ 0,05 % об./тегл. Polysorbate 80 при 37°С) са за предпочитане, както са посочени по-долу:

Часове след започване НА ТЕСТА	% ОСВОбОДЕН морфин(СОЛ)
ПОДХОДЯЩО	ПРЕДПОЧИТАНО
2	5-30	5-20
4	15-50	15-35
6	20-60	20-45
12	35-75	40-70
18	45-100	50-80
24	55-100	60-100

Примерите за изпълнение на съставите съгласно изобретението са пояснени с приложените фигури, от които:

фигури от 1 до 5 представляват плазмените профили на морфин и M-6-G за всеки от петимата доброволци след приемане на единична доза от препарата съгласно изобретението;

фигура 6 - средните плазмени профили на морфин и M-6-G, извлечени от резултатите, показани на фиг. 1-5;

фигура 7 - средните плазмени профили на морфин и M-6-G, получени при използване на известни морфинови препарати с контролирано освобождаване при девет доброволци.

Съставите съгласно изобретението могат да се изготвят в множество форми, например като таблетки или капсули, съдържащи гранули, сфероиди или пилюли. Обичайно съставът съдържа активния ингредиент (морфин или негова сол) заедно с разредител, който може да служи за модифициране на освобождаването на активния ингредиент. Предпочитаната форма за изготвяне на единична доза съгласно изобретението е капсула, запълнена с множество частици, включващи по същество активния ингредиент, хидрофобен топим носител или разредител и по избор хидрофилен модификатор на освобождаването. В частност, формата, включваща множество частици, се изготвя предпочитано чрез метод, включващ основно образуване на смес от сух активен ингредиент и топими материали за контролирано освобождаване, последвано от механична обработка на сместа във високоскоростен миксер с подаване на енергия, достатъчна за разтопяване или размекване на топимия материал, при което се образуват множество частици с активен ингредиент. Получените множество частици се пресяват и охлаждат така, че да се получат микрогранули с размери от 0,1 до 3 mm, за предпочитане 0,25 - 2,0 mm. Един предпочитан и нов метод от този тип е описан по-долу и е особено подходящ за промишлено производство на дозирани форми, съдържащи морфин или други активни субстанции.

При използването на този производствен метод е установено, че за по-бързо достигане на желаните характеристики на освобождаване (както in vivo, така и in vitro) съставът, подлежащ на обработка, трябва да съдържа два съществени ингредиента, а именно:

А/ активен ингредиент (морфин или негова сол) и

В/ хидрофобен топим носител или разредител, по избор, заедно с

С/ компонент, контролиращ освобождаването, съдържащ водоразтворим топим материал или фино смлян разтворим или неразтворим, органичен или неорганичен материал.

Установено е, че общото количество активен ингредиент в препарата може да варира в широки граници, например от 10 до 60 % тегл. от препарата.

Хидрофобният топим компонент В) трябва да е хидрофобен материал от вида на естествените или синтетични восъци или масла, например хидрогенирано растително масло или хидрогенирано рициново масло и е подходящо да има точка на топене от 35 до 100°С, за предпочитане от 45 до 90°С.

Компонентът за модифициране на освобождаването С), когато е избран водоразтворим топим материал, обикновено е полиетиленгликол, а когато е избран смлян материал - обикновено е фармацевтично приемлив материал, като двукалциев фосфат или лактоза.

Използването на по-ниски количества морфин, например от 10 до 30 % тегл., изисква включването на малки количества от компонента за модифициране на освобождаването, например от 5 до 15 % тегл. полиетиленгликол 6000, за да се постигне задоволителна степен на освобождаване in vitro. При по-високи дози от лекарството, например от 40 до 60 % тегл. особено изненадващо е, че включването на много малки количества полиетиленгликол, например 0,01 - 1 % тегл., са необходими за промяна на степента на освобождаване in vitro.

Друга възможност е морфинът (или неговата сол) да бъде включен (например чрез сухо или мокро гранулиране или чрез смесване) в смес с контролирано освобождаване, съдържаща компоненти, различни от топими такива. Подходящи материали за включване в матрици с контролирано освобождаване са например:

А/ хидрофилни или хидрофобни полимери, като смоли, целулозни етери, протеинови деривати, найлон, акрилови смоли, полимлечна киселина, поливинилхлорид, скорбяли, поливинилпиролидони, целулозен ацетатфталат. От тези полимери са предпочитани целулозните етери, по-специално заместените целулозни етери, като алкилцелулозите, такива като етилцелулоза, С]-С₆ хидроксиалкилцелулози, такива като хидроксипропилцелулоза, по-специално хидроксиетилцелулоза, и акрилни смоли, например метакрилати като съполимери на метакрилова киселина. Матрицата с контролирано освобождаване е подходящо да съдържа от 1 до 80 % тегл. хидрофилен или хидрофобен полимер;

В/ усвоими, дълговерижни (C₈-C_J0, поспециално С₈-С₄₀), заместени или незаместени въглеводороди, като мастни киселини, хидрогенирани растителни масла като Cutina (търговска марка), мастни алкохоли (като лаурилов, миристилов, стеарилов, цетилов или предпочитано цетостеарилов алкохол), глицерилови естери на мастни киселини, например глицерилмоностеарати на минерални масла и восъци (като пчелен восък, гликовосък, рицинов восък, карнаубски восък). Предпочитат се въглеводороди, имащи точка на топене между 25 и 90°С. От тези дълговерижни въглеводороди се предпочитат мастните (алифатни) алкохоли. Матрицата може да съдържа до 60 % тегл. от поне един усвоим, дълговерижен въглеводород;

С/ Полиалкиленгликоли. Матрицата може да съдържа до 60 % тегл. от най-малко един полиетиленгликол.

Една подходяща матрица включва един или повече целулозни етери или акрилни смоли, един или повече С₁₂-С₃₆, за предпочитане С₁₄-С₂₂, алифатни алкохоли и/или повече хидрогенирани растителни масла.

Особено подходящата матрица включва една или повече алкилцелулози, един или повече С₁₂-С₃₆, за предпочитане С₁₄-С₂₂, алифатни алкохоли и по избор - един или повече полиалкиленгликоли.

За предпочитане матрицата включва между 0,5 до 60 %, по-специално между 1 и 50 % тегл. целулозен етер.

Акрилната смола предпочитано е метацилат, като съполимер на метакрилова киселина U.S.N.F., тип A (Eudragit L, търговска марка), тип В (Eudragit S, търговска марка), тип С (Eudragit L 100 - 55, търговска марка), Eudragit NE 30D, Eudragit Е, Eudragit RL u Eudragit RS.

За предпочитане матрицата включва между 0,5 и 60 % тегл., за предпочитане между 1 и 50 % тегл. акрилова смола.

В отсъствието на полиалкиленгликол матрицата за предпочитане съдържа между 1 и 40 % тегл., по-специално между 2 и 36 % тегл. алифатен алкохол. Когато в оралната дозирана форма присъства полиалкиленгликол, тогава общото тегло на алифатния алкохол и на полиалкиленгликола за предпочитане представлява от 2 до 40 % тегл., по-специално от 2 до 36 % тегл. от теглото на матрицата.

Полиалкиленгликолът може да бъде например полипропиленгликол или, което е за предпочитане, полиетиленгликол. Средното бройно молекулно тегло на поне един от полиалкиленгликолите за предпочитане е между 250 и 15000, по-специално между 400 и 12000. Морфинсъдържащата матрица с контролирано освобождаване лесно може да се изготви чрез диспергиране на активния ингредиент в системата с контролирано освобождаване с използване на обичайните фармацевтични технологии, като гранулиране чрез стопяване, мокро гранулиране, сухо гранулиране, сухо смесване или съвместно утаяване.

Друга форма на препарат с постоянно освобождаване включва сфероиди, получени чрез сферонизация на морфина (или негова сол) със сферонизиращ агент като микрокристална целулоза.

Изобретението включва и метод за производство на микрогранули (множество частици) с постоянно освобождаване, съдържащи морфин или негова сол, който метод включва:

А/ механична обработка във високоскоростен миксер на смес от морфин или негова сол в раздробена форма и раздробен хидрофобен топим пълнител или разредител, имащ точка на топене от 35 до 150°С, например до 100°С, и по избор - компонент за контролирано освобождаване, съдържащ водоразтворим топим материал или раздробен, разтворим или неразтворим, органичен или неорганичен материал. Механичната обработка е със скорост и количество подавана енергия, позволяващи да се стопи или размекне пълнителят или разредителят, така че да се образуват агломерати;

В/ раздробяване на по-големите агломерати за добиване на зърна с контролирано освобождаване;

С/ продължаване на механичната обработка с по-нататъшно добавяне на малки ко5 личества пълнител или разредител; и

D/ по избор - повтаряне на етап С/ и евентуално на етап В/ един или повече пъти, например до пет пъти.

По този метод е възможно да се получи висок добив (над 80 %) от микрочастици с размери от желания диапазон, с желаната степен на освобождаване in vitro, постоянство на степента на освобождаване, като за предпочитаната им форма се постига едно ранно върхово плазмено ниво при препарат с 24 часова продължителност на въздействието му.

Получените микрогранули могат да се пресеят, за да се елиминират тези от тях с поголям или по-малък размер, след което да се формулират в желана дозирана форма, например чрез капсулирането им в твърди желатинови капсули, съдържащи необходимата доза активна субстанция.

За предпочитане морфиновият сулфат се използва в количество, което води до съдържание на активен ингредиент в микрогранулите в диапазона от 10 до 60 % тегл., по-специално от около 45 до 60 % тегл. за препарат с висока доза от активната субстанция и от 10 до 45 % тегл. за препарат с ниска доза.

При този метод съгласно изобретението цялото количество лекарство се добавя в етап А/ заедно с основната част от използвания хидрофобен топим материал за контролирано освобождаване. За предпочитане количеството на добавения в етап А/ топим материал за контролирано освобождаване е между 25 и 45 % тегл. от общото количество на ингредиентите, добавени в целия производствен процес, като още по-предпочитано е това количество да е между 30 и 40 %.

В етап С/ количеството на допълнително прибавения топим материал за контролирано освобождаване за предпочитане е между 5 и 20 % тегл. от цялото количество добавени ингредиенти, още по-предпочитано - между 8 и 17 % тегл.

Етап А/ от метода може да се осъществи в обикновени високоскоростни миксери със стандартен интериор от неръждаема стомана, например миксер Collette Vactron 75 или еквивалентен на него. Сместа се обработва до достигане на базова температура 40°С и получената смес придобие свързваща грануларна структура с размери на частичките от 1 - 3 mm до фина пудра в случай на неагрегатирал из ходен материал. Материалът (в случая на изпълненията, описани по-долу) е във вид на агломерати, които при охлаждането им под 40°С имат структурна единност и устойчивост на разчупване между пръстите. На този етап агломератите нямат еднакъв размер, форма и външен вид.

Агломератите за предпочитане се оставят да се охладят. Температурата, до която се охлаждат, не е от критично значение, като е удобно да се използват температури в диапазона от стайна температура до 45°С, например до 37°С.

Агломератите се разтрошават чрез каквото и да е подходящо средство, което ще раздроби големите агломерати, така че да се получи смес от пудра и малки частици, за предпочитане с диаметър под 2 mm. Сортирането за предпочитане се извършва с използване на Jackson Crockatt гранулатор с подходящо оразмерена решетка или Comil също с подходящо оразмерена решетка. Установено е, че ако в гореспоменатите устройства се използва решетка с твърде малки отвори, агломератите, стопени под действие на разбивачката или лопатката, запушват решетката и пречат на преминаването на сместа през нея, като по този начин се намалява добивът. Установено е, че са подходящи решетки с размер 12 или 94 G Comill решетка.

Сортираният материал се връща във високоскоростния миксер и обработката продължава. Счита се, че това води до слепване на по-фините частици в микрогранули с размери от един и същ диапазон.

В предпочитан вариант на метода съгласно изобретението обработката на сортирания материал продължава, докато използваните хидрофобни топими материали започнат да омекват или да се топят, след което се прибавя допълнително хидрофобен топим материал. Разбъркването продължава, докато сместа се превърне в микрогранули с размери, попадащи в желания предварително зададен диапазон.

За да се осигури подаване на еднакво количество енергия към ингредиентите във високоскоростния миксер, се предпочита да се подава поне част от енергията във вид на микровълнова енергия.

Енергията също така може да се доставя и чрез други средства, например чрез наг6 ревателен кожух или чрез бъркалката на миксера и чрез раздробяващите лопатки.

След формиране на сферичките те могат да се пресеят за отстраняване на материали с по-големи или по-малки размери, след 5 което сферичките се охлаждат или се оставят да се охладят.

Получените сферички може да се използват за изготвяне на дозиращи форми като таблетки или капсули по познатите методи.

В метода съгласно изобретението температурата на смесителната купа при механичната обработка е избрана така, че да се избегне прекомерното полепване на материала по стените на купата.

Основно е установено, че температурата не трябва да бъде нито твърде висока, нито твърде ниска спрямо температурата на топене на материала и тя може лесно да се оптимизира, за да се избегнат проблемите, посочени по-горе. Например в методите, описани подолу при описване на примерите, е установено, че температурата около 60°С е задоволителна за избягване полепването по стените на купата.

За произвеждане на таблетки съгласно изобретението микрогранулите, произведени, както е описано по-горе, могат да се разбъркат или смесят с желан (желани) инертен пъл нител (пълнители) с използване на обичайните процедури, например с използване на Y конусен или смесителен бункер, като получената смес се пресова чрез обикновената таблетираща процедура с използване на подходящо оразмерени таблетиращи преси.

Таблетките могат да се произведат с използване на обикновени таблетиращи машини, като в описаните по-долу примери таблетите са произведени на стандартна еднопресова F3 Manesty машина или Kilian RLE 15 ротационна таблетна машина.

Изобретението се пояснява със следните примери, които са само илюстративни.

Примери 1-8. Сферички от съставите, дадени в таблица I, са изготвени чрез следните действия:

I. Поставяне на ингредиентите с общо тегло 10 kg в купата на миксер Collette Vactron с вместимост 75 1 (или подобен на него), снабден с разбъркващи и гранулиращи лопатки с променлива скорост;

II. Разбъркване на ингредиентите с прилагане на нагряване, докато съдържанието на купата се превърне в сферички;

III. Изваждане на сферичките от миксера и пресяването им за отделяне на сферичките през сита с размери на отворите от 0,5 mm и 2 mm.

ПРИМЕР №	Та6лица I
МОРфИНОВ СУЛФАТ (ТЕГЛ.X)	1	2	3	4	5	6	7	8
ХИДРОГЕНИРАНА бобРО- ВА MAC U.S.N.F(TEm.%)	15	15	15	23	55	55	55	55
ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО U.S.N.F (тегл.%)	77	76	75	70	-		•
Полиетилен гликол 5000 U.S.N.F (тегл.Х)	-	-	-	-	42.8	45	44.95	42.0
ДВУкАЛЦИЕВ ФОСФАТ АНХИДРАТ и.Б.Р(ТЕГЛ.%	8	9	10	7	0.2	-	0.05
	•	•		•	2		*	3

Степените на освобождаване in vitro на препаратите от примери 1, 2, 3 и 5 се оценяват по модифицирания метод Ph. Eur. Basket при 100 об./min в 900 ml воден буфер (pH 6,5) при 37°С. За всеки продукт се тестват шест проби сферички, като всяка проба съдържа общо 30 mg морфинов сулфат. Резултатите, отразени в таблица II, дават средните стойности за всяка от шестте тествани проби.

	ТАбЛИЦА II ПРОДУКТ ОТ ПРИМЕР
Часа след започване НА ТЕСТА	12 3 5 ί% ОСВОбОДЕН МОРФИН
2	19	25	33	44
4	27	36	49	57
6	34	45	62	66
8	41	52	72	72
12	53	64	86	81
18	66	77	96	89 I
24	76	86	101	92 П

Фармокинетичните изследвания на здрави доброволци показват върхови плазмени нива от 2,2 до 21,6 ng/ml морфин в средните часове между 1 и 3,5 h след приемането на една капсула, съдържаща сферичките, получени съгласно примери 1, 2, 3 или 5, в количество, достатъчно да осигури морфино-сулфатна доза от 30 mg.

Примери 9-12. Частици, имащи съставите, отразени в таблица III по-долу, се изготвят чрез:

I. Поставяне на ингредиентите (А) до (С) (общо тегло на една партида 20 kg) в резервоара на миксер Collette Vactron с капацитет 75 1 (или в еквивалентен миксер), снабден с разбъркващи и гранулиращи лопатки с променлива скорост;

II. Разбъркване на ингредиентите със ско- рост 150 - 350 об./min с прилагане на нагряване, докато съдържанието на резервоара се агломерира;

III. Сортиране на агломерирания материал чрез прекарването му през Comill и/или Jackson Crockatt за получаване на зърна с контролируемо освобождаване;

IV. Нагряване и разбъркване на сортирания материал в резервоара на 75 литровия Collette Vactron с добавяне на ингредиент (D) до формиране на еднообразни частици с размери, попадащи в предварително определен диапазон при добив, по-голям от 80 %. Това отнема приблизително 15 min.

V. Изваждане на частиците от миксера и пресяването им за отделяне на събраните частици през сита с размери на отворите между 0,5 и 2 mm.

ТАБЛИЦА III
- ПРИМЕР	9	10	11
А/МОРФИНОВ СУЛФАТ (ТЕГЛ.%) В.Р.	55.0	52.19	53.48
В/ ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО LLS.N.F (тегл.%)	34.95	33.17	33.98
с/ ПоЛИЕТИЛЕН/ГЛИкОЛ 6000 U.S.N.F (ТЕГЛ.%)	0.05	0.047	0.049
β/ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО U.S.F.N (тегл.%)	10.0	14.60	12.49
Добив %	90.5	83.4	90.1

Степените на освобождаване in vitro за примери 9, 10 и 11, както и за пример 12 подолу, се оценяват по модифицирания метод Ph. Eur. Basket при 100 об./min в 900 ml воден буфер (pH 6,5), съдържащ 0,05 % тегл. полисорбат 80 при 37°С. За всеки продукт се тест ват по шест проби от частиците, като всяка проба съдържа общо 60 mg морфинов сулфат. Резултатите, отразени в таблица IV подолу, дават средните стойности за всяка от шестте тествани проби.

ТАБЛИЦА Г ПРОДУКТ ОТ ПР	У /1МЕР
Часа след започване НА ТЕСТА	9	10	11
% ОСВОбОДЕН МОРФИНОВ СУЛФАТ
2	21	15	20
4	33	25	36
6	43	35	49
8	52	43	59
12	62	57	72
18	74	71	82
24	82	81	86
30	83	85	89

Процедурата от пример 11 се повтаря, но действието се променя чрез добавяне на сортираните частици в студения резервоар на миксера Collette Vactron, последвано от добавяне на ингредиент (С) и разбъркване. При разбър- 5 кването се прилага нагряване чрез нагревателен кожух и микровълни.

Степента на освобождаване in vivo е отразена в таблица IVa и показва, че въпреки еднаквостта на съставите на продуктите от примери 11 и 12, различната обработка се отразява в промяна на степента на освобождаване.

ТАБЛИЦА IV д ПРОДУКТ ОТ ПРИМЕР 12
Часа след започване НА ТЕСТ/	%	ОСВОБОДЕН ' МОРФИН
2	15
4	24
6	30
8	36
12	46
18	57
24	65
30	7* 1

Частиците, произведени съгласно примери 9 до 12, се смесват с пречистен талк и магнезиев стеарат и се използват за пълнене на твърди желатинови капсули, така Че всяка капсула да съдържа 60 mg морфинов сулфат. Получените капсули се използват за отворени случайни кръстосани фармокинетични изследвания. Като част от тези изследвания пациентите получават след едно нощно постене или една капсула съгласно изобретението, или една MST Continus таблетка от 30 mg (препарат, прилаган два пъти дневно). Поемането на течности е неограничено 4 h след приема на дозата.

Осигурен е обяд с ниско съдържание на мазнини 4 h след приема на дозата, вечеря след 10 h и лека закуска след 13,5 h. До вземането на кръвна проба на 24-я h от приема на дозата не се разрешава друга храна. Кръвни проби се взимат на следните часове: 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 и 72 h след приема на дозата.

Фармокинетичните анализи при използ35 ване на тези капсули показват върхови плазмени нива от 3,2 до 29,2 ng/ml морфин в междинното време между 2-я и 6-я h след приема и вземането на кръвните проби по горния протокол.

Капсулите, съдържащи частици, произведени в съответствие с примери 10 и 12, в частност дават една междинна концентрация С_мах от 11,9 ng/ml при средно Т_мх 4 h и междинна от 9,2 ng/ml за средно Т_мах 2,5 h (тези стойности представляват средните стойности на индивидуалните С_мах и Т_шх), Контрастно на тези резултати, и Т_мах на пациентите, които получават MST CONTINUS* таблетки, са съответно 10,6 - 11,4 ng/ml и 2,0 2,5 h. Установено е, че плазмените концентрации на морфина в кръвта на пациентите, на които са дадени капсули съгласно изобретението, на 24-я h са по-високи от концентрациите на 12-я h при тези пациенти, на които са дадени MST CONTINUS* таблетки.

Фармокинетичните анализи, основани на частиците, произведени по пример 9, и на сочени към морфина и M-6-G, след приемане на капсула, съдържаща 60 mg морфинов сулфат от шест доброволци, намиращи се в пос тен режим, показват резултатите, отразени в таблица V и фиг. 1-6.

ТАБЛИЦА V
ДобРОВОЛЕЦ	M-6-G Сщах (ng/ml)	M-6-G (И)	WSB(h) M-6-G	Ww(h) Морфин
1	147.7	5.0	7.54	8.18
2	83.8	3.5	5.69	4.24
3	73.4	6.0	11.97	8.45
4	72.8	5.0	7.02	5.99
5	82.5	3.5	6.75	6.67
Средно	92.0	-	7.79	6.71
sd	31.5	-	2.43	1.72
Средно	-	5.0	-	-
минимум	72.8	3.5	5.69	4.24
МАкСИМУМ	147.7	6.0	11.97	8.45

На фиг. 7 чрез контраст са показани средните плазмени профили, получени след приемане от девет здрави доброволци на поз- 35 натия препарат, съдържащ морфинов сулфат MST CONTINUS^R при подобни условия на тестване и анализиране на кръвните проби чрез подобна аналитична процедура като тази, използвана при тестовете на препарата съгласно изобретението, която дава резултатите, показани в таблица V и фиг. 1-6. Може да се види, че MST CONTINUS* на 12-я h има резултати на средните плазмени нива за M-6-G и морфин съответно около 14 ng/ml u 2 ng/ml.

Средните стойности на плазмените нива на 24-я h, получени при използване на препарата съгласно изобретението и илюстрира ни на фиг. 6, са: за M-6-G 17,5 ng/ml и за морфин 2,5 ng/ml.

Пример 13. Произвеждат се частици, аналогични на примери 9 - 12, но имащи следните ингредиенти в тегл. %:

Морфинов сулфат 55,0

Хидрогенирано растително масло 44,7 Полиетиленгликол 6000 0,03

Проби от частиците се смесват след това с магнезиев стеарат и пречистен талк в две партиди (1 и 2) с използване на У-конусен или смесителен бункер. Всяка смес след това се пресова чрез пресова таблетираща машина F₃ Manesty с нормални вдлъбнатини с диаметър 7,1 mm. Ингредиентите за единична дозираща форма се следните:

л ТАБЛИЦА VI
ТлбЛЕТкА Ингредиент	Mg/rTA6HETkA
1	2
МОРфИНОВ СУЛфАТ	60.00	60.00
ХИДРОГЕНИРЛНО РАСТИ- ТЕЛНО МАСЛО	48.77	48.77
Полиетилен гликол	0.33	0.33
МеЖдинно общо тегло	109.1	109.1
Магнезиев стеарат	1.42	2.0
Пречистен тдлк	2.18	3.0

Разтварянето на пробите от непресовани частици (всяка проба съдържа 60 mg морфин в сулфат) се оценява по модифицирания метод Ph. Eur. Basket, описан по-горе. За раз тварянето на таблетките Ph. Eur. Basket методът се заменя с метода Ph. Eur. Basket Резултатите са показани в таблица VII.

ТАБЛИЦА VII
Часа след заПОЧВАНЕ НА ТЕСТА	Частици	ТдблЕткд 1	ТАбЛЕТкА2
% ОСВОбОДЕН МОРФИН В СУЛФАТ
1	27	13	11
2	43	20	17
4	63	29	26
8	82	42	37
12	88	50	44
16	91	57	NR
24	93	65	NR
30	94	70	NR
36	95	74	NR

NR - незаписан

Горните резултати показват, че в резултат на таблетирането се получава значително намаление на степента на освобождаване на активния ингредиент.

Пример 14. Повтаря се процедурата от пример 13, но със следните промени. Частиците се изготвят от следните ингредиенти в тегл. %:

Морфинов сулфат 55,0

Хидрогенирано растително масло 44,4 Полиетиленгликол 0,6

От частиците се произвеждат две пар5 тиди таблетки (3 и 4) чрез използване на преса с вдлъбнатини с диаметър 7,1 mm. Ингредиентите за единична дозираща форма са следните.^-

ТАБЛИЦА VIII
ТдбЛЕТкД Ингредиент	Me/TAfinFTkA
а	4
Морфинов СУЛФАТ	60.0	60.0
Хидрогенирано растително масло	48.44	48.44
Полиетилен гликол 600	0.655	0.655
Междинно общо тегло	109.1	109.1
PoIoxamer 188	-	5.0
Магнезиев стеарат	2.0	2.0
Пречистен тллк	3.0	3.0

Разтварянето на таблетките и проби от непресовани частици (всяка проба съдържа 60 mg морфинов сулфат) се оценява по методите, описани по-горе. Резултатите са показани в таблица IX.

ТАБЛИЦА IX
Часове след започване на теста	Частици	ТАбЛЕТкдЗ	ТАбЛЕТкА 4
% 0СВ0б0ДЕН МОРфИНОВ СУЛФАТ
1	56	16	19
2	75	24	28
4	90	34	38
8	95	46	52
12	97	54	60
16	NR	NR	67
24	NR	NR	77

Тези резултати отново показват силно намаляване на степента на освобождаване на морфиновия сулфат в резултат на пресоването на частиците, за да се получат таблетки. Сравнението между степените на освобождаване за таблетки 3 и 4 също така показва, че степента на освобождаване може да се регулира чрез използване на повърхностно активно вещество (в този случай Poloxamer 188^R) като таблетиращ инертен пълнител. Степента на освобождаване за таблетка 4, която съдържа повърхностно активни вещества, е по-голяма от тази за таблетка 3, която не съдържа повърхностно активни вещества.

Claims (21)

1. Патентни претенции

   1. Твърда орална фармацевтична дозирана форма с непрекъснато освобождаване, съдържаща като активен ингредиент морфин или фармацевтично приемлива негова сол, характеризираща се с това, че е таблетка или капсула, съдържаща гранули, сфероиди или пелети, включващи от 10 до 500 mg морфин или фармацевтично приемлива негова сол (изчислено като морфинов сулфат), като таблетките или мултичастиците, съдържащи контролиращ освобождаването носител и от 10 до 60 % тегл. морфин или фармацевтично приемлива негова сол имат такава степен на освобождаване на морфина или на фармацевтично приемливата негова сол, че фармацевтичната форма дава върхово плазмено ниво от 1 до 6 h след прилагането и плазмените нива се поддържат така, че се осъществява облекчаване на болката в продължение поне на 24 h.
2. 2. Фармацевтична форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че дава върхово плазмено ниво от 1 до 3,5 h след прилагането.
3. 3. Фармацевтична форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че параметърът W_JB, определящ периода от времето, през което плазмената концентрация е равна или по-висока от 50 % от върховата плазмена концентрация за М-6-глюкуронид-метаболит е между 4 и 12 h.
4. 4. Фармацевтична форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че W_J0, определящ периода от времето, през което плазмената концентрация е равна или по-висока от 50 % от върховата плазмена концентрация за морфин, е между 4 и 12 h.
5. 5. Фармацевтична дозирана форма съгласно една от претенции от 1 до 4, характеризираща се с това, че съдържа 20, 30, 60, 90, 120, 150 или 200 mg морфин (изчислени като морфинов сулфат).
6. 6. Фармацевтична дозирана форма съгласно една от предходните претенции, характеризираща се с това, че има такива характеристики на освобождаване in vitro, че съставът (когато се оценява по модифицирания метод на Ph. Eur. Basket при 100 об./min в 900 ml воден буфер (pH 6,5), съдържащ 0,5 % полисорбат при 37°С), освобождава от 5 до 30 % активен ингредиент 2 h след началото на теста, 15 до 50 % 4 h след началото на теста, 20 до 60 % 6 h след началото на теста, 35 до 75 % 12 h след началото на теста, 45 до 100 % 18 h след началото на теста и 55 до 100 % 24 h след началото на теста.
7. 7. Фармацевтична дозирана форма съгласно една от предходните претенции, характеризираща се с това, че включва капсула, съдържаща мултичастици, които основно включват активния ингредиент и хидрофобен носител за контролиране на освобождаването.
8. 8. Фармацевтична дозирана форма съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че мултичастиците съдържат, също така, от 0,01 до 20 % тегл. по отношение на общото им тегло от компонент за контролирано освобождаване, съдържащ водоразтворимотопим материал или прахообразен, разтворим или неразтворим, органичен или неорганичен материал.
9. 9. Фармацевтична дозирана форма съгласно претенции 7 или 8, характеризираща се с това, че мултичастиците съдържат фармацевтично активна субстанция в матрица от хидрофобен топим носител с температура на топене от 35 до 150°С, при което дозиращите форми могат да включват и конвенционални капсулиращи ексципиенти.
10. 10. Фармацевтична дозираща форма съгласно претенции от 1 до 6, характеризираща се с това, че мултичастиците, съдържащи фармацевтично активна субстанция, в частност съдържащи морфин и/или фармацевтично приемлива негова сол, се пресоват в матрица на хидрофобен топим носител с температура на топене от 35 до 150°С, при което дозираните форми могат да включват и конвенци14 онални таблетиращи ексципиенти.
11. 11. Дозирана форма съгласно една от претенции от 7 до 10, характеризираща се с това, че мултичастиците се получават по метод, включващ етапи на механична обработка на 5 смес, съдържаща прахообразно лекарство и прахообразен хидрофобен топим носител или разредител с температура на топене от 35 до 150°С при скорост и подавана енергия, които позволяват носителят или разредителят да се 10 стопят или да се размекнат, и да се формират мултичастици с желан размер.
12. 12. Дозираща форма съгласно една от претенции от 7 до 11, характеризираща се с това, че мултичастиците се получават чрез механична обработка на смес, съдържаща активен ингредиент, хидрофобен и топим носител или разредител и по избор, модификатор на освобождаването, като обработката се осъществява във високочестотен миксер при скорост и подавана енергия, достатъчни да се предизвика топене или размекване на топимия носител до формиране на частици с активния ингредиент, след което частиците, чиито размери са в желания диапазон, се отделят.
13. 13. Дозирана форма съгласно една от претенции от 7 до 12, характеризираща се с това, че мултичастиците съдържат модификатор на освобождаването, който е хидрофилен модификатор на освобождаването или е разтворим или неразтворим във вода прахообразен органичен или неорганичен материал.
14. 14. Метод за получаване на мултичастици с постоянно освобождаване, съдържащи морфин или фармацевтично приемлива негова сол, характеризиращ се с това, че включва:

    А/ механично обработване във високоскоростен миксер на смес от прахообразен морфин или фармацевтично приемлива негова сол и прахообразен хидрофобен топим носител или разредител с температура на топене от 35 до 150°С и по избор, компонент за контролиране на освобождаването, съдържащ водоразтворим топим материал или прахообразен, разтворим или неразтворим, органичен или неорганичен материал, като обработката се провежда със скорост и подавана енергия, които позволяват носителят или разредителят да се стопят, така че да се формират агломерати;

    В/ раздробяване на огламератите, за да се получат частици с контролирано освобождаване; и по избор

    С/ продължаване на механичната обработка по избор с добавяне на малко количество носител или разредител; и по избор

    D/ повтаряне на етап С/, а възможно и на етап В/ един или повече пъти.
15. 15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че при механичната обработка се прилага нагряване на сместа чрез микровълново излъчване.
16. 16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че само част от нагряването се осъществява чрез микровълново излъчване.
17. 17. Метод съгласно една от претенции от 12 до 14, характеризиращ се с това, че хидрофобният (ите) топим (и) носител (и) или разредител (и) е (са) восък.
18. 18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че споменатият восък включва поне един от: хидрирано растително масло, хидрирано касторово масло, пчелен восък, карнаубски восък, микрокристален восък и глицерин моностеарат.
19. 19. Метод съгласно една от претенции от 14 до 17, характеризиращ се с това, че водоразтворимият топим материал или разредител, по избор включен в сместа при етап А/, е полиетиленгликол с молекулно тегло от 1000 до 20000 или полиоксамер.
20. 20. Метод съгласно една от претенции от 14 до 19, характеризиращ се с това, че топимият носител или разредител се добавя на части при механичната обработка.
21. 21. Дозираща форма съгласно една от претенции от 7 до 13, характеризираща се с това, че частиците се получават по метода, дефиниран в една от претенции от 12 до 17.

    Приложение: 7 фигури

    Издание на Патентното ведомство на Република България

    1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б

    Експерт: Ил.Михайлова Редактор: А.Семерджие

    Пор. 39677 Тираж: 40 СР

    Морсриноди OR капсули 60тд/форма н) морфин- 6-глукуронид и морфин

    Додробалец d.

    конирнтр. И- 6- &[пд_/т/) Канцентр. морфин (n_g/mL)