DE102020110089A1

DE102020110089A1 - Verfahren zum Herstellen eines porösen Wirkstoffträgers mittels Heißschmelzextrusion

Info

Publication number: DE102020110089A1
Application number: DE102020110089.2A
Authority: DE
Inventors: Simone Eder; Ioannis Koutsamanis; Thomas Klein; Eva Roblegg; Johannes Khinast
Original assignee: Karl Franzens Univ Graz; Res Center Pharmaceutical Engineering GmbH; RESEARCH CENTER PHARMACEUTICAL ENGINEERING GmbH; Technische Universitaet Graz; Karl-Franzens-Universitaet Graz
Current assignee: Karl Franzens Univ Graz; Res Center Pharmaceutical Engineering GmbH; RESEARCH CENTER PHARMACEUTICAL ENGINEERING GmbH; Technische Universitaet Graz; Karl-Franzens-Universitaet Graz
Priority date: 2020-04-09
Filing date: 2020-04-09
Publication date: 2021-10-14
Also published as: WO2021204889A1

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zum Herstellen eines Wirkstoffträgers, wobei das Verfahren aufweist: i) Bereitstellen eines Polymers (112) an eine Heißschmelzextrusion (150), iii) Bereitstellen eines Treibmittels (113) an das Polymer (112), und iii) Extrudieren des Polymers (112) mittels der Heißschmelzextrusion (150) derart, dass das Treibmittel (113) mittels einer Reaktion Wirkstofftransport-geeignete Poren (121) in dem Polymer (112) erzeugt, um den Wirkstoffträger (120) bereitzustellen. Hierbei sind die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) eingerichtet sind zum Aufnehmen eines Wirkstoffs (111) und/oder Freigeben des Wirkstoffs (111).

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines porösen Wirkstoffträgers mittels Heißschmelzextrusion. Ferner betrifft die Erfindung einen porösen Wirkstoffträger, welcher mit dem Verfahren hergestellt wurde.
Die Erfindung kann sich somit auf das technische Gebiet von Verfahren zur Heißschmelzextrusion beziehen. Weiter kann sich die Erfindung auf das technische Gebiet von Vorrichtungen zum Durchführen von Heißschmelzextrusion beziehen. Weiter insbesondere kann sich die Erfindung auf einen pharmazeutischen, medizinischen oder biotechnologischen Anwendungsbereich beziehen.
Das Heißschmelzverfahren (hot melt extrusion, HME) ist ein bekanntes Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen. HME beruht auf dem Prinzip, dass ein zu verarbeitendes Gut, z.B. ein Thermoplast, in einen Extruder eingebracht wird und dort zunächst auf eine Temperatur oberhalb eines Schmelzpunkts erhitzt wird. Das so aufgeschmolzene Gut kann dann mit weiteren Stoffen vermischt werden, und diese weiteren Stoffe können (nach deren Zugabe) in dem Gut dispergiert werden. Für gewöhnlich wird am Ende des Verfahrens ein Strang ausgeformt, wobei das Gut gekühlt wird/abkühlt und somit wieder aushärtet.
Insbesondere für pharmazeutische Anwendungen bietet die Heißschmelzextrusion den Vorteil, dass schlecht wasserlösliche Wirkstoffe, was auf etwa die Hälfte aller neu entwickelten Arzneistoffe zutrifft, in eine Matrix eingearbeitet werden können, ohne dabei auf ein Lösungsmittel zurückgreifen zu müssen. Es ist ferner möglich, auch hitzeempfindliche Stoffe in das zu verarbeitende Gut einzuarbeiten, indem die Prozesszeit kurz gestaltet ist. Feuchtigkeitsempfindliche Stoffe können ebenso gut verarbeitet werden wie wenig kompressible Stoffe, da weder Wasser verwendet werden muss noch ein hoher Druck (wie etwa bei einem Verfahren zum Tablettieren) entsteht. Das nach der oben beschriebenen Vorgehensweise extrudierte Gut, das Extrudat, kann im Anschluss nach Belieben weiterverarbeitet werden.
In einer Vielzahl von Anwendungen, insbesondere in pharmazeutischmedizinischen und/oder biotechnologischen Anwendungen, ist die Freigabe eines eingearbeiteten Wirkstoffs aus dem Gut, und somit die Absorption des Wirkstoffs am Wirkort, von besonderer Bedeutung, denn der Wirkstoff kann nur am Wirkort seinen gewünschten Effekt erzielen. Um ein erforderliches Freigabeprofil des Wirkstoffs für eine entsprechende gewünschte Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik zu erreichen, aber auch z.B. für die Erlangung einer Zulassung eines Arzneimittels, kann es unabdingbar sein, nachzuweisen, wie und in welchem Ausmaß die Freigabe stattfindet. Dafür müssen Eigenschaften der Arzneiform, etwa der Aufbau der Matrix oder die Oberflächenbeschaffenheit, bekannt sein.
Im Stand der Technik stellt sich nun aber das Problem der kontrollierten Freigabe eines Wirkstoffs aus einem Heißschmelz-Extrudat. Insbesondere das gezielte Freigeben einer gewünschten Menge lässt sich kaum realisieren, wodurch sich viele Nachteile ergeben.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen Wirkstoffträger bereitzustellen, welcher Wirkstoffe, insbesondere pharmazeutisch-medizinische und/oder biotechnologische Wirkstoffe, auf effiziente und gezielte Weise freigibt.
Diese Aufgabe wird durch die Gegenstände gemäß den unabhängigen Patentansprüchen gelöst. Bevorzugte Ausgestaltungen ergeben sich aus den abhängigen Patentansprüchen.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen eines (porösen) Wirkstoffträgers beschrieben. Das Verfahren weist auf: i) Bereitstellen eines Polymers (z.B. ein Thermoplast) an (bzw. für) eine Heißschmelzextrusion (z.B. durch eine Zuführ-Einheit einer Heißschmelz-Einheit), ii) Bereitstellen eines Treibmittels (z.B. CO₂ basiert) an das Polymer (z.B. ebenfalls durch eine Zuführ-Einheit) (und insbesondere Mischen des Polymers und des Treibmittels), und iii) Extrudieren (ein Schmelzen gefolgt von einem Vermischen und einem Formen) des Polymers (bzw. der Mischung aus Polymer und Treibmittel) mittels der Heißschmelzextrusion (insbesondere mittels eines Extruders) derart, dass das Treibmittel mittels einer (chemischen) Reaktion Wirkstofftransport-geeignete Poren in dem Polymer erzeugt, um den (porösen) Wirkstoffträger bereitzustellen (welcher eine Polymermatrix mit einer Mehrzahl von Wirkstofftransport-geeigneten Poren aufweist). Hierbei sind die Wirkstofftransport-geeigneten Poren eingerichtet zum Aufnehmen (z.B. mittels Diffusion aus der Polymermatrix und/oder Imprägnierens) eines (insbesondere pharmazeutischen) Wirkstoffs und/oder Freigeben des Wirkstoffs (insbesondere, wenn ein Freigabe-Kriterium erfüllt ist).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein (poröser) Wirkstoffträger zum Transportieren eines Wirkstoffs beschrieben. Der Wirkstoffträger weist auf: i) eine Polymermatrix, welche mittels einer Heißschmelzextrusion (insbesondere wie oben beschrieben) bereitgestellt ist, ii) eine Mehrzahl Wirkstofftransport-geeigneter Poren in der Polymermatrix, welche mittels eines Treibmittels bereitgestellt sind, und iii) einen Wirkstoff (insbesondere einen pharmazeutischen Wirkstoff), welcher von der Mehrzahl Wirkstofftransport-geeigneter Poren aufgenommen ist (z.B. an der Oberfläche angelagert und/oder in der umgebenden Polymermatrix enthalten). Die Mehrzahl Wirkstofftransport-geeigneter Poren sind dabei eingerichtet, den Wirkstoff freizugeben, wenn ein Freigabe-Kriterium (z.B. ein (bestimmtes) Konzentrationsgefälle gegenüber einem umgebenden Medium) erfüllt ist.
Im Rahmen dieses Dokuments kann unter dem Begriff „Wirkstoffträger“ insbesondere ein Festkörper verstanden werden, welcher geeignet ist, einen Wirkstoff zu transportieren, bzw. diesen aufzunehmen und wieder freizugeben. In einem Beispiel kann der Wirkstoffträger den Wirkstoff auf seiner Oberfläche tragen. In einem weiteren Beispiel kann der Wirkstoffträger den Wirkstoff in seinem Feststoffanteil tragen. Insbesondere ist hierbei der Wirkstoff in dem Feststoffanteil eingearbeitet, z.B. in Form einer festen Suspension integriert.
Im Rahmen dieses Dokuments kann unter dem Begriff „Polymer“ insbesondere ein Molekül verstanden werden, welches durch Polymerisation entstanden ist. Z.B. kann darunter ein Kunststoff verstanden werden. Weiter insbesondere kann darunter ein hydrophober oder ein hydrophiler Kunststoff verstanden werden. Weiter insbesondere kann unter dem Begriff „Polymer“ ein thermoplastischer Kunststoff verstanden werden, also ein Kunststoff, der aus wenig oder nicht verzweigten, also linearen Kohlenstoffketten aufgebaut ist, die nur durch schwache physikalische Bindungen miteinander verbunden sind und sich somit bei Einwirkung von Wärme und Druck verarbeiten lassen, z.B. indem mittels Erwärmen über eine Schmelztemperatur (z.B. im Bereich zwischen 150°C und 350°C) hinaus das Polymer in einen fließfähigen Zustand gebracht wird. Weiter insbesondere kann unter dem Begriff „Polymer“ ein biokompatibler und/oder bioabbaubarer Kunststoff verstanden werden, insbesondere z.B. ein Kunststoff, der der Normenreihe ISO 10993 entspricht. Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform dieser Erfindung kann das Polymer jegliches extrudierbare Polymer sein. Insbesondere kann das Polymer zumindest eines aus der Gruppe aufweisen, welche besteht aus: einem Acryl-Polymer, Caprolacton, einem Cellulose-Derivat, einem Copolyester, Ethylen-Vinyl-Acetat, Poly(milch-co-Glykolsäure), einem Polycaprolacton, einem Polycarbonat, Polyethylen, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polyglycolsäure, Polymilchsäure, einem Polyolefin, Polypropylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid, einem Polyvinyl-Lactam-Polymer. Ferner kann im Rahmen dieses Dokuments unter dem Begriff „Polymer“ insbesondere auch ein, bevorzugt mittels fester Lipid-Extrusion extrudierbares, Lipid verstanden werden.
Im Rahmen dieses Dokuments kann unter dem Begriff „Heißschmelzextrusion“ insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion verstanden werden. Insbesondere kann unter einer „Heißschmelzextrusion“ ein kontinuierliches, also ohne Unterbrechungen durchgeführtes Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion verstanden werden. Ferner kann unter einer „Heißschmelzextrusion“ ein diskontinuierliches, also mit Unterbrechungen durchgeführtes Verfahren („Batch-weise“) zur Herstellung einer festen Dispersion verstanden werden.
Im Rahmen dieses Dokuments kann der Begriff „Treibmittel“ als ein Gas oder als ein Gas-freisetzender Stoff verstanden werden. Insbesondere kann ein Treibmittel geeignet sein im Zuge einer (chemischen) Reaktion Poren in einem Polymer zu bilden. Beispielsweise kann während des Durchführens einer Heißschmelzextrusion das Einwirken von Hitze und Mischung zu einem Ausgasen von Gasen und/oder Entstehen von z.B. Wasser führen, wodurch Poren in dem Polymer erzeugt werden. Beispiele für Treibmittel sind u.a.: Kohlenstoffdioxid, insbesondere superkritisches Kohlenstoffdioxid; Stickstoff, insbesondere superkritischer Stickstoff; Carbonate, insbesondere Ammoniumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Die während der Extrusion entstehenden Gase können z.B. aufweisen: Kohlenstoffdioxid, Ammoniak, Stickstoff.
Im Rahmen dieses Dokuments kann der Begriff „Poren“ jede Art von Hohlraum innerhalb eines Festkörpers, insbesondere innerhalb eins aus einem Polymer geformten Festkörpers, bezeichnen. Der Begriff „Poren“ kann einen (diskreten) Hohlraum innerhalb der Polymermatrix eines solchen Festkörpers bezeichnen. Hierbei kann der Begriff „Pore“ gleichbedeutend mit „Blase“ sein. Die Poren können mit einem Fluid (insbesondere mit Luft) gefüllt sein oder luftleer sein. In einem bevorzugten Beispiel weisen die Poren eine Größe, insbesondere zum Beispiel einen Durchmesser im Mikrometer und/oder Nanometer Bereich auf, zum Beispiel im Bereich zwischen 30 µm und 1300 µm.
In einem exemplarischen Beispiel können poröse Systeme wie folgt definiert werden: Mikroporen < 2 nm, Mesoporen: 2-50 nm, Makroporen > 50 nm. Gemäß einem Ausführungsbeispiel liegen (insbesondere ausschließlich) Mesoporen und/oder Makroporen vor. Poren über 0,5 Mikrometer tragen in einem Beispiel kaum zur inneren Oberfläche bei. In einem weiteren Beispiel können die Porengrößen derart definiert sein, dass sich in Dünnschnitten des Extrudats mittels mikroskopischer Aufnahmen ein Durchmesser eines flächengleichen Kreises berechnen lässt (welcher als der oben ausgeführte Durchmesser verwendet werden kann).
Besonders bevorzugt sind die Poren als diskrete Hohlräume ausgestaltet. Dies kann dahingehend verstanden werden, dass die Mehrzahl der Hohlräume nicht koaguliert, sondern dass die Mehrzahl der Poren (durch das Polymer-Material) räumlich voneinander getrennt sind. Porenformen können z.B. ellipsoid, insbesondere kugelförmig, röhrenförmig, insbesondere zylindrisch, oder polyedrisch sein. In anderen Worten können die Poren also als Ellipse, insbesondere als Kugel, als Röhre, insbesondere als Zylinder oder als Polyeder, als Flaschenform („blink-ink bottle“), als Schlitz, als Durchgangsloch und/oder als Blindloch ausgebildet sein. Ebenso sind Mischungen dieser Formen möglich.
Im Rahmen dieses Dokuments kann unter dem Begriff „Wirkstofftransport“ insbesondere ein omni-direktionaler Transport eines Wirkstoffs verstanden werden. Insbesondere kann darunter eine Abgabe, insbesondere eine aktive und/oder passive Abgabe, eines Wirkstoffs an eine Umgebung, z.B. an ein Medium oder an eine Matrix des Festkörpers, verstanden werden. Weiter insbesondere kann darunter eine Aufnahme, insbesondere eine aktive und/oder passive Aufnahme eines Wirkstoffs aus einer Umgebung, z.B. aus einem Medium, oder aus einer Matrix des Festkörpers verstanden werden. Ferner kann unter dem Begriff „Wirkstofftransport“ die Permeation eines Wirkstoffs in jegliche Richtung durch eine Oberfläche einer Pore, z.B. in die Matrix des Festkörpers hinein oder in eine Grenzfläche eines Mediums hinein, verstanden werden. Weiterhin kann unter dem Begriff „Wirkstofftransport“ eine Anlagerung und ein Verweilen eines Wirkstoffs innerhalb des Volumens einer Pore und/oder an der Oberfläche der Pore und/oder innerhalb der Matrix des Festkörpers und/oder an der Oberfläche des Festkörpers verstanden werden.
Entsprechend kann im Rahmen dieses Dokuments der Begriff „Wirkstofftransport-geeignet“ insbesondere bedeuten, dass ein Material und/oder eine Struktur, insbesondere eine Pore, Eigenschaften aufweist, die einen Wirkstofftransport gemäß der obigen Begriffsbestimmung zumindest teilweise ermöglichen.
Der Begriff „(chemische) Reaktion“ kann sich im Rahmen dieses Dokuments auf Vorgänge beziehen, bei dem eine oder mehrere chemische Verbindungen in andere chemische Verbindungen umgewandelt werden, Energie (zum Beispiel in Form von Wärme oder in Form von Volumenänderungsarbeit) freigesetzt oder aufgenommen wird, oder ein Stoff seinen Aggregatszustand ändert (z.B. von fest oder flüssig zu gasförmig). Beispielhaft kann sich der Begriff auf das Ausgasen eines Gases, z.B. das Ausgasen von CO₂, beziehen, oder auf die Bildung eines Gases, z.B. CO₂, aus einer oder mehreren chemischen Verbindungen, zum Beispiel aus Natriumhydrogencarbonat.
Der Begriff „Freigabe-Kriterium“ kann im Rahmen dieses Dokuments jegliche Voraussetzung bezeichnen, die dazu führt, dass ein von dem Wirkstoffträger bereitgestellter Wirkstoff (z.B. in Poren des Wirkstoffträgers gebundener oder in einer Polymermatrix des Wirkstoffträgers integrierter Wirkstoff) an die Umgebung des Wirkstoffträgers freigegeben wird (insbesondere über die Poren). Im Wesentlichen kann dies ein bestimmtes Konzentrationsgefälle zwischen dem Wirkstoffträger und z.B. einem umgebenden Medium sein. Ferner kann ein Freigabe-Kriterium auch eine bestimmte Temperatur, ein bestimmter pH-Wert, eine bestimmte Tonizität, eine bestimmte Medienzusammensetzung, eine bestimmte Enzymkonzentration/Enzymzusammensetzung, eine bestimmte Porengröße/Porenanzahl, oder eine bestimmte Zeitspanne sein.
Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel kann die Erfindung auf der Idee basieren, dass ein Wirkstoffträger bereitgestellt werden kann, welcher Wirkstoffe (insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe) auf effiziente und gezielte Weise freigeben kann, wenn während der Herstellung mittels einer Heißschmelzextrusion gezielt Wirkstofftransport-geeignete Poren mittels eines Treibmittels vorgesehen werden.
Bei einer Heißschmelzextrusion entstehen herkömmlich keine Poren, oder es entstehen auf unkontrollierte Art und Weise Poren. Diese Poren sind sehr klein und haben keine vorteilhaften Eigenschaften, sondern sind im Gegenteil zufällig und unerwünscht.
Völlig unerwartet hat es sich nun aber gezeigt, dass mittels der Kombination aus Bereitstellen eines Polymers, Bereitstellen eines Wirkstoffs, sowie Bereitstellen eines Treibmittels in kontrollierter Art und Weise innerhalb einer Heißschmelzextrusion ein Wirkstoffträger hergestellt werden kann, der Wirkstofftransport-geeignete Poren derart aufweist, dass eine vorbestimmte Größe und/oder Form erhalten ist, welche den Wirkstofftransport vorteilhaft begünstigt. Das beschriebene Verfahren mit diesen Eigenschaften kann besonders vorteilhaft verwendet werden, um poröse Wirkstoffträger insbesondere für eine pharmazeutische Anwendung herzustellen, mittels derer sich ein erwünschtes Freigabeprofil eines Wirkstoffs realisieren lässt.
Während also konventionell Poren in Heißschmelzextrusionen ein störendes Beiwerk darstellten, wurde dahingehend ein Paradigmenwechsel durchgeführt, dass überraschend erkannt wurde, dass diese Poren gezielt (in erwünschten Größen und Formen) vorgesehen werden können, um in vorteilhafter Weise einen gewünschten Wirkstofftransport (insbesondere die Wirkstofffreigabe) zu realisieren.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel kann das Verfahren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden. Ein kontinuierlicher Betrieb (d.h. ein Betrieb ohne Unterbrechung, z.B. zwischen verschiedenen Chargen) kann den Vorteil haben, dass das hergestellte Produkt gleichförmiger ist, da die Vorrichtung zur Herstellung zwischen den Herstellungen nicht umgerüstet (d.h. auseinander gebaut, gereinigt und wieder zusammengesetzt) werden muss und dadurch Prozessparameter (z.B. Temperatur, Fördergeschwindigkeit) weniger Schwankungen unterliegen. Weiter kann ein kontinuierlicher Betrieb den technischen Vorteil haben, dass weniger Ausschuss produziert wird und die Herstellung somit ökonomischer ist. Ein diskontinuierlicher Betrieb kann den Vorteil haben, dass auch für Entwicklungszwecke kleinere Chargen hergestellt werden können.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Treibmittel, welches in dem Verfahren verwendet wird, zumindest eines aus der Gruppe sein, welche besteht aus: Kohlenstoffdioxid (insbesondere superkritisches Kohlenstoffdioxid), Stickstoff (insbesondere superkritischer Stickstoff), einem Carbonat (insbesondere Ammoniumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat). Im Wesentlichen kann es sich also um ein Gas oder einen Gas-freisetzenden Stoff handeln. Der technische Vorteil der Verwendung unterschiedlicher Gase oder Gas-freisetzender Stoffe kann darin liegen, dass je nach Anforderung and Form und Größe der Poren und je nach verwendetem Polymer gezielt die erwünschte Form und Größe der Poren erreicht werden kann. Ein weiterer Vorteil kann darin liegen, dass Inkompatibilitäten zwischen einem Treibmittel und einem Polymer und/oder einem Wirkstoff umgangen werden könnten. Somit kann das Verfahren für eine Vielzahl von Kombinationen aus Treibmittel, Wirkstoff und Polymer verwendet werden und insbesondere im pharmazeutischen Anwendungsbereich können dadurch die Therapiemöglichkeiten signifikant erweitert werden. Die Auswahl des Treibmittels (oder einer Kombination an Treibmitteln) und deren Konzentration kann also das gezielte Vorsehen von Poren innerhalb des Wirkstoffträgers steuerbar machen.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel können chemische Treibmittel verwendet werden, welche Industrie-bekannt und etabliert sind. Beispielsweise Mischungen von verschiedenen Komponenten die ein Ausgasen erzeugen (z.B. Expancel, Hydrocerol, Tracel usw). Im Prinzip also chemische Treibmittel, welche beim Erhitzen während der Extrusion Gase erzeugen wie CO₂, NH₃, N₂, H₂O.
Beispielsweise kann Natriumcarbonat Zersetzung verwendet werden: CO₂ und H₂O werden produziert und beide tragen zur Entstehung des porösen Systems bei. In einem anderen Beispiel wird Ammoniumcarbonat benutzt und CO₂, H₂O und NH₃ entstehen, um die Poren zu erzeugen.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Polymer biokompatibel und/oder biologisch abbaubar sein (als z.B. in einem tierischen, insbesondere menschlichen, Körper keine Abstoßungsreaktion hervorrufen und/oder durch natürliche Vorgänge abgebaut werden). Das kann den Vorteil haben, dass ein mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellter Wirkstoffträger für eine Vielzahl von Bereichen eingesetzt werden kann, z.B. zur Anwendung in einem menschlichen Körper, insbesondere als Implantat, weiter insbesondere als Wirkstofffreisetzungssystem, weiter insbesondere als Nahtmaterial und/oder als Medizinprodukt. Ferner kann dies den Vorteil haben, dass der Wirkstoffträger im Wesentlichen keine Rückstände hinterlässt.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Polymer ein hydrophiles Polymer oder ein hydrophobes Polymer sein. Dies kann den technischen Vorteil haben, dass sowohl hydrophile als auch hydrophobe Wirkstoffe in den Wirkstoffträger eingearbeitet oder auf den Wirkstoffträger aufgetragen (z.B. aufgesprüht oder aufgestrichen oder mittels Inkubierens in einem Wirkstoffhaltigen Medium aufgenommen) werden können. Insbesondere kann der Vorteil darin liegen, neuartige Wirkstoffe, von denen etwa die Hälfte schwer wasserlöslich sind, zu verwenden und mittels des Wirkstoffträgers zu verabreichen. Weiter kann es den Vorteil haben, dass ein mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellter Wirkstoffträger daher an einer Vielzahl von Wirkorten, zum Beispiel in hydrophilen oder hydrophoben Milieus, eingesetzt werden kann.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Polymer ein extrudierbares Polymer sein, insbesondere ein thermoplastisches Polymer. Weiter insbesondere kann das Polymer zumindest eines aus der Gruppe aufweisen, welche besteht aus: einem Acryl-Polymer, Caprolacton, einem Cellulose-Derivat, einem Copolyester, Ethylen-Vinyl-Acetat, Poly(milch-co-Glykolsäure), einem Polycaprolacton, einem Polycarbonat, Polyethylen, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polyglycolsäure, Polymilchsäure, einem Polyolefin, Polypropylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid, einem Polyvinyl-Lactam-Polymer. Der technische Vorteil, der sich daraus ergibt, kann der sein, dass sich ein derartiges Polymer in einem bestimmten Temperaturbereich, z.B. im Bereich zwischen 100 °C und 350 °C, in reversibler Art und Weise thermo-plastisch verformen lassen kann (d.h. das Polymer wird fließfähig und daher verformbar). Nach Unterschreiten dieses Temperaturbereichs kann das Polymer also wieder eine zumindest teilweise feste Form annehmen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das Polymer auch ein insbesondere mittels fester Lipid-Extrusion extrudierbares Lipid sein. Der technische Vorteil, der sich daraus ergibt, kann der sein, dass sich ein derartiges Polymer in einem bestimmten Temperaturbereich, z.B. im Bereich zwischen 40 °C und 100 °C, in reversibler Art und Weise thermo-plastisch verformen lassen kann (d.h. das Lipid wird fließfähig und daher verformbar). Nach Unterschreiten dieses Temperaturbereichs kann das Lipid also wieder eine (zumindest teilweise) feste Form annehmen.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel können die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (im Wesentlichen) Röhren-förmig (insbesondere zylindrisch), (im Wesentlichen) ellipsoid (insbesondere kugelförmig), oder (im Wesentlichen) polyedrisch sein. Diese Vielzahl genannter und weiterer möglicher Formen kann den Vorteil haben, dass unterschiedliche Freigabeprofile eines Wirkstoffs erzielt werden können. Ein weiterer Vorteil kann insbesondere sein, dass die Poren entsprechend der Form (d.h. Struktur) eines verwendeten Wirkstoffs geformt sein können und somit ein besonders guter Wirkstofftransport mittels der Poren gewährleistet werden kann. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die Form derart gewählt, dass eine besonders große Oberfläche zum Freigeben des Wirkstoffs bereitgestellt ist.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel können die Wirkstofftransport-geeigneten Poren eine vorbestimmte Porengröße aufweisen. Die Porengröße kann z.B. als Porendurchmesser ausgedrückt werden oder als durchschnittlicher Porendurchmesser. Die Wirkstofftransport-geeigneten Poren können (durchschnittliche) Durchmesser im Mikrometer- und/oder Nanometer-Bereich aufweisen. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel liegen die (durchschnittlichen) Porendurchmesser in dem Bereich 1 nm bis 1 µm . Beispielsweise können Mesoporen und/oder Makroporen vorhanden sein. In einem Ausführungsbeispiel können folgende (durchschnittliche) Durchmesser vorliegen: 30 µm oder mehr, insbesondere 50 µm oder mehr, insbesondere 100 µm oder mehr, weiter insbesondere 200 µm oder mehr, weiter insbesondere 300 µm oder mehr, weiter insbesondere 400 µm oder mehr, aufweisen. In einer speziellen Ausführungsform sind auch Porengrößen mit einem Durchmesser von 600 µm oder mehr, insbesondere 800 µm oder mehr, vorhanden. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist der (durchschnittliche) Porendurchmesser weniger als 1,3 mm.
Die diskutierten Porengrößen können den Vorteil haben, dass der Wirkstoffträger besonders gut geeignet ist für den Wirkstofftransport von Wirkstoffen bestimmter Größe und bestimmter Menge (insbesondere mittels Bereitstellens einer besonders großen Oberfläche).
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel weisen die Wirkstofftransport-geeigneten Poren eine vorbestimmte durchschnittliche (Querschnitt-) Oberfläche auf. Diese ist insbesondere im Bereich zwischen 5 × 102 µm² und 13 × 105 µm². Die Werte für die Oberfläche können sich auf die Porenoberfläche beziehen, beispielsweise kann über Querschnitte (z.B. aus Schnitten unter dem Mikroskop) die Oberfläche bestimmt werden. Die Einheit kann in diesem Beispiel µm² (Fläche von Poren) sein. Vorteilhaft kann dadurch die Oberfläche eines Wirkstoffträgers vergrößert werden, wodurch ein Wirkstofftransport mittels des Wirkstoffträgers in besonders geeigneter Art und Weise stattfinden kann, insbesondere hinsichtlich Art und Menge des Wirkstoffs sowie hinsichtlich eines Freigabeprofils des Wirkstoffs.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel beträgt eine Temperatur der Heißschmelzextrusion mehr als 40°C, insbesondere mehr als 80°C, insbesondere mehr als 100°C, weiter insbesondere mehre als 150°C. Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel liegt die Temperatur der Heißschmelzextrusion in dem Bereich 40°C, bis 100°C, insbesondere im Wesentlichen (plus/minus 10°C) bei 80°C. Der sich daraus ergebende technische Vorteil kann der sein, dass insbesondere ein Polymer mit insbesondere thermoplastischen Eigenschaften mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens derart verarbeitet werden kann, dass mittels einer Heizschmelzextrusion ein Wirkstoff in dem Polymer dispergiert (im Sinne einer festen Dispersion und insbesondere gleichmäßig verteilt) werden kann und dass mittels eines Treibmittels, welches ein Gas oder ein Gas-freisetzender Stoff sein kann, Poren in dem Polymer ausgebildet werden können.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann der Wirkstoff ein pharmazeutischer Wirkstoff (bzw. ein aktiver pharmazeutischer Wirkstoff (API)) sein. Vorteilhaft könnte somit der mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellte poröse Wirkstoffträger in einer pharmazeutischen Anwendung (z.B. als Implantat und/oder als Wirkstofffreisetzungssystem) eingesetzt werden.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann der Anwendungsbereich auch z.B. poröse Wundauflagen oder Scaffolds zur Kultivierung von Zellen auf statischen oder dynamischen Modellen umfassen.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel weist das Verfahren ferner auf: i) ein Bereitstellen des Wirkstoffs an das Polymer zumindest teilweise während des Extrudierens (z.B. über eine Zuführ-Einheit), und/oder ii) ein Bereitstellen des Wirkstoffs an den Wirkstoffträger zumindest teilweise nach dem Extrudieren (insbesondere mittels Imprägnierens). Der Vorteil, der sich daraus ergibt, kann darin liegen, dass ein Wirkstoff somit in der Polymermatrix des Wirkstoffträgers bereitgestellt werden kann (insbesondere durch gemeinsames Extrudieren), als auch auf der Oberfläche des Wirkstoffträgers bereitgestellt werden kann. Vorteilhaft kann dadurch insbesondere eine beschleunigte und/oder eine verzögerte Wirkstofffreigabe erfolgen.
Im Folgenden werden exemplarische Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung mit Verweis auf die folgenden Figuren detailliert beschrieben.

1 zeigt eine Vorrichtung zum Durchführen einer Heißschmelzextraktion gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung.
2 zeigt ein Ausführungsbeispiel, bei dem ein Wirkstoff zusätzlich mittels Imprägnierens auf den porösen Wirkstoffträger aufgetragen wird.
3A-3C zeigen unterschiedliche Anordnungen der Poren in dem porösen Wirkstoffträger gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung.
4 zeigt Porengrößen von Wirkstofftransport-geeigneten Poren in einer zweidimensionalen Darstellung gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung.
5 zeigt poröse Wirkstoffträger mit unterschiedlicher Porosität gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung.
6 zeigt mikroskopische Aufnahmen poröser Wirkstoffträger mit unterschiedlicher Porosität gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung.

Bevor die Figuren detailliert beschrieben werden, werden im Folgenden nochmals einige exemplarische Ausführungsbeispiele zur Veranschaulichung des Erfindungsgedankens diskutiert.
Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel wird eine kontinuierliche Herstellung poröser Extrudate mittels HME mittels Benutzung von superkritischem CO₂ und/oder chemischen Treibmitteln beschrieben. Die Extrudate bestehen aus thermoplastischen Polymeren die biokompatibel und/oder bioabbaubar sind (z.B. Ethylen usw. und/oder andere absorbierbare und nicht-absorbierbare Polymere, die geeignet sind für medizinische Nähte) sowie aus den Treibmitteln. Beladung mit kleinen als auch mit großen Molekülen wird erreicht mittels direkter Addition des (Wirkstoff-) Kandidaten während der Herstellungsprozesses oder mittels anschließenden Prozesses wie etwa Imprägnieren. Das Porensystem, welches in kontrollierter Art und Weise hergestellt wurde, ermöglicht das Maßschneidern des Freigabeprofils auf verschiedene Anforderungen (z.B. verlängerte Freigabe oder unmittelbare Freigabe).
Gemäß einem weiteren exemplarischen Ausführungsbeispiel weist das bereitgestellte Polymer insbesondere Eigenschaften eines Thermoplasts auf und ist weiter insbesondere biologisch abbaubar und/oder biokompatibel. Das Bereitstellen des Treibmittels (insbesondere ein Gas oder ein Gas-freisetzender Stoff) weist ein Erzeugen Wirkstofftransport-geeigneter Poren (insbesondere Poren einer vorbestimmten Form und/oder Größe, z.B. größer als 50 nm) in dem Polymer (welches eine Matrix eines Festkörpers ausbildet) mittels einer chemischen Reaktion (z.B. Ausgasen von CO₂) auf. Die Wirkstofftransport-geeigneten Poren sind dabei eingerichtet zum Aufnehmen eines Wirkstoffs (z.B. während der Heißschmelzextrusion oder nach der Heißschmelzextrusion, insbesondere mittels Imprägnierens, d.h. Auftragens auf die Oberfläche des Wirkstoffträgers), und/oder Freigeben des Wirkstoffs (z.B. unter bestimmten Voraussetzungen, insbesondere z.B. unter Anwesenheit eines umgebenden Mediums an dieses umgebende Medium und weiter insbesondere bei einem Konzentrationsgefälle hin zu einem umgebenden Medium, wobei das Medium z.B. eine Flüssigkeit, insbesondere eine Körperflüssigkeit und/oder Teile eines Körpers, z.B. Gewebe, sein kann).
Gleiche oder ähnliche Komponenten in unterschiedlichen Figuren sind mit gleichen Bezugsziffern versehen.
1 zeigt eine Vorrichtung 100 zum Durchführen einer Heißschmelzextrusion gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung. Hierfür wird eine Heißschmelz-Einheit 150 verwendet, welche aufweist: eine Zuführ-Einheit 152, eine Antrieb-Einheit 151, eine Förder- und Mischeinheit 153 inklusive Extruder (Förderschnecke) 154 und einen Auslass 155. Über die Zuführ-Einheit 152 werden ein Wirkstoff 111, ein Polymer 112 sowie ein festes Treibmittel 114 der Heißschmelz-Einheit 150 zugeführt. In der Heißschmelz-Einheit 150 wird das Polymer 112, welches ein Thermoplast ist, auf eine Temperatur über einem Schmelzpunkt des Polymers 112 erhitzt. Ein gasförmiges Treibmittel 113 kann hier (optional) zugeführt werden. Die Antrieb-Einheit 151 treibt die Förder- und Mischeinheit 153 an, welche die Komponenten 111, 112, 113 mittels des Extruders 154 transportiert und hierbei weiter vermischt. Die Förder- und Mischeinheit 153 führt die eigentliche Heißschmelzextrusion durch. Das Gemisch aus Polymer 112, gasförmiges Treibmittel 113 und/oder festes Treibmittel 114 und Wirkstoff 111 wird während der Heißschmelzextrusion entlang einer Prozessrichtung P befördert, bevor es die Heißschmelzextrusion-Einheit 150 über einen Auslass 155 verlässt. Durch die Treibmittel 113 und/oder 114, welche(s) eine (chemische) Reaktion verursacht/verursachen, ist ein poröser Wirkstoffträger 120 entstanden, welcher Wirkstofftransport-geeignete Poren 121 sowie einen nunmehr eingearbeiteten Wirkstoff 111 aufweist. Dieser kann in besonders vorteilhafter Weise über die Wirkstoff-geeigneten Poren 121, insbesondere deren besonders große Oberfläche, aus der Polymermatrix heraus freigegeben werden, wenn ein Freigabe-Kriterium erfüllt ist.
2 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel der Vorrichtung 100 zum Durchführen einer Heißschmelzextrusion gemäß einem weiteren exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung. Der Unterscheid zu 1 oben besteht darin, dass über eine Imprägnierdüse 200 Wirkstoff 111 und/oder ein weiterer (unterschiedlicher) Wirkstoff auf den porösen Wirkstoffträger 120 mittels Imprägnierens 200 aufgetragen wird. Hierbei wird der Wirkstoff 111 bzw. weitere Wirkstoff 111 auf die Oberfläche des porösen Wirkstoffträgers 120 aufgetragen. Insbesondere wird der Wirkstoff 111 auf die Porenoberflächen innerhalb der Wirkstofftransport-geeigneten Poren 121 imprägniert. Dies kann zusätzlich zu durchgeführt werden, wenn bereits Wirkstoff 111 in der Polymermatrix aufgenommen ist.
3A-3C zeigen unterschiedliche Ausgestaltungen der Poren 121 in dem porösen Wirkstoffträger 120 gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung. In 3A sind die Poren 121 in der Polymermatrix 122 kugelförmig ausgestaltet. In 2B sind die Poren 121 in der Polymermatrix 122 röhrenförmig. In 3C sind die Poren 121 in der Polymermatrix 122 polyedrisch.
4 zeigt Porengrößen in dem porösen Wirkstoffträger 120 gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung in zweidimensionaler Darstellung. Links in 4 ist eine ungleichmäßig geformte Pore dargestellt. 4 zeigt rechts eine ellipsoide Pore 121.
5A bis 5F zeigen Wirkstoffträger 120 gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung mittels mikroskopischer Aufnahmen von Wirkstoffträgern ohne Poren und von porösen Wirkstoffträgern 120 mit unterschiedlicher Porosität. In 5A ist ein Wirkstoffträger 120 bestehend aus einem ersten Polymer 112 gezeigt. Dieser Wirkstoffträger weist keine Poren auf, da kein Treibmittel 113 oder 114 verwendet wurde. In 5B und 5C sind poröse Wirkstoffträger 120 gezeigt, die aus demselben Polymer hergestellt wurden und Poren 121 aufweisen, respektive mehr Poren 121 aufweisen. In 5D ist ein Wirkstoffträger 120 bestehend aus einem weiteren Polymer 512 gezeigt. Dieser Wirkstoffträger 120 weist keine Poren auf, da kein Treibmittel 113 oder 114 verwendet wurde. In den 5E und 5F sind poröse Wirkstoffträger 120 gezeigt, die ebenfalls aus dem weiteren Polymer 512 hergestellt wurden und Poren 121 aufweisen, respektive mehr Poren 121 aufweisen. Die Länge des Messbalkens entspricht einer Länge von 5 mm. Je nach Art und Menge eines eingesetzten Treibmittels 113 und/oder 114 und Polymers 112, 512 unterscheiden sich die Poren 121 in Anzahl und Form.
6 zeigt Wirkstoffträger 120 gemäß exemplarischen Ausführungsbeispielen der Erfindung. Die porösen Wirkstoffträger 120 weisen jeweils eine unterschiedliche Porosität auf und die Wirkstofftransport-geeigneten Poren 121 sind in unterschiedlicher Form und Größe ausgebildet. Die Länge des Messbalkens entspricht einer Länge von 200 µm. Je nach Art und Menge eines eingesetzten Treibmittels 113 und/oder 114 und Polymers 112 unterscheiden sich die Poren 121 in Anzahl und Form. Abgebildet sind im Wesentlichen runde, annähernd elliptische und annähernd polygonale Querschnitte. Es kann den Aufnahmen entnommen werden, dass die Poren zum Beispiel einen Durchmesser von 50 µm oder mehr, insbesondere 100 µm oder mehr, weiter insbesondere 200 µm oder mehr, weiter insbesondere 300 µm oder mehr, weiter insbesondere 400 µm oder mehr, aufweisen. In einer speziellen Ausführungsform sind auch Porengrößen mit einem Durchmesser von 600 µm oder mehr, insbesondere 800 µm oder mehr, vorhanden.
Ergänzend ist darauf hinzuweisen, dass „aufweisend“ keine anderen Elemente oder Schritte ausschließt und „eine“ oder „ein“ keine Vielzahl ausschließt. Ferner sei darauf hingewiesen, dass Merkmale oder Schritte, die mit Verweis auf eines der obigen Ausführungsbeispiele beschrieben worden sind, auch in Kombination mit anderen Merkmalen oder Schritten anderer oben beschriebener Ausführungsbeispiele verwendet werden können. Bezugszeichen in den Ansprüchen sind nicht als Einschränkung anzusehen.
Bezugszeichenliste

100: Vorrichtung zum Durchführen einer Heißschmelzextrusion
111: Wirkstoff
112: Polymer
113: Gasförmiges Treibmittel
114: Treibmittel als Feststoff
120: poröser Wirkstoffträger
121: Wirkstofftransport-geeignete Pore
122: Polymermatrix
150: Heißschmelzextrusion-Einheit
151: Antrieb-Einheit
152: Zuführ-Einheit
153: Förder- und Mischeinheit
154: Extruder
155: Auslass
200: Imprägnier-Düse
512: Weiteres Polymer
P: Prozessrichtung

Claims

Ein Verfahren zum Herstellen eines Wirkstoffträgers (120), wobei das Verfahren aufweist: Bereitstellen eines Polymers (112) an eine Heißschmelzextrusion (150); Bereitstellen eines Treibmittels (113, 114) an das Polymer (112); und Extrudieren des Polymers (112) mittels der Heißschmelzextrusion (150) derart, dass das Treibmittel (113, 114) mittels einer Reaktion Wirkstofftransport-geeignete Poren (121) in dem Polymer (112) erzeugt, um den Wirkstoffträger (120) bereitzustellen, wobei die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) eingerichtet sind zum Aufnehmen eines Wirkstoffs (111) und/oder Freigeben des Wirkstoffs (111).
Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt wird.
Das Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Treibmittel (113, 114) zumindest eines ist aus der Gruppe, welche besteht aus: Kohlenstoffdioxid, insbesondere superkritischem Kohlenstoffdioxid, Stickstoff, insbesondere superkritischer Stickstoff, einem Carbonat, insbesondere Ammoniumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat.
Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer (112) biokompatibel und/oder biologisch abbaubar ist.
Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer (112) ein hydrophiles Polymer oder ein hydrophobes Polymer ist.
Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer (112) ein thermoplastisches Polymer ist.
Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) zumindest ein Merkmal aus der Gruppe aufweisen, welche besteht aus: im Wesentlichen Röhren-förmig, insbesondere zylindrisch, im Wesentlichen ellipsoid, insbesondere kugelförmig, im Wesentlichen polyedrisch, im Wesentlichen flaschenförmig, im Wesentlichen schlitzförmig, als Durchgangsloch ausgebildet und/oder als Blindloch ausgebildet.
Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) eine vorbestimmte Porengröße aufweisen, insbesondere wobei die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) Mesoporen und/oder Makroporen aufweisen, weiter insbesondere wobei der Porendurchmesser im Nanometer- und/oder Mikrometer-Bereich liegt, weiter insbesondere wobei der Porendurchmesser 30 µm oder mehr aufweist.
Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) eine vorbestimmte durchschnittliche spezifische Oberfläche aufweisen, insbesondere wobei die vorbestimmte durchschnittliche Querschnitt-Oberfläche der Wirkstofftransport-geeigneten Poren (121) im Bereich zwischen 5 × 10² µm² und 13 × 105 µm² ist.
Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine Temperatur der Heißschmelzextrusion mehr als 40°C beträgt, insbesondere im Wesentlichen 80°C.
Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff (111) ein pharmazeutisch-medizinischer und/oder biotechnologischer Wirkstoff ist.
Das Verfahren gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verfahren ferner aufweist: Bereitstellen des Wirkstoffs (111) an das Polymer (112) zumindest teilweise während des Extrudierens, und/oder Bereitstellen des Wirkstoffs (111) an den Wirkstoffträger (120) zumindest teilweise nach dem Extrudieren, insbesondere mittels Imprägnierens (210).
Ein Wirkstoffträger (120) zum Transportieren eines Wirkstoffes (111), wobei der Wirkstoffträger (120) aufweist: eine Polymermatrix (122), welche mittels Heißschmelzextrusion (150) bereitgestellt ist; eine Mehrzahl Wirkstofftransport-geeigneter Poren (121) in der Polymermatrix (122), welche mittels eines Treibmittels (113) bereitgestellt sind; und den Wirkstoff (111), welcher von der Mehrzahl Wirkstofftransport-geeigneter Poren (121) und/oder von der Polymermatrix (122) aufgenommen ist; wobei die Mehrzahl Wirkstofftransport-geeigneter Poren (121) eingerichtet ist, den Wirkstoff (111) freizugeben, wenn ein Freigabe-Kriterium erfüllt ist.