PL208634B1

PL208634B1 - Sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania z polimerowej kompozycji

Info

Publication number: PL208634B1
Application number: PL368547A
Authority: PL
Inventors: Stephen Mark Mcallister; Ronald K. Raby Jr.; Adrian Brown; Allan J. Clarke
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2001-01-30
Filing date: 2002-01-30
Publication date: 2011-05-31
Also published as: CN1529588B; CN1529588A; ES2399838T3; EP1363607B1; IL156783A0; CN102198114A; JP2004524300A; NO20033143L; AR032524A1; US20110300212A1; AU2005248931A1; US20030049311A1; EP2366382A3; IL156716A; EP1389093A4; WO2002060385A2; KR20030072610A; EP2366382B1; TWI322015B; TWI257871B

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania z polimerowej kompozycji, zwłaszcza formowania przez wtryskiwanie jedno- lub wieloskładnikowych postaci dawkowania z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych polimerowych mieszanek.

Znane są różnego rodzaju farmaceutyczne postacie dawkowania przeznaczone do podawania doustnego. Farmaceutyczne kapsułki są dobrze znane, i generalnie są przeznaczone do podawania doustnego. Na ogół, takie kapsułki obejmują osłaniającą ściankę z farmaceutycznie dopuszczalnego, np. trawionego przy podawaniu doustnym, polimerowego materiału, jak żelatyna, chociaż także znane są inne materiały na ścianki kapsułek, np. polimery na bazie skrobi i celulozy. Na ogół, takie kapsułki mają miękkie ścianki wytworzone przez formowanie błony na formie do kapsułek, a potem pozostawianie jej do wyschnięcia. Także znane są kapsułki o sztywnych ściankach formowane przez wtryskiwanie, patrz np. US-4576284; US-4591475; US-4655840; US-4738724; US-4738817 i US-4790881 (wszystkie na rzecz Warner Lambert). Ujawniono w nich specyficzne konstrukcje kapsułek zrobionych z żelatyny, skrobi i innych polimerów, oraz sposoby ich wytwarzania przez formowanie wtryskowe mieszanki hydrofilowy polimer-woda. W US-4576284 specyficznie ujawniono kapsułki zaopatrzone w nasadkę, która zamyka kapsułkę, i jest formowana in situ na napełnionej kapsułce, metodą formowania. W US-4738724 ujawniono szeroki zakres kształtów sztywnych kapsułek i ich części.

Wieloprzedziałowe kapsułki, w tym kapsułki których każdy przedział ma różne właściwości uwalniania leku, albo np. zawiera różne substancje lecznicze lub kompozycje, także są znane, np. między innymi z US-4738724 (Warner-Lambert); US-5672359 (University of Kentucky); US-5443461 (Alza Corp.); WO 95/16438 (Cortecs Ltd.); WO 90/12567 (Helminthology Inst.); DE-A-3727894, i BE-900950 (Warner Lambert); FR-2524311, i NL-7610038 (Tapanhony NV); FR-1454013 (Pluripharm); US-3228789 (Glassman); i US-3186910 (Glassman). Publikacja US-4738817 ujawnia wieloprzedziałową kapsułkę o podobnej konstrukcji do przedstawionej w US-3228789 i US-3186910, zrobioną z plastyfikowanej wodą żelatyny. Publikacje US-4738817 (dalej oznaczana jako '817) Witter i in., US-4790881 (dalej oznaczana jako '881), Wittwer i in., i EP-0-092908, Wittwer, F., wszystkie ujawniają formowane przez wtryskiwanie kapsułki wytwarzane z żelatyny i innych środków pomocniczych. Wittwer i in., w publikacjach '817 i '881 wytwarzają także kapsułki z innych hydrofilowych polimerów, jak ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP), metyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, glikol polietylenowy, octanoftalan celulozy (CAP) i z poliwinylopirolidonu. W obu, US-4790881 i EP-0-091908, proponuje się odpowiednie do stosowania inne polimery mające enteryczne właściwości, w tym ogólnie biorąc akrylany i metakrylany (Eudragity), chociaż ani nie przedstawiono ani nie podano żadnych specyficznych szczegółów.

Znane są także farmaceutyczne postacie dawkowania zawierające matryce ze stałego polimeru, w którym substancja lecznicza jest zdyspergowana, wbudowana lub rozpuszczona jako stały roztwór. Takie matryce można wytwarzać w procesie formowania przez wtryskiwanie. Technologia jest omówiona w publikacji Cuff G, i Raouf F, Pharmaceutical Technology, czerwiec (1998) str. 96-106. Pewne specyficzne kompozycje dla takich postaci dawkowania są ujawnione, między innymi w US-4678516; US-4806337; US-4764378; US-5004601; US-5135752; US-5244668; US-5139790; US-5082655; US-5552159; US-5939099; US-5741519; US-4801460; US-6063821; WO 99/27909; CA-2227272; CA-2188185; CA-2211671; CA-2311308; CA-2298659; CA-2264287; CA-2253695; CA-2253700; i CA-2257547.

Patent US-5705189, dotyczy grupy kopolimerów kwasu metakrylowego, metylometakrylanu i metyloakrylanu, stosowanych jako ś rodki termoplastyczne do wytwarzania powł ok na lekach i kapsuł ek. Nie przedstawiono ż adnych informacji, co do jakoś ci formowania kapsuł ek w odniesieniu do ich odkształcania się (paczenia), lub innych zniekształceń powstających w procesie formowania przez wtryskiwanie. Nie podano danych dotyczących szybkości ścinania w zależności lepkość/temperatura, dla przedstawionych tam emulsji.

Pożądane byłoby wytworzenie farmaceutycznej postaci dawkowania, gdzie farmaceutycznie dopuszczalną polimerową mieszankę wytłacza się z topieniem na gorąco, albo formuje przez wtryskiwanie, w odpowiednią postać dawkowania, która może być wieloprzedziałowa, jak kapsułka. Taka farmaceutyczna polimerowa kompozycja w postaci dawkowania, może dawać różne fizyko-chemiczne właściwości dla każdego segmentu zawierającego składnik aktywny tak, że można otrzymać postać dawkowania zapewniającą szybkie rozpuszczanie, natychmiastowe,

PL 208 634 B1 przedłużone, pulsacyjne lub modyfikowane uwalnianie, i można to uzyskać poprzez zwykły dobór odpowiedniego(-ich) polimeru(-ów) do formowania dla każdej sekcji.

Wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania przedziałów osłonek cienkościennych kapsułek poprzez formowanie wtryskowe, przy czym te osłonki między i włączając wewnętrzne i zewnętrzne powierzchnie składają się z wytłaczanej i formowanej wtryskowo kompozycji. Przez wtryskiwanie można wytwarzać osłonki wieloskładnikowych kapsułek, łączniki, przekładki.

Celem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania alternatywnej i ulepszonej farmaceutycznej postaci dawkowania, która zapewni, między innymi, większą elastyczność w dostosowaniu postaci dawkowania do specyficznych wymagań podawania leku, i będzie łatwa do wytwarzania.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania z polimerowej kompozycji charakteryzujący się tym, że obejmuje etapy:

a) jednoczesnego wprowadzania kopolimeru na bazie (2-dimetyloaminoetylo)metakrylanu, metakrylanu butylu i metakrylanu metylu o średnim ciężarze cząsteczkowym 150 000 składającego się z nie mniej niż 20,8 i nie wię cej niż 25,5% grup dimetyloaminoetylowych w suchej substancji (Eudragit E10c), w ilości 50-90% wagowych i kompozycji środka pomocniczego obejmującej co najmniej jeden modyfikator rozpuszczania którym jest polioksyetylen w ilości 5-30% wagowych, i ewentualnie drugi modyfikator rozpuszczania wybrany z grupy składającej się z:

i) stałej pęczniejącej substancji w ilości 5-60% wagowych;

ii) dezintegranta w ilości 5-50% wagowych;

iii) nieredukującego cukru wybranego spośród ksylitolu lub mannitolu w ilości 2,5-15% wagowych;

iv) rozpuszczalnego w wodzie wypełniacza w ilości 5-20% wagowych;

v) środka smarującego w ilości 2,5-70% wagowych;

vi) nieorganicznej soli w ilości 5-10% wagowych; albo ich kombinacji lub mieszaniny, oraz środek poślizgowy w ilości 10-25% wagowych, i ewentualnie plastyfikator w ilości do 5% wagowych, i/albo środek wspomagający przetwarzanie w ilości do 10% wagowych; i/albo środek powierzchniowo czynny w ilości 0,25-5% wagowych; do pierwszego miejsca podłużonej wytłaczarki z topieniem na gorąco, przy czym to pierwsze miejsce ma temperaturę 50°C;

b) mieszania tego aminoalkilometakrylowego kopolimeru E i tej kompozycji środka pomocniczego w wytłaczarce, w temperaturze 50-125°C z wytworzeniem jednorodnej kompozycji zasadniczo bez termicznej degradacji aminoalkilometakrylowego kopolimeru E i kompozycji środka pomocniczego;

c) wytłaczania jednorodnej kompozycji w postaci pasma przez dyszę w drugim miejscu wytłaczarki oddalonym od pierwszego, przy czym to drugie miejsce ma temperaturę nie większą niż 125°C;

d) cięcia pasma na peletki; i

e) wprowadzania peletek do formy wtryskowej i formowania przedziałów osłonek cienkościennych kapsułek poprzez formowanie wtryskowe, przy czym te osłonki między i włączając wewnętrzne i zewnętrzne powierzchnie składają się z wytłaczanej i formowanej wtryskowo kompozycji.

Korzystnie jako drugi modyfikator lepkości stosuje się etylocelulozę, octanoftalan celulozy, hydroksypropylocelulozę (HPMC), laktozę, Starch 1500, kopowidon albo sieciowany poliwinyloporolidon; albo ich kombinacje lub mieszaniny; a w szczególności stosuje się polioksyetylen w ilości 10-20% wagowych.

Korzystnie jako środek poślizgowy stosuje się alkohol stearylowy, monostearynian glicerolu (GMS), talk, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu, amorficzny kwas krzemowy, albo zmatowioną koloidalną krzemionkę; albo ich kombinacje lub mieszaniny.

Korzystnie w wytłaczarce utrzymuje się temperaturę nie przekraczającą 120°C.

Także korzystnie w wytłaczarce utrzymuje się temperaturę nie niższą niż temperatury topnienia aminoalkilometakrylowego kopolimeru E i kompozycji środka pomocniczego.

Korzystnie w wytłaczarce stopniowo zwiększa się temperaturę wzdłuż jej długości, od pierwszego miejsca, w którym wprowadza się aminoalkilometakrylowy kopolimer E i kompozycję środka pomocniczego, do dyszy, a maksymalna temperatura nie przekracza 125°C.

Korzystnie stosuje się wytłaczarkę obejmującą podłużny bęben mający pierwszy i drugi przeciwległy koniec, a w bębnie dwa ślimaki dla przesuwania aminoalkilometakrylowego kopolimeru E i kompozycji ś rodka pomocniczego, wzdł u ż wnę trza bę bna, a pierwsze miejsce w którym wprowadza się aminoalkilometakrylowy kopolimer E i kompozycję środka pomocniczego znajduje się w sąsiedztwie pierwszego końca bębna, a dysza znajduje się w sąsiedztwie drugiego końca bębna.

PL 208 634 B1

Korzystnie formowanie przez wtryskiwanie przedziałów cienkościennych kapsułek prowadzi się stosując formę wtryskową mającą bęben i dyszę, przy czym w bębnie utrzymuje się temperaturę 110-130°C.

Korzystnie formowanie przez wtryskiwanie przedziałów cienkościennych kapsułek prowadzi się stosując formę wtryskową mającą bęben i dyszę, przy czym w dyszy utrzymuje się temperaturę od 130-150°C, korzystnie 140°C.

Korzystnie formowanie przez wtryskiwanie przedziałów cienkościennych kapsułek prowadzi się stosując formę wtryskową mającą bęben i dyszę, przy czym w bębnie utrzymuje się temperaturę od 110-130°C, a w dyszy utrzymuje 130-150°C.

W innym wykonaniu dodatkowo przedziały kapsuł ek, jako komponenty, skł ada się w farmaceutyczne postacie dawkowania, a korzystnie przedziały kapsułek złożonej postaci dawkowania łączy się razem za pomocą co najmniej jednej spoiny w której sąsiadujące części komponentów kontaktują się, w szczególności spoinę wytwarza się przez termiczne zgrzewanie, ultradźwiękowe zgrzewanie albo adhezyjne zgrzewanie.

Korzystnie w sposobie według wynalazku środek poślizgowy stosuje się alkohol stearylowy, w iloś ci 10-12% wagowych.

W innym wykonaniu korzystnie stosuje się polioksyetylen w iloś ci 10-20% wagowych.

Także korzystnie stosuje się modyfikator rozpuszczania będący kombinacją polioksyetylenu, i co najmniej jednego spośród laktozy, HPMC, hydroksypropylocelulozy (HPC) albo kopolidonu, w szczególności stosuje się polioksyetylen w ilości 5-30% wagowych i kopowidon w ilości

5-35% wagowych.

Korzystnie jako plastyfikator stosuje się cytrynian trietylowy (TEC), cytrynian tributylowy, cytrynian acetylotrietylowy (ATEC), cytrynian acetylotributylowy (ATBC), ftalan dibutylowy, sebacynian dibutylowy (DBS), ftalan dietylowy, trioctan winylopirolidonoglikolu, glikol polietylenowy, mono-laurynian polioksyetylenosorbitanu, glikol propylenowy lub olej rącznikowy; ich kombinacje lub mieszaniny.

Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się środek wspomagający przetwarzanie, którym jest talk w ilości 5-10% wagowych.

Korzystnie stosuje się środek powierzchniowo czynny, którym jest blokowy kopolimer tlenku etylenu i tlenku propylenu, lecytyna, dioktylosulfobursztynian sodowy, laurylosiarczan sodowy, uwodorniony olej rącznikowy, polioksyetylenosorbitanowe estry kwasu tłuszczowego, sorbitanowe estry kwasu tłuszczowego, glikol polietylenowy, monostearynian glicerylu, bursztynian d-alfa-tokoferylo-polietyleno-glikolu-1000, sacharozowe estry kwasu tłuszczowego, ich kombinacje i mieszaniny.

Także korzystnie stosuje się środek powierzchniowo czynny, którym jest blokowy kopolimer tlenku etylenu i tlenku propylenu.

Sposobem według wynalazku wytwarza się wieloskładnikowe formowane przez wtryskiwanie osłonki kapsułki, mającej co najmniej jedną osłonkę, łącznik lub przekładkę z kompozycji, korzystnie zawierającej kopolimer na bazie (2-dimetyloaminoetylo)metakrylanu, metakrylanu butylu i metakrylanu metylu o ś rednim ciężarze czą steczkowym 150 000 skł adają cego się z nie mniej niż 20,8 i nie więcej niż 25,5% grup dimetyloaminoetylowych w suchej substancji (aminoalkilometakrylowy kopolimer E, określany dalej jako Eudragit E100, a ponadto, korzystnie mającą zespolone komponenty.

Można wytworzyć wieloskładnikową farmaceutyczną postać dawkowania, obejmującą wiele podjednostek, każda podjednostka jest albo przedziałem kapsułki zawierającym substancję leczniczą, który jest rozpuszczalny lub ulega rozpadowi w środowisku żołądkowo-jelitowym pacjenta dla uwalniania substancji leczniczej zawartej w przedziale kapsułki, lub stałą matrycą zawierającą polimer i zawierającą substancję leczniczą, polimer jest rozpuszczalny, dyspergowalny lub ulega rozpadowi w środowisku żołądkowo-jelitowym pacjenta dla uwalniania substancji leczniczej zawartej w stałej matrycy. Co najmniej przed podaniem pacjentowi, podjednostki zespala się razem w zespołową postać dawkowania.

Jeżeli stała matryca jest używana jako jedna podjednostka, to korzystnie zawiera Eudragit 100 w ilości od okoł o 30 do 90% wagowo/wagowo, i środek pomocniczy modyfikują cy rozpuszczanie w iloś ci od 5 do okoł o 70% wagowo/wagowo. Korzystnie taka stał a matryca zawiera środek smarujący w ilości do około 30% wagowo/wagowo, ewentualnie plastyfikator w ilości do około 5% wagowo/wagowo, i środek wspomagający przetwarzanie w ilości do około 10% wagowo/wagowo.

PL 208 634 B1

W alternatywnym wykonaniu, farmaceutyczna postać dawkowania zawiera wiele podjednostek, każda jest przedziałem kapsułki zawierającym substancję leczniczą. W tym przypadku, każdy przedział jest fizycznie oddzielony od co najmniej jednego sąsiedniego przedziału, korzystnie ścianką zrobioną z farmaceutycznie dopuszczalnego materiału polimerowego. W korzystnym wykonaniu, ścianka zawiera Eudragit 100 w ilości od około 30 do 90% wagowo/wagowo, i środek pomocniczy modyfikujący rozpuszczanie w ilości od około 5 do około 70% wagowo/wagowo. Tak jak w przypadku stałej matrycy, ścianka korzystnie zawiera środek smarujący w ilości do około 30% wagowo/wagowo, ewentualnie plastyfikator w ilości do około 5% wagowo/wagowo, i środek wspomagający przetwarzanie w ilości 10 do około 10% wagowo/wagowo.

Alternatywnie farmaceutyczna postać dawkowania obejmuje wiele podjednostek, przy czym ścianka zawiera drugi dopuszczalny polimerowy materiał, jak Eudragit 4135F w mieszanej formulacji.

W przypadku gdy co najmniej jedna podjednostka jest przedziałem kapsułki zawierają cym substancję leczniczą, to grubość jej ścianki korzystnie wynosi około 0,3-0,8 mm.

Taka wieloskładnikowa postać dawkowania zapewnia wysoki stopień uniwersalności ponieważ można zestawiać różne kombinacje postaci dawkowania o różnych właściwościach uwalniania. Na przykład, co najmniej jedna z podjednostek może być jednostką zasadniczo natychmiast uwalniającą, jednostką o opóźnionym uwalnianiu, lub jednostką o pulsacyjnym uwalnianiu.

Inną korzyścią jest wymienność komponentów. Można dostarczyć zestawu wieloskładnikowych postaci dawkowania, a każda zawiera wiele podjednostek. Każda podjednostka może być albo przedziałem kapsułki zawierającym substancję leczniczą, który jest rozpuszczalny lub ulega rozpadowi w środowisku żołądkowo-jelitowym pacjenta dla uwalniania substancji leczniczej zawartej w przedziale kapsułki, lub stałą matrycą zawierającą polimer i zawierającą substancję leczniczą, polimer jest rozpuszczalny, dyspergowalny lub ulega rozpadowi w środowisku żołądkowojelitowym pacjenta dla uwalniania substancji leczniczej zawartej w stałej matrycy. Co najmniej jedna z postaci dawkowania zestawu zawiera co najmniej jeden przedział kapsułki zawierający substancję leczniczą i co najmniej jedna inna postać dawkowania zestawu zawiera co najmniej jedną taką stałą matrycę, a przedział kapsułki zawierający substancję leczniczą jednej postaci dawkowania jest wymienny ze stałą matrycą innej postaci dawkowania. W procesie wytwarzania, wybrane komponenty można zespalać razem w różnych kombinacjach dla wytworzenia zespołowej postaci dawkowania przeznaczonej do podawania pacjentowi.

Dla formowania przez wtryskiwanie cienkościennych przedziałów kapsułki składających się z kopolimeru aminoalkilometakrylanowego i ś rodków pomocniczych, jak ś rodki modyfikują ce rozpuszczanie, smarujące, uwalniające i zwiększające wytrzymałość, ważne jest aby materiał tworzący przedział kapsułki był jednorodny. Także ważne jest, aby materiał był obrabiany w wystarczająco niskiej temperaturze dla zapobieżenia rozpadowi polimeru i środków pomocniczych. Wysoki stopień jednorodności uzyskuje się przez jednoczesne wprowadzanie kopolimeru i kompozycji środków pomocniczych, zasadniczo w tym samym miejscu do podłuż nej wytłaczarki z topieniem na gorąco. Polimer i kompozycja środków pomocniczych mieszają się w wytłaczarce z topieniem na gorąco tworząc jednorodną kompozycję, a tę kompozycję wytłacza się z wytłaczarki w postaci pasma, poprzez dyszę , w miejscu oddalonym od miejsca, w którym wprowadzono polimer i kompozycję środków pomocniczych. Następnie pasmo tnie się na peletki, które wprowadza się do formy wtryskowej, w której wytwarza się cienkościenne przedziały kapsułki. Farmaceutyczne postacie dawkowania zespala się stosując przedziały kapsułki jako komponenty.

Aby zapobiec rozpadowi polimeru i kompozycji środków pomocniczych, w wytłaczarce z topieniem na gorąco powinna być utrzymywana temperatura nieprzekraczająca w przybliżeniu 125°C, a korzystnie nie przekraczającą w przybliżeniu 110°C. W korzystnym wykonaniu wynalazku temperaturę stopniowo zwiększa się wzdłuż długości wytłaczarki z topieniem na gorąco, od miejsca w którym wprowadza się polimer i kompozycję środków pomocniczych do dyszy, maksymalna temperatura nie przekracza w przybliżeniu 125°C.

Korzystnie proces formowania przez wtryskiwanie cienkościennych przedziałów kapsułki prowadzi się utrzymując w bębnie formy do wtryskiwania temperaturę od około 110°C do 130°C, a w dyszy formy do wtryskiwania utrzymuje się temperaturę od około 130°C do 150°C. Korzystnie temperatura dyszy wynosi około 140°C.

Cienkościenny przedział kapsułki jest szczególnie korzystny, gdy pożądane jest szybkie rozpuszczanie kapsułki. Grubość ścianek konwencjonalnej osłonki kapsułki jest na ogół jednako6

PL 208 634 B1 wa i wynosi od około 0,3-0,5 mm, aby uzyskać odpowiednią wytrzymałość pozwalającą na formowanie i manipulowanie osłonkami kapsułki bez ich łamania, lub uszkadzania.

Formowany komponent farmaceutycznej kapsułki może być określony przez ściankę boczną, ogólnie biorąc w kształcie ściętego stożka, ściankę końcową w kształcie kopułki umieszczoną w lub przyłączoną do jednego końca ścianki bocznej, część w postaci pierścieniowego obrzeża rozciągającą się promieniowo na przeciwległym końcu ścianki bocznej, a ścianka boczna, kopułka i część w postaci pierścieniowego obrzeża razem tworzą zagłębienie zbiorniczka mającego powierzchnię wewnętrzną i zewnętrzną, i otwarty koniec przeciwległy do końcowej ścianki w kształ cie kopuł ki, a ś cianka boczna skł ada się z wielu paneli, i każ dy ma grubość od około 0,2-0,3 mm, i fałszywe żebra integralnie formowane z panelami, a każdy panel jest umieszczony pomiędzy parą fałszywych żeber.

Korzystnie, fałszywe żebra formuje się na zewnętrznej powierzchni wgłębienia zbiorniczka i rozcią gają się w co najmniej części ukształtowanej w kopuł k ę ścianki końcowej w kierunku centralnie umieszczonego piku, i stopniowo zmniejszają swoją grubość gdy dochodzą do piku. W korzystnym wykonaniu pierś cieniowe obrzeż e rozcią ga się promieniowo na zewną trz poza panele i zawiera ukształtowaną w kształcie stożka ściętego powierzchnię zewnętrzną. Fałszywe żebra mają końce, które spotykają się i są przyłączone do ukształtowanej w kształcie stożka ściętego powierzchni pierścieniowego obrzeża. Grubość żeber na tych końcach jest zasadniczo równa odległości, na ja ką pierścieniowe obrzeże rozciąga się na zewnątrz poza panele przy czym żebra łączą się gładko z obrzeżem.

Krótki opis rysunków

Figura 1 - przedstawia uformowany przez wtryskiwanie komponent zawierający Eudragit E100 75%, PolyOx N-80 WSR 20%, alkohol stearylowy 5%.

Figura 2 - przedstawia profil rozpuszczania polimerowej kompozycji Eudragit E100 75%, PolyOx N-80 WSR 20%, alkohol stearylowy 5%, zespolonej do łączników z Eudragitu 4135F, jako środowisko rozpuszczania stosowano roztwór pH 1,2 symulujący płyn żołądkowy.

Figura 3 przedstawia przekrój podłużny postaci dawkowania według wynalazku zespolonych razem.

Figura 4 przedstawia przekrój podłużny innej postaci dawkowania według wynalazku, częściowo zespolonych razem.

Figura 5A przedstawia podłużny, widok zespołu rozebranego, przekrój innej postaci dawkowania według wynalazku.

Figura 5B przedstawia podłużny przekrój alternatywnej podjednostki do stosowania w postaci dawkowania przedstawionej na Figurze 5A.

Figura 6 przedstawia podłużny przekrój postaci dawkowania według wynalazku zespolonych razem.

Figura 7 przedstawia podłużny przekrój innej postaci dawkowania według wynalazku zespolonych razem.

Figura 8A przedstawia podłużny przekrój jeszcze innej postaci dawkowania według wynalazku w stanie częściowo zespolonym.

Figura 8B przedstawia przekrój wzdłuż linii B-B przedstawionej na Figurze 8A.

Figura 8C przedstawia powiększony widok zespołu rozebranego części postaci dawkowania przedstawionej na Figurze 8A.

Figura 9 przedstawia sekwencję składania postaci dawkowania przedstawionej na Figurze 8A.

Figura 10 przedstawia rzut pionowy formowanej przez wtryskiwanie panelowanej osłonki.

Figura 11 przedstawia schematyczny diagram ilustrujący wytłaczanie z topieniem na gorąco i aparat do paletyzowania dla wytwarzania peletek do formowania przez wtryskiwanie.

Figura 12 przedstawia wykres reologii porównujący polimer na bazie Eudragit E100 z mieszanką polimerową z Przykładu 1.

Szczegółowy opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania z polimerowej kompozycji farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru i środków pomocniczych, która to polimerową kompozycję można formować przez wtryskiwanie w jeden lub więcej komponentów, które można wykorzystywać razem, jak w zestawianej w stos, lub wieloskładnikowej, postaci dawkowania. Stwierdzono, że polimerowe mieszanki można formować przez wtryskiwanie

PL 208 634 B1 w pojedynczy komponent, który może takż e zawierać składnik aktywny przeznaczony do podawania doustnego.

Farmaceutycznie dopuszczalne polimerowe mieszanki, jako końcowa postać dawkowania, mogą być przeznaczone do szybkiego rozpuszczania, natychmiastowego, opóźnionego, lub modyfikowanego rozpuszczania, tak jak o właściwościach opóźnionego i/lub pulsacyjnego uwalniania.

Sposobem według wynalazku dostarcza się końcowej postaci dawkowania, która może zawierać farmaceutycznie dopuszczalny lek/składnik aktywny w farmaceutycznie dopuszczalnej polimerowej mieszance wieloskładnikowej postaci dawkowania.

Części postaci dawkowania, np. ścianka przedziału kapsułki, stała podjednostka, lub zamknięcie albo łącznik, mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalną polimerową mieszankę (i materiał klejowy, jeśli tworzy się klejowe spoiny), które ogólnie są uważane za bezpieczne, np. do trawienia przy podawaniu doustnym, i jest odpowiednia do formowania w żądany kształt ścianki przedziału kapsułki, stałej podjednostki lub zamknięcia, albo łącznika jak wyżej opisane. Metodą formowania polimerowego materiału w żądany kształt jest formowanie przez wtryskiwanie, i może to być wtryskiwanie na gorą co lub na zimno. Odpowiednie urządzenia do prowadzenia procesu formowania przez wtryskiwanie są znane.

Farmaceutyczna postać dawkowania może obejmować wiele przedziałów kapsułki, każdy przyłączony i fizycznie oddzielony od co najmniej jednego sąsiedniego przedziału przez ściankę zrobioną z farmaceutycznie dopuszczalnego polimerowego materiału, sąsiadujące przedziały są połączone razem w zespołową postać dawkowania, i są utrzymywane razem przez ich połączenie co najmniej przed podaniem pacjentowi, a jeden lub więcej przedział zawiera substancję leczniczą. Korzystnie, w zespołowej postaci dawkowania są co najmniej dwa, np. przedziały kapsułki. Trzy, lub więcej takich przedziałów można liniowo ustawić w zespołową postać dawkowania, np. w ustawieniu dwóch koń cowych przedziałów na przeciwległ ych koń cach linii, i jednego lub wię cej, przedziału pośredniego. Korzystnie, mogą być dwa takie przedziały. Korzystnie jeden z takich dwóch przedziałów kapsułki może być zrobiony z materiału, który jest komponentem o opóźnionym uwalnianiu, tj. ścianka przedziału kapsułki rozpuszcza się, wybucha, eroduje lub w inny sposób uwalnia swoją zawartość po opóźnionym okresie czasu, np. gdy przedział osiągnie jelita pacjenta. Korzystnie drugi z przedziałów kapsułki może być zrobiony z materiału, który jest komponentem o natychmiastowym uwalnianiu, tj. ścianka przedziału kapsułki rozpuszcza się, wybucha lub w innym sposób uwalnia swoją zawartość natychmiast, lub skutecznie natychmiast, np. gdy przedział kapsułki znajduje się w ustach, lub żołądku, pacjenta.

Jeden, lub więcej, np. wszystkie, przedziały kapsułki mogą, np. być zasadniczo cylindryczne, a to określenie obejmuje kształty, które mają kołowy, owalny lub obły kołowy przekrój wzdłuż dłuższej osi, i kształty równoległe lub zwężające się, np. z bocznymi ściankami, które stożkowo zwężają się na co najmniej części swojego wymiaru. Takie zasadniczo cylindryczne przedziały kapsułki można wytwarzać z nadającymi się do połączenia częściami na jednym, lub obu, ich wzdłużnych końcach tak, że jako całość zespołowa postać dawkowania może zasadniczo mieć kształt cylindryczny.

Korzystna postać wieloskładnikowej postaci dawkowania zawiera dwa przedziały kapsułki. Inne postacie to pojedyncze podjednostki, np. pojedyncze przedziały kapsułki lub stałe podjednostki dostosowane do użycia w zespołowej postaci dawkowania.

W zespoł owej postaci dawkowania, są siadujące przedział y kapsuł ki moż na łączyć razem za pomocą spoiny na obszarze gdzie dwie sąsiadujące części postaci dawkowania, np. podjednostki, znajdują się w kontakcie, np. przez spoinę wytwarzaną termicznie, przez działanie ultradźwiękami lub wytwarzaną przez indukcję, albo przez spoinę klejową (np. za pomocą utwardzanego kleju, jak klej utwardzany promieniowaniem UV). Termiczną spoinę można, np. uzyskać przez doprowadzanie podjednostek do kontaktu i stosowanie miejscowego ogrzewania, np. przez bezpośrednie działanie strumienia laserowego lub cienkiego strumienia gorącego gazu, np. azotu, na obszarze gdzie dwie sąsiadujące podjednostki są w kontakcie. Przy termicznym, indukcyjnym i ultradźwiękowym spajaniu zazwyczaj stapia się razem materiały sąsiadujących części postaci dawkowania, które są w kontakcie a w efekcie zestalenia tworzy się spoina między sąsiadującymi częściami. Klejową spoinę można wytworzyć przez nakładanie kleju (np. utwardzanego kleju, jak klej utwardzany promieniowaniem UV) na części postaci dawkowania, które po zespoleniu postaci dawkowania są w kontakcie, a potem powodowanie lub pozwalanie na zestalenie kleju.

PL 208 634 B1

Wieloskładnikowa postać dawkowania jest szczególnie odpowiednia do wytwarzania przez spajanie ultradźwiękami. Ultradźwiękowe spajanie jest znaną techniką obejmującą stosowanie energii dźwięków o wysokiej częstotliwości dla zmiękczenia, lub stopienia, termoplastycznego materiału w miejscu, w którym wymagane jest połączenie materiału. Ogólny opis ultradźwiękowego spajania można znaleźć, np. w publikacji „Ultrasonic Welding of Thermoplastics (TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire GB, (1997)). Łączone części utrzymuje się razem pod naciskiem a potem poddaje ultradź wię kowym wibracjom zazwyczaj o czę stotliwoś ci 20-40 kHz. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za wytwarzanie ciepła w miejscu łączenia nie jest dobrze znany. Urządzenie do spajania ultradźwiękami zawiera pięć głównych elementów, czyli wytwornicę mocy, układ kontrolny, głowicę spajającą, część mocującą dla utrzymywania części spajanych, i układ do stosowania wymaganego nacisku. Wytwornica mocy przekształca elektryczność w napięcie o wysokiej czę stotliwoś ci, które napę dza przetwornik, np. przetwornik piezoelektryczny, który przekształca energię elektryczną, np. z głównej wytwornicy, w mechaniczną, np. energię ultradźwięków. Między przetwornikiem i spajanymi częściami umieszczony jest układ wzmacniacza i tuba, bę d ą ca zazwyczaj metalicznym komponentem, sł u żącym do wzmacniania fal ultradź wię kowych (tuba wzmacniająca), przenoszenia nacisku i dostarczania energii dźwięków do spajanych części (sonotroda lub tuba łącząca). Dla skutecznego ultradźwiękowego spajania ważne jest staranne zaprojektowanie części, które mają być spajane i zestawienie urządzenia do spajania.

Korzystnie, dodatkowo lub alternatywnie sąsiadujące podjednostki mogą być wyposażone w odpowiednie wymienne mię dzy sobą części pierwszą i drugą tak, ż e pierwszą nadają cą się do połączenia część jednej podjednostki można połączyć z drugą nadającą się do połączenia częścią sąsiadującej części postaci dawkowania, np. z sąsiadującą jednostką w odpowiedniej konfiguracji, np. w wyżej opisanej konfiguracji liniowej. Taka zdolność do wymiennego łączenia może przyczyniać się do wzmacniania wytrzymałości połączenia spoinowego, lub dodatkowo lub alternatywnie może pomagać w utrzymywaniu razem sąsiadujących części postaci dawkowania przed i w gotowości do zespolenia dla utworzenia i przyczynia się do utrzymywania sąsiadujących podjednostek razem, np. poprzez blokujące tarcie, zatrzask, śrubę lub inny rodzaj montowania między nadającymi się do połączenia częściami. Nadające się do łączenia części mogą być takie, że ułatwiają łączenie razem podjednostek w korzystnych konfiguracjach, np. nadająca(-e) się do połączenia część(-ci) jednej lub więcej podjednostki można łączyć tylko z odpowiadającą nadającą się do łączenia częścią innej wybranej podjednostki, ale nie z nieodpowiednią nadającą się do łączenia częścią innej podjednostki. Alternatywnie, nadające się do łączenia części na podjednostce mogą być typowe i wymienne tak, że podjednostki można łączyć razem w szerokim zakresie kombinacji. Oznacza to między innymi, że różniące się przedziały kapsułki, lub stałe podjednostki, mogą mieć wzajemne nadające się do połączenia części tak, że różne przedziały kapsułki, lub stałe /matrycowe/ podjednostki, można łączyć razem w różnych kombinacjach stałych podjednostek, albo stałych podjednostek i przedziałów kapsułki.

Na przykład, odpowiednie nadające się do łączenia, pierwsza i druga część, mogą być odpowiednio zamykającymi częściami. Na przykład, pierwsza lub druga część może być częścią gniazdową, a odpowiadająca druga, lub pierwsza nadające się do połączenia część, mogą być częścią zatyczkową, która pasuje do gniazda z blokowaniem przez tarcie, zatrzaskiem, śrubą lub innego rodzaju zamykającym mocowaniem. Jeżeli, np. takie części zatrzaskowa i gniazdowa są typowe, to dowolna część zatrzaskowa na dowolnej stałej podjednostce lub przedziale kapsułki może łączyć się z dowolną częścią gniazdową na innej stałej podjednostce lub przedziale kapsułki.

W mocowaniu blokują cym, np. część zatyczkowa moż e być nieznacznie wię ksza niż część gniazdowa tak, że potrzebne jest zastosowanie siły przeciw naturalnej odbojności i kontaktowe tarcie części zatyczkowej i gniazdowej aby część zatyczkowa weszła w gniazdo, i niezbędne jest zastosowanie podobnej siły do ich rozdzielenia. Przy mocowaniu zatrzaskowym, np. części zatyczkowa i gniazdowa mogą mieć wklęsłość i odpowiednią wypukłość, jak grzbiet i rowek, które zatrzaskują się gdy części ściska się razem przeciw ich naturalnej odbojności. Taki grzbiet i rowek mogą, np. zawierać współpracujące odwodowe, lub znajdujące się na części obwodu, zawinięcie i rowek, np. umieszczone obok obwodu łączą cej części zatyczkowej i części gniazdowej.

Wyżej opisana pierwsza i druga część nadająca się do połączenia ułatwia zespalanie razem podjednostek na różne sposoby.

Na przykład, w postaci dawkowania obejmującej liniowe ułożenie trzech lub więcej, np. czterech, podjednostek, podjednostka pośrednia może mieć jedną, lub więcej, nadającą się do

PL 208 634 B1 łączenia część, np. jedną na każdym końcu, która może łączyć się z jedną, lub więcej, nadającą się do łączenia częścią na sąsiadującej pośredniej podjednostce. Końcowa podjednostka może mieć jedną, lub więcej, nadającą się do łączenia część, która może łączyć się z nadającą się do łączenia częścią na sąsiedniej pośredniej podjednostce i/lub z jedną lub więcej niż jedną nadającą się do łączenia częścią na drugim końcu podjednostki. Za ich pomocą dwie końcowe podjednostki można łączyć razem w postać dawkowania obejmującą dwie podjednostki, lub dwie końcowe podjednostki można przyłączyć do jednej lub więcej podjednostki pośredniej.

Przez stosowanie typowych pierwszej i drugiej nadających się do łączenia podjednostek na różnych końcach i pośredniej podjednostki można je łączyć razem w różne kombinacje zespołowej postaci dawkowania.

Jedna lub więcej podjednostka, którą jest przedział kapsułki może, np. być zasadniczo w kształ cie kadzi (kotła), tj. ma podstawę zamknię tą bazową ścianką i boczne ścianki rozciągające się od bazowej ścianki (tutaj określane jako „ku górze), i górny otwarty wylot. Z taką konstrukcją przedziały kapsułki można łączyć razem przez podstawę pierwszego przedziału mocowaną na otwartym wylocie sąsiedniego przedziału kapsułki tak, że zamyka ona wylot sąsiedniego przedziału kapsułki, i bazowa ścianka pierwszego przedziału fizycznie oddziela przedziały. W takiej konstrukcji baza pierwszego przedziału zawiera zatrzaskową nadającą się do połączenia część, a otwarty wylot drugiego przedziału zawiera gniazdo do łączenia części.

Na przykład, postać dawkowania może obejmować jedną, lub więcej, podjednostkę łącznikową umieszczoną między sąsiadującymi parami przedziałów kapsułki, korzystnie z co najmniej jedną spoiną, która może być między przedziałem kapsułki a łącznikową jednostką. Taka łącznikowa jednostka może, np. mieć nadające się do łączenia części, które nadają się do przyłączenia do wyżej wspomnianej pierwszej i/lub drugiej nadającej się do łączenia części, na sąsiednich przedziałach. Korzystnie, dla ułatwienia liniowego zestawiania przedziałów kapsułki w postać dawkowania, łącznikowa jednostka może mieć nadające się do łączenia części umieszczone w przeciwległ ych kierunkach. Korzystnie taka łącznikowa jednostka może mieć zamknię cie na otwartym wylocie przedziału kapsułki, np. łączenie z przedziałem kapsułki przez zatyczkę lub nasadkę na otwartym wylocie, i ma nadające się do łączenia części umożliwiające przyłączenie do sąsiedniej podjednostki, np. innego przedziału. Jeżeli przedział kapsułki jest zrobiony z komponentu o przedłużonym uwalnianiu, to korzystnie taki łącznik/zamknięcie jest także zrobione z komponentu o przedł u żonym uwalnianiu tak, ż e całe opakowanie przedział u kapsuł ki i zamknię cie jest kapsułką o przedłużonym uwalnianiu.

W specyficznej postaci łącznik moż e mieć jedną , lub dwie, nadają ce się do łączenia części, które łączą się z otwartym wylotem przedziału kapsułki. Na przykład, łącznik może mieć dwie nadające się do łączenia części, które są na przeciwległych częściach zatrzaskowych, i mogą być łączone na zatrzask i gniazdo z otwartym wylotem dwóch przeciwległych przedziałów kapsułki tak, że tworzy się układ kapsułka-łącznik-kapsułka. Korzystnie w takiej postaci dawkowania można formować spoiny, np. spoiny ultradźwiękowe, między oboma przedziałami kapsułki i łącznikiem między nimi.

Na przykład, łącznik może obejmować zamknięcie na otwarty wylot przedziału kapsułki, i może mieć jedną lub wię cej pierwszą i/lub drugą nadają cą się do łączenia część tak, że pierwszą lub drugą część zamknięcia można łączyć odpowiednio z drugą lub pierwszą częścią na sąsiednich przedziałach w odpowiedniej konfiguracji.

Na przykład, w jednej postaci taki łącznik/zamknięcie może być umieszczony na dwóch przeciwległych zatyczkowych nadających się do łączenia częściach, które można połączyć z otwartymi wylotami przeciwległ ych przedział ów kapsuł ki. Dzię ki temu takie zamknię cie może działać jak łącznik między dwoma przedziałami kapsułki z ich otwartymi wylotami umieszczonymi naprzeciw, w liniowym układzie przedział-łącznik-przedział. Na przykład, takim ustawieniem może być końcowy przedział-łącznik-końcowy przedział.

Inne sposoby, jakimi łącznik może być użyty w postaci dawkowania będą oczywiste. Na przykład, pośredni przedział kapsułki może być w postaci ogólnie cylindrycznego kształtu z dwoma przeciwnie umieszczonymi otwartymi końcami, a dwa łączniki mogą być połączone przez odpowiednio jedną z każdej z tych nadających się do łączenia części z otwartym końcem cylindra, pozostawiając inne nadające się do łączenia części dostępne do przyłączenia do odpowiedniej innej podjednostki.

PL 208 634 B1

Korzystnie co najmniej jedna lub obie, nadające się do łączenia części łącznika są zatyczkowymi częściami które pasują jak zatyczka i gniazdo do otwartego końca przedziału kapsułki. Taka zatyczkowa część zazwyczaj jest częścią o kształcie cylindrycznym, blisko odpowiadającą wewnętrznemu kształ towi otwartego koń ca przedziału kapsułki sąsiadują cego z otwartym końcem.

Korzystnie, łącznik jest w postaci stałej ścianki z naprzeciw umieszczonymi zatyczkowymi nadającymi się do połączenia częściami, a naprzeciw umieszczone końcowe powierzchnie zatyczkowej części rozciągają się, ogólnie biorąc poprzecznie do dłuższej osi łącznika. Korzystnie każda zatyczkowa część jest suwliwie oporowo dopasowana do otwartego końca przedziału kapsułki. Korzystnie, każda zatyczkowa część ma powierzchnię występu oporowego dla określenia i ograniczenia zakresu, w jakim każ da zatyczkowa część moż e rozcią gać się w otwartym koń cu przedziału kapsułki przez opieranie na obręczy otwartego końca przedziału kapsułki, gdy zatyczkowa część umieści się odpowiednio głęboko w wylocie kapsułki.

W korzystnej konstrukcji, łącznik obejmuje ogólnie cylindryczny stał y element, jego przeciwne końce są częściami zatyczkowymi, z dwoma przeciwległymi powierzchniami występów oporowych a każda jest powierzchnią występu utworzoną wokół obwodu cylindrycznego elementu i ogólnie pł aska w rzucie prostoką tnym na dł ugoś ci. Taki wystę p moż e zazwyczaj być w kształ cie pierścienia w planie prostopadłym do dłuższej osi kapsułki. Z takim łącznikiem zespołowa postać dawkowania może zawierać dwa przedziały kapsułki, każdy w kształcie cylindra mającego jeden otwarty koniec i jeden zamknięty koniec (np. wyżej opisany kształt kadzi (kotła) lub wiaderka), z ich otwartymi koń cami w naprzeciwległym ustawieniu, z łącznikiem pomię dzy nimi, przy czym każda z naprzeciwległych części zatyczkowych łącznika pasuje w układzie zatyczka i gniazdo do otwartego końca przedziału kapsułki, z ultradźwiękowo wytworzoną spoiną między częścią zatyczkową i/lub powierzchnią występu oporowego łącznika a ścianką przedziału w sąsiedztwie otwartego końca, np. obręczy otwartego końca.

W korzystnej konstrukcji wieloprzedział owego zestawu kapsułka zawiera przedział zrobiony z komponentu o przedł u żonym uwalnianiu, przedział zrobiony z komponentu o natychmiastowym uwalnianiu, i łącznik pomiędzy nimi zrobiony z komponentu o przedłużonym uwalnianiu. W takiej konstrukcji przedział o natychmiastowym uwalnianiu może rozrywać się i uwalniać swoją zawartość, pozostawiając opakowanie przedziału i zamknięcia jako produkt o przedłużonym uwalnianiu dla uwalniania jej zawartości, np. w jelitach pacjenta.

W sposobie formowania przez wtryskiwanie pł ynny polimer wtryskuje się pod ciś nieniem przez precyzyjnie zrobioną dyszę do jamy w bloku formy. Proces formowania przez wtryskiwanie może umożliwiać wytwarzanie podjednostek z dokładnością konieczną dla otrzymania połączenia przez ciasno pasujące oporowe zamknięcie, lub zamknięcie zatrzaskowe, i utrzymywanie odpowiedniego kontaktu między sąsiadującymi częściami dla umożliwienia ich zespalania. Odpowiednie techniki formowania przez wtryskiwanie są znane, np. w dziedzinie wytwarzania małych plastikowych komponentów, jak małych części klocków LEGO^®. Proces jako taki jest opisany w publikacji Cuff. G i Raouf. F, jak powyżej, i może być stosowany do wytwarzania stałych podjednostek i przedziałów kapsułki przez formowanie wtryskowe.

Szczegóły wieloskładnikowych postaci dawkowania opisanych powyżej zostaną teraz objaśnione w odniesieniu do załączonych Figur 3-10.

Figura 3, przedstawia postać dawkowania 11 zawierającą trzy podjednostki 12, 13, 14 liniowo ustawione w zespołowej postaci dawkowania, w ułożeniu obejmującym dwa końcowe przedziały, 12 i 14, na przeciwległych końcach, i jedną pośrednią podjednostkę 13. Przedziały 12 i 14 i podjednostka 13 są zasadniczo cylindryczne. Przedział y 12 i 14 są zasadniczo w kształ cie kadzi (kotła); np. każdy ma bazowe zamknięcie przez bazową ściankę 12A, 14A, i każdy ma boczne ścianki 12B, 14B rozciągające się w górę od bazowej ścianki 12A, 14A, i górny wylot. Każdy z przedziałów 12 i 14 jest zrobiony z polimeru alkoholu poliwinylowego przez formowanie wtryskowe.

Stała podjednostka 13 jest także zasadniczo cylindryczna i ma swój koniec 13A uformowany w kształt zatyczki zdolnej do sczepiania się z, a przez to zamykania wylotu przedziału 12 lub 14. Jak pokazano na Figurze 3, koniec 13A stałej podjednostki 13 pasuje do i jest zetknięty z otwartym wylotem przedział u 14. Górny koniec stał ej podjednostki 13 ma swój górny koniec 13B uformowany jako gniazdowy łącznik zdolny do sczepiania z kształtem 12A lub 14A przedziału

PL 208 634 B1 kapsułki 12 lub 14. Jak pokazano na Figurze 3, gniazdo na górnym końcu 13B stałej podjednostki 13 jest zazębione z przedziałem 12.

Przedziały 12, 14 i stała podjednostka 13 są połączone razem przez pasującą bazę 12A przedziału 12 w górnym gnieździe 13B sąsiadującej podjednostki 13, i pasującą bazę 12A podjednostki 13 w wylocie sąsiadującego przedziału 14, tak że zamyka ona jego wylot. W tym ustawieniu podjednostek 12, 13, 14, bazowa część górnych podjednostek 12, 13 zawiera część zatyczkową a otwarty wylot lub górne gniazdo dolnej podjednostki, odpowiednio 13, 14 zawiera gniazdo.

Przedział 14 jest końcowym przedziałem, i ma swój otwarty wylot zamknięty przez bazowy koniec 13A stałej podjednostki 13. Inny górny koniec przedziału 12 jest zamknięty przez zamknięcie 15, mające część zatyczkową 16, która jest dopasowana wymiarem do otwartego wylotu przedziału 12.

Część zatyczkowa 16, i części 12A i 13A, pasują odpowiednio do otwartego wylotu przedziału 12, gniazda stałej podjednostki 13, i otwartego wylotu przedziału 14. Termiczne spoiny formuje się między częścią zatyczkową 16, częściami 12A i 13A, i odpowiednimi otwartymi wylotami i górnym gniazdem przedziałów 12, 14 i podjednostką 13 w obszarach gdzie te części są w kontakcie. Każ da z części 12A, 13A, i część zatyczkowa 16, i odpowiadają ce odpowiednio otwarte wyloty i górne gniazdo przedziałów 12, 13 i 14 mogą dodatkowo lub alternatywnie być wykonane z cechami (nie pokazanymi), takimi jak kulista wypukła powierzchnia obwodowa i odpowiedni obwodowy rowek do którego pasuje wypukłość tak, że części 12A, 13A, otwarte wyloty przedziałów 12 i 14, górne gniazdo 13B i część zatyczkowa 16 i otwarty wylot przedziału 12 mogą być połączone razem zamknięciem typu zatrzasku, przez co unika się naturalnej odbojności polimerowego materiału bazowej części i otwartego wylotu.

Termiczne spoiny można formować między częścią zatyczkową 16, częściami 12A i 13A, i otwartymi wylotami i górnym gniazdem przedział ów 12, 14 i podjednostki 13, przez kierowanie strumienia lasera na obszar w którym te części są w kontakcie.

Części 12A, 13A, 14A przedziałów 12, 13, 14, otwarte wyloty przedziałów 12 i 14, górne gniazdo 3B i część zatyczkowa 16 są korzystnie wszystkie w typowym wymiarze tak, że przedziały 12 i 14 i stała podjednostka mogą być dopasowywane razem w innych liniowych kombinacjach, a zatyczka 15 moż e być stosowana do zamykania otwartego wylotu drugiego przedziału 14.

Podobnie, dwie lub więcej niż trzy podjednostki 12, 13 lub 14, można łączyć w sposób analogiczny jak pokazany na Figurze 1.

Figura 4 pokazuje inną zespołową postać dawkowania 21. Ta zespołowa postać 21 także zawiera trzy podjednostki 22, 23, 24 w liniowym ułożeniu obejmującym końcowy przedział 22, pośredni przedział 23 i stałą końcową podjednostkę 24. Pośredni przedział 23 składa się z osłonek 23A i 23B zawierających odpowiednio zamknięty koniec 23C i 23D i bocznych ścianek 23E i 23F z otwartym wylotem naprzeciw każ dego zamkniętego koń ca 23C i 23D. Każ dy otwarty wylot dwóch części osłonek 23A i 23B, jest wyposażony w odpowiednio nadające się do łączenia części zatyczkową i gniazdową, 25 i 26. Przez ustawienie ich odpowiednich części zatrzaskowej i gniazdowej 25 i 26, te części osłonek 23A, 23B łączą się razem tworząc przedział kapsułki 23. Zamknięte końce 23C, 23D mają zewnętrzne nadające się do łączenia części 27, 28.

Końcowy przedział 22 jest w postaci w kształcie kadzi (kotła) i ma otwarty wylot 29, który obejmuje część gniazdową, w kształcie odpowiednim do łączenia z częścią 27 na pośrednim przedziale 23 dla zespolenia razem w postać zespołową 21.

Koniec podjednostki 24 jest uformowany jako zasadniczo cylindryczny element, mający nadającą się do łączenia część 210 w postaci gniazda, które zazębia się z obiema nadającymi się do łączenia częściami 27 lub 28 na pośrednim przedziale kapsułki 23. Jak pokazano na Figurze 3 nadająca się do łączenia część 210 na podjednostce 24 jest przyłączona do części 28 na przedziale kapsułki 23.

Tak jak dla postaci dawkowania z Figury 3, tworzy się termiczną spoinę między częściami 25, 26, 27, 29, 28 i 210 w obszarze gdzie części są w kontakcie. Każda z części 25, 26, 27, 29, 28 i 210 może dodatkowo lub alternatywnie, mieć (nie pokazane) cechy takie, jak odpowiednia kulista wypukła powierzchnia obwodowa i odpowiedni obwodowy rowek do którego pasuje wypukłość tak, że te zamykające się części można połączyć razem przez zatrzask.

Figura 5A pokazuje inną zespołową postać dawkowania 31. Ta zespołowa postać 31 obejmuje cztery podjednostki 32, 33, 34, 35 w liniowym ustawieniu obejmującym końcową podjed12

PL 208 634 B1 nostkę 32, pośrednią podjednostkę 33, w kształcie kadzi (kotła), pośredni przedział 34 i końcową podjednostkę 35. Pośredni przedział, podjednostka 34, ma otwarty wylot 36, a bezpośrednio sąsiadujące obrzeże 37 tego otwartego wylotu 36 jest uformowane jako zatyczkowa część nadająca się do łączenia. Końcowa podjednostka 35 jest zasadniczo półkolista i jest uformowana jako zamykająca nasadka na pośredni przedział kapsułki w kształcie kadzi (kotła) 34, który jest uformowany tak że jego dolny koniec to gniazdowa nadająca się do łączenia część 38, która pasuje i tworzy zamknięcie z częścią 37. Zamknię ty dolny koniec przedziału 34 ma zewnę trzne gniazdo nadające się do łączenia, część 39.

Pośrednia podjednostka 33 ma górny koniec uformowany jako zatyczkowa nadająca się do łączenia część 310 odpowiednia do sczepienia z częścią 39 przedziału 34, i dolny koniec uformowany jako gniazdową nadającą się do łączenia część 311.

Koniec podjednostki 32 ma płaskie dno i zbieżną sferycznie powierzchnię zewnętrzną, z zatyczkową nadającą się do łączenia częścią 312, która odpowiada w kształcie nadającej się do łączenia części 311 na pośrednim przedziale 33. Każda z tych części 37, 38, 39, 310, 311, 312 może dodatkowo lub alternatywnie, mieć (nie pokazane) cechy, takie jak odpowiednia kulista wypukła powierzchnia obwodowa i odpowiedni obwodowy rowek do którego pasuje wypukłość tak, że te zamykające się części można łączyć razem przez zatrzaśnięcie.

Na Figurze 5B, przedstawiono alternatywną konstrukcję pośredniej podjednostki 33 oznaczonej numerem 313, typowe części podjednostki 33 są numerowane odpowiednio. Podjednostka 313 ma cylindryczne wewnętrzne wydrążenie 314 tak, że podjednostka 313 jest ogólnie biorąc wydrążonego, cylindrycznego kształtu. Wydrążenie 314 może alternatywnie wzdłużnie zwężać się, np. generalnie cylindrycznie.

Przez łączenie różnych nadających się do łączenia części 37, 38, 39, 310, 311, 312 można zestawić zespołową postać 31 wzdłuż pokazanej osi.

Figura 6 pokazuje postać dawkowania 41 zawierającą trzy przedziały 42, 43, 44, liniowo ustawione w zespołową postać dawkowania, w ustawieniu obejmującym dwa końcowe przedziały 42, 44 na przeciwległych końcach i jeden przedział pośredni 43. Wszystkie przedziały 42, 43, 44 są zasadniczo cylindryczne i mają owalny przekrój po dłuższej osi. Przedziały 42, 43, 44 są zasadniczo w kształcie kadzi (kotła), tj. każdy ma bazowe zamknięcie przez ściankę 42A, 43A, 44A, boczną ściankę 42B, 43B, 44B rozciągającą się ku górze od ścianki 42A, 43A, 44A, i górny wylot. Każdy z przedziałów 42, 43 i 44 jest zrobiony z polimeru takiego Eudragit E100, przez formowanie wtryskowe.

Przedziały łączą się razem poprzez podstawy 42A, 43A pierwszego przedziału 42, 43 pasujące do otwartego wylotu sąsiadującego drugiego przedziału, odpowiednio 43, 44 tak, że zamykają wylot, a ścianka 42A, 43A pierwszego przedziału 42, 43 fizycznie oddziela pierwszy i drugi z przedziałów 42, 43 i 44. W tym ustawieniu przedział ów 42, 43, 44 część górnego przedział u 42, 43 zawiera część zatyczkową a otwarty wylot dolnego przedziału odpowiednio 43, 44 zawiera gniazdo.

Przedział 44 jest końcowym przedziałem i ma otwarty wylot zamknięty ścianką 43A przedziału 43. Drugi koniec przedziału 42 jest zamknięty zamknięciem 45 z częścią zatyczkową 46, która pasuje do otwartego wylotu przedziału 42.

Części 42A i 43A, oraz zatyczkowa część 46, pasują odpowiednio do otwartych wylotów przedziałów 43, 44 i 42. Między częściami 42A i 43A, zatyczkową częścią 46, i odpowiednimi otwartymi wylotami przedziałów 43, 44 i 42, formuje się spoinę, np. przez stosowanie miejscowego ogrzewania, lub łuku ultradźwiękowego (nie pokazane) na obszar gdzie te części są w kontakcie. Każda z części 42A, 43A, i zatyczkowa część 46, i odpowiadające otwarte wyloty przedziałów 43, 44 i 42 mogą dodatkowo lub alternatywnie, mieć (nie pokazane) cechy, takie jak odpowiednia kulista wypukła powierzchnia obwodowa i odpowiedni obwodowy rowek, do którego pasuje wypukłość tak, że części 42A, 43A i otwarte wyloty przedziałów 43 i 44, i zatyczkowa część 46 i otwarty wylot przedziału 42 można łączyć razem przez zatrzaskowe zamknięcie zapobiegające naturalnej odbojności polimerowego materiału bazowej części i otwartego wylotu.

Części 42A, 43A, 44A przedziałów i otwarte wyloty przedziałów 42, 43, 44, i zatyczkową część 46 są wszystkie w typowych wymiarach tak, że przedziały 42, 43 i 44 można zestawiać razem w innych liniowych kombinacjach. I tak zatyczka 45 może być stosowana do zamykania otwartego wylotu dowolnego innego z przedziałów 42, 43 lub 44.

PL 208 634 B1

Podobnie, dwa lub więcej niż trzy, przedziały 42, 43 lub 44, można łączyć razem w sposób analogiczny do pokazanego na Figurze 4.

Figura 7 pokazuje inną zespołową postać dawkowania 51. Taka zespołowa postać 51 także obejmuje trzy przedziały 52, 53, 54 w liniowym ustawieniu dwóch przedziałów końcowych 52, 54 i przedział u pośredniego 53. Poś redni przedział 53 skł ada się z dwóch części osł onki 53A i 53B, część osłonki 53A obejmuje zamknięty koniec 53C i boczne ścianki 53E, a część osłonki 53B obejmuje zamknięty koniec 53D i boczną ściankę 53F. Każda część osłonki ma otwarty wylot znajdujący się naprzeciw jej zamkniętego końca. Otwarte wyloty dwóch części osłonek 53A i 53B mają odpowiednią zatyczkową część 55 i gniazdową część 56. Odpowiednie części zatyczkowa i gniazdowa 55 i 56 tej części osł onki łączą się razem tworzą c przedział kapsułki 53. Oba zamknięte końce 53C, 53D mają na zewnątrz nadające się do łączenia części zatyczkowe 57, 58.

Każdy końcowy przedział 52, 54 jest w postaci przedziału w kształcie kadzi (kotła)) i ma otwarty wylot, np. otwór 59 przedziału 52, który obejmuje część gniazdową, która odpowiada kształtem nadającym się do łączenia częściom zatrzaskowym 57, 58 na pośrednim przedziale 53 dla połączenia razem w zespołową postać 51.

Tak jak dla postaci dawkowania przedstawionej na Figurze 6, tworzy się spoinę między częściami 55, 56, 57, 58 i odpowiednimi otwartymi wylotami przedziałów 52, 54, przez miejscowe stosowanie ogrzewania, lub łuku ultradźwiękowego (nie pokazane) w obszarze gdzie te części są w kontakcie. Każ da z części 55, 56, 57, 58 i odpowiednie otwarte wyloty przedział ów 52, 54 mogą dodatkowo lub alternatywnie, mieć (nie pokazane) cechy, takie jak odpowiednia kulista wypukła powierzchnia obwodowa i odpowiedni obwodowy rowek do którego pasuje wypukłość tak, że te zamykające się części można łączyć razem przez zatrzask.

Każdy z przedziałów 42, 43, 44, 52, 54 przedstawiony na Figurach 6 i 7 może być zrobiony z tego samego lub różnego polimeru, i moż e mieć takie same lub róż ne właś ciwoś ci uwalniania leku. Pośrednie przedziały, takie jak pokazane na Figurach 3 i 4, są bardziej odpowiednie na przedziały o modyfikowanym uwalnianiu, ponieważ rozpuszczanie lub rozrywanie końcowych przedziałów może następować bez niszczenia przedziałów pośrednich, i przed ich rozpuszczeniem lub rozerwaniem.

Przedziały 42, 43, 44, 53, 54 i 55 pokazane na Figurach 6 i 7 mogą zawierać takie same lub różne substancje lecznicze i/lub kompozycje. Substancja lecznicza lub kompozycja może być np. w postaci proszku, granulek lub w innej stał ej postaci. Alternatywnie, przedziały mogą zawierać ciekłe, żelowe lub podobne kompozycje (nie pokazane).

Figury 8A, 8B i 8C pokazują inną zespołową postać dawkowania 61. Jak pokazano na przekroju na Figurze 8A i na poprzecznym przekroju na Figurze 8B, ta postać dawkowania jest zespołową postacią składającą się z końcowego przedziału kapsułki 62, łącznika 63, i drugiego końcowego przedziału kapsułki 64 w liniowym ustawieniu. Każdy końcowy przedział 62, 64 ma jeden otwarty koniec i jeden zamknięty koniec, i jest ogólnie biorąc w kształcie cylindra, przedziały pokazane na Figurze 8A, mają nieznaczne stożkowe zwężenie, a przekrój jest największy na otwartym końcu. Zamknięty koniec jest w postaci końcowej ścianki o wyokrąglonym obrzeżu, dając przedział tworzący na otwartym końcu kształt „wiaderka lub „kadzi. Centralna część zaokrąglonego końca każdego przedziału (oznaczona numerem 65 dla przedziału 62) jest spłaszczona na co najmniej 5% obszaru końcowej powierzchni, dla ułatwienia stosowania energii ultradźwiękowej podczas zespalania. Ścianka każdego przedziału 62, 64 ma około 0,4 ± 0,05 mm grubości na ściance bocznej.

Łącznik 63 jest w postaci stałej ścianki umieszczonej naprzeciwko powierzchni 66, 67 rozciągających się ogólnie biorąc tak, że przecinają dłuższy wymiar łącznika. Te naprzeciw siebie umieszczone powierzchnie są końcowymi powierzchniami znajdującymi się naprzeciw zatyczkowej części 68, 69 utworzonej na każdym z dłuższych końców łącznika. Łącznik 63 jest generalnie cylindrycznie spłaszczony na swojej długości, o wymiarach: stosunek długości około 3:1. W specyficznym wykonaniu, średnica łącznika 63 ma około 7,5 mm a długość około 3,0 mm. Końcowe powierzchnie 66, 67 są zasadniczo płaskie na co najmniej 50% długości, co ułatwia stosowanie energii ultradźwiękowej podczas zespalania. Powierzchnia 67 jest płaską powierzchnią pierścieniowego kształtu otaczającą centralną wklęsłość 610. Powierzchnia 66 jest podobna z tym, że w centralnej jamie znajduje się część 611 uformowania przez wtryskiwanie. Pł askie powierzchnie 66, 67 rozciągają się na co najmniej 2 mm, np. mają obszar powierzchni co najmniej 4 mm². Każda część zatyczkowa 68, 69 gładko pasuje z oporem, do otwartego końcowego przedziału kap14

PL 208 634 B1 sułki 62, 64. Każda część zatyczkowa 68, 69 ma powierzchnię występu oporowego 612 składającą się z występu utworzonego wokół obwodu cylindrycznego 63. Powierzchnia oporowa 612 ma kształt pierścienia w rzucie prostopadłym na podłużną oś kapsułki. Powierzchnia oporowa 612 określa i ogranicza zakres w jakim każda zatrzaskowa część 68, 69 może wchodzić w otwarty koniec przedziału 62, 64 przez opieranie się na obrzeżu otwartego końca przedziału 62, 64. W pokazanym specyficznym wykonaniu, powierzchnia występu oporowego 612 ma około 0,3 mm szerokości, mierzone po długości.

Ultradźwiękową spoinę tworzy się między każdą częścią zatyczkową 68, 69 i/lub powierzchnią występu oporowego 612 łącznika 63 i ścianką przedziału 62, 64 w sąsiedztwie otwartego końca, np. na obrzeżu otwartego końca. Pokazany dolny przedział 64 jest uformowany właśnie w taki sposób, a pokazany górny przedział 62 jest rozebrany.

Dla wytworzenia ultradźwiękowej spoiny między sąsiadującymi kontaktującymi się częściami przedziałów kapsułki 62, 64 i łącznika 63, te części są profilowane i mają wymiary ułatwiające wytwarzanie ultradźwiękowego połączenia, jak pokazano w powiększeniu na Figurze 8C. Nadające się do łączenia zatyczka 68 i gniazdo 613 mają zamykające wypustowe części 614, 615, a długość jednego wypustu 614 (Dl około 0,2-0,3 mm) jest mniejsza niż długość (D2 około 0,5-0,6 mm) drugiej części wypustu 615, i podczas ultradźwiękowego spajania materiał przedziału 62 w obszarze 616 może zapadać się aż do części wypustu ciągnącego się wzdłuż, dla utworzenia ultradźwiękowej spoiny między przedziałem 62 i łącznikiem 63. Spoina między łącznikiem 63 i przedziałem 64 została utworzona w podobny sposób.

Długość D2 części zatyczkowej, wynosząca około 0,55 mm, stanowi około 20% całej długości łącznika 63 między końcowymi powierzchniami 66 i 67.

Figura 9 pokazuje typową procedurę zespalania dla postaci dawkowania pokazanej na Figurze 8A. Procedura obejmuje następujące etapy:

(1) pierwszy przedział kapsułki 64 umieszcza się i mocuje w odpowiedniej oprawce mocującej, otwartym wylotem do góry, i przedział 64 napełnia się odpowiednią ilością substancji leczniczej;

(2) pierwszą część zatyczkową 69 (patrz Figura BA) łącznika 63 umieszcza się w otwartym końcu pierwszego przedziału 64. W ten sposób łącznik 63 tworzy zamknięcie na otwartym wylocie przedziału 64;

(3) skierowany do dołu łuk ultradźwiękowy (nie pokazany) stosuje się na powierzchnię 66 łącznika, np. na koniec znajdujący się naprzeciw pierwszej części zatyczkowej 69, i formuje się ultradźwiękowo spoinę między łącznikiem 63 i pierwszym przedziałem 64;

(4) uformowany zestaw pierwszego przedziału 64 i łącznika 63 odwraca się tak, że część zatyczkową 68 (patrz Figura 8A) jest umieszczona do dołu;

(5) drugi przedział kapsułki 62 umieszcza się i mocuje w odpowiednim uchwycie (nie pokazany), otwartym wylotem ku górze, w sposób analogiczny do etapu 1, i drugi przedział 62 napełnia się odpowiednią ilością substancji leczniczej;

(6) część zatyczkową 68 łącznika 63 mocuje się w otwartym końcu drugiego przedziału 62;

(7) stosuje się ultradźwiękowy łuk (nie pokazany) na powierzchnię zewnętrzną drugiego przedziału 62, od spodu; Formuje się ultradźwiękową spoinę między łącznikiem 63 i drugim przedziałem 62.

W alternatywnym sposobie zespalania pokazanym jako etap (8), ultradźwiękowy łuk (nie pokazany) stosuje się poprzecznie, jak pokazuje strzałka, na boczny obszar między przedziałem 64 i łącznikiem 63.

W innych alternatywnych sposobach, (nie pokazane) między przedziałami 62 i 64 a łącznikiem 63, spoiny można formować termicznie, laserowo lub klejowo.

Każdy z przedziałów i podjednostek pokazanych na Figurach 1 i 10 może być zrobiony z tego samego, lub różnego, polimeru, i może mieć takie same, lub różne, właściwości uwalniania leku. Pośrednie przedziały kapsułki są bardziej odpowiednie na przedziały o modyfikowanym uwalnianiu, ponieważ może nastąpić rozpuszczenie lub rozerwanie końcowych przedziałów bez zniszczenia pośrednich przedziałów, zanim nastąpi ich rozerwanie lub rozpuszczenie.

Stałe podjednostki są bardziej odpowiednie jako podjednostki o przedłużonym uwalnianiu, ponieważ rozpuszczanie polimerowej matrycy prawdopodobnie nastąpi wolniej niż rozerwanie cienkiej ścianki przedziału kapsułki. Wielkość otworu jednostki 313 (Figura 5B) nadaje jednostce 313 szybkość rozpuszczania zmierzającą w kierunku stałej kinetyki rozpuszczania pierwszego rzędu.

PL 208 634 B1

Każda z podjednostek 12, 13, 14, 22, 23, 24, 32, 33, 34, 35 może zawierać taką samą lub różne substancje lecznicze i/lub kompozycje. Mogą one być np. w postaci proszku, granulek lub innych stałych postaci. Alternatywnie, przedziały kapsułki 12, 14, 22, 34 mogą zawierać kompozycje ciekłe, żelowe itd. (nie pokazane). Końcowa podjednostka 35 może zawierać substancję leczniczą, lub alternatywnie może po prostu stanowić nasadkę ze stałego polimeru pozbawioną substancji leczniczej.

Jak przedstawiono na Figurze 10, korzystna osłonka kapsułki, korzystnie mająca cienkie ścianki dla szybkiego rozpuszczania, ale unikając nadmiernie cienkich ścianek, składa się z wielu cienkich paneli rozdzielonych fałszywymi żebrami. Jak przedstawiono na Figurze 10, kapsułka składa się z trzech głównych sekcji, ścianki bocznej 106, ogólnie w kształcie ściętego stożka, ogólnie półkulistej kopułki 108 i pierścieniowego obrzeża 110. Stosowane tutaj określenie „w kształcie ściętego stożka, jeżeli nie jest inaczej objaśnione, obejmuje kształt cylindryczny, np. stożka ściętego mającego zbieżność do zera.

Ścianka boczna 106 składa się z wielu cienkościennych paneli 112 z fałszywymi żebrami 114, integralnie uformowanymi na zewnętrznej powierzchni ścianki bocznej 106, umieszczonych między sąsiadującymi panelami. Żebra mogą częściowo rozciągać się na kopułkę 108, i korzystnie stopniowo zmniejszają swoją grubość na 116 tak, że gładko schodzą się na kopułce. Żebra mogą mieć różne szerokości jak pokazano.

Korzystnie, co najmniej część 118 zewnętrznej powierzchni pierścieniowego obrzeża 110 jest w postaci powierzchni zwężonego ściętego stożka, i ewentualnie część 120, która jest najbardziej zewnętrznie rozciągającą się częścią obrzeża 110, może być cylindryczna. Korzystnie część 110 rozciąga się od dolnej części ścianki 106 na odległość równą grubości żeber na ich niższych końcach tak, że żebra przyłączone do zwężonej części 118 gładko łączą się w pierścieniowe obrzeże.

Osłonka kapsułki o konstrukcji jak przedstawiona na Figurze 10 może być stosowana jako przedział jednodawkowej kapsułki jak też jako przedział wielodawkowej postaci, jak przedstawiona na Figurach 3 do 9. Daje to korzyści, gdyż jej ścienne panele mogą być wyjątkowo cienkie, np. mogą być w zakresie od około 0,2-0,3 mm, dla szybkiego rozpuszczania, ale są odporne na zniszczenie i złamanie ze względu na występują ce fałszywe żebra. W korzystnym wykonaniu przedstawionym na Figurze 10, konfiguracja osłonki kapsułki nie ma ostrych krawędzi, lub innych zewnętrznych części, które mogłyby powodować trudności w manipulowaniu, lub trudności przy ich połykaniu.

Reprezentatywne przykładowe polimery odpowiednie na formowane przez wtryskiwanie jedno- lub wieloskładnikowe postacie dawkowania i do stosowania w farmaceutycznych zastosowaniach obejmują , ale nie są do nich ograniczone, tlenki poli(etylenu) (PEO), glikole polietylenowe (PEG), mieszaniny PEG-ów i PEO-ów, alkohol poliwinylowy (PVA), octan poliwinylowy, powidon (poliwinylopirolidon), pochodne celulozy takie jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetylometyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanocelulozy, niekrystaliczna celuloza, skrobia i jej pochodne, jak hydroksyetyloskrobia, glikolan sodowoskrobiowy, naturalne polimery (jak podobne do polisacharydów pululan, karagenian, ksantan, chitozan lub guma arabska), poliakrylany i poli(met)akrylany, i ich pochodne, jak z rodziny polimerów Eudragit dostępnych z firmy Rohm Pharma, poli(alfa-hydroksy-kwasy) i ich kopolimery, jak poli(kaprolakton), poli(laktydo-ko-glikolid), poli(alfa-aminokwasy) i ich kopolimery, poliglikozydowane glicerydy (jak Gelucire^® 44/14, Gelucire^® 50/02, Gelucire^® 50/13 i Gelucire^® 53/10), polimery karboksywinylowe (jak Carbopole), i kopolimery polioksyetylen-polioksypropylen (jak Poloksamer 188™); i ich kombinacje lub mieszaniny.

Także potencjalnie odpowiednie do stosowania są polimery poli(ortoestrowe), polifosfazenowe, poli(fosfoestrowe) i polibezwodniki, a ich kombinacje lub mieszaniny także mogą być odpowiednie do zastosowania.

Dodatkowo, kwas hialuronowy, alginiany, karagenian, kolagen, żelatyna i albumina (białko), mogą także być odpowiednie do formowania przez wtryskiwanie jak tutaj przedstawione, zarówno pojedynczo jak i w kombinacji z innymi polimerowymi mieszankami. Zauważono, że elementarny wybór polimerów jeżeli nie były wcześniej dopuszczone przez światowe agencje regulujące dopuszczanie do stosowania, dokonuje się w kategorii polimerów ogólnie uznawanych za bezpieczne (GRAS). Ostatecznie, jeżeli polimer nie rozpuszcza się uwalniając zawartość komponentu lub

PL 208 634 B1 podjednostki, to komponent może zawierać reagenty tworzące pory dla umożliwienia zawartości przewodu żołądkowo-jelitowego wchodzenie do podjednostki i rozpuszczanie aktywnego(-ych) składnika(-ów). W takim przypadku objętość podjednostki, lub postaci dawkowania, będzie bardziej urządzeniem do dostarczania, a kapsułką lub czynnikiem o kontrolowanym modyfikowanym uwalnianiu. Zauważono, że wybór polimeru będzie zależał od żądanego rezultatu i poszukiwanego działania regulującego.

Bardziej dokładnie, kopolimery kwasu metakrylowego (jak Eudragit E^®, Eudragit E100^® Eudragit^® L i/lub Eudragit^® S), kopolimery poli(met)akrylanu, jak Eudragit^® 4135F, i kopolimery metakrylanu amonu (jak Eudragit^® RL i/lub Eudragit^® RS), są odpowiednie do formowania przez wtryskiwanie. Szczególnie korzystna jest grupa kopolimerów poli(met)akrylanu, jak Eudragit^® 100.

Eudragit E100 jest także nazywany kopolimerem butylometakrylan-(2-dimetyloaminoetylo)-metakrylan-metylometakrylan (1:2:1); jest kopolimerem na bazie (2-dimetyloaminoetylo)metakrylanu, butylometakrylanu i metylometakrylanu mającym średni ciężar cząsteczkowy około 150 000. Zawiera on nie mniej niż 20,8 i nie więcej niż 25,5% grup dimetyloaminoetylowych w suchej substancji. Eudragit jest produkowany przez firmę Roehm GmbH, Niemcy.

Polimery na bazie kwasu akrylowego i/lub metakrylowego rozpuszczalne w płynach jelitowych, które mogą być formowane w kapsułki są np. ujawnione w US-5705189 (Roehm GmbH). Takie kopolimery poli(met)akrylanu były wytłaczane i formowane przez wtryskiwanie w połówki kapsułek przy czym stosunek kwasu akrylowego i/lub metakrylowego wynosił na ogół 20% wagowo/wagowo lub więcej, kopolimeru (Przykłady 1-8). W tych przykładach, dodawano monostearynian glicerolu w ilości 3-5% wagowo/wagowo bazowego polimeru, jako środek ułatwiający usuwanie z formy.

Szczególnym polimerem ujawnionym w US-5705189, jest emulsja E2 (kolumna 6, wiersz 10) to jest kopolimer kwasu metakrylowego, metylometakrylanu i metyloakrylanu (korzystnie 10:25:65), podano że jest to korzystny polimer do stosowania jako dodatkowy podjednostkowy komponent. Ten stosunek komponentów jest także znany jako Eudragit® 4135F, jest stałym produktem otrzymywanym z Eudragit FS 30D, jak podano jest dostępny z Rohm Pharma, Niemcy. Jednak stwierdzono, że sam niezmieszany polimer nie jest odpowiedni do formowania przez wtryskiwanie, ale musi być zmieszany zgodnie z przedstawionym tutaj ujawnieniem dla wytworzenia odpowiednich formowanych przez wtryskiwanie, niezniekształconych, niewypaczonych komponentów kapsułek/podjednostek przeznaczonych do zespalania zarówno w pojedynczą kapsułkę jak i w wieloprzedziałową postać dawkowania.

Dla polimeru E 4135F, co najmniej jeden środek smarujący i jeden środek modyfikujący rozpuszczanie są niezbędne dla uzyskania odpowiedniej jakości, niezdeformowanych formowanych komponentów, które łatwo wychodzą z formy wtryskowej. Wszystkie polimery podane w przykładach publikacji US-5705189 mają większą lepkość niż mieszane kompozycje tutaj opisane.

Przedstawiono nową mieszankę środków pomocniczych powodujących, że polimer jest odpowiedni do formowania przez wtryskiwanie w kapsułki i wieloprzedziałowe jednostki.

Korzystnym polimerem jest materiał preferencyjnie rozpuszczający się lub ulegający rozpadowi w różnych punktach przewodu pokarmowego. Jak wyżej podano, takie polimery obejmują znane polimery na bazie kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, które są rozpuszczalne w płynach występujących w przewodzie pokarmowym, np. handlowo dostępne polimery z serii Eudragit™. Przykłady takich polimerów obejmują Eudragit E™, jak Eudragit E 100™, który preferencyjnie rozpuszcza się w bardziej kwaśnym pH żołądka pacjenta, lub enteryczne polimery, jak Eudragit L™ i/lub Eudragit S™ które preferencyjnie rozpuszczają się w bardziej alkalicznym pH jelit pacjenta.

Inne polimery także obejmują polimery, które są nierozpuszczalne, ale uwadniają się (hydratują) z kontrolowaną szybkością, np. z wstępnie określoną szybkością w przewodzie pokarmowym, jak Eudragit RL™, np. Eudragit RL 100™, i/lub Eudragit RS™, np. Eudragit R100™, i/lub mieszanki takich polimerów Eudragit™. Jedną z takich mieszanek może być kombinacja Eudragitu RL i RS z niezbędnymi środkami nabłyszczającymi (glidantami) i środkami pomocniczymi.

Polimer Eudragit 4135F^TM rozpuszcza się tylko powyżej pH 7, np. w okrężnicy, i dlatego jest odpowiednim do formowania komponentem o przedłużonym uwalnianiu. Zauważono, że przeciwnie polimer Eudragit E100™ rozpuszcza się w kwasie, i jako taki jest odpowiedni do stosowania jako natychmiastowo uwalniający komponent.

PL 208 634 B1

Większość farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów jest szczegółowo opisana w publikacji Handbook of Pharmaceutical excipients, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society of Britain.

Korzystnie, polimerowe nośniki dzieli się na trzy kategorie: (1) rozpuszczalne w wodzie polimery użyteczne do szybkiego rozpuszczania i natychmiastowego uwalniania środków aktywnych, (2) nierozpuszczalne w wodzie polimery użyteczne do kontrolowanego uwalniania środków aktywnych; i (3) wrażliwe na wartość pH polimery do pulsacyjnego, lub docelowego, uwalniania środków aktywnych. Stwierdzono, że mogą być stosowane kombinacje obu nośników. Także stwierdzono, że kilka poli(met)akrylanów jest zależnych od wartości pH pod względem ich rozpuszczalności i może mieścić się w obu kategoriach.

Na ogół rozpuszczalne w wodzie polimery obejmują, ale nie są do nich ograniczone, poli(tlenek etylenu), alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, kwas hialuronowy, alginiany, karagenian, pochodne celulozy, jak karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanocelulozy, skrobia i jej pochodne, jak hydroksyetyloskrobia, glikolan skrobiowosodowy, dekstryna, chitozan i jego pochodne, albumina (białko), zeina, żelatyna, i kolagen.

Korzystnym rozpuszczalnym w wodzie polimerem, zarówno jako bazowy materiał polimerowy, lub jako środek modyfikujący rozpuszczanie, jest tlenek polietylenu, taki jak z serii POLYOX®. Stwierdzono, że można stosować polimery o różnych ciężarach cząsteczkowych, z kombinacjami ciężarów cząsteczkowych jednego polimeru, jak 100K, 200K, 300K, 400K, 900K i 2000K. Sentry POLYOX jest rozpuszczalną w wodzie żywicą, jest wymieniona w NF, i ma przybliżony ciężar cząsteczkowy od 100K do 900K i 1000K do 7000K. Korzystnym tlenkiem polietylenu jest POLYOX WSR-80, lub POLYOX WSR-205.

Na ogół nierozpuszczalne w wodzie polimery obejmują, ale nie są do nich ograniczone, octan poliwinylu, metylocelulozę, etylocelulozę, niekrystaliczną celulozę, poliakrylany i ich pochodne, jak z rodziny polimerów Eudragit wyżej opisanych, poli(alfa-hydroksykwasy) i ich kopolimery, jak poli-fe-kaprolakton), poli(laktydo-ko-glikolid), poli(alfa-aminokwasy) i ich kopolimery, poli(ortoestry), polifosfazeny, poli(fosfoestry), i polibezwodniki.

Takie farmaceutycznie dopuszczalne polimery i ich pochodne są handlowo dostępne, i/lub są wytwarzane znanymi w tej dziedzinie technikami. Określenie pochodne oznacza, polimery o różnym ciężarze cząsteczkowym, z modyfikującymi grupami funkcjonalnymi polimerów, lub ich ko-polimery lub ich mieszaniny.

Ponadto, dwa lub więcej niż dwa polimery mogą być zastosowane w kombinacji dla utworzenia mieszanki o żądanych właściwościach, takich jak lepsza sypkość, elastyczność w formowaniu lub żądany profil uwalniania leku.

Stwierdzono, że polimerowe kompozycje, które najpierw stapia się w procesie wytłaczania, mogą także zawierać dodatkowe substancje pomocnicze, lub środki pomocnicze (zaróbki) dla wspomagania płynięcia w stanie stopionym, wytrzymałości, kruchości, i innych właściwości formowania, i te dodatkowe środki pomocnicze obejmują, ale nie są do nich ograniczone, plastyfikatory, środki poprawiające absorpcję, dodatkowe środki powierzchniowo czynne, środki smakowo-zapachowe, barwniki, itp.

Chociaż przedstawione kompozycje można formować w produkty o ściankach różnej grubości, to korzystnie kapsułki, lub komponenty, mają grubość ścianek około 0,3 do około 0,8 mm. Jednak parametry rozpuszczania będą lepszymi czynnikami do ustalania grubości ścianki, w zależności od żądanych profili uwalniania. Zwiększenie grubości ścianki może być konieczne dla zmniejszania wypaczania komponentów, albo może być konieczne zmodyfikowanie dodatkowych środków pomocniczych.

Materiał(-y) polimerowy(-e) może(-gą) zawierać inne substancje dla modyfikowania właściwości i dla zaadaptowania do różnych zastosowań w tym, ale nie ograniczająco, środki powierzchniowo czynne, środki zwiększające absorpcję, środki poślizgowe, plastyfikatory, środki modyfikujące rozpuszczanie, środki pomocnicze wspomagające przetwarzanie, środki koloryzujące, środki smakowo-zapachowe i środki słodzące.

Wprowadzanie środka powierzchniowo czynnego do kompozycji może być konieczne, lub pożądane, dla obniżenia lepkości i napięcia powierzchniowego kompozycji/mieszanki, jednak w większych ilościach mogą one niekorzystnie wpływać na jakość wytwarzanych postaci dawkowania. Dobór środka powierzchniowo czynnego może być uzależniony od wartości HLB, ale nie18

PL 208 634 B1 koniecznie jest to użyteczne kryterium. Chociaż były stosowane środki powierzchniowo czynne o znacznych wartoś ciach HLB, jak Tween^® 80 (HLB=10), Pluronic F68 (HLB=28), i SDS (HLB>40), to środki powierzchniowo czynne o mniejszych wartościach HLB, jak Pluronic F92 mogą także być użyte.

Środki powierzchniowo czynne mogą także być nazwane oligomerycznymi modyfikatorami powierzchni i obejmują, ale nie są do nich ograniczone,: serię Pluronic™ (kopolimery blokowe tlenku etylenu i tlenku propylenu), lecytynę. Aerosol OT^® (dioktylosulfobursztynian sodu), laurylosiarczan sodu, Polioxyl 40™ uwodorniony olej kastor, polioksyetylenowane sorbitanowe estry kwasu tłuszczowego, np. polisorbaty, jak Tween^®, jak Tween 20, 60 i 80, estry sorbitanowe kwasu tłuszczowego, np. monolaurynian, monooleinian, monopalmitynian, monostearynian sorbitanu, itp. jak Span^® lub Arlacel^®, Emsorb^®, Capmul^®, lub Sorbester^®, Triton X-200, glikole polietylenowe, monostearynian glicerylu. Vitamin E-TPGS^® (bursztynian d-alfa-tokoferylo-(glikol polietylenowy 1000), sacharozowe estry kwasów tłuszczowych, jak stearynian sacharozy, oleinian sacharozy, palmitynian sacharozy, laurynian sacharozy, i octanomaślan sacharozy, itp.; oraz ich kombinacje i mieszaniny. Korzystnymi ś rodkami powierzchniowo czynnymi są Vitamin E-TPGS^®, laurylosiarczan sodu, sacharozowe estry kwasu tłuszczowego, lecytyna, i substancje z grupy Pluronic. Korzystnie kompozycja zawiera od około 0 do około 10% wagowo/wagowo środka(-ów) powierzchniowo czynnego(-ych). Korzystnie środek powierzchniowo czynny jest kopolimerem blokowym tlenku etylenu i tlenku propylenu. Korzystnie, kopolimer blokowy tlenek etylenu i tlenek propylenu występuje w ilości 0,25 do około 5%, bardziej korzystnie od 0,5 do 2% wagowo/wagowo.

Polimerowe nośniki, lub drugorzędne oligomeryczne modyfikatory powierzchni, jeżeli są odpowiednio dobrane same mogą działać jako środki zwiększające absoprcję. Odpowiednie do stosowania środki zwiększające absorpcję obejmują, ale nie są do nich ograniczone, chitozan, lecytynę, lektyny, sacharozowe estry kwasów tłuszczowych, jak pochodzące z kwasu stearynowego, oleinowego, palmitynowego, laurynowego, i Vitaminę E-TPGS, oraz ich kombinacje lub mieszaniny. Korzystnie środki zwiększające absorpcję występują w ilości około 0-20% wagowo/wagowo.

Plastyfikatory stosuje się dla poprawienia właściwości formowania kompozycji. Przykłady plastyfikatorów jakie mogą być zastosowane obejmują cytrynian trietylu (TEC), triacetynę, cytrynian tributylu, cytrynian acetylotrietylu (ATEC), cytrynian acetylotributylu (ATBC), ftalan dibutylowy, sebacynian dibutylowy (DBS), ftalan dietylowy, trioctan winylopirolidonoglikolu, glikol polietylenowy, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, glikol propylenowy, lub olej kastor; oraz ich kombinacje lub mieszaniny. Wybrany polimerowy materiał będzie określał jaki plastyfikator jest odpowiedni do użycia. Np. triacetyna nie jest korzystna do stosowania z E100 lub 4135F w ilościach około 5% wagowo/wagowo, ale może być odpowiednia do stosowania z Eudragit RS lub RL, lub PVA. Korzystnie plastyfikator występuje w ilości od około 0 do około 20% wagowo/wagowo, korzystnie od około 0 około 5% wagowo/wagowo.

Środki modyfikujące rozpuszczanie, lub substancje pomagające w modyfikowaniu uwalniania, także można określać jako hydrofilowe środki pomocnicze. Takie środki pomocnicze mogą pomagać w pęcznieniu, erozji lub rozpuszczaniu osłonki. Można stosować wiele różnych klas środków, jak znane środki ulegające rozpadowi reprezentowane przez „Eksplotab (glikolan sodowoskrobiowy), „Kollidon-CL, (sieciowany PVP), Kollidan VA 64 (kopowidon) handlowo dostępne z firmy BASF, środki pęczniejące, jak poliwinylopirolidon (PVP, także znany jako POVIDONE, USP), wytwarzany przez ISP-Plasdone lub BASF-Kollidon, głównie gatunki z mniejszymi wartościami K (K-15, K-25, ale także K-30 do K-90), celulozowe pochodne, jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), środki smarujące (knotowe - wicking), jak substancje rozpuszczalne o małym ciężarze cząsteczkowym, np. mannitol, laktoza, i skrobia; sole nieorganiczne, jak chlorek sodu (zazwyczaj 5-10%), oraz ich kombinacje i mieszaniny. Jednak, stwierdzono że stosowanie glikolanu sodowoskrobiowego z Eudragitem E100 jako jedynym polimerem nie jest kompatybilne dla formowania wtryskowego. Środki pomocnicze modyfikujące rozpuszczanie są w zakresie od około 2,5% do około 70% wagowo/wagowo.

Bardziej dokładnie, klasa środków znanych jako pęczniejące ciała stałe (stałe substancje) odpowiednie do stosowania jako środki modyfikujące rozpuszczanie obejmuje, ale nie są do nich ograniczone, poli(tlenek etylenu), hydroksypropylometylocelulozę, i inne hydroksyalkilocelulozowe pochodne. Jednak nie stwierdzono, że stosowanie hydroksypropylocelulozy, jest odpowiednie do wytwarzania odpowiednich formowanych osłonek kapsułek z E100 jako jedynym polimerem.

PL 208 634 B1

Korzystnie, pęczniejące ciała stałe stosowane jako środki pomocnicze modyfikujące rozpuszczanie są w zakresie od około 5% do około 60% wagowo/wagowo, korzystnie od około 5 do 30% wagowo/wagowo.

Inne odpowiednie środki pomocnicze modyfikujące rozpuszczanie obejmują, ale nie są do nich ograniczone, klasę nieredukujących cukrów, jak ksylitol lub mannitol, w ilości od około 2,5 do 15% wagowo/wagowo, korzystnie od 5 to 10% wagowo/wagowo. Także obejmują one klasę rozpuszczalnych w wodzie wypełniaczy, jak laktoza, korzystnie w ilości od około 5 do 20%, korzystniej od 5 do 10% wagowo/wagowo.

Inna grupa odpowiednich środków pomocniczych modyfikujących rozpuszczanie to środki ogólnie określane jako środki powodujące rozpad /dezintegranty/, jak krospowidon (sieciowany poliwinylopirolidon) i Kollidon VA 64 (kopowidon) handlowo dostępne z firmy BASF; oraz ich kombinacje lub mieszaniny. Kollidon VA 64 lub kopowidon są także znane jako kopoliwidon, kopowidonum, copovidone lub kopowidon. Jest to stosunek dwóch monomerów, winylopirolidonu i winylooctanu.

Korzystnie, środki powodujące rozpad występują w ilościach od około 5 do 50% wagowo/wagowo, bardziej korzystnie 10 do 40%. Stwierdzono, że jedna lub więcej klasa środków pomocniczych modyfikujących rozpuszczanie może być stosowana sama lub w kombinacji jako mieszanina, występując w zakresie od około 2,5 do 70% wagowo/wagowo.

Korzystnym środkiem pomocniczym modyfikującym rozpuszczanie jest POLYOX, stosowany w ilościach od około 5 do 60% wagowo/wagowo, korzystniej około 20 do 30% wagowo/wagowo. Kombinacje, lub mieszaniny, POLYOX-u z innymi środkami pomocniczymi modyfikującymi rozpuszczanie, jak Starch 1500, kopowidon, laktoza lub HPMC są także korzystnymi wykonaniami.

POLYOX może być reprezentantem grupy hydrofilowych niejonowych polimerów topiących się w temperaturze wytłaczania polimerowej mieszanki, jak około 100°C lub więcej (100-190°, korzystnie około 100-140°C). Np., Polyox N-80 topi się w temperaturze 100°C. Tutaj tlenek polioksyetylenu jest także określany jako środek pomocniczy wspomagający przetwarzanie i pomaga zmniejszać klejenie się polimeru do formy. Zatem działa jako środek wspomagający wtryskiwanie i środek poślizgowy.

Dodatkowe reagenty, ogólnie klasyfikowane jako środki pomocnicze wspomagające przetwarzanie, obejmują środki zwiększające wytrzymałość, jak talk. Korzystnie, środki pomocnicze wspomagające przetwarzanie występują w ilości od około 0 do około 10% wagowo/wagowo, korzystniej od 5 do 10% wagowo/wagowo.

Korzystne kompozycje wykorzystują talk w kombinacji z POLYOX-em i dodatkowymi środkami pomocniczymi, jak środek poślizgowy. Inna korzystna formulacja to kombinacja POLYOX-u i talku z kopowidonem.

Odpowiednie do stosowania środki poślizgowe, lub nabłyszczające do formowania obejmują, ale nie są do nich ograniczone, alkohol stearylowy, kwas stearynowy, monostearynian glicerolu (GMS), talk, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu, amorficzny kwas krzemowy, i zmatowioną koloidalną (dymną) krzemionkę; i ich kombinacje lub mieszaniny. Głównie działają one jako środki poprawiające sypkość. Korzystnym środkiem poślizgowym jest alkohol stearylowy, lub GMS. Korzystny jest alkohol stearylowy, jak Crodacol S95 (Croda Oleochemicals). Materiał powinien być odpowiedni do mielenia.

Korzystnie, ilość środka poślizgowego w kompozycji wynosi od około 0 do około 30% wagowo/wagowo, korzystniej od około 10 do około 25% wagowo/wagowo, a bardziej korzystnie 10 do 15% wagowo/wagowo.

Jeżeli w kompozycji stosuje się alkohol stearylowy, to korzystnie w ilości od około 10 do 15% wagowo/wagowo, bardziej korzystnie od 10 do 12% wagowo/wagowo.

Stwierdzono, że także kombinacja POLYOX-u i alkoholu stearylowego może być skutecznie stosowana z polimerem Eudragit E100.

Alkohol stearylowy ma taką korzyść, że działa jako środek poślizgowy w procesie formowania, ale powoduje brak odtwarzania formy, np. zwijanie osłonki wielodawkowego przedziału gdy gorącą, miękką, osłonkę wyjmuje się z formy, co może być spowodowane obecnością środka poślizgowego polepszającego płynność mieszanki. Innym alternatywnym materiałem także użytecznym jako środek poślizgowy/poprawiający płynność jest lecytyna (produkt naturalny).

PL 208 634 B1

Korzystnie, stosowane środki poślizgowe nie wprowadzają żadnych zanieczyszczeń w postaci jonów metali.

Stwierdzono, że korzystne wybrane kompozycje zawierają polimer Eudragit E-100, środek poślizgowy, jak alkohol stearylowy, środek modyfikujący rozpuszczanie, którym jest tlenek polioksyetylenu, korzystnie Polyox N-80, ewentualnie środek zwiększający wytrzymałość, jak talk i ewentualnie, Kollidon VA64. W wynalazku określono, ż e skł adniki kompozycji nie muszą obejmować plastyfikatora aby wytłaczać żądane komponenty. Jednak stwierdzono, że polimer E-100 pozostaje zależny od wartości pH, niezależnie od składników kompozycji.

Bardziej korzystna kompozycja zawiera polimer Eudragit E-100 w ilości od około 30 do 60%, alkohol stearylowy w ilości od około 10 do 12%, Polyox N-80 w ilości od około 10 do 20%, talk w ilości od około 0 do 10%, korzystnie 5 do 10%, i/lub Kollidon VA64 w ilości od około 0 do 35%, korzystnie około 5 do 35%.

Końcowe produkty, np. kapsułki, oraz komponenty lub podjednostki, w polimerowych materiałach, z których są wytworzone mogą dodatkowo zawierać materiały dla polepszenia łatwości z jaką moż na je zespalać. Podjednostki mogą dodatkowo być wyposaż one w konstrukcyjne cechy, i/lub w polimerowych materiałach z których są zrobione zawierają materiały dla polepszenia łatwości z jaką można je zespalać, np. materiały zmętniające, jak węgiel (np. 0,2-0,5%), tlenki żelaza lub dwutlenek tytanu (np. 0,5-1,0%) dla wspomagania absorbowania energii laserowej przez polimer. Takie materiały zmętniające są ogólnie uważane za bezpieczne.

Na przykład, każda z wielu podjednostek, np. przedziały kapsułki, stałe podjednostki, lub ich kombinacje, mogą zawierać takie same lub różne polimer(-y). Na przykład, każda z wielu podjednostek, np. przedziały kapsułki, stałe podjednostki, lub ich kombinacje, mogą zawierać takie same lub różne substancje lecznicze. Na przykład, każda podjednostka może zawierać tę samą substancję leczniczą, ale uwalnia zawartość w przewodzie żołądkowo-jelitowym pacjenta z różną szybkością, w różnych czasach po podaniu pacjentowi, albo lub w różnych miejscach układu żołądkowo-jelitowego pacjenta. Alternatywnie, każda podjednostka może zawierać różne substancje lecznicze, i każda może być uwalniania z taką samą lub różną szybkością lub czasem, po podaniu lub w miejscu układu żołądkowo-jelitowego pacjenta.

Na przykład, dla dwóch lub więcej podjednostek, np. z dwóch przedziałów kapsułki, każda może zawierać różne substancje lecznicze, i/lub różne kompozycje substancji leczniczej, i/lub pacjentowi można podawać ten sam lek w różnych kompozycjach tak, że kombinacja dwóch lub więcej, substancji leczniczych lub kompozycji.

Postać dawkowania umożliwia zespalanie podjednostek różniących się zawartymi lekami, i/lub właściwościami uwalniania leku, dla dostarczenia postaci dawkowania dopasowanych do specyficznych wymagań podawania.

Wymiary i kształt każdej podjednostki, a zatem i całej zespołowej postaci dawkowania mogą być określone przez naturę i ilość materiału, który ma być w niej zawarty i zamierzony sposób podawania oraz docelowego biorcę. Na przykład, postać dawkowania przeznaczona do podawania doustnego może być w kształcie i wymiarze podobna do znanej kapsułki do podawania doustnego.

Postać dawkowania jest szczególnie odpowiednia jako doustna postać dawkowania zawierająca jedną, lub więcej, substancję leczniczą odpowiednią do doustnego podawania, i wydaje się być odpowiednia dla wszystkich typów takich substancji leczniczych.

Substancja(-e) lecznicza(-e) zawarta(-e) w dowolnym przedziale kapsułki może(-gą) występować w dowolnej odpowiedniej postaci fizycznej, np. jako proszek, granulki, postać sprasowana, mikrokapsułki, żel, syrop lub ciecz pod warunkiem, że materiał ścianki przedziału kapsułki jest wystarczająco obojętny dla ciekłej zawartości, dla ostatnich trzech postaci. Zawartość przedziałów, np. substancje lecznicze, można wprowadzać do przedziałów standardowymi sposobami, jak stosowane konwencjonalnie do napełniania kapsułek, jak napełnianie za pomocą dozujących kołków, lub dysz.

Podjednostki mogą różnić się jedna od drugiej pod względem właściwości uwalniania zawartych w nich leków, i można to uzyskać różnymi sposobami. Na przykład, jedna lub więcej stałych podjednostek i/lub przedziałów kapsułki może być przeznaczonych do zasadniczo natychmiastowego uwalniania, np. uwalnia leczniczą zawartość zasadniczo natychmiast po strawieniu lub po dojściu do żołądka. Można to np. uzyskać za pomocą matrycowego polimeru lub ścianki przedziału kapsułki rozpuszczającej się, ulegającej rozpadowi lub w innym sposób doprowadzanej

PL 208 634 B1 do uwalniania leczniczej zawartości zasadniczo natychmiast. Ogólnie biorąc, natychmiast uwalniające podjednostki są korzystnie przedziałami kapsułki.

Na przykład, jedna lub więcej, stała podjednostka i/lub przedział kapsułki może być podjednostką o przedłużonym uwalnianiu. Korzystnie są to stałe podjednostki, jak matryca polimerowa, która prawdopodobnie rozpuści się lub ulegnie rozpadowi wolniej, uwalniając leczniczą zawartość niż cienkościenna kapsułka.

Na przykład, jedna lub więcej stałych podjednostek i/lub przedziałów kapsułki może być podjednostką o pulsacyjnym uwalnianiu, np. uwalniając leczniczą zawartość w specyficznym wcześniej określonym punkcie w układzie żołądkowo-jelitowym pacjenta. Można to uzyskać przez stosowanie polimerowych materiałów rozpuszczających się lub ulegających rozpadowi tylko przy określonym pH, jak wyżej wspomniane polimery Eudragit^®. Na przykład, polimer E100 jest kwasowo labilny.

Na przykład, w wyżej opisanych postaciach dawkowania typu przedział-łącznik-przedział, jeden przedział kapsułki może być skutecznie natychmiast uwalniającym a drugi o przedłużonym uwalnianiu, opóźnionym uwalnianiu lub o pulsacyjnym uwalnianiu. Dla uzyskania takiego produktu, np. jeden przedział kapsułki można zrobić z polimerowych materiałów, które powodują że przedział uwalniania leczniczą zawartość w żołądku lub górnej części przewodu trawiennego, a łącznik (działający jako zamknięcie dla drugiego przedziału) i sam drugi przedział może być zrobiony z materiałów, np. wyżej opisanych enterycznych polimerów uwalniających leczniczą zawartość tylko w środowisku jelitowym.

Określenie czasu, lub miejsca, w przewodzie żołądkowo-jelitowym pacjenta, w którym podjednostką uwalnia zawartą substancję leczniczą, można uzyskać np. przez naturę materiału podjednostki, np. podjednostką w postaci stałej polimerowej matrycy lub materiał ścianki przedziału kapsułki, lub w przypadku koń cowego przedział u zamknię tego zamknięciem, przez naturę zamykającego materiał u. Na przykład, ścianki różnych, np. sąsiadujących, przedziałów mogą być zrobione z różnych polimerów, lub inaczej różnią się właściwościami rozpuszczania lub ulegania rozpadowi tak, że dają różne przedziały o różnych właściwościach uwalniania leku. Podobnie, np. różne materiały polimerowej matrycy, np. sąsiadujące, stałe podjednostki mogą być zrobione z różnych polimerów, lub inaczej różnią się właściwościami ich rozpuszczania lub ulegania rozpadowi tak, że dają różne stałe podjednostki o róż nych wł aś ciwościach uwalniania leku.

Na przykład, matryca, ścianka lub materiał zamknięcia mogą być wykonane z polimeru, który rozpuszcza się lub ulega rozpadowi przy pH występującym w żołądku, dla uwalniania substancji leczniczej w żołądku. Alternatywnie, materiał ścianek różnych przedziałów może różnić się tak, że różne przedziały mają różne właściwości uwalniania.

Na przykład, podjednostka lub przedział kapsułki może mieć odpowiednią matrycę lub ściankę lub zamknięcie zawierające enteryczny polimer, który rozpuszcza się lub ulega rozpadowi przy pH występującym w cienkim lub grubym jelicie, dla uwalniania substancji leczniczej w jelitach pacjenta. Takie odpowiednie polimery zostały opisane wyżej, np. w publikacji US-5705189.

Dodatkowo lub alternatywnie, materiał ścianki może różnić się grubością między przedziałami tak, że przedziały o grubszych ściankach rozrywają się wolniej niż przedziały o cieńszych ściankach.

Dodatkowo lub alternatywnie, ścianki przedziału lub zamknięcie mogą mieć obszary, lub punkty osłabienia konstrukcji, które preferencyjnie rozpuszczą się i dzięki temu można określać czas początkowy i/lub szybkość uwalniania substancji leczniczej. Na przykład, takie punkty osłabienia mogą stanowić otwory, np. małe otwory, np. wypalane laserem otwory w ściance przedziału lub zamknięciu, i takie otwory są zamknięte i/lub przykryte filmem polimerowego materiału, który rozpuści we wstępnie określonym punkcie w przewodzie trawiennym pacjenta, np. enterycznym polimerowym materiałem. Na przykład, takie punkty osłabienia mogą obejmować części o mniejszej grubości ścianki przedziału kapsułki utworzone podczas formowania, w którym wytwarza się przedział kapsułki.

Podjednostki mogą dodatkowo, lub alternatywnie, mieć powierzchnie, lub inne cechy konstrukcyjne takie, które modyfikują ich właściwości uwalniania leku. Na przykład, można wytwarzać stałe podjednostki z wewnętrznymi jamkami lub kanałami dla stworzenia dużego obszaru powierzchni. Na przykład, stałe podjednostki mogą być w formie cylindrycznego wydrążenia, oponki lub toroidy, które to kształty są znane jako mające wpływ na rozpuszczanie pierwszego rzędu lub erozję w ciekłym środowisku i odpowiednio mają wpływ na uwalnianie pierwszego rzędu rozproszonej substancji leczniczej.

Stosowane w niniejszym opisie określenia farmaceutycznie dopuszczalne środki, składniki aktywne lub leki są pomyślane jako obejmujące środki aktywne o farmakologicznej aktywności przy sto22

PL 208 634 B1 sowaniu u ssaków, korzystnie u ludzi. Farmakologiczna aktywność może polegać na profilaktyce lub leczeniu stanu chorobowego.

Stosowane tutaj określenia jak „środek aktywny, „ugrupowanie leku lub „lek, „substancja lecznicza są stosowane wymiennie.

Rozpuszczalność w wodzie składnika aktywnego jest definiowana zgodnie z Farmakopeą Stanów Zjednoczonych. Zatem, aktywne środki spełniające kryteria substancji łatwo rozpuszczalnej, swobodnie rozpuszczalnej, rozpuszczalnej i trudno rozpuszczalnej, jak tam zdefiniowano, mieszczą się w wynalazku.

Odpowiednia substancja lecznicza może być wybrana z różnych znanych klas leków w tym, ale nie ograniczająco, środków przeciwbólowych, przeciwzapalnych, przeciw robakom, przeciw arytmii, antybiotyków (w tym penicyliny), środków przeciwkrzepliwych, środków przeciwdepresyjnych, przeciwcukrzycowych, przeciwepileptycznych, antyhistaminowych, przeciwnadciśnieniowych, przeciwmuskarynowych, przeciwmykobakteryjnych, przeciwnowotworowych, immunosupresyjnych, przeciwtarczycowych, przeciwwirusowych, środków uspakajających (hipnotycznych i neuroleptycznych), środków ściągających, blokujących beta-adrenoceptory, produktów krwiopochodnych i jej substytutów, sercowych środków inotropowych, kortykosteroidów, środków tłumiących kaszel (wykrztuśnych i mukolitycznych), środków diagnostycznych, diuretyków, środków dopaminergicznych (przeciw chorobie parkinsona), środków hemostatycznych, immunologicznych, regulujących poziom lipidów, zwiotczających mięśnie, parasympatomimetyków, tarczycowego kalcytoninu i bifosfonianów, prostaglandyny, radiofarmaceutyków, hormonów seksualnych (w tym steroidów), środków przeciw alergicznych, stymulujących odżywianie i powodujących jadłowstręt, sympatomimetyków, środków tarczycowych, inhibitorów PDE IV, inhibitorów NK3, inhibitorów CSBP/RK/p38, środków antypsychotycznych, rozszerzających naczynia krwionośne (wasodilatorów) i ksantyny.

Korzystne substancje lecznicze obejmują te, które są przeznaczone do podawania doustnego i do podawania dożylnego. Opis klas leków i listy związków z każdej z tych klas można znaleźć w publikacji Martindale, Ekstra Pharmacopoeia, wydanie 29, Pharmaceutical Press, Londyn, 1989. Substancje lecznicze są handlowo dostępne, i/lub mogą być wytwarzane znanymi technikami.

Polimerowe mieszanki można korzystnie wybrać ze znanych farmaceutycznych polimerów. Fizyko-chemiczne właściwości tych polimerów, jak też grubość formowanych z nich przez wtryskiwanie komponentów, będą dyktowały planowanie postaci dawkowania, tak jak produkty szybko rozpuszczalne, natychmiastowo uwalniające, o opóźnionym uwalnianiu, o modyfikowanym uwalnianiu, jak o przedłużonym uwalnianiu, o kontrolowanym uwalnianiu, lub o pulsacyjnym uwalnianiu, itd.

Jak pokazano na Figurze 11, wytłaczarka z topieniem na gorąco 70 wytwarza pasmo 72 składające się z jednorodnej mieszanki polimeru (Eudragit E100) i kompozycji środka pomocniczego. Wytłaczarka jest dwuślimakowa (pokazano jeden ślimak 74). Ślimaki są napędzane motorem 76. Polimer i kompozycję środka pomocniczego wprowadza się odpowiednio przez kosze samowyładowcze 78 i 80. Kosze doprowadzają jednocześnie polimer i środek pomocniczy, zasadniczo w tym samym miejscu, do wnętrza bębna wytłaczarki w miejscu znajdującym się w pobliżu końca wytłaczarki oddalonego od dyszy 82. Wprowadzanie obu, polimeru i kompozycji środka pomocniczego, zasadniczo w tym samy miejscu zapewnia wysoki stopień jednorodności kompozycji wytłaczanego pasma 72, co jak wcześniej wspomniano, jest szczególnie ważne w przypadku przedziału cienkościennej kapsułki. Mieszanie elementów 88 prowadzi się w odstępach wzdłuż ślimaka poprzez zagniatanie materiału podczas jego przesuwania w bębnie wytłaczarki.

Pasmo 72 przenosi się pasem 90 w kierunku peletyzatora 92, który zawiera parę rolek 92 i obracający się nóż 96. Peletyzator tnie pasmo 72 na peletki 98, które odbiera się i przenosi do wtryskowej formy (nie pokazana).

W wytłaczarce z topieniem na gorąco, mieszanka polimer-środek pomocniczy stopniowo ogrzewa się za pomocą ogrzewających zwojów pokazanych schematycznie jako element 100, 102 i 104. Korzystnie dysza jest oddzielnie ogrzewana. Ogrzewające zwoje i nagrzewnica dyszy są korzystnie tak ustawione, że temperatura w wytłaczarce z topieniem na gorąco zwiększa się stopniowo od względnie niskiej, np. 50°C w miejscu w którym wprowadza się polimer i kompozycję środka pomocniczego, do temperatury dyszy mieszczącej się w zakresie około 105°C do około 125°C. Najwyższą temperaturę korzystnie utrzymuje się na poziomie nie przekraczającym 120°C,

PL 208 634 B1 chociaż 125°C może być tolerowana przez kompozycję zawierającą kopolimer aminoalkilometakrylanu, poli(tlenek etylenu), talk i alkohol stearylowy.

Jak pokazano na Figurze 12, wykres reologiczny porównujący bazowy polimer Eudragit E100 z formulacją według Przykładu 1 pokazuje że dodanie poli(tlenku etylenu), talku i alkoholu stearylowego, jako środków pomocniczych wspomagających przetwarzanie, zmniejsza lepkość przy danej szybkości ścinania i pozwala na formowanie komponentów w temperaturach niższych niż temperatura degradacji, powodując że nie ma problemów z degradacją.

Kapsułki lub komponenty uwalniające szybko/pulsacyjnie

Dla wytworzenia uwalniających wcześnie/pulsacyjnie kapsułki, lub komponentu wielodawkowej kapsułki, (jak w zakresie 2-4 godzin), przeciwnie do natychmiast uwalniających w czasie krótszym niż 1 godzina, odpowiednie są ujawnione tutaj polimery, jednak handlowo dostępny Eudragit E100 (Rohm) jest polimerem korzystnym dla uzyskania właściwości natychmiastowego uwalniania. Aby ten polimer nadawał się do wytłaczania osłonek cienkościennego komponentu (ścianki o grubości 0,5 mm) E100 można zmieszać z kilkoma środkami pomocniczymi jak tutaj opisane.

I tak Eudragit E100 miesza się ze środkami modyfikującymi rozpuszczanie, jak POLYOX i środkiem poślizgowym, jak alkohol stearylowy lub GMS.

Kapsułki lub komponenty uwalniające wolno/w sposób opóźniony/pulsacyjnie

Dla wytworzenia kapsułek lub komponentów wielodawkowej kapsułki o powolnym uwalnianiu, lub o opóźnionym uwalnianiu, korzystny jest polimer Eudragit 4135F (Roehm). Podstawowym problemem związanym z polimerem Eudragit® 4135F w niesformułowanym stanie jest jego długi czas rozpuszczania, przekraczający 30 godzin w środowisku wodnym, np. w SIE (symulowany płyn jelitowy). Zatem dla poprawy czasu rozpuszczania polimer miesza się z jednym lub więcej hydrofilowym środkiem pomocniczym. Spowoduje to zwiększoną absorpcję wody przez Eudragit 4135F, a zatem przyspieszy szybkość z jaką zmieszany polimer pęcznieje absorbując wodę. Jak zanotowano w części doświadczalnej, środek pomocniczy modyfikujący rozpuszczanie, korzystnie stały pęczniejący środek pomocniczy i ewentualnie drugi środek pomocniczy modyfikujący rozpuszczanie, jak środek powodujący rozpad /dezintegrant/, środek poślizgowy, i jeżeli jest pożądany środek powierzchniowo czynny, daje trwały, formowany przez wtryskiwanie komponent, który można łatwo odtwarzać i wtryskiwać do formy tworząc osłonki cienkościenne, lub bez zniekształceń.

Korzystne wieloskładnikowe postacie dawkowania, są takie jak ujawnione w PCT/EP00/07295, zgłoszonej 27 lipca 2000, opublikowanej jako WO 01/08666 dnia 8 lutego 2001. Wieloskładnikowa postać dawkowania korzystnie zawiera ultradźwiękową spoinę dla połączenia komponentów. Eudragit 4135F otwiera się dla uwolnienia zawartości przez pęcznienie w obszarze ultradźwiękowej spoiny, co powoduje jej rozdzielenie.

Chociaż PEG (glikol polietylenowy), jak PEG 4000, 6450, 8000, wytwarzany przez Dow oraz Union Carbide może być dopuszczalnym środkiem pomocniczym modyfikującym rozpuszczanie w kombinacji z polimerem Eudragit 4135F to stwierdzono że działa on zbyt silnie, jak środek smarujący, a w efekcie niszczy formę formowanych na gorąco osłonek przy wyjmowaniu z formy. Gelucire (ester PEG kwasu tłuszczowego) może powodować podobne problemy, ze względu na ślady PEG w Gelucire.

Korzystnie, hydrofilowy środek pomocniczy nie topi się w temperaturze wytłaczania, jak np. laktoza, sole nieorganiczne, HPC, HPMC, jak Pharmacoat 603 (HPMC o temperaturze przejścia szklistego 175°C).

Jak podano, stałe pęczniejące składniki są handlowo dostępne w wielu gatunkach o różnych ciężarach cząsteczkowych. Na przykład, gatunki HPC 95K lub 80K. Zmiana ciężaru cząsteczkowego HPC, np. powinna zachować jego zdolność do uwadniania osłonki, ale szybkość uwadniania może być mniejsza, tj. szybkość rozszerzania będzie mniejsza. Zatem można uzyskać dłuższy czas rozpuszczania osłonki i uwalniania komponentów.

Komponenty przekładkowe (przekładki)

Jest to łącznik podobny do zatyczki, który łączy dwa końce przedziałów kapsułki (jak przedziały natychmiast uwalniające i uwalniające powoli/w sposób opóźniony). Można go zrobić z tej samej polimerowej mieszanki (mieszanka 4135F) jak komponenty uwalniające powoli/w sposób opóźniony, itd., ale równie dobrze może być zrobiony z mieszanki 4135F z odpowiednim środkiem smarującym, jak alkohol stearylowy, ale bez innych hydrofilowych środków pomocniczych. Dzięki

PL 208 634 B1 nie wprowadzaniu do składu przekładki hydrofilowego środka pomocniczego otwór komponentu uwalniającego wolno/w sposób opóźniony będzie polepszony z powodu niedopasowania pochłaniania wody, przez to różnie pęcznieją komponent uwalniający wolno/w sposób opóźniony i przekładka co działa jak zatykające zamknięcie przedziału.

Korzystnie, stosowanie polimeru opóźniającego uwalnianie do wytwarzania komponentu lub podjednostki uwalniającej wolno/w sposób opóźniony, która jest częścią wieloskładnikowej postaci dawkowania, będzie dostarczać środków do uwalniania zawartości podjednostki przez uszkodzenie spoiny, ponieważ cienki obszar końcowego zamknięcia przedziałów, który zachodzi na zatykający łącznik rozpuszcza się szybko i będzie wypychał sąsiadującą przekładkę, a przez to otworzy się wnętrze podjednostki dla płynów żołądkowo-jelitowych pacjenta.

Wielodawkowe komponenty można wytwarzać zgodnie z niniejszym opisem i zamieszczonymi przykładami. Przykład 1 przedstawia ogólne parametry wytłaczania i formowania dla stosowania polimeru - Eudragit E100.

Na ogół, wytłaczarkę ogrzewa się wstępnie do odpowiedniej temperatury, w przybliżeniu do około 95-120°C, korzystnie 110°C. Formę do wtryskiwania ogrzewa się wstępnie do odpowiedniej temperatury, w przybliżeniu 110-130°C na ślimaku/bębnie, oraz 130-150°C, korzystnie 140°C, na gorącym końcu/dyszy, takie zakresy powinny być utrzymywane w czasie procesu.

P r z y k ł a d y

Wynalazek zostanie teraz opisany w odniesieniu do poniższych przykładów. Przykłady zawierające Eudragit E100 ilustrują rozwiązanie według wynalazku. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza; wszystkie rozpuszczalniki są o najwyższej dostępnej czystości, jeżeli nie podano inaczej.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie wieloskładnikowych farmaceutycznych postaci dawkowania z farmaceutycznie dopuszczalnymi polimerowymi kompozycjami jak tutaj opisane.

Przykład 1 opisuje ogólny sposób stosowany do formowania różnych wieloskładnikowych kapsułek i podjednostek. Dalsze farmaceutyczne kompozycje przedstawiono i opisano poniżej

Numer	Materiał	% wag
1.	Kopolimer aminoalkilometakrylanu (Eudragit E100)	60,0
2.	Tlenek polioksyetylenu (PolyOx WSR N-80)	20,0
3.	Talk(NF)	10,0
4.	Alkohol stearylowy, zmielony	10,0
	całość	100

Stosując odpowiedni mieszalnik zmieszano razem:

2. tlenek polioksyetylenu (PolyOX WSR N-80);

3. talk (NF);

4. alkohol stearylowy, zmielony;

dla wytworzenia jednorodnej mieszanki proszkowej.

Zmontowano wytłaczarkę z topieniem na gorąco o dwóch współobracających się ślimakach z podajnikiem peletek i podajnikiem proszku, razem z urządzeniem do chłodzenia pasma i peletyzatorem. Zamocowano wybraną formę w maszynie do formowania przez wtryskiwanie. Przykładowe parametry przetwarzania są następujące:

Wytłaczarka:

Szybkość ślimaka	150 obrotów na minutę (zakres 125-175 obrotów na minutę)
Temperatura strefy 1 (strefa zasilania)	50°C (zakres 40-70°C)
Temperatura strefy 2	95°C (zakres 85-105°C)
Temperatura strefy 3	100°C (zakres 90-110°C)
Temperatura strefy	105°C (zakres 95-115°C)
Temperatura dyszy pasma	110°C (zakres 100-120°C)
Temperatura pasma polimerowego	116°C (zakres 105-125°C)
Podajnik peletek	1,20 kg/godz. (1,0-1,4 kg/godz.)

PL 208 634 B1

Podajnik proszku	0,80 kg/godz. (0,60-1,0 kg/godz.)
Urządzenie do chłodzenia pasma:	odpowiednie do stosowanej szybkości wytłaczania
Peletyzator:	odpowiedni do stosowanej szybkości wytłaczania
Forma wtryskowa:	odpowiednie czasy wtryskiwania/chłodzenia, temperatura i ciśnienie wtryskiwania, zależne od typu aparatu i formulacji peletki.

Wstępnie ogrzewa się wytłaczarkę do odpowiedniej temperatury. Do podajnika peletek ładuje się kopolimer aminoalkilometakrylanu (Eudragit E100) a podajnik proszku napełnia się mieszanką. Rozpoczyna się obracanie ślimakiem wytłaczarki a potem zasilanie z dwóch podajników. W warunkach obróbki stwierdzono, że otwór portu przed dyszą powinien być otwarty na działanie ciśnienia atmosferycznego dla wymuszenia wyprowadzenia wody/par z procesu wytłaczania. Wykazano, że formulacje E100 nie wydają się mieć nadmiernych problemów z wilgocią gdy są formowane przez wtryskiwanie.

Prowadzi się wytłaczanie pasma wzdłuż aparatu chłodzącego do peletyzatora i odbiera się wytworzone peletki.

Nastawia się odpowiednie ustawienia maszyny i wstępnie ogrzewa formę do wtryskiwania. Ładuje się kosz samowyładowczy peletkami i formuje się wieloskładnikowe jednostki.

Przygotowano dalsze przykłady, lub wykonania, stosowano takie same etapy sposobu, ale odmienne składy kompozycji jak podano poniżej.

Przykład	Składnik kompozycji	%wag.
1	2	3
Przykład 2	Eudragit E100	75,0
	Alkohol stearylowy	5,0
	PolyOx WSR N-80	20,0
Przykład 3	Eudragit RS100:RL100 1:1	73.0
	Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat 603)	10.0
	Lactoza (zwykła)	5.0
	Alkohol stearylowy	12.0
Przykład 4	Eudragit E100	60.0
	Hydroksypropyloceluloza (Klucel LF)	10.0
	Tlenek polioksyetylenu (PolyOx WSR N-80)	20.0
	Alkohol stearylowy	10.0
Przykład 5	Eudragit E100	60.0
	Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat 603)	20.0
	Tlenek polioksyetylenu (PolyOx WSR N-80)	10.0
	Alkohol stearylowy	10.0
Przykład 6	Eudragit E100	60.0
	Starch 1500	20.0
	Tlenek polioksyetylenu (PolyOx WSR N-80)	10.0
	Alkohol stearylowy	10.0
Przykład 7	Eudragit E100	65.0
	Monostearynian glicerylu	5.0
	Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat 603)	20.0
	Alkohol stearylowy	10.0
Przykład 8	Eudragit E100	65.0
	Monostearynian glicerylu	5.0
	Starch 1500	20.0
	Alkohol stearylowy	10.0

PL 208 634 B1 cd. przykładów

1	2	3
Przykład 9	Eudragit E100	70.0
	Alkohol stearylowy	10.0
	Tlenek polioksyetylenu (PolyOx WSR N-80)	10.0
	Kollidon VA-64	10.0
Przykład 10	Eudragit E100	60.0
	Alkohol stearylowy	10.0
	Tlenek polioksyetylenu (PolyOX WSR N-80)	10.0
	Kollidon VA-64	20.0
Przykład 11	Eudragit E100	75.0
	Alkohol stearylowy	10.0
	Tlenek polioksyetylenu (PolyOx WSR N-80)	10.0
	laktoza (zwykła)	5.0
Przykład 12	Eudragit E100	65.0
	Alkohol stearylowy	10.0
	Monostearynian glicerylu	5.0
	Kollidon VA-64	20.0
Przykład 13	Eudragit E100	70.0
	Eudragit RL	20.0
	Alkohol stearylowy	10.0
Przykład 14	Eudragit E100	60.0
	Eudragit RL	20.0
	PolyOX WSR N-80	10.0
	Alkohol stearylowy	10.0
Przykład 15	Eudragit E100	55.0
	Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat 603)	20.0
	PolyOX WSR N-80	10.0
	laktoza (zwykła)	5.0
	Alkohol stearylowy	10.0
Przykład 16	Eudragit E100	55.0
	Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat 603)	15.0
	PolyOX WSR N-80	10.0
	laktoza (zwykła)	5.0
	Starch 1500	5.0
	Alkohol stearylowy	10.0
Przykład 17	Eudragit E100	57.5
	Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat 603)	15.0
	PolyOX WSR N-80	10.0
	laktoza (zwykła)	5.0
	Starch 1500	2.5
	Alkohol stearylowy	10.0
Przykład 18	Eudragit E100	80.0
	ester sacharozy (D-1811F)	10.0
	PolyOX WSR N-80	10.0
Przykład 19	Eudragit E100	70.0
	ester sacharozy (D-1811F)	10.0
	PolyOX WSR N-80	10.0
	Alkohol stearylowy	10.0

PL 208 634 B1

Przykład	05 CM	42.5	17.5	20.0	10.0	10.0
T3
(U >>	28	O LO	O LO		o d	o ó
Li	M-	co		T—	τ—
CL

Ό ro bć	r-	O				O
>>	CM	o				ó
Li	05				V
0.
Ό
CU 22	CO	O	o	o	o	o
	CM	Ó	Lfj	O	LO	d
N	CO	CO	CM
0.
Ό
CU	LO	o			O	o
>. L!	CM	80			O	O
CL
Ό
(U
22 N	24	67.5	17.5		5.0	10.0
CL
O (U 22
	LO	m	o		o
>>	CM	CM	l·-	d		o
u	CD	V-			τ—
CL
O
(U
22	Csl	O		o		o
>% N	CM	70		20		d
CL

“O
(U
		o	O			o
>S	CM	cri	LO			d
Li	LO	CO
o.
~O
22 >> Li	20	75.0		om	5.0	10.0
CL
		00	'i co	1 Z DC		>rylo-
ν'	ycji	t E1	$	ws		Φ < ω
Έ	N O	O)	c o	X		o
T3	Q_	5	Ό	o		_c
ro	E	Ό	₌			o
	o	Σ3	o	o O	Π3
w		LU	łć	0. co	(—	<	£

Przykład 38	00 09	20.0	10.0	5.0	10.0
Przykład 37	50.0	16.5	20.0	3.5	om
Przykład 36	55.0	5.0	20.0	om	10.0
Przykład 35	0Ό9	20.0	5.0	os	10.0
Przykład 34	in r- d CD	8.75	10.0	7.5	10.0
Przykład 33	40.0	35.0	om	5.0	10.0
Przykład 32	52.5	17.5	20.0		10.0 \
Przykład 31	0Ό9		20.0	om	10.0
Przykład 30	48.75	26.25	10.0	5.0	10.0
Składnik kompozycji	Eudragit E100	Kollidon VA64	PolyOx WSR N- 80	Talk	Alkohol stearylo- wy

Przykłady 20 to 38 formowano w temperaturze 140

PL 208 634 B1 cd. przykładów

Przykład 39	Eudragit E100 Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat 603) laktoza (zwykła) Alkohol stearylowy	65.0 20.0 5.0 10.0
Przykład 40	Eudragit E100	57,0
	PolyOx WSR N-80	20,0
	talk	10,0
	Pluronic F-68	1%
	Alkohol stearylowy	12,0
Przykład 41	Eudragit E100	75%
	Alkohol stearylowy	3%
	Triacetyna	2%
	PolyOx N200	20%

P r z y k ł a d 42

Wytwarzanie wieloskładnikowych farmaceutycznych postaci dawkowania z Eudragit 4135F jako farmaceutycznie dopuszczalnym polimerem można prowadzić zgodnie z ogólnym opisem podanym w Przykładzie 1, przykładowo wytworzono farmaceutyczną kompozycję o składzie podanym poniżej.

Numer	Materiał	% wagowo/wagowo
1.	Kopolimer kwas metakrylowy, akrylan metylu i metylometakrylan (Eudragit 4135)	73.0
2.	Hydroksypropylometyloceluloza (Pharmacoat 603)	10.0
3.	Monowodzian laktozy	5.0
4.	Alkohol stearylowy, zmielony	12.0
	Całość	100

Stosując odpowiedni mieszalnik zmieszano razem:

2. Hydroksypropylometylocelulozę (Pharmacoat 603);

3. Monowodzian laktozy;

4. Alkohol stearylowy, zmielony;

dla wytworzenia jednorodnej proszkowej mieszanki.

Zmontowano odpowiednią wytłaczarkę z topieniem na gorąco o dwóch współobracających się ślimakach z podajnikiem peletek i podajnikiem proszku, razem z urządzeniem do chłodzenia pasma i peletyzatorem. Zamocowano wybraną formę w maszynie do formowania przez wtryskiwanie. Przykładowe parametry przetwarzania są następujące:

Wytłaczarka:

Szybkość ślimaka	150 obrotów na minutę (zakres 125-175 obrotów na minutę) dla wytłaczarki 19 mm; lub 200 obrotów na minutę (zakres 100 do 300 obrotów na minutę) dla wytłaczarki 16 mm
Temperatura strefy 1 (strefa zasilania)	60°C (zakres 30-75°C)
Temperatura strefy 2	115°C (zakres 85-130°C)
Temperatura strefy 3	120°C (zakres 90-135°C)
Temperatura strefy 4	125°C (zakres 95-140°C)
Temperatura strefy 5	130°C (zakres 100-145°C)
Temperatura dyszy pasma	135°C (zakres 105-150°C)
Podajnik peletek	1,6 kg/godz. (0,7-2,1 kg/godz.)
Podajnik proszku	0,6 kg/godz. (0,26-0,79 kg/godz.)

PL 208 634 B1

Urządzenie do chłodzenia pasma:	odpowiednie do stosowanej szybkości wytłaczania
Peletyzator:	odpowiedni do stosowanej szybkości wytłaczania
Forma wtryskowa:	odpowiednie czasy wtryskiwania/chłodzenia, temperatura i ciśnienie wtryskiwania, zależne od typu aparatu i formulacji peletki.

Wstępnie ogrzewa się wytłaczarkę do odpowiedniej temperatury. Do podajnika peletek ładuje się kopolimer kwasu metakrylowego, akrylanu metylu i metylometakrylanu (Eudragit 4135F) a podajnik proszku napełnia się mieszanką. Rozpoczyna się obracanie ślimakiem wytłaczarki a potem zasilanie z podajników. Prowadzi się wytł aczanie pasma wzdł uż aparatu chłodzą cego do peletyzatora i odbiera się wytworzone peletki.

Wyniki doświadczalne: reprezentatywne kompozycje według wynalazku w teście rozpuszczania wykazywały satysfakcjonujące kryteria rozpuszczania in vitro <45 minut, przy rozpuszczaniu w roztworze o pH 1,2 symulującym płyn żołądkowy (SGF) i przy szybkości mieszania łopatki 25 obrotów na minutę (warunki USP2).

Kompozycje z Przykładów 2, 8, 9 i 39 wykazywały czas rozpuszczania <25 minut. Kompozycje z Przykładów 20 do 38 wykazywały czas rozpuszczania <30 minut. Kompozycja z Przykładu 19 wykazała czas rozpuszczania <40 minut, a z Przykładów 5, 10, 14, 15, i 17 wykazywały czas rozpuszczania <45 minut.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania z polimerowej kompozycji znamienny tym, że obejmuje etapy: a) jednoczesnego wprowadzania kopolimeru na bazie (2-dimetylo-aminoetylo)metakrylanu, metakrylanu butylu i metakrylanu metylu o średnim ciężarze cząsteczkowym 150 000 składającego się z nie mniej niż 20,8 i nie więcej niż 25,5% grup dimetyloaminoetylowych w suchej substancji Eudragit E100 w ilości 50-90% wagowych i kompozycji środka pomocniczego obejmującej co najmniej jeden modyfikator rozpuszczania którym jest polioksyetylen w ilości 5-30% wagowych, i ewentualnie drugi modyfikator rozpuszczania wybrany z grupy składającej się z:

i) stałej pęczniejącej substancji w ilości 5-60% wagowych;

ii) dezintegranta w ilości 5-50% wagowych;

iii) nieredukującego cukru wybranego spośród ksylitolu lub mannitolu w ilości 2,5-15% wagowych;

iv) rozpuszczalnego w wodzie wypełniacza w ilości 5-20% wagowych;

v) środka smarującego w ilości 2,5-70% wagowych;

vi) nieorganicznej soli w ilości 5-10% wagowych; albo ich kombinacji lub mieszaniny, oraz środek poślizgowy w ilości 10-25% wagowych, i ewentualnie plastyfikator w ilości do 5% wagowych, i/albo środek wspomagający przetwarzanie w ilości do 10% wagowych; i/albo środek powierzchniowo czynny w ilości 0,25-5% wagowych; do pierwszego miejsca podłużonej wytłaczarki z topieniem na gorąco, przy czym to pierwsze miejsce ma temperaturę 50°C;

b) mieszania tego aminoalkilometakrylowego kopolimeru E i tej kompozycji środka pomocniczego w wytłaczarce, w temperaturze 50-125°C z wytworzeniem jednorodnej kompozycji zasadniczo bez termicznej degradacji aminoalkilometakrylowego kopolimeru E i kompozycji środka pomocniczego;

c) wytłaczania jednorodnej kompozycji w postaci pasma przez dyszę w drugim miejscu wytłaczarki oddalonym od pierwszego, przy czym to drugie miejsce ma temperaturę nie większą niż

125°C;

d) cięcia pasma na peletki; i

e) wprowadzania paletek do formy wtryskowej i formowania przedziałów osłonek cienkościennych kapsułek poprzez formowanie wtryskowe, przy czym te osłonki pomiędzy i włączając

PL 208 634 B1 wewnętrzne i zewnętrzne powierzchnie składają się z wytłaczanej i formowanej wtryskowo kompozycji.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako drugi modyfikator lepkości stosuje się etylocelulozę, octanoftalan celulozy, hydroksypropylocelulozę (HPMC), laktozę, Starch 1500, kopowidon albo sieciowany poliwinylopirolidon; albo ich kombinacje lub mieszaniny.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się polioksyetylen w ilości 10-20% wagowych.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek poślizgowy stosuje się alkohol stearylowy, monostearynian glicerolu (GMS), talk, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu, amorficzny kwas krzemowy, albo zmatowioną koloidalną krzemionkę; albo ich kombinacje lub mieszaniny.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w wytłaczarce utrzymuje się temperaturę nie przekraczaj ą cą 120°C.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w wytłaczarce utrzymuje się temperaturę nie niższą niż temperatury topnienia aminoalkilometakrylowego kopolimeru E i kompozycji środka pomocniczego.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w wytłaczarce stopniowo zwiększa się temperaturę wzdłuż jej długości, od pierwszego miejsca, w którym wprowadza się aminoalkilometakrylowy kopolimer E i kompozycję środka pomocniczego, do dyszy, a maksymalna temperatura nie przekracza 125°C.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wytłaczarkę obejmującą podłużny bęben mający pierwszy i drugi przeciwległy koniec, a w bębnie dwa ślimaki dla przesuwania aminoalkilometakrylowego kopolimeru E i kompozycji środka pomocniczego, wzdłuż wnętrza bębna, a pierwsze miejsce w którym wprowadza się aminoalkilometakrylowy kopolimer E i kompozycję środka pomocniczego pomocniczego znajduje się w sąsiedztwie pierwszego końca bębna, a dysza znajduje się w sąsiedztwie drugiego końca bębna.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że formowanie przez wtryskiwanie przedziałów cienkościennych kapsułek prowadzi się stosując formę wtryskową mającą bęben i dyszę, przy czym w bębnie utrzymuje się temperaturę 110-130°C.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że formowanie przez wtryskiwanie przedziałów cienkościennych kapsułek prowadzi się stosując formę wtryskową mającą bęben i dyszę, przy czym w dyszy utrzymuje się temperaturę od 130-150°C, korzystnie 140°C.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że formowanie przez wtryskiwanie przedziałów cienkościennych kapsułek prowadzi się stosując formę wtryskową mającą bęben i dyszę, przy czym w bębnie utrzymuje się temperaturę od 110-130°C, a w dyszy utrzymuje 130-150°C.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo przedziały kapsułek, jako komponenty, składa się w farmaceutyczne postacie dawkowania, a korzystnie przedziały kapsułek złożonej postaci dawkowania łączy się razem za pomocą co najmniej jednej spoiny w której sąsiadujące części komponentów kontaktują się.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że spoinę wytwarza się przez termiczne zgrzewanie, ultradźwiękowe zgrzewanie albo adhezyjne zgrzewanie.
14. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako środek poślizgowy stosuje się alkohol stearylowy, w ilości 10-12% wagowych.
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się polioksyetylen w ilości 10-20% wagowych.
16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się modyfikator rozpuszczania będący kombinacją polioksyetylenu, i co najmniej jednego spośród laktozy, HPMC, hydroksypropyloce-lulozy (HPC) albo kopolidonu.
17. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się polioksyetylen w ilości 5-30% wagowych i kopowidon w ilości 5-35% wagowych.
18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako plastyfikator stosuje się cytrynian trietylowy (TEC), cytrynian tributylowy, cytrynian acetylotrietylowy (ATEC), cytrynian acetylotributylowy (ATBC), ftalan dibutylowy, sebacynian dibutylowy (DBS), ftalan dietylowy, trioctan winylopirolidonoglikolu, glikol polietylenowy, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, glikol propylenowy lub olej rącznikowy; ich kombinacje lub mieszaniny.

PL 208 634 B1
19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się środek wspomagający przetwarzanie, którym jest talk w ilości 5-10% wagowych.
20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się środek powierzchniowo czynny, którym jest blokowy kopolimer tlenku etylenu i tlenku propylenu, lecytyna, dioktylosulfobursztynian sodowy, laurylosiarczan sodowy, uwodorniony olej rącznikowy, polioksyetylenosorbitanowe estry kwasu tłuszczowego, sorbitanowe estry kwasu tłuszczowego, glikol polietylenowy, monostearynian glicerylu, bursztynian d-alfa-tokoferylopolietyleno-glikolu-1000, sacharozowe estry kwasu tłuszczowego, ich kombinacje i mieszaniny.
21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się środek powierzchniowo czynny, którym jest blokowy kopolimer tlenku etylenu i tlenku propylenu.