EP2571493A1 - ZUBEREITUNGEN BIOLOGISCH AKTIVER SUBSTANZEN MIT VERGRÖßERTER OBERFLÄCHE AUF BASIS VON AMPHIPHILEN COPOLYMEREN - Google Patents

ZUBEREITUNGEN BIOLOGISCH AKTIVER SUBSTANZEN MIT VERGRÖßERTER OBERFLÄCHE AUF BASIS VON AMPHIPHILEN COPOLYMEREN

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EP2571493A1
EP2571493A1 EP11720524A EP11720524A EP2571493A1 EP 2571493 A1 EP2571493 A1 EP 2571493A1 EP 11720524 A EP11720524 A EP 11720524A EP 11720524 A EP11720524 A EP 11720524A EP 2571493 A1 EP2571493 A1 EP 2571493A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
preparations
melt
polymer
weight
foamed
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11720524A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Sebastian Koltzenburg
Karl Kolter
Jan Kurt Walter Sandler
Dejan Djuric
Ingo Bellin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP11720524A priority Critical patent/EP2571493A1/de
Publication of EP2571493A1 publication Critical patent/EP2571493A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to solid preparations of biologically active substances having an enlarged surface based on thermoplastically processable amphiphilic copolymers, wherein at least one polyether-containing graft polymer is used as the amphiphilic copolymer. Furthermore, the invention relates to processes for the preparation of such preparations.
  • the enlargement of the surface is achieved by partial or complete foaming of the preparations.
  • foamed plastics can be prepared by extrusion of volatile blowing agent-containing melts. It is also known which conditions can influence the morphology of the foams. Thus, M. Lee et al. In Polymer Engineering and Science, Vol. 38, no. 7, 1998, the extrusion of foamed polyethylene / polystyrene blends with supercritical carbon dioxide.
  • WO 2007/051743 discloses the use of water-soluble or water-dispersible copolymers of N-vinyllactam, vinyl acetate and polyethers as solubilizers for pharmaceutical, cosmetic, food-processing, agrotechnical or other technical applications. This generally describes that the corresponding graft polymers can also be processed in the melt with the active ingredients.
  • WO 2005/023215 describes active-ingredient-containing platelet-shaped polymer particles which are obtained by melt extrusion and foaming of the melt with a gas.
  • the polymers used are poly (vinylpyrrolidone-vinyl acetate) or Eudragit E1 1 -PO.
  • the foamed platelet-shaped particles should enable a faster release of the active ingredient in an aqueous environment.
  • the object of the present invention was to find active substance-containing preparations which can be obtained by the attractive process of melt extrusion and enable improved release of the active ingredient.
  • the task was also to provide a stable amorphous embedding of the active ingredients.
  • the improvement of the mechanical properties of the formulations was also part of the object of this invention.
  • the surface of the preparations is enlarged by partial or complete foaming of the preparation.
  • Partially or completely foamed means according to the invention that a density of 1% to 99% of the density of the compact preparation is achieved by the foaming
  • the evaluation of the foaming can be carried out optically with the aid of light or electron micrographs or can be carried out by means of a direct density determination
  • “partly or completely foamed” is also jointly referred to as "foamed”.
  • the solid, foamed active substance preparations according to the invention can contain as active substances all substances which can be incorporated into the polymer melt without decomposition under the processing conditions.
  • Suitable amphiphilic copolymers are polyether-containing graft polymers. These are obtained by free-radical polymerization of vinyl monomers in the presence of the polyether component, which serves as a graft base.
  • polyether graft polymers which are obtained by free-radically initiated polymerization of a mixture of i) from 30 to 80% by weight of N-vinyllactam are suitable for the preparation of the foamed preparations,
  • the polyether copolymers are intimately mixed with sparingly water-soluble polymers and the sparingly water-soluble active ingredients, and the mixture is heated above the glass transition temperature of the copolymers.
  • the polyether copolymers are readily soluble in water, which means that 1 part of copolymer dissolves in 1 to 10 parts of water at 20 ° C.
  • preferred polyether copolymers obtained from: i) 30 to 70% by weight of N-vinyllactam
  • Particularly preferably used polyether copolymers are obtainable from: i) 40 to 60 wt .-% N-vinyl lactam
  • polyether copolymers are obtainable from i) 50 to 60 wt .-% N-vinyl lactam
  • Suitable N-vinyllactam are N-vinylcaprolactam or N-vinylpyrrolidone or mixtures thereof. Preference is given to using N-vinylcaprolactam.
  • the graft is polyether.
  • Suitable polyethers are preferably polyalkylene glycols.
  • the polyalkylene glycols may have molecular weights of from 1000 to 100,000 D [daltons], preferably from 1500 to 35,000 D, more preferably from 1,500 to 10,000 D. The molecular weights are determined on the basis of the measured according to DIN 53240 OH number.
  • polyalkylene glycols are polyethylene glycols. Also suitable are polypropylene glycols, polytetrahydrofurans or polybutylene glycols obtained from 2-ethyloxirane or 2,3-dimethyloxirane.
  • Suitable polyethers are also random or block copolymers of polyalkylene glycols obtained from ethylene oxide, propylene oxide and butylene oxides, such as, for example, polyethylene glycol-polypropylene glycol block copolymers.
  • the block copolymers may be of the AB or ABA type.
  • the preferred polyalkylene glycols also include those which are alkylated at one or both OH end groups.
  • Suitable alkyl radicals are branched or unbranched C 1 -C 22 -alkyl radicals, preferably C 1 -C -alkyl radicals, for example methyl, ethyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl , Decyl, dodecyl, tridecyl or octadecyl radicals.
  • the term “sparingly soluble in water” is understood according to the invention as follows:
  • the term “sparingly soluble in water” according to the invention comprises sparingly soluble to practically insoluble substances and means that for a solution of the substance to be dissolved in water at 20 ° C at least 100 bis 1000 g of water per g of substance is needed. In the case of practically insoluble substances, at least 10,000 g of water are required per g of substance.
  • the term “poorly soluble” is used abbreviated to "sparingly soluble in water”.
  • the present preparations are particularly suitable for the formulation of pharmaceutical active substances, in particular for sparingly soluble active substances.
  • Suitable active ingredients are, for example:
  • Levothyroxine Lidocaine, Lipase, Lisinopril, Loperamide, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesterone, Menthol, Methotrexate, Methyldopa, Methylprednisolone, Metoclopramide, Metoprolol, Miconazole, Midazolam, Minocycline, Minoxidil, Misoprostol, Morphine, Multivitamins and Minerals, Nystatin, N-Methylephedrine, Naftidrofuryl, naproxen, neomycin, nicardipine, nicergoline, nicotinamide, nicotine, nicotinic acid, nifedipine, nimodipine, nitrendipine, nizatidine, norethisterone, norfloxacin, norgestrel, nortriptyline, ofloxacin, omeprazole, ondans
  • Vitamins can also be formulated according to the invention. These include the vitamins of the A group, the B group, which in addition to B1, B2, B6 and B12 and nicotinic acid and nicotinamide including compounds with vitamin B properties are understood, such.
  • Folic acid orotic acid, pangamic acid, carnitine, p-aminobenzoic acid, myo-inositol and alpha-lipoic acid, furthermore vitamins of the C group, D group, E group, F group, H group, I and J group, K group and P group.
  • active ingredients are also pesticides, other biocides or veterinary substances into consideration.
  • thermoplastically processable polymers can also be added to the preparations.
  • thermoplastically processable polymers for the polymer matrix according to the invention are amorphous, thermoplastic polymers.
  • Particularly suitable polymers are water-soluble, melt-processable homo- or copolymers of N-vinylpyrrolidone or mixtures thereof
  • the polymers usually have glass transition temperatures in the range of 80 to 190, preferably 90 to 175 ° C.
  • Suitable homopolymers are, for example, polymers having Fikentscher K values in the range of 10 to 30.
  • Suitable copolymers may include, as comonomers, unsaturated carboxylic acids, e.g. Methacrylic acid, crotonic acid, maleic acid, itaconic acid, and esters thereof with alcohols having 1 to 12, preferably 1 to 8 carbon atoms, further 25
  • Preferred comonomers are acrylic acid and, most preferably, vinyl acetate.
  • the comonomers may be contained in amounts of from 20 up to 70% by weight.
  • Very particularly preferred according to the invention are copolymers which are obtained from 60% by weight of N-vinylpyrrolidone and 40% by weight of vinyl acetate.
  • Suitable polymers are, for example, homopolymers or copolymers of vinyl chloride, polyvinyl alcohols, polystyrene, polyhydroxybutyrates or copolymers of ethylene and vinyl acetate.
  • the active compound preparations may also contain starches, degraded starches, casein, pectin, chitin, chitosan, gelatin or shellac as matrix components, which can be processed in the melt with the addition of conventional plasticizers.
  • preparations according to the invention may contain the usual pharmaceutical auxiliaries, such as fillers, lubricants, mold release agents,
  • fillers are e.g. the oxides of magnesium, aluminum, silicon and titanium and lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, pentaerythritol and its derivatives, the amount of filler being in the range from 0.02 to 50, preferably 0.2 to 20,% by weight.
  • flow control agents e.g. the mono-, di- and triglycerides of long-chain fatty acids such as C12, C14, C1S and C1S fatty acids, waxes such as carnauba wax and the lecithins, the amount being in the range from 0.1 to 30, preferably 0, 1 to 5 wt.% Is.
  • plasticizers e.g. in addition to low molecular weight polyalkylene oxides such as polyethylene glycol, polypropylene glycol and polyethylene propylene glycol also
  • polyhydric alcohols such as propylene glycol, glycerol, pentaerythritol and sorbitol and Natriumdiethylsulfosuccinat, mono-, di- and triacetate of glycerol and Polyethylenglykolstearinklareester called.
  • the amount of plasticizer is about 0.5 to 15, preferably 0.5 to 5 wt .-%.
  • lubricants e.g. Stearates of aluminum or calcium and talc and silicones mentioned, wherein their amount is in the range of 0.1 to 5, preferably 0.1 to 3 wt .-%.
  • stabilizers which may be mentioned are light stabilizers, antioxidants, free-radical scavengers and microbial attack stabilizers, their amount preferably being in the range from 0.01 to 0.05% by weight.
  • the active ingredient component can either be premixed with the polymer and then extruded, or be metered in during the extrusion of the blowing agent-containing polymer melt.
  • the proportions of the individual components in the preparation can be varied within wide limits. Depending on the effective dose and release rate
  • foamed active substance preparations is preferably carried out by extrusion of a melt which, in addition to one or more active ingredients, contains at least one amphiphilic copolymer and optionally further thermoplastically processable polymers and optionally conventional excipients, the melt being impregnated with volatile, physiologically acceptable propellant.
  • Suitable volatile, physiologically acceptable blowing agents are gaseous blowing agents such as carbon dioxide, nitrogen, air, noble gases such as helium or argon, propane, butane, dimethyl ether, ethyl chloride, chlorofluorohydrocarbons, difluoroethane or nitrous oxide (nitrous oxide), carbon dioxide and / or nitrogen being preferred. the. Very particular preference is given to carbon dioxide.
  • the gaseous propellant can be used subcritically, but the use in the supercritical state is preferred.
  • the melt is preferably produced in the extruder, more preferably in a twin-screw extruder.
  • thermoplastic Especially in the case of temperature-sensitive active substances, it is advisable to add them only after the thermoplastic has melted.
  • the melt can be
  • the extrusion can also be carried out at temperatures below the glass transition temperature of the amphiphilic copolymer.
  • the blowing agent can reduce the necessary for the achievement of a melt temperatures due to its viscosity-reducing effect.
  • the polymers will melt at temperatures above their glass transition temperature.
  • the impregnation of the melt with the blowing agent is preferably carried out under pressure. Under these conditions, between 1 and 15% by weight of the melt can be melted. of the propellant.
  • the introduction of the gas can be carried out at pressures of up to 30 MPa, preferably at pressures between 0.1 to 20 MPa. In this case, up to 20% by weight of gas are injected into the melt - preferably 1 to 20 wt .-%.
  • blowing agent-containing melt By impregnating with softening blowing agents such as CO2, the viscosity of the melt is lowered, so that the extrusion of the blowing agent-containing melt can be carried out at lower temperatures than with a corresponding blowing agent-free melt.
  • softening blowing agents such as CO2
  • the blowing agent-containing melt Prior to extrusion through the die, the blowing agent-containing melt is cooled to temperatures in the range of up to 70 ° C above the glass transition temperature of the mixture.
  • the temperature at the nozzle 10 to 40 ° C above the glass transition temperature of the recipe is particularly preferred.
  • the addition to the melt is recommended after the blowing agent admixture and the temperature has dropped.
  • the process according to the invention can be carried out in a single extruder with different temperature zones. However, preference is given
  • Extruders wherein the first extruder, in which the melting of the polymer and the blowing agent loading of the melt takes place, is preferably a twin-screw extruder with good mixing action, and the second extruder is a single-shaft extruder with low shear and high cooling capacity.
  • the still plastic strand emerging from the extruder nozzle expands to a foam under the normal pressure present outside the extruder.
  • the degree of foaming and thus the morphology of the active ingredient preparation can be controlled by the amount of added blowing agent and the extrusion temperature.
  • a high degree of foaming results in a lower density and thus a high dissolution rate of the active ingredient form.
  • a high propellant content which is favorable for the preparation can be lowered by degassing directly to the nozzle gap to the extent that a product which is only slightly foamed is obtained.
  • the foamed active compound preparation is subsequently shaped into the respective desired active substance forms, for example by pelleting, granulation or tabletting by known processes.
  • the solid active compound preparations usually have densities in the range from 20 to 1000 g / l, preferably 25 to 600 g / l, particularly preferably 30 to 500 g / l.
  • the foams can be open-celled or closed-celled.
  • the preparations according to the invention have an increased surface area in comparison with conventional extrudates.
  • thermoplastic binders of which at least one contains an active ingredient and of which at least one is impregnated in the manner already described with a gaseous physiologically acceptable propellant, coextruded and then to the desired Dosage form deformed.
  • the mass Prior to coextrusion, the mass is prepared separately for each layer of the drug form.
  • the respective starting components are processed in a separate extruder under the conditions already described for the above process variant conditions to active ingredient-containing melts. It can be worked for each layer under each material-specific optimal conditions. For example, a different processing temperature can be selected for each layer.
  • the respective compositions can also be impregnated with different amounts of blowing agent, for example, so that layers with different degrees of foaming are formed.
  • the molten or plastic masses from the individual extruders are filled in a common coextrusion, formed and discharged.
  • the shape of the coextrusion depends on the desired drug form. For example, tools with a flat outlet gap, so-called slot die tools, and tools with annular gap-shaped outlet cross section are suitable.
  • the nozzle design is carried out depending on the polymeric binder used and the desired shape.
  • shaping takes place to the desired active ingredient or drug form.
  • a variety of shapes depending on the coextrusion tool and the type of shaping can be generated. For example, it is possible to produce open multi-layer tablets from a strand which emerges from a slot die and which in particular has two or three layers by punching or cutting, for example by means of a glowing wire.
  • open multilayer tablets can be delivered via a die having an annular cross-section via a hot break, ie by cutting or chopping the strand immediately after leaving the die, or preferably via a cold cut, ie by cutting or chopping the strand after at least partial cooling , to be separated.
  • Closed drug forms i. Shapes in which the active substance-containing layer is completely surrounded by a drug-free layer are obtained, in particular, via a tool having an annular cross-section through the treatment of the strand in a suitable squeezing device.
  • the inner layer of the multilayer tablet is still plastically deformable on entering the squeezing device.
  • tablets preferably oblong tablets, dragees, lozenges and pellets can be produced in this way.
  • foamed active substance-containing molds can be produced by extruding a melt comprising at least one thermoplastic amphiphilic copolymer in addition to one or more active substances, which still molds the plastic melt and then compressing the solid active substance-containing mold one of the abovementioned gaseous blowing agents impregnated, for example, in a conventional autoclave at pressures in the range of 10 to 300 bar, preferably 50 to 200 bar and then expanded.
  • the impregnated mold When relaxing to normal pressure, the impregnated mold expands to a partially or fully foamed form.
  • the degree of foaming depends on the duration of the impregnation process and can be set as desired. This variant of the method is preferably suitable for
  • foamed molds which have an outer foamed casing and a non-foamed core and thus have a step-shaped release profile.
  • the foamed forms can also be provided with a conventional drug-permeable Ü-coating, so easily floating
  • swimming forms can be obtained. Such swimming forms can be used for pharmaceutical purposes or even for veterinary or agricultural products, for example for the production of slowly sinking fish feed.
  • the solid, foamed active substance preparations obtained according to the invention which contain the active ingredient homogeneously dispersed in the polymeric matrix, dissolve very rapidly and thus allow the rapid release of the active ingredient.
  • Active ingredient preparations can be obtained in a simple and economical manner. It is also advantageous that can be extruded at significantly lower temperatures than without blowing agent by the viscosity-reducing effect of the blowing agent, so that the active ingredients are thermally less stressed.
  • the active substance is embedded in amorphous form. Amorphous means that no more than 3% by weight of the active ingredient, measured by DSC, is in crystalline form. The DSC measurements are usually carried out at a heating rate of 20 K / min.
  • the use of a solubilizing polymer offers significant advantages over previously known polymers for melt extrusion. Due to the solubilizing effect, solid solutions can also be achieved with particularly sparingly soluble active ingredients. The higher specific surface area of the solid solutions due to the foaming offers an even faster release of active substance than with non-foamed solid solutions. Surprisingly, they are solubilizing
  • the gas used as a temporary plasticizer during the extrusion is no longer detectable in the final product, so that a higher stability could be expected compared to solid solutions with permanent plasticizers, since the latter preparations show a lower rigidity.
  • the highest possible rigidity is very desirable with regard to the ability of the foamed products to be ground. Products with higher rigidity are more brittle, break more easily and are less prone to deformation during the grinding process. Therefore, porous substructures are better preserved.
  • the foamed preparations according to the invention have good rigidity. Examples
  • the twin-screw extruder used to prepare the formulations described in the examples below had screw diameters of 16 mm and a length of 40D.
  • the entire extruder was made up of 8 individually heatable cylinder blocks.
  • the first two cylinders were tempered at 20 ° C or at 70 ° C for better material intake.
  • the third cylinder was set at a constant temperature, where the gas was introduced through a nozzle directly into the extruder.
  • the gas used was CO2, which was introduced by means of a dosing pump.
  • the temperature of the following cylinders was adjusted in the process so that a temperature resulted at the nozzle, which can be up to 70 ° C above the glass transition temperature of the mixture.
  • the foamed extrudate was ground after cooling with an analytical mill (IKA A10) for 30 s.
  • the sieve fraction was used, which was smaller than 250 ⁇ after grinding.
  • the polymer foams produced were examined for crystallinity and amorphicity by means of XRD (X-ray diffractometry) and DSC (Differential Scanning Calorimetry) using the following equipment and conditions:
  • Measuring instrument Diffractometer D 8 Advance with 9-fold sample changer (Fa.Bruker / AXS)
  • the milled foams were filled into hard gelatin capsules.
  • the drug was released by USP apparatus (paddle method) 2, 37 ° C, 50 rpm (BTWS 600, Pharmatest) in 0.1 molar hydrochloric acid for 2 h.
  • the detection of the released active ingredient was carried out by UV spectroscopy (Lambda-2, Perkin Elmer).
  • the drawn samples were diluted with methanol immediately after filtration to prevent crystallization of the poorly soluble drug.
  • the template was heated without the subset of feed 2 under an atmosphere of IS to 77 ° C.
  • the portion of feed 2 was added and grafted on for 15 min.
  • feed 1 was added in 5 h and feed 2 in 2 h.
  • the reaction mixture was postpolymerized for a further 3 hours. After postpolymerization, the solution was adjusted to a solids content of 50% by weight.
  • Feed 3 10.44 g of tert-butyl perpivalate (75% by weight in Aliphatengem
  • the solvent was removed by a spray method to obtain a powdery product.
  • the K value was 16, measured 1 wt .-% strength in ethanol.
  • the glass transition temperature of the polymer determined by DSC was 70 ° C.
  • Example 1 Polymer 1 + 5.5 wt '% C0 2
  • Example 3 Polymer 1 + 1.1 wt.% C0 2
  • the foamed extrudates were analyzed by XRD and by DSC and found to be amorphous.
  • the release of the drug in 0.1 normal HCl after 2 h was 100%. After 6 months storage at 30 ° C, the preparations were still amorphous.
  • Example 5 Polymer 1 + cinnarizine + CO2 polymer 1 and 20% by weight of cinnarizine (melting point 122 ° C.), based on the total amount of polymer + active compound, were weighed out and mixed for 60 minutes in a V-Blender.
  • the foamed extrudates were analyzed by XRD and by DSC and found to be amorphous.
  • the release of the drug in 0.1 normal HCl after 2 h was 90%. After 6 months storage at 30 ° C, the preparations were still amorphous.
  • Example 7 Polymer 1 + danazol + CO2 polymer 1 and 20% by weight of danazol (melting point 225 ° C.), based on the total amount of polymer + active compound, were weighed out and mixed for 60 minutes in a V-Blender.
  • the foamed extrudates were analyzed by XRD and by DSC and found to be amorphous.
  • the release of the drug in 0.1 normal HCl after 2 hours was 69%. After 6 months storage at 30 ° C, the preparations were still amorphous.
  • the foamed extrudates were analyzed by XRD and by DSC and found to be amorphous.
  • the release of the drug in 0.1 normal HCl after 2 hours was 91%. After 6 months storage at 30 ° C, the preparations were still amorphous.
  • Example 10 Polymer 1 + carbamezipin + CO2 polymer 1 and 40% by weight of carbametapine (melting point 192 ° C.), based on the total amount of polymer + active compound, were weighed out and mixed for 60 minutes in a V-Blender.
  • Example 1 Polymer 1 + Clotrimazole + CO2
  • the foamed extrudates were analyzed by XRD and by DSC and found to be amorphous.
  • the release of the drug in 0.1 normal HCl after 2 h was 63%. After 6 months storage at 30 ° C, the preparations were still amorphous.

Abstract

Zubereitungen von biologisch aktiven Substanzen auf Basis von amphiphilen Copolymeren mit vergrößerter Oberfläche.

Description

Zubereitungen biologisch aktiver Substanzen mit vergrößerter Oberfläche auf Basis von amphiphilen Copolymeren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft feste Zubereitungen biologisch aktiver Substanzen mit vergrößerter Oberfläche auf Basis thermoplastisch verarbeitbarer amphiphiler Co- polymere, wobei als amphiphiles Copolymer mindestens ein polyetherhaltiges Pfropf- polymer eingesetzt wird. Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen.
Die Vergrößerung der Oberfläche wird durch partielle oder vollständige Schäumung der Zubereitungen erreicht.
Es ist allgemein bekannt, dass geschäumte Kunststoffe, durch Extrusion von flüchtige Treibmittel enthaltenden Schmelzen hergestellt werden können. Bekannt ist auch, welche Bedingungen Einflüsse auf die Morphologie der Schäume haben können. So beschreiben M. Lee et al. In Polymer Engineering and Science, Vol. 38, No. 7, 1998, die Extrusion von geschäumten Polyethylen/Polystyrol-Blends mit superkritischem Kohlendioxid.
Weiterhin beschreiben auch Han et al. in„Polymer Engineering and Science, Vol. 42, Nr. 1 1 , 2094-2106" die Schaumextrusion von Polystyrolen mit überkritischem Kohlendioxid.
Weitere Veröffentlichungen zu diesem Thema sind: W. Michaeli et al., ANTEC 2007/S. 3043-3045; Lee et al., Polym Int 49:712-718 (2000).
Aus der WO 2007/051743 ist die Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdisper- gierbaren Copolymerisaten aus N-Vinyllactam, Vinylacetat und Polyethern , als Solubi- lisatoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische, agrotechnische oder sonstige technische Anwendungen bekannt. Darin wird ganz allgemein beschrie- ben, dass die entsprechenden Pfropfpolymerisate auch in der Schmelze mit den Wirkstoffen verarbeitet werden können.
Aus der WO 2009/013202 ist bekannt, dass solche Pfropfpolymerisate aus N- Vinyllactam, Vinylacetat und Polyethern im Extruder aufgeschmolzen und mit pulver- förmigen oder flüssigen Wirkstoffen vermischt werden können, wobei die Extrusion bei Temperaturen deutlich unter dem Schmelzpunkt des Wirkstoffs beschrieben ist. . Aus der EP-A 0 932 393 ist bekannt, feste geschäumte Arzneiformen durch Extrusion und Schäumung wirkstoffhaltiger Polymerschmelzen, enthaltend Wirkstoffe und thermoplastische Polymere wie Homo- und Copolymere von N-Vinylpyrrolidon zu erhalten. Diese geschäumten Arzneiformen sollen gegenüber den nicht geschäumten Extruda- ten eine deutlich verbesserte Freisetzung des Wirkstoffs aufweisen.
In der WO 2005/023215 werden wirkstoffhaltige plättchenförmige Polymer-Partikel beschrieben, die durch Schmelzextrusion und Schäumen der Schmelze mit einem Gas erhalten werden. Als Polymere werden Poly(vinylpyrrolidon-vinylacetat) oder Eudragit E1 1 -PO genannt. Die geschäumten plättchenförmigen Partikel sollen eine schnellere Freisetzung des Wirkstoffs in wässrigem Milieu ermöglichen.
Allerdings lassen die bisher bekannten schaumförmigen Formulierungen biologisch aktiver Substanzen noch hinsichtlich der mechanischen Stabilität der Schäume zu wünschen übrig.
Außerdem ist auch das Auflösungsverhalten im Falle von Zubereitungen von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen noch verbesserungswürdig.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, wirkstoffhaltige Zubereitungen zu finden, die nach dem attraktiven Verfahren der Schmelzextrusion erhalten werden können und eine verbesserte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen. Aufgabe war es auch, eine stabile amorphe Einbettung der Wirkstoffe bereit zu stellen. Auch die Verbesserung der mechanischen Eigenschaften der Formulierungen gehörte zur Aufgabe dieser Erfindung.
Demgemäß wurden die eingangs definierten Zubereitungen gefunden. Weiterhin wurden Verfahren zur Herstellung solcher Wirkstoff-Formen gefunden.
Die Vergrößerung der Oberfläche der Zubereitungen erfolgt durch partielle oder vollständige Schäumung der Zubereitung.„Partiell oder vollständig geschäumt" bedeutet erfindungsgemäß, dass durch die Schäumung eine Dichte von 1 % bis 99 % der Dichte der kompakten Zubereitung erreicht wird. Vorzugsweise wird eine Dichte von 2 bis 50 % erzeugt. Die Beurteilung der Schäumung kann optisch mit Hilfe von licht- oder elekt- ronenmikroskopischen Aufnahmen oder kann über eine direkte Dichtebestimmung erfolgen. Im Folgenden wird„partiell oder vollständig geschäumt" auch gemeinsam als „geschäumt" bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen festen geschäumten Wirkstoffzubereitungen können als Wirk- Stoffe alle Substanzen enthalten, die sich unter den Verarbeitungsbedingungen unzer- setzt in die Polymerschmelze einarbeiten lassen. Als amphiphile Copolymere eignen sich polyetherhaltige Pfropfpolymere. Diese werden erhalten durch radikalische Polymerisation von Vinylmonomeren in Gegenwart der Po- lyetherkomponente, die als Pfropfgrundlage dient. Insbesondere eignen sich zur Herstellung der geschäumten Zubereitungen Polyether- Pfropfpolymere, die erhalten werden durch radikalisch initiierte Polymerisation einer Mischung aus i) 30 bis 80 Gew.-% N-Vinyllactam,
ii) 10 bis 50 Gew.-% Vinylacetat und
iii) 10 bis 50 Gew.-% eines Polyethers, mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist. Gemäß einer Verfahrensvariante werden die Polyether-Copolymere mit in Wasser schwerlöslichen Polymeren und den in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen innig vermischt und die Mischung über die Glasübergangstemperatur der Copolymeren erwärmt.
Die Polyether-Copolymere sind in Wasser leicht löslich, was bedeutet, dass sich bei 20 °C 1 Teil Copolymer in 1 bis 10 Teilen Wasser löst.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden bevorzugte Polyether- Copolymere, erhalten aus: i) 30 bis 70 Gew.-% N-Vinyllactam
ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und
iii) 10 bis 35 Gew.-% eines Polyethers, verwendet.
Besonders bevorzugt verwendete Polyether-Copolymere sind erhältlich aus: i) 40 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam
ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat
iii) 10 bis 30 Gew.-% eines Polyethers
Ganz besonders bevorzugt verwendete Polyether-Copolymere sind erhältlich aus i) 50 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam
ii) 25 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und
iii) 10 bis 20 Gew.-% eines Polyethers. Auch für die bevorzugten und besonders bevorzugten Zusammensetzungen gilt die Maßgabe, dass die Summe der Komponenten i), ii), und iii) gleich 100 Gew.-% beträgt. Als N-Vinyllactam kommen N-Vinylcaprolactam oder N-Vinylpyrrolidon oder deren Mischungen in Betracht. Bevorzugt wird N-Vinylcaprolactam verwendet.
Als Pfropfgrundlage dienen Polyether. Als Polyether kommen vorzugsweise Polyalky- lenglykole in Betracht. Die Polyalkylenglykole können Molekulargewichte von 1000 bis 100000 D [Dalton], vorzugsweise 1500 bis 35000 D, besonders bevorzugt 1500 bis 10000 D, aufweisen. Die Molekulargewichte werden ausgehend von der gemäß DIN 53240 gemessenen OH-Zahl bestimmt.
Als besonders bevorzugte Polyalkylenglykole kommen Polyethylenglykole in Betracht. Weiterhin eignen sich auch Polypropylenglykole, Polytetrahydrofurane oder Polybuty- lenglykole, die aus 2-Ethyloxiran oder 2,3-Dimethyloxiran erhalten werden.
Geeignete Polyether sind auch statistische oder blockartige Copolymere von aus Ethy- lenoxid, Propylenoxid und Butylenoxiden gewonnenen Polyalkylenglykolen wie bei- spielsweise Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockcopolymere. Die Blockcopoly- mere können vom AB- oder vom ABA-Typ sein.
Zu den bevorzugten Polyalkylenglykolen gehören auch solche, die an einer oder an beiden OH-Endgruppen alkyliert sind. Als Alkylreste kommen verzeigte oder unver- zweigte d- bis C22-Alkylreste in Betracht, bevorzugt Ci-Cis-Alkylreste, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Octadecyl-Reste.
Allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polyether-Copolymere sind an sich bekannt. Die Herstellung erfolgt durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt in Lösung, in nichtwässrigen, organischen Lösungsmitteln oder in gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise in der WO 2007/051743 und der WO 2009/013202 beschrieben, auf deren Offenbarung hinsichtlich des Herstellungsverfahrens ausdrücklich Bezug genommen wird.
Der Begriff„in Wasser schwerlöslich" ist erfindungsgemäß wie folgt zu verstehen: Der Begriff„in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß schwerlösliche bis hin zu praktisch unlöslichen Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der zu lösenden Substanz in Wasser bei 20 °C mindestens 100 bis 1000 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt. In der folgenden Beschreibung wird der Begriff„schwerlöslich" verkürzt für„in Wasser schwerlöslich" benutzt Die vorliegenden Zubereitungen eignen sich insbesondere zur Formulierung pharmazeutischer Wirkstoffe, insbesondere für schwerlösliche Wirkstoffe.
Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Alprazolam, Albumin, Alfacalci- dol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amiloride, Aminoessigsäure, Amiodarone, Amitriptyline, Amlodipine, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizole, Atenolol, Acemetacin, Beclometason, Benserazid,Benzalkonium Hydroxid, Benzocain, Benzoesäure, Betametason, Bezafibrate, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptine, Budesonide, Bufexamac, Buflomedil, Buspi- ron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepine, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefadroxil, Cefazolin, Cefixime, Cefotaxime, Ceftazidine, Ceftriaxone, Cefu- roxime, Chloramphenicol, Chlorhexidine, Chlorpheniramine, Chlortalidone, Choline, Ciclosporin, Cilastatin, Cimetidine, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulanic Acid, Clomipramine, Clonazepam, Clonidine, Clotrimazole, Clozapin, Co- deine, Colestyramine, Cromoglicinsäure, Cyanocobalamin, Cyproterone, Desogestrel, Dexamethasone, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphene, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodeine, Dihydroergotamine, Diltiazem, Diphenhydramine, Dipyridamole, Dipyrone, Disopyramide, Domperidone, Dopamine, Doxycyclin, Enalapril, Enrofloxacin, Ephedrine, Epinephrine, Ergocalciferol, Ergotamine, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposide, Eucalyptus globulus, Famotidine, Felodipine, Fenofibrate, Fenoterol, Fentanyl, Flavin Mononucleotide, Fluconazole, Flunarizine, Fluorouracil, Fluoxetine, Flurbiprofen, Flutamid, Furosemide, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo biloba, Glibenclamide, Glipizide, Glycyrrhiza Glabra, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortisone, Hydro- morphon, Hydroxytetracyclin, Ipratropium Hydroxide, Ibuprofen, Imipenem, Indometha- cin, lohexol, lopamidol, Isosorbide Dinitrate, Isosorbide Mononitrate, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labetalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitine, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel,
Levothyroxine, Lidocaine, Lipase, Lisinopril, Loperamide, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesterone, Menthol, Methotrexate, Methyldopa, Methylprednisolone, Metoclopramide, Metoprolol, Miconazole, Midazolam, Minocycline, Minoxidil, Misoprostol, Morphine, Multivitamine und Mineralien, Nystatin, N-Methylephedrine, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipine, Nicergoline, Nicotinamide, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipine, Nimodipine, Nitrendipine, Nizatidine, Norethisterone, Norfloxacin, Nor- gestrel, Nortriptyline, Ofloxacin, Omeprazole, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantoprazol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Pentoxifylline, Phenylephrine, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymy- xin B, Povidone-lod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolone, Prednison, Proglumetacin, Propafenone, Propranolol, Pseudoephedrine, Pyridoxine, Quinidine, Ramipril, Ranitidine, Reserpine, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rionavir, Rutoside, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Sildenafil, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolactone, Sucralfate, Sulbactam, Sulfamethoxazole, Sulpiride, Tamoxifen, Tegafur, Tenoxicam, Teprenone, Terazosin, Terbutaline, Terfenadine, Theophylline, Thiamine, Tiaprofensäure, Ticlopidine, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolone Acetonide, Triamterene, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Van- comycin, Verapamil, Vitamin E, Folinic Acid, Zidovudine, Zotepin.Auch Vitamine lassen sich erfindungsgemäß formulieren. Dazu gehören die Vitamine der A-Gruppe, der B- Gruppe, wobei neben B1 , B2, B6 und B12 sowie Nicotinsäure und Nicotinamid darunter auch Verbindungen mit Vitamin B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. A- denin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure,
Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-lnosit und alpha-Liponsäure, weiterhin Vitamine der C-Gruppe, D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe,l- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe.
Als Wirkstoffe kommen auch Pflanzenschutzmittel, andere Biocide oder veterinärmedizinische Substanzen in Betracht.
Neben den amphiphilen Copolymere können den Zubereitungen auch weitere thermoplastisch verarbeitbare Polymer zugesetzt werden.
Als weitere thermoplastisch verarbeitbare Polymere für die Polymermatrix kommen erfindungsgemäß amorphe, thermoplastische Polymere in Betracht.
Als Polymere eigenen sich vor allem wasserlösliche, thermoplastisch verarbeitbare Homo- oder Copolymere des N-Vinylpyrrolidons oder Gemische solcher
Polymeren. Die Polymere weisen üblicherweise Glasübergangstemperaturen im Bereich von 80 bis 190, bevorzugt 90 bis 175°C auf. Geeignete Homopolymere sind beispielsweise Polymere mit K-Werten nach Fikentscher im Bereich von 10 bis 30. Geeignete Copolymere können als Comonomere ungesättigte Carbonsäuren, z.B. Methacrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Itaconsäure, sowie deren Ester mit Alkoholen mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ferner 25
Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylacrylat und -methacrylat, (Meth)acrylamid, die Anhydride und Halbester der Maleinsäure und Itaconsäure (wobei der Halbester vorzugsweise erst nach der Polymerisation gebildet wird), oder Vinylmonomere wie N- Vinylcaprolactam, Vinylacetat, Vinylbutyrat und Vinylpropionat, enthalten
oder auch Mischungen der genannten Comonomere. So eignen sich z.B. Terpolymere aus N-Vinylpyrrolidon, Vinylacetat und Vinylpropionat.
Bevorzugte Comonomere sind Acrylsäure und, besonders bevorzugt, Vinylacetat. Die Comonomere können in Mengen von 20 bis zu 70 Gew.-% enthalten sein. Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Copolymere, welche aus 60 Gew.-% N- Vinylpyrrolidon und 40 Gew.-% Vinylacetat erhalten werden. Geeignete Polymere sind beispielsweise auch Homo- oder Copolymere des Vinylchlo- rids, Polyvinylalkohole, Polystyrol, Polyhydroxybutyrate oder Copolymere aus Ethylen und Vinylacetat.
Weiterhin können die Wirkstoffzubereitungen auch Stärken, abgebaute Stärken, Ca- sein, Pektin, Chitin, Chitosan, Gelatine oder Schellack als Matrixkomponenten enthalten, welche unter Zusatz von üblichen Weichmachern in der Schmelze verarbeitet werden können.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zubereitungen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, Formentrennmittel,
Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Farbstoffe und Stabilisatoren in Mengen bis zu 50 Gew.-% enthalten. Diese und die im folgenden angegebenen Mengen
sind jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung (= 100 %).
Als Füllstoffe seien z.B. die Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium und Titan sowie Lactose, Mannit, Sorbit, Xylit, Pentaerythrit und seine Derivate genannt, wobei die Menge an Füllstoff im Bereich von0,02 bis 50, vorzugsweise 0,2 bis 20 Gew.-% liegt.
Als Fließregulierungsmittel seien z.B. die Mono-, Di- und Triglyceride der langkettigen Fettsäuren wie C12-, C14-, C1 S- und C1 s-Fettsäure, Wachse wie Carnaubawachs sowie die Lecithine genannt, wobei die Menge im Bereich von 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.% liegt.
Als Weichmacher seien z.B. neben niedermolekularen Polyalkylenoxiden wie Polyethy- lenglykol, Polypropylenglykol und Polyethylenpropylenglykol auch
15 mehrwertige Alkohole wie Propylenglykol, Glycerin, Pentaerythrit und Sorbit sowie Natriumdiethylsulfosuccinat, Mono-, Di- und Triacetat des Glycerin und Polyethylengly- kolstearinsäureester genannt. Dabei liegt die Menge an Weichmacher bei ca. 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%.
Als Schmiermittel seien z.B. Stearate von Aluminium oder Calcium sowie Talkum und Silikone genannt, wobei ihre Menge im Bereich von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-% liegt.
Als Stabilisatoren seien beispielsweise Lichtstabilisatoren, Antioxidantien, Radikalfänger und Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall genannt, wobei ihre Menge vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,05 Gew.-% liegt.
Um die erfindungsgemäßen Zubereitungen herzustellen, kann die Wirkstoffkomponente entweder vorab mit dem Polymeren vermischt und anschließend extrudiert werden, oder aber im Laufe der Extrusion der treibmittelhaltigen Polymerschmelze zudosiert werden.
Die Mengenverhältnisse der einzelnen Komponente in der Zubereitung sind in weite Grenzen varierbar. Je nach Wirkdosis und Freisetzungsgeschwindigkeit
des Wirkstoffs kann dessen Menge 0,1 bis 90 Gew.-% der Wirkstoffzubereitung betragen. Die Menge des Polymeren kann 10 bis 99,9 Gew.-% betragen. Zusätzlich können 0 bis 50 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe enthalten sein. Die Herstellung von geschäumten erfindungsgemäßen Wirkstoffzubereitungen erfolgt bevorzugt durch Extrusion einer Schmelze, welche neben einem oder mehreren Wirkstoffen minestens ein amphiphiles Copolymer sowie gegebenenfalls weitere thermoplastisch verarbeitbare Polymere sowie gegebenenfalls übliche Hilfstoffe enthält, wobei die Schmelze mit flüchtigen, physiologisch akzeptablen Treibmittel imprägniert ist.
Als flüchtige, physiologisch unbedenkliche Treibmittel eignen sich gasförmige Treibmittel wie Kohlendioxid, Stickstoff, Luft, Edelgase wie beispielsweise Helium oder Argon, Propan, Butan, Dimethylether, Ethylchlorid, Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Difluorethan oder Distickstoffoxid (Lachgas), wobei Kohlendioxid und/oder Stickstoff bevorzugt wer- den. Ganz besonders bevorzugt ist Kohlendioxid. Das gasförmige Treibmittel kann unterkritisch eingesetzt werden, bevorzugt ist jedoch der Einsatz im überkritischen Zustand.
Die Herstellung der Schmelze erfolgt vorzugsweise im Extruder, besonders bevorzugt in einem Zweischneckenextruder. Das Mischen des oder die Wirkstoffe
mit den Polymeren und gegebenenfalls weiteren Zusätzen kann vor oder nach dem Schmelzen der Polymeren nach den in der Technik üblichen Verfahren erfolgen.
Besonders bei temperaturempfindlichen Wirkstoffen empfiehlt es sich, diese erst nach dem Schmelzen des Thermoplasten zuzugeben. Die Schmelze kann
bei Temperaturen von 20 bis 200, vorzugsweise 70 bis 200°C erhalten werden, wobei sich die geeignete Temperatur vor allem nach der Glasübergangstemperatur der zugegebenen Polymere richtet. Je nach vorhandnen Mischungskomponenten der Schmelze kann die Extrusion auch bei Temperaturen unterhalb der Glasübergangstemperatur des amphiphilen Copolymeren durchgeführt werden. Auch das Treibmittel kann aufgrund seiner viskositätsvermindernden Wirkung die für die Erzielung einer Schmelze notwendigen Temperaturen herabsetzen.
Üblicherweise wird man die Polymeren bei Temperaturen oberhalb ihrer Glasübergangstemperatur aufschmelzen.
Die Imprägnierung der Schmelze mit dem Treibmittel erfolgt vorzugsweise unter Druck. Unter diesen Bedingungen können sich in der Schmelze zwischen 1 bis 15 Gew.-% des Treibmittels lösen. Die Einleitung des Gases kann dabei bei Drücken von bis zu 30 MPa erfolgen, vorzugsweise bei Drücken zwischen 0,1 bis 20 MPa. Dabei werden bis zu 20% Gewichtsprozent an Gas in die Schmelze eingedüst - vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%.
Durch die Imprägnierung mit weich machenden Treibmitteln wie beispielsweise CO2 erniedrigt sich die Viskosität der Schmelze, sodass die Extrusion der treibmittelhaitigen Schmelze bei niedrigeren Temperaturen als bei einer entsprechenden treibmittelfreien Schmelze erfolgen kann. Diese Eigenschaft der treibmittelhaitigen Polymerschmelze begünstigt die Einarbeitung thermolabiler Wirkstoffe.
Vor der Extrusion durch die Düse wird die treibmittelhaltige Schmelze auf Temperaturen abgekühlt, die im Bereich von bis zu 70°C über der Glasübergangstemperatur der Mischung liegt. Vorzugsweise liegen die Temperatur an der Düse 10 bis 40°C über der Glasübergangstemperatur der Rezeptur. Besonders bevorzugt ist ein Temperaturbe- reich zwischen 15 und 30°C.
Bei besonders temperaturempfindlichen Wirkstoffen empfiehlt sich die Zugabe zur Schmelze nach der Treibmittelzumischung und erfolgter Temperaturabsenkung. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem einzigen Extruder mit unterschiedlichen Temperaturzonen durchgeführt werden. Bevorzugt wird jedoch
eine Tandemextrusionsanlage bestehend aus zwei aneinandergekoppelten
Extrudern, wobei der erste Extruder, in dem das Aufschmelzen des Polymeren und die Treibmittelbeladung der Schmelze erfolgt, vorzugsweise ein Zweiwellenextruder mit guter Mischwirkung ist, und der zweite Extruder ein Einwellenextruder mit geringer Scherwirkung und hoher Kühlleistung ist.
Der aus der Extruderdüse austretende noch plastische Strang expandiert unter dem außerhalb des Extruders vorliegenden Normaldruck zu einem Schaum.
Der Verschäumungsgrad und damit die Morphologie der Wirkstoffzubereitung kann über die Menge des zugesetzten Treibmittels und die Extrusionstemperatur gesteuert werden. Ein hoher Verschäumungsgrad hat eine niedrigere Dichte und damit eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit der Wirkstoff-Form zur Folge. Werden höhere Dichten gewünscht, so kann ein für die Zubereitung günstiger, hoher Treibmittelgehalt durch Entgasen unmittelbar zu dem Düsenspalt soweit abgesenkt werden, dass ein nur schwach aufgeschäumtes Produkt erhalten wird. Die geschäumte Wirkstoffzubereitung wird an- schließend zu den jeweils gewünschten Wirkstoff-Formen verformt, beispielsweise durch Pelletierung, Granulierung oder Tablettierung nach bekannten Verfahren. Die festen Wirkstoffzubereitungen weisen üblicherweise Dichten im Bereich von 20 bis 1000 g/l, vorzugsweise 25 bis 600 g/l, besonders bevorzugt 30 bis 500g/l auf.
Die Schäume können offenzellig oder geschlossenzellig sein. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen weisen im Vergleich zu herkömmlichen Extru- daten eine vergrößerte Oberfläche auf.
Es können auch mehrschichtige partiell oder vollständig geschäumte wirkstoffhaitige Formen durch Koextrusion hergestellt werden. Dabei werden mindestens zwei Mas- sen, die jeweils mindestens eines der genannten thermoplastischen Bindemittel enthalten, von denen mindestens eine einen Wirkstoff enthält und von denen mindestens eine in der bereits geschilderten Weise mit einem gasförmigen physiologisch unbedenklichen Treibmittel imprägniert ist, koextrudiert und anschließend zu der gewünschten Darreichungsform verformt.
Vor der Koextrusion wird die Masse für jede Schicht der Wirkstoff-Form separat zubereitet. Zu diesem Zweck werden die jeweiligen Ausgangskomponenten in einem separaten Extruder unter den bereits für die vorstehende Verfahrensvariante geschildertem Bedingungen zu wirkstoffhaltigen Schmelzen verarbeitet. Dabei kann für jede Schicht unter jeweils materialspezifisch optimalen Bedingungen gearbeitet werden. Beispielsweise kann für jede Schicht eine unterschiedliche Verarbeitungstemperatur gewählt werden. Die jeweiligen Massen können beispielsweise auch mit unterschiedlichen Mengen an Treibmittel imprägniert werden, so dass Schichten mit unterschiedlichem Schäumungsgrad entstehen.
Die geschmolzenen oder plastischen Massen aus den einzelnen Extrudern werden in ein gemeinsames Koextrusionswerkzeug gefüllt, ausgeformt und ausgetragen. Die Form der Koextrusionswerkzeuge richtet sich nach der gewünschten Wirkstoff-Form. Beispielsweise sind Werkzeuge mit ebenem Austrittsspalt, sogenannte Breitschlitz- Werkzeuge, und Werkzeuge mit kreisringspaltförmige Austrittsquerschnitt geeignet.
Die Düsenauslegung erfolgt dabei in Abhängigkeit von dem zur Anwendung kommenden polymeren Bindemittel und der gewünschten Form. Nach dem Austrag aus dem Koextrusionswerkzeug erfolgt eine Formung zu der gewünschten Wirkstofform bzw. Arzneiform. Dabei kann eine Vielzahl von Formen je nach Koextrusionswerkzeug und Art der Formung erzeugt werden. Beispielsweise kann man aus einem Strang, der aus einem Breitschlitzwerkzeug austritt und der insbesondere zwei oder drei Schichten aufweist, durch Ausstanzen oder Ausschneiden z.B. mittels Glühdraht, offene Mehrschichttabletten herstellen. Alternativ können offene Mehrschichttabletten über ein Werkzeug mit kreisringspalt- förmigem Austrittquerschnitt über einen Heißabschlag, d.h. durch zerschneiden bzw. Zerhacken des Stranges unmittelbar nach dem Austritt aus der Düse, oder vorzugsweise über einen Kaltabschlag, d.h. durch zerschneiden bzw. Zerhacken des Stranges nach zumindest teilweisem Abkühlen, separiert werden.
Geschlossene Wirkstoff-Formen, d.h. Formen, bei denen die wirkstoffhaltige Schicht vollständig von einer wirkstofffreien Schicht umgeben ist, erhält man insbesondere ü- ber ein Werkzeug mit kreisringspaltförmigem Austrittsquerschnitt durch Behandlung des Stranges in einer geeigneten Quetschvorrichtung.
Dabei ist es von Vorteil, wenn bei bereits abgekühlter Außenschicht die Innenschicht der Mehrschichttablette beim Eintritt in die Quetschvorrichtung noch plastisch verformbar ist. Auf diese Weise lassen sich insbesondere Tabletten, vorzugsweise Oblong-Tabletten, Dragees, Pastillen und Pellets herstellen.
Nach einer weiteren Verfahrensvariante können geschäumte wirkstoffhaltige Formen in der Weise hergestellt werden, dass man eine Schmelze, die neben einem oder mehrerer Wirkstoffen mindestens ein thermoplastisches amphiphiles Copolymer umfasst, extrudiert, die noch plastische Schmelze einer Formgebung unterwirft und dann die feste wirkstoffhaltige Form unter Druck mit einem der oben genannten gasförmigen Treibmittel imprägniert, beispielsweise in einem herkömmlichen Autoklaven bei Drücken im Bereich von 10 bis 300 bar, vorzugsweise 50 bis 200 bar und anschließend expandiert.
Bei Entspannen auf Normaldruck expandiert die imprägnierte Form zu einer partiell oder vollständig geschäumten Form.
Der Grad der Schäumung richtet sich nach der Dauer des Imprägniervorgangs und ist beliebig einstellbar. Diese Verfahrensvariante eignet sich bevorzugt zur
Herstellung von partiell geschäumten Formen, die eine äußere geschäumte Hülle und einen nicht geschäumten Kern aufweisen und somit ein stufenförmiges Freisetzungsprofil aufweisen. Die geschäumten Formen können auch mit einem üblichen wirkstoffdurchlässigen Ü- berzug versehen werden, sodass auf einfache Weise flotierende
Schwimmformen erhalten werden können. Solche Schwimmformen können für pharmazeutische Zwecke oder auch für die veterinärmedizinische oder agrartechnische Produkte genutzt werden, beispielsweise für die Herstellung langsam sinkenden Fisch- futters. Die erfindungsgemäß erhaltenen, festen, geschäumten Wirkstoffzubereitungen, die den Wirkstoff homogen dispergiert in der polymeren Matrix enthalten, lösen sich sehr schnell auf und ermöglichen so die schnelle Freisetzung des Wirkstoffs. Durch das erfindungsgemäße Verfahren können die geschäumten
Wirkstoffzubereitungen auf einfache und wirtschaftliche Art erhalten werden. Vorteilhaft ist auch, dass durch die Viskositätsreduzierende Wirkung des Treibmittels bei deutlich niedrigeren Temperaturen als ohne Treibmittel extrudiert werden kann, sodass die Wirkstoffe thermisch weniger belastet werden. In den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Wirkstoff in amorpher Form eingebettet. Amorph bedeutet, dass nicht mehr als 3 Gew.-% des Wirkstoffs, gemessen mit DSC, in kristalliner Form vorliegen. Die DSC-Messungen werden üblicherweise mit einer Aufheizrate von 20 K/min durchgeführt. Die Verwendung eines solubilisierenden Polymers bietet hierbei deutliche Vorteile gegenüber bereits bekannten Polymeren für die Schmelzextrusion. Durch die solubilisie- rende Wirkung lassen sich feste Lösungen auch mit besonders schwerlöslichen Wirkstoffen erzielen. Die durch die Schäumung höhere spezifische Oberfläche der festen Lösungen bietet hierbei eine noch schnellere Wirkstofffreisetzung als bei nicht aufge- schäumten festen Lösungen. Überraschenderweise fallen die mit solubilisierenden
Polymeren hergestellten Schäume nicht zusammen, auch nicht wenn größere Mengen an lipophilen Wirkstoffen eingearbeitet werden. Dies wäre zu erwarten gewesen, da lipophile Zusätze wie z. B. Silicone bei wässrigen Schäumen zu einem dramatischen Zusammenfallen der Schaumstruktur führen.
Das als temporärer Weichmacher während der Extrusion verwendete Gas ist im finalen Produkt nicht mehr nachzuweisen, sodass von einer höheren Stabilität ausgegangen werden könnte im Vergleich zu festen Lösungen mit permanenten Weichmachern, da letztere Zubereitungen eine niedrigere Rigidität zeigen.
Eine möglichst hohe Rigidität ist jedoch sehr wünschenswert hinsichtlich der Vermahl- barkeit der geschäumten Produkte. Produkte mit höherer Steifigkeit sind spröder, brechen leichter und neigen beim Mahlprozess weniger zur Deformation. Daher bleiben poröse Substrukturen besser erhalten. Die erfindungsgemäßen geschäumten Zuberei- tungen weisen eine gute Steifigkeit auf. Beispiele
Der Zweischneckenextruder, der für die Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Formulierungen eingesetzt wurde, wies Schneckendurchmesser von 16 mm und eine Länge von 40D auf. Der gesamte Extruder war aus 8 einzeln temperierbaren Zylinderblöcken aufgebaut. Die ersten zwei Zylinder wurden zwecks besseren Materialeinzugs bei 20°C bzw. bei 70°C temperiert. Am dritten Zylinder wurde eine konstante Temperatur eingestellt, wo auch die Gaseinleitung durch eine Düse direkt in den Extruder erfolgte. Als Gas wurde CO2 verwendet, das mit Hilfe einer Do- sierpumpe eingeleitet wurde.
Die Temperatur der folgenden Zylinder wurde im Prozess so eingestellt, dass an der Düse eine Temperatur resultierte, die bis zu 70°C über der Glasübergangstemperatur der Mischung liegen kann. Das geschäumte Extrudat wurde nach Erkalten mit einer Analysenmühle (IKA A10) für 30 s vermählen. Für die weiteren Versuche wurde die Siebfraktion verwendet, die nach Mahlung kleiner war als 250μηη.
Die hergestellten Polymerschäume wurden mittels XRD (Röntgendiffraktometrie) und DSC (Differential Scanning Calorimetry) auf Kristallinität bzw. Amorphizität unter Verwendung folgender Geräte und Bedingungen untersucht:
XRD
Messgerät: Diffraktometer D 8 Advance mit 9-fach Probenwechsler (Fa.Bruker/AXS)
Messart: θ- Θ Geometrie in Reflexion
Winkelbereich 2 Theta: 2-80°
Schrittweite: 0,02°
Messzeit pro Winkelschritt: 4,8s
Divergence Slit: Göbelspiegel mit 0,4 mm Steckblende
Antiscattering Slit: Sollerspalt
Detektor: Sol-X Detektor
Temperatur: Raumtemperatur
Generatoreinstellung: 40kV/50mA
DSC
DSC Q 2000 der Fa. TA -Instruments
Parameter:
Einwaage ca. 8,5 mg
Heizrate: 20K/min
Die gemahlenen Schäume wurden in Hartgelatinekapseln gefüllt. Die Wirkstofffreiset- zung erfolgte nach USP Apparatur (Paddle Methode) 2, 37°C, 50UpM (BTWS 600, Pharmatest) in 0,1 molarer Salzsäure für 2h. Die Detektion des freigesetzen Wirkstoffes erfolgte per UV Spektroskopie (Lambda-2, Perkin Elmer). Die gezogenen Proben wurden direkt nach der Filtration mit Methanol verdünnt, um ein Auskristallisieren des schwerlöslichen Wirkstoffes zu verhindern.
Herstellung von Polymer 1
In einer Rührapparatur wurde die Vorlage ohne die Teilmenge von Zulauf 2 unter einer IS -Atmosphäre auf 77°C aufgeheizt. Wenn die Innentemperatur von 77°C erreicht war, wurde die Teilmenge von Zulauf 2 zugegeben und 15 min anpolymerisiert. Anschließend wurden Zulauf 1 in 5h und Zulauf 2 in 2 h zudosiert. Nachdem alle Zuläufe zudo- siert waren, wurde das Reaktionsgemisch noch 3h nachpolymerisiert. Nach der Nachpolymerisation wurde die Lösung auf einen Feststoffgehalt von 50 Gew.-% eingestellt.
Vorlage: 25 g Ethylacetat
104,0 g PEG 6000,
1 ,0 g von Zulauf 2
Zulauf 1 : 240 g Vinylacetat
456 g Vinylcaprolactam
240 g Ethylacetat
Zulauf 3: 10,44 g tert-Butylperpivalat (75 gew.%-ig in Aliphatengem
67,90 g Ethylacetat
Anschliessend wurde das Lösungsmittel durch ein Sprühverfahren entfernt und ein pulverförmiges Produkt erhalten. Der K-Wert betrug 16, gemessen 1 gew.-%ig in Ethanol. Die Glasübergangstemperatur des Polymers ermittelt per DSC betrug 70 °C.
Beispiel 1 : Polymer 1 + 5.5 Gew.'% C02
• Durchsatz Polymer: 18.95 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .05 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 135 °C
· Schmelzedruck vor der Düse: 160 bar Beispiel 2: Polymer 1 + 8.4 Gew.% C02
• Durchsatz Polymer: 18.45 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .55 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 120 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 130 bar
Beispiel 3: Polymer 1 + 1 1.1 Gew.% C02
• Durchsatz Polymer: 18 kg/h
• C02-lnjektion: 2 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 107 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 135 bar
Beispiel 4: Polymer 1 + Fenofibrat + CO2
Polymer 1 und 20 Gew.% Fenofibrat (Schmelzpunkt 81 °C), bezogen auf die Gesamt- menge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Fenofibrat): 18.75 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .25 kg/h
· Schmelzetemperatur vor der Düse: 80 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 135 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2 h betrug 100%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 5: Polymer 1 + Cinnarizin + CO2 Polymer 1 und 20 Gew.% Cinnarizin (Schmelzpunkt 122°C), bezogen auf die Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
Durchsatz Mischung (Polymer + Cinnarizin): 18.75 kg/h
· C02-lnjektion: 1 .25 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 105 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 130 bar Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 70 Minuten 95%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 6: Polymer 1 + Itraconazol + CO2
Polymer 1 und 40 Gew.% Itraconazol (Schmelzpunkt 166°C), bezogen auf die Ge- samtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Itraconazol): 18.9 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .1 kg/h
· Schmelzetemperatur vor der Düse: 120 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 130 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2h betrug 90%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 7: Polymer 1 + Danazol + CO2 Polymer 1 und 20 Gew.% Danazol (Schmelzpunkt 225°C), bezogen auf die Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Danazol): 18.75 kg/h
· C02-lnjektion: 1 .25 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 130 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 135 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2h betrug 90%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph. Beispiel 8: Polymer 1 + Piroxicam + CO2
Polymer 1 und 30 Gew.% Piroxicam (Schmelzpunkt 199°C), bezogen auf die Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Piroxicam): 18.85 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .15 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 135 °C
· Schmelzedruck vor der Düse: 140 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2h betrug 69%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 9: Polymer 1 + Felodipin + CO2
Polymer 1 und 40 Gew.% Felodipin (Schmelzpunkt 145°C), bezogen auf die Gesamt- menge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Felodipin): 18.9 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .1 kg/h
· Schmelzetemperatur vor der Düse: 1 10 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 130 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2h betrug 91 %. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 10: Polymer 1 + Carbamezipin + CO2 Polymer 1 und 40 Gew.% Carbamezipin (Schmelzpunkt 192°C), bezogen auf die Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Carbamezipin): 18.9 kg/h
· C02-lnjektion: 1 .1 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 130 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 132 bar Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2h betrug 78%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 1 1 : Polymer 1 + Clotrimazol + CO2
Polymer 1 und 15 Gew.% Clotrimazol (Schmelzpunkt 148°C), bezogen auf die Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Clotrimazol): 18.7 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .3 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 105 °C
· Schmelzedruck vor der Düse: 135 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2 h betrug 63%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.

Claims

Patentansprüche
Zubereitungen von biologisch aktiven Substanzen auf Basis von amphiphilen Copolymeren mit vergrößerter Oberfläche.
Zubereitungen nach Anspruch 1 , wobei die Zubereitungen partiell oder vollständig geschäumt vorliegen.
Zubereitungen nach Anspruch 1 oder 2 enthaltend als amphiphile Copolymere Polyether-Copolymere, erhalten durch radikalische Polymerisation von 30 bis 70 Gew.-% N-Vinyllactam, 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und 10 bis 35 Gew.- % eines Polyethers.
Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend Polyether- Copolymere , erhalten aus 40 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam, 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat und 10 bis 30 Gew.-% eines Polyethers.
Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend weitere thermoplastisch verarbeitbare Polymere.
Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schmelze, enthaltend die biologisch aktive Substanz, mindestens ein amphiphiles Copolymer und gegebenen falls weitere Hilfsstoffe und als Treibmittel ein flüchtiges physiologisch unbedenkliches Gas, extrudiert und expandiert.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelze bei einem Gasdruck von 1 bis 30 MPa mit dem flüchtigen physiologisch unbedenklichen Gas beladen wird.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, das die Konzentration des Gases in der Schmelze ein bis 15 Gew.-% beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelze bei Temperaturen von 20 bis 200 °C erhalten werden kann.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelze bei Temperaturen von 70 bis 200 °C erhalten werden kann.
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