WO2021204889A1 - VERFAHREN ZUM HERSTELLEN EINES PORÖSEN WIRKSTOFFTRÄGERS MITTELS HEIßSCHMELZEXTRUSION - Google Patents

VERFAHREN ZUM HERSTELLEN EINES PORÖSEN WIRKSTOFFTRÄGERS MITTELS HEIßSCHMELZEXTRUSION Download PDF

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WO2021204889A1
WO2021204889A1 PCT/EP2021/059085 EP2021059085W WO2021204889A1 WO 2021204889 A1 WO2021204889 A1 WO 2021204889A1 EP 2021059085 W EP2021059085 W EP 2021059085W WO 2021204889 A1 WO2021204889 A1 WO 2021204889A1
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WO
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active ingredient
polymer
pores
transport
carrier
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Application number
PCT/EP2021/059085
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English (en)
French (fr)
Inventor
Simone EDER
Ioannis KOUTSAMANIS
Thomas Klein
Eva ROBLEGG
Johannes Khinast
Original Assignee
Research Center Pharmaceutical Engineering Gmbh
Karl-Franzens-Universität Graz
Technische Universität Graz
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Filing date
Publication date
Application filed by Research Center Pharmaceutical Engineering Gmbh, Karl-Franzens-Universität Graz, Technische Universität Graz filed Critical Research Center Pharmaceutical Engineering Gmbh
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes

Definitions

  • the invention relates to a method for producing a porous active substance carrier by means of hot melt extrusion.
  • the invention also relates to a porous active substance carrier which was produced using the method.
  • the invention can thus relate to the technical field of processes for hot melt extrusion. Furthermore, the invention can relate to the technical field of devices for performing hot melt extrusion. Furthermore, the invention can in particular relate to a pharmaceutical, medical or biotechnological field of application.
  • HME hot melt extrusion
  • a material to be processed e.g. a thermoplastic
  • HME is introduced into an extruder and there is first heated to a temperature above a melting point.
  • the material melted in this way can then be mixed with further substances, and these further substances can (after their addition) be dispersed in the material.
  • a strand is formed at the end of the process, whereby the material is / is cooled and thus hardens again.
  • hot melt extrusion offers the advantage that poorly water-soluble active ingredients, which applies to around half of all newly developed drugs, can be incorporated into a matrix without having to resort to a solvent. It is also possible to incorporate heat-sensitive substances into the material to be processed by making the process time short. Moisture-sensitive materials can be processed just as well as less compressible materials, since neither water has to be used nor high pressure (such as in a tablet-making process). The material extruded according to the procedure described above, the extrudate, can then be further processed as desired.
  • the release of an active ingredient from the material, and thus the absorption of the active ingredient at the site of action, is of particular importance, because the active ingredient can only achieve its desired effect at the site of action .
  • the properties of the dosage form such as the structure of the matrix or the surface properties, must be known.
  • a method for producing a (porous) active ingredient carrier comprises: i) providing a polymer (e.g. a thermoplastic) to (or for) a hot melt extrusion (e.g. through a feed unit of a hot melt unit), ii) providing a blowing agent (e.g. CO2 based) to the polymer (e.g.
  • a polymer e.g. a thermoplastic
  • a hot melt extrusion e.g. through a feed unit of a hot melt unit
  • a blowing agent e.g. CO2 based
  • the propellant generates pores in the polymer that are suitable for drug transport by means of a (chemical) reaction in order to provide the (porous) drug carrier (which has a polymer matrix with a plurality of pores suitable for drug transport).
  • the pores suitable for the transport of active substances are set up to receive (e.g. by means of diffusion from the polymer matrix and / or impregnation) of a (in particular pharmaceutical) active substance and / or to release the active substance (in particular if a release criterion is met).
  • a (porous) active ingredient carrier for transporting an active ingredient.
  • the active ingredient carrier has: i) a polymer matrix which is provided by means of hot melt extrusion (in particular as described above), ii) a plurality of active ingredient transport-suitable pores in the polymer matrix, which are provided by means of a propellant, and iii) an active ingredient (in particular a pharmaceutical active substance), which is taken up by the majority of pores suitable for the transport of active substance (eg attached to the surface and / or contained in the surrounding polymer matrix).
  • the majority of pores suitable for the transport of active substances are set up to release the active substance when a release criterion (e.g. a (certain) concentration gradient in relation to a surrounding medium) is met.
  • active substance carrier can in particular be understood to mean a solid body which is suitable for transporting an active substance, or for absorbing it and releasing it again.
  • the active ingredient carrier can carry the active ingredient on its surface.
  • the active ingredient carrier can carry the active ingredient in its solid fraction.
  • the active ingredient is incorporated into the solid component, e.g. integrated in the form of a solid suspension.
  • polymer can be understood to mean, in particular, a molecule that has arisen through polymerization.
  • a plastic In particular, it can also be understood to mean a hydrophobic or a hydrophilic plastic.
  • the term “polymer” can be understood to mean a thermoplastic plastic, that is to say a plastic that is made up of little or no branched, ie linear, carbon chains that are only connected to one another by weak physical bonds and thus when exposed to heat and Allow pressure to be processed, for example by bringing the polymer into a flowable state by means of heating above a melting temperature (for example in the range between 150 ° C and 350 ° C) be understood, in particular, for example, a plastic that corresponds to the ISO 10993 series of standards.
  • the polymer can be any extrudable polymer.
  • the polymer can have at least one from the group consisting of: an acrylic polymer, caprolactone, a cellulose derivative, a copolyester, ethylene-vinyl acetate, poly (milk-co-glycolic acid), a polycaprolactone, a polycarbonate , Polyethylene, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyglycolic acid, polylactic acid, a polyolefin, polypropylene, polyurethane, polyvinyl chloride, a polyvinyl lactam polymer.
  • the term “polymer” can also be understood to mean, in particular, a lipid which can preferably be extruded by means of solid lipid extrusion.
  • hot melt extrusion can in particular be understood to mean a process for producing a solid dispersion.
  • hot melt extrusion can be understood to mean a continuous process, that is to say without interruptions, for producing a solid dispersion.
  • a “hot melt extrusion” can be understood to mean a discontinuous, that is to say carried out with interruptions, process (“batch-wise”) for producing a solid dispersion.
  • blowing agent can be understood as a gas or as a gas-releasing substance.
  • a blowing agent can be suitable for forming pores in a polymer in the course of a (chemical) reaction Hot melt extrusion the action of heat and mixing lead to outgassing of gases and / or the formation of, for example, water, whereby pores are created in the polymer.
  • propellants include: carbon dioxide, especially supercritical carbon dioxide; Nitrogen, especially supercritical nitrogen; Carbonates, especially ammonium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • the gases produced during extrusion can include, for example: carbon dioxide, ammonia, nitrogen.
  • the generation or formation of pores by the abovementioned endothermic pore formers such as sodium hydrogen carbonate or ammonium hydrogen carbonate can be based on a thermal decomposition reaction in which carbon dioxide and / or water are formed.
  • pore formers such as sodium hydrogen carbonate or ammonium hydrogen carbonate
  • a thermal decomposition reaction in which carbon dioxide and / or water are formed.
  • both carbon dioxide and water are present in gaseous form.
  • the gases can mix with the polymer melt and pores arise. Therefore, different pore formers can be selected for different process temperatures.
  • sodium hydrogen carbonate can be suitable for a temperature range from 120 ° C. to 190 ° C., since sodium hydrogen carbonate decomposes in this range, and the temperature in the extruder can also be selected above this (decomposition) range.
  • pores can denote any type of cavity within a solid, in particular within a solid formed from a polymer.
  • the term “pores” can denote a (discrete) cavity within the polymer matrix of such a solid.
  • the term “pore” can be synonymous with “bubble”.
  • the pores can be filled with a fluid (in particular with air) or be evacuated.
  • the pores have a size, in particular, for example, a diameter in the micrometer and / or nanometer range, for example in the range between 30 ⁇ m and 1300 ⁇ m.
  • porous systems can be defined as follows: micropores ⁇ 2 nm, mesopores: 2-50 nm, macropores> 50 nm In one embodiment there are (in particular exclusively) mesopores and / or macropores. Pores larger than 0.5 microns in one example hardly contribute to the inner surface.
  • the pore sizes can be defined in such a way that a diameter of a circle of equal area can be calculated in thin sections of the extrudate by means of microscopic images (which can be used as the diameter set out above).
  • the pores are particularly preferably designed as discrete cavities. This can be understood to mean that the majority of the cavities do not coagulate, but that the majority of the pores are spatially separated from one another (by the polymer material).
  • Pore shapes can be, for example, ellipsoidal, in particular spherical, tubular, in particular cylindrical, or polyhedral.
  • the pores can be designed as an ellipse, in particular as a sphere, as a tube, in particular as a cylinder or as a polyhedron, as a bottle shape (“blink-ink bottle”), as a slot, as a through hole and / or as a blind hole Mixtures of these forms are possible.
  • the term “active ingredient transport” can be understood to mean, in particular, an omnidirectional transport of an active ingredient Matrix of the solid body. Furthermore, this can in particular mean an uptake, in particular an active and / or passive uptake of an active ingredient from an environment, for example from a medium, or from a matrix of the solid. the permeation of an active ingredient in any direction through a surface of a pore, for example into the matrix of the solid or into an interface of a medium. Furthermore, the term “active substance transport” can mean an accumulation and lingering of an active substance within the volume of a pore and / or on the surface of the pore and / or within the matrix of the solid and / or on the surface of the solid. Correspondingly, in the context of this document, the term “drug-transportable” can in particular mean that a material and / or a structure, in particular a pore, has properties that at least partially enable drug transport according to the above definition.
  • the term "(chemical) reaction” can refer to processes in which one or more chemical compounds are converted into other chemical compounds, and energy (for example in the form of heat or in the form of work of volume change) is released or absorbed , or a substance changes its physical state (e.g. from solid or liquid to gaseous).
  • the term can refer to the outgassing of a gas, e.g. the outgassing of CO2, or to the formation of a gas, e.g. CO2, from one or more chemical compounds, for example from sodium hydrogen carbonate.
  • release criterion can denote any prerequisite that leads to an active ingredient provided by the active ingredient carrier (e.g. active ingredient bound in pores of the active ingredient carrier or integrated in a polymer matrix of the active ingredient carrier) being released to the environment of the active ingredient carrier (especially via the pores). Essentially, this can be a specific concentration gradient between the active ingredient carrier and, for example, a surrounding medium certain enzyme concentration / enzyme composition, a certain pore size / number of pores, or a certain period of time.
  • the invention can be based on the idea that an active ingredient carrier can be provided which active ingredients (in particular pharmaceutical active ingredients) can release in an efficient and targeted manner if during production by means of a Hot melt extrusion targeted pores suitable for the transport of active substances are provided by means of a blowing agent.
  • an active ingredient carrier can be produced which has active ingredient transport-suitable pores in such a way that a predetermined size and / or shape is obtained, which advantageously favors the transport of active substances.
  • the described method with these properties can be used particularly advantageously to produce porous active ingredient carriers, in particular for a pharmaceutical application, by means of which a desired release profile of an active ingredient can be realized.
  • the method can be carried out continuously or discontinuously.
  • Continuous operation ie operation without interruption, e.g. between different batches
  • process parameters e.g. temperature, conveyor speed
  • Continuous operation can also be the have the technical advantage that fewer rejects are produced and production is therefore more economical.
  • a discontinuous operation can have the advantage that smaller batches can also be produced for development purposes.
  • the propellant used in the method can be at least one from the group consisting of: carbon dioxide (in particular supercritical carbon dioxide), nitrogen (in particular supercritical nitrogen), a carbonate (in particular ammonium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate).
  • it can be a gas or a gas-releasing substance.
  • the technical advantage of using different gases or gas-releasing substances can be that, depending on the requirements for the shape and size of the pores and depending on the polymer used, the desired shape and size of the pores can be achieved in a targeted manner.
  • Another advantage can be that incompatibilities between a propellant and a polymer and / or an active ingredient can be circumvented.
  • the method can thus be used for a large number of combinations of propellant, active ingredient and polymer and, in particular in the pharmaceutical field of application, the therapeutic options can be significantly expanded as a result.
  • the selection of the propellant (or a combination of propellants) and their concentration can therefore make the targeted provision of pores within the active ingredient carrier controllable.
  • chemical blowing agents which are known and established in the industry can be used.
  • mixtures of different components that cause outgassing e.g. Expancel, Hydrocerol, Tracel, etc.
  • chemical blowing agents that generate gases such as CO2, NH3, N2, H2O when heated during extrusion.
  • sodium carbonate decomposition can be used: CCh and H2O are produced and both contribute to the formation of the porous system.
  • ammonium carbonate is used and CO2, H2O and NH3 are produced to create the pores.
  • the polymer can be biocompatible and / or biodegradable (as, for example, in an animal, in particular human, body it does not cause a rejection reaction and / or is degraded by natural processes).
  • an active ingredient carrier produced by means of the method according to the invention can be used for a large number of areas, e.g. for use in a human body, in particular as an implant, further in particular as an active substance release system, further in particular as suture material and / or as a medical product.
  • this can have the advantage that the active ingredient carrier leaves essentially no residues.
  • the polymer can be a hydrophilic polymer or a hydrophobic polymer.
  • This can have the technical advantage that both hydrophilic and hydrophobic active ingredients can be incorporated into the active ingredient carrier or applied to the active ingredient carrier (e.g. sprayed or brushed on or taken up by incubating in a medium containing active ingredient).
  • the advantage can be that novel active ingredients, about half of which are sparingly water-soluble, can be used and administered by means of the active ingredient carrier.
  • an active ingredient carrier produced by means of the method according to the invention can therefore be used at a large number of sites of action, for example in hydrophilic or hydrophobic environments.
  • the polymer can be an extrudable polymer, in particular a thermoplastic polymer. More particularly, the polymer can have at least one from the group consisting of: an acrylic polymer, caprolactone, a cellulose derivative, a copolyester, ethylene-vinyl acetate, poly (lactic-co-glycolic acid), a polycaprolactone, a Polycarbonate, polyethylene, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyglycolic acid, polylactic acid, a polyolefin, polypropylene, polyurethane, polyvinyl chloride, a polyvinyl lactam polymer.
  • thermo-plastically deformed ie the polymer becomes flowable and therefore deformable. After falling below this temperature range, the polymer can therefore assume an at least partially solid form again.
  • the polymer can also be a lipid which can in particular be extruded by means of solid lipid extrusion.
  • a lipid which can in particular be extruded by means of solid lipid extrusion.
  • the technical advantage that arises from this can be that such a polymer can be thermo-plastically deformed in a reversible manner in a certain temperature range, for example in the range between 40 ° C and 100 ° C (ie the lipid becomes flowable and therefore deformable). After falling below this temperature range, the lipid can therefore assume a (at least partially) solid form again.
  • the pores suitable for transporting active substances can be (essentially) tubular (in particular cylindrical), (essentially) ellipsoid (in particular spherical), or (essentially) polyhedral.
  • This multitude of named and other possible forms can have the advantage that different release profiles of an active ingredient can be achieved.
  • Another advantage can be, in particular, that the pores can be shaped according to the shape (i.e. structure) of an active ingredient used and thus particularly good active ingredient transport can be ensured by means of the pores.
  • the shape is selected in such a way that a particularly large surface is provided for releasing the active ingredient.
  • the pores suitable for active substance transport can have a predetermined pore size.
  • the pore size can be expressed, for example, as a pore diameter or as an average pore diameter.
  • the pores suitable for the transport of active substances can have (average) diameters in the micrometer and / or nanometer range. In a preferred exemplary embodiment, the (average) pore diameters are in the range from 1 nm to 1 ⁇ m. For example, mesopores and / or macropores can be present.
  • the following (average) diameters can be present: 30 ⁇ m or more, in particular 50 ⁇ m or more, in particular 100 ⁇ m or more, further in particular 200 ⁇ m or more, further in particular 300 ⁇ m or more, further in particular 400 ⁇ m or more .
  • pore sizes with a diameter of 600 ⁇ m or more, in particular 800 ⁇ m or more are also present.
  • the (average) pore diameter is less than 1.3 mm.
  • the pore sizes discussed can have the advantage that the active ingredient carrier is particularly well suited for the active ingredient transport of active ingredients of a certain size and a certain amount (in particular by providing a particularly large surface area).
  • the pores suitable for active substance transport have a predetermined average (cross-sectional) surface area. This is in particular in the range between 5 ⁇ 10 2 pm 2 and 13 ⁇ 10 5 pm 2 .
  • the values for the surface can relate to the pore surface, for example the surface can be determined via cross sections (for example from sections under the microscope). In this example, the unit can be pm 2 (area of pores).
  • the surface of an active ingredient carrier can thereby advantageously be enlarged, whereby active ingredient transport by means of the active ingredient carrier can take place in a particularly suitable manner, in particular with regard to the type and amount of the active ingredient and with regard to a release profile of the active ingredient.
  • a temperature of the hot melt extrusion is more than 40.degree. C., in particular more than 80.degree. C., in particular more than 100.degree. C., further in particular more than 150.degree.
  • the temperature of the hot melt extrusion is in the range from 40 ° C. to 100 ° C., in particular essentially (plus / minus 10 ° C.) at 80 ° C.
  • the resulting technical advantage can be that, in particular, a polymer with, in particular, thermoplastic properties can be processed by means of the method according to the invention in such a way that an active ingredient can be dispersed in the polymer by means of hot melt extrusion (in the sense of a solid dispersion and in particular evenly distributed) and that pores can be created by means of a propellant, which can be a gas or a gas-releasing substance can be formed in the polymer.
  • a propellant which can be a gas or a gas-releasing substance can be formed in the polymer.
  • the active ingredient can be a pharmaceutical active ingredient (or an active pharmaceutical ingredient (API)).
  • the porous active ingredient carrier produced by means of the method according to the invention could thus advantageously be used in a pharmaceutical application (e.g. as an implant and / or as an active ingredient release system).
  • the area of application can also include, for example, porous wound dressings or scaffolds for cultivating cells on static or dynamic models.
  • the method further comprises: i) providing the active ingredient to the polymer at least partially during extrusion (e.g. via a feed unit), and / or ii) providing the active ingredient to the active ingredient carrier at least partially after extrusion (especially by means of impregnation).
  • FIG. 1 shows a device for carrying out a hot melt extraction according to an exemplary embodiment of the invention.
  • FIG. 2 shows an embodiment in which an active ingredient is additionally applied to the porous active ingredient carrier by means of impregnation.
  • FIGS. 3A-3C show different arrangements of the pores in the porous active ingredient carrier according to exemplary embodiments of the invention.
  • FIG. 4 shows pore sizes of pores suitable for the transport of active substances in a two-dimensional representation according to an exemplary embodiment of the invention.
  • FIG. 5 shows porous active substance carriers with different porosities according to exemplary embodiments of the invention.
  • FIG. 6 shows microscopic recordings of porous active ingredient carriers with different porosities according to exemplary embodiments of the invention.
  • a continuous production of porous extrudates by means of HME using supercritical CO2 and / or chemical blowing agents is described.
  • the extrudates consist of thermoplastic polymers that are biocompatible and / or biodegradable (e.g. ethylene etc. and / or other absorbable and non-absorbable polymers that are suitable for medical sutures) and of the propellants. Loading with both small and large molecules is achieved by means of direct addition of the (active ingredient) candidate during the manufacturing process or by means of subsequent processes such as impregnation.
  • the pore system which was produced in a controlled manner, enables the release profile to be tailored various requirements (e.g. extended release or immediate release).
  • the polymer provided in particular has properties of a thermoplastic and is further in particular biodegradable and / or biocompatible.
  • the provision of the propellant (in particular a gas or a gas-releasing substance) involves creating pores suitable for the transport of active substance (in particular pores of a predetermined shape and / or size, e.g. larger than 50 nm) in the polymer (which forms a matrix of a solid) by means of a chemical reaction (e.g. outgassing of CO2).
  • the pores suitable for transporting the active ingredient are set up to receive an active ingredient (e.g. during hot melt extrusion or after hot melt extrusion, in particular by means of impregnation, i.e.
  • the active ingredient carrier e.g. under certain conditions, in particular e.g. in the presence a surrounding medium to this surrounding medium and further in particular in the case of a concentration gradient towards a surrounding medium, wherein the medium can be, for example, a liquid, in particular a body fluid and / or parts of a body, for example tissue).
  • FIG. 1 shows a device 100 for performing a hot melt extrusion according to an exemplary embodiment of the invention.
  • a hot melt unit 150 is used for this, which has: a feed unit 152, a drive unit 151, a conveying and mixing unit 153 including an extruder (screw conveyor) 154 and an outlet 155 111, a polymer 112 and a solid blowing agent 114 are supplied to the hot-melt unit 150.
  • the polymer 112 which is a thermoplastic, is heated to a temperature above a melting point of the polymer 112.
  • a gaseous propellant 113 can (optionally) be supplied here.
  • the drive unit 151 drives the conveyor and Mixing unit 153, which transports the components 111, 112, 113 by means of the extruder 154 and mixes them further.
  • the conveying and mixing unit 153 carries out the actual hot melt extrusion.
  • the mixture of polymer 112, gaseous blowing agent 113 and / or solid blowing agent 114 and active ingredient 111 is conveyed during the hot melt extrusion along a process direction P before it leaves the hot melt extrusion unit 150 via an outlet 155.
  • the propellants 113 and / or 114 which cause (s) a (chemical) reaction, have produced a porous active substance carrier 120 which has pores 121 suitable for the transport of active substance and an active substance 111 that is now incorporated. This can be released out of the polymer matrix in a particularly advantageous manner via the active substance-suitable pores 121, in particular their particularly large surface area, if a release criterion is met.
  • FIG. 2 shows a further exemplary embodiment of the device 100 for performing a hot melt extrusion according to a further exemplary embodiment of the invention.
  • active ingredient 111 and / or a further (different) active ingredient is applied to the porous active ingredient carrier 120 by means of impregnation 200 via an impregnation nozzle 200.
  • the active ingredient 111 or further active ingredient 111 is applied to the surface of the porous active ingredient carrier 120.
  • the active ingredient 111 is impregnated onto the pore surfaces within the active ingredient-transportable pores 121. This can be carried out in addition to when active ingredient 111 has already been taken up in the polymer matrix.
  • FIGS. 3A-3C show different configurations of the pores 121 in the porous active substance carrier 120 according to exemplary embodiments of the invention.
  • the pores 121 in the polymer matrix 122 are spherical.
  • the pores 121 in the polymer matrix 122 are tubular.
  • the pores 121 in the polymer matrix 122 are polyhedral.
  • FIG. 4 shows pore sizes in the porous active ingredient carrier 120 according to exemplary embodiments of the invention in a two-dimensional representation. On the left in FIG. 4, an irregularly shaped pore is shown.
  • FIG. 4 shows an ellipsoidal pore 121 on the right.
  • FIGS. 5A to 5F show active ingredient carriers 120 according to exemplary embodiments of the invention by means of microscopic images of active ingredient carriers without pores and of porous active ingredient carriers 120 with different porosities.
  • an active ingredient carrier 120 consisting of a first polymer 112 is shown. This active ingredient carrier has no pores because no propellant 113 or 114 was used.
  • porous active substance carriers 120 are shown, which were produced from the same polymer and have pores 121 or have more pores 121, respectively.
  • FIG. 5D an active ingredient carrier 120 consisting of a further polymer 512 is shown. This active ingredient carrier 120 has no pores, since no propellant 113 or 114 was used.
  • FIGS. 5A to 5F show active ingredient carriers 120 according to exemplary embodiments of the invention by means of microscopic images of active ingredient carriers without pores and of porous active ingredient carriers 120 with different porosities.
  • an active ingredient carrier 120 consisting of a first polymer 112 is shown. This active ingredient carrier has no pores because no propellant 113 or 114 was
  • porous active substance carriers 120 are shown, which were also produced from the further polymer 512 and have pores 121 or have more pores 121, respectively.
  • the length of the measuring beam corresponds to a length of 5 mm.
  • the pores 121 differ in number and shape.
  • FIG. 6 shows active ingredient carriers 120 according to exemplary embodiments of the invention.
  • the porous active ingredient carriers 120 each have a different porosity and the active ingredient transport-suitable pores 121 are designed in different shapes and sizes.
  • the length of the measuring beam corresponds to a length of 200 pm.
  • the pores 121 differ in number and shape. Essentially round, approximately elliptical and approximately polygonal cross-sections are shown.
  • the pores have, for example, a diameter of 50 ⁇ m or more, in particular 100 ⁇ m or more, further in particular 200 ⁇ m or more, further in particular 300 ⁇ m or more, further in particular 400 ⁇ m or more.
  • Pore sizes with a diameter of 600 ⁇ m or more, in particular 800 ⁇ m or more, are present.

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Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zum Herstellen eines Wirkstoffträgers, wobei das Verfahren aufweist: i) Bereitstellen eines Polymers (112) an eine Heißschmelzextrusion (150), iii) Bereitstellen eines Treibmittels (113) an das Polymer (112), und iii) Extrudieren des Polymers (112) mittels der Heißschmelzextrusion (150) derart, dass das Treibmittel (113) mittels einer Reaktion Wirkstofftransport-geeignete Poren (121) in dem Polymer (112) erzeugt, um den Wirkstoffträger (120) bereitzustellen. Hierbei sind die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) eingerichtet sind zum Aufnehmen eines Wirkstoffs (111) und/oder Freigeben des Wirkstoffs (111).

Description

Verfahren zum Herstellen eines porösen Wirkstoffträgers mittels
Heißschmelzextrusion
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines porösen Wirkstoffträgers mittels Heißschmelzextrusion. Ferner betrifft die Erfindung einen porösen Wirkstoffträger, welcher mit dem Verfahren hergestellt wurde.
Die Erfindung kann sich somit auf das technische Gebiet von Verfahren zur Heißschmelzextrusion beziehen. Weiter kann sich die Erfindung auf das technische Gebiet von Vorrichtungen zum Durchführen von Heißschmelzextrusion beziehen. Weiter insbesondere kann sich die Erfindung auf einen pharmazeutischen, medizinischen oder biotechnologischen Anwendungsbereich beziehen.
Das Heißschmelzverfahren (hot melt extrusion, HME) ist ein bekanntes Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen. HME beruht auf dem Prinzip, dass ein zu verarbeitendes Gut, z.B. ein Thermoplast, in einen Extruder eingebracht wird und dort zunächst auf eine Temperatur oberhalb eines Schmelzpunkts erhitzt wird. Das so aufgeschmolzene Gut kann dann mit weiteren Stoffen vermischt werden, und diese weiteren Stoffe können (nach deren Zugabe) in dem Gut dispergiert werden. Für gewöhnlich wird am Ende des Verfahrens ein Strang ausgeformt, wobei das Gut gekühlt wird/abkühlt und somit wieder aushärtet.
Insbesondere für pharmazeutische Anwendungen bietet die Heißschmelzextrusion den Vorteil, dass schlecht wasserlösliche Wirkstoffe, was auf etwa die Hälfte aller neu entwickelten Arzneistoffe zutrifft, in eine Matrix eingearbeitet werden können, ohne dabei auf ein Lösungsmittel zurückgreifen zu müssen. Es ist ferner möglich, auch hitzeempfindliche Stoffe in das zu verarbeitende Gut einzuarbeiten, indem die Prozesszeit kurz gestaltet ist. Feuchtigkeitsempfindliche Stoffe können ebenso gut verarbeitet werden wie wenig kompressible Stoffe, da weder Wasser verwendet werden muss noch ein hoher Druck (wie etwa bei einem Verfahren zum Tablettieren) entsteht. Das nach der oben beschriebenen Vorgehensweise extrudierte Gut, das Extrudat, kann im Anschluss nach Belieben weiterverarbeitet werden. In einer Vielzahl von Anwendungen, insbesondere in pharmazeutisch medizinischen und/oder biotechnologischen Anwendungen, ist die Freigabe eines eingearbeiteten Wirkstoffs aus dem Gut, und somit die Absorption des Wirkstoffs am Wirkort, von besonderer Bedeutung, denn der Wirkstoff kann nur am Wirkort seinen gewünschten Effekt erzielen. Um ein erforderliches Freigabeprofil des Wirkstoffs für eine entsprechende gewünschte Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik zu erreichen, aber auch z.B. für die Erlangung einer Zulassung eines Arzneimittels, kann es unabdingbar sein, nachzuweisen, wie und in welchem Ausmaß die Freigabe stattfindet. Dafür müssen Eigenschaften der Arzneiform, etwa der Aufbau der Matrix oder die Oberflächenbeschaffenheit, bekannt sein.
Im Stand der Technik stellt sich nun aber das Problem der kontrollierten Freigabe eines Wirkstoffs aus einem Heißschmelz-Extrudat. Insbesondere das gezielte Freigeben einer gewünschten Menge lässt sich kaum realisieren, wodurch sich viele Nachteile ergeben.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen Wirkstoffträger bereitzustellen, welcher Wirkstoffe, insbesondere pharmazeutisch-medizinische und/oder biotechnologische Wirkstoffe, auf effiziente und gezielte Weise freigibt.
Diese Aufgabe wird durch die Gegenstände gemäß den unabhängigen Patentansprüchen gelöst. Bevorzugte Ausgestaltungen ergeben sich aus den abhängigen Patentansprüchen.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen eines (porösen) Wirkstoffträgers beschrieben. Das Verfahren weist auf: i) Bereitstellen eines Polymers (z.B. ein Thermoplast) an (bzw. für) eine Heißschmelzextrusion (z.B. durch eine Zuführ-Einheit einer Heißschmelz-Einheit), ii) Bereitstellen eines Treibmittels (z.B. CO2 basiert) an das Polymer (z.B. ebenfalls durch eine Zuführ-Einheit) (und insbesondere Mischen des Polymers und des Treibmittels), und iii) Extrudieren (ein Schmelzen gefolgt von einem Vermischen und einem Formen) des Polymers (bzw. der Mischung aus Polymer und Treibmittel) mittels der Heißschmelzextrusion (insbesondere mittels eines Extruders) derart, dass das Treibmittel mittels einer (chemischen) Reaktion Wirkstofftransport-geeignete Poren in dem Polymer erzeugt, um den (porösen) Wirkstoffträger bereitzustellen (welcher eine Polymermatrix mit einer Mehrzahl von Wirkstofftransport-geeigneten Poren aufweist). Hierbei sind die Wirkstofftransport-geeigneten Poren eingerichtet zum Aufnehmen (z.B. mittels Diffusion aus der Polymermatrix und/oder Imprägnierens) eines (insbesondere pharmazeutischen) Wirkstoffs und/oder Freigeben des Wirkstoffs (insbesondere, wenn ein Freigabe-Kriterium erfüllt ist).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein (poröser) Wirkstoffträger zum Transportieren eines Wirkstoffs beschrieben. Der Wirkstoffträger weist auf: i) eine Polymermatrix, welche mittels einer Heißschmelzextrusion (insbesondere wie oben beschrieben) bereitgestellt ist, ii) eine Mehrzahl Wirkstofftransport-geeigneter Poren in der Polymermatrix, welche mittels eines Treibmittels bereitgestellt sind, und iii) einen Wirkstoff (insbesondere einen pharmazeutischen Wirkstoff), welcher von der Mehrzahl Wirkstofftransport-geeigneter Poren aufgenommen ist (z.B. an der Oberfläche angelagert und/oder in der umgebenden Polymermatrix enthalten). Die Mehrzahl Wirkstofftransport-geeigneter Poren sind dabei eingerichtet, den Wirkstoff freizugeben, wenn ein Freigabe-Kriterium (z.B. ein (bestimmtes) Konzentrationsgefälle gegenüber einem umgebenden Medium) erfüllt ist.
Im Rahmen dieses Dokuments kann unter dem Begriff „Wirkstoffträger" insbesondere ein Festkörper verstanden werden, welcher geeignet ist, einen Wirkstoff zu transportieren, bzw. diesen aufzunehmen und wieder freizugeben.
In einem Beispiel kann der Wirkstoffträger den Wirkstoff auf seiner Oberfläche tragen. In einem weiteren Beispiel kann der Wirkstoffträger den Wirkstoff in seinem Feststoffanteil tragen. Insbesondere ist hierbei der Wirkstoff in dem Feststoffante il eingearbeitet, z.B. in Form einer festen Suspension integriert.
Im Rahmen dieses Dokuments kann unter dem Begriff „Polymer" insbesondere ein Molekül verstanden werden, welches durch Polymerisation entstanden ist. Z.B. kann darunter ein Kunststoff verstanden werden. Weiter insbesondere kann darunter ein hydrophober oder ein hydrophiler Kunststoff verstanden werden. Weiter insbesondere kann unter dem Begriff „Polymer" ein thermoplastischer Kunststoff verstanden werden, also ein Kunststoff, der aus wenig oder nicht verzweigten, also linearen Kohlenstoff ketten aufgebaut ist, die nur durch schwache physikalische Bindungen miteinander verbunden sind und sich somit bei Einwirkung von Wärme und Druck verarbeiten lassen, z.B. indem mittels Erwärmen über eine Schmelztemperatur (z.B. im Bereich zwischen 150 °C und 350°C) hinaus das Polymer in einen fließfähigen Zustand gebracht wird. Weiter insbesondere kann unter dem Begriff „Polymer" ein biokompatibler und/oder bioabbaubarer Kunststoff verstanden werden, insbesondere z.B. ein Kunststoff, der der Normenreihe ISO 10993 entspricht. Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform dieser Erfindung kann das Polymer jegliches extrudierbare Polymer sein. Insbesondere kann das Polymer zumindest eines aus der Gruppe aufweisen, welche besteht aus: einem Acryl-Polymer, Caprolacton, einem Cellulose-Derivat, einem Copolyester, Ethylen-Vinyl-Acetat, Poly(milch-co- Glykolsäure), einem Polycaprolacton, einem Polycarbonat, Polyethylen, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polyglycolsäure, Polymilchsäure, einem Polyolefin, Polypropylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid, einem Polyvinyl-Lactam- Polymer. Ferner kann im Rahmen dieses Dokuments unter dem Begriff „Polymer" insbesondere auch ein, bevorzugt mittels fester Lipid-Extrusion extrudierbares, Lipid verstanden werden.
Im Rahmen dieses Dokuments kann unter dem Begriff „Heißschmelzextrusion" insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion verstanden werden. Insbesondere kann unter einer „Heißschmelzextrusion" ein kontinuierliches, also ohne Unterbrechungen durchgeführtes Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion verstanden werden. Ferner kann unter einer „Heißschmelzextrusion" ein diskontinuierliches, also mit Unterbrechungen durchgeführtes Verfahren („Batch-weise") zur Herstellung einer festen Dispersion verstanden werden.
Im Rahmen dieses Dokuments kann der Begriff „Treibmittel" als ein Gas oder als ein Gas-freisetzender Stoff verstanden werden. Insbesondere kann ein Treibmittel geeignet sein im Zuge einer (chemischen) Reaktion Poren in einem Polymer zu bilden. Beispielsweise kann während des Durchführens einer Heißschmelzextrusion das Einwirken von Hitze und Mischung zu einem Ausgasen von Gasen und/oder Entstehen von z.B. Wasser führen, wodurch Poren in dem Polymer erzeugt werden. Beispiele für Treibmittel sind u.a.: Kohlenstoffdioxid, insbesondere superkritisches Kohlenstoffdioxid; Stickstoff, insbesondere superkritischer Stickstoff; Carbonate, insbesondere Ammoniumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Die während der Extrusion entstehenden Gase können z.B. aufweisen: Kohlenstoffdioxid, Ammoniak, Stickstoff. Die Erzeugung oder Entstehung von Poren durch die oben genannten endothermischen Porenformer (oder Porenbildner bzw. Treibmittel) wie Natriumhydrogencarbonat oder Ammoniumhydrogencarbonat können auf einer thermischen Zersetzungsreaktion basieren, bei der Kohlenstoffdioxid und/oder Wasser entstehen. Bei hohen Temperaturen im Extruder, wie sie bei einer Heißschmelzextrusion üblich sein können, liegen sowohl Kohlenstoffdioxid wie auch Wasser gasförmig vor. Folglich können sich die Gase mit der Polymerschmelze mischen und Poren entstehen. Daher können für unterschiedliche Prozesstemperaturen unterschiedliche Porenformer gewählt werden. Beispielsweise kann Natriumhydrogencarbonat für einen Temperaturbereich von 120 °C bis 190 °C geeignet sein, da sich Natriumhydrogencarbonat in diesem Bereich zersetzt, wobei die Temperatur im Extruder auch oberhalb dieses (Zersetzungs-) Bereichs gewählt werden kann.
Im Rahmen dieses Dokuments kann der Begriff „Poren" jede Art von Hohlraum innerhalb eines Festkörpers, insbesondere innerhalb eins aus einem Polymer geformten Festkörpers, bezeichnen. Der Begriff „Poren" kann einen (diskreten) Hohlraum innerhalb der Polymermatrix eines solchen Festkörpers bezeichnen. Hierbei kann der Begriff „Pore" gleichbedeutend mit „Blase" sein. Die Poren können mit einem Fluid (insbesondere mit Luft) gefüllt sein oder luftleer sein. In einem bevorzugten Beispiel weisen die Poren eine Größe, insbesondere zum Beispiel einen Durchmesser im Mikrometer und/oder Nanometer Bereich auf, zum Beispiel im Bereich zwischen 30 pm und 1300 pm.
In einem exemplarischen Beispiel können poröse Systeme wie folgt definiert werden: Mikroporen < 2 nm, Mesoporen: 2-50 nm, Makroporen > 50 nm. Gemäß einem Ausführungsbeispiel liegen (insbesondere ausschließlich) Mesoporen und/oder Makroporen vor. Poren über 0,5 Mikrometer tragen in einem Beispiel kaum zur inneren Oberfläche bei. In einem weiteren Beispiel können die Porengrößen derart definiert sein, dass sich in Dünnschnitten des Extrudats mittels mikroskopischer Aufnahmen ein Durchmesser eines flächengleichen Kreises berechnen lässt (welcher als der oben ausgeführte Durchmesser verwendet werden kann).
Besonders bevorzugt sind die Poren als diskrete Hohlräume ausgestaltet. Dies kann dahingehend verstanden werden, dass die Mehrzahl der Hohlräume nicht koaguliert, sondern dass die Mehrzahl der Poren (durch das Polymer-Material) räumlich voneinander getrennt sind. Porenformen können z.B. ellipsoid, insbesondere kugelförmig, röhrenförmig, insbesondere zylindrisch, oder polyedrisch sein. In anderen Worten können die Poren also als Ellipse, insbesondere als Kugel, als Röhre, insbesondere als Zylinder oder als Polyeder, als Flaschenform („blink-ink bottle"), als Schlitz, als Durchgangsloch und/oder als Blindloch ausgebildet sein. Ebenso sind Mischungen dieser Formen möglich.
Im Rahmen dieses Dokuments kann unter dem Begriff „Wirkstofftransport" insbesondere ein omni-direktionaler Transport eines Wirkstoffs verstanden werden. Insbesondere kann darunter eine Abgabe, insbesondere eine aktive und/oder passive Abgabe, eines Wirkstoffs an eine Umgebung, z.B. an ein Medium oder an eine Matrix des Festkörpers, verstanden werden. Weiter insbesondere kann darunter eine Aufnahme, insbesondere eine aktive und/oder passive Aufnahme eines Wirkstoffs aus einer Umgebung, z.B. aus einem Medium, oder aus einer Matrix des Festkörpers verstanden werden. Ferner kann unter dem Begriff „Wirkstofftransport" die Permeation eines Wirkstoffs in jegliche Richtung durch eine Oberfläche einer Pore, z.B. in die Matrix des Festkörpers hinein oder in eine Grenzfläche eines Mediums hinein, verstanden werden. Weiterhin kann unter dem Begriff „Wirkstofftransport" eine Anlagerung und ein Verweilen eines Wirkstoffs innerhalb des Volumens einer Pore und/oder an der Oberfläche der Pore und/oder innerhalb der Matrix des Festkörpers und/oder an der Oberfläche des Festkörpers verstanden werden. Entsprechend kann im Rahmen dieses Dokuments der Begriff „Wirkstofftransport-geeignet" insbesondere bedeuten, dass ein Material und/oder eine Struktur, insbesondere eine Pore, Eigenschaften aufweist, die einen Wirkstofftransport gemäß der obigen Begriffsbestimmung zumindest teilweise ermöglichen.
Der Begriff „(chemische) Reaktion" kann sich im Rahmen dieses Dokuments auf Vorgänge beziehen, bei dem eine oder mehrere chemische Verbindungen in andere chemische Verbindungen umgewandelt werden, Energie (zum Beispiel in Form von Wärme oder in Form von Volumenänderungsarbeit) freigesetzt oder aufgenommen wird, oder ein Stoff seinen Aggregatszustand ändert (z.B. von fest oder flüssig zu gasförmig). Beispielhaft kann sich der Begriff auf das Ausgasen eines Gases, z.B. das Ausgasen von CO2, beziehen, oder auf die Bildung eines Gases, z.B. CO2, aus einer oder mehreren chemischen Verbindungen, zum Beispiel aus Natriumhydrogencarbonat.
Der Begriff „Freigabe-Kriterium" kann im Rahmen dieses Dokuments jegliche Voraussetzung bezeichnen, die dazu führt, dass ein von dem Wirkstoffträger bereitgestellter Wirkstoff (z.B. in Poren des Wirkstoffträgers gebundener oder in einer Polymermatrix des Wirkstoffträgers integrierter Wirkstoff) an die Umgebung des Wirkstoffträgers freigegeben wird (insbesondere über die Poren). Im Wesentlichen kann dies ein bestimmtes Konzentrationsgefälle zwischen dem Wirkstoffträger und z.B. einem umgebenden Medium sein. Ferner kann ein Freigabe-Kriterium auch eine bestimmte Temperatur, ein bestimmter pH-Wert, eine bestimmte Tonizität, eine bestimmte Medienzusammensetzung, eine bestimmte Enzymkonzentration/Enzymzusammensetzung, eine bestimmte Porengröße/Porenanzahl, oder eine bestimmte Zeitspanne sein.
Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel kann die Erfindung auf der Idee basieren, dass ein Wirkstoffträger bereitgestellt werden kann, welcher Wirkstoffe (insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe) auf effiziente und gezielte Weise freigeben kann, wenn während der Herstellung mittels einer Heißschmelzextrusion gezielt Wirkstofftransport-geeignete Poren mittels eines Treibmittels vorgesehen werden.
Bei einer Heißschmelzextrusion entstehen herkömmlich keine Poren, öder es entstehen auf unkontrollierte Art und Weise Poren. Diese Poren sind sehr klein und haben keine vorteilhaften Eigenschaften, sondern sind im Gegenteil zufällig und unerwünscht.
Völlig unerwartet hat es sich nun aber gezeigt, dass mittels der Kombination aus Bereitstellen eines Polymers, Bereitstellen eines Wirkstoffs, sowie Bereitstellen eines Treibmittels in kontrollierter Art und Weise innerhalb einer Heißschmelzextrusion ein Wirkstoffträger hergestellt werden kann, der Wirkstofftransport-geeignete Poren derart aufweist, dass eine vorbestimmte Größe und/oder Form erhalten ist, welche den Wirkstofftransport vorteilhaft begünstigt. Das beschriebene Verfahren mit diesen Eigenschaften kann besonders vorteilhaft verwendet werden, um poröse Wirkstoffträger insbesondere für eine pharmazeutische Anwendung herzustellen, mittels derer sich ein erwünschtes Freigabeprofil eines Wirkstoffs realisieren lässt.
Während also konventionell Poren in Heißschmelzextrusionen ein störendes Beiwerk darstellten, wurde dahingehend ein Paradigmenwechsel durchgeführt, dass überraschend erkannt wurde, dass diese Poren gezielt (in erwünschten Größen und Formen) vorgesehen werden können, um in vorteilhafter Weise einen gewünschten Wirkstofftransport (insbesondere die Wirkstofffreigabe) zu realisieren.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel kann das Verfahren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden. Ein kontinuierlicher Betrieb (d.h. ein Betrieb ohne Unterbrechung, z.B. zwischen verschiedenen Chargen) kann den Vorteil haben, dass das hergestellte Produkt gleichförmiger ist, da die Vorrichtung zur Herstellung zwischen den Herstellungen nicht umgerüstet (d.h. auseinander gebaut, gereinigt und wieder zusammengesetzt) werden muss und dadurch Prozessparameter (z.B. Temperatur, Fördergeschwindigkeit) weniger Schwankungen unterliegen. Weiter kann ein kontinuierlicher Betrieb den technischen Vorteil haben, dass weniger Ausschuss produziert wird und die Herstellung somit ökonomischer ist. Ein diskontinuierlicher Betrieb kann den Vorteil haben, dass auch für Entwicklungszwecke kleinere Chargen hergestellt werden können.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Treibmittel, welches in dem Verfahren verwendet wird, zumindest eines aus der Gruppe sein, welche besteht aus: Kohlenstoffdioxid (insbesondere superkritisches Kohlenstoffdioxid), Stickstoff (insbesondere superkritischer Stickstoff), einem Carbonat (insbesondere Ammoniumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat). Im Wesentlichen kann es sich also um ein Gas oder einen Gas-freisetzenden Stoff handeln. Der technische Vorteil der Verwendung unterschiedlicher Gase oder Gas-freisetzender Stoffe kann darin liegen, dass je nach Anforderung and Form und Größe der Poren und je nach verwendetem Polymer gezielt die erwünschte Form und Größe der Poren erreicht werden kann. Ein weiterer Vorteil kann darin liegen, dass Inkompatibilitäten zwischen einem Treibmittel und einem Polymer und/oder einem Wirkstoff umgangen werden könnten. Somit kann das Verfahren für eine Vielzahl von Kombinationen aus Treibmittel, Wirkstoff und Polymer verwendet werden und insbesondere im pharmazeutischen Anwendungsbereich können dadurch die Therapiemöglichkeiten signifikant erweitert werden. Die Auswahl des Treibmittels (oder einer Kombination an Treibmitteln) und deren Konzentration kann also das gezielte Vorsehen von Poren innerhalb des Wirkstoffträgers steuerbar machen.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel können chemische Treibmittel verwendet werden, welche Industrie-bekannt und etabliert sind. Beispielsweise Mischungen von verschiedenen Komponenten die ein Ausgasen erzeugen (z.B. Expancel, Hydrocerol, Tracel usw.). Im Prinzip also chemische Treibmittel, welche beim Erhitzen während der Extrusion Gase erzeugen wie CO2, NH3, N2, H2O.
Beispielsweise kann Natriumcarbonat Zersetzung verwendet werden: CCh und H2O werden produziert und beide tragen zur Entstehung des porösen Systems bei. In einem anderen Beispiel wird Ammoniumcarbonat benutzt und CO2, H2O und NH3 entstehen, um die Poren zu erzeugen. Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Polymer biokompatibel und/oder biologisch abbaubar sein (als z.B. in einem tierischen, insbesondere menschlichen, Körper keine Abstoßungsreaktion hervorrufen und/oder durch natürliche Vorgänge abgebaut werden). Das kann den Vorteil haben, dass ein mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellter Wirkstoffträger für eine Vielzahl von Bereichen eingesetzt werden kann, z.B. zur Anwendung in einem menschlichen Körper, insbesondere als Implantat, weiter insbesondere als Wirkstofffreisetzungssystem, weiter insbesondere als Nahtmaterial und/oder als Medizinprodukt. Ferner kann dies den Vorteil haben, dass der Wirkstoffträger im Wesentlichen keine Rückstände hinterlässt.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Polymer ein hydrophiles Polymer oder ein hydrophobes Polymer sein. Dies kann den technischen Vorteil haben, dass sowohl hydrophile als auch hydrophobe Wirkstoffe in den Wirkstoffträger eingearbeitet oder auf den Wirkstoffträger aufgetragen (z.B. aufgesprüht oder aufgestrichen oder mittels Inkubierens in einem Wirkstoff haltigen Medium aufgenommen) werden können. Insbesondere kann der Vorteil darin liegen, neuartige Wirkstoffe, von denen etwa die Hälfte schwer wasserlöslich sind, zu verwenden und mittels des Wirkstoffträgers zu verabreichen. Weiter kann es den Vorteil haben, dass ein mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellter Wirkstoffträger daher an einer Vielzahl von Wirkorten, zum Beispiel in hydrophilen oder hydrophoben Milieus, eingesetzt werden kann.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Polymer ein extrudierbares Polymer sein, insbesondere ein thermoplastisches Polymer. Weiter insbesondere kann das Polymer zumindest eines aus der Gruppe aufweisen, welche besteht aus: einem Acryl-Polymer, Caprolacton, einem Cellulose-Derivat, einem Copolyester, Ethylen-Vinyl-Acetat, Poly(milch-co-Glykolsäure), einem Polycaprolacton, einem Polycarbonat, Polyethylen, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polyglycolsäure, Polymilchsäure, einem Polyolefin, Polypropylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid, einem Polyvinyl-Lactam-Polymer. Der technische Vorteil, der sich daraus ergibt, kann der sein, dass sich ein derartiges Polymer in einem bestimmten Temperaturbereich, z.B. im Bereich zwischen 100 °C und 350 °C, in reversibler Art und Weise thermo-plastisch verformen lassen kann (d.h. das Polymer wird fließfähig und daher verformbar). Nach Unterschreiten dieses Temperaturbereichs kann das Polymer also wieder eine zumindest teilweise feste Form annehmen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das Polymer auch ein insbesondere mittels fester Lipid-Extrusion extrudierbares Lipid sein. Der technische Vorteil, der sich daraus ergibt, kann der sein, dass sich ein derartiges Polymer in einem bestimmten Temperaturbereich, z.B. im Bereich zwischen 40 °C und 100 °C, in reversibler Art und Weise thermo-plastisch verformen lassen kann (d.h. das Lipid wird fließfähig und daher verformbar). Nach Unterschreiten dieses Temperaturbereichs kann das Lipid also wieder eine (zumindest teilweise) feste Form annehmen.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel können die Wirkstofftransport geeigneten Poren (im Wesentlichen) Röhren-förmig (insbesondere zylindrisch), (im Wesentlichen) ellipsoid (insbesondere kugelförmig), oder (im Wesentlichen) polyedrisch sein. Diese Vielzahl genannter und weiterer möglicher Formen kann den Vorteil haben, dass unterschiedliche Freigabeprofile eines Wirkstoffs erzielt werden können. Ein weiterer Vorteil kann insbesondere sein, dass die Poren entsprechend der Form (d.h. Struktur) eines verwendeten Wirkstoffs geformt sein können und somit ein besonders guter Wirkstofftransport mittels der Poren gewährleistet werden kann. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die Form derart gewählt, dass eine besonders große Oberfläche zum Freigeben des Wirkstoffs bereitgestellt ist.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel können die Wirkstofftransport geeigneten Poren eine vorbestimmte Porengröße aufweisen. Die Porengröße kann z.B. als Porendurchmesser ausgedrückt werden oder als durchschnittlicher Porendurchmesser. Die Wirkstofftransport-geeigneten Poren können (durchschnittliche) Durchmesser im Mikrometer- und/oder Nanometer-Bereich aufweisen. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel liegen die (durchschnittlichen) Porendurchmesser in dem Bereich 1 nm bis 1 pm. Beispielsweise können Mesoporen und/oder Makroporen vorhanden sein. In einem Ausführungsbeispiel können folgende (durchschnittliche) Durchmesser vorliegen: 30 pm oder mehr, insbesondere 50 pm oder mehr, insbesondere 100 pm oder mehr, weiter insbesondere 200 pm oder mehr, weiter insbesondere 300 pm oder mehr, weiter insbesondere 400 pm oder mehr, aufweisen. In einer speziellen Ausführungsform sind auch Porengrößen mit einem Durchmesser von 600 pm oder mehr, insbesondere 800 pm oder mehr, vorhanden. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist der (durchschnittliche) Porendurchmesser weniger als 1,3 mm.
Die diskutierten Porengrößen können den Vorteil haben, dass der Wirkstoffträger besonders gut geeignet ist für den Wirkstofftransport von Wirkstoffen bestimmter Größe und bestimmter Menge (insbesondere mittels Bereitstellens einer besonders großen Oberfläche).
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel weisen die Wirkstofftransport geeigneten Poren eine vorbestimmte durchschnittliche (Querschnitt-) Oberfläche auf. Diese ist insbesondere im Bereich zwischen 5 x 102 pm2 und 13 x 105 pm2. Die Werte für die Oberfläche können sich auf die Porenoberfläche beziehen, beispielsweise kann über Querschnitte (z.B. aus Schnitten unter dem Mikroskop) die Oberfläche bestimmt werden. Die Einheit kann in diesem Beispiel pm2 (Fläche von Poren) sein. Vorteilhaft kann dadurch die Oberfläche eines Wirkstoffträgers vergrößert werden, wodurch ein Wirkstofftransport mittels des Wirkstoffträgers in besonders geeigneter Art und Weise stattfinden kann, insbesondere hinsichtlich Art und Menge des Wirkstoffs sowie hinsichtlich eines Freigabeprofils des Wirkstoffs.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel beträgt eine Temperatur der Heißschmelzextrusion mehr als 40°C, insbesondere mehr als 80°C, insbesondere mehr als 100°C, weiter insbesondere mehre als 150°C. Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel liegt die Temperatur der Heißschmelzextrusion in dem Bereich 40°C, bis 100°C, insbesondere im Wesentlichen (plus/minus 10°C) bei 80°C. Der sich daraus ergebende technische Vorteil kann der sein, dass insbesondere ein Polymer mit insbesondere thermoplastischen Eigenschaften mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens derart verarbeitet werden kann, dass mittels einer Heizschmelzextrusion ein Wirkstoff in dem Polymer dispergiert (im Sinne einer festen Dispersion und insbesondere gleichmäßig verteilt) werden kann und dass mittels eines Treibmittels, welches ein Gas oder ein Gas freisetzender Stoff sein kann, Poren in dem Polymer ausgebildet werden können.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann der Wirkstoff ein pharmazeutischer Wirkstoff (bzw. ein aktiver pharmazeutischer Wirkstoff (API)) sein. Vorteilhaft könnte somit der mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellte poröse Wirkstoffträger in einer pharmazeutischen Anwendung (z.B. als Implantat und/oder als Wirkstofffreisetzungssystem) eingesetzt werden.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann der Anwendungsbereich auch z.B. poröse Wundauflagen oder Scaffolds zur Kultivierung von Zellen auf statischen oder dynamischen Modellen umfassen.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel weist das Verfahren ferner auf: i) ein Bereitstellen des Wirkstoffs an das Polymer zumindest teilweise während des Extrudierens (z.B. über eine Zuführ-Einheit), und/oder ii) ein Bereitstellen des Wirkstoffs an den Wirkstoffträger zumindest teilweise nach dem Extrudieren (insbesondere mittels Imprägnierens). Der Vorteil, der sich daraus ergibt, kann darin liegen, dass ein Wirkstoff somit in der Polymermatrix des Wirkstoffträgers bereitgestellt werden kann (insbesondere durch gemeinsames Extrudieren), als auch auf der Oberfläche des Wirkstoffträgers bereitgestellt werden kann. Vorteilhaft kann dadurch insbesondere eine beschleunigte und/oder eine verzögerte Wirkstofffreigabe erfolgen.
Im Folgenden werden exemplarische Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung mit Verweis auf die folgenden Figuren detailliert beschrieben.
Figur 1 zeigt eine Vorrichtung zum Durchführen einer Heißschmelzextraktion gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung. Figur 2 zeigt ein Ausführungsbeispiel, bei dem ein Wirkstoff zusätzlich mittels Imprägnierens auf den porösen Wirkstoffträger aufgetragen wird.
Figuren 3A-3C zeigen unterschiedliche Anordnungen der Poren in dem porösen Wirkstoffträger gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung.
Figur 4 zeigt Porengrößen von Wirkstofftransport-geeigneten Poren in einer zweidimensionalen Darstellung gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung.
Figur 5 zeigt poröse Wirkstoffträger mit unterschiedlicher Porosität gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung.
Figur 6 zeigt mikroskopische Aufnahmen poröser Wirkstoffträger mit unterschiedlicher Porosität gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung.
Bevor die Figuren detailliert beschrieben werden, werden im Folgenden nochmals einige exemplarische Ausführungsbeispiele zur Veranschaulichung des Erfindungsgedankens diskutiert.
Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel wird eine kontinuierliche Herstellung poröser Extrudate mittels HME mittels Benutzung von superkritischem CO2 und/oder chemischen Treibmitteln beschrieben. Die Extrudate bestehen aus thermoplastischen Polymeren die biokompatibel und/oder bioabbaubar sind (z.B. Ethylen usw. und/oder andere absorbierbare und nicht-absorbierbare Polymere, die geeignet sind für medizinische Nähte) sowie aus den Treibmitteln. Beladung mit kleinen als auch mit großen Molekülen wird erreicht mittels direkter Addition des (Wirkstoff-) Kandidaten während der Herstellungsprozesses oder mittels anschließenden Prozesses wie etwa Imprägnieren. Das Porensystem, welches in kontrollierter Art und Weise hergestellt wurde, ermöglicht das Maßschneidern des Freigabeprofils auf verschiedene Anforderungen (z.B. verlängerte Freigabe oder unmittelbare Freigabe).
Gemäß einem weiteren exemplarischen Ausführungsbeispiel weist das bereitgestellte Polymer insbesondere Eigenschaften eines Thermoplasts auf und ist weiter insbesondere biologisch abbaubar und/oder biokompatibel. Das Bereitstellen des Treibmittels (insbesondere ein Gas oder ein Gas-freisetzender Stoff) weist ein Erzeugen Wirkstofftransport-geeigneter Poren (insbesondere Poren einer vorbestimmten Form und/oder Größe, z.B. größer als 50 nm) in dem Polymer (welches eine Matrix eines Festkörpers ausbildet) mittels einer chemischen Reaktion (z.B. Ausgasen von CO2) auf. Die Wirkstofftransport geeigneten Poren sind dabei eingerichtet zum Aufnehmen eines Wirkstoffs (z.B. während der Heißschmelzextrusion oder nach der Heißschmelzextrusion, insbesondere mittels Imprägnierens, d.h. Auftragens auf die Oberfläche des Wirkstoffträgers), und/oder Freigeben des Wirkstoffs (z.B. unter bestimmten Voraussetzungen, insbesondere z.B. unter Anwesenheit eines umgebenden Mediums an dieses umgebende Medium und weiter insbesondere bei einem Konzentrationsgefälle hin zu einem umgebenden Medium, wobei das Medium z.B. eine Flüssigkeit, insbesondere eine Körperflüssigkeit und/oder Teile eines Körpers, z.B. Gewebe, sein kann).
Gleiche oder ähnliche Komponenten in unterschiedlichen Figuren sind mit gleichen Bezugsziffern versehen.
Figur 1 zeigt eine Vorrichtung 100 zum Durchführen einer Heißschmelzextrusion gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung. Hierfür wird eine Heißschmelz-Einheit 150 verwendet, welche aufweist: eine Zuführ-Einheit 152, eine Antrieb-Einheit 151, eine Förder- und Mischeinheit 153 inklusive Extruder (Förderschnecke) 154 und einen Auslass 155. Über die Zuführ-Einheit 152 werden ein Wirkstoff 111, ein Polymer 112 sowie ein festes Treibmittel 114 der Heißschmelz-Einheit 150 zugeführt. In der Heißschmelz-Einheit 150 wird das Polymer 112, welches ein Thermoplast ist, auf eine Temperatur über einem Schmelzpunkt des Polymers 112 erhitzt. Ein gasförmiges Treibmittel 113 kann hier (optional) zugeführt werden. Die Antrieb-Einheit 151 treibt die Förder- und Mischeinheit 153 an, welche die Komponenten 111, 112, 113 mittels des Extruders 154 transportiert und hierbei weiter vermischt. Die Förder- und Mischeinheit 153 führt die eigentliche Heißschmelzextrusion durch. Das Gemisch aus Polymer 112, gasförmiges Treibmittel 113 und/oder festes Treibmittel 114 und Wirkstoff 111 wird während der Heißschmelzextrusion entlang einer Prozessrichtung P befördert, bevor es die Heißschmelzextrusion-Einheit 150 über einen Auslass 155 verlässt. Durch die Treibmittel 113 und/oder 114, welche(s) eine (chemische) Reaktion verursacht/verursachen, ist ein poröser Wirkstoffträger 120 entstanden, welcher Wirkstofftransport-geeignete Poren 121 sowie einen nunmehr eingearbeiteten Wirkstoff 111 aufweist. Dieser kann in besonders vorteilhafter Weise über die Wirkstoff-geeigneten Poren 121, insbesondere deren besonders große Oberfläche, aus der Polymermatrix heraus freigegeben werden, wenn ein Freigabe-Kriterium erfüllt ist.
Figur 2 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel der Vorrichtung 100 zum Durchführen einer Heißschmelzextrusion gemäß einem weiteren exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung. Der Unterscheid zu Figur 1 oben besteht darin, dass über eine Imprägnierdüse 200 Wirkstoff 111 und/oder ein weiterer (unterschiedlicher) Wirkstoff auf den porösen Wirkstoffträger 120 mittels Imprägnierens 200 aufgetragen wird. Hierbei wird der Wirkstoff 111 bzw. weitere Wirkstoff 111 auf die Oberfläche des porösen Wirkstoffträgers 120 aufgetragen. Insbesondere wird der Wirkstoff 111 auf die Porenoberflächen innerhalb der Wirkstofftransport-geeigneten Poren 121 imprägniert. Dies kann zusätzlich zu durchgeführt werden, wenn bereits Wirkstoff 111 in der Polymermatrix aufgenommen ist.
Figuren 3A-3C zeigen unterschiedliche Ausgestaltungen der Poren 121 in dem porösen Wirkstoffträger 120 gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung. In Figur 3A sind die Poren 121 in der Polymermatrix 122 kugelförmig ausgestaltet. In Figur 2B sind die Poren 121 in der Polymermatrix 122 röhrenförmig. In Figur 3C sind die Poren 121 in der Polymermatrix 122 polyedrisch. Figur 4 zeigt Porengrößen in dem porösen Wirkstoffträger 120 gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung in zweidimensionaler Darstellung. Links in Figur 4 ist eine ungleichmäßig geformte Pore dargestellt. Figur 4 zeigt rechts eine ellipsoide Pore 121.
Figuren 5A bis 5F zeigen Wirkstoffträger 120 gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung mittels mikroskopischer Aufnahmen von Wirkstoffträgern ohne Poren und von porösen Wirkstoffträgern 120 mit unterschiedlicher Porosität. In Figur 5A ist ein Wirkstoffträger 120 bestehend aus einem ersten Polymer 112 gezeigt. Dieser Wirkstoffträger weist keine Poren auf, da kein Treibmittel 113 oder 114 verwendet wurde. In Figuren 5B und 5C sind poröse Wirkstoffträger 120 gezeigt, die aus demselben Polymer hergestellt wurden und Poren 121 aufweisen, respektive mehr Poren 121 aufweisen. In Figur 5D ist ein Wirkstoffträger 120 bestehend aus einem weiteren Polymer 512 gezeigt. Dieser Wirkstoffträger 120 weist keine Poren auf, da kein Treibmittel 113 oder 114 verwendet wurde. In den Figuren 5E und 5F sind poröse Wirkstoffträger 120 gezeigt, die ebenfalls aus dem weiteren Polymer 512 hergestellt wurden und Poren 121 aufweisen, respektive mehr Poren 121 aufweisen. Die Länge des Messbalkens entspricht einer Länge von 5 mm. Je nach Art und Menge eines eingesetzten Treibmittels 113 und/oder 114 und Polymers 112, 512 unterscheiden sich die Poren 121 in Anzahl und Form.
Figur 6 zeigt Wirkstoffträger 120 gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung. Die porösen Wirkstoffträger 120 weisen jeweils eine unterschiedliche Porosität auf und die Wirkstofftransport-geeigneten Poren 121 sind in unterschiedlicher Form und Größe ausgebildet. Die Länge des Messbalkens entspricht einer Länge von 200 pm. Je nach Art und Menge eines eingesetzten Treibmittels 113 und/oder 114 und Polymers 112 unterscheiden sich die Poren 121 in Anzahl und Form. Abgebildet sind im Wesentlichen runde, annähernd elliptische und annähernd polygonale Querschnitte. Es kann den Aufnahmen entnommen werden, dass die Poren zum Beispiel einen Durchmesser von 50 pm oder mehr, insbesondere 100 pm oder mehr, weiter insbesondere 200 pm oder mehr, weiter insbesondere 300 pm oder mehr, weiter insbesondere 400 pm oder mehr, aufweisen. In einer speziellen Ausführungsform sind auch Porengrößen mit einem Durchmesser von 600 pm oder mehr, insbesondere 800 pm oder mehr, vorhanden.
Ergänzend ist darauf hinzuweisen, dass „aufweisend" keine anderen Elemente oder Schritte ausschließt und „eine" oder „ein" keine Vielzahl ausschließt. Ferner sei darauf hingewiesen, dass Merkmale oder Schritte, die mit Verweis auf eines der obigen Ausführungsbeispiele beschrieben worden sind, auch in Kombination mit anderen Merkmalen oder Schritten anderer oben beschriebener Ausführungsbeispiele verwendet werden können. Bezugszeichen in den Ansprüchen sind nicht als Einschränkung anzusehen.
Bezuaszeichen
100 Vorrichtung zum Durchführen einer Heißschmelzextrusion
111 Wirkstoff
112 Polymer
113 Gasförmiges Treibmittel
114 Treibmittel als Feststoff
120 poröser Wirkstoffträger
121 Wirkstofftransport-geeignete Pore
122 Polymermatrix
150 Heißschmelzextrusion- Einheit
151 Antrieb-Einheit
152 Zuführ-Einheit
153 Förder- und Mischeinheit
154 Extruder
155 Auslass
200 Imprägnier-Düse
512 Weiteres Polymer
P Prozessrichtung

Claims

Ansprüche
1. Ein Verfahren zum Herstellen eines Wirkstoffträgers (120), wobei das Verfahren aufweist:
Bereitstellen eines Polymers (112) an eine Heißschmelzextrusion (150); Bereitstellen eines Treibmittels (113, 114) an das Polymer (112); und Extrudieren des Polymers (112) mittels der Heißschmelzextrusion (150) derart, dass das Treibmittel (113, 114) mittels einer Reaktion Wirkstofftransport geeignete Poren (121) in dem Polymer (112) erzeugt, um den Wirkstoffträger (120) bereitzustellen, wobei die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) eingerichtet sind zum Aufnehmen eines Wirkstoffs (111) und/oder Freigeben des Wirkstoffs (111).
2. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt wird.
3. Das Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Treibmittel (113, 114) zumindest eines ist aus der Gruppe, welche besteht aus: Kohlenstoffdioxid, insbesondere superkritischem Kohlenstoffdioxid, Stickstoff, insbesondere superkritischer Stickstoff, einem Carbonat, insbesondere Ammoniumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat.
4. Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer (112) biokompatibel und/oder biologisch abbaubar ist.
5. Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer (112) ein hydrophiles Polymer oder ein hydrophobes Polymer ist.
6. Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer (112) ein thermoplastisches Polymer ist.
7. Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) zumindest ein Merkmal aus der Gruppe aufweisen, welche besteht aus: im Wesentlichen Röhren-förmig, insbesondere zylindrisch, im Wesentlichen ellipsoid, insbesondere kugelförmig, im Wesentlichen polyedrisch, im Wesentlichen flaschenförmig, im Wesentlichen schlitzförmig, als Durchgangsloch ausgebildet und/oder als Blindloch ausgebildet.
8. Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) eine vorbestimmte Porengröße aufweisen, insbesondere wobei die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) Mesoporen und/oder Makroporen aufweisen, weiter insbesondere wobei der Porendurchmesser im Nanometer- und/oder Mikrometer-Bereich liegt, weiter insbesondere wobei der Porendurchmesser 30 pm oder mehr aufweist.
9. Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) eine vorbestimmte durchschnittliche spezifische Oberfläche aufweisen, insbesondere wobei die vorbestimmte durchschnittliche Querschnitt-Oberfläche der Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) im Bereich zwischen 5 x 102 pm2 und 13 x 105 pm2 ist.
10. Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine Temperatur der Heißschmelzextrusion mehr als 40°C beträgt, insbesondere im Wesentlichen 80°C.
11. Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff (111) ein pharmazeutisch-medizinischer und/oder biotechnologischer Wirkstoff ist.
12. Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verfahren ferner aufweist:
Bereitstellen des Wirkstoffs (111) an das Polymer (112) zumindest teilweise während des Extrudierens, und/oder Bereitstellen des Wirkstoffs (111) an den Wirkstoffträger (120) zumindest teilweise nach dem Extrudieren, insbesondere mittels Imprägnierens (210).
13. Ein Wirkstoffträger (120) zum Transportieren eines Wirkstoffes (111), wobei der Wirkstoffträger (120) aufweist: eine Polymermatrix (122), welche mittels Heißschmelzextrusion (150) bereitgestellt ist; eine Mehrzahl Wirkstofftransport-geeigneter Poren (121) in der Polymermatrix (122), welche mittels eines Treibmittels (113) bereitgestellt sind; und den Wirkstoff (111), welcher von der Mehrzahl Wirkstofftransport geeigneter Poren (121) und/oder von der Polymermatrix (122) aufgenommen ist; wobei die Mehrzahl Wirkstofftransport-geeigneter Poren (121) eingerichtet ist, den Wirkstoff (111) freizugeben, wenn ein Freigabe-Kriterium erfüllt ist.
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635676A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-05 Basf Ag Feste geschäumte Wirkstoffzubereitungen
WO2005023215A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Particles shaped as platelets
US20090118241A1 (en) * 2005-12-28 2009-05-07 Ethicon, Inc. Bioabsorbable polymer compositions exhibiting enhanced crystallization and hydrolysis rates
WO2011085847A1 (de) * 2009-12-22 2011-07-21 Helmholtz-Zentrum Geesthacht Zentrum für Material- und Küstenforschung GmbH Schaumstoffformkörper mit anisotropen formgedächtniseigenschaften, verfahren zu seiner herstellung und artikel umfassend den schaumstoffformkörper
WO2011144731A1 (de) * 2010-05-21 2011-11-24 Basf Se Nanoporöse geschäumte wirkstoffhaltige zubereitungen auf basis von pharmazeutisch akzeptablen thermoplastisch verarbeitbaren polymeren
WO2011144727A1 (de) * 2010-05-21 2011-11-24 Basf Se ZUBEREITUNGEN BIOLOGISCH AKTIVER SUBSTANZEN MIT VERGRÖßERTER OBERFLÄCHE AUF BASIS VON AMPHIPHILEN COPOLYMEREN

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018266193B2 (en) 2017-05-10 2024-03-28 Marquette University Medical and dental integrated multiphasic biomaterials for single or multi-tissue reconstruction/regeneration

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635676A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-05 Basf Ag Feste geschäumte Wirkstoffzubereitungen
WO2005023215A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Particles shaped as platelets
US20090118241A1 (en) * 2005-12-28 2009-05-07 Ethicon, Inc. Bioabsorbable polymer compositions exhibiting enhanced crystallization and hydrolysis rates
WO2011085847A1 (de) * 2009-12-22 2011-07-21 Helmholtz-Zentrum Geesthacht Zentrum für Material- und Küstenforschung GmbH Schaumstoffformkörper mit anisotropen formgedächtniseigenschaften, verfahren zu seiner herstellung und artikel umfassend den schaumstoffformkörper
WO2011144731A1 (de) * 2010-05-21 2011-11-24 Basf Se Nanoporöse geschäumte wirkstoffhaltige zubereitungen auf basis von pharmazeutisch akzeptablen thermoplastisch verarbeitbaren polymeren
WO2011144727A1 (de) * 2010-05-21 2011-11-24 Basf Se ZUBEREITUNGEN BIOLOGISCH AKTIVER SUBSTANZEN MIT VERGRÖßERTER OBERFLÄCHE AUF BASIS VON AMPHIPHILEN COPOLYMEREN

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