JP2013527291A - 薬学的に許容可能で熱可塑的に加工可能なポリマーに基づくナノ多孔性の活性成分含有発泡調製物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、活性成分が薬学的に許容可能なポリマーに埋め込まれて存在する、ナノ多孔性の活性成分含有発泡調製物の製造方法において、ステージa)において、発泡剤が超臨界状態にある圧力及び温度で、ポリマー性成形化合物又はポリマー溶融物に発泡剤を添加し、ステージb)において、添加済みのポリマー性成形化合物又は溶融物の温度を、無添加のポリマー性成形化合物のガラス転移温度に近い−40〜+60℃の範囲、好ましくは−20〜+55℃の範囲、さらになお好ましくは0〜+50℃の範囲の温度に制御し、ステージc)において、ステージa)で添加され、ステージb)において加圧下で温度が制御されたポリマー性成形化合物又は溶融物を、15,000〜200,000MPa/秒の範囲の減圧速度で減圧することを特徴とする方法に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、薬学的に許容可能かつ熱可塑的に加工可能なポリマーに基づいた、固体のナノ多孔性の活性化合物含有発泡調製物に関する。さらには、本発明は、このような調製物を製造するための方法に関する。
発泡プラスチックは、揮発性の噴射剤を含む溶融物の押出によって製造することができることが一般に知られている。
よって、(非特許文献1)には、超臨界二酸化炭素を用いた発泡ポリエチレン/ポリスチレン混合物の押出が記載されている。
特に断熱の分野では、発泡体は断熱材として用いられる。空気の平均自由工程は約60〜100ナノメートル(圧力及び温度に応じて)であることから、このことより、60〜100ナノメートル以下の平均気泡寸法の気泡ガスとしての空気を有するポリマー発泡体において、発泡体の全熱伝導に対する気泡ガスの寄与は、著しく低下するか、又は完全に排除されると結論付けることができる。よって、可能な限り気泡構造を小さくした発泡体が特に望ましい。
しかしながら、このような小さい気泡寸法の獲得が重要であるのみならず、全熱伝導に対するポリマーマトリクスの寄与の増大を通じて気泡ガスを介して得られた利点を失わないように、発泡体密度を可能な限り低下させなければならないことに留意しなければならない。これは、標準的なポリマー発泡体と比較して改善された断熱作用を有するために、ナノ多孔性の発泡体ができるだけ低い密度を有する必要があることを意味する。
加えて、非常に小さい気泡寸法は、実際、多くの場合、発泡後に直接的に存在しうるが、その後、より大きい気泡の形成とともに成熟が生じるという問題がある。
例えば、(特許文献1)及び(特許文献2)には、マイクロ多孔性及びナノ多孔性のポリマー発泡体の製造方法が記載されており、第一の工程において、ポリマーは、加圧下、ポリマーのガラス転移温度未満の低温において噴射剤を添加される。発泡せずに減圧後、この添加済みポリマーを、次に別の工程において温度の上昇によって発泡させる。
(特許文献3)では、ナノ多孔性のポリマー発泡体を製造するための連続的な押出法が記載されており、ここで、ポリマーは、加圧下、さまざまな温度で噴射剤に明確に曝露されるが、減圧によるその後の発泡工程は、純粋なポリマーのガラス転移温度よりはるかに低い非常に低温であるが、ガスが添加された系のガラス転移温度よりは高い温度で行われる。
(特許文献4)では、ナノ多孔性のポリマー発泡体の製造のための連続的な押出法が記載されており、ここで、ポリマー溶融物は、加圧下で噴射剤を添加され、同様に、ガス添加された溶融物のガラス転移温度近くでのその後の減圧によって発泡される。確かに、ここでは添加のために最大で1000MPaの高い処理圧力が記載されているが、低い温度と組み合わせた10〜1000MPa/sの減圧速度の記載は、前と同じように、比較的高い発泡体密度につながる。
しかしながら、発泡体は、薬学的用途にとっても興味深い。
(特許文献5)から、押出による固体の発泡剤形の製造、及び、例えばN−ビニルピロリドンの単独重合体及び共重合体等、活性化合物及び熱可塑性ポリマーを含む活性化合物含有ポリマー溶融物の発泡が知られている。これらの発泡剤形は、非発泡の押出物と比較して、活性化合物の著しく改善された放出を示すといわれている。
(特許文献6)から、医薬、化粧品、食品産業、農産品加工業、又は他の産業用途のための、N−ビニルラクタム、酢酸ビニル及びポリエーテルの水溶性又は水分散性の共重合体の可溶化剤としての使用が知られている。そこには、対応するグラフトポリマーは溶融物中で活性化合物とともに処理することもできることが極めて一般的に記載されている。
(特許文献7)から、N−ビニルラクタム、酢酸ビニル、及びポリエーテルの、このようなグラフトポリマーは、押出機内で溶融し、粉末又は液体の活性化合物と混合できることが知られており、活性化合物の融点より著しく低い温度での押出が記載されている。
(特許文献8)から、活性化合物含有ポリマー溶融物への超臨界噴射剤の添加、及びその混合物の膨張によって製造される、フレーク状の発泡粒子が知られている。ポリマーとして、N−ビニルピロリドン、酢酸ビニル及びアクリレートポリマー(Eudragit E100 PO)の共重合体が記載されている。発泡したフレーク状の粒子は、水媒体における活性化合物のより迅速な放出を可能にするといわれている。
しかしながら、記載される方法を用いた製造技術に不利な点が存在するだけでなく、製品の特性がさらなる最適化の必要性も示している。
製造される系は、多くの場合、マイクロ多孔性又はマクロ多孔性であり、また、不均一である。ここでは「マイクロ多孔性」とは、孔径が1〜1000マイクロメートルの範囲にあることを意味する。「マクロ多孔性」という用語は、1000マイクロメートルを超える寸法のことを指す。
投与剤形へのさらなる加工にとって些細なことではない、発泡体の力学的性質も、さらなる最適化が必要であることを示している。
Polymer Engineering and Science, Vol. 38, No. 7, 1998, M. Lee et al.
したがって、本発明の目的は、改善された適用技術特性を有するナノ多孔性の発泡ポリマーの製造方法を見出すことであり、それにより本発明に従った方法を用いて、ナノメートル領域の気泡寸法を有する開放気泡及び独立気泡の両発泡形態、好ましくは開放気泡系を創出すべきである。さらには、気泡寸法及び発泡体密度の意図的な調整は、高い、指定された正確さで可能になるはずであり、その方法は、既知の方法と比較して実施し易いはずである。
低い発泡体密度を有するナノ多孔性の発泡調製物の製造方法は少なくとも三つのステップに分かれるが、減圧ステップに至るまで、ポリマー性成形材料の除去なしにすべてが直接的に次々に遂行されるという点から、本課題は本発明によって解決される。
これによれば、活性化合物が少なくとも一つの熱可塑的に機能する薬学的に許容可能なポリマーに埋め込まれて存在する、ナノ多孔性の発泡活性化合物含有調製物が見出された。
さらには、その調製物の製造方法であって、
ステージa)において、加圧下、及び噴射剤が超臨界状態にある温度で、少なくとも一つの薬学的に許容可能なポリマーを含むポリマー性成形材料又はポリマー溶融物に噴射剤を添加し、
ステージb)において、ステージa)で添加されたポリマー成形材料又はポリマー溶融物を、加圧下、ポリマーと活性化合物の混合物のガラス転移温度未満又はガラス転移温度より高い、−40〜+60℃の範囲の温度で加熱し、
ステージc)において、少なくとも一つの活性化合物を含む、ステージa)で添加されたポリマー成形材料又はポリマー溶融物を、15,000〜2,000,000MPa/sの範囲の減圧速度で減圧する、
ことを遂行する方法が見出された。
ステージa)において、加圧下、及び噴射剤が超臨界状態にある温度で、少なくとも一つの薬学的に許容可能なポリマーを含むポリマー性成形材料又はポリマー溶融物に噴射剤を添加し、
ステージb)において、ステージa)で添加されたポリマー成形材料又はポリマー溶融物を、加圧下、ポリマーと活性化合物の混合物のガラス転移温度未満又はガラス転移温度より高い、−40〜+60℃の範囲の温度で加熱し、
ステージc)において、少なくとも一つの活性化合物を含む、ステージa)で添加されたポリマー成形材料又はポリマー溶融物を、15,000〜2,000,000MPa/sの範囲の減圧速度で減圧する、
ことを遂行する方法が見出された。
場合により、得られたナノ多孔性の発泡調製物が粉末化されるステージd)が続いてもよい。
好ましくは、添加済みのポリマー成形材料又はポリマー溶融物は、発泡時点における温度がガス無添加ポリマー化合物のガラス転移温度に近い−40〜+55℃の範囲になるように加熱される。特に好ましいのは、ポリマーと活性化合物の混合物のガラス転移温度から約0〜+40℃だけずれた温度範囲である。
特定可能なガラス転移温度は、ガラス転移温度と称される。該ガラス転移温度は、20K/分の加熱速度でDIN−ISO 11357−2に従ったDSCを用いて決定することができる。
一つ以上の活性化合物の添加は、さまざまな時点において遂行することができる。一つの実施形態によれば、活性化合物及びポリマー成分は溶融前に混合することができる。活性化合物の添加は、ステージb)において遂行することもできる。特に温度感受性の活性化合物を用いる場合には、噴射剤の混合及び加熱の後、すなわち、ステージb)とステージc)の間に、溶融物に添加することが望ましい。
本発明に従った方法を用いて、1,000〜100,000気泡/mm、好ましくは2,000〜50,000気泡/mm、特に好ましくは5,000〜50,000気泡/mmの範囲の平均気泡数、及び10〜700kg/m3、好ましくは10〜300kg/m3、特に好ましくは10〜500kg/m3の範囲の発泡体密度を有するナノ多孔性の活性化合物含有ポリマー発泡体が製造される。
本発明によれば、「ナノ多孔性の」という用語は、10〜1000ナノメートル、好ましくは20〜500nm、特に好ましくは20〜200nmの範囲の平均気泡寸法を含む。
本発明によれば、「平均気泡寸法」という用語は、代表的な電子顕微鏡写真から得られる少なくとも10の実際の気泡面積の評価から決定可能なもの等、典型的な頻度/寸法曲線における実際の気泡と等しい断面積を有する球状の発泡気泡の平均直径を表す。
本発明によれば、「発泡体密度」又は「密度」という用語は、浮力法によって決定することができる、又は、成型品の質量対体積比から計算することによって得られる、発泡ナノ多孔性成形材料の質量対体積比を表す。
本発明によれば、「成形材料」又は「溶融物」という用語も、純粋な単独重合体及びまた共重合体の両方、並びにポリマーの混合物を含む。さらには、この用語は、ポリマー及び非常に多種多様の添加剤に基づいた配合物も含む。例えば、ここでは、安定剤、流動助剤、着色添加剤、酸化防止剤、及び当業者に周知の同様の添加剤等の加工用添加剤だけを挙げうる。
発泡体は独立気泡であってもよいが、開放気泡が好ましい。「独立気泡」とは、非連続的な気相及び連続的なポリマー相が存在することを意味する。
「開放気泡」とは、両連続的な系が存在し、ここで、気相及びポリマー相はそれぞれ連続的な相であり、その二相が相互貫入相であることを意味する。
ナノ多孔性の系は、40%を超える、好ましくは50%を超える、特に好ましくは75%を超える開放気泡含量を有する。理想的な事例では、少なくとも90%の気泡、最大で100%の気泡が開放気泡である、すなわち、発泡体はウェブのみからなる。開放気泡含量はDIN−ISO 4590に従って決定することができる。
最初のステージでは、ポリマー性成形材料又は溶融物は、加圧下、及び噴射剤が超臨界状態にある温度で、噴射剤としてガス又は流体を添加される。
揮発性物質としては、生理学的に許容される噴射剤、二酸化炭素、窒素、空気、例えばヘリウム又はアルゴン等の希ガス、及び、エタン、プロパン、ブタン、n−ペンタン、エタノール又はイソプロパノール等の揮発性の脂肪族アルコール、クロロフルオロ炭化水素、ジフルオロエタン、トリフルオロメタン、ジメチルエーテル又は酸化二窒素(笑気ガス)等のガス状噴射剤が適しており、二酸化炭素、笑気ガス及び/又は窒素が好ましい。特に非常に好ましいのは二酸化炭素である。これらの噴射剤が超臨界状態にある条件は、当業者によく知られている。
本発明によれば、これは、噴射剤を超臨界的に直接分注及び/又は注入することができる、あるいは、注入時に、注入されるポリマーのプロセスパラメーターが、これらの条件下で噴射剤が超臨界になる範囲にあることを意味する。CO2では、例えば、臨界点はおよそ31℃及び7.375MPaであり、N2Oでは、例えば、臨界点はおよそ36.4℃及び7.245MPaである。
ポリマー性成形材料又はポリマー溶融物への噴射剤添加は、本発明によれば、圧力チャンバ、例えばオートクレーブ内で、あるいは、成形型キャビティ内又は押出機内で遂行することができる。本発明によれば、このステージにおけるポリマー成形材料の正確な温度は重要ではないが、拡散過程を介した噴射剤の取り込みはポリマー性成形材料のガラス転移温度より高い温度で加速され、したがって添加時間の短縮が可能であることから、最初の添加ステップには、噴射剤の臨界温度より高く、ポリマー性成形材料のガラス転移温度より高い温度が有利である。
本発明によれば、添加のため、噴射剤の臨界圧力を超える圧力、好ましくは10MPaを超える圧力、特に好ましくは20MPaを超える圧力が設定される。この添加圧力は、ポリマー性成形材料又はポリマー溶融物中でのできるだけ高いガス濃度の発生にとって重要であり、また、現代の圧力容器の技術的可能性との関連で、最大で200MPaに設定することができる。
本発明に従った一つの実施形態によれば、添加は押出機で遂行される。有利に構成された変形形態では、ポリマー溶融物中に噴射剤が分散し、非常に良好に急速に溶解するように、噴射剤注入領域におけるポリマー性成形材料の温度は、成形材料のガラス転移温度を超える。この間の添加圧力は、一般に、この領域における溶融物の圧力より高く設定される。特に有利な実施では、添加圧力は、圧力維持バルブを介して、一定の高い値に設定される。その結果、本発明によれば、ポリマー性成形材料の質量流量に対して、1〜50重量%に達することができる噴射剤の質量流量が設定される。ここでの上限は、ノズル前の添加済み溶融物のパラメーターすなわち圧力及び温度を用いて遂行可能な飽和濃度であり、これは、本方法における実験、又は重量法によって決定することができる。
本発明に従った方法の第二のステージでは、10MPaを超える添加圧力、好ましくは20MPaを超える添加圧力を維持しつつ、添加済みのポリマー性成形材料又はポリマー性溶融物は、20K/分の加熱速度で、DIN−ISO 11357−2に従ったDSCによって特定可能なポリマーと活性化合物の混合物のガラス転移温度(Tg)より40℃〜55℃未満だけ高い温度、好ましくはTgより20℃〜+50℃未満だけ高い温度、特に好ましくはTgより0℃〜40℃未満だけ高い温度まで冷却される。
オートクレーブ内で添加を行う本発明に従った方法の一つの実施形態によれば、このポリマー性成形材料の温度調整は、添加圧力の印加後に遂行することができる。あるいは、この温度は添加圧力の印加前に既に設定することもできる。両方の変形工程では、特に冷たい噴射剤をキャビティ内に注入した後には、温度の均一化のために十分な時間をかけるように注意しなければならない。さらには、これらの変形工程では、特にポリマー性成形材料が大量の場合、拡散による飽和濃度の遂行のために十分な時間をかけるように注意しなければならない。
本発明に従ったさらなる実施形態によれば、添加は、添加された成形材料又はポリマー溶融物が連続的に冷却される間に、押出機内で遂行される。この目的で、冷却押出機からミキサー及び冷却器に至る当業者に知られているすべての設備を任意の数及び組合せで使用することができる。添加された成形材料の圧力を維持する目的で、圧力を上昇させる溶融ポンプの使用は適切であり、この工程において任意の数及び位置で使用することができる。本発明に従った実施形態の利点は、工程ラインのセグメントの構築が局所パラメーターである圧力及び温度の十分な制御を提供し、加圧下における添加された成形材料の迅速及び均一な冷却が遂行されうるという事実にも基づいている。しかしながら、前提条件は、十分な滞留時間、及び噴射剤分子の一様な分布の混合を通じて遂行され、噴射剤はポリマー性成形材料に完全に溶解されうる。
驚くべきことに、実験的研究は、一般的な専門家の見解に反して、本発明に従って添加され、加熱されたポリマー性成形材料又はポリマー溶融物の急速な減圧は、第三のステージ(ステージc))において、低密度の安定なナノ多孔性のポリマー発泡体を生じることを示した。
減圧速度を15,000〜2,000,000MPa/sの範囲に設定することにより、ガス無添加成形材料のガラス転移温度より高い均一な発泡体温度の場合でも、非常に高い噴射剤濃度及びそれに応じた低い粘度を有するポリマー性成形材料を製造することができ、それによって、著しく低い発泡体密度も同時に有するナノ多孔性発泡体の形態が得られる。本発明の一つの好ましい実施形態によれば、減圧速度は、30,000〜1,000,000MPa/s、さらに好ましくは40,000〜500,000MPa/sに設定される。
本発明のさらなる実施形態によれば、15,000〜200,000MPa/sの減圧速度もまた十分となりうる。
第三のステージ(ステージc))では、上記のように、ステージa)において噴射剤を添加され、ステージb)において加熱されたポリマー溶融物の減圧が、15,000〜2,000,000MPa/秒の範囲の減圧速度で行われる。
減圧速度は、発泡の前に1秒以内の間に生じる圧力ジャンプに関連する。これに関連した圧力低下は少なくとも10MPaである。
減圧前の圧力は、圧力センサによって決定して差し支えない。減圧は、典型的には大気圧に至るまで生じる。しかしながら、わずかに過度の圧力又は少ない圧力を印加することも可能である。一般的に言えば、圧力低下は、ジャンプにおいて、0.1〜10ms以内で生じる。減圧速度は、例えば、圧力/伝達図における最大圧力低下の領域に接線を配することによって決定されうる。
押出機を用いた連続的な実施形態では、減圧速度は、典型的にはダイの形状を通じて設定される。一般的には、この目的で、1〜5mmの長さ及び0.1〜25mm2の断面を有する少なくとも一つのダイ部分を備えたダイが用いられることが好ましい。
本発明によれば、この第三のステージは、さまざまな方法で、さまざまな変形工程で遂行することができる。オートクレーブを用いる変法では、本発明に従った減圧速度は、必要に応じて、高速切換弁を介して、又は例えばバーストディスク等の減圧装置の制御された動作を介して確保することができる。工程が成形型キャビティ内で行われる本発明に従った変法では、減圧速度はキャビティの急速拡大によって設定することができる。
押出機における本発明に従った好ましい実施では、減圧速度は、押出機の射出能力及びノズルの幾何学的形状によって確保される。
本発明は、さらに、本発明に従って加熱したポリマー性成形材料の本発明に従った前述の急速な減圧によって、これらのナノ多孔性のポリマー発泡体の製造に技術的に利用可能な、当業者に知られた他の設備及び方法に関する。
特に押出法においては、用いられるノズルの幾何学的形状に応じて、さまざまな形状の発泡構造及び最終的なポリマー発泡体を製造することができる。本発明に従った方法の好ましい実施では、中実プロファイル又は中空プロファイルが製造される。本発明に従った方法の好ましい構成では、さらなる工程段階において、ポリマー発泡体は、例えば、カッティングディスク、グラニュレーター、ブレード、フライカッター、又はミルによって、発泡ポリマーの粒子、顆粒、又は粉末の形態の成形体へと粉砕される。ここでは粉砕のステップは、前記減圧直後に含まれることが好ましいが、後から行うこともできる。この間に、例えば、氷水、ドライアイス又は液体窒素を用いてポリマー発泡体を冷却することも有利となりうる。
本発明に従ったポリマーマトリクスのための熱可塑的に機能するポリマーとしては、非晶質の熱可塑性ポリマーが可能である。薬学的に許容可能なポリマーはすべて適している。水溶性又は水分散性ポリマーが用いられることが好ましい。しかしながら、水溶性又は水分散性ポリマーを難水溶性のポリマーと混合することも望ましい場合がある。
本発明の一つの実施形態によれば、両親媒性共重合体は、発泡成形材料のマトリクス材料として特に適している。両親媒性共重合体としては、とりわけ、ポリエーテル含有グラフトポリマーが適している。これらは、グラフトベースとしての役割をするポリエーテル成分の存在下で、ビニルモノマーのラジカル重合によって得られる。
発泡調製物の製造に特に適しているのは、i)、ii)及びiii)の合計が100重量%に等しいという条件で、i)30〜80重量%のN−ビニルラクタム、ii)10〜50重量%の酢酸ビニル、及びiii)10〜50重量%のポリエーテルの混合物のラジカル重合によって得られる、ポリエーテルグラフトポリマーである。
ポリエーテル共重合体は水に容易に溶け、これは、20℃において1部の共重合体が1〜10部の水に溶解することを意味する。
本発明の一つの実施形態によれば、
i)30〜70重量%のN−ビニルラクタム、
ii)15〜35重量%の酢酸ビニル、及び
iii)10〜35重量%のポリエーテル
から得られた好ましいポリエーテル共重合体が用いられる。
i)30〜70重量%のN−ビニルラクタム、
ii)15〜35重量%の酢酸ビニル、及び
iii)10〜35重量%のポリエーテル
から得られた好ましいポリエーテル共重合体が用いられる。
特に好ましく用いられるポリエーテル共重合体は、
i)40〜60重量%のN−ビニルラクタム
ii)15〜35重量%の酢酸ビニル
iii)10〜30重量%のポリエーテル
から入手することができる。
i)40〜60重量%のN−ビニルラクタム
ii)15〜35重量%の酢酸ビニル
iii)10〜30重量%のポリエーテル
から入手することができる。
特に非常に好ましく用いられるポリエーテル共重合体は、
i)50〜60重量%のN−ビニルラクタム、
ii)25〜35重量%の酢酸ビニル、及び
iii)10〜20重量%のポリエーテル
から入手することができる。
i)50〜60重量%のN−ビニルラクタム、
ii)25〜35重量%の酢酸ビニル、及び
iii)10〜20重量%のポリエーテル
から入手することができる。
成分i)、ii)、及びiii)の合計が100重量%と等しくなるという条件も、好ましい組成物及び特に好ましい組成物に適用される。
N−ビニルラクタムとしては、N−ビニルカプロラクタム又はN−ビニルピロリドン又はそれらの混合物が可能である。N−ビニルカプロラクタムが用いられることが好ましい。
ポリエーテルは、グラフトベースとして用いられる。可能なポリエーテルとしては、ポリアルキレングリコールが好ましい。ポリアルキレングリコールは、1000〜100000D[ダルトン]、好ましくは1500〜35000D、特に好ましくは1500〜10000Dの分子量を有しうる。分子量は、DIN 53240に従って測定したOHの数から決定される。
可能なポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコールが特に好ましい。さらには、2−エチルオキシラン又は2,3−ジメチルオキシランから得られる、ポリプロピレングリコール、ポリテトラヒドロフラン、又はポリブチレングリコールもまた適している。
例えばポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体等、酸化エチレン、酸化プロピレン及びブチレンオキシドから得られるポリアルキレングリコールのランダム又はブロック共重合体もまた、適切なポリエーテルである。ブロック共重合体は、AB型又はABA型でもよい。
好ましいポリアルキレングリコールは、一つ又は両方のOH末端基がアルキル化されたものも含む。可能なアルキル残基は、分岐鎖又は非分岐鎖のC1〜C22アルキル残基、好ましくはC1〜C18アルキル残基、例えば、メチル、エチル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、トリデシル又はオクタデシル残基である。
本発明に従ったポリエーテル共重合体を製造する一般的な方法は、それ自体既知である。それらは、好ましくは溶液中、非水性の有機溶媒中、又は非水性/水性の混合溶媒中で、ラジカル重合によって製造される。適切な製造方法は、製造方法に関する開示が明白に言及されている、例えば国際公開第2007/051743号及び国際公開第2009/013202号に記載されている。
好ましくは、両親媒性共重合体として適切なものは、BASF SE社からSoluplus(登録商標)の商品名で市販される共重合体である。
さらには、グラフトベースとしてのポリエーテル、及びその上にグラフトされるポリビニルアルコール単位からなるグラフトポリマーもまた適している。
ポリマーとして、例えば、N−ビニルピロリドンの水溶性の熱可塑的に加工可能な単独重合体若しくはランダム共重合体、又はこのようなポリマーの混合物も適している。ポリマーは、通常、80〜190℃、好ましくは90〜175℃の範囲のガラス転移温度を有する。適切な単独重合体は、例えば、10〜30の範囲のフィケンチャー(Fikentscher)のK値を有するポリマーである。適切な共重合体は、コモノマーとして不飽和カルボン酸を含むことが可能であり、例えば、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、イタコン酸、及び1〜12個、好ましくは1〜8個の炭素原子を有するアルコールとのそれらのエステル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルアクリレート及びメタクリレート、(メタ)アクリルアミド、マレイン酸及びイタコン酸の無水物及び半エステル(半エステルは重合後にのみ形成されることが好ましい)、又は、N−ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、酪酸ビニル及びプロピオン酸ビニル等のビニルモノマー、又は前記コモノマーの混合物が挙げられる。よって、例えば、N−ビニルピロリドン、酢酸ビニル、及びプロピオン酸ビニルのターポリマーは適している。
好ましいコモノマーはアクリル酸であり、特に好ましくは酢酸ビニルである。コモノマーは、20〜70重量%までの比率で含まれうる。特に非常に好ましいものは、60重量%のN−ビニルピロリドンと40重量%の酢酸ビニルから得られる本発明に従った共重合体である。
例えば、塩化ビニルの単独重合体又は共重合体、ポリビニルアルコール、ポリスチレン、ポリヒドロキシ酪酸、又はエチレンと酢酸ビニルの共重合体も、適切なポリマーである。
さらには、水溶性又は水分散性のブロック共重合体、例えばビニルラクタムブロックを有するものも適している。
上述のように、ポリマーマトリクスは難水溶性のポリマーも含みうる。本発明の意味では、難水溶性のポリマーは、中性難溶性ポリマー(遅延ポリマー)、アニオン性難溶性ポリマー(胃液耐性ポリマー)、又は塩基性難溶性ポリマーのいずれかを意味すると理解されるべきである。
難溶性のポリマーは、1〜14の全pH範囲にわたり、水難溶性又は水に膨潤性するだけのポリマーを意味すると理解される。概して、水に不溶性のポリマーは、医薬組成物に一種類しか含まれない。しかしながら、二種類以上の水に不溶性のポリマーが、場合により一緒に存在するか、又は混合されていてもよい。
適切な難溶性のポリマーは、例えば、以下のものである:
中性難溶性ポリマー
中性又は本質的に中性のメタクリレート共重合体。これらは、特に、少なくとも95重量%、特に少なくとも98重量%、好ましくは少なくとも99重量%、特に少なくとも99重量%、特に好ましくは100重量%のラジカル重合した(メタ)アクリレートモノマーであって、中性残基、特にC1〜C4アルキル残基を有する(メタ)アクリレートモノマーからなりうる。
中性難溶性ポリマー
中性又は本質的に中性のメタクリレート共重合体。これらは、特に、少なくとも95重量%、特に少なくとも98重量%、好ましくは少なくとも99重量%、特に少なくとも99重量%、特に好ましくは100重量%のラジカル重合した(メタ)アクリレートモノマーであって、中性残基、特にC1〜C4アルキル残基を有する(メタ)アクリレートモノマーからなりうる。
中性残基を有する適切な(メタ)アクリレートモノマーは、例えば、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアクリル酸ブチルである。メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、及びアクリル酸メチルが好ましい。
5重量%未満、好ましくは最大でも2重量%、特に好ましくは最大でも1重量%、又は0.05〜1重量%の少ない比率で、アニオン性残基を有するメタクリレートモノマー、例えばアクリル酸及び/又はメタクリル酸が含まれうる。
例えば、20〜40重量%のアクリル酸エチル、60〜80重量%のメタクリル酸メチル、及び0〜5重量%未満、好ましくは0〜2重量%又は0.05〜1重量%の(Eudragit(登録商標)NE型)の中性又はほぼ中性の(メタ)アクリレート共重合体が適している。
Eudragit NEは、30重量%のアクリル酸エチルと70重量%のメタクリル酸メチルの共重合体である。
さらに適切な難溶性の(メタ)アクリレート共重合体は、例えば、薬剤コーティングに適した、pHとは無関係に可溶性又は膨潤性のポリマーである。
難溶性のポリマーは、98〜85重量%のアクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルと、2〜15重量%の第4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーのポリマー、又はこの物質クラスの幾つかのポリマーの混合物でもよい。
難溶性のポリマーは、97〜93重量%を超えるアクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルと、3〜7重量%未満の第4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマー(Eudragit(登録商標)RS型)のポリマーであってもよい。
アクリル酸又はメタクリル酸の好ましいC1〜C4アルキルエステルは、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルである。
第4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートモノマーとしては、塩化2−トリメチルアンモニウムメタクリル酸エチルが特に好ましい。
適切な共重合体は、例えば、65重量%のメタクリル酸メチル、30重量%のアクリル酸エチル及び5重量%の塩化2−トリメチルアンモニウムメタクリル酸エチル(Eudragit RS)を含む。
難溶性のポリマーは、93〜88重量%の、アクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルと、7〜12重量%の第4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマー(Eudragit RL型)のポリマーでもよい。
特定の適切な共重合体は、例えば、60重量%のメタクリル酸メチル、30重量%のアクリル酸エチル、及び10重量%の塩化2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート(Eudragit(登録商標)RL)を含む。
水不溶性ポリマーは、20:1〜1:20の比のEudragit RS型及びEudragit RL型のポリマーの混合物でもよい。
特に適切なものは、例えば20:1〜1:20重量部の比のEudragit RSとEudragit RLの混合物である。
医薬組成物は、難溶性のポリマーとしてポリ酢酸ビニルも含みうる。ポリ酢酸ビニルとしては、例えば酢酸ビニルの単独重合体が適している。さらには、難溶性のポリ酢酸ビニル共重合体、例えば、酢酸ビニルとN−ビニルピロリドンの水に不溶性の共重合体が適している。適切な市販のポリ酢酸ビニルは、例えばKollicoat(登録商標)SR 30D又はKollidon(登録商標)SRである。
難溶性のポリマーとしては、アルキルセルロース、例えばエチルセルロース等もまた適している。さらには、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが適している。
難溶性アニオン性ポリマー
さらには、難溶性のアニオン性ポリマーもまた使用することができる。アニオン性ポリマーは、少なくとも5%、特に好ましくは5〜75%の、アニオン性基を有するモノマー残基を有するポリマーが好ましいことが理解される。アニオン性(メタ)アクリレート共重合体が好ましい。
さらには、難溶性のアニオン性ポリマーもまた使用することができる。アニオン性ポリマーは、少なくとも5%、特に好ましくは5〜75%の、アニオン性基を有するモノマー残基を有するポリマーが好ましいことが理解される。アニオン性(メタ)アクリレート共重合体が好ましい。
アニオン性基を有する適切な市販の(メタ)アクリレート共重合体は、例えば、Eudragit(登録商標)のL、L100−55、S及びFS型である。
適切なアニオン性(メタ)アクリレート共重合体は、例えば、25〜95重量%のアクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルと、5〜75重量%のアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーのポリマーである。アニオン性基の含量及び他のモノマーの性質に応じて、対応するポリマーは、pH5.0より高いpH値において水溶性であり、よって、胃液に可溶性である。一般に、上記比率は合計100重量%になる。
アニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーは、例えばアクリル酸でもよいが、好ましくはメタクリル酸である。
40〜60重量%のメタクリル酸、及び60〜40重量%のメタクリル酸メチル又は60〜40重量%のアクリル酸エチル(Eudragit L又はEudragit L1 00−55型)のアニオン性(メタ)アクリレート共重合体もまた適している。
Eudragit Lは、50重量%のメタクリル酸メチルと50重量%のメタクリル酸の共重合体である。
Eudragit L1 00−55は、50重量%のアクリル酸エチルと50重量%のメタクリル酸の共重合体である。Eudragit L 30D−55は、30重量%のEudragit L 100−55を含む分散液である。
20〜40重量%のメタクリル酸と80〜60重量%のメタクリル酸メチル(Eudragit(登録商標)S型)のアニオン性(メタ)アクリレート共重合体も適している。
例えば、10〜30重量%のメタクリル酸メチル、50〜70重量%のアクリル酸メチル、及び5〜15重量%のメタクリル酸(Eudragit(登録商標)FS型)からなるアニオン性(メタ)アクリレート共重合体もまた適している。
Eudragit FSは、25重量%のメタクリル酸メチル、65重量%のアクリル酸メチル、及び10重量%のメタクリル酸の共重合体である。Eudragit FS 30 Dは、30重量%のEudragit(登録商標)FSを含む分散液である。
共重合体は、好ましくは、前述の重量比率の各モノマー、すなわち、メタクリル酸、アクリル酸メチル及びアクリル酸エチルだけから本質的になることが好ましい。
しかしながら、加えて、本質的性質に障害を引き起こすことなく、0〜10重量%、例えば1〜5重量%の範囲の少量の、例えばメタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ブチル又はヒドロキシメタクリル酸エチル等の他のビニル性の共重合可能なモノマーも含めることができる。
共重合体は、ラジカル形成反応開始剤の存在下、及び、場合により、物質中、溶液中、ビーズ重合によって、又はエマルション中における分子量の調節のためのレギュレータの存在下で、連続的又は非連続的なラジカル重合の通常の方法(バッチ法)によって製造することができる。平均分子量Mw(例えば溶液粘度の測定によって決定される、重量平均)は、例えば、80,000〜1,000,000(g/モル)の範囲でもよい。水溶性開始剤及び(好ましくはアニオン性の)乳化剤の存在下での水相におけるエマルション重合が好ましい。物質重合の事例では、共重合体は、破砕、押出、粒状化又は熱せん断によって固体形態に加工することができる。
基本的な難溶性のポリマー
塩基性(メタ)アクリレート又はキトサン等の塩基性ポリマーも使用することができる。適切な市販のポリマーの例は、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル、及びジメチルアミノメタクリル酸エチルの共重合体である、Eudragit(登録商標)E又はEPOである。
塩基性(メタ)アクリレート又はキトサン等の塩基性ポリマーも使用することができる。適切な市販のポリマーの例は、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル、及びジメチルアミノメタクリル酸エチルの共重合体である、Eudragit(登録商標)E又はEPOである。
本発明に従ったナノ多孔性の発泡活性化合物調製物は、加工条件下で分解されていないポリマー溶融物に取り込むことができるすべての生物学的に活性な化合物を、活性化合物として含むことができる。
適切な活性化合物は、例えば、次のものである:
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム、アルブミン、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、アセメタシン、ベクロメタゾン、ベンセラジド、水酸化ベンザルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベータメタゾン、ベザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、カンファー、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、クロザピン、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、ドキソサイクリン、エナラプリル、エンロフロキサシン、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリグロブルス、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルタミド、フロセミド、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピジド、甘草、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシテトラサイクリン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、マルチビタミン剤及びミネラル、ナイスタチン、N−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントプラゾール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンG、ペニシリンV、フェノバルビタール、フェノキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンB、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プログルメタシン、プロパフェノン、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、リトナビル、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリチル酸、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スフェンタニル、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テノキシカム、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テオフィリン、チアミン、チアプロフェン酸、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンE、フォリン酸、ジドブジン及びゾテピン。
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム、アルブミン、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、アセメタシン、ベクロメタゾン、ベンセラジド、水酸化ベンザルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベータメタゾン、ベザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、カンファー、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、クロザピン、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、ドキソサイクリン、エナラプリル、エンロフロキサシン、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリグロブルス、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルタミド、フロセミド、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピジド、甘草、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシテトラサイクリン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、マルチビタミン剤及びミネラル、ナイスタチン、N−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントプラゾール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンG、ペニシリンV、フェノバルビタール、フェノキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンB、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プログルメタシン、プロパフェノン、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、リトナビル、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリチル酸、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スフェンタニル、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テノキシカム、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テオフィリン、チアミン、チアプロフェン酸、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンE、フォリン酸、ジドブジン及びゾテピン。
ビタミンもまた、本発明に従って配合することができる。これらの中でも、A群のビタミン、B群のビタミン、すなわち、B1、B2、B6及びB12及びニコチン酸及びニコチンアミドの他に、例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロチン酸、パンガミン酸、カルニチン、p−アミノ安息香酸、ミオイノシトール及びα−リポ酸等のビタミンBの特性を有する化合物も認識されており、C群、D群、E群、F群、H群、I及びJ群、K群及びP群のビタミンも知られている。
植物防疫剤、他の殺生物剤、又は獣医学的物質もまた、活性化合物として可能である。
本発明による調製物は、水に難溶性の活性化合物の取り込みに適していることが好ましい。「水に難溶性」という用語は、本発明に従って次のように理解されるべきである:本発明によれば「水に難溶性」という用語は、難溶性〜実質的に不溶性の物質を含み、溶解する物質の20℃における水溶液では、物質1gあたり少なくとも100gの水が必要とされることを意味する。実質的に不溶性の物質を用いる場合、物質1gあたり少なくとも10,000gの水が必要とされる。
さらには、活性化合物調製物は、通常の可塑剤を添加した溶融物において処理することができるマトリクス成分として、デンプン、分解性デンプン、カゼイン、ペクチン、キチン、キトサン、ゼラチン又はセラックも含む。
さらには、本発明による調製物は、増量剤、滑剤、離型剤、流動調整剤、可塑剤、着色剤、及び安定剤等の通常の医薬品添加剤を、最大で50重量%の比率で含みうる。これら及び下記に記載される比率はそれぞれ、調製物の全重量(=100%)に対してのものである。
増量剤としては、例えば、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素及びチタニウムの酸化物、及びラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ペンタエリスリトール及びその誘導体が挙げられ、その増量剤含量は、0.02〜50重量%の範囲であり、好ましくは0.2〜20重量%の範囲である。
流動調整剤としては、例えば、C12、C14、C16、及びC18−脂肪酸等の長鎖脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリド、カルナバワックス等のワックス、及びレシチンが挙げられ、その含量は、0.1〜30重量%の範囲であり、好ましくは0.1〜5重量%の範囲である。
可塑剤としては、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリエチレンプロピレングリコール等の低分子量ポリアルキレンオキシドの他に、プロピレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール及びソルビトール等の多価アルコール、及びジエチルスルホコハク酸ナトリウム、グリセリンモノ、ジ、及びトリアセテート及びポリエチレングリコールステアリン酸エステルが挙げられる。ここでは、可塑剤の含量は、約0.5〜15重量%、好ましくは0.5〜5重量%である。
滑剤としては、例えばステアリン酸のアルミニウム又はカルシウム塩、並びにタルク及びケイ素が挙げられ、それらの含量は、0.1〜5重量%、好ましくは0.1〜3重量%の範囲である。
安定剤としては、例えば、光安定剤、酸化防止剤、ラジカル吸収剤、及び微生物の攻撃に対する安定剤が挙げられ、それらの含量は、好ましくは、0.01〜0.05重量%の範囲である。
本発明による調製物の製造の目的で、活性化合物成分は、事前にポリマーと混合することができ、その後、押出してもよく、あるいは、噴射剤含有ポリマー溶融物の押出の間に計量されうる。
調製物中の個別の成分の重量比は、広い制限内で可変である。活性化合物の有効用量及び放出速度に応じて、その含量は活性化合物調製物の0.1〜90重量%となりうる。ポリマーの含量は10〜99.9重量%となりうる。加えて、0〜50重量%の一つ以上の添加剤も含まれうる。
発泡剤形は、浮動浮揚性剤形が簡単に得られるように、活性物質透過性の通常コーティングも備えることができる。このような浮揚剤形は、製薬目的、又は獣医学的若しくは農産加工製品、例えば低速沈降性の魚用飼料の製造に使用することができる。
ポリマーマトリクス中に均一に分散された活性化合物を含む、本発明に従って得られた固体の発泡活性化合物調製物は、非常に急速に溶解し、したがって、活性化合物の急速な放出を可能にする。本発明に従った方法を通じて、簡単にかつ経済的に発泡活性化合物調製物を得ることができる。噴射剤の粘度低下作用に起因して、活性化合物の熱応力への曝露が少なくなるように、噴射剤を使用しない場合よりも著しく低い温度で押出することが可能であることも有利である。
本発明による調製物では、活性化合物は非晶質の形態で埋め込まれる。非晶質とは、DSCで測定して、結晶形態で存在する活性化合物が3重量%以下であることを意味する。DSCの測定は、20K/分の加熱速度で遂行される。
次に、発泡活性化合物調製物は、例えば、ペレット化、粒状化、又は錠剤化等の既知の方法によって、活性化合物の特定の所望形態に成形される。発泡調製物は、例えばミル粉砕によって粉砕され、カプセルに充填されうる。
冷却後、分析用ミル(IKA A10)を使用して、30秒間、発泡サンプルをミル粉砕した。さらなる実験のため、ミル粉砕後、250μmより小さい、ふるいにかけた画分を使用した。
次の機器及び条件を用いて、XRD(X線回折法)及びDSC(示差走査熱量測定法)によって、製造したポリマー発泡体の結晶化度又は非晶質性について調査した:
XRD
測定器:9点サンプルチェンジャーを備えた回折計D 8 Advance(Bruker/AXS社製)
測定タイプ:反射におけるθ−θ配置
角度範囲2θ:2〜80°
ステップ幅:0.02°
角度ステップあたりの測定時間:4.8秒
発散スリット:0.4mmオリフィス板を備えたGoebelミラー
散乱防止スリット:コリメータ
検出器:Sol−X検出器
温度:室温
X線発生部の設定:40kV/50mA
DSC
TA Instruments社製のDSC Q 2000
パラメーター:
サンプル重量:約8.5mg
加熱速度:20K/分
XRD
測定器:9点サンプルチェンジャーを備えた回折計D 8 Advance(Bruker/AXS社製)
測定タイプ:反射におけるθ−θ配置
角度範囲2θ:2〜80°
ステップ幅:0.02°
角度ステップあたりの測定時間:4.8秒
発散スリット:0.4mmオリフィス板を備えたGoebelミラー
散乱防止スリット:コリメータ
検出器:Sol−X検出器
温度:室温
X線発生部の設定:40kV/50mA
DSC
TA Instruments社製のDSC Q 2000
パラメーター:
サンプル重量:約8.5mg
加熱速度:20K/分
ミル粉砕した発泡体を硬ゼラチンカプセル内に充填した。0.1モルの塩酸中で2時間、USP装置(パドル法)2、37℃、50rpm(BTWS600、Pharmatest社製)によって活性化合物の放出を遂行した。放出された活性化合物の検出は、紫外分光法(Lamda−2、パーキンエルマー社製)によって遂行した。難溶性の活性化合物が晶出するのを防ぐために、採取したサンプルをろ過直後にメタノールで希釈した。
ポリマー1
ポリマー1として、重量比13/57/30のポリエチレングリコール6000/N−ビニルカプロラクタム及び酢酸ビニルのグラフト共重合体(Soluplus(登録商標)、BASF社製)を使用した。K値は、エタノール中1重量%で測定して、31〜41であった。ポリマーのガラス転移温度は、DSCで決定して75℃であった。ポリマーは粒状の形態をしていた。
ポリマー1として、重量比13/57/30のポリエチレングリコール6000/N−ビニルカプロラクタム及び酢酸ビニルのグラフト共重合体(Soluplus(登録商標)、BASF社製)を使用した。K値は、エタノール中1重量%で測定して、31〜41であった。ポリマーのガラス転移温度は、DSCで決定して75℃であった。ポリマーは粒状の形態をしていた。
ポリマー2
ポリマー2として、250,000Dの領域の平均分子量Mwを有する、重量比1:1のメタクリル酸/アクリル酸エチルのランダム共重合体(BASF社製のKollicoat(登録商標)MAE 100Pとして市販されている)を使用した。ポリマーは粒状の形態をしていた。
ポリマー2として、250,000Dの領域の平均分子量Mwを有する、重量比1:1のメタクリル酸/アクリル酸エチルのランダム共重合体(BASF社製のKollicoat(登録商標)MAE 100Pとして市販されている)を使用した。ポリマーは粒状の形態をしていた。
(実施例1、本発明による)
本発明に従った次の実施例1では、ポリマー1を使用した。180℃で加圧成形したサンプル形態の200mgのポリマー(直径4.5mmの真ちゅう製プレス金型中、180℃及び50kNの加圧で5分間)を、2.5mlの内部体積を有する加熱可能な縦型スチールオートクレーブ内で、後述する発泡温度に供した。このオートクレーブは、上端に、1/msの割合で内部圧力を測定する圧力センサを備えていた。圧力及び温度は、コンピューターによって連続的に記録された。
本発明に従った次の実施例1では、ポリマー1を使用した。180℃で加圧成形したサンプル形態の200mgのポリマー(直径4.5mmの真ちゅう製プレス金型中、180℃及び50kNの加圧で5分間)を、2.5mlの内部体積を有する加熱可能な縦型スチールオートクレーブ内で、後述する発泡温度に供した。このオートクレーブは、上端に、1/msの割合で内部圧力を測定する圧力センサを備えていた。圧力及び温度は、コンピューターによって連続的に記録された。
ここで、発泡温度は、バーストディスク上にポリマーが存在する、オートクレーブの底面に装着したバーストディスクの直接測定した温度として決定されたことに留意されたい。自動式の電動機駆動ポンプ(ジーテック社モデルC)を用いて、次に、超臨界状態にある上述の噴射剤を注入し、関連する添加圧力を印加した。温度変動を相殺するため、バーストディスクの安定な平衡状態及び安定な温度が確立されるまで、最初の一時間以内に圧力を再調整した。
拡散過程を介した噴射剤の取り込みに十分な時間を確保するため、平衡状態が短時間のうちに確立された場合でも、一定条件下で22時間、サンプルを飽和させた。
本発明に従って添加され、加熱されたポリマー性成形材料を発泡させるため、次に、バーストディスクの破損圧力が遂行されるまで、数秒にわたり、電動機駆動ポンプを用いて、チャンバ内の超臨界噴射剤の圧力を上昇させた。次いで、センサの圧力データの評価によって、本発明に従った減圧速度を決定した。ここでは、線形の圧力低下と仮定した。発泡実験は、気泡の核生成にとって決定的な飽和圧力を下回ることがさらに急速に生じたと同時に、約2msのほぼ完全な圧力低下を示した。
バーストディスク内に形成される穴を通じて圧力チャンバから発生した後、発泡サンプルをスポンジに捕捉し、安定に取り扱うことができ、発泡工程の直後に試験した。
質量の体積に対する比から計算することによって発泡成形体の密度を決定し、発泡体の少なくとも二箇所における走査電子顕微鏡写真の評価によって平均気泡直径等の気泡のパラメーターを決定した。統計的な評価のため、写真の細部に気泡全体が少なくとも10個含まれる写真を用いた。
200kg/m3の平均密度及び150nmの平均気泡直径を有する光学的に均一な開放気泡のナノ多孔性発泡体が得られた。
(実施例2、本発明による)
本発明に従った次の実施例2でも、ポリマー1を使用した。30gのポリマーを4.5gのイトラコナゾール(融点166℃)(ポリマー質量に対して15重量%の添加に対応する)と予め混合し、高圧毛管レオメータ(Rheograph2003)内で溶融し、プランジャを用いて、150℃の温度で静的ミキサー(長さ18mmのSulzer SMXS)及び円形のノズルを通じて押出した。
本発明に従った次の実施例2でも、ポリマー1を使用した。30gのポリマーを4.5gのイトラコナゾール(融点166℃)(ポリマー質量に対して15重量%の添加に対応する)と予め混合し、高圧毛管レオメータ(Rheograph2003)内で溶融し、プランジャを用いて、150℃の温度で静的ミキサー(長さ18mmのSulzer SMXS)及び円形のノズルを通じて押出した。
180℃で加圧成形し(直径4.5mmの真ちゅう製プレス金型中、180℃及び50kNの加圧で5分間)、続いて50℃で20時間、真空乾燥炉内で乾燥させたサンプル形態をした15重量%のイトラコナゾールを含む200mgのポリマー性成形材料を、2.5mlの内部体積を有する特別に調製した加熱可能な縦型スチールオートクレーブ内で、後述する発泡温度に供した。このオートクレーブは、上端に、1/msの割合で内部圧力を測定する圧力センサを備えている。圧力及び温度をコンピューターで連続的に記録し、次いで評価した。
ここでは、発泡温度は、その上にポリマーが存在する、下方に位置するバーストディスクの直接測定した温度として決定されたことに留意されたい。自動式の電動機駆動ポンプ(SITEC社モデルC)を用いて、超臨界状態にある上述の噴射剤を注入し、関連する添加圧力を印加した。温度変動を相殺するため、バーストディスクの安定な平衡状態及び安定な温度が確立されるまで、最初の一時間以内に圧力を再調整した。
拡散過程を介した噴射剤の取り込みに十分な時間を確保するため、平衡状態が短時間のうちに確立された場合でも、サンプルを一定条件下で22時間飽和させた。
本発明に従って添加され、加熱された、15重量%のイトラコナゾールを含むポリマー性成形材料の発泡のため、次に、バーストディスクの破損圧力が遂行されるまで、数秒間にわたり、電動機駆動ポンプを介して、チャンバ内の超臨界噴射剤の圧力を上昇させた。次いで、センサの圧力データの評価によって、本発明に従った減圧速度を決定した。ここでは、線形の圧力低下と仮定した。発泡実験は、気泡の核生成のための飽和圧力装置を下回ることがさらに急速に生じたと同時に、約2msのほぼ完全な圧力低下を示した。
バーストディスク内に形成される穴を通じて圧力チャンバから発生した後、発泡サンプルを元の位置の約50cm下のスポンジに捕捉し、安定に取り扱うことができ、発泡工程の直後に試験した。
質量の体積に対する比から計算することによって発泡成形体の密度を決定し、発泡体の少なくとも二箇所におけるラスター電子顕微鏡写真の評価によって平均気泡直径等の気泡のパラメーターを決定した。統計的な評価のため、写真の細部に気泡全体が少なくとも10個含まれる写真を用いた。
本発明に従ったこの実験では、220kg/m3の平均密度及び140nmの平均気泡直径を有する、光学的に均一な開放気泡のナノ多孔性の発泡体が得られた。
図1には、両連続的な開放気泡型構造を表した、発泡調製物の代表的な走査電子顕微鏡写真が示されている。
発泡サンプルをXRD及びDSCで検査し、非晶質であることが判明した。
(実施例3、本発明による)
30gのポリマー1を、6gのイトラコナゾール(融点166℃)(ポリマーの質量に対して、20重量%の添加)と予め混合し、高圧毛管レオメータ(レオグラフ2003)中で溶融させ、実施例2と同じように押出した。
30gのポリマー1を、6gのイトラコナゾール(融点166℃)(ポリマーの質量に対して、20重量%の添加)と予め混合し、高圧毛管レオメータ(レオグラフ2003)中で溶融させ、実施例2と同じように押出した。
320kg/m3の平均密度及び120nmの平均気泡直径を有する、光学的に均一な、開放気泡の、ナノ多孔性の発泡体が得られた。
発泡サンプルをXRD及びDSCで検査し、非晶質であることが判明した。
(実施例4、本発明による)
30gのポリマー1を6gのフェノフィブラート(ポリマーの質量に対して、20重量%の添加に対応する)と予め混合し、実施例2と同じように押出した。
30gのポリマー1を6gのフェノフィブラート(ポリマーの質量に対して、20重量%の添加に対応する)と予め混合し、実施例2と同じように押出した。
本発明に従ったこの実験では、320kg/m3の平均密度及び130nmの平均気泡直径を有する、光学的に均一な、開放気泡のナノ多孔性発泡体が得られた。
発泡サンプルをXRD及びDSCで検査し、非晶質であることが判明した。
(実施例5、本発明による)
本発明に従った次の実施例5では、ポリマー2を使用した。30gのポリマーを6gのイトラコナゾール(ポリマーの質量に対して、20重量%の添加に対応)と予め混合し、実施例2と同じように180℃の温度で押出した。
本発明に従った次の実施例5では、ポリマー2を使用した。30gのポリマーを6gのイトラコナゾール(ポリマーの質量に対して、20重量%の添加に対応)と予め混合し、実施例2と同じように180℃の温度で押出した。
本発明に従ったこの実験では、280kg/m3の平均密度及び100nmの平均気泡直径を有する、光学的に均一な開放気泡のナノ多孔性の発泡体が得られた。
発泡サンプルをXRD及びDSCで検査し、非晶質であることが判明した。
図2は、両連続的な開放気泡型構造を表す、発泡調製物の代表的な走査電子顕微鏡写真を示している。
(実施例6、本発明による)
この実施例では、ポリマー性マトリクス中に均一に分散された活性成分を含む固体の発泡活性成分調製物が、連続的な押出法で製造された。
この実施例では、ポリマー性マトリクス中に均一に分散された活性成分を含む固体の発泡活性成分調製物が、連続的な押出法で製造された。
ポリマー性成形材料の調製物では、200kgのポリマー1を、標準的な二軸押出機内、180℃で、20重量%のイトラコナゾール(ポリマーの質量に対して)と予め化合させた。活性成分が添加された調製物を、続いて、真空乾燥炉内で20時間、50℃で乾燥し、続く発泡工程に使用した。
発泡工程のステージ1では、活性成分を付加したポリマー性成形材料を溶融し、押出機(Leistritz社製、18mm)内で2.5kg/時間のスループットで均質化した。ポリマー性成形材料の可塑化の直後に、42MPa程度の圧力を有する超臨界CO2を160℃の融解温度で成形材料に注入した。この目的で、0.800kg/時間程度のCO2の質量流量を設定し、ポリマー及び活性成分の質量に対して、32重量%程度の添加を与えた(800g/時間のCO2/2500g/時間のポリマー+活性成分)。
次に、混合及び冷却素子を用いて、添加された成形材料を、ダイより先に約50℃の温度まで低下させた。溶融ポンプを使用して、噴射剤の注入後に工程部分に沿って、圧力を最低水準の35.0MPaより上に維持した。
この圧力下、及びこの全質量流量で、0.3mmの直径及び1.5mmの長さを有する円形のダイを通じて、添加された成形材料を押出することによって、本発明に従って加熱したポリマー性成形材料のための320,000MPa/秒程度の減圧速度を設定することが可能であった。
本発明に従った方法による製造物は、380kg/m3の平均密度及び270nmの平均気泡直径を有する、連続的に押出された、光学的に均一な、ナノ多孔性の発泡体であった。
発泡サンプルをXRD及びDSCで検査し、非晶質であることが判明した。
図3は、両連続的な開放気泡型構造を表している、発泡調製物の代表的な走査電子顕微鏡写真を示している。
Claims (17)
- ナノ多孔性の活性物質含有発泡調製物の製造方法であって、前記活性物質が、薬学的に許容可能なポリマー中に存在し、
ステージa)において、ポリマー性成形材料又はポリマー溶融物への噴射剤の添加が、前記噴射剤が超臨界状態にある圧力及び温度で遂行され、
ステージb)において、添加済みのポリマー性成形材料又は溶融物の加熱が、加圧下、無添加のポリマー性成形材料のガラス転移温度に近い−40〜+50℃の範囲の温度で行われ、
ステージc)において、ステージa)で添加され、ステージb)において加圧下で加熱されたポリマー性成形材料又は溶融物の減圧が、15,000〜2,000,000MPa/秒の範囲の減圧速度で遂行される、
前記方法。 - ポリマー性成形材料又は溶融物の添加及び加熱が、耐圧装置中において加圧下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 減圧が、バルブを通じて、圧力制限装置を通じて、又は耐圧装置のキャビティの拡張によって遂行される、請求項1又は2に記載の方法。
- 添加及び加熱が、押出機中で連続的に行われ、減圧が、ノズルを通じて遂行される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 非晶質熱可塑性物質が、薬学的に許容可能なポリマーとして用いられる、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- N−ビニルラクタムの単独重合体及び共重合体からなる群より選択されるポリマーが前記ポリマーとして用いられる、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 圧力が、ステージa)において20〜200MPaの範囲にあり、減圧後には0.01〜1MPa(絶対圧)の範囲にある、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 二酸化炭素(CO2)又は酸化二窒素(N2O)が噴射剤として用いられる、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- ステージb)において、ガラス転移温度に近い−20〜+50℃の温度への加熱が行われる、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- ステージb)において、ガラス転移温度に近い0〜+40℃の温度への加熱が行われる、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- ポリエーテル含有グラフト共重合体が、薬学的に許容可能なポリマーとして用いられる、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- i)30〜70重量%のN−ビニルラクタム、ii)15〜35重量%の酢酸ビニル及びii)10〜35重量%のポリエーテルのラジカル重合によって得られるポリエーテル含有グラフト共重合体が、薬学的に許容可能なポリマーとして用いられる、請求項11に記載の方法。
- 50重量%のメタクリル酸と50重量%のアクリル酸エチルの共重合体が、薬学的に許容可能なポリマーとして用いられる、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の方法によって得られるナノ多孔性の活性物質含有調製物。
- 発泡体密度が10〜500kg/m3の範囲である、請求項14に記載の調製物。
- 薬学的又は農薬的活性物質又は食品添加剤又は栄養活性物質が、活性物質として含まれる、請求項14又は15に記載の調製物。
- 増量剤、滑剤、離型剤、流動調整剤、可塑剤、着色剤、及び安定剤を含む、請求項14〜16のいずれかに記載の調製物。
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Legal Events
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