TWI257871B

TWI257871B - Pharmaceutical formulation

Info

Publication number: TWI257871B
Application number: TW091101513A
Authority: TW
Inventors: Stephen Mark Mcallister; Ronald K Raby Jr; Adrian Brown; Allan J Clarke
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2001-01-30
Filing date: 2002-01-30
Publication date: 2006-07-11
Also published as: ES2399838T3; JP2004522746A; KR20100006587A; PL208634B1; EP2366384A3; EP2366382B1; AU2002242024B2; NZ544259A; AU2009212847B2; CZ20032003A3; CA2436416C; WO2002060384A3; WO2002060385A2; KR101128228B1; CA2436416A1; IL156783A0; JP2009173668A; EP1363607A4; EP2366383A3; NO20033384L

Description

1257871 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1257871 五、發明說明（2)

Lambert)、US 5,672,359[肯塔基大學（University of Kentucky)] 、 US 5,443,461 (Alza Corp.) WO 95/16438(Cortecs Ltd.) ^ WO 90/12567(Helmmthology Inst.) 、 DE-A-3727894 及 BE 900950( Warner

5 Lambert)、FR 252431 1 及 NL 761 0038(Tapanhony， NV) 、 FR 1,454,013 (Pluripharm) 、 US 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3,228,789(Glassman)&US3，186,910(Glassman)°US 4,738,817 揭示一個類似於 US 3,228,789 及 US 3，186,910那些之架構的多隔間膠囊，是以水-可塑性 10 凝膠製成的。Witter 等人之 US 4,738,817(‘817)、 Wittwer 等人之 US 4,790,881 (‘881)及 Wittwer F.的 EP 0 092 908，都揭示以凝膠及其他輔劑製備的射出成型膠囊。Wittwer等人的’817及’881也以其他親水性聚合物製備膠囊，例如：鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯 15 (HMPCP)、甲基纖維素、微結晶纖維素、療乙二醇、鄰笨二甲酸醋酸纖維素酯（CAP)及與聚乙烯基四氫吡喀酮。US 4,790,881及EP 0 091 908兩者提出具有適用之腸性質的其他聚合物，包括通常是丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯[優德吉特（Eudragit)]，雖然沒有被說明並 20 且沒有提供特定的細節。醫藥劑量形式也為已知的，其包含固體聚合物的基質，其中藥物物質被分散、嵌入或溶解為固體溶液。此類基質可以射出成型製程來形成。此技術在 Cuff G 及 Raouf F 1998 年六月的醫學技術 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1257871 A7 B7 五、發明說明（3)

(Pharmaceutical Technology)第 96-106 頁中被討論。用於此類劑量形式的一些特定製劑在其他當中被揭示於 US 4,678,516、US 4,806,337、US 4,764,378、US 5,004,601 、US 5，1 35,752 、US 5,224, 668 > US

5 5，139,790、US 5,082,655、US 5,552，159、US

5,939,099 > US 5,741,519 > US 4,801,460 > US

6,063,821 、WO 99/27909 ' C A 2,227,272、CA 韻 2，188，185、CA 2,211，671、CA 2,311，308、CA 2,298,659、CA 2,264,287、CA 2,253,695 ' CA 10 2,253,700 及 CA 2,257,547 中。美國專利US 5,705，189指出甲基丙烯酸、甲基丙稀酸甲醋及丙烯酸曱酯之共聚物的一族，用來在藥物塗層及膠囊的生產上做為熱塑劑。沒有資訊呈現關於以射出成型製程所產生之變形或其他扭曲的膠囊形成 15品質。也沒有呈現在此所呈現之乳化物黏ί/溫度特性的減切速率資料。也理想的是製備一種醫藥劑量形式，其中藥學可經濟部智慧財產局員工消費合作社印製接文之聚合攙合物以熱熔或射出成型被擠壓成適當的劑量形式，其可為多隔間的，如：膠囊。做為劑量形式 20的此醫藥聚合組成物可對包含活性試劑的各部分提供不同的物理化子特性，使得方便的劑量形式為可選擇的，其可包括快速溶解、立刻、延遲、脈悸或改質的釋出，其可以間早地選擇對各部分的適當成型聚合物來產生。本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 1257871 五、發明說明（4 ) 本發明提供醫筚連結物、間隔物、多：二出Γ成型的膠囊外殼或間隔物，份醫举==膠囊殼、連結; 專利範圍及敘述中所定義的其他觀點本㈣書之申1 本：明的—個目的是提供一種另外且改進的心以，其尤其在劑量形式上提供於病患的特定施用需求，並且容易製造。本發明的另一個曰沾3 Μ ψ，6λ ^ 々疋楗仏一種產生多組份劑开"大的方法，_量形式包含—個射出成型的醫藥接文聚合攙合物。這些多組份劑量形式是適於包含藥可接受的活性試劑、或因此用於釋出的試劑。 +本發明也指出新穎之醫藥可接受聚合物及適當劑的製劑或組成物，該輔劑被用於膠囊或多'组份劑形式的射出成型。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明的另一個具體實施例指出一種包含膠囊間的固體劑量形式，該隔間以藥學可接受之聚合製聋組成物製成的壁為界限，並且可選擇地包含一個藥」物質。卞根據本發明，提供一個多組份的射出成型膠：殼，具有至少一個帶有組成物的外殼、連結物或間f 物’較佳地包括優德吉特E 1 00，且進一步較佳地，有其組份結合在一起。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1257871 五、發明說明更特別地，本發明的_個較佳m 組份醫藥劑量形式，包含咛多4。。 a e例為一種^ 藥物物質的膠囊隔間，其在病：:二=位：包：可崩解的，用來釋出包4在f 4 兄為可♦的或包含聚合物及含藥物物質的固體基質，二= y ^ 刀放或可崩解的，用來釋ΐ包含在基質中的藥物物質。至少在釋出 1备隹對病患施用之前，該次早位在經組合的劑量形式中結合在一起。 15 果固體基質被用做次單位之一，其較佳地包含優口特100’存在的份量是約5〇至9〇重量/重量及 -個溶解改質輔劑，存在的份量是約5至7G重量/重量該固體基質也較佳地包含—個潤滑劑，存在的份量 1約J0重量/重量％;可選擇地，一個可塑劑的存在份量是高至約10重量/重量％ ;和一個加工劑，存在的份屋:向至10重量/重量％。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在另一個較佳具體實施例中，醫藥劑量形式包含許多次單位，各為包含藥物物質的膠囊隔間。在此情況下，各隔間與至少一個相鄰.的隔間被物理分隔，較佳地以樂學可接受之聚合物質製成的壁分隔。在一個較佳具 20體實施例中，該壁包含優德吉特100，存在的份量是約 50至90重量/重量％ ;及一個溶解改質輔劑，存在的份量是約5至30重量/重量％。在固體基質的情況下，該壁較佳地包含一個潤滑劑，存在的份量高至約3〇重量/ 重量％，·可選擇地，一個可塑劑的存在份量是高至約 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257871 A7 B7 5 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 =重量% ’·和—個加工劑，存在的份量…G重量/ 多-欠外具體實施例中’醫藥劑量形式包含許“ 該壁在攙合製劑令包含第二可接受聚合物貝，如：優德吉特4135F。，产二’、I至少—個次單位為含藥物物質之膠囊隔間的月况下’ 壁厚度較佳的範圍是約03_08毫米。性^^之多組份醫藥劑量形式提供高度的多功能 Ί由具有不同釋出特性之不同劑量形摘不同植 δ 2成。例如：至少一個次單位可以是幾乎為即刻釋出的次早位、持_出的次單位或脈_出的次單位。由本么明個較佳具體實施例所提供的另一個優 ^组份的互相交換性。因此，可提供—組多組份劑囊Γ包含許多次單位。各次單位可以是含藥物物貝勺月梦囊隔間’其在病患腸胃環境中為可溶的或可崩解的’用來釋出包含在膠囊隔間中的藥物物質、或包含聚合物及包含藥物物質的固體基質，該聚合：；環：中為可溶的、可分散或可崩解的，用來釋出；：：基貝中的藥物物質。至少一組劑量形式包含至少一個此含藥物物質的膠囊隔間’及至少另一組劑量形式包各至少-，此固體基質，並且含藥物物質之膠囊隔間的：量形式是與另一個劑量形式的固體基質為可互相交換的。口此，在製造製程中，所選的組份可以不同組合結合在起’以對病患施用提供經組合的劑量形式。

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A7 B7 1257871 五、發明說明（7) 本發明的其他目的及優點將從下列的敘述明白。圖示之簡要敘述圖1-顯示射出成型的組份，包含優德吉特E 1 〇〇 75%、玻黎阿克司（PolyOx) N-80 WSR 20%、硬脂基醇 5%。圖2-說明優德吉特E 100 75%、玻黎阿克司N-80 WSR 20%、硬脂基醇5%結合到優德吉特4135F連結物之聚合組成物的溶解型態，所用的溶解介質是pH 1 2的 10 模仿胃液（Simulated Gastric Fluid)。圖3為本發明組合在一起之劑量形式的縱剖面圖。圖4為本發明經部分組合之另一個劑量形式的縱剖面圖。圖5A為本發明之另一個劑量形式的縱剖面分解圖。 15 圖5B為用於圖5A之劑量幵> 式中另一個.次單元的縱剖面圖。圖6為本發明組合在一起之一個劑量形式的縱剖面圖。 " 濟部智慧財產局員工消費合社印製圖7為本發明組合在一起之另一個劑量形式 20 面圖。、、口圖8A為本發明經部分組合狀況下的縱剖面圖。另一個劑量形式圖圖 8B為採用圖8A之b-B平面的剖 8C為採用圖8A之一部份劑量面圖。形式的放大分解 -9-

1257871 at Γ— ____ B7 五、發明說明圖。圖9為圖8A之劑量形式的組合順序。圖〗〇頒示使用本發明之調配物、用來射出成型的— 個鑲嵌外殼設計圖。圖11頒示一個E 1 〇〇調配物，使用圖]〇之鑲嵌夕丨殼設計圖所產生的射出成型組份。發明之詳細敘述 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本發明指出一種藥學可接受之聚合物及辅劑的新箱組成物，該聚合組成物可射出成型成一或多個組份，其可-起使用，如：為推疊的或多組份的劑量形式。要了觸該聚合攙合物可以射出成型成單一組份，其也可包含口服施用的活性試劑。做為最終劑量形式之醫藥可接受聚合攙合物可以祐，計來提供快速溶解、《彳、延遲、纽質溶解，如.持績及/或脈悸釋出的特性。 j發明的一個目的是在醫藥可接受聚合攙合多組份劑*形式中’提供包含醫藥可接受藥物劑量形式。 =月的之^里形式的部分’例如：膠囊隔間壁、固 :=、域物或連結物，可包含醫藥可接受聚合及:形成黏合劑結合的黏合物質)，其通常注重女王性，例如:用於口服攝取並且能夠形成上述之膠囊隔間壁、固體次單位、式問杉展㈣二胃4物或連結物所需要的形狀。 -10- 1257871 Λ7 __________ B7 五、發明說明將聚合物質形成所要形狀的較佳方法是射出成型，其可以為熱或冷滑槽（runner)射出《型製辛呈。用於此製程的適當射出成型機械為已知的。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ，該醫藥劑量形式可包含許多膠囊隔間，各有界限並且與至少一個相鄰的關以藥學可接受之聚合物材質製成的壁分隔物理分隔’在經組合之劑量形式中相鄰的隔間被連結在-起的，並且至少在對病患施用之前，—或多個包^物物質的隔岐藉著連接維持在-起。適當地’在第一個具體實施例之經組合劑量形式中，有至少兩個-例如三個-此類的膠囊隔間。三或多個此類膠囊隔間可以直線地安置在經組合的劑量形式中，例如在直線的相反兩端包含兩個終端隔間、及一或多個中間隔間的安排。適當地，可有兩個此類膠囊隔間。適當地，兩個此類膠囊隔間之一可以持久釋出組份的物質製成得該膠囊隔間壁在—段時間延遲之後溶解、破撕裂’而釋出其内容物’例如:當該隔間到達腸内時。適二個此_囊隔間的另-個可以立刻釋出組份的貝衣即.使㈣膠囊隔間壁立刻、或有效地立 :口=撕裂，而釋出其峰督當該隔間或夕個·例如’所有的_膠囊隔間，例如基本上 =:該術語包括沿著縱轴具有圓形、搞圓形或：狀，以及具有平行或錐形的形狀，少—部份有圓錐形的側壁。此基本上為圓柱 -11- 本紙張尺度刺+關賴準(CN^^· (210x297 公釐） 1257871

形的膠囊隔間在其縱向棑置端之一或兩者提供有可連接的部分，使得經組合之劑量形式也可整體基本上為圓柱形。 ' 本發明之多組份醫藥劑量形式的較佳形式包含兩個 5膠囊隔間。本發明也提供各別的次單元，例如：各別的膠囊隔間或固體次單元，用於經組合之劑量形式中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^在經組合之劑量形式中，相鄰的膠囊隔間可以該劑 1形式之兩個相鄰部分的區域結合方式連接在一起，例 10如：次單元是與例如：熱結合、超音波或感應結合、或黏口…合（例如·可固化之黏合劑，如：紫外線可固化黏合劑）接觸。熱結合可以例如將次單元做相鄰接觸、並且加上區域化的熱而達到，例如：直接以雷射光束或熱氣微細喷射而產生，例如：氮氣加在兩個相鄰次單元接觸的區域。 15在熱、感應及超音波結合上…般是區域化地將發生接觸之劑量形式的相鄰部分物質熔合在一起，並且在固化物質的後續上’在相鄰部分之間形成鍵結。黏合結合可以對劑量形式㈣分加上黏合劑（例如：可固化黏合劑，紫外線可固化黏合劑）來達成，量形式被組合 20 ¥ ’該劑量形式接觸並且然後導致或容許黏合劑固定。本發明之多組份劑量形式是特別適於使用超音波結合的製造。超音波結合為已知的技術，牽涉到高頻率音波能量的使用，以軟化或溶化需要有物質連結處的熱塑性物質。超音波結合的—般敘述是例如被發現在出版品，， -12- 本紙張尺度翻巾関家職⑽心規格(21^7^------ 1257871 A7 B7 五、發明說明（11 ) 熱塑物的超音波結合（Ultrasonic Welding of Thermoplastics)”(TWI Ltd.， Abington， Cambridgeshire GB( 1997))。要連結的部分在壓力下被支撐在一起，並且然後加上頻率通常為20-40千赫茲的超音波振動。對連 5 結位置之熱產生負責的真正機制不被完全了解。超音波結合機械包含五個主要的組件為：動力供應、控制系統、結合頭、支撐要結合部分的配件、及加上所需壓力的系統。動力供應轉化電力成為高頻率電動力，其驅動換能器，例如：壓電換能器，其轉化電能，例如：從主要供應 10 來源成為機械的、即：超音波能量。在換能器及被結合之部分間座落一個推進器（booster)及號角（h〇rn)系統，通常是金屬組件，其當做放大超音波（推進器號角）、傳播加強的壓力，並且傳遞聲音能量到要被結合之部分[聲納樁 (sonotrode)或結合號角]。對成功的超音波結合而言，小 15 心設計之被結合部分並且設立結合設備是重要的。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳地，額外或另外相鄰的次單位分別與可互相連結的第一及第二可連結部分一起提供，使得在一個次單位上的第一可連結部分可與在劑量形式之相鄰部分的第二可連結部分連結，例如：該相鄰部分是在一個適當型態 20 中的相鄰次單位，例如：在上述的直線型態中。此互相連結性可歸因於以結合所達到之鍵結強度，或額外地或另外地可在之前幫助將劑量形式的相鄰部分支撐在一起、及對要形成之結合的容易性，並且對相鄰次單位維持在一起有所貢獻，例如：在可互相連結部分經由維持磨擦、 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1257871五、發明說明（η) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 壓入（snap)、旋入或其他種類的相合。可連結的部分較佳的型態中加速次單位組合在—起，例如在—或多個次單位的可互相連結部分可以是只與在其他所選次單位上的相對應可互相連結部分連結但不與其他二欠單位上之非相對應可連結部分連結。科地，在次單位上的可連結部分可以是—般的且可互相純的，使得次單位可以在廣泛範圍的組合下連結在—起。此尤其意為不同膠囊隔間或固體次單位可具有相互間可連結的部分，使得不同膠囊隔間或固體次單位可以固體次單位、或固體次單位與膠囊隔間的不同組合被連結在一起。例如在一個具體實施例中，分別之第一及第二可連結部分分別為可互相連扣的部分。例如：第一或第二部分可以是插槽部分，並且相對應㈣二或第—可連結部分可以疋相對應的插塞部分，其有維持磨擦、壓入、旋入或其他種類的互相連扣相合而合於插槽中。例如：如果這些插基及插槽部分為一般的，然後任何在固體次單位或月灸萇隔間上的插塞部分可以與在另一個固體次單位或膠囊隔間上的任何插槽部分互相連結。例如：如果在一個磨擦相合於插塞部分可以稍微比插才曰大使彳于需要加上抵抗天然回復力的力量，並且插塞及插槽部分的接觸磨擦導致插塞部分進入插槽，並且需要加上類似的力量來分離之。例如：在壓入相合中，插塞及插槽部分可分別提供一個凹面及相對應的凸面，如：突出物及溝槽，當抵抗部分的天然回復力被強制在一起訂線 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257871 物及溝槽可包含共約在可連結插塞及插槽部分的=、珠及溝槽’例如：座落上述的第一及第二可遠^^ 單位組合在-起。了連一分以不同的方式加速次 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 :::在,發明之包含三或多個直線排置的劑量形式二：:一:欠單位’中間的次單位可與-或多個可連中門二已楗供’例如:在各端各-個，其可與在相鄰可二早位的—或多個可連結部分連結。終端的次單位 :j或夕個可連結部分—起提供，其可與在相鄰中間 ^早位上的—個可連結部分、及/或在另-端次單位上的或多個可連結部分連結。藉著此兩端次單位，可將包含兩個次單位的劑量形式連結在一起，或兩端次單位可 ^到-或多個中間次單位。藉著使用在次單位上的一 =第-及第二可連結部分’不同端及中間次單位可被製 ^使侍其可以在經組合之劑量形式的不同組合中被連結在一起。例如：為膠囊隔間之一或多個次單位可以基本上為桶狀的，即：具有以基底壁關閉的基底、及由基底壁延伸的惻壁（在此稱為’’向上”方向），以及一個上開口。有此架構的膠囊隔間可以相合於相鄰第二膠囊隔間之開口的第一隔間基底連結在一起，使得相鄰膠囊隔間的開口關閉，並且使得第一隔間的基底壁物理上分隔隔間。在此一架構中，第一隔間的基底包含可連結的插塞部分，並 -15- 本紙張尺度適时_家標準^S)A4規格（21〇Γ^ΤϋΤ 1257871 14 五、發明說明且第二隔間的開口包含一個可連結的插槽部分。例如：該劑量形式可包括一或多個連結物單位，置於细相鄰的膠囊隔間之間，較佳地在劑量形式中有至少们、.'σ合可在膠囊隔間及此連結物單位之間形成。例如 =結物單位可以具有可連結的部分，其可連結到在相㈣囊關上的上述第—及/或第二可連結部分。適當為了加速在劑量形式中之膠囊隔間的直線組合物: f =物單位可在相反於直線面對的方向«其可連結的 10 ^分。適當地’此連結物單位可包含料膠囊隔間開口、關閉物’例如：以插塞的方式與膠囊隔間連結，或是用於其開口的蓋子，並且具有能夠連結相鄰次單位-例如. 訂 ^個膠囊關·的可連結料。如果膠囊關是由持續釋出組份製成，然後較佳地此連結物/關閉物也以持續釋 15 出組份製成’使得整個隔間及關閉物的膠囊隔間外持續釋出的外殼。在-個特定形式中’該連結物可具有一或兩個可連結部分，其連結膠囊隔間的開口。例如：此連結物可具有以連兩们可連結部分，其在相反面對插塞部分，並且並可插塞及插槽部分的方式與兩個面向相反的膠囊隔間〜 20二因此形成膠囊-連結物-膠囊組合物。適當地，在此形式中例如.超音波組合的組合，可在膠囊隔間及於其間之連結物兩者間形成。例如：連結物可包含用於膠囊隔間之開Π的關閉物，並且此連結物可具有-或多個第-及/或第二可連結部 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(ϋ^Γ^ΓΓ297公釐） 1257871

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 分’使得在關閉物上的第-或第二部分可以適當型能八別與相鄰膠囊上的第二或第—可連結部分連結。〜例如’在—個形式中，此連結物/關閉物可提供兩個面向相反之插塞可連結部分，盆门、垂斗 /、了與面向相反之膠囊隔間曰” °因此在膠囊隔間-連結物-膠囊隔間直線排置中’此關閉物可在其開口面向相反之兩個膠間作為連結物。例如：此排置可騎端關_連隔間的排置。 ''X * 此連結物可用於本發明之劑量形式當中的其他方式會是明顯的。例如:中間膠囊隔間可以是有兩個面向相反開而之身又圓柱形的形式，並且兩個連結物可分別經由其各個可連結部分與圓柱形的開端連結，留下另一個可連結部分用來分別連結到另外的次單位。 —幸乂佺地，連結物之至少一個、或兩個可連結部分是插土 ^刀其以插塞-及插槽的方式合於膠囊隔間的開知。因此’此插塞部分是一般的圓柱形，緊密地相對應於相鄰於開端之膠囊隔間開端的内部形狀。 “ 車乂仫地，泫連結物是有面向相反之可連結部分的固體壁部分形式，插塞部分之面向相反端表面—般性地延伸該連結物的橫向到縱向。難地，各減部分是適當磨檫符合於膠囊隔間的開端。較佳地，各插塞部分提供了相鄰的表面，當插塞部分延伸適當程度到膠囊開口 f，以相鄰於膠囊隔間開端的邊界，而定義並限制各插塞部分可延伸到膠囊隔間開端的程产。

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^個較佳架構中，該連結物包含—個大致為圓扫 :=!體’其面向相反端是插塞部分，有兩個面向、目#表面，各為在圓柱形實體周圍形成之突出物表面，並且通常是在與長度方㈣直的平一平拍的: 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 此突出物可-般為環形的’有與膠囊之縱向方向垂直的平面。有此連結物，經組合的劑量形式可包含兩個膠囊隔間’各為具有一個開口端及-個關閉端(例如:上述: 狀或桶狀的形狀)之圓柱形的形狀’其開口端是面向相反 ^關係’在其之_連結物各有連結物之面向相反的摘 m分，以插塞-及-插槽的方式合於膠囊隔間的開端，在開口端附近_例如：開口端的邊緣，插塞部分及/或連社物與隔間壁的相鄰表面之間形成超音波組合。'α 多隔間之膠囊組合物的較佳架構包含° 由持續釋出組份所製成的膠囊隔間’由立即釋出組份所製成的膠囊隔間及在兩者之間、由持續釋出組份所製成的逹結物。# 此架構中，立即釋出組份會破裂並釋出其内容物，留下隔間及關閉物的外殼做為持續釋出的外殼’而在例如中釋出其内容物。 *在射出成型的製程中，流體聚合物在屡力下被射出到鑄模嵌段中的精確製成印模孔。射出成型製程能夠使次早位以精確需要被製成，而達到以緊密摩擦相合或壓入相合之互相連扣的連接，並且在相鄰部分之⑽持適當接觸’以加速組合。射出成型的適當技術為已知，例如：來自製造小塑膠組件的技# ’例如：樂高（le玩 -18- 1257871 Α7 Β7 18 五、發明說明土固體次單位13之上端ι3Β的插槽是與隔間12的基底 σ齒合。隔間]2、14及固體次單位丨3以將隔間12之基底 □A相合於相鄰固體次單位〗3的上插槽13Β中，並將 5固體次單位13之基底13Α相合於相鄰隔間μ的開口而連接在一起，使之關閉其開口。在次單位12、13、14的 Τ組合物中，上面次單位12、13的基底部分包含插塞部分，並且較低次單位13、14分別的開口或上插槽包含— 個插槽。 10 隔間14是終端隔間，並且具有其以固體次單位13 之基底端13Α關閉的開.口。另一個上端隔間丨2是以具有一個插塞部分16的關閉物15關閉，其大小是合於隔間12的開口。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製插塞部分16及基底部分12Α及ι3Α，分別合於隔間 15丨2的開口、固體次單位13之插槽及隔間14的開口。在插塞部分16、基底部分12Α及13Α '和隔間丨2、14及固體次單位13的分別開口及上插槽之間形成熱結合，在該區域為這些部分接觸處。基底部分12Α及13Α和插塞部勺1 6、及隔間12、13和14分別之相對應開口及上插 20槽，各可額外地或另外地提供特色（未顯示），如：凸面周圍珠及相對應之該珠可相合的周圍凹槽，使得基底部分丨2Α及13Α、隔間12及14的開口、上插槽13Β及插塞 4 77 1 6和隔間12的開口可以壓入相合互相連扣σ齒合而連接’克服基底之聚合物材質部分及開口的天然回復 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1257871 五、發明說明（19 力。熱^ 口可在插塞部分16、基底部分丨2A及HA和隔間^ 14及固月豆—欠單位13的開口及上插槽之間形成，是藉著雷射光束導向這些部分接觸的區域◦ 隔間】2、13及14之基底部分ΐ2Α、ηΑ、ΐ4Α、隔間12及14的開口、上插槽13β及插塞部分w ,較佳地都為鈸的尺寸’使得隔間12及14及固體次單位可以 ’、他線14、、且口相合在„起，並且使得插塞^可被用於關閉其他隔間14的開口。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 類似地，兩或多於三個次單位的12、13或Μ，可以類似於圖3中所顯示的方式連結在一起。圖4顯示另-種劑量形式組合物2卜此組合21也包含三個以線性組合的次單位22、23、24，由終端隔間 22、中間隔間23及固體終端次單位24所組成。中間隔間23是由部分隔間外殼23八及23β所組成，部分外殼 23Α、23Β分別包含關閉端23C及23D、和側壁23ε及 23F’有各為相反之關閉端23C及23Β的開口。兩個部分外殼23Α及23Β的開π各分別提供可連接的插塞及插槽部分25及26。其各別插塞及插槽部分25及％ '這些部分外殼23Α、23Β的嚙合被連接在一起，形成膠囊隔間23。關閉端23C、23D提供有外部可連接的部分27、 28 ° 隔間22是盆形隔間的形式，並且具有開口，其包含一個插槽部分，其相對應於在中間隔間23上之可連 -21- 1257871 a? B7 五、發明說明（21) 插槽可連接部分3 11。終端固體隔間32具有一個平坦底部及載斷的球形外形，有一個插塞可連接部分3 12，其相對應於在中間隔間3 3上之可連接部分3 1 1的形狀◦這些部分3 7、3 8、 5 39、310、、312各可額外或另外地提供特色（未顯示）’如.別為凸面周圍珠及相合於該珠可相合σ齒合的周圍凹槽，使得這些互相連扣的部分可以壓入相合嚙合連結在一起。在圖5Β中，中間固體次單位33的另一種架構以參 10考號碼313稱呼，部分一般有次單位33的相對應編號。 ό亥夂單位313具有圓柱形的内孔3 14，使得次單位3 13 通常是中空圓柱形。内孔314可另外為縱向錐形的，例如：通常為圓柱形。藉著不同可連結部分37、38、39、310、311及312 15 的連接，組合物31可沿著所顯示的軸連接在〜起。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖ό顯示劑量形式41，包含三個膠囊隔間42、43、 44 ’線性地排置在經組合的劑量形式中，在排置中包含兩個終端隔間42、44，在直線的相反端，及一個中間隔間43。所有的隔間42、43、44大致為圓柱形，並且在 20 縱軸上具有橢圓形剖面。隔間42、43、44大致為盆形的’即：各具有一個以基底壁42A、43A、44Α關閉的基底’側壁42B、43B、44B從基底壁42A、43A、44A向上延伸，及一個向上開口。隔間42、43、44各由如.聚乙烯基醇聚合物的聚合物以射出成型製成。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1257871 間以第一隔間42、43的基底壁42A、分別合於相鄰第二隔間43、44之開口而連接在一起，使之關閉該開口，並且使得第一隔間42、43白勺基底壁42A、 (’A物理上分隔第—及第二隔間42、及μ。在隔間 :> 42 42、44的此組合物中，較上隔間42、43的基底部分包含-個插塞部分，並且較低隔間開口 43、44分別包含一個插槽。隔間44為終端隔間並且具有以隔間43之基底壁 43A關閉的其開p。另一端隔㈤42是以具有插塞部分 10 46之關閉物45 _閉，其尺寸是合於隔間42的開口。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基底部分42A及43A、和插塞部分46合於隔間 4j、44及42的各別開口。結合在基底部分42A及 43A、插塞部分46、和隔間43、44、42的各別開口之間幵v成。例如.藉著局部加熱或超音波號角（未顯示）加到這 15些部分接觸的區域。基底部分42A及43A及插塞部分 46、和隔間43、44 ' 42的相對應開口各可額外或另外地提供特色（未顯示），如：凸面周圍珠及相對應之該珠可相合的周圍凹槽，使得基底部分42A、43A和隔間43與 44的開口、和插塞部分46與隔間42的開口可以壓入相 20合互相連扣而連結在一起，克服基底部分及開口之聚合物材質的天然回復力。隔間的基底部分42A、43A、44A及隔間42、43、 44的開口和插塞部分46，都為一般尺寸，使得隔間 42、43和44可安裝在另一個直線組合中相合，並使得 -24-

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入相合σ齒合而連結在一起。在圖6及7中的各隔間42、43、44、52、Μ可以相同或不同的聚合物製成，並且可具有相同或不同的藥物釋出特性。圖3及4之中間隔間各自更適於改質釋出隔間，如：終端隔間的溶解或崩解可不干擾中間隔間而發生，並且是在中間隔間的溶解或崩解之前。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在圖6及7中的隔間42、43、44、53、54及55可包含相同或不同的藥物物質及/或調配物。該藥物物質戈調配物可以是例如：粉末、顆粒形式、或其他固體的形式。另外，該隔間可包含液體、凝膠或類似或調配物（未顯示）。圖8A、8Β及8C顯示另一種劑量形式組合物6 ^。如圖8A中的縱向及圖8B中的橫向中所顯示的，此劑量形式是由終端膠囊隔間62、連結物63及另—個終=膠囊隔間64以線性排置所組成的。各終端隔間％、64 ^ 具有一個開端及一個關閉端，並且通常是圓柱的形狀，在圖8A中顯示的隔間，具有稱微圓錐形的錐狀物，剖面在開端為最大。關閉端是具有圓周之終端壁的形式，產生隔間形成開端”筒，，或”盆，，狀。各隔間之圓端的i央部分（在隔間62的情況下被稱為65)是至少5%的終端表面料平坦的，以加速超音波能量在結合期間的應用。各膠囊隔㈤62、64白勺壁在隔間的側壁中是約〇 4士〇〇5 毫米厚。 .—. 連結物63是以固體壁的形式提供，有面向相反的表 -26- 1257871 A7 一~~ -- B7 五、發明說明（25) ^ ---- 面66、67，it常橫向地延伸到連結物的縱向方向。這些 —σ 4反的表面疋在連結物各縱向端上形成面向相反插基可連結部分68、69的終端表面。連結物63通常是在其長度方向上平坦的一般圓柱形本體，直徑：長度比率約 5 = 丨在一個特定具體實施例中，連結物63的直徑是約7.5笔米，並且其長度是約3 〇亳米。終端表面％、 ^7曰在至少5G%之其長度上大致為平面的，以加速超音波月匕里加到結合刼作。表面67是在中央凹面61 〇環繞的平面環狀表面。表面66是類似的，除了在中央凹面之外，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇 1射出成型滑槽之殘餘物川之外。平面表面66、67連、、、貝地延伸成至少2毫米的尺寸，即：具有表面積至少4平方笔米。各插塞部分68、69以磨擦合於膠囊隔間62、 64的開端而緊密地相合。各插塞部分砧、69提供鄰近表面612，是由環繞在圓柱形本體63周圍所形成的突出 15物組成。鄰近表面612是環狀的，有與膠囊之縱向垂直的平面。鄰近表面612定義並限制各插塞部分68、69可藉著鄰接膠囊隔間62、64之開端邊緣，而延伸到膠嚢隔間62、64的開端。在所示之特定具體實施例中，鄰近表面6〗2跨長度方向測量是約0.3毫米寬。 2〇赵θ波結合是在各插塞部分68、69及/或連結物63 之鄰近表面612、和在開端附近-即：開端邊緣_的隔間壁 62、64間形成。較低隔間64顯示以此方式形成，較上隔間62顯示被拆開。為了在膠囊隔間62、64及連結物63之相鄰接觸部 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準((：：!^^)八4規格（21〇χ297公釐） 1257871

分間形成超音波結合，這些部分被剖析並且按尺寸切割’以加速超音波剪切接合，如圖8C中放大所示。可連接插塞68及插槽613包含互相連扣禪部分614、 615，其中榫614的長度（D1、約為0.2-0.3毫米）是少於另一個榫615的長度（D2約為〇 5_〇 6毫米），並且在超音波結合操作下，在區域616之膠囊隔間62的材質可瓦解，直到榫部分縱㈣合，在膠囊隔間62及連結物63之間形成超音波結合。在連結物63及膠囊隔間64之間的結合以類似的方式形成。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 插塞部分的長度02是約0.55毫米，是約2〇%終端表面66及67間之連結物63的總長度。圖9顯示用於圖8八之劑量形式的—般組合步驟。該步驟包含下列步驟： ⑴第-膠囊隔間64被安置並支撐在適當的支樓裝置中’其開口朝上，並且該膠囊隔間64以適當份量的荜物物質填充。 =)連結物63之第一插塞部分69(見圖8a)被插入第 -膠囊隔間64的開端。以此方式，連結物63形成用於膠囊隔間64開口用的關閉物。 (3)朝下的超音波號角（未顯示）被使用到連結物的表面66上，即:與第一插塞部分69相反之連結物終端上的表面，亚且在連結物63及第一膠囊隔間64之間波結合形成。 s 口曰 ⑷第-膠囊隔間64及連結物63之形成的組 -28- !257871

反轉’使得插塞部分68(見圖8A)朝下。 (5)第二膠囊隔間62以類似於步驟〗並支撐在適當的支撐裝置（未顯示）中，式，被安f 第一膠囊隔間62以適當份量的藥物物質填充。 ⑹連結物63之插塞部分68被插入第二的開端。 /震隔間6‘ (7)超音波號角（未顯示）從下方被加 ;、:::在連一第二膠囊隔間^ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在如步驟（8)所示的另一個結合模式中’超音波號角 (未顯示）如箭號所示地，被橫向地加到膠囊隔間曰^ =達結物63之間的接觸區域邊。 „ 在另-個模式（未顯示）中’熱、雷射或黏合結合可在膠囊隔間62及64、和連結物63之間形成。瓦圖1及2中的各膠囊隔間及次單位可以相同或不同來。物製成，並且可具有相同或不同的藥物釋出特性。中間膠囊隔間更適於改請出隔間，如：可發生終端隔間的溶解或破裂，而不在中間隔間破裂或溶解之前干擾這些中間隔間。固體次單位更適於作為持續釋出次單位，因為基質聚合物的溶解可能比膠囊隔間之薄壁的破裂更慢發生。單位313的中空孔（圖5Β)產生固體單位313，溶解速率趨向一次（first-order)溶解動力學。各次單位 12、13、14、22、23、24、32、33、Μ、 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257871 ：五、發明說明（28) 35可包含相同或不同的藥物及/或調配物。例如：此可為粉末、顆粒形式、或其他固體形式。另外，膠囊隔間 12、14、22、34可包含液體、凝膠等調配物（未顯示）。終端次單位可包含藥物物質，或另外可簡單地包含缺乏 5 藥物物質的固體聚合物蓋。為了在此之目的，適於射出成型成單一或多組份劑量形式並用於藥學用途的聚合物代表性實例包括、但不限於：聚（環氧乙烷）(PE〇）；聚乙二醇（PEG) ; PEG與PE〇的混合物；聚乙烯基醇（PVA);聚醋酸乙烯酯；聚乙烯 10 基四氫σ比嗓嗣（povidone);纖維素衍生物，如：叛甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素S旨、非結晶性纖維素；殿粉及其衍生物，如: 15 羥乙基澱粉、澱粉二醇鈉；天然聚合物（如：多醣類，像是支鏈殿粉、角叉菜膠、黃原酸膠、曱殼素（cliitosan)或石花菜膠）；聚丙烯酸酯類及聚（甲基）丙烯酸酯類、及其衍生物，如：優德吉特（Eudragit)族的聚合物，可得自 Rohm Pharma;聚（α-經基酸類）及其共聚物，如：聚（己内 20 酮）、聚（縮水乳酸-共-乙交酯）；聚（α-胺基酸類）及其共聚物·，聚二醇化甘油類（如：甘露希爾（Gelucire ®)44/14、甘露希爾®50/02、甘露希爾®50/13及甘露希爾⑧53/10); 觀乙烯基聚合物（如：卡玻波（Carbopols®));及聚氧基乙稀-聚氧基丙烯共聚物（如：波羅斯摩（Poloxamer) 188TM); -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）

A7 B7 1257871 五、發明說明（29 及其組合或混合物。在此也可能適用的聚合物是聚（鄰酯類）、玻理發斯凡辛（polyphosphazenes)、聚（磷酯類）、及聚酐類，並且其組合或混合物也可在此適用。 10 15 20 消另外，玻尿酸、海藻酸酯、角叉菜膠、膠原蛋白、明膠、及白蛋白也可適用於在此的射出成型，單獨或與另一個聚合攙合物組合。要了解：若不是先前由世界之法規機關所核准的，聚合物的最終選擇是一般被認可為安全（GRAS)核准的種類。最後，若該聚合物不溶解而釋出組份或次單位的内容物，該組份可包含孔洞形成劑，以容許腸胃道的内容物進入次單位中，並且溶解其中的活性试劑。在此容量中，次單位或劑量形式會更做為傳遞裝置，並不做為膠囊或控制釋放改質劑。要了解·聚合物的選擇是取決於所要的結果及其所尋求核准之下的法規機關。一更適當地，甲基丙烯酸共聚物（如：優德吉特、優德吉特E 100⑧、優德吉特⑧L、及/或優德吉特⑧s);聚 (甲基）丙浠酸共聚物，如：優德吉特⑧4135F ;及甲基丙烯酸銨共聚物（如：優德吉特⑧RL、及/或優德吉特⑧吻，是適於射出成型。聚（甲基）丙烯酸共聚物一族，如優德吉特® 100為本發明的較佳觀點。以丙烯酸及/或甲基丙烯酸為基礎的聚合物，盆溶於腸液中’並且其可形成膠囊，例如:美國專利二 5,705,〗89 (R0ehm GmbH)中揭示的，其内容在此整體併本紙張尺度翻巾_家鮮__縣（21g -31- 1257871 A7 B7 3 0 五、發明說明於本文為參考。這些聚（曱基）丙烯酸共聚物為可擠壓的及可射出成型成為膠囊的一半。其中丙烯酸及/或曱基丙烯酸的比率一般是2〇重量/重量％或更多的共聚物（實例卜8)。在廷些實例中，單硬脂酸甘油酯被添加聚合物的 3d重量％基礎，做為鑄模釋出劑。 15 揭示於美國專利US 5,705，189中的特別聚合物：乳化物E2(第6列、第10行），為甲基丙烯酸、甲基丙稀酸甲酯、及丙烯酸甲酯的共聚物（適當的比率為10:25:65)，已經被發現為用於本發明的較佳聚合物，做為另外的次單位組份。此比率的組份也已知為優德吉特@4135f，並為從優德吉特FS 30D獲得的固體產物，並且要注意為可自德國Rohm Pharma。然而，已經發現·未攙合的聚合物單獨不適於射出成型，但必須根據在此的教導攙合，以產生適於射出成型、不變形、不扭曲的膠囊/次單位組份，用於單一膠囊或多隔間劑量形式的組合物。對♦合物E 4135F而言，至少一個潤滑劑及一個溶解=質劑為必需的，以達到品f、不扭曲的鑄模組份，，、合易彳文射出鑄模中釋出。該聚合物示範於美國專利經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5,705,189中，都具有相對於本發明所用之攙合組成物的 20 增加黏度。 —因此，本發明的一個觀點為辅劑的新穎攙合，而認定此聚合物適於射出成型成膠囊及多隔間單位。較佳的聚合物是較佳地在消化道中不同點溶解或分解的物質，如上所註，此類聚合物包含以丙烯酸及/或f -32- 1257871 A7 B7 五、發明說明（3i) 基丙烯酸為基礎的已知聚合物，其溶解於腸液中，例如：優德吉特心系列的商業可得聚合物。這些實例包括優德吉特E™，如·.優德吉特100 E™，其較佳地溶解於胃中更酸的pH裡；或腸内聚合物，如：優德吉特L™及/或優 5 德吉特S™，其較佳地溶解在腸中更驗的pH裡。其他較佳的聚合物也包括不溶解、但在控制速率下水解的聚合物，例如：在消化道中預先測量速率的，如：優德吉特RLTM，例如：優德吉特RL 100τΜ ;及/或優德吉特RS™，例如：優德吉特R 100ΤΜ ;及/或如：覆德吉特 10 顶聚合物的攙合物。一個此攙合物為優德吉特RL及RS 與必需之glidant及輔劑的組合。聚合物優德吉特4135F™只溶解在pH 7以上，例如：在直腸中，並且適於做為持續釋出組份的調配物。對照下，如所註的，聚合物優德吉特E 100TM溶解在酸中，使 15 得其適用為立即釋出組份。 - 這些藥學可接受之聚合物的大部分被詳細地敘述在藥學輔劑手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients) 中，由美國藥學協會與英國藥學學會聯合出版。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳地，聚合載體被分成三類：（1)水溶性聚合物，用 20 於活性試劑的快速溶解及立即釋出，（2)非水溶性聚合物，用於活性試劑的控制釋出，及（3)pH敏感聚合物，用於活性試劑的脈悸或目標釋出。要了解：在此可使用載體兩者的組合。也要了解：聚（甲基）丙烯酸酯類的幾種是依賴pH的溶解度，並且可落於兩個類別中。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1257871 五、發明說明（32 ) 本發明的一個觀點是組份的新穎攙合，其具有將依賴pH之聚（甲基）丙烯酸共聚物認為是無關此特性的能力◦其不再受溶液的pH影響，g卩：腸道，但是代替地是依賴於時間/控制釋出，其測量是基於可吞食固體及界面 5 活性劑的添加，其在此另詳細地敘述。水溶性聚合物通常包括、但不限於：聚（環氧乙院）；聚乙烯基醇（PVA);聚乙烯基四氫吡喀酮；玻尿酸；海藻酸酯；角叉菜膠；纖維素衍生物，如：羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 10 素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯；澱粉及其衍生物，如：羥乙基澱粉、澱粉二醇鈉、葡聚糖；甲殼素（cliitosan)及其衍生物、白蛋白、玉米蛋白質、明膠及膠原蛋白。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳地，做為基礎聚合物材質或做為溶解改質劑之 15 在此所用的水溶性聚合物是聚環氧乙烷，如名牌的玻黎阿克司（P0LY0X®)。要了解：該聚合物可用於變化分子量，對所用之一個聚合物的各分子量組合，如：100K、 200K、300K、400K、900K 及 2000K。看守的（Sentry)玻黎阿克司是水溶性樹脂，其列在NF中，並且具有大約 20 分子量從100K至900K及1000K至7000K。非水溶性聚合物通常包括、但不限於：聚醋酸乙烯酯；甲基纖維素、乙基纖維素、非結晶性纖維素；聚丙稀酸酯類及其衍生物，如：優德吉特（Eudragit)族的聚合物，可得自Rohm Pharma(德國）；聚（α-經基酸類）及其共 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1257871 A7 B7 五、發明說明（33) 聚物，如：聚（ε-己内酮）、聚（縮水乳酸-共-乙交酯）；聚（α-胺基酸類）及其共聚物；聚（鄰酯類）、玻理發斯凡辛 (polyphosphazenes) ' 聚（填醋類）、及聚酸if 類。這些藥學可接受之聚合物及其衍生物是商業上可得 5 的，並/或以此藝中已知的技術製備。衍生物意為不同分子量的聚合物、聚合物之官能基的改質、或這些試劑的共聚物、或其混合物。再者，兩或多個聚合物被組合使用，以形成具有的所要特性的攙合物，如：增進的流動、在鑄模中的彈性或 10 所要的藥物釋出型態。要了解：首先熔化在熔化擠壓製程中的聚合組成物，也可包含額外的添加物或輔劑，以協助融溶物流動、強度、跪度及其他鑄模特性，這些額外的輔劑包括、但不限於：可塑劑、吸收增進劑、額外的界面活性劑、香味 15 劑、染料等。 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當在此之組成物可以不同壁厚鑄模時，較佳的是膠囊或組份具有壁厚約0.3至約0.8毫米。然而，溶解表現會更適當地修改壁厚，取決於所要的釋出型態。會需要地增加壁厚、以減少組份的扭曲，除了之外，或會需要 20 額外輔劑的改質。聚合物材質可包括其他物質，以改變其性質並且其可適於不同的用途，包括、但不限於：界面活性劑、吸收增進劑、潤滑劑、可塑劑、溶解改質劑、加工輔劑、色劑、香味劑及甜味劑。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1257871 A7 B7 五、發明說明（34 ) 將界面活性劑添加到調配物可為必需的或理想地降低調配物/攙合物的黏度及界面張力，然而，較高的份量，其會反效果地影響到所得劑量形式的品質。界面活性劑的選擇可以HLB值指導，但不必需是有用的標準。 5 當 HLB 界面活性劑被在此使用日夺，如：吞恩 (Tween®)80(HLB=80)、普羅尼克（Pluronic) F68(HLB=28) 及SDS(HLB>40);也可使用較低HLB值的界面活性劑，如：普羅尼克F92。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製界面活性劑也可被稱為寡聚表面改質劑，並且包 10 括、但不限於：普羅尼克⑧(環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共聚物）、卵磷脂、艾羅索（Aerosol) OT®(硫基丁二酸二辛基納）、月桂基硫酸鈉、玻黎阿西爾（Polyoxyl) 40™經氫化之篦麻油、聚氧基乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類，即：聚山梨糖S旨，如：呑恩®(Tween)，如：呑恩20、60&80 ;山 15 梨糖醇酐脂肪酸酯類，即：單十二烷酸、單油酸、單棕櫚 S踅、單硬脂酸山梨糖酯等，如：司班（Span®)、或阿拉希爾（Arlacel®)、伊索玻（Emsorb®)、侃普（Campul®)或收巴斯特（Sorbester®)、淬騰(Triton) X-200、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、維他命E-TPGS®(丁二酸d-α-生育酚基聚 20 乙二醇1000酯）；蔗糖脂肪酸酯類，如：硬脂酸蔗糖酯、油酸蔗糖酯、棕櫚酸蔗糖酯、十二烷基蔗糖酯、及丁酸醋酸蔗糖酯等；及其組合和混合物。較佳的界面活性劑為維他命E-TPGS®、硫酸十二完基鈉、嚴糖脂肪酸S旨類、卵磷脂及普羅尼克（Pluronic)族群。適當地，調配物 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1257871 五、發明說明（35 冒包含從約0至約10重量/重量％的界面活性劑。若適當地選擇，聚合載體或第二寡聚表面改質劑自身可作為吸收增進劑。在此所用之適當吸引增進劑包括、但不限於：甲殼素；卵磷脂；植物凝血素；蔗糖脂肪 5酸酯類，如：衍生自硬脂酸、油酸、棕櫚酸、十二烷基酸的那些；及維他命E-TPGS®及其組合或混合物。可塑劑被用來協助組成物的熔化特性。可使用於本發明之示範可塑劑為檸檬酸三乙酯（TEC)、甘油三醋酸酯、擰檬酸三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯（ATEC)、檸檬 10酸乙醯基二丁醋（ATBC)、鄰苯二甲酸二丁 g旨、癸二酸二丁 S曰（DBS)、鄰本一曱酸二乙醋、三醋酸乙稀基四氫吼喀酮二醇酯、聚乙二醇、單十二烷酸聚氧基乙烯山梨糖醇if自曰、丙一醇、或篦麻油、和其組合或混合物。聚合物質會測量何種可塑劑是適用的。例如：甘油三醋酸酯約 15 5重量/重量％的份量與E100或4135F —起使用為不佳的，但適於與優德吉特RS或RL或PVA —起使用。適畐地’可塑劑存在的份量是約0至約20重量/重量％。較佳地，是從約〇至約5重量/重量％。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >谷解改質劑、或協助釋出改質的物質也可被稱為親 20水性輔劑。這些輔劑作用可以協助外殼的膨漲、腐蝕或溶解。可使用許多不同類的試劑，如：已知的崩解劑，以”伊克斯塔伯（Expl〇tab)，，（澱粉二醇酸鈉）、，，科勒丁 (Kolhd〇n)-CL”（交聯PVP)、商業上可得自BASF的科勒丁（Kollidon) VA 64(共聚乙烯基四氫吡喀 -37- 1257871

發明說明 (copovidone))為代表 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

… 如：聚乙稀基^乳 M_(PvP，w^P〇VID〇NE，usp)iisp_ Plasd〇ne^ BASF-科勒丁製造，主要為有較低K值的寺級（K_15、K-25但也有K-30至K-90);纖維素衍生物，如.+經丙基甲基纖維素（HPMC);毛細作用劑如低分子量溶質’例如：甘露糖醇、乳糖、及殿粉；無機鹽類，如：氯化鈉（一般為5-10%)。更特定地’已知為可膨漲固體、用做溶解改質劑一類試劑包括、但不限於：聚（環氧乙院）、經丙基甲基氧維素及其他舰基纖維切生物。然而，㈣基纖維素的使用沒有被發現與咖做為唯—聚合物而產生適$ 的可鑄《囊外殼。適當地，用做溶解改質輔劑的可ς 旅固體是在約5%至約7G重量/重量％的範圍，較佳是為約10至50〇/〇。適當地，溶解改質辅劑的範圍是約2 5% 至約30重量/重量％ ’較佳是為約5至2〇重量/重量％。其他適當的溶解改質辅劑包括、但不限於·非還原糖類的一類，如：木糖醇、或甘露糖醇，存在的範圍是 2.5至15重量/重量％ ’較佳是為約5至1〇重量/重 %。也包括水溶性的填充劑，如：乳糖，適當存在的範是約5至20重量/重量％，較佳是從5至1〇%。已適當溶解改質輔劑的另一群是通常被稱為做為劑的試劑’如：交聯乙烯基四氫吼咬 (Cf〇sP〇Vid〇ne)、商業上可得自BASF的科勒 (KolHdon) VA 64(共聚乙烯基四氩吡喀酮）、和组人I 的纖約量圍

解酮 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）

1257871 混:物。適當地，崩解劑存在的範圍是約1〇至4〇重量/ 重量％，較佳是為約20至30重量/重量％。要了解：一或多類的溶解改質輔劑可單獨使用或組合為混合物，所得的範圍是約2 · 5至7 0重量/重量％。 5 較佳的溶解改質輔劑為玻黎阿克司（Po丨y〇X)、澱粉 1500、礼糖或HMPC。更佳地，玻黎阿克司的使用範圍約5至60重量/重量％，較佳是約2〇至3〇重量/重量 %。玻黎阿克司與其他溶解改質輔劑的組合，如：共聚_乙烯基四氫吡喀酮（CO-povidone)、HpMC及乳糖，也 10為本發明的一個較佳具體實施例。玻黎阿克司可被視為親水性非離子聚合物一族的代表，其在聚合物攙合物的擠壓溫度下溶化，如：約1⑼。C 或更高（100-190°c，較佳約100_14〇。〇。例如：玻黎阿克司（PolyOx) N-8 0在l〇(TC下溶化。聚環氧乙院在此被稱 15為融熔加工輔助物，並幫助減少在鑄模中聚合物的黏稠。因此，其功能是做為射出輔助及潤滑劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製額外的试劑，通常分類為加工輔助物，包括增強劑，如：滑石。適當地，加工辅助物的存在是從約〇至約 10重量/重量％，較佳是從5至10重量/重量％。 20 本發明的較佳調配物是使用滑石及共聚-乙烯基四氳吡喀酮（co-povidone)與玻黎阿克司及額外輔劑的組合，如：潤滑劑。在此所用之適當鑄模加工潤滑劑或葛理登特（gHdant) 包括、但不限於：硬脂基醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 X 297公复） 1257871

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (叫滑石、硬月旨酸鎂、二氧化石夕、無結晶性石夕酸、及煙務狀氧化珍、其組合或混合物。此功能主要是做為對組成物的朗促㈣。較彳毅硬脂基醇或 GMS。商業級的硬脂基醇’如:克羅達寇(Crodacol) S95(Cr〇da 01e()dlemieals)為較佳在此所用的。該物質必須適於研磨。適當地，潤滑劑存在於調配物中的份量是約〇至約 30重量/重量％，較佳是從1〇至25重量/重量％，並且更佳是10至約15重量/重量〇/〇。若使用硬脂基醇於本發明的調配物中，其較佳的是從約10至約15重量/重量％，較佳是從1〇至12重量/重量％。玻含阿克司與硬脂基醇的組合也被發現與聚合物優德吉特E100 —起使用為有效的。硬脂基醇具有的優點是其作為鑄造加工潤滑劑，但當熱軟殼從鑄模中取出時，不導致鑄模扭曲，即：多劑量隔間外殼的碎裂，其會由使攙合物流動較佳的潤滑劑造成。也可用做潤滑劑/流動促進劑的另一個其他物質是卵磷脂（一種天然產品）。適當地，在此所用的潤滑劑不導入任何金屬離子污染。所選的較佳調配物被發現包括聚合物優德吉特E_ 1 00 ;潤滑劑，如：硬脂基醇；溶解改質輔劑為環氧乙烷，較佳為玻黎阿克司N-80 ;可選擇的增強劑，如：滑石；及可選擇的科勒丁（Kollidon) VA 64。本發明測定·調 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）裝訂線 1257871 _____B7 五、發明說明（39 ) ^ ~ ' -- 配物組成不需要包括可塑劑，來鑄造所要的組份。然而除了調配物組成之外，E-100仍被發現為依賴pH的。較佳的調配物包括從約30至60重量/重量％的聚合物優德吉特E-100、從約1〇至12重量/重量％的硬脂基 5醇，從約1〇至2〇重量/重量％的玻黎阿克司N-80、從約 0至10重量/重量％的滑石、及/或從約5至35重量/重量 % 的科勒丁（Kollidon) VA 64。本發明的最終產物，即：膠囊、及/或組份或次單位，可額外包括在聚合物材質中的物質，其由該物質製成， 10以增進其被結合在一起的容易度。該次單位可額外提供架構上的特色及/或包括在聚合物材質中的物質，其由今物貝製成，以增進其被結合在一起的容易度，例如：無透明度物質，如：碳（例如：0.2_0.5%)、氧化鐵類或二氧化鈦 (例如.0.5-1 .〇%) ’以幫助聚合物吸收雷射能量。此無透 15明度物質通常被認為是安全的。. - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例如：許多次單位，如：膠囊隔間、固體次單位或其組合，可各包含相同或不同的聚合物。例如：許多次單位，如：膠囊隔間、固體次單位或其組合，可各包含相同或不同的樂物物質。例如：各次單位可各包含相同的藥物物 20質，但在施用於病患之後以不同的速率、不同的時間釋出内容物到病患腸胃道，或在病患腸胃系統中的不同地方釋出。另外，各次單位可各包含不同的藥物物質，在施用或給到病患的腸胃系統之後，其各可以相同或不同的速率或時間釋出。 -41- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格（21() χ Μ7公餐） 1257871

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 藥膠並例如，兩或多個次單位，如：兩個膠囊隔間，可各包含不同的藥物物質及/或不同的藥物物質調配物、及/或在不同调配物中的相同藥物物質，使得兩或多個藥物物質或調配物的組合可被施用於病患。本叙明的劑量形式能夠使將在其藥物内容物及/或藥物内容物釋出特性上不同的次單位組合在一起，提供對特定施用需求所修改的劑量形式。各次單位的尺寸及形狀及經組合之整體劑量形式，可以被包含在其中之物質的天性及份量、及想要的施用模式和想要的接文者來測定。例如：想要用於口服施用之劑ΐ形式，可以是類似於意欲用於口服施用之已知膠囊的形狀及尺寸。 ~ 該劑量形式是特別適於呈現為含一或多種適於口服施用之藥物物質的π服劑量形式，並且出現為適於此藥物物質的所有種類。 .. 包含在任何膠囊隔間中的藥物物質可以任何適當的形式存在，例如：粉末、顆粒、小盒狀、微膠囊、凝膠、糠漿或液體，其限制條件是膠囊隔間壁物質對後三者形式的液體内容物為足夠惰性的Q隔間的内容物，例如· 物物質可以標準的方法被導入隔間中，如：習用於填充 %所用的那些，如：分劑針或模孔填充。次單位在藥物内容物釋出特性上可各互相不同，I 且此可以不同的方式達到。例如:―或多個固體次單位及 /或膠囊隔間可以大致為立即釋出，即：在消化時或到達 -42- 本紙張尺度_巾關家標準(CNS)A4規格（21G X 297^J"

五發明說明（41) 二=乎立即釋出其藥物内容物。例如:此可以藉著基物或膠f隔間壁溶解、崩物内容物而達到。通常，立即釋出：：: 地由膠囊隔間提供。 ^ 5 例如.一或多個固體次單位及/或膠囊隔間可以為持續 !。出:':位。較佳地，有做為大量基質聚合物的： =早立可月匕比溥壁膠囊更緩慢地溶解或分散，來釋樂物内容物。 /、 10 或夕個固體次單位及/或膠囊隔間可以是脈悸釋出的次單位，例如：在病患腸胃系統中的特定預先測定點釋出其藥物内容物。此可藉著只在所定PH環境下溶 =或分散之聚合物㈣的使料達到，如：上述的優德吉特®聚合物。例如：El〇〇為對酸不穩定的。 15 20 例如.在上述之膠囊隔間_連結物-膠囊隔間劑量形式 ^，一個膠囊隔間可有效地立即.釋出，並且另一個可持戶、L遲或脈悸釋出。為了達成此，例如一個膠囊隔間可以聚合物材質製成，該物f導致膠囊隔間在胃中或消化迢的上部釋出其藥物内容物，並且連結物(作為對第二隔間的關閉物)及第二隔間自身可由例如上述的腸内聚合物材負製成’其只在腸的環境中釋出其藥物内容物。 -人單位在腸胃迢中釋出其藥物内容物之時間或地點的測定，例如：可以次單位物質的天性來達到，例如：固 /1且人單位基貝水合物或膠囊隔間壁物質，或在終端隔間的情況下’其是以關閉物、關閉物物質的天性來關閉。 -43- 五、發明說明 42 10 15 20 例如：不同的-如：鄰近的-隔間壁可以不同的聚合物、或否 ^其是以不同於其溶解或崩解特性來製成，使得賦予不 :丨旧間有不同的樂物釋出特性。類似地，例如：不同-如: 郇近·之固體次單位的聚合物基質物質，可以不同於其溶角牛或朋解特性的聚合物而製成，使得賦予不同次單位有不同的藥物釋出特性。。例如：基質、壁或關閉物物質可以是在胃中pH溶解或分散、以在胃中釋出藥物物質的聚合物製成。另外，不同隔間的壁物質可以不同，使得不同隔間具有不同釋出特性。 ^例如:固體次單位或膠囊隔間可分別具有包含腸内聚合物的基質、缝、或關_ ’料合物溶解或分散在小或大腸的PH巾，而在腸中釋出藥物物質。適當的此類聚合物已如上敘述，例如參考美國專利 5,705,189。額外或另外地，壁物質可在隔間之間的厚度上同，使得較厚的有壁關比較薄壁關更緩慢地破裂或另外地’隔間壁或關閉物可具有薄弱點或域，其較佳地溶解並且因此可測定藥開的時間及/或釋出的速率。例、内谷物開 I手例如.此潯弱點可包含孔洞「小孔，例如·'在隔間壁或關閉物中的雷射鑽孔，些孔洞以在消化道t的預先測定點物膜關閉及/或覆蓋，該聚合物广“物材貝涛 „ 〇 .,, 何貝疋例如:腸内聚合物材貝例如：在膠囊隔間在其中形成的禱模操作期間，此的

US 不始薄丨類 -44- 1257871 at 五、發明說^~ ~— 弱點y包含在所形成之膠囊隔間壁中的削薄部分。次單位可額外或另外地具有改變其藥物釋出特性的表$或其他架構特色。例如··固體次單位可提供内部凹洞或官逼，創造大表面積。例如：固體次單位可以是中空圓 5 =、甜甜圈形或超環面的形狀，其形狀為已知在液體 =質中趨向一次（fim_order)溶解或腐蝕，並且相對應地赵向在此的一次（first_order)藥物内容物釋出。在此所用之樂學可接受試劑、活性物或藥物意為包括具有在哺乳動物-較佳為人類_上使用之具藥學活性的 10活性劑。樂學活性可以是預防或治療疾病狀況。在此所用之術語”活性試劑藥物部分，，或，，藥物，，被互相交換地使用。活性試劑的水溶性被美國藥典（United States Pharmacoepia)所定義。因此，符合在此定義之非常可 15溶、自由溶解、溶解及保守溶解之標準的活性試劑被包含在本發明中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適當的藥物物質可選自各種已知分類的藥物，包括、但不限於：止痛劑、抗發炎劑、驅蟲劑、抗心律不整劍、抗生素（包括：盤尼西林(penicillin’s))、抗凝血劑、抗 2〇憂㊆劑、抗糖尿病劑、抗癲痛劑、抗組織胺、抗高也壓劑、抗毒菌驗劑、抗真菌劑、抗瘤劑、免疫抑制劑、抗曱狀腺劑、抗病毒劑；憂慮鎮靜劑（安眠藥及精神抑制藥）、收斂劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、血液產物及取代物，心臟收縮劑、皮脂類固醇類、咳嗽抑制劑（怯痰劑 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257871 A7 B7 五、發明說明（44) 及黏液溶解劑）診斷試劑、利尿劑、多巴胺類 (dopaminergics)(抗巴金氏症（antiparkinsonian)的試劑）、止血劑（haemostatics)、免疫試劑、脂質調節劑、肌肉放鬆劑、副交感神經模仿劑、副曱狀腺降血鈣素及雙膦酸 5 鹽、前列腺素、放射藥劑、性荷爾蒙（包括固醇類）、抗過敏劑、興奮劑及厭食劑，彷交感神經劑、甲狀腺劑、 PDE IV和p制劑、NK3和p制劑、CSBP/PK/p38和p制劑、抗精神病劑、血管擴張劑及黃花色質。較佳的藥物物質包括意欲用於口服施用及靜脈注射 10 施用的那些。這類藥物的敘述及在各類中物種的表列可在 Martindale 的另外藥典（The Extra Pharmacopoeia)，二十九版，The Pharmaceutical Press,偷敦（London )1989 中發現，其揭示在此整體併於本文為參考。藥物物質為商業上可得的並/或可以此藝中已知的技術製備。 15 聚合攙合物可較佳地選自已.知的醫藥聚合物。這些聚合物的物理-化學特性、及最終射出成型組份的厚度，會支配劑量形式的設計，如：快速溶解、立即釋出、延遲釋出、改質釋出，如：持續釋出、控制釋出或脈悸釋出等。 20 聚合物攙合物可以用來產生熱熔擠壓物的熟知方法製成，其中所選的原料被進料到擠壓機器的進料斗中。適當地，熟知的設備是容易獲得用來產生在此之攙合物的熱融熔擠壓物。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A7 B7 45 1257871 五、發明說明脈悸膠嚢或隔間在多劑量膠囊中、用於產生早期釋出/脈悸膠囊或隔間（如2-4小時視窗期），對照於少於1小時的立即釋出，當適當的聚合物在此教導時，商業上可得之優德吉特 ElOO(Rohm)為較佳之立即釋出特性的聚合物。為了使此 ♦合物可擠壓到薄壁組份外殼中（如：〇 5毫米壁厚）， E1 00可與幾個在此所述的輔劑攙合。較佳地，優德吉特E100與如：玻黎阿克司之溶解改質輔劑攙合。較佳的潤滑劑為硬脂基醇。 10 15 優德吉特E100也被稱為丁基甲基丙烯酸_(2_二甲基胺乙基）-甲基丙烯酸-甲基甲基丙烯酸_共聚物（1:2:1)，是以甲基丙烯酸2-二甲基胺乙基酯、甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸甲酯為基礎的共聚物，具有平均分子量約 150,〇〇〇。其在乾燥物質中包含不低於2〇 8%、並且不多於25.5%的二曱基胺乙基團。優德吉特由德國R〇hm Pharma 生產。敷盤/延遲釋出/脈衝膠囊或隔間經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在多劑量膠囊中、用於產生緩慢釋出或延遲釋出膠 20 囊或隔間，如上所註之優德吉特4135F(R0ehm)為較佳。在其未調配狀態之優德吉特® 4135F的主要問題是其高溶解時間，在水性介質-例如在SIF(模仿腸液)_中超過3〇小時。因此，為了改進其溶解時間，聚合物與一或多個親水性輔劑攙合。此增進以優德吉特4135F聚合物的水 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257871 μ B7 五、發明說明（46) 吸收性，並且加速經攙合聚合物在吸收水的膨漲速率。如在此之實驗部分所註，溶解改質輔劑，較佳為可膨漲之固體輔劑及可選擇之第二溶解改質輔劑，如：崩解劑、潤滑劑、及若想要之界面活性劑，會提供穩定、可射出 5 成型的組份，其可靠地再產生並且從鑄模中以減少、或無扭曲的外殼被射出。較佳的多組份劑量形式被揭示於2000年七月27曰送件之PCT/EP00/07295,為2001年二月8日被出版的 WO/01/08666中，其内容在此整體併於本文為參考。此 10 申請書中的多組份劑量形式較佳地使用超音波結合，以將組份封閉在一起。在超音波結合的區域，優德吉特 4135F會打開，以膨漲釋出其内容物，其導致在結合處分離。當 PEG(聚乙二醇），如：PEG 4000、6450、8000，由 15 Dow及Union Carbide產生，可為可接受之溶解改質輔劑，與優德吉特4135F組合，其被發現作為更像潤滑劑，並在其從鑄模取出時，造成熱鑄模外殼的鑄模扭曲◦甘露希爾（脂肪酸PEG S旨）可導致類似的問題，是由於在甘露希爾中的微量PEG。 20 較佳地，親水性輔劑是在擠壓溫度下不熔化的一種，例如：乳糖、無機鹽類、HPC、HPMC，如：法瑪寇特 (Pliarmacoat) 603(有玻璃轉移溫度 175 °C的一種 HPMC)。科勒丁（Kollidon) VA-64或共聚乙烯基四氫吡嗔S同（c ο ρ 〇 v 1 d ο n e)，也已知為共聚乙稀基四氫口比ϋ客 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

512 8 五發明說明 48 中。本發明的膠囊隔間可根據在此的敘述及實例產實例丨提供用於優德吉特E100之擠壓及鱗^來數般摘要。〜勺— 5 然而，在一般播壓器中，被預熱到適當的溫度 95-12(TC的溫度’較佳為llGt。射出鑄模被預熱當的溫度，跨越螺旋/桶的溫度約】1〇-ηη + U、及在熱尖端/ 巧嘴為UO-BOt ’較佳為14(rc，其必須一直被維持。 ο 1- 實例現在本發明參考下列實例來敘述，其只是說明，並且不被解釋為限制本發明的範疇。所有的溫度是以攝氏度給予’所有的 >谷劑是最南可得純度，除非另述之。 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例1 〆有藥學可接受聚合組成物的多組份醫藥劑量形式如此所述地製造。實例1會敘述用於鑄造不同多組份膠囊及適當次單位的一般製程。另外的醫藥組成物被顯示並且如下敛述項目編號物質 --- %重量 I. 月女烷基甲基丙烯酸共聚物（優德吉特 E100) 60.0 ~^ 2. ί衣氧乙烷（玻黎阿克司WSR 20.0 3. 滑石（NF) — —- 10.0 ~' 4. 硬脂基醇，經研磨的 • * · ~*—------- 10.0 ~ _1 總计 100 ^ -50- Ϊ257871 A7 B7 五、發明說明 49 使用適當的攙合器混合在一起：項目2.環氧乙烷（玻黎阿克司（P〇ly〇x)WSRN-80) 項目3.滑石（NF) 項目4 .硬脂基醇，經研磨的形成均相的粉末攙合物。設立適當的共同轉動雙螺旋熱融熔擠壓器，有錠劑進料器及粉末進料器兩者一起，和股冷卻設備及成錠器。將所選的鑄模合到射出成型機械上。實例加工參數如下： 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製擠壓器：螺旋速度 1區（進料區域）的溫度 2區的溫度 3區的溫度區域的溫度印模的溫度聚合物股的溫度錠劑進料器粉末進料器股的冷卻設備：成錠器：射出成型器： -51- 每分鐘150轉（範圍為每分鐘125-Π5轉） 5〇°C(範圍為 40-70。〇 95°C(範圍為 85-l〇5°C) l〇〇t：(範圍為 l〇5°C(範圍為 95-115。〇 ll〇°C(範圍為 l〇(M2(TC) 116°C(範圍為 1〇5-125。〇 L2〇公斤/小時（1.0-1.4公斤/小時） 0.80公斤/小時(0 6〇-1 〇公斤/小適於所用的擠壓速率適於所用的擠壓速率 ^於射出/冷卻時間、溫度及射出急2 ’耳又決於機械的種類'及錠劑調預先加熱擠壓器到適當的溫度。將錠劑進料器負胺烷基曱基丙烯酸酯共聚物優德吉特E1〇〇，並將粉末進本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） A7 B7 1257871 五、發明說明（50 ) 料器負載攙合物。開始擠壓螺旋轉動並且然後開動兩個進料為。沿著冷卻設備加工經擠壓股到成錠器，並且收集形成的錠劑。輸入適當的機械設定並且預先加熱射出成型器。將 5 料斗負載鍵劑並且鑄造多組份單位。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製另外的實例或此實例的具體實施例已經被製備，以如下所示’使用相同的加工步驟，但有不同調配物。實例# 調配物組成 _- %重量/重量實例2 優德吉特E 100 75.0 硬脂基醇 5.0 玻黎阿克司N-80 WSR 20.0 實例3 優德吉特 RS100:RL100 1:1 73.0 羥丙基甲基纖維素[法瑪寇特603] 10.0 乳糠（一般） 5.0 硬脂基醇 12.0 實例4 優德吉特E 100 60.0 羥丙基甲基纖維素[庫赛爾（Klucel) LFr 10.0 聚環氧乙烷（玻黎阿克司WSRN-80) 20.0 硬脂基醇 10.0 實例5 優德吉特E 100 60.0 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 20.0 聚環氧乙烷（玻黎阿克司WSRN-80) 10.0 硬脂基醇 10.0 實例6 優德吉特E 100 60.0 澱粉1500 20.0 聚環氧乙烷（玻黎阿克司WSRN-80) 10.0 硬脂基酵 10.0 實例7 優德吉特E 100 65.0 單硬脂酸甘油酯 5.0 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 20.0 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1257871 a? B7 五、發明說明（5i) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製硬脂基醇 10.0 實例8 優德吉特E 100 65.0 單硬脂酸甘油酯 5.0 澱粉1500 20.0 硬脂基醇 10.0 實例9 優德吉特E 100 70.0 硬脂基醇 10.0 聚環氧乙烷（玻黎阿克司WSRN-80) 10.0 科勒丁（Kollidon) VA-64 10.0 實例優德吉特E 100 60.0 10 硬脂基醇 10.0 聚環氧乙烷（玻黎阿克司WSRN-80) 10.0 科勒丁 VA-64 20.0 實例優德吉特E 100 75.0 11 硬脂基醇 10.0 聚環氧乙烷（玻黎阿克司WSRN-80) 10.0 乳糖（一般） 5.0 實例優德吉特E 100 / 65.0 12 硬脂基醇 10.0 單硬脂酸甘油酯 5.0 科勒丁 VA-64 20.0 實例優德吉特E 100 70.0 13 優德吉特RL 20.0 硬脂基醇 10.0 實例優德吉特E 100 60.0 14 優德吉特RL 20.0 玻黎阿克司WSR N-80 10.0 硬脂基醇 10.0 實例優德吉特E 100 55.0 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1257871 a? B7 五、發明說明（52 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 20.0 玻黎阿克司WSR N-80 10.0 乳糖（一般） 5.0 硬脂基醇 10.0 實例優德吉特E 100 55.0 16 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 15.0 玻黎阿克司WSR N-80 10.0 乳糖（一般） 5.0 澱粉1500 5.0 硬脂基醇 10.0 實例優德吉特E 100 57.5 17 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 15.0 玻黎阿克司WSR N-80 10.0 乳糖（一般） 5.0 澱粉1500 2.5 硬脂基醇 10.0 實例優德吉特E 100 ^ 80.0 18 蔗糖酯（D-18UF) 10.0 玻黎阿克司WSR N-80 10.0 實例優德吉特E 100 70.0 19 蔴糖酯（D-18UF) 10.0 玻黎阿克司WSR N-80 10.0 硬脂基醇 10.0 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257871 A7 __ _ B7 五、發明說明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例29 42.5 17.5 20.0 10.0 10.0 實例28 -1 45.0 35.0 10.0 10.0 實例27 90.0 10.0 實例26 30.0 35.0 20.0 〇 10.0 實例25 80.0 (10.0 110.0 實例24 | 67.5 17.5 〇 10.0 實例23 62.5 17.5 10.0 110.0 實例22 70.0 20.0 1_ 10.0 1 實例21 ； 55.0 ί 35.0 |1〇.〇 | 實例20 75.0 10.0 〇 10.0 調配物組成優德吉特Ε 100 科勒丁 VA-64 ^ 〇硬脂基醇本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）實例38 60.00 20.0 110.0 ! 〇 ^Τ) 10.0 實例37 50.0 ^___ 20.0 ^Γ) cn 10.0 實例36 55.0 〇 20.0 __ 10.0 實例35 60.0 20.0 〇 o 10.0 實例34 63.75 ^__ 10.0 ^T) 卜· 10.0 實例33 40.0 35.0 10.0 〇 '10.0 |實例32 ^_ ^__ 20.0 I100 1 |實例31 60.0 20.0 10.0 I10·0 1 實例30 1 48.75 26.25 Ιιο.ο o 10.0 荽優德吉特E 100 科勒丁 VA-64 玻黎阿克司WSR N-80 滑石硬脂基醇。翁卜00寸 1^^〇〇£^0〔罢駟*

1257871 A7 五、發明說明 =將所選的鍀模合到射出成型機械上。實例力。工參數擠壓器：螺旋速度 1區（進料區域）的溫度 2區的溫度 3區的溫度 4區的溫度 5區的溫度股印模的溫度錠劑進料器粉末進料器股的冷卻設備：成錠器：射出成型器：每分鐘300轉(範圍為每分 500轉）呼丨。0- 6〇°C (範圍為 30-75°c ) 115°C(範圍為 85-130。〇 120°C(範圍為 90-135。〇 125°C(範圍為 95-140。〇 130°C(範圍為 i〇〇_i45°c) 135°C(範圍為 1〇5-15〇。〇 1.6公斤/小時(0.7-2丨公斤/小〇/公斤/小時(0.26_0 79公斤ς 適於所用的擠壓速率適於所用的擠壓速率適於射出/冷卻時間、溫度及射 =’取決於機械的軸及鍵劑調訂 5 預先加熱擠壓器到適當的溫度。將錠劑進料器負载甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸甲酯之共聚σ物'(優德吉特4135F)，並將粉末進料器負載擾合物。開始擠^ 螺旋轉動並且然後開動兩個進料器。沿著冷卻設備加工經擠壓股到成錠器，並且收集形成的錠劑。 10 輸入適當的機械設定並且預先加熱射出成型器。將料斗負載錠劑並且鑄造多組份單位。在溶解測試中的本發明代表性調配物顯示當進行 1.2有模仿胃液（SGF)並且槳速度每分鐘25轉時，滿足試 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 4

五、發明說明 1257871 管中溶解標準<45分鐘。、，實例2、8、9及39說明溶解時間<25分鐘。實例2〇 ^:8說明溶解時間<30分鐘。實例丨9說明溶解時間<4〇 t鐘’且實例5、10、14、15及17說明溶解時間<45分鐘。查所有的出版品，包括、但不限於：專利及專利申請曰，在此說明書所引用的在此併於本文為參考，若如各別出版品為特定的且各別被指出，在此完整提出而併二本文為參考。 10 15 上述敘述完全揭示本發明，包含其較佳具體實施例。在此特定揭示之具體實施例的改變及改進是在下列申明專利範圍的範疇中。不再闡述，相信：習知此藝者可使用前面的敘述、使用本發明至其最完整的程度。因在此之貝例只被解釋為說明並不以任何方式限制本體發明的範疇。其中請求專用之性質或特權的本發明具實施例被定義如下。 ” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規公^7

Claims

六、申請專利範圍 5 10 15 其中該潤經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中該潤其中該潤 -59 本紙張尺度適用中國國豕“準(CNS)A4規格（210 X 297公璧）專利申請案第91101513號 ROC Patent Appln. No.91101513 修正後無劃線之申請ί利範圍中文本-附件(二） _Amended Chinese Claims - EncUID (民國95年3月日送呈） ~ (Submitted on March % , 2006) 1· 一種包含模製膠囊外殼的醫藥膠囊，該膠囊外殼由包含共聚物’聚（甲基丙稀酸丁S旨’曱基丙稀酸(2_二曱基胺基乙基)酯，甲基丙烯酸曱酯)(比例為1:2:1)，存在份量為30至90重量/重量％ ;潤滑劑存在份量為從〇至約30重量/重量％ ;溶解改質輔劑存在份量是從約5至 70重量/重量％;和可選擇的可塑劑存在份量是從約〇至約5重量/重量％ ;及/或加工劑存在份量是從約〇至 10重量/重量％之材料構成。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥膠囊，其中該共聚物存在含量為50至90重量/重量％。 ’、 3.根據申請專利範圍第丨項之醫藥膠囊，其中該捫滑巧是硬脂基醇、單硬脂酸甘油酯（GMS)、滑石、/月鎂、二氧化矽、無結晶性矽酸、或煙霧狀氧曰其組合或混合物。夕’及 4·根據申請專利範圍第3項之醫藥膠嚢滑劑為硬脂基醇或單硬脂酸甘油酯。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥膠囊滑劑存在含量為約5至15重量/重量％ 6·根據申請專利範圍第5項之醫藥膠囊滑劑為硬脂基醇及存在含量為約1〇至 τ通凋量％。 i2重量/重 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥膠囊，其中該、、々質輔劑為聚環氧乙烧、乙基纖維素、鄰笨二甲:解1 纖維素酯、羥丙基甲基纖維素(HPMC);乳梼、馱醋酉夂 '預凝膠 91019範圍-接:

1257871 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍化殿粉、交聯甲基纖維素(croscarmellose)鈉、共聚維酮 (copovidone)或交聯聚維酮（crospovidone)(交聯聚乙稀基吡咯烷酮）；及其組合或混合物。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥膠囊，其中該溶解 5 改質輔劑為聚環氧乙烷，乳糖，HPMC或共聚維酿I ;或其組合物或混合物。 9. 根據申請專利範圍第8項之醫藥膠囊，其中該溶解改質辅劑為聚環氧乙烷，存在的份量為約5至30重量/重量％〇 10 10.根據申請專利範圍第9項之醫藥膠囊，其中該聚環氧乙烷存在的份量為約10至20重量/重量％。 11·根據申請專利範圍第8項之醫藥膠囊，其為聚環氧乙烷和至少一個乳糖、HPMC或共聚維酮的組合。 12. 根據申請專利範圍第11項之醫藥膠囊，其為聚環氧乙 15 烷和共聚維酮的組合。 13. 根據申請專利範圍第12項之醫藥膠囊，其中該聚環氧乙烷存在含量為約10至20重量/重量％，及該共聚維酮存在含量為5至35重量/重量％。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14. 根據申請專利範圍第1項之醫藥膠囊，其中該可塑劑 20 為擰檬酸三乙酯（TEC)、擰檬酸三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯（ATEC)、檸檬酸乙醯基三丁酯（ATBC)、鄰苯二曱酸二丁酯、癸二酸二丁酯（DBS)、鄰苯二甲酸二乙酯、三醋酸乙烯基吡咯啶酮二醇酯、聚乙二醇、單十二烷酸聚氧基乙烯山梨糖醇酐酯、丙二醇或蓖麻油； -60 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257871 六、申請專利範圍和其組合或混合物。 15.根據申請專利範圍第1項之醫藥膠囊，其中該加工劑為滑石。 16·根據申請專利範圍第15項之醫藥膠囊，其中滑石存在 5 的份量為5至10重量/重量％。 17.根據申請專利範圍第7項之醫藥膠囊，其中該加工劑為滑石，存在的份量為5至10重量/重量％，且該潤滑劑是硬脂基醇，存在的份量為從10至12重量/重量 % 〇 10 18.根據申請專利範圍第1項之醫藥膠囊，其另包含一表面活性劑。 19. 根據申請專利範圍第18項之醫藥膠囊，其中該表面活性劑為環氧乙烧及環氧丙烧之後段共聚物，卵鱗酯，二辛基磺基琥珀酸鈉鹽，十二碳基硫酸鈉鹽，氫化蓖 15 麻油，聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯，山梨醇酐脂肪酸酯，聚乙二醇，單硬脂酸甘油酯，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，蔗糖脂肪酸酯；及其組合物與混合物。 20. 根據申請專利範圍第19項之醫藥膠囊，其中該表面活 20 性劑為一環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物。 21. 根據申請專利範圍第19或20項之醫藥膠囊，其中該表面活性劑存在含量為約0.25至5重量/重量％。 22. 根據申請專利範圍第1項之醫藥膠囊，其為： -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1257871 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例# 調配物重量/重量％ 1. 共聚物 75.0 硬脂基醇 5.0 聚環氧乙烧 20.0 2. 共聚物 60.0 羥丙基纖維素 10.0 聚壞乳乙烧 20.0 硬脂基醇 10.0 3. 共聚物 60.0 羥丙基曱基纖維素 20.0 聚環氧乙烷 10.0 硬脂基醇 10.0 4. 共聚物 60.0 預凝膠化澱粉 20.0 聚環氧乙烷 10.0 硬脂基醇 10.0 5. 共聚物 65.0 單硬脂酸甘油酯 5.0 羥丙基曱基纖維素 20.0 硬脂基醇 10.0 6. 共聚物 65.0 單硬脂酸甘油醋 5.0 預凝膠化澱粉 20.0 硬脂基醇 10.0 7. 共聚物 55.0 羥丙基甲基纖維素 20.0 聚環氧乙烷 10.0 乳糖（一般） 5.0 硬脂基醇 10.0 8. 共聚物 55.0 羥丙基曱基纖維素 15.0 -62 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257871 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍聚環氧乙烷乳糖（一般）澱粉1500 硬脂基醇 10.0 5.0 5.0 10.0 9. 共聚物 57.5 羥丙基甲基纖維素 15.0 聚壞乳乙烧 10.0 乳糖（一般） 5.0 預凝膠化澱粉 2.5 硬脂基醇 10.0 11. 共聚物 70.0 蔗糖酯 10.0 聚環氧乙烷 10.0 硬脂基醇 10.0 23.根據申請專利範圍第1項之醫藥膠囊，其為：重量/重量％ Ex. 10 Ex. 11 Ex. 12 Ex. 13 Ex. 14 Ex. 15 Ex. 16 Ex. 17 共聚物 48.75 60.0 52.5 40.0 63.75 60.0 55.0 50.0 共聚維酮 26.25 III···· 發ίΐ藝1!麵義籍_胬瞻丨 17.5 35.0 8.75 20.0 5.0 16.5 聚環氧乙烧 10.0 20.0 20.0 10.0 10.0 5.0 20.0 20.0 滑石 5.0 10.0 lllllil· _|_|__講_|| 5.0 7.5 5.0 10.0 3.5 硬脂基醇 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 -63 - 重量/重量％ Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. 5 Ex. 6 Ex. 7 Ex. 8 Ex. 9 共聚物 75.0 55.0 70.0 62.5 67.5 80.0 30.0 45.0 42.5 共聚維酮聚環氧乙烷滑石、： 10.0 5.0 35.0 參 17.5 10.0 :; 潑緣顏;錄無_ 〜以、、％ 17.5 ββ 5.0 .1' 零:: 10.0 35.0 20.0 5.0 35.0 :Λ 10.0 17.5 20.0 10.0 硬脂基醇 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257871 六、申請專利範圍 24. 根據申請專利範圍第1項之醫藥膠囊，其進一步包含第二共聚物，其為聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基銨乙基氯）1 : 2 : 0.2 (優德吉特 RL100)或聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯 5 酸三甲基銨乙基氣）1 : 2 : 0·1 (優德吉特RS100)。 25. 根據申請專利範圍第24項之醫藥膠囊，其為： # 調配物重量/重量％ 1 共聚物 70.0 優德吉特RL 20.0 硬脂基醇 10.0 2 共聚物 60.0 優德吉特RL 20.0 聚環氧乙烧 10.0 硬脂基醇 10.0 26.根據申請專利範圍第1項之醫藥膠囊，其為 10 優德吉特Ε100 80.0重量/重量％蔗糖酯 10.0 聚環氧乙烷 10.0 27·根據申請專利範圍第1至26項中任一項之醫藥膠囊，其為模製的膠囊外殼之形式。 15 28.根據申請專利範圍第1至26項中任一項之醫藥膠囊，其為多組份射出成型的膠囊外殼之形式。 29.—種多組份醫藥劑量形式，其包含許多次單位，各次單位是選自 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257871 申請專利範圍 a) 一種含藥物物質的膠囊隔間，其在病患腸胃環境中為可溶的或可崩解的，用來釋出包含在膠囊隔間中的藥物物質；及 b) 一種包含共聚物，聚（甲基丙烯酸丁酯，（2_二甲基胺基乙基）甲基丙稀酸酯，甲基丙烯酸甲酉旨X比例為1 : 2 : 1)，存在份量為30至9〇重量/重量％ ;潤滑劑存在份量為從〇至約3〇重量 /重量％ ;溶解改質辅劑存在份量是從約5至7〇重量/重量％ ;和可選擇的可塑劑存在份量是從約0至約5重里/重量％ ;及/或加工劑存在份量是從約0至10重量/重量％，及含藥物物質，該聚合物在病患腸胃環境中為可溶的、可分散或可朋解的’用來釋出包含在固體基質中的藥物物質，並且其中至少在對病患施用之前，該次 15 單位在經組合的劑量形式中結合在一起。 3〇·根據申請專利範圍第29項之多組份醫藥劑量形式，其中至少一個次單位為固體基質，包含共聚物，存在份量約為50至90重量/重量％ ;及溶解改質輔劑，存在份量是約10至30重量/重量％。 20 31·根據申請專利範圍第30項之多組份醫藥劑量形式，其中該固體基質也包含潤滑劑，存在份量高至約15重量/ 重量％。 32·根據申請專利範圍第31項之多組份醫藥劑量形式，其中該潤滑劑是硬脂基醇及/或單硬脂酸甘油酯。 -65 · """' "—————_____ ___——- - 本紙張尺度適財咖家標準(CNS)A4規格⑵Gχ297公复）

1257871 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 33.根據申請專利範圍第30項之多組份醫藥劑量形式，其中該固體基質也包含加工劑，存在份量高至約10重量/ 重量％。 31根據申請專利範圍第33項之多組份醫藥劑量形式，其 5 中該加工劑為滑石。 35. 根據申請專利範圍第30項之多組份醫藥劑量形式，其中該溶解改質輔劑為聚環氧乙烷。 36. 根據申請專利範圍第30項之多組份醫藥劑量形式，其中該溶解改質輔劑為聚環氧乙烷與滑石、預凝膠化澱 10 粉、乳糖、羥丙基甲基纖維素及/或共聚維酮的組合。 37. 根據申請專利範圍第36項之多組份醫藥劑量形式，其中該潤滑劑是硬脂基醇。 38. 根據申請專利範圍第29項之多組份醫藥劑量形式，包含許多含藥物物質的膠囊隔間，各隔間與至少一個相鄰 15 的隔間被物理分隔，以藥學可接受之聚合物物質製成的壁分隔。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 39. 根據申請專利範圍第38項之多組份醫藥劑量形式，其中該壁包含共聚物，聚（曱基丙烯酸丁酯，（2-二甲基胺基乙基）曱基丙烯酸酯，甲基丙烯酸曱酯）（比例為1 : 20 2 : 1)，存在的份量為約30至90重量/重量％ ;及溶解改質輔劑，存在的份量為約10至約30重量/重量％。 40. 根據申請專利範圍第39項之多組份醫藥劑量形式，其中該壁也包含潤滑劑，存在的份量為高至約15重量/重量％〇 25 41.根據申請專利範圍第39項之多組份醫藥劑量形式，其 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257871 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍中該壁也包含可塑劑，存在的份量為高至約10重量/重量％。 42. 根據申請專利範圍第39項之多組份醫藥劑量形式，其中該壁也包含加工劑，存在的份量為高至約10重量/重 5 量％。 43. 根據申請專利範圍第29項之多組份醫藥劑量形式，其中至少一個次單位為含藥物物質的膠囊隔間，具有壁的厚度範圍是約0.3-0.8毫米。 44. 根據申請專利範圍第29項之多組份醫藥劑量形式，其 10 中至少一個次單位為實質上立即釋出的次單位。 45. 根據申請專利範圍第29項之多組份醫藥劑量形式，其中至少一個次單位為持續釋出或脈動釋出的次單位。 46. —組多組份劑量形式，各包含許多次單位，各次單位是選自： 15 a) 一種含藥物物質的膠囊隔間，其在病患腸胃環境中為可溶的或可崩解的，用來釋出包含在膠囊隔間中的藥物物質；及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 一種包含聚合物及含藥物物質的固體基質，該聚合物在病患腸胃環境中為可溶的、可分散或 20 可崩解的，用來釋出包含在固體基質中的藥物物質，其中該組劑量形式的至少一個包含至少一個含該藥物物質的該膠囊隔間，及該組的至少另一個劑量形式包含至少一個該固體基質；且 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257871 六、申請專利範圍其中基質中的聚合物為聚（甲基丙烯酸丁酯，（2-二曱基胺基乙基）甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)(比例為1 : 2 : 1)，存在份量為30至90重量/重量％ ;及另包括潤滑劑0至約30重量/重量％ ;溶解改質輔劑約5至70 5 重量/重量％ ;和可選擇的可塑劑約〇至約5重量/重量 % ;及/或加工劑約0至10重量/重量％，及其中至少一個該劑量形式之含藥物物質的膠囊隔間，是與至少另一個該劑量形式之該固體基質為可互相交換的；並且 10 其中至少在對病患施用之前，各劑量形式的次單位被結合在一起，以提供一種經組合的劑量形式。 47. —種製造醫藥劑量形式之方法，其包含步驟： a) 同時引導一共聚物，聚（甲基丙烯酸丁酯，（2-二甲基胺基乙基）甲基丙烯酸酯， 15 甲基丙烯酸甲酯）（比例為1 : 2 : 1)，及一辅劑組成物，及在實質上相同的位置上，進入加長的熱溶擠壓機中。 b) 在熱熔擠壓機中混合該共聚物及該輔劑組成物，以形成一均勻的組成物，及自熱熔 20 擠壓機經由模以股線形式在遠離該共聚物及該輔劑組成物被引入之相同位置處射出均勻的組成物； c) 將該股線切成顆粒(pellets); -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

申請專利範圍粒至射出模製機及藉射出模製由销粒形成薄壁_囊隔間。 .=專=圍第47項之方法，其中該輔劑組乂巧匕3 一洛解改質輔劑。 49.根據申請專利範圍第47 成物包含聚環氧乙烷。、/ ’…輔劑組 5〇:r利範圍第47項之方法，其中該輔劑組成物包含一潤滑劑。 10 5it:申請專利範圍第47項之方法，其中該熱炼擠壓機維持於不超過約125°C之溫度。 52.根據申請專利範圍第47項之方法，其中該熱熔擠壓機維持於不低於該共聚物及該辅劑組成物之炼點0 53·根據申請專利範圍第47項之方法，其中於熱溶擠 15 壓機中之溫度沿著熱熔擠壓機（自該共聚物及一辅劑組成物被引入之相同位置）至模之長度逐漸增加，最高溫度不超過約125°C。 54·根據申請專利範圍第47項之方法，其中該熱熔擠壓機包含一加長的柱體（具有第一及第二相反端）， 20 及在柱體内沿著柱體内部之長度向供推進優德吉特E100及該輔劑組成物用之雙螺桿，該優彳♦吉特 E100及該辅劑組成物被引入之實質上相同位置位於相鄰的柱體之第一端’及該模位於相鄰的柱體之第二端。 -69 - 1257871 圍六、申請專利範 5=申請專利範圍第47項之方法，其中該薄壁的 ’囊隔間之射出成型使用具有一柱體及一喷嘴之 =成型機進行，同時維持該射出成型機柱體於約ll〇°C至13MC之溫度範圍。 56:二請專利範圍第47項之方法，其中該薄壁的，囊Ik間之射出成型使用具有—柱體及—喷嘴之射出成型機進行’同時維持該射出成型機噴嘴於約130。0：至15(^之溫度範圍。赁嘴於 10 15 20 57.根據申請專利範圍第47項之方法，其中該薄壁的膠囊隔間之射出成型使用具有一柱體及一喷嘴之射出成型機進行，同時維持射出成型機喷嘴於約 140°C之溫度。 5M艮據申請專利範圍第47項之方法，其中該薄壁的膠囊隔間之射出成型使用具有一柱體及一喷嘴之射出成型機進行，同時維持該射出成型機柱體於約110 C至130 C之溫度範圍及維持該射出成型機喷嘴於約130。〇：至150〇c之溫度範圍。 59. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中該醫藥劑量形式為使用該膠囊隔間作為該劑量形式之成份進行組裝。 60. 根據申請專利範圍第59項之方法，其中該組裝的 d里升/式之膠囊隔間為藉至少一種結合該接觸成份之相鄰的部份連接一起。 •根據申請專利範圍第60項之方法，其中該結合藉 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） A B c D 1257871 六、申請專利範圍熱結合、超音波結合、誘導結合或黏著結合而製得。 62. —種模製的醫藥膠囊成份，其通常定義為一 frusto-conical 側壁，一圓供型（dome-shaped)端壁 5 位在（及連接）側壁之一端，及一設置在側壁之另一端的環形緣（annular rim)部分，該側壁、圓梹體及環形緣部份一起形成具有内部與外部之中空的容器（receptacle)，及一反向於該圓拱型端壁之開口端，該側壁由許多板（panels)構成，各具有厚度為 10 約0.2至0.3毫米之範圍，及一與板整體模製之加強條，各板為位於該一對的加強條之間；及該膠囊隔間壁由共聚物，聚（甲基丙烯酸丁酯，（2-二甲基胺基乙基）甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯）(比例為1 : 2 : 1)，存在份量為30至90重量/重量％ ;潤滑劑存在份 15 量為從〇至約30重量/重量％ ;溶解改質辅劑存在份量是從約5至70重量/重量％ ;和可選擇的可塑劑存在份量是從約0至約5重量/重量％ ;及/或加工劑存在份量是從約0至10重量/重量％構成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 63. 根據申請專利範圍第62項之模製的醫藥膠囊成 20 份，其中該加強條在該中空的容器之外部形成。 64. 根據申請專利範圍第62項之模製的醫藥膠囊成份，其中該加強條在至少一部分的圓拱型端壁上延伸。 65. 根據申請專利範圍第62項之模製的醫藥膠囊成 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1257871 as Β8 C8

5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 份，其中圓梹型端壁具有中心位置的峰’及盆中該加強條在至少一部分的圓拱型端壁上向該峰延伸，及逐漸減少厚度到達該峰。 66·根據申請專利範圍第6? χδ々#击丨a甘由兮》权製的醫藥膠囊成伤，，、中形緣部份在板下徑向往外延伸，及 1中該加強條具有與環形緣部份符合（及連接）之 67.根射請專利範圍帛62項之模製的醫藥膠囊成份，其中該環形緣部份在板下徑向往外延伸，及其中該加強條具有與環形緣部份符合（及連接）之端，在該端之條厚度實質上等於經過環形緣部份在板下往外延伸之距離，藉此該條與緣部份平滑地接合。 68·根據申請專利範圍帛62項之模製的醫藥膠囊成份，其中該環形緣部份在板下徑向往外延伸，及〇各斜的（taPered) frusto-conical 外表面，及其中該加強條具有與該環形緣部份之斜的frust〇_ comical表面符合（及連接）之端，該條厚度實質上等於經過環形緣部份在板下往外延伸之距離，藉此該條與緣部份平滑地接合。 69· 一種由醫藥組成物製成的膠囊連接物(linker*)，該醫藥組成物包含共聚物，聚（甲基丙浠酸丁酯，（2_二甲基胺基乙基）甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯）（比例為 1 : 2 : 0，存在含量為約30至約90重量/重量％，一本紙張尺度適用tii國家標準(CNS)A4規格⑽χ297 -72 - A8 B8 C8 D8

六、申請專利範圍 1257871 月糊5至約30重量/重量％，一溶解改㈣别存在含量為約2.5至約7〇重量/重量％，和可選，的可塑劑為約〇至約5重量/重量％及/或—加工浏為約0至約10重量/重量0/〇 0·根據中Μ專利範圍第69項之膠囊連接物，其中隸潤滑劑為硬脂基醇，或滑石或其組合物。 71·根據申請專利_ 70項之膠囊連接物，其" /閏π劑存在含量為約5至約15重量/重量％。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 72·根據巾料利範圍帛％項之膠囊連接物，其中錢潤滑劑存在含量為約1〇至約15重量/重量％。 73·根據中請專利範圍帛7()項之膠囊連接物，其中隸潤滑劑存在含量為約10至約25重量/重量％。 74·根據申請專利範圍帛7〇項之膠囊連接物，其中該潤滑劑為硬脂基醇，存在含量為約1〇至約15重量/重量％。 75. 根據申請專利範圍第69項之膠囊連接物，其中該溶解改質辅劑為潤脹性固體。 76. 根據申請專利範圍第75項之膠囊連接物，其中該潤脹性固體為聚環氧乙烷，或羥丙基甲基纖維素 (HPMC);或其組合物。 77·根據申請專利範圍第76項之膠囊連接物，其中該溶解改質劑為聚環氧乙烷，存在含量為約5至約 3 0重量/重量％。 78·根據申請專利範圍第76項之膠囊連接物，其中該 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

六、申請專利範 1257871 來％氧乙烷存在含量為約10至20重量/重量％。 79·根據申請專利範圍第75項之膠囊連接物，其進一步包含第二溶解改質辅劑，其為崩解劑。 5 8〇·=據申請專利範圍第78項之膠囊連接物，其中該崩解劑為交聯聚維酮（交聯的聚乙烯吼咯烷_)，或共聚維酮，或其組合物。 81·根據申請專利範圍第78項之膠囊連接物，其中該崩解劑存在含量為約5至約50重量/重量％。 1 82·根據申請專利範圍第78項之膠囊連接物，其中該 1〇崩解劑存在含量為約10至約40%。 83·根據申請專利範圍第乃項之膠囊連接物，其進一步包含一溶解改質輔劑，其為非還原性糖，或水溶性填料。 84·根據申請專利範圍第82項之膠囊連接物，其中該 15 非還原性糖為木糖醇，或甘露醇。 85·根據申睛專利範圍第82項之膠囊連接物，其中該非還原性糖存在範圍為約2·5至約15重量/重量 % 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 86.根據申請專利範圍第82項之膠囊連接物，其中該〇非還原性糖存在範圍為約5至約1 〇重量/重量〇/〇。 87·根據申請專利範圍第82項之膠囊連接物，其中該水溶性填料為乳糖。 88·根據申請專利範圍第82項之膠囊連接物，其中該水心性填料存在範圍為約5至約20重量/重量％。 ____ - 74 - 本紙張尺錢财公釐)-—--~—— Ϊ257871

9.根據申請專利範圍第82項之膠囊連接物，其中該水溶性填料存在範圍為約5至約丨〇重量/重量〇/。。 9〇·根據申請專利範圍第75項之膠囊連接物，其進一 5 步包含第二溶解改質輔劑，其為崩解劑，和可選 5 擇的第三溶解改質輔劑，其為非還原性糖，或第四溶解改質輔劑，其為水溶性填料；或其組合物。 91.根據申請專利範圍第90項之膠囊連接物，其中該崩解劑為交聯聚維酮（交聯的聚乙烯吼咯烷綱），°或 10 共聚維酮，或其組合物。 92·根據申請專利範圍第9〇項之膠囊連接物，其中該非還原性糖為木糖醇，或甘露醇，及水溶性填料為乳糖。 93·根據申請專利範圍第9〇項之膠囊連接物，其為聚 15 環氧乙烷，及至少一種乳糖，HPMC，或共聚維酮之組合物。 94·根據申請專利範圍第69項之膠囊連接物，其中該加工劑為滑石。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 95·根據申請專利範圍第94項之膠囊連接物，其中該 20 滑石存在含量為約5至約10重量/重量〇/〇。 96·根據申請專利範圍第69項之膠囊連接物，其中該加工劑為滑石，存在含量為5至約1〇重量/重量 %，及該潤滑劑為硬脂基醇，存在含量為約丨〇至約12重量/重量％。 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公董） 1257871 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 97.2據申請專利範圍第69項之膠囊連接物，其中該共聚物存在量為約3〇至約6〇%，該潤滑劑為硬脂基醇，存在含量為約1〇至約12%，至少一種溶解改貝輔劑其為聚環氧乙烷，存在含量為約1〇至約 20久，或共聚維_，存在含量為約〇至35%，及滑石為一加工劑，存在含量為約0至10%。 98. 根據申請專利範圍第69項之膠囊連接物，其進一步包含一表面活性劑。 99. 根據申請專利範圍第98項之膠囊連接物，其中該 1〇表面活性劑為環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物，卵磷脂，二辛基磺基琥珀酸鈉鹽，十二碳基硫酸鈉鹽，氫化藥麻油，聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸S旨，該山梨醇酐脂肪酸酯，聚乙二醇，單硬脂酸甘油酯，d-α-生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸 15 酯，蔗糖脂肪酸酯；及其組合物與混合物。 100·根據申請專利範圍第99項之膠囊連接物，其中該表面活性劑為環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 101·根據申請專利範圍第99項之膠囊連接物，其中該表面活性劑存在含量為約〇_25至約5重量/重量％。 20 1〇2·根據申請專利範圍第96項之膠囊連接物，其中該表面活性劑存在含量為約0.25至5重量/重量％。 103.根據申請專利範圍第97項之膠囊連接物，其中該表面活性劑存在含量為約〇·25至5重量/重量％。 104·根據申請專利範圍第7〇項之膠囊連接物，其中該硬 -76 - 本紙張尺度適@目家鮮(CNS)A4規格（21G X 297公董） "' - 1257871 C8 _D8_ 六、申請專利範圍脂基醇為適用於研磨之材料。 105.根據申請專利範圍第3項之醫藥膠囊，其中該硬脂基醇為適用於研磨之材料。 106· —種根據申請專利範圍第69至104項中任一項之膠 5 囊連接物組成物，其為一模製的連接物形式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）