BG62316B1

BG62316B1 - Pharmaceutical forms with continuous release and method for their preparation

Info

Publication number: BG62316B1
Application number: BG99077A
Authority: BG
Inventors: Joanne Heafield; Trevor Knott; Stewart Leslie; Sandra Malkowska; Ronald Miller; Derek Prater; Kevin Smitn; Mark Chasin; Paul Goldenheim; Benjamin Oshlack; Jun. Frank Pedi; Richard Sackler; Robert Kaiko
Original assignee: Euro-Celtique S.A.
Priority date: 1993-10-07
Filing date: 1994-09-29
Publication date: 1999-08-31
Also published as: BG99077A

Abstract

The pharmaceutical form is a tablet or capsule containinggranules, spheroids or pellets (multiparticles). It includes from10 to 500 mg morphine or its pharmaceutically acceptable salt anda carrier controlling the release. The morphine or itspharmaceutically acceptable salt have from 10 to 60 wt.%. Thespeed of releasing the actively effecting substance ensures peakplasma level from 1 to 6 h after the application, and the plasmalevels are maintained in such a way that the pain is eased for 24hrs. The pharmaceutical form is also characterized by parameterW50 determining the period of time during which the plasmaconcentration is equal or higher than 50% of the peak plasmaconcentration for the morphine, as well as by characteristics ofrelease in vitro. The method includes mechanical treatment ofpowder active substance and hydrophobic meltable carrier orthinner having melting temperatures from 35 to 150oC, and,optionally, an additional component for controlling the release.The treatment is conducted with speed and supplied energy enablingthe carrier or the thinner to be molten and form agglomerates.21 claims, 7 figures

Description

Област на техникатаTechnical field

Изобретението се отнася до фармацевтични форми с постоянно освобождаване, поспециално до дозирани форми на състави с постоянно освобождаване за орално приемане, съдържащи като активен ингредиент морфин или негова фармацевтично приемлива сол.The invention relates to sustained release pharmaceutical forms, especially dosage forms of oral sustained release formulations containing morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient.

Изобретението се отнася и до метод за производство на орално приложими дозирани форми, за предпочитане на гранули / микрогранули и пресовани микрогранули с постоянно освобождаване, като микрогранулите са с диаметър 0,1 - 3,0 mm. Методът съгласно изобретението осигурява неочаквано висок добив от микрогранули.The invention also relates to a method for the production of orally administered dosage forms, preferably granules / microgranules and compressed permanent-release microgranules, with microgranules having a diameter of 0.1 - 3.0 mm. The method according to the invention provides an unexpectedly high yield of microgranules.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Морфинът е опиев аналгетик, широко прилаган за лечение на болки, особено за умерени и силни болки. Морфинсъдържащи състави, изготвени като дозирани форми с постоянно освобождаване, са налични в търговската мрежа и са известни като препарати с назначение “два пъти дневно”, т.е. препарати с продължителност на въздействието 12 h и повече и съответно предписвани за прием два пъти дневно (ЕР 097523, ЕР 253104).Morphine is an opiate analgesic widely used for the treatment of pain, especially for moderate and severe pain. Morphine-containing formulations, formulated as sustained release dosage forms, are commercially available and are known as "twice daily" formulations, ie. Preparations with a duration of exposure of 12 h or more and prescribed twice daily (EP 097523, EP 253104).

Техническа същностTechnical nature

Една от целите на изобретението е да се осигури орална дозирана форма с постоянно освобождаване, съдържаща морфин и имаща ефективна продължителност на въздействието 24 h и повече, съответно подходяща за назначаване един път дневно.It is an object of the invention to provide a sustained release oral dosage form comprising morphine having an effective duration of action of 24 hours or more, suitably for once daily administration.

Изненадващо беше установено, че ефективно терапевтично въздействие за период от 24 h и повече може да се получи от морфинсъдържащ препарат с постоянно освобождаване съгласно изобретението, който има in vivo върхово плазмено ниво относително скоро след приема, т.е. от 1 до 6 h след приема, за предпочитане 1 до 4 h и най-вече 1 до 3,5 h след приема на лекарствената форма.It has surprisingly been found that an effective therapeutic effect for a period of 24 hours or more can be obtained from a sustained-release morphine-containing preparation of the invention that has an in vivo peak plasma level relatively soon after administration, i. from 1 to 6 hours after administration, preferably 1 to 4 hours, and most preferably 1 to 3.5 hours after administration of the dosage form.

Едно изпълнение на състава съгласно изобретението осигурява орална дозирана форма с постоянно освобождаване, съдържаща като активен ингредиент морфин или фармацевтично приемлива негова сол, която има върхово плазмено ниво от 1 до 6 h, за предпочитане от 1 до 4 h, по-специално от 1 до 3,5 h след приема.One embodiment of the composition according to the invention provides a sustained release oral dosage form containing as an active ingredient morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a peak plasma level of from 1 to 6 hours, preferably from 1 to 4 hours, in particular from 1 to 4 hours 3.5 h after administration.

Установено е, че в група от 5 здрави доброволци такива дозирани форми, когато се приемат в единична доза, на гладно, дават средни стойности на в диапазона от 1 до 4,25 h.In a group of 5 healthy volunteers, such dosage forms, when administered in a single dose, were fasted to average values in the range of 1 to 4.25 h.

Когато морфинът е във вид на морфинов сулфат, а методът за анализ на плазмата е високоефективен хроматографски анализ, върховото плазмено ниво на морфина (за ml плазма) е предпочитано от 0,5 х 10'⁷ до 7,5 х 10'⁷пъти количеството на орално приетия морфинов сулфат. Когато се използва морфинова основа или негова сол, различна от сулфат, предпочитаната стойност на предписаното лекарство за постигане на върхово плазмено ниво трябва да се пресметне съобразно молекулното тегло на солта или основата.When morphine is in the form of morphine sulfate and the method of plasma analysis is high-performance chromatographic analysis, the peak plasma level of morphine (per ml of plasma) is preferably from 0.5 x 10 ' ⁷ to 7.5 x 10' ⁷ times the amount of orally administered morphine sulfate. When using a morphine base or a salt other than sulfate, the preferred value of the prescribed drug to reach peak plasma levels should be calculated according to the molecular weight of the salt or base.

Дозираната единична форма съгласно изобретението трябва да съдържа достатъчно морфин или негова сол за осигуряване на терапевтично въздействие за един период от наймалко 24 h.The unit dosage form of the invention must contain sufficient morphine or a salt thereof to provide a therapeutic effect over a period of at least 24 hours.

Конкретното количество морфин (или негова сол) за всяка определена дозирана форма зависи от броя на променливите величини като: 1. брой дозирани форми, назначени за всеки един прием; 2. назначена доза за всеки конкретен пациент. Подходящо е дозираните единични форми съгласно изобретението да съдържат от 10 до 500 mg морфин (пресметнати като морфинов сулфат), така че типични дозирани единични форми в съответствие с изобретението са тези, които съдържат 20, 30, 60, 90, 120, 150 и 200 mg морфин (пресметнати като морфинов сулфат).The specific amount of morphine (or a salt thereof) for each particular dosage form depends on the number of variables such as: 1. the number of dosage forms administered for each administration; 2. an assigned dose for each particular patient. Suitably, the unit dosage forms of the invention contain from 10 to 500 mg of morphine (calculated as morphine sulfate), so that typical unit dosage forms according to the invention are those containing 20, 30, 60, 90, 120, 150 and 200 mg of morphine (calculated as morphine sulfate).

Морфин - 6 - глюкуронид (по-нататък обозначен с M-6-G) е познат метаболит на морфина и сам по себе си има силни аналгетични свойства, най-малко сравними с тези на морфина.Morphine-6-glucuronide (hereinafter referred to as M-6-G) is a known metabolite of morphine and in itself has strong analgesic properties, at least comparable to those of morphine.

Съгласно друг аспект на изобретението е установено, че фармацевтичен препарат, съдържащ ефективно количество морфин или негова фармацевтично приемлива сол, действащ при най-малко 24 часово дозиране, се характеризира с W_J0 за M-6-G метаболита между 4 и 12 h, и за предпочитане t_Max на M-6-G е в диапазона от 1 до 6,5 h, по-предпочитано от 3 до 6,5 h, и още по-предпочитано от 3,5 до 6 h. 5According to another aspect of the invention, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof acting at least 24 hours in dosage is characterized by _WO0 for the M-6-G metabolite between 4 and 12 hours, and preferably the t- _Max of the M-6-G is in the range of 1 to 6.5 hours, more preferably 3 to 6.5 hours, and more preferably 3.5 to 6 hours. 5

Параметърът W_J0 определя ширината на плазмения профил при 50 % С_мах, т.е. периода от време, през което плазмените концентрации са равни на или са по-високи от 50 % от върховата концентрация. Параметърът е оп- 10 ределен чрез линейна интерполация на наблюдаваните данни и представлява разликата във време между първата (или единствена) възходяща пресечна линия и последната (или единствена) низходяща пресечна линия в плазмения профил.The parameter W _J0 determines the width of the plasma profile at 50% C _max , i. the period of time during which plasma concentrations are equal to or greater than 50% of peak concentration. The parameter is determined by linear interpolation of the observed data and represents the time difference between the first (or only) ascending intersection line and the last (or only) descending intersection in the plasma profile.

Установено е, че препаратите съгласно изобретението, които се характеризират с W_J0за M-6-G в посочения диапазон, обикновено се характеризират с W_J0 за морфин в рамките на подобен диапазон. Съгласно друг предпочитан аспект на изобретението фармацевтичен препарат, съдържащ ефективно количество морфин или фармацевтично приемлива негова сол, ефективен за най-малко 24 часово дозиране, се характеризира с W_J0 за морфина между 4 и 12 h, за предпочитане има от 1 до 6,5 h, по-предпочитано от 1 до 4 h, например от 1 до 3,5 h след приемане на препарата.It has been found that the preparations according to the invention, which are characterized by W _J0 for M-6-G in the indicated range, are typically characterized by W _J0 for morphine within a similar range. According to another preferred aspect of the invention, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof effective for at least 24 hours dosage is characterized by _WO0 for morphine between 4 and 12 hours, preferably from 1 to 6.5 h, more preferably 1 to 4 h, for example 1 to 3.5 h, after administration of the formulation.

Предпочитан препарат в съответствие с този аспект на изобретението се характеризира с горните параметри, когато е дозиран на пациенти на гладно.A preferred formulation according to this aspect of the invention is characterized by the above parameters when dosed on fasting patients.

Предпочитани стойности на W₅₀ за М-6G и морфин са в диапазона от около 5,5 до 12 или 5,5 до 11 или дори 6 до 10 h.Preferred W ₅₀ values for M-6G and morphine are in the range of about 5.5 to 12 or 5.5 to 11 or even 6 to 10 hours.

Максималните концентрации на препаратите съгласно изобретението зависят от дозата. Например едно предпочитано изпълнение, съдържащо 60 mg морфинов сулфат, когато се предписва в единична доза, се характеризира с С_мах за M-6-G от 65 ng/ml до 150 ng/ml. Друго такова предпочитано изпълнение се характеризира с за морфин в диапазона от 7,5 до 20 ng/ml.The maximum concentrations of the preparations according to the invention are dose dependent. For example, a preferred embodiment containing 60 mg of morphine sulfate when administered in a single dose is characterized by a C _max for M-6-G of 65 ng / ml to 150 ng / ml. Another such preferred embodiment is characterized by morphine in the range of 7.5 to 20 ng / ml.

Установено е, че едно предпочитано изпълнение, описано тук, след прилагане на единична доза към 5 здрави доброволци на гладно има W_so за морфин и M-6-G от 5,5 до 12 h.One preferred embodiment described herein, after administration of a single dose to 5 healthy fasting volunteers, has been found to have W _salt for morphine and M-6-G from 5.5 to 12 hours.

Също така е установено, че в група от 5 здрави доброволци при прилагане на единична доза на гладно се получават средни стойности за M-6-G от 3,5 до 6 h, например от 4 до 6 h и за морфин от 2,5 до 5 h.It was also found that in a group of 5 healthy volunteers, administration of a single dose of fasting resulted in mean values for M-6-G of 3.5 to 6 hours, for example, 4 to 6 hours and morphine of 2.5. to 5 h.

Освен това е установено, че съгласно изобретението, за да се постигне желаното време на върхово плазмено ниво на морфина и на M-6-G и се осигури ефективно действие през период от най-малко 24 h, характеристиките на освобождаване на препарата in vitro (измерени чрез модифицирания Ph. Eur. Basket метод при 150 об./min в 900 ml воден буфер (pH 6,5), съдържащ 0,05 % об./тегл. Polysorbate 80 при 37°С) са за предпочитане, както са посочени по-долу:In addition, it has been found that, in order to achieve the desired peak plasma time of morphine and M-6-G and to provide effective action over a period of at least 24 hours, the drug release characteristics in vitro ( measured by the modified Ph. Eur. Basket method at 150 rpm in 900 ml aqueous buffer (pH 6.5 containing 0.05% v / w Polysorbate 80 at 37 ° C) are preferably as they are listed below:

Часове след започване НА ТЕСТА Hours after the start of the TEST % ОСВОбОДЕН морфин(СОЛ) % FREE morphine (SALT) ПОДХОДЯЩО SUITABLE ПРЕДПОЧИТАНО PREFERRED 2 2 5-30 5-30 5-20 5-20 4 4 15-50 15-50 15-35 15-35 6 6 20-60 20-60 20-45 20-45 12 12 35-75 35-75 40-70 40-70 18 18 45-100 45-100 50-80 50-80 24 24 55-100 55-100 60-100 60-100

Примерите за изпълнение на съставите съгласно изобретението са пояснени с приложените фигури, от които:Exemplary embodiments of the compositions of the invention are illustrated by the accompanying drawings, of which:

фигури от 1 до 5 представляват плазмените профили на морфин и M-6-G за всеки от петимата доброволци след приемане на единична доза от препарата съгласно изобретението;Figures 1 to 5 represent the plasma profiles of morphine and M-6-G for each of the five volunteers after receiving a single dose of the preparation according to the invention;

фигура 6 - средните плазмени профили на морфин и M-6-G, извлечени от резултатите, показани на фиг. 1-5;6 is the mean plasma profiles of morphine and M-6-G derived from the results shown in FIG. 1-5;

фигура 7 - средните плазмени профили на морфин и M-6-G, получени при използване на известни морфинови препарати с контролирано освобождаване при девет доброволци.Figure 7 is the mean plasma profiles of morphine and M-6-G obtained using known controlled release morphine preparations in nine volunteers.

Съставите съгласно изобретението могат да се изготвят в множество форми, например като таблетки или капсули, съдържащи гранули, сфероиди или пилюли. Обичайно съставът съдържа активния ингредиент (морфин или негова сол) заедно с разредител, който може да служи за модифициране на освобождаването на активния ингредиент. Предпочитаната форма за изготвяне на единична доза съгласно изобретението е капсула, запълнена с множество частици, включващи по същество активния ингредиент, хидрофобен топим носител или разредител и по избор хидрофилен модификатор на освобождаването. В частност, формата, включваща множество частици, се изготвя предпочитано чрез метод, включващ основно образуване на смес от сух активен ингредиент и топими материали за контролирано освобождаване, последвано от механична обработка на сместа във високоскоростен миксер с подаване на енергия, достатъчна за разтопяване или размекване на топимия материал, при което се образуват множество частици с активен ингредиент. Получените множество частици се пресяват и охлаждат така, че да се получат микрогранули с размери от 0,1 до 3 mm, за предпочитане 0,25 - 2,0 mm. Един предпочитан и нов метод от този тип е описан по-долу и е особено подходящ за промишлено производство на дозирани форми, съдържащи морфин или други активни субстанции.The compositions of the invention can be formulated in a variety of forms, for example as tablets or capsules containing granules, spheroids or pills. Typically, the composition contains the active ingredient (morphine or a salt thereof) together with a diluent that may serve to modify the release of the active ingredient. A preferred unit dosage form according to the invention is a capsule filled with a plurality of particles, comprising substantially the active ingredient, a hydrophobic soluble carrier or diluent, and optionally a hydrophilic release modifier. In particular, the multi-particle formulation is preferably prepared by a method comprising the basic formation of a mixture of dry active ingredient and soluble controlled-release materials, followed by mechanical treatment of the mixture in a high-speed mixer with an energy supply sufficient to melt or soften of the fusible material to form multiple particles with the active ingredient. The resulting plurality of particles are screened and cooled to form microgranules of 0.1 to 3 mm in size, preferably 0.25 to 2.0 mm. One preferred and novel method of this type is described below and is particularly suitable for the industrial production of dosage forms containing morphine or other active substances.

При използването на този производствен метод е установено, че за по-бързо достигане на желаните характеристики на освобождаване (както in vivo, така и in vitro) съставът, подлежащ на обработка, трябва да съдържа два съществени ингредиента, а именно:Using this manufacturing method, it has been found that, in order to achieve the desired release characteristics (both in vivo and in vitro) faster, the composition to be treated must contain two essential ingredients, namely:

А/ активен ингредиент (морфин или негова сол) иA / active ingredient (morphine or a salt thereof) and

В/ хидрофобен топим носител или разредител, по избор, заедно сB / hydrophobic fusible carrier or diluent, optionally together with

С/ компонент, контролиращ освобождаването, съдържащ водоразтворим топим материал или фино смлян разтворим или неразтворим, органичен или неорганичен материал.C / a release control component containing water-soluble soluble material or finely ground soluble or insoluble, organic or inorganic material.

Установено е, че общото количество активен ингредиент в препарата може да варира в широки граници, например от 10 до 60 % тегл. от препарата.It has been found that the total amount of active ingredient in the formulation can vary widely, for example from 10 to 60% by weight. from the preparation.

Хидрофобният топим компонент В) трябва да е хидрофобен материал от вида на естествените или синтетични восъци или масла, например хидрогенирано растително масло или хидрогенирано рициново масло и е подходящо да има точка на топене от 35 до 100°С, за предпочитане от 45 до 90°С.The hydrophobic fusible component B) must be a hydrophobic material of the nature or synthetic waxes or oils, for example hydrogenated vegetable oil or hydrogenated castor oil, and preferably have a melting point of 35 to 100 ° C, preferably 45 to 90 ° S.

Компонентът за модифициране на освобождаването С), когато е избран водоразтворим топим материал, обикновено е полиетиленгликол, а когато е избран смлян материал - обикновено е фармацевтично приемлив материал, като двукалциев фосфат или лактоза.The release modification component C), when a water-soluble soluble material is selected, is usually polyethylene glycol, and when the milled material is selected, it is usually a pharmaceutically acceptable material such as dicalcium phosphate or lactose.

Използването на по-ниски количества морфин, например от 10 до 30 % тегл., изисква включването на малки количества от компонента за модифициране на освобождаването, например от 5 до 15 % тегл. полиетиленгликол 6000, за да се постигне задоволителна степен на освобождаване in vitro. При по-високи дози от лекарството, например от 40 до 60 % тегл. особено изненадващо е, че включването на много малки количества полиетиленгликол, например 0,01 - 1 % тегл., са необходими за промяна на степента на освобождаване in vitro.The use of lower amounts of morphine, for example from 10 to 30% by weight, requires the inclusion of small amounts of the release modifying component, for example from 5 to 15% by weight. polyethylene glycol 6000 to achieve a satisfactory in vitro release rate. At higher doses of the drug, for example, from 40 to 60% by weight. it is particularly surprising that the incorporation of very small amounts of polyethylene glycol, for example 0.01-1% by weight, is required to alter the rate of release in vitro.

Друга възможност е морфинът (или неговата сол) да бъде включен (например чрез сухо или мокро гранулиране или чрез смесване) в смес с контролирано освобождаване, съдържаща компоненти, различни от топими такива. Подходящи материали за включване в матрици с контролирано освобождаване са например:Alternatively, the morphine (or salt thereof) may be incorporated (for example by dry or wet granulation or by mixing) into a controlled-release mixture containing components other than soluble ones. Suitable materials for inclusion in controlled release matrices are, for example:

А/ хидрофилни или хидрофобни полимери, като смоли, целулозни етери, протеинови деривати, найлон, акрилови смоли, полимлечна киселина, поливинилхлорид, скорбяли, поливинилпиролидони, целулозен ацетатфталат. От тези полимери са предпочитани целулозните етери, по-специално заместените целулозни етери, като алкилцелулозите, такива като етилцелулоза, С]-С₆ хидроксиалкилцелулози, такива като хидроксипропилцелулоза, по-специално хидроксиетилцелулоза, и акрилни смоли, например метакрилати като съполимери на метакрилова киселина. Матрицата с контролирано освобождаване е подходящо да съдържа от 1 до 80 % тегл. хидрофилен или хидрофобен полимер;A / hydrophilic or hydrophobic polymers such as resins, cellulose ethers, protein derivatives, nylon, acrylic resins, polylactic acid, polyvinyl chloride, starch, polyvinylpyrrolidone, cellulose acetate phthalate. Of these polymers are preferred cellulose ethers especially substituted cellulose ethers such as alkylcelluloses such as ethylcellulose, C] _-C6 hydroxyalkylcelluloses such as hydroxypropylcellulose, especially hydroxyethyl cellulose, and acrylic resins, for example methacrylates such as methacrylic acid copolymers. The controlled release matrix is suitably comprised of from 1 to 80% by weight. hydrophilic or hydrophobic polymer;

В/ усвоими, дълговерижни (C₈-C_J0, поспециално С₈-С₄₀), заместени или незаместени въглеводороди, като мастни киселини, хидрогенирани растителни масла като Cutina (търговска марка), мастни алкохоли (като лаурилов, миристилов, стеарилов, цетилов или предпочитано цетостеарилов алкохол), глицерилови естери на мастни киселини, например глицерилмоностеарати на минерални масла и восъци (като пчелен восък, гликовосък, рицинов восък, карнаубски восък). Предпочитат се въглеводороди, имащи точка на топене между 25 и 90°С. От тези дълговерижни въглеводороди се предпочитат мастните (алифатни) алкохоли. Матрицата може да съдържа до 60 % тегл. от поне един усвоим, дълговерижен въглеводород;B / digestible, long chain (C ₈ -C _J0, in particular C ₈ -C _40), substituted or unsubstituted hydrocarbons, such as fatty acids, hydrogenated vegetable oils such as Cutina (Trade Mark), fatty alcohols (such as lauryl, myristyl, stearyl, cetyl or preferably cetostearyl alcohol), glyceryl esters of fatty acids, for example glyceryl monostearates of mineral oils and waxes (such as beeswax, glycoswax, castor wax, carnauba wax). Hydrocarbons having a melting point between 25 and 90 ° C are preferred. Of these long-chain hydrocarbons, fatty (aliphatic) alcohols are preferred. The matrix can contain up to 60% by weight. from at least one digestible, long-chain hydrocarbon;

С/ Полиалкиленгликоли. Матрицата може да съдържа до 60 % тегл. от най-малко един полиетиленгликол.C / Polyalkylene glycols. The matrix can contain up to 60% by weight. of at least one polyethylene glycol.

Една подходяща матрица включва един или повече целулозни етери или акрилни смоли, един или повече С₁₂-С₃₆, за предпочитане С₁₄-С₂₂, алифатни алкохоли и/или повече хидрогенирани растителни масла.One suitable matrix includes one or more cellulose ethers or acrylic resins, one or more C ₁₂ -C ₃₆ , preferably C ₁₄ -C ₂₂ , aliphatic alcohols and / or more hydrogenated vegetable oils.

Особено подходящата матрица включва една или повече алкилцелулози, един или повече С₁₂-С₃₆, за предпочитане С₁₄-С₂₂, алифатни алкохоли и по избор - един или повече полиалкиленгликоли.The particularly suitable matrix includes one or more alkylcelluloses, one or more C ₁₂ -C ₃₆ , preferably C ₁₄ -C ₂₂ , aliphatic alcohols and optionally one or more polyalkylene glycols.

За предпочитане матрицата включва между 0,5 до 60 %, по-специално между 1 и 50 % тегл. целулозен етер.Preferably, the matrix comprises between 0.5 and 60%, in particular between 1 and 50% by weight. cellulose ether.

Акрилната смола предпочитано е метацилат, като съполимер на метакрилова киселина U.S.N.F., тип A (Eudragit L, търговска марка), тип В (Eudragit S, търговска марка), тип С (Eudragit L 100 - 55, търговска марка), Eudragit NE 30D, Eudragit Е, Eudragit RL u Eudragit RS.Acrylic resin is preferably methacrylate, such as a copolymer of methacrylic acid USNF, type A (Eudragit L, trademark), type B (Eudragit S, trademark), type C (Eudragit L 100-55, trademark), Eudragit NE 30D, Eudragit E, Eudragit RL in Eudragit RS.

За предпочитане матрицата включва между 0,5 и 60 % тегл., за предпочитане между 1 и 50 % тегл. акрилова смола.Preferably the matrix comprises between 0.5 and 60% by weight, preferably between 1 and 50% by weight. acrylic resin.

В отсъствието на полиалкиленгликол матрицата за предпочитане съдържа между 1 и 40 % тегл., по-специално между 2 и 36 % тегл. алифатен алкохол. Когато в оралната дозирана форма присъства полиалкиленгликол, тогава общото тегло на алифатния алкохол и на полиалкиленгликола за предпочитане представлява от 2 до 40 % тегл., по-специално от 2 до 36 % тегл. от теглото на матрицата.In the absence of polyalkylene glycol, the matrix preferably contains between 1 and 40% by weight, in particular between 2 and 36% by weight. aliphatic alcohol. When polyalkylene glycol is present in the oral dosage form, then the total weight of the aliphatic alcohol and the polyalkylene glycol is preferably from 2 to 40% by weight, in particular from 2 to 36% by weight. by the weight of the matrix.

Полиалкиленгликолът може да бъде например полипропиленгликол или, което е за предпочитане, полиетиленгликол. Средното бройно молекулно тегло на поне един от полиалкиленгликолите за предпочитане е между 250 и 15000, по-специално между 400 и 12000. Морфинсъдържащата матрица с контролирано освобождаване лесно може да се изготви чрез диспергиране на активния ингредиент в системата с контролирано освобождаване с използване на обичайните фармацевтични технологии, като гранулиране чрез стопяване, мокро гранулиране, сухо гранулиране, сухо смесване или съвместно утаяване.The polyalkylene glycol may be, for example, polypropylene glycol or, more preferably, polyethylene glycol. The average molecular weight of at least one of the polyalkylene glycols is preferably between 250 and 15000, in particular between 400 and 12000. The controlled release morphine-containing matrix can be readily prepared by dispersing the active ingredient in the controlled-release system using conventional pharmaceutical compositions. technologies such as melt granulation, wet granulation, dry granulation, dry blending or co-precipitation.

Друга форма на препарат с постоянно освобождаване включва сфероиди, получени чрез сферонизация на морфина (или негова сол) със сферонизиращ агент като микрокристална целулоза.Another form of sustained release preparation includes spheroids obtained by spheronization of morphine (or a salt thereof) with a spheronizing agent such as microcrystalline cellulose.

Изобретението включва и метод за производство на микрогранули (множество частици) с постоянно освобождаване, съдържащи морфин или негова сол, който метод включва:The invention also includes a method for the production of sustained-release microgranules (multiple particles) containing morphine or a salt thereof, which method includes:

А/ механична обработка във високоскоростен миксер на смес от морфин или негова сол в раздробена форма и раздробен хидрофобен топим пълнител или разредител, имащ точка на топене от 35 до 150°С, например до 100°С, и по избор - компонент за контролирано освобождаване, съдържащ водоразтворим топим материал или раздробен, разтворим или неразтворим, органичен или неорганичен материал. Механичната обработка е със скорост и количество подавана енергия, позволяващи да се стопи или размекне пълнителят или разредителят, така че да се образуват агломерати;A / machining in a high-speed mixer of a mixture of morphine or its salt in crushed form and a fractured hydrophobic fusible filler or diluent having a melting point of from 35 to 150 ° C, for example up to 100 ° C, and optionally a controlled release component containing water-soluble soluble material or crushed, soluble or insoluble, organic or inorganic material. The machining is at a rate and amount of energy supplied, allowing the filler or diluent to melt or soften to form agglomerates;

В/ раздробяване на по-големите агломерати за добиване на зърна с контролирано освобождаване;B / fragmentation of larger agglomerates for controlled release grain production;

С/ продължаване на механичната обработка с по-нататъшно добавяне на малки ко5 личества пълнител или разредител; иC / continued mechanical treatment with further addition of small amounts of filler or diluent; and

D/ по избор - повтаряне на етап С/ и евентуално на етап В/ един или повече пъти, например до пет пъти.D / optional - repeat step C / and possibly step B / one or more times, for example up to five times.

По този метод е възможно да се получи висок добив (над 80 %) от микрочастици с размери от желания диапазон, с желаната степен на освобождаване in vitro, постоянство на степента на освобождаване, като за предпочитаната им форма се постига едно ранно върхово плазмено ниво при препарат с 24 часова продължителност на въздействието му.By this method, it is possible to obtain a high yield (over 80%) of microparticles of the sizes of the desired range, with the desired degree of release in vitro, consistency of the degree of release, achieving an early peak plasma level at their preferred form. preparation with a 24-hour duration of action.

Получените микрогранули могат да се пресеят, за да се елиминират тези от тях с поголям или по-малък размер, след което да се формулират в желана дозирана форма, например чрез капсулирането им в твърди желатинови капсули, съдържащи необходимата доза активна субстанция.The resulting microgranules can be screened to eliminate larger or smaller sized ones and then formulated into the desired dosage form, for example, by encapsulation in hard gelatin capsules containing the required dose of active substance.

За предпочитане морфиновият сулфат се използва в количество, което води до съдържание на активен ингредиент в микрогранулите в диапазона от 10 до 60 % тегл., по-специално от около 45 до 60 % тегл. за препарат с висока доза от активната субстанция и от 10 до 45 % тегл. за препарат с ниска доза.Preferably, the morphine sulfate is used in an amount that results in an active ingredient content in the microgranules in the range of 10 to 60% by weight, in particular from about 45 to 60% by weight. for a high dose preparation of the active substance and from 10 to 45% by weight. for a low dose preparation.

При този метод съгласно изобретението цялото количество лекарство се добавя в етап А/ заедно с основната част от използвания хидрофобен топим материал за контролирано освобождаване. За предпочитане количеството на добавения в етап А/ топим материал за контролирано освобождаване е между 25 и 45 % тегл. от общото количество на ингредиентите, добавени в целия производствен процес, като още по-предпочитано е това количество да е между 30 и 40 %.In this method according to the invention, the entire amount of drug is added in step A / along with the bulk of the hydrophobic controlled release release material used. Preferably, the amount of the controlled release release material in step A is between 25 and 45% by weight. of the total amount of ingredients added throughout the manufacturing process, more preferably between 30 and 40%.

В етап С/ количеството на допълнително прибавения топим материал за контролирано освобождаване за предпочитане е между 5 и 20 % тегл. от цялото количество добавени ингредиенти, още по-предпочитано - между 8 и 17 % тегл.In step C / the amount of additionally added fusible controlled release material is preferably between 5 and 20% by weight. of the total amount of ingredients added, more preferably between 8 and 17% by weight.

Етап А/ от метода може да се осъществи в обикновени високоскоростни миксери със стандартен интериор от неръждаема стомана, например миксер Collette Vactron 75 или еквивалентен на него. Сместа се обработва до достигане на базова температура 40°С и получената смес придобие свързваща грануларна структура с размери на частичките от 1 - 3 mm до фина пудра в случай на неагрегатирал из ходен материал. Материалът (в случая на изпълненията, описани по-долу) е във вид на агломерати, които при охлаждането им под 40°С имат структурна единност и устойчивост на разчупване между пръстите. На този етап агломератите нямат еднакъв размер, форма и външен вид.Step A / of the method can be carried out in ordinary high speed mixers with a standard stainless steel interior, for example a Collette Vactron 75 mixer or equivalent. The mixture was treated to a base temperature of 40 ° C and the resulting mixture obtained a granular granule structure with particle sizes of 1-3 mm to fine powder in the case of non-aggregated starting material. The material (in the case of the embodiments described below) is in the form of agglomerates which, when cooled below 40 ° C, have structural uniformity and resistance to breakage between the fingers. At this stage, the agglomerates do not have the same size, shape and appearance.

Агломератите за предпочитане се оставят да се охладят. Температурата, до която се охлаждат, не е от критично значение, като е удобно да се използват температури в диапазона от стайна температура до 45°С, например до 37°С.The agglomerates are preferably allowed to cool. The temperature to which they are cooled is not critical, and it is convenient to use temperatures in the range of room temperature to 45 ° C, for example to 37 ° C.

Агломератите се разтрошават чрез каквото и да е подходящо средство, което ще раздроби големите агломерати, така че да се получи смес от пудра и малки частици, за предпочитане с диаметър под 2 mm. Сортирането за предпочитане се извършва с използване на Jackson Crockatt гранулатор с подходящо оразмерена решетка или Comil също с подходящо оразмерена решетка. Установено е, че ако в гореспоменатите устройства се използва решетка с твърде малки отвори, агломератите, стопени под действие на разбивачката или лопатката, запушват решетката и пречат на преминаването на сместа през нея, като по този начин се намалява добивът. Установено е, че са подходящи решетки с размер 12 или 94 G Comill решетка.The agglomerates are crushed by any suitable means that will fragment the large agglomerates to form a mixture of powder and small particles, preferably with a diameter of less than 2 mm. Sorting is preferably done using a Jackson Crockatt granulator with a suitably sized grate or Comil also with a suitably sized grate. It has been found that if a grate with too small apertures is used in the aforementioned devices, the agglomerates melted by the breaker or blade will clog the grate and prevent the passage of the mixture through it, thereby reducing the yield. Grids of size 12 or 94 G Comill have been found to be suitable.

Сортираният материал се връща във високоскоростния миксер и обработката продължава. Счита се, че това води до слепване на по-фините частици в микрогранули с размери от един и същ диапазон.The sorted material is returned to the high-speed mixer and processing continues. This is thought to result in the adhesion of the finer particles into microgranules having dimensions of the same range.

В предпочитан вариант на метода съгласно изобретението обработката на сортирания материал продължава, докато използваните хидрофобни топими материали започнат да омекват или да се топят, след което се прибавя допълнително хидрофобен топим материал. Разбъркването продължава, докато сместа се превърне в микрогранули с размери, попадащи в желания предварително зададен диапазон.In a preferred embodiment of the process according to the invention, the processing of the sorted material continues until the hydrophobic melt materials used begin to soften or melt and then further hydrophobic melt material is added. Stirring is continued until the mixture has become microgranules of a size that falls within the desired preset range.

За да се осигури подаване на еднакво количество енергия към ингредиентите във високоскоростния миксер, се предпочита да се подава поне част от енергията във вид на микровълнова енергия.In order to provide an equal amount of energy to the ingredients in the high speed mixer, it is preferable to supply at least a portion of the energy in the form of microwave energy.

Енергията също така може да се доставя и чрез други средства, например чрез наг6 ревателен кожух или чрез бъркалката на миксера и чрез раздробяващите лопатки.Energy can also be supplied by other means, for example, by a heat shroud or by the mixer mixer and the shredder blades.

След формиране на сферичките те могат да се пресеят за отстраняване на материали с по-големи или по-малки размери, след 5 което сферичките се охлаждат или се оставят да се охладят.After the balls are formed, they can be sieved to remove larger or smaller size materials, after which the balls are cooled or allowed to cool.

Получените сферички може да се използват за изготвяне на дозиращи форми като таблетки или капсули по познатите методи.The resulting beads can be used to prepare dosage forms such as tablets or capsules by known methods.

В метода съгласно изобретението температурата на смесителната купа при механичната обработка е избрана така, че да се избегне прекомерното полепване на материала по стените на купата.In the process according to the invention, the temperature of the mixing bowl during machining is chosen so as to avoid excessive adhesion of the material to the walls of the bowl.

Основно е установено, че температурата не трябва да бъде нито твърде висока, нито твърде ниска спрямо температурата на топене на материала и тя може лесно да се оптимизира, за да се избегнат проблемите, посочени по-горе. Например в методите, описани подолу при описване на примерите, е установено, че температурата около 60°С е задоволителна за избягване полепването по стените на купата.It is generally found that the temperature should neither be too high nor too low relative to the melting temperature of the material and it can be easily optimized to avoid the problems mentioned above. For example, in the methods described below when describing the examples, it is found that a temperature of about 60 ° C is sufficient to avoid sticking to the walls of the bowl.

За произвеждане на таблетки съгласно изобретението микрогранулите, произведени, както е описано по-горе, могат да се разбъркат или смесят с желан (желани) инертен пъл нител (пълнители) с използване на обичайните процедури, например с използване на Y конусен или смесителен бункер, като получената смес се пресова чрез обикновената таблетираща процедура с използване на подходящо оразмерени таблетиращи преси.For the manufacture of tablets according to the invention, the microgranules produced as described above can be agitated or mixed with the desired (desired) excipient (s) using conventional procedures, for example using a Y cone or mixing hopper, the resulting mixture being compressed by the ordinary tabletting procedure using suitably sized tabletting presses.

Таблетките могат да се произведат с използване на обикновени таблетиращи машини, като в описаните по-долу примери таблетите са произведени на стандартна еднопресова F3 Manesty машина или Kilian RLE 15 ротационна таблетна машина.The tablets can be manufactured using conventional tablet machines, and in the examples described below the tablets are manufactured on a standard single-press F3 Manesty machine or a Kilian RLE 15 rotary tablet machine.

Изобретението се пояснява със следните примери, които са само илюстративни.The invention is illustrated by the following examples which are merely illustrative.

Примери 1-8. Сферички от съставите, дадени в таблица I, са изготвени чрез следните действия:Examples 1-8. Spheres of the compositions given in Table I are prepared by the following actions:

I. Поставяне на ингредиентите с общо тегло 10 kg в купата на миксер Collette Vactron с вместимост 75 1 (или подобен на него), снабден с разбъркващи и гранулиращи лопатки с променлива скорост;I. Placing the ingredients with a total weight of 10 kg in a Collette Vactron mixer bowl of 75 l capacity (or similar) equipped with variable speed agitator and pellet blades;

II. Разбъркване на ингредиентите с прилагане на нагряване, докато съдържанието на купата се превърне в сферички;II. Stirring the ingredients by applying heat until the contents of the bowl turn into balls;

III. Изваждане на сферичките от миксера и пресяването им за отделяне на сферичките през сита с размери на отворите от 0,5 mm и 2 mm.III. Removing the balls from the mixer and sieving them to separate the balls through a sieve with mesh sizes of 0.5 mm and 2 mm.

ПРИМЕР № EXAMPLE No. Та6лица I Table I МОРфИНОВ СУЛФАТ (ТЕГЛ.X) MORPHINE SULPHATE (WEIGHT X) 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 ХИДРОГЕНИРАНА бобРО- ВА MAC U.S.N.F(TEm.%) Hydrogenated beaver- VA MAC U.S.N.F (TEm.%) 15 15 15 15 15 15 23 23 55 55 55 55 55 55 55 55 ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО U.S.N.F (тегл.%) HYDROGENATED VEGETABLE OIL U.S.N.F (wt.%) 77 77 76 76 75 75 70 70 - - • • Полиетилен гликол 5000 U.S.N.F (тегл.Х) Polyethylene glycol 5000 U.S.N.F (w / w) - - - - - - - - 42.8 42.8 45 45 44.95 44.95 42.0 42.0 ДВУкАЛЦИЕВ ФОСФАТ АНХИДРАТ и.Б.Р(ТЕГЛ.% TWO-CALCIUM PHOSPHATE ANHYDRATE IB (weight%) 8 8 9 9 10 10 7 7 0.2 0.2 - - 0.05 0.05 • • • • • • 2 2 * * 3 3

Степените на освобождаване in vitro на препаратите от примери 1, 2, 3 и 5 се оценяват по модифицирания метод Ph. Eur. Basket при 100 об./min в 900 ml воден буфер (pH 6,5) при 37°С. За всеки продукт се тестват шест проби сферички, като всяка проба съдържа общо 30 mg морфинов сулфат. Резултатите, отразени в таблица II, дават средните стойности за всяка от шестте тествани проби.The in vitro release rates of the preparations of Examples 1, 2, 3 and 5 were evaluated by the modified Ph. Method. Eur. Basket at 100 rpm in 900 ml water buffer (pH 6.5) at 37 ° C. Six bead samples are tested for each product, with a total of 30 mg of morphine sulfate in each sample. The results shown in Table II give the mean values for each of the six samples tested.

ТАбЛИЦА II ПРОДУКТ ОТ ПРИМЕР TABLE II EXAMPLE PRODUCT Часа след започване НА ТЕСТА Hours after the start of the TEST 12 3 5 ί% ОСВОбОДЕН МОРФИН 12 3 5 ί% FREE MORPHINE 2 2 19 19 25 25 33 33 44 44 4 4 27 27 36 36 49 49 57 57 6 6 34 34 45 45 62 62 66 66 8 8 41 41 52 52 72 72 ⁷²⁷² 12 12 53 53 64 64 86 86 ⁸¹⁸¹ 18 18 66 66 77 77 96 96 89 I 89 I 24 24 76 76 86 86 101 101 92 П 92 P

Фармокинетичните изследвания на здрави доброволци показват върхови плазмени нива от 2,2 до 21,6 ng/ml морфин в средните часове между 1 и 3,5 h след приемането на една капсула, съдържаща сферичките, получени съгласно примери 1, 2, 3 или 5, в количество, достатъчно да осигури морфино-сулфатна доза от 30 mg.Pharmacokinetic studies in healthy volunteers showed peak plasma levels of 2.2 to 21.6 ng / ml morphine in the mean hours between 1 and 3.5 hours after administration of a single capsule containing beads prepared according to Examples 1, 2, 3 or 5 , in an amount sufficient to provide a morphine sulfate dose of 30 mg.

Примери 9-12. Частици, имащи съставите, отразени в таблица III по-долу, се изготвят чрез:Examples 9-12. Particles having the compositions shown in Table III below are prepared by:

I. Поставяне на ингредиентите (А) до (С) (общо тегло на една партида 20 kg) в резервоара на миксер Collette Vactron с капацитет 75 1 (или в еквивалентен миксер), снабден с разбъркващи и гранулиращи лопатки с променлива скорост;I. Placing the ingredients (A) to (C) (total weight per batch 20 kg) in the tank of a Collette Vactron mixer with a capacity of 75 1 (or equivalent mixer) equipped with agitating and granulating blades with variable speed;

II. Разбъркване на ингредиентите със ско- рост 150 - 350 об./min с прилагане на нагряване, докато съдържанието на резервоара се агломерира;II. Stirring the ingredients at a speed of 150 - 350 rpm using heat while the contents of the tank are agglomerated;

III. Сортиране на агломерирания материал чрез прекарването му през Comill и/или Jackson Crockatt за получаване на зърна с контролируемо освобождаване;III. Sorting the agglomerated material by passing it through Comill and / or Jackson Crockatt to obtain controlled release grains;

IV. Нагряване и разбъркване на сортирания материал в резервоара на 75 литровия Collette Vactron с добавяне на ингредиент (D) до формиране на еднообразни частици с размери, попадащи в предварително определен диапазон при добив, по-голям от 80 %. Това отнема приблизително 15 min.IV. Heating and stirring the sorted material in a 75 liter Collette Vactron tank with the addition of ingredient (D) to form uniform particles with sizes falling within a predetermined yield range greater than 80%. It takes approximately 15 min.

V. Изваждане на частиците от миксера и пресяването им за отделяне на събраните частици през сита с размери на отворите между 0,5 и 2 mm.V. Removal of the particles from the mixer and sieving them to separate the collected particles through a sieve with mesh sizes between 0.5 and 2 mm.

ТАБЛИЦА III TABLE III - ПРИМЕР - EXAMPLE 9 9 10 10 11 11 А/МОРФИНОВ СУЛФАТ (ТЕГЛ.%) В.Р. A / MORPHINE SULPHATE (% by weight) 55.0 55.0 52.19 52.19 53.48 53.48 В/ ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО LLS.N.F (тегл.%) B / HYDROGENATED VEGETABLE OIL LLS.N.F (% by weight) 34.95 34.95 33.17 33.17 33.98 33.98 с/ ПоЛИЕТИЛЕН/ГЛИкОЛ 6000 U.S.N.F (ТЕГЛ.%) c / POLYETHYLENE / GLYCOL 6000 U.S.N.F (% by weight) 0.05 0.05 0.047 0.047 0.049 0.049 β/ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО U.S.F.N (тегл.%) β / HYDROGENATED VEGETABLE OIL U.S.F.N (wt.%) 10.0 10.0 14.60 14.60 12.49 12.49 Добив % Yield% 90.5 90.5 83.4 83.4 90.1 90.1

Степените на освобождаване in vitro за примери 9, 10 и 11, както и за пример 12 подолу, се оценяват по модифицирания метод Ph. Eur. Basket при 100 об./min в 900 ml воден буфер (pH 6,5), съдържащ 0,05 % тегл. полисорбат 80 при 37°С. За всеки продукт се тест ват по шест проби от частиците, като всяка проба съдържа общо 60 mg морфинов сулфат. Резултатите, отразени в таблица IV подолу, дават средните стойности за всяка от шестте тествани проби.The in vitro release rates for Examples 9, 10 and 11, as well as for Example 12 below, were evaluated by the modified Ph. Method. Eur. Basket at 100 rpm in 900 ml of water buffer (pH 6.5) containing 0.05% by weight. polysorbate 80 at 37 ° C. Six particulate samples were tested for each product, with a total of 60 mg of morphine sulfate in each sample. The results shown in Table IV below give the mean values for each of the six samples tested.

ТАБЛИЦА Г ПРОДУКТ ОТ ПР TABLE D PRODUCT FROM У /1МЕР IN / 1DIMENSION Часа след започване НА ТЕСТА Hours after the start of the TEST 9 9 10 10 11 11 % ОСВОбОДЕН МОРФИНОВ СУЛФАТ % MORPHINE SULPHATE FREE 2 2 21 21 15 15 20 20 4 4 33 33 25 25 36 36 6 6 43 43 35 35 49 49 8 8 52 52 43 43 59 59 12 12 62 62 57 57 72 72 18 18 74 74 71 71 82 82 24 24 82 82 81 81 86 86 30 30 83 83 85 85 89 89

Процедурата от пример 11 се повтаря, но действието се променя чрез добавяне на сортираните частици в студения резервоар на миксера Collette Vactron, последвано от добавяне на ингредиент (С) и разбъркване. При разбър- 5 кването се прилага нагряване чрез нагревателен кожух и микровълни.The procedure of Example 11 is repeated, but the action is changed by adding the sorted particles to the cold tank of the Collette Vactron mixer, followed by the addition of ingredient (C) and stirring. With stirring, heat is applied by means of a heating jacket and microwaves.

Степента на освобождаване in vivo е отразена в таблица IVa и показва, че въпреки еднаквостта на съставите на продуктите от примери 11 и 12, различната обработка се отразява в промяна на степента на освобождаване.The degree of release in vivo is reflected in Table IVa and shows that, despite the uniformity of the product compositions of Examples 11 and 12, the different treatment results in a change in the degree of release.

ТАБЛИЦА IV д ПРОДУКТ ОТ ПРИМЕР 12 TABLE IV e EXAMPLE 12 Часа след започване НА ТЕСТ/ Hours after TEST / % % ОСВОБОДЕН ' МОРФИН FREE ' MORPHINE 2 2 15 15 4 4 24 24 6 6 30 30 8 8 36 36 12 12 46 46 18 18 ⁵⁷⁵⁷ 24 24 ⁶⁵⁶⁵ 30 30 ⁷* 1 ⁷ * 1

Частиците, произведени съгласно примери 9 до 12, се смесват с пречистен талк и магнезиев стеарат и се използват за пълнене на твърди желатинови капсули, така Че всяка капсула да съдържа 60 mg морфинов сулфат. Получените капсули се използват за отворени случайни кръстосани фармокинетични изследвания. Като част от тези изследвания пациентите получават след едно нощно постене или една капсула съгласно изобретението, или една MST Continus таблетка от 30 mg (препарат, прилаган два пъти дневно). Поемането на течности е неограничено 4 h след приема на дозата.The particles produced according to Examples 9 to 12 were mixed with purified talc and magnesium stearate and used to fill hard gelatin capsules so that each capsule contained 60 mg of morphine sulfate. The resulting capsules are used for open-label random pharmacokinetic studies. As part of these studies, patients received either overnight fasting or one capsule of the invention, or one 30 mg MST Continus tablet (twice daily preparation). Fluid intake is unlimited 4 hours after dosing.

Осигурен е обяд с ниско съдържание на мазнини 4 h след приема на дозата, вечеря след 10 h и лека закуска след 13,5 h. До вземането на кръвна проба на 24-я h от приема на дозата не се разрешава друга храна. Кръвни проби се взимат на следните часове: 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 и 72 h след приема на дозата.A low-fat lunch is provided 4 hours after the dose, dinner after 10 hours and a light breakfast after 13.5 hours. Until the 24h blood sample is taken, no other food is allowed. Blood samples were taken at the following hours: 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, and 72 hours after dosing .

Фармокинетичните анализи при използ35 ване на тези капсули показват върхови плазмени нива от 3,2 до 29,2 ng/ml морфин в междинното време между 2-я и 6-я h след приема и вземането на кръвните проби по горния протокол.Pharmacokinetic assays using these capsules showed peak plasma levels of 3.2 to 29.2 ng / ml morphine between 2 and 6 hours after administration and blood sampling according to the above protocol.

Капсулите, съдържащи частици, произведени в съответствие с примери 10 и 12, в частност дават една междинна концентрация С_мах от 11,9 ng/ml при средно Т_мх 4 h и междинна от 9,2 ng/ml за средно Т_мах 2,5 h (тези стойности представляват средните стойности на индивидуалните С_мах и Т_шх), Контрастно на тези резултати, и Т_мах на пациентите, които получават MST CONTINUS* таблетки, са съответно 10,6 - 11,4 ng/ml и 2,0 2,5 h. Установено е, че плазмените концентрации на морфина в кръвта на пациентите, на които са дадени капсули съгласно изобретението, на 24-я h са по-високи от концентрациите на 12-я h при тези пациенти, на които са дадени MST CONTINUS* таблетки.Capsules containing particles produced in accordance with Examples 10 and 12, in particular, give an intermediate C _max concentration of 11.9 ng / ml at an average T _mx 4 h and an intermediate of 9.2 ng / ml for an average T _max 2, 5 h (these values represent the mean of individual C _max and T _LIX), Contrast these results, and T _max of the patients who received MST CONTINUS * tablets are respectively 10,6 - 11,4 ng / ml and 2, 0 2.5 h. Plasma concentrations of morphine in the blood of patients given capsules according to the invention were found to be higher at 24 hours than concentrations of 12 hours in those patients given MST CONTINUS * tablets.

Фармокинетичните анализи, основани на частиците, произведени по пример 9, и на сочени към морфина и M-6-G, след приемане на капсула, съдържаща 60 mg морфинов сулфат от шест доброволци, намиращи се в пос тен режим, показват резултатите, отразени в таблица V и фиг. 1-6.Pharmacokinetic assays based on the particles produced in Example 9 and pointed to morphine and M-6-G, after administration of a capsule containing 60 mg of morphine sulfate by six volunteers in postmen's regimen, showed the results reflected in Table V and FIG. 1-6.

ТАБЛИЦА V TABLE V ДобРОВОЛЕЦ VOLUNTEER M-6-G Сщах (ng/ml) M-6-G US (ng / ml) M-6-G (И) M-6-G (And) W_SB(h) M-6-GW _SB (h) M-6-G W_w(h) МорфинW _w (h) Morphine 1 1 147.7 147.7 5.0 5.0 7.54 7.54 8.18 8.18 2 2 83.8 83.8 3.5 3.5 5.69 5.69 4.24 4.24 3 3 73.4 73.4 6.0 6.0 11.97 11.97 8.45 8.45 4 4 72.8 72.8 5.0 5.0 7.02 7.02 5.99 5.99 5 5 82.5 82.5 3.5 3.5 6.75 6.75 6.67 6.67 Средно On average 92.0 92.0 - - 7.79 7.79 6.71 6.71 sd sd 31.5 31.5 - - 2.43 2.43 1.72 1.72 Средно On average - - 5.0 5.0 - - - - минимум minimum 72.8 72.8 3.5 3.5 5.69 5.69 4.24 4.24 МАкСИМУМ MAXIMUM 147.7 147.7 6.0 6.0 11.97 11.97 8.45 8.45

На фиг. 7 чрез контраст са показани средните плазмени профили, получени след приемане от девет здрави доброволци на поз- 35 натия препарат, съдържащ морфинов сулфат MST CONTINUS^R при подобни условия на тестване и анализиране на кръвните проби чрез подобна аналитична процедура като тази, използвана при тестовете на препарата съгласно изобретението, която дава резултатите, показани в таблица V и фиг. 1-6. Може да се види, че MST CONTINUS* на 12-я h има резултати на средните плазмени нива за M-6-G и морфин съответно около 14 ng/ml u 2 ng/ml.In FIG. 7 shows, by contrast, the mean plasma profiles obtained after the intake of nine healthy volunteers of a known preparation containing MST CONTINUS ^R morphine sulfate under similar test conditions and analysis of blood samples by a similar analytical procedure to that used in the tests of the preparation according to the invention which produces the results shown in Table V and FIG. 1-6. It can be seen that MST CONTINUS * at 12 h had results in mean plasma levels for M-6-G and morphine of about 14 ng / ml and 2 ng / ml, respectively.

Средните стойности на плазмените нива на 24-я h, получени при използване на препарата съгласно изобретението и илюстрира ни на фиг. 6, са: за M-6-G 17,5 ng/ml и за морфин 2,5 ng/ml.The mean plasma levels at 24 h obtained using the preparation of the invention and illustrated in FIG. 6 are: for M-6-G 17.5 ng / ml and for morphine 2.5 ng / ml.

Пример 13. Произвеждат се частици, аналогични на примери 9 - 12, но имащи следните ингредиенти в тегл. %:EXAMPLE 13 Particles analogous to Examples 9-12 were produced but having the following ingredients by weight. %:

Морфинов сулфат 55,0Morphine sulphate 55.0

Хидрогенирано растително масло 44,7 Полиетиленгликол 6000 0,03Hydrogenated vegetable oil 44.7 Polyethylene glycol 6000 0.03

Проби от частиците се смесват след това с магнезиев стеарат и пречистен талк в две партиди (1 и 2) с използване на У-конусен или смесителен бункер. Всяка смес след това се пресова чрез пресова таблетираща машина F₃ Manesty с нормални вдлъбнатини с диаметър 7,1 mm. Ингредиентите за единична дозираща форма се следните:The particulate samples are then mixed with magnesium stearate and purified talc in two batches (1 and 2) using a Y-cone or mixing hopper. Each mixture was then pressed using an F ₃ Manesty press tablet machine with normal recesses of 7.1 mm diameter. The ingredients for a unit dosage form are the following:

л ТАБЛИЦА VI l TABLE VI ТлбЛЕТкА Ингредиент FLOWER Ingredient Mg/^rTA6HETkAMg / ^r TA6HETkA 1 1 2 2 МОРфИНОВ СУЛфАТ MORPHINE SULPHATE 60.00 60.00 60.00 60.00 ХИДРОГЕНИРЛНО РАСТИ- ТЕЛНО МАСЛО HYDROGENIRAL PLANTS- BODY OIL 48.77 48.77 48.77 48.77 Полиетилен гликол Polyethylene glycol 0.33 0.33 0.33 0.33 МеЖдинно общо тегло Intermediate total weight 109.1 109.1 109.1 109.1 Магнезиев стеарат Magnesium stearate 1.42 1.42 2.0 2.0 Пречистен тдлк Purified TLC 2.18 2.18 3.0 3.0

Разтварянето на пробите от непресовани частици (всяка проба съдържа 60 mg морфин в сулфат) се оценява по модифицирания метод Ph. Eur. Basket, описан по-горе. За раз тварянето на таблетките Ph. Eur. Basket методът се заменя с метода Ph. Eur. Basket Резултатите са показани в таблица VII.The dissolution of the particulate samples (each sample contains 60 mg of morphine in sulfate) was evaluated by the modified Ph method. Eur. Basket described above. For the dissolution of the tablets Ph. Eur. The Basket method is replaced by the Ph. Eur. Basket The results are shown in Table VII.

ТАБЛИЦА VII TABLE VII Часа след заПОЧВАНЕ НА ТЕСТА Hours after the test begins Частици Particles ТдблЕткд 1 Tdblack 1 ТАбЛЕТкА2 TABLE2 % ОСВОбОДЕН МОРФИН В СУЛФАТ % FREE MORPHINE IN SULPHATE 1 1 27 27 13 13 11 11 2 2 43 43 20 20 17 17 4 4 63 63 29 29 26 26 8 8 82 82 42 42 37 37 12 12 88 88 50 50 44 44 16 16 91 91 57 57 NR NR 24 24 93 93 65 65 NR NR 30 30 94 94 70 70 NR NR 36 36 95 95 74 74 NR NR

NR - незаписанNR - unrecorded

Горните резултати показват, че в резултат на таблетирането се получава значително намаление на степента на освобождаване на активния ингредиент.The above results indicate that tableting results in a significant decrease in the release rate of the active ingredient.

Пример 14. Повтаря се процедурата от пример 13, но със следните промени. Частиците се изготвят от следните ингредиенти в тегл. %:Example 14. The procedure of Example 13 was repeated, but with the following changes. The particles are made from the following ingredients by weight. %:

Морфинов сулфат 55,0Morphine sulphate 55.0

Хидрогенирано растително масло 44,4 Полиетиленгликол 0,6Hydrogenated vegetable oil 44,4 Polyethylene glycol 0,6

От частиците се произвеждат две пар5 тиди таблетки (3 и 4) чрез използване на преса с вдлъбнатини с диаметър 7,1 mm. Ингредиентите за единична дозираща форма са следните.^- Two batch tablets (3 and 4) are produced from the particles using a 7.1 mm diameter recessed press. The ingredients for a unit dosage form are as follows. ^-

ТАБЛИЦА VIII TABLE VIII ТдбЛЕТкД Ингредиент TdbLETkD Ingredient Me/TAfinFTkA Me / TAfinFTkA а a 4 4 Морфинов СУЛФАТ Morphine sulfate 60.0 60.0 60.0 60.0 Хидрогенирано растително масло Hydrogenated vegetable oil 48.44 48.44 48.44 48.44 Полиетилен гликол 600 Polyethylene glycol 600 0.655 0.655 0.655 0.655 Междинно общо тегло Intermediate total weight 109.1 109.1 109.1 109.1 PoIoxamer 188 PoIoxamer 188 - - 5.0 5.0 Магнезиев стеарат Magnesium stearate 2.0 2.0 2.0 2.0 Пречистен тллк Purified TLC 3.0 3.0 3.0 3.0

Разтварянето на таблетките и проби от непресовани частици (всяка проба съдържа 60 mg морфинов сулфат) се оценява по методите, описани по-горе. Резултатите са показани в таблица IX.The dissolution of the tablets and the particulate samples (each sample contains 60 mg of morphine sulfate) was evaluated by the methods described above. The results are shown in Table IX.

ТАБЛИЦА IX TABLE IX Часове след започване на теста Hours after the start of the test Частици Particles ТАбЛЕТкдЗ TABLETkDZ ТАбЛЕТкА 4 TABLE 4 % 0СВ0б0ДЕН МОРфИНОВ СУЛФАТ MORPHINE SULPHATE 1 1 56 56 16 16 19 19 2 2 75 75 24 24 28 28 4 4 90 90 34 34 38 38 8 8 95 95 46 46 52 52 12 12 97 97 54 54 60 60 16 16 NR NR NR NR 67 67 24 24 NR NR NR NR 77 77

Тези резултати отново показват силно намаляване на степента на освобождаване на морфиновия сулфат в резултат на пресоването на частиците, за да се получат таблетки. Сравнението между степените на освобождаване за таблетки 3 и 4 също така показва, че степента на освобождаване може да се регулира чрез използване на повърхностно активно вещество (в този случай Poloxamer 188^R) като таблетиращ инертен пълнител. Степента на освобождаване за таблетка 4, която съдържа повърхностно активни вещества, е по-голяма от тази за таблетка 3, която не съдържа повърхностно активни вещества.These results again show a strong decrease in the degree of release of morphine sulfate as a result of particle compression to form tablets. Comparison between the release rates for tablets 3 and 4 also shows that the release rate can be adjusted by using a surfactant (in this case Poloxamer 188 ^R ) as a tablet excipient. The release rate for tablet 4 which contains surfactants is greater than that for tablet 3 which does not contain surfactants.

Claims

A solid oral pharmaceutical dosage form, comprising, as active ingredient, morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it is a tablet or capsule containing granules, spheroids or pellets comprising from 10 to 500 mg of morphine or pharmaceutically acceptable a salt thereof (calculated as morphine sulfate), such as tablets or multiparticulates containing a release controlling carrier and from 10 to 60% by weight. morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof has such a degree of release of the morphine or the pharmaceutically acceptable salt thereof that the pharmaceutical form gives a peak plasma level of 1 to 6 hours after administration and the plasma levels are maintained so that pain relief is maintained for at least at 24 h.

Pharmaceutical formulation according to claim 1, characterized in that it gives a peak plasma level of 1 to 3.5 hours after administration.

Pharmaceutical form according to claim 1, characterized in that the parameter W _JB defining the period of time during which the plasma concentration is equal to or greater than 50% of the peak plasma concentration for the M-6-glucuronide metabolite is between 4 and 12 h.

4. A pharmaceutical formulation according to claim 1, characterized in that W _J0, determining the period of time during which the plasma concentration is equal to or higher than 50% of the peak plasma concentration of morphine, is between 4 and 12 h.

Pharmaceutical dosage form according to one of claims 1 to 4, characterized in that it contains 20, 30, 60, 90, 120, 150 or 200 mg of morphine (calculated as morphine sulfate).

Pharmaceutical dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that it has such in vitro release characteristics that the composition (when evaluated by the modified Ph. Eur. Basket method at 100 rpm in 900 ml of aqueous buffer (pH 6.5 containing 0.5% polysorbate at 37 ° C) releases 5 to 30% active ingredient 2 h after test start, 15 to 50% 4 h after test start, 20 to 60% 6 h after test start, 35 to 75% 12 h after test start, 45 to 100% 18 h after test start and 55 to 100% 24 h after test start.

Pharmaceutical dosage form according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises a capsule containing multiparticulates which mainly include the active ingredient and a hydrophobic carrier for controlling release.

Pharmaceutical dosage form according to claim 7, characterized in that the multiparticles also contain from 0.01 to 20% by weight. with respect to their total weight from a controlled-release component containing water-soluble material or powdered, soluble or insoluble, organic or inorganic material.

Pharmaceutical dosage form according to claim 7 or 8, characterized in that the multiparticulates comprise a pharmaceutically active substance in a matrix of hydrophobic soluble carrier with a melting point of 35 to 150 ° C, wherein the dosage forms may also include conventional encapsulating excipients .

10. Pharmaceutical dosage form according to claims 1 to 6, characterized in that the multiparticles containing a pharmaceutically active substance, in particular containing morphine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are compressed into a matrix of a hydrophobic melting carrier with a melting point of 35 to 150 ° C, wherein the dosage forms may also include convention 14 tablet excipients.

A dosage form according to one of claims 7 to 10, characterized in that the multiparticles are prepared by a method comprising the steps of machining a 5 mixture comprising a powder drug and a powder hydrophobic melting carrier or diluent with a melting point of 35 up to 150 ° C at a rate and feed rate that allow the carrier or diluent to melt or soften, and to form multiparticles of the desired size.

Dosage form according to one of Claims 7 to 11, characterized in that the multiparticulates are obtained by mechanical treatment of a mixture containing the active ingredient, a hydrophobic and fusible carrier or diluent and optionally a release modifier, the treatment being carried out in a high frequency mixer at a rate and energy supply sufficient to cause the melting medium to melt or soften to form particles with the active ingredient, after which particles having a size within the desired range are separated.

A dosage form according to any one of claims 7 to 12, characterized in that the multiparticulates comprise a release modifier which is a hydrophilic release modifier or is a soluble or water-insoluble organic or inorganic powdered material.

14. A method of producing a sustained-release multiparticle comprising morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:

A / mechanical treatment in a high-speed mixer of a mixture of powdered morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a powdered hydrophobic soluble carrier or diluent having a melting point of from 35 to 150 ° C and optionally a release control component containing a water-soluble soluble material or a powder , soluble or insoluble, organic or inorganic material, the treatment being carried out at a rate and feed energy that allow the carrier or diluent to melt to form an agglomerate and;

B / fragmentation of the agglomerates to obtain controlled release particles; and optional

C / continuation of the optional mechanical treatment with the addition of a small amount of carrier or diluent; and optional

D / repeat step C / and possibly step B / one or more times.

15. A method according to claim 14, characterized in that the machining applies heating of the mixture by microwave radiation.

A method according to claim 15, characterized in that only a portion of the heating is carried out by microwave radiation.

Method according to one of Claims 12 to 14, characterized in that the hydrophobic fusible carrier (s) or diluent (s) is (are) wax.

18. The method of claim 17, wherein said wax comprises at least one of: hydrogenated vegetable oil, hydrogenated castor oil, beeswax, carnauba wax, microcrystalline wax and glycerin monostearate.

A method according to any one of claims 14 to 17, characterized in that the water-soluble fusible material or diluent optionally included in the mixture in step A) is polyethylene glycol with a molecular weight of from 1000 to 20,000 or a polyoxamer.

A method according to any one of claims 14 to 19, characterized in that the fusible carrier or diluent is added in parts during machining.

21. A dosage form according to one of claims 7 to 13, characterized in that the particles are obtained by the method defined in one of claims 12 to 17.

Attachment: 7 figures

Publication of the Patent Office of the Republic of Bulgaria

1113 Sofia, 52-B Dr. GM Dimitrov Blvd.

Expert: Il.Mikhailova Editor: A. Semerdzhi

Cf. 39677 Circulation: 40 Wed.

Morsrinodi OR capsules 60td / form n) morphine-6-glucuronide and morphine

Finisher d.

conntr. I- 6- & [pd _{/ t} /) Concent. morphine (n _{g / mL} )