Zubereitungen biologisch aktiver Substanzen mit vergrößerter Oberfläche auf Basis von amphiphilen Copolymeren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft feste Zubereitungen biologisch aktiver Substanzen mit vergrößerter Oberfläche auf Basis thermoplastisch verarbeitbarer amphiphiler Co- polymere, wobei als amphiphiles Copolymer mindestens ein polyetherhaltiges Pfropf- polymer eingesetzt wird. Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen.
Die Vergrößerung der Oberfläche wird durch partielle oder vollständige Schäumung der Zubereitungen erreicht.
Es ist allgemein bekannt, dass geschäumte Kunststoffe, durch Extrusion von flüchtige Treibmittel enthaltenden Schmelzen hergestellt werden können. Bekannt ist auch, welche Bedingungen Einflüsse auf die Morphologie der Schäume haben können. So beschreiben M. Lee et al. In Polymer Engineering and Science, Vol. 38, No. 7, 1998, die Extrusion von geschäumten Polyethylen/Polystyrol-Blends mit superkritischem Kohlendioxid.
Weiterhin beschreiben auch Han et al. in„Polymer Engineering and Science, Vol. 42, Nr. 1 1 , 2094-2106" die Schaumextrusion von Polystyrolen mit überkritischem Kohlendioxid.
Weitere Veröffentlichungen zu diesem Thema sind: W. Michaeli et al., ANTEC 2007/S. 3043-3045; Lee et al., Polym Int 49:712-718 (2000).
Aus der WO 2007/051743 ist die Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdisper- gierbaren Copolymerisaten aus N-Vinyllactam, Vinylacetat und Polyethern , als Solubi- lisatoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische, agrotechnische oder sonstige technische Anwendungen bekannt. Darin wird ganz allgemein beschrie- ben, dass die entsprechenden Pfropfpolymerisate auch in der Schmelze mit den Wirkstoffen verarbeitet werden können.
Aus der WO 2009/013202 ist bekannt, dass solche Pfropfpolymerisate aus N- Vinyllactam, Vinylacetat und Polyethern im Extruder aufgeschmolzen und mit pulver- förmigen oder flüssigen Wirkstoffen vermischt werden können, wobei die Extrusion bei Temperaturen deutlich unter dem Schmelzpunkt des Wirkstoffs beschrieben ist. .
Aus der EP-A 0 932 393 ist bekannt, feste geschäumte Arzneiformen durch Extrusion und Schäumung wirkstoffhaltiger Polymerschmelzen, enthaltend Wirkstoffe und thermoplastische Polymere wie Homo- und Copolymere von N-Vinylpyrrolidon zu erhalten. Diese geschäumten Arzneiformen sollen gegenüber den nicht geschäumten Extruda- ten eine deutlich verbesserte Freisetzung des Wirkstoffs aufweisen.
In der WO 2005/023215 werden wirkstoffhaltige plättchenförmige Polymer-Partikel beschrieben, die durch Schmelzextrusion und Schäumen der Schmelze mit einem Gas erhalten werden. Als Polymere werden Poly(vinylpyrrolidon-vinylacetat) oder Eudragit E1 1 -PO genannt. Die geschäumten plättchenförmigen Partikel sollen eine schnellere Freisetzung des Wirkstoffs in wässrigem Milieu ermöglichen.
Allerdings lassen die bisher bekannten schaumförmigen Formulierungen biologisch aktiver Substanzen noch hinsichtlich der mechanischen Stabilität der Schäume zu wünschen übrig.
Außerdem ist auch das Auflösungsverhalten im Falle von Zubereitungen von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen noch verbesserungswürdig.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, wirkstoffhaltige Zubereitungen zu finden, die nach dem attraktiven Verfahren der Schmelzextrusion erhalten werden können und eine verbesserte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen. Aufgabe war es auch, eine stabile amorphe Einbettung der Wirkstoffe bereit zu stellen. Auch die Verbesserung der mechanischen Eigenschaften der Formulierungen gehörte zur Aufgabe dieser Erfindung.
Demgemäß wurden die eingangs definierten Zubereitungen gefunden. Weiterhin wurden Verfahren zur Herstellung solcher Wirkstoff-Formen gefunden.
Die Vergrößerung der Oberfläche der Zubereitungen erfolgt durch partielle oder vollständige Schäumung der Zubereitung.„Partiell oder vollständig geschäumt" bedeutet erfindungsgemäß, dass durch die Schäumung eine Dichte von 1 % bis 99 % der Dichte der kompakten Zubereitung erreicht wird. Vorzugsweise wird eine Dichte von 2 bis 50 % erzeugt. Die Beurteilung der Schäumung kann optisch mit Hilfe von licht- oder elekt- ronenmikroskopischen Aufnahmen oder kann über eine direkte Dichtebestimmung erfolgen. Im Folgenden wird„partiell oder vollständig geschäumt" auch gemeinsam als „geschäumt" bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen festen geschäumten Wirkstoffzubereitungen können als Wirk- Stoffe alle Substanzen enthalten, die sich unter den Verarbeitungsbedingungen unzer- setzt in die Polymerschmelze einarbeiten lassen.
Als amphiphile Copolymere eignen sich polyetherhaltige Pfropfpolymere. Diese werden erhalten durch radikalische Polymerisation von Vinylmonomeren in Gegenwart der Po- lyetherkomponente, die als Pfropfgrundlage dient. Insbesondere eignen sich zur Herstellung der geschäumten Zubereitungen Polyether- Pfropfpolymere, die erhalten werden durch radikalisch initiierte Polymerisation einer Mischung aus i) 30 bis 80 Gew.-% N-Vinyllactam,
ii) 10 bis 50 Gew.-% Vinylacetat und
iii) 10 bis 50 Gew.-% eines Polyethers, mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist. Gemäß einer Verfahrensvariante werden die Polyether-Copolymere mit in Wasser schwerlöslichen Polymeren und den in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen innig vermischt und die Mischung über die Glasübergangstemperatur der Copolymeren erwärmt.
Die Polyether-Copolymere sind in Wasser leicht löslich, was bedeutet, dass sich bei 20 °C 1 Teil Copolymer in 1 bis 10 Teilen Wasser löst.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden bevorzugte Polyether- Copolymere, erhalten aus: i) 30 bis 70 Gew.-% N-Vinyllactam
ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und
iii) 10 bis 35 Gew.-% eines Polyethers, verwendet.
Besonders bevorzugt verwendete Polyether-Copolymere sind erhältlich aus: i) 40 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam
ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat
iii) 10 bis 30 Gew.-% eines Polyethers
Ganz besonders bevorzugt verwendete Polyether-Copolymere sind erhältlich aus i) 50 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam
ii) 25 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und
iii) 10 bis 20 Gew.-% eines Polyethers.
Auch für die bevorzugten und besonders bevorzugten Zusammensetzungen gilt die Maßgabe, dass die Summe der Komponenten i), ii), und iii) gleich 100 Gew.-% beträgt. Als N-Vinyllactam kommen N-Vinylcaprolactam oder N-Vinylpyrrolidon oder deren Mischungen in Betracht. Bevorzugt wird N-Vinylcaprolactam verwendet.
Als Pfropfgrundlage dienen Polyether. Als Polyether kommen vorzugsweise Polyalky- lenglykole in Betracht. Die Polyalkylenglykole können Molekulargewichte von 1000 bis 100000 D [Dalton], vorzugsweise 1500 bis 35000 D, besonders bevorzugt 1500 bis 10000 D, aufweisen. Die Molekulargewichte werden ausgehend von der gemäß DIN 53240 gemessenen OH-Zahl bestimmt.
Als besonders bevorzugte Polyalkylenglykole kommen Polyethylenglykole in Betracht. Weiterhin eignen sich auch Polypropylenglykole, Polytetrahydrofurane oder Polybuty- lenglykole, die aus 2-Ethyloxiran oder 2,3-Dimethyloxiran erhalten werden.
Geeignete Polyether sind auch statistische oder blockartige Copolymere von aus Ethy- lenoxid, Propylenoxid und Butylenoxiden gewonnenen Polyalkylenglykolen wie bei- spielsweise Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockcopolymere. Die Blockcopoly- mere können vom AB- oder vom ABA-Typ sein.
Zu den bevorzugten Polyalkylenglykolen gehören auch solche, die an einer oder an beiden OH-Endgruppen alkyliert sind. Als Alkylreste kommen verzeigte oder unver- zweigte d- bis C22-Alkylreste in Betracht, bevorzugt Ci-Cis-Alkylreste, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Octadecyl-Reste.
Allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polyether-Copolymere sind an sich bekannt. Die Herstellung erfolgt durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt in Lösung, in nichtwässrigen, organischen Lösungsmitteln oder in gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise in der WO 2007/051743 und der WO 2009/013202 beschrieben, auf deren Offenbarung hinsichtlich des Herstellungsverfahrens ausdrücklich Bezug genommen wird.
Der Begriff„in Wasser schwerlöslich" ist erfindungsgemäß wie folgt zu verstehen: Der Begriff„in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß schwerlösliche bis hin zu praktisch unlöslichen Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der zu lösenden Substanz in Wasser bei 20 °C mindestens 100 bis 1000 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt.
In der folgenden Beschreibung wird der Begriff„schwerlöslich" verkürzt für„in Wasser schwerlöslich" benutzt Die vorliegenden Zubereitungen eignen sich insbesondere zur Formulierung pharmazeutischer Wirkstoffe, insbesondere für schwerlösliche Wirkstoffe.
Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Alprazolam, Albumin, Alfacalci- dol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amiloride, Aminoessigsäure, Amiodarone, Amitriptyline, Amlodipine, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizole, Atenolol, Acemetacin, Beclometason, Benserazid,Benzalkonium Hydroxid, Benzocain, Benzoesäure, Betametason, Bezafibrate, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptine, Budesonide, Bufexamac, Buflomedil, Buspi- ron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepine, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefadroxil, Cefazolin, Cefixime, Cefotaxime, Ceftazidine, Ceftriaxone, Cefu- roxime, Chloramphenicol, Chlorhexidine, Chlorpheniramine, Chlortalidone, Choline, Ciclosporin, Cilastatin, Cimetidine, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulanic Acid, Clomipramine, Clonazepam, Clonidine, Clotrimazole, Clozapin, Co- deine, Colestyramine, Cromoglicinsäure, Cyanocobalamin, Cyproterone, Desogestrel, Dexamethasone, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphene, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodeine, Dihydroergotamine, Diltiazem, Diphenhydramine, Dipyridamole, Dipyrone, Disopyramide, Domperidone, Dopamine, Doxycyclin, Enalapril, Enrofloxacin, Ephedrine, Epinephrine, Ergocalciferol, Ergotamine, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposide, Eucalyptus globulus, Famotidine, Felodipine, Fenofibrate, Fenoterol, Fentanyl, Flavin Mononucleotide, Fluconazole, Flunarizine, Fluorouracil, Fluoxetine, Flurbiprofen, Flutamid, Furosemide, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo biloba, Glibenclamide, Glipizide, Glycyrrhiza Glabra, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortisone, Hydro- morphon, Hydroxytetracyclin, Ipratropium Hydroxide, Ibuprofen, Imipenem, Indometha- cin, lohexol, lopamidol, Isosorbide Dinitrate, Isosorbide Mononitrate, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labetalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitine, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel,
Levothyroxine, Lidocaine, Lipase, Lisinopril, Loperamide, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesterone, Menthol, Methotrexate, Methyldopa, Methylprednisolone, Metoclopramide, Metoprolol, Miconazole, Midazolam, Minocycline, Minoxidil, Misoprostol, Morphine, Multivitamine und Mineralien, Nystatin, N-Methylephedrine, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipine, Nicergoline, Nicotinamide, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipine, Nimodipine, Nitrendipine, Nizatidine, Norethisterone, Norfloxacin, Nor- gestrel, Nortriptyline, Ofloxacin, Omeprazole, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantoprazol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Pentoxifylline, Phenylephrine, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymy-
xin B, Povidone-lod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolone, Prednison, Proglumetacin, Propafenone, Propranolol, Pseudoephedrine, Pyridoxine, Quinidine, Ramipril, Ranitidine, Reserpine, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rionavir, Rutoside, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Sildenafil, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolactone, Sucralfate, Sulbactam, Sulfamethoxazole, Sulpiride, Tamoxifen, Tegafur, Tenoxicam, Teprenone, Terazosin, Terbutaline, Terfenadine, Theophylline, Thiamine, Tiaprofensäure, Ticlopidine, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolone Acetonide, Triamterene, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Van- comycin, Verapamil, Vitamin E, Folinic Acid, Zidovudine, Zotepin.Auch Vitamine lassen sich erfindungsgemäß formulieren. Dazu gehören die Vitamine der A-Gruppe, der B- Gruppe, wobei neben B1 , B2, B6 und B12 sowie Nicotinsäure und Nicotinamid darunter auch Verbindungen mit Vitamin B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. A- denin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure,
Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-lnosit und alpha-Liponsäure, weiterhin Vitamine der C-Gruppe, D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe,l- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe.
Als Wirkstoffe kommen auch Pflanzenschutzmittel, andere Biocide oder veterinärmedizinische Substanzen in Betracht.
Neben den amphiphilen Copolymere können den Zubereitungen auch weitere thermoplastisch verarbeitbare Polymer zugesetzt werden.
Als weitere thermoplastisch verarbeitbare Polymere für die Polymermatrix kommen erfindungsgemäß amorphe, thermoplastische Polymere in Betracht.
Als Polymere eigenen sich vor allem wasserlösliche, thermoplastisch verarbeitbare Homo- oder Copolymere des N-Vinylpyrrolidons oder Gemische solcher
Polymeren. Die Polymere weisen üblicherweise Glasübergangstemperaturen im Bereich von 80 bis 190, bevorzugt 90 bis 175°C auf. Geeignete Homopolymere sind beispielsweise Polymere mit K-Werten nach Fikentscher im Bereich von 10 bis 30. Geeignete Copolymere können als Comonomere ungesättigte Carbonsäuren, z.B. Methacrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Itaconsäure, sowie deren Ester mit Alkoholen mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ferner 25
Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylacrylat und -methacrylat, (Meth)acrylamid, die Anhydride und Halbester der Maleinsäure und Itaconsäure (wobei der Halbester vorzugsweise erst nach der Polymerisation gebildet wird), oder Vinylmonomere wie N- Vinylcaprolactam, Vinylacetat, Vinylbutyrat und Vinylpropionat, enthalten
oder auch Mischungen der genannten Comonomere. So eignen sich z.B. Terpolymere aus N-Vinylpyrrolidon, Vinylacetat und Vinylpropionat.
Bevorzugte Comonomere sind Acrylsäure und, besonders bevorzugt, Vinylacetat. Die Comonomere können in Mengen von 20 bis zu 70 Gew.-% enthalten sein. Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Copolymere, welche aus 60 Gew.-% N- Vinylpyrrolidon und 40 Gew.-% Vinylacetat erhalten werden.
Geeignete Polymere sind beispielsweise auch Homo- oder Copolymere des Vinylchlo- rids, Polyvinylalkohole, Polystyrol, Polyhydroxybutyrate oder Copolymere aus Ethylen und Vinylacetat.
Weiterhin können die Wirkstoffzubereitungen auch Stärken, abgebaute Stärken, Ca- sein, Pektin, Chitin, Chitosan, Gelatine oder Schellack als Matrixkomponenten enthalten, welche unter Zusatz von üblichen Weichmachern in der Schmelze verarbeitet werden können.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zubereitungen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, Formentrennmittel,
Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Farbstoffe und Stabilisatoren in Mengen bis zu 50 Gew.-% enthalten. Diese und die im folgenden angegebenen Mengen
sind jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung (= 100 %).
Als Füllstoffe seien z.B. die Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium und Titan sowie Lactose, Mannit, Sorbit, Xylit, Pentaerythrit und seine Derivate genannt, wobei die Menge an Füllstoff im Bereich von0,02 bis 50, vorzugsweise 0,2 bis 20 Gew.-% liegt.
Als Fließregulierungsmittel seien z.B. die Mono-, Di- und Triglyceride der langkettigen Fettsäuren wie C12-, C14-, C1 S- und C1 s-Fettsäure, Wachse wie Carnaubawachs sowie die Lecithine genannt, wobei die Menge im Bereich von 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.% liegt.
Als Weichmacher seien z.B. neben niedermolekularen Polyalkylenoxiden wie Polyethy- lenglykol, Polypropylenglykol und Polyethylenpropylenglykol auch
15 mehrwertige Alkohole wie Propylenglykol, Glycerin, Pentaerythrit und Sorbit sowie Natriumdiethylsulfosuccinat, Mono-, Di- und Triacetat des Glycerin und Polyethylengly- kolstearinsäureester genannt. Dabei liegt die Menge an Weichmacher bei ca. 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%.
Als Schmiermittel seien z.B. Stearate von Aluminium oder Calcium sowie Talkum und Silikone genannt, wobei ihre Menge im Bereich von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-% liegt.
Als Stabilisatoren seien beispielsweise Lichtstabilisatoren, Antioxidantien, Radikalfänger und Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall genannt, wobei ihre Menge vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,05 Gew.-% liegt.
Um die erfindungsgemäßen Zubereitungen herzustellen, kann die Wirkstoffkomponente entweder vorab mit dem Polymeren vermischt und anschließend extrudiert werden,
oder aber im Laufe der Extrusion der treibmittelhaltigen Polymerschmelze zudosiert werden.
Die Mengenverhältnisse der einzelnen Komponente in der Zubereitung sind in weite Grenzen varierbar. Je nach Wirkdosis und Freisetzungsgeschwindigkeit
des Wirkstoffs kann dessen Menge 0,1 bis 90 Gew.-% der Wirkstoffzubereitung betragen. Die Menge des Polymeren kann 10 bis 99,9 Gew.-% betragen. Zusätzlich können 0 bis 50 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe enthalten sein. Die Herstellung von geschäumten erfindungsgemäßen Wirkstoffzubereitungen erfolgt bevorzugt durch Extrusion einer Schmelze, welche neben einem oder mehreren Wirkstoffen minestens ein amphiphiles Copolymer sowie gegebenenfalls weitere thermoplastisch verarbeitbare Polymere sowie gegebenenfalls übliche Hilfstoffe enthält, wobei die Schmelze mit flüchtigen, physiologisch akzeptablen Treibmittel imprägniert ist.
Als flüchtige, physiologisch unbedenkliche Treibmittel eignen sich gasförmige Treibmittel wie Kohlendioxid, Stickstoff, Luft, Edelgase wie beispielsweise Helium oder Argon, Propan, Butan, Dimethylether, Ethylchlorid, Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Difluorethan oder Distickstoffoxid (Lachgas), wobei Kohlendioxid und/oder Stickstoff bevorzugt wer- den. Ganz besonders bevorzugt ist Kohlendioxid. Das gasförmige Treibmittel kann unterkritisch eingesetzt werden, bevorzugt ist jedoch der Einsatz im überkritischen Zustand.
Die Herstellung der Schmelze erfolgt vorzugsweise im Extruder, besonders bevorzugt in einem Zweischneckenextruder. Das Mischen des oder die Wirkstoffe
mit den Polymeren und gegebenenfalls weiteren Zusätzen kann vor oder nach dem Schmelzen der Polymeren nach den in der Technik üblichen Verfahren erfolgen.
Besonders bei temperaturempfindlichen Wirkstoffen empfiehlt es sich, diese erst nach dem Schmelzen des Thermoplasten zuzugeben. Die Schmelze kann
bei Temperaturen von 20 bis 200, vorzugsweise 70 bis 200°C erhalten werden, wobei sich die geeignete Temperatur vor allem nach der Glasübergangstemperatur der zugegebenen Polymere richtet. Je nach vorhandnen Mischungskomponenten der Schmelze kann die Extrusion auch bei Temperaturen unterhalb der Glasübergangstemperatur des amphiphilen Copolymeren durchgeführt werden. Auch das Treibmittel kann aufgrund seiner viskositätsvermindernden Wirkung die für die Erzielung einer Schmelze notwendigen Temperaturen herabsetzen.
Üblicherweise wird man die Polymeren bei Temperaturen oberhalb ihrer Glasübergangstemperatur aufschmelzen.
Die Imprägnierung der Schmelze mit dem Treibmittel erfolgt vorzugsweise unter Druck. Unter diesen Bedingungen können sich in der Schmelze zwischen 1 bis 15 Gew.-%
des Treibmittels lösen. Die Einleitung des Gases kann dabei bei Drücken von bis zu 30 MPa erfolgen, vorzugsweise bei Drücken zwischen 0,1 bis 20 MPa. Dabei werden bis zu 20% Gewichtsprozent an Gas in die Schmelze eingedüst - vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%.
Durch die Imprägnierung mit weich machenden Treibmitteln wie beispielsweise CO2 erniedrigt sich die Viskosität der Schmelze, sodass die Extrusion der treibmittelhaitigen Schmelze bei niedrigeren Temperaturen als bei einer entsprechenden treibmittelfreien Schmelze erfolgen kann. Diese Eigenschaft der treibmittelhaitigen Polymerschmelze begünstigt die Einarbeitung thermolabiler Wirkstoffe.
Vor der Extrusion durch die Düse wird die treibmittelhaltige Schmelze auf Temperaturen abgekühlt, die im Bereich von bis zu 70°C über der Glasübergangstemperatur der Mischung liegt. Vorzugsweise liegen die Temperatur an der Düse 10 bis 40°C über der Glasübergangstemperatur der Rezeptur. Besonders bevorzugt ist ein Temperaturbe- reich zwischen 15 und 30°C.
Bei besonders temperaturempfindlichen Wirkstoffen empfiehlt sich die Zugabe zur Schmelze nach der Treibmittelzumischung und erfolgter Temperaturabsenkung. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem einzigen Extruder mit unterschiedlichen Temperaturzonen durchgeführt werden. Bevorzugt wird jedoch
eine Tandemextrusionsanlage bestehend aus zwei aneinandergekoppelten
Extrudern, wobei der erste Extruder, in dem das Aufschmelzen des Polymeren und die Treibmittelbeladung der Schmelze erfolgt, vorzugsweise ein Zweiwellenextruder mit guter Mischwirkung ist, und der zweite Extruder ein Einwellenextruder mit geringer Scherwirkung und hoher Kühlleistung ist.
Der aus der Extruderdüse austretende noch plastische Strang expandiert unter dem außerhalb des Extruders vorliegenden Normaldruck zu einem Schaum.
Der Verschäumungsgrad und damit die Morphologie der Wirkstoffzubereitung kann über die Menge des zugesetzten Treibmittels und die Extrusionstemperatur gesteuert werden. Ein hoher Verschäumungsgrad hat eine niedrigere Dichte und damit eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit der Wirkstoff-Form zur Folge. Werden höhere Dichten gewünscht, so kann ein für die Zubereitung günstiger, hoher Treibmittelgehalt durch Entgasen unmittelbar zu dem Düsenspalt soweit abgesenkt werden, dass ein nur schwach aufgeschäumtes Produkt erhalten wird. Die geschäumte Wirkstoffzubereitung wird an- schließend zu den jeweils gewünschten Wirkstoff-Formen verformt, beispielsweise durch Pelletierung, Granulierung oder Tablettierung nach bekannten Verfahren.
Die festen Wirkstoffzubereitungen weisen üblicherweise Dichten im Bereich von 20 bis 1000 g/l, vorzugsweise 25 bis 600 g/l, besonders bevorzugt 30 bis 500g/l auf.
Die Schäume können offenzellig oder geschlossenzellig sein. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen weisen im Vergleich zu herkömmlichen Extru- daten eine vergrößerte Oberfläche auf.
Es können auch mehrschichtige partiell oder vollständig geschäumte wirkstoffhaitige Formen durch Koextrusion hergestellt werden. Dabei werden mindestens zwei Mas- sen, die jeweils mindestens eines der genannten thermoplastischen Bindemittel enthalten, von denen mindestens eine einen Wirkstoff enthält und von denen mindestens eine in der bereits geschilderten Weise mit einem gasförmigen physiologisch unbedenklichen Treibmittel imprägniert ist, koextrudiert und anschließend zu der gewünschten Darreichungsform verformt.
Vor der Koextrusion wird die Masse für jede Schicht der Wirkstoff-Form separat zubereitet. Zu diesem Zweck werden die jeweiligen Ausgangskomponenten in einem separaten Extruder unter den bereits für die vorstehende Verfahrensvariante geschildertem Bedingungen zu wirkstoffhaltigen Schmelzen verarbeitet. Dabei kann für jede Schicht unter jeweils materialspezifisch optimalen Bedingungen gearbeitet werden. Beispielsweise kann für jede Schicht eine unterschiedliche Verarbeitungstemperatur gewählt werden. Die jeweiligen Massen können beispielsweise auch mit unterschiedlichen Mengen an Treibmittel imprägniert werden, so dass Schichten mit unterschiedlichem Schäumungsgrad entstehen.
Die geschmolzenen oder plastischen Massen aus den einzelnen Extrudern werden in ein gemeinsames Koextrusionswerkzeug gefüllt, ausgeformt und ausgetragen. Die Form der Koextrusionswerkzeuge richtet sich nach der gewünschten Wirkstoff-Form. Beispielsweise sind Werkzeuge mit ebenem Austrittsspalt, sogenannte Breitschlitz- Werkzeuge, und Werkzeuge mit kreisringspaltförmige Austrittsquerschnitt geeignet.
Die Düsenauslegung erfolgt dabei in Abhängigkeit von dem zur Anwendung kommenden polymeren Bindemittel und der gewünschten Form. Nach dem Austrag aus dem Koextrusionswerkzeug erfolgt eine Formung zu der gewünschten Wirkstofform bzw. Arzneiform. Dabei kann eine Vielzahl von Formen je nach Koextrusionswerkzeug und Art der Formung erzeugt werden. Beispielsweise kann man aus einem Strang, der aus einem Breitschlitzwerkzeug austritt und der insbesondere zwei oder drei Schichten aufweist, durch Ausstanzen oder Ausschneiden z.B. mittels Glühdraht, offene Mehrschichttabletten herstellen.
Alternativ können offene Mehrschichttabletten über ein Werkzeug mit kreisringspalt- förmigem Austrittquerschnitt über einen Heißabschlag, d.h. durch zerschneiden bzw. Zerhacken des Stranges unmittelbar nach dem Austritt aus der Düse, oder vorzugsweise über einen Kaltabschlag, d.h. durch zerschneiden bzw. Zerhacken des Stranges nach zumindest teilweisem Abkühlen, separiert werden.
Geschlossene Wirkstoff-Formen, d.h. Formen, bei denen die wirkstoffhaltige Schicht vollständig von einer wirkstofffreien Schicht umgeben ist, erhält man insbesondere ü- ber ein Werkzeug mit kreisringspaltförmigem Austrittsquerschnitt durch Behandlung des Stranges in einer geeigneten Quetschvorrichtung.
Dabei ist es von Vorteil, wenn bei bereits abgekühlter Außenschicht die Innenschicht der Mehrschichttablette beim Eintritt in die Quetschvorrichtung noch plastisch verformbar ist. Auf diese Weise lassen sich insbesondere Tabletten, vorzugsweise Oblong-Tabletten, Dragees, Pastillen und Pellets herstellen.
Nach einer weiteren Verfahrensvariante können geschäumte wirkstoffhaltige Formen in der Weise hergestellt werden, dass man eine Schmelze, die neben einem oder mehrerer Wirkstoffen mindestens ein thermoplastisches amphiphiles Copolymer umfasst, extrudiert, die noch plastische Schmelze einer Formgebung unterwirft und dann die feste wirkstoffhaltige Form unter Druck mit einem der oben genannten gasförmigen Treibmittel imprägniert, beispielsweise in einem herkömmlichen Autoklaven bei Drücken im Bereich von 10 bis 300 bar, vorzugsweise 50 bis 200 bar und anschließend expandiert.
Bei Entspannen auf Normaldruck expandiert die imprägnierte Form zu einer partiell oder vollständig geschäumten Form.
Der Grad der Schäumung richtet sich nach der Dauer des Imprägniervorgangs und ist beliebig einstellbar. Diese Verfahrensvariante eignet sich bevorzugt zur
Herstellung von partiell geschäumten Formen, die eine äußere geschäumte Hülle und einen nicht geschäumten Kern aufweisen und somit ein stufenförmiges Freisetzungsprofil aufweisen. Die geschäumten Formen können auch mit einem üblichen wirkstoffdurchlässigen Ü- berzug versehen werden, sodass auf einfache Weise flotierende
Schwimmformen erhalten werden können. Solche Schwimmformen können für pharmazeutische Zwecke oder auch für die veterinärmedizinische oder agrartechnische Produkte genutzt werden, beispielsweise für die Herstellung langsam sinkenden Fisch- futters.
Die erfindungsgemäß erhaltenen, festen, geschäumten Wirkstoffzubereitungen, die den Wirkstoff homogen dispergiert in der polymeren Matrix enthalten, lösen sich sehr schnell auf und ermöglichen so die schnelle Freisetzung des Wirkstoffs. Durch das erfindungsgemäße Verfahren können die geschäumten
Wirkstoffzubereitungen auf einfache und wirtschaftliche Art erhalten werden. Vorteilhaft ist auch, dass durch die Viskositätsreduzierende Wirkung des Treibmittels bei deutlich niedrigeren Temperaturen als ohne Treibmittel extrudiert werden kann, sodass die Wirkstoffe thermisch weniger belastet werden. In den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Wirkstoff in amorpher Form eingebettet. Amorph bedeutet, dass nicht mehr als 3 Gew.-% des Wirkstoffs, gemessen mit DSC, in kristalliner Form vorliegen. Die DSC-Messungen werden üblicherweise mit einer Aufheizrate von 20 K/min durchgeführt. Die Verwendung eines solubilisierenden Polymers bietet hierbei deutliche Vorteile gegenüber bereits bekannten Polymeren für die Schmelzextrusion. Durch die solubilisie- rende Wirkung lassen sich feste Lösungen auch mit besonders schwerlöslichen Wirkstoffen erzielen. Die durch die Schäumung höhere spezifische Oberfläche der festen Lösungen bietet hierbei eine noch schnellere Wirkstofffreisetzung als bei nicht aufge- schäumten festen Lösungen. Überraschenderweise fallen die mit solubilisierenden
Polymeren hergestellten Schäume nicht zusammen, auch nicht wenn größere Mengen an lipophilen Wirkstoffen eingearbeitet werden. Dies wäre zu erwarten gewesen, da lipophile Zusätze wie z. B. Silicone bei wässrigen Schäumen zu einem dramatischen Zusammenfallen der Schaumstruktur führen.
Das als temporärer Weichmacher während der Extrusion verwendete Gas ist im finalen Produkt nicht mehr nachzuweisen, sodass von einer höheren Stabilität ausgegangen werden könnte im Vergleich zu festen Lösungen mit permanenten Weichmachern, da letztere Zubereitungen eine niedrigere Rigidität zeigen.
Eine möglichst hohe Rigidität ist jedoch sehr wünschenswert hinsichtlich der Vermahl- barkeit der geschäumten Produkte. Produkte mit höherer Steifigkeit sind spröder, brechen leichter und neigen beim Mahlprozess weniger zur Deformation. Daher bleiben poröse Substrukturen besser erhalten. Die erfindungsgemäßen geschäumten Zuberei- tungen weisen eine gute Steifigkeit auf.
Beispiele
Der Zweischneckenextruder, der für die Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Formulierungen eingesetzt wurde, wies Schneckendurchmesser von 16 mm und eine Länge von 40D auf. Der gesamte Extruder war aus 8 einzeln temperierbaren Zylinderblöcken aufgebaut. Die ersten zwei Zylinder wurden zwecks besseren Materialeinzugs bei 20°C bzw. bei 70°C temperiert. Am dritten Zylinder wurde eine konstante Temperatur eingestellt, wo auch die Gaseinleitung durch eine Düse direkt in den Extruder erfolgte. Als Gas wurde CO2 verwendet, das mit Hilfe einer Do- sierpumpe eingeleitet wurde.
Die Temperatur der folgenden Zylinder wurde im Prozess so eingestellt, dass an der Düse eine Temperatur resultierte, die bis zu 70°C über der Glasübergangstemperatur der Mischung liegen kann. Das geschäumte Extrudat wurde nach Erkalten mit einer Analysenmühle (IKA A10) für 30 s vermählen. Für die weiteren Versuche wurde die Siebfraktion verwendet, die nach Mahlung kleiner war als 250μηη.
Die hergestellten Polymerschäume wurden mittels XRD (Röntgendiffraktometrie) und DSC (Differential Scanning Calorimetry) auf Kristallinität bzw. Amorphizität unter Verwendung folgender Geräte und Bedingungen untersucht:
XRD
Messgerät: Diffraktometer D 8 Advance mit 9-fach Probenwechsler (Fa.Bruker/AXS)
Messart: θ- Θ Geometrie in Reflexion
Winkelbereich 2 Theta: 2-80°
Schrittweite: 0,02°
Messzeit pro Winkelschritt: 4,8s
Divergence Slit: Göbelspiegel mit 0,4 mm Steckblende
Antiscattering Slit: Sollerspalt
Detektor: Sol-X Detektor
Temperatur: Raumtemperatur
Generatoreinstellung: 40kV/50mA
DSC
DSC Q 2000 der Fa. TA -Instruments
Parameter:
Einwaage ca. 8,5 mg
Heizrate: 20K/min
Die gemahlenen Schäume wurden in Hartgelatinekapseln gefüllt. Die Wirkstofffreiset- zung erfolgte nach USP Apparatur (Paddle Methode) 2, 37°C, 50UpM (BTWS 600, Pharmatest) in 0,1 molarer Salzsäure für 2h. Die Detektion des freigesetzen Wirkstoffes erfolgte per UV Spektroskopie (Lambda-2, Perkin Elmer). Die gezogenen Proben
wurden direkt nach der Filtration mit Methanol verdünnt, um ein Auskristallisieren des schwerlöslichen Wirkstoffes zu verhindern.
Herstellung von Polymer 1
In einer Rührapparatur wurde die Vorlage ohne die Teilmenge von Zulauf 2 unter einer IS -Atmosphäre auf 77°C aufgeheizt. Wenn die Innentemperatur von 77°C erreicht war, wurde die Teilmenge von Zulauf 2 zugegeben und 15 min anpolymerisiert. Anschließend wurden Zulauf 1 in 5h und Zulauf 2 in 2 h zudosiert. Nachdem alle Zuläufe zudo- siert waren, wurde das Reaktionsgemisch noch 3h nachpolymerisiert. Nach der Nachpolymerisation wurde die Lösung auf einen Feststoffgehalt von 50 Gew.-% eingestellt.
Vorlage: 25 g Ethylacetat
104,0 g PEG 6000,
1 ,0 g von Zulauf 2
Zulauf 1 : 240 g Vinylacetat
456 g Vinylcaprolactam
240 g Ethylacetat
Zulauf 3: 10,44 g tert-Butylperpivalat (75 gew.%-ig in Aliphatengem
67,90 g Ethylacetat
Anschliessend wurde das Lösungsmittel durch ein Sprühverfahren entfernt und ein pulverförmiges Produkt erhalten. Der K-Wert betrug 16, gemessen 1 gew.-%ig in Ethanol. Die Glasübergangstemperatur des Polymers ermittelt per DSC betrug 70 °C.
Beispiel 1 : Polymer 1 + 5.5 Gew.'% C02
• Durchsatz Polymer: 18.95 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .05 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 135 °C
· Schmelzedruck vor der Düse: 160 bar
Beispiel 2: Polymer 1 + 8.4 Gew.% C02
• Durchsatz Polymer: 18.45 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .55 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 120 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 130 bar
Beispiel 3: Polymer 1 + 1 1.1 Gew.% C02
• Durchsatz Polymer: 18 kg/h
• C02-lnjektion: 2 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 107 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 135 bar
Beispiel 4: Polymer 1 + Fenofibrat + CO2
Polymer 1 und 20 Gew.% Fenofibrat (Schmelzpunkt 81 °C), bezogen auf die Gesamt- menge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Fenofibrat): 18.75 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .25 kg/h
· Schmelzetemperatur vor der Düse: 80 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 135 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2 h betrug 100%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 5: Polymer 1 + Cinnarizin + CO2 Polymer 1 und 20 Gew.% Cinnarizin (Schmelzpunkt 122°C), bezogen auf die Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
Durchsatz Mischung (Polymer + Cinnarizin): 18.75 kg/h
· C02-lnjektion: 1 .25 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 105 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 130 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 70 Minuten 95%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 6: Polymer 1 + Itraconazol + CO2
Polymer 1 und 40 Gew.% Itraconazol (Schmelzpunkt 166°C), bezogen auf die Ge- samtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Itraconazol): 18.9 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .1 kg/h
· Schmelzetemperatur vor der Düse: 120 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 130 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2h betrug 90%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 7: Polymer 1 + Danazol + CO2 Polymer 1 und 20 Gew.% Danazol (Schmelzpunkt 225°C), bezogen auf die Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Danazol): 18.75 kg/h
· C02-lnjektion: 1 .25 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 130 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 135 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2h betrug 90%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 8: Polymer 1 + Piroxicam + CO2
Polymer 1 und 30 Gew.% Piroxicam (Schmelzpunkt 199°C), bezogen auf die Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Piroxicam): 18.85 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .15 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 135 °C
· Schmelzedruck vor der Düse: 140 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2h betrug 69%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 9: Polymer 1 + Felodipin + CO2
Polymer 1 und 40 Gew.% Felodipin (Schmelzpunkt 145°C), bezogen auf die Gesamt- menge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Felodipin): 18.9 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .1 kg/h
· Schmelzetemperatur vor der Düse: 1 10 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 130 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2h betrug 91 %. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 10: Polymer 1 + Carbamezipin + CO2 Polymer 1 und 40 Gew.% Carbamezipin (Schmelzpunkt 192°C), bezogen auf die Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Carbamezipin): 18.9 kg/h
· C02-lnjektion: 1 .1 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 130 °C
• Schmelzedruck vor der Düse: 132 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2h betrug 78%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.
Beispiel 1 1 : Polymer 1 + Clotrimazol + CO2
Polymer 1 und 15 Gew.% Clotrimazol (Schmelzpunkt 148°C), bezogen auf die Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff, wurden eingewogen und für 60 Minuten in einem V- Blender gemischt.
• Durchsatz Mischung (Polymer + Clotrimazol): 18.7 kg/h
• C02-lnjektion: 1 .3 kg/h
• Schmelzetemperatur vor der Düse: 105 °C
· Schmelzedruck vor der Düse: 135 bar
Die geschäumten Extrudate wurden mit XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. Die Freisetzung des Wirkstoffs in 0,1 normaler HCl nach 2 h betrug 63%. Nach 6 Monaten Lagerung bei 30°C war die Zubereitungen immer noch amorph.