CN115141142B - 2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物及应用 - Google Patents

2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,3‑二甲基‑8‑氟喹啉‑4‑醚类化合物及应用，由邻氟苯胺与2‑甲基乙酰乙酸乙酯反应制得2,3‑二甲基‑8‑氟‑4‑羟基喹啉，之后2,3‑二甲基‑8‑氟‑4‑羟基喹啉与各种氯苄反应制得2,3‑二甲基‑8‑氟喹啉‑4‑醚类化合物。本发明制备方法简单、操作方便，制得的12个化合物都经过1HNMR、13CNMR和HRMS表征，并在50ppm的浓度下进行了杀菌活性测试。结果表明：12个化合物均具有杀菌活性，且I‑6与I‑12整体表现出非常高的杀菌活性。

Description

2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物及应用
技术领域
本发明属于化学合成与药物应用技术领域，具体涉及一种2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物及应用。
背景技术
喹啉是一个常见且非常重要的含氮杂环结构，喹啉最初是由Runge于1834年从煤焦油中提取出来的。许多含有喹啉结构的杂环化合物具有非常重要的生物和药理活性，因此也理所当然成为人们在新农药创制中最常用。
由于喹啉在农药研究中的活性良好，国内外已研发出多种含喹啉的新型农药，其中包括杀菌剂、杀虫剂和除草剂等，产品上市之后，产生了不错的效益。此外，喹啉在医药方面也有不错的活性，在抗疟疾、抗癌、抗结核病等方面广泛应用。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物及应用，本发明以Tebufloquin为先导化合物，保持Tebufloquin的喹啉环与环上2，3号位的甲基不变，用氢代替叔丁基，对酯键部分进行修饰，引入醚键，合成一系列2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物。
本发明公开了2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物，其结构式如式(Ⅰ)所示：
式(I)中，取代基R为烷基、烯基、苯基或取代苯基，取代苯基上的取代基为烷基或卤素。
优选地，取代苯基上的取代基为2-氯、4-氟、4-叔丁基、4-溴、2-甲基、2,4-二氯、3,4-二氯、2-氟、3-氟、4-氯或乙烯基。
进一步地，本发明还限定了2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物的制备方法，包括如下步骤；
1)以多聚磷酸为环化剂，将邻氟苯胺与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应，生成如式(Ⅱ)所示的化合物；
2)以DMF为溶剂，NaOH提供碱性环境下，将步骤1)得到的如式(Ⅱ)所示的化合物与如式(Ⅲ)所示的化合物反应得如式(I)所示的2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物；
式(I)中，R为烷基、苯基或取代苯基，取代苯基的取代基为烷基或卤素；优选地，取代苯基的取代基为2-氯、4-氟、4-叔丁基、4-溴、2-甲基、2,4-二氯、3,4-二氯、2-氟、3-氟、4-氯或乙烯基。
其反应过程如下：
进一步地，步骤1)中合成如式(Ⅱ)所示的化合物时，邻氟苯胺与2-甲基乙酰乙酸乙酯的物质的量比为1:1-1:1.5。
进一步地，步骤2)中的如式(Ⅱ)所示的化合物与如式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为1:1-1:1.4。
更进一步地，本发明还限定了2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物在制备杀菌剂中的应用，用于抑制番茄早疫病菌、小麦赤霉病菌、水稻稻瘟病菌、辣椒疫霉病菌、草莓炭疽病菌、黄瓜灰霉病菌、水稻纹枯病菌、黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌。
进一步地，本发明还所述的2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物在制备抑制水稻稻瘟病菌、草莓炭疽病菌、黄瓜灰霉病菌、苹果轮纹病菌的杀菌剂中的应用，取代基为2-甲基苯基或乙烯基苯基。
通过采用上述技术，本发明的有益效果在于：本发明制备方法简单、操作方便，所得产物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS进行了确认，并对所得的12个目标产物进行了杀菌活性测试，结果表明：所有化合物均具有一定的抑菌活性，在2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物中，I-6与I-12这两个化合物表现出非常好的杀菌活性且整体活性非常高，其中I-6对水稻稻瘟、草莓炭疽、黄瓜枯萎和苹果轮纹四种病菌都达到了100％的杀菌活性，对黄瓜灰霉与水稻纹枯两种病菌也分别达到了82.1％和88.5％的杀菌活性，除了辣椒疫霉病菌，对其余的三种病菌也表现出中等杀菌活性。其次I-12对水稻稻瘟和黄瓜枯萎两种病菌达到了100％的杀菌活性，对苹果轮纹病菌表现出84.8％的杀菌活性，对其他七种病菌也均达到了60％以上的杀菌活性。此外，化合物I-4对水稻纹枯病菌的杀菌活性达到了61.5％，化合物I-9对苹果轮纹病菌的杀菌活性达到了60.6％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1如式(Ⅱ)所示化合物的制备
在250mL三口瓶中依次加入邻氟苯胺(11.11g,100.00mmol)、2-甲基乙酰乙酸乙酯(14.42g,100.00mmol)、多聚磷酸(70g)，控温在150℃下加热搅拌反应，TLC(VEA/VPE＝1/1)跟踪反应进程，5小时后停止反应，待冷却至室温，将反应瓶放入冰浴中，用10％的氢氧化钠溶液调节pH至7～8，有大量固体析出，抽滤，取滤饼，烘干，即得如式(Ⅱ)所示的化合物，白色固体，收率：89.2％，熔点：230～231℃。
实施例2如式(I)所示的化合物的制备
在12个50mL圆底烧瓶中分别依次加入通过实施例1制备得到的如式(Ⅱ)所示的化合物(0.20g,1.05mmol)、氢氧化钠(0.06g,1.50mmol)和DMF(5mL)，室温搅拌反应半小时后加入如式(Ⅲ)所示的化合物(1.16mmol)，继续搅拌，TLC(VEA/VPE＝1/4)跟踪反应进程，待反应结束后，转移至分液漏斗，加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL×3)，经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干溶剂，经柱层析(流动相是VEA/VPE＝1/4)提纯得到目标化合物I-1～I-12，具体数据见表1和表2。
表1 2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物理化数据
目标化合物 取代基团R 外观 收率％ 熔点℃
Ⅰ-1 Ph 白色固体 70.1 130～132
Ⅰ-2 2-ClPh 白色固体 65.4 96～98
Ⅰ-3 4-FPh 白色固体 68.3 90～92
Ⅰ-4 4-t-BuPh 白色固体 59.6 82～84
Ⅰ-5 4-BrPh 白色固体 68.3 114～116
Ⅰ-6 2-MePh 白色固体 65.8 109～111
Ⅰ-7 2,4-diClPh 白色固体 56.9 120～122
Ⅰ-8 3,4-diClPh 白色固体 54.8 126～128
Ⅰ-9 2-FPh 白色固体 65.2 118～120
Ⅰ-10 3-FPh 白色固体 61.2 114～116
Ⅰ-11 4-ClPh 白色固体 54.3 104～106
Ⅰ-12 Vinyl 黄色油状物 68.9 无
表2 2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物1H NMR、13C NMR和HRMS数据
实施例3杀菌活性测试
试验方法
(1)试验对象：番茄早疫病菌(Alternaria solani)、小麦赤霉病菌(Gibberellazeae)、水稻稻瘟病菌(Pyricularia Grisea)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)、草莓炭疽病菌(Colletotrichumfragariae)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、水稻纹枯病菌(Riziocotinia solani)、黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)、花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)、苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)。
(2)各待测化合物用DMSO溶解成1％EC母液备用。采用抑菌圈法，评价待测化合物在50ppm剂量下对试验靶标的室内杀菌活性，另设清水对照(QCK)。
(3)试验方法：用移液枪吸取150微升上述配置的EC母液，溶于2.85mL的吐温水中，配成待测化合物的有效浓度为500ppm的药液。用移液枪吸取1ml药液放入已灭菌的培养皿中，再放入9ml的PDA培养基，摇匀，冷却。用打孔器打取圆形菌饼后用接种针挑至培养皿中央，然后将培养皿置于培养箱27℃中培养，48h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径与菌饼直径的差值，抑菌率(％)计算方法参照如下公式。
活性测试结果如表3所示：
表3 2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物杀菌活性
2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类12种化合物均表现出一定的杀菌活性，特别是I-6与I-12这两个化合物表现出非常好的杀菌活性且整体活性非常高，其中化合物I-6对水稻稻瘟、草莓炭疽、黄瓜枯萎和苹果轮纹四种病菌的抑制率都达到了100.0％，对黄瓜灰霉与水稻纹枯两种病菌的抑制率也分别达到了82.1％和88.5％，除了辣椒疫霉病菌，对其余的三种病菌也表现出中等杀菌活性。其次，化合物I-12对水稻稻瘟和黄瓜枯萎两种病菌的抑制率也达到100.0％，对苹果轮纹病菌表现出84.8％的抑制率，对其他七种病菌也均达到了60.0％及以上的抑制率。此外，化合物I-4对水稻纹枯病菌的抑制率达到了61.5％，化合物I-9对苹果轮纹病菌的抑制率达到了60.6％。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。

Claims (3)

1.2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物，其特征在于其结构式如式（Ⅰ）所示：
,
式（I）中，取代基R为4-叔丁基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基或乙烯基。
2.一种根据权利要求1所述的2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物在制备杀菌剂中的应用。
3.根据权利要求1所述的2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-醚类化合物在制备抑制水稻稻瘟病菌、草莓炭疽病菌、黄瓜灰霉病菌、苹果轮纹病菌的杀菌剂中的应用，取代基R为2-甲基苯基或乙烯基。
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