CN108358896B - 一种用于制备防治作物致病细菌药物的化合物及制备方法 - Google Patents
一种用于制备防治作物致病细菌药物的化合物及制备方法 Download PDFInfo
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- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Abstract
本发明公开了一种防治植物病原细菌的化合物—含3‑硫醚基‑4‑取代苯亚甲基氨基‑1,2,4‑三唑单元的喹唑啉‑4‑酮类化合物的制备方法和抗细菌活性，是由下列通式(I)表示的化合物及其制备方法。本发明公开了以邻氨基苯甲酸甲酯、甲酰胺、环氧氯丙烷、水合肼、二硫化碳和取代苯甲醛为原料，经六步反应制备目标化合物。本发明中化合物A12、A15、A19、A21和A22对柑橘溃疡病菌具有优良抑制活性；化合物A4、A6、A9、A10和A19对烟草青枯病菌表现出显著抑制活性；化合物A5、A6、A12、A15和A21对水稻白叶枯病菌具有良好的抑制能力。
Description
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含3-硫醚基-4-取代苯基亚甲基氨基-1,2,4-三唑单元的喹唑啉-4-酮类化合物的制备方法及其对水稻白叶枯菌、柑橘溃疡菌和烟草青枯菌等植物病原细菌具有抑制作用的用途。
背景技术
世界需要粮食，农业需要农药。作物菌害不像虫害、草害和鼠害那样容易察觉，所以会造成防治上的忽视和困难。当前，使用化学杀菌剂来防治作物菌害是一种经济有效的方法。
自1898年第一个杀菌剂“波尔多液”问世到1934年“福美双”的发现，标志着杀菌剂从无机化合物过渡到有机物时代，这也极大地促进了农用杀菌剂的发展和应用。然而，不少当前使用的杀菌剂对非靶标生物的毒性较大且在环境中难以降解，菌害对杀菌剂的抗性也越来越强，这导致了现有杀菌剂的防效不断降低。因此，开发新型高效低毒且对环境友好的杀菌剂已成为当前农业化学家们面临的一项迫切任务。
喹唑啉(酮)类衍生物因其独特的分子结构表现出多种优良生物活性，在医药和农药领域有着广泛的应用，如抗癌、抗炎、抗肿瘤、抗结核、抗HIV、杀菌、除草、杀虫和抗TMV(烟草花叶病毒)等。已商品化的该类药物有杀菌剂氟喹唑、抗癌药物吉非替尼、抗高血压药物多沙唑嗪和杀螨剂喹螨醚等。另一方面，1,2,4-三唑类化合物是一类重要的五元含氮杂环化合物，在杀菌剂领域有着重要的应用。已商品化的三唑类杀菌剂有三唑酮、三唑醇、环唑醇、酰胺唑、氟醚唑、粉唑醇、氟环唑和丙环唑等。
综上所述，为寻找高活性、低毒性和低残留的新型农用杀菌剂，本发明根据活性亚单元拼接原理，在喹唑啉-4-酮的3-位引入3-硫醚基-4-取代苯基亚甲基氨基-1,2,4-三唑单元，设计合成了一类含3-硫醚基-4-取代苯基亚甲基氨基-1,2,4-三唑单元的喹唑啉-4-酮类化合物，并测试了它们的抗植物病原细菌活性。结果表明部分化合物表现出优异的抗细菌活性，这将为新型农用杀菌剂的创制提供有益的理论指导。
发明内容
本发明目的在于筛选出对植物病原细菌具有优良抑制活性的化合物，具体为含3-硫醚基-4-取代苯基亚甲基氨基-1,2,4-三唑单元的喹唑啉-4-酮类化合物。
本发明一种用于制备防治作物致病细菌药物的化合物为一种含3-硫醚基-4-取代苯基亚甲基氨基-1,2,4-三唑单元的喹唑啉-4-酮类化合物，其结构通式如下(I)：
其中：R为邻/间/对氟、邻/间/对甲基、邻/间/对硝基、邻/间/对氯、邻/间/对溴、邻/间/对甲氧基、对三氟甲基、对氰基、对叔丁基、对三氟甲氧基、2,6-二氯、3,5-二甲基、2,4,6-三甲基、2,3,4-三甲氧基、2-溴-4-氟、2-溴-6-氟、2-溴-4-氯、3-羟基-4-甲氧基、氢。
本发明提供的上述式(I)中的部分化合物对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌表现出优良的抑制活性，因而可作为杀菌剂的有效成分使用。
本发明所述的一种含3-硫醚基-4-取代苯基亚甲基氨基-1,2,4-三唑单元的喹唑啉-4-酮类化合物的合成方法，其特征在于以邻氨基苯甲酸甲酯、甲酰胺、环氧氯丙烷、水合肼、二硫化碳和取代苯甲醛为原料，经下列六步合成得到：
第一步：喹唑啉-4-酮的制备：
在三口烧瓶内依次加入邻氨基苯甲酸甲酯、甲酰胺和甲酸，升温至130～140℃回流反应；6～8h后停止反应，冷却至室温后将反应液倒入冷水中，此时有大量白色固体析出，继续搅拌0.5h，抽滤、水洗、烘干，无水乙醇重结晶得白色固体。
摩尔比：邻氨基苯甲酸甲酯：甲酰胺：甲酸＝1:5.5:1.3；
反应温度：130～140℃；
反应时间：6～8h；
第二步：3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
在单口瓶中加入喹唑啉-4-酮、碳酸钾和丙酮，搅拌5min后再滴加环氧氯丙烷，滴加完毕后加热回流反应36h，停止反应，脱去大部分溶剂，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，脱溶后得到产物。
摩尔比：喹唑啉-4-酮：碳酸钾：氯甲基环氧乙烷＝1:1.3:7.5；
反应温度：70～90℃；
反应时间：34～36h；
第三步：1,3-二氨基硫脲的制备：
在冰浴下向装有80％水合肼的单口瓶中滴加二硫化碳，待固体出现后再加入氢氧化钠，然后升温回流反应6～8h，停止反应，冷却至室温，抽滤，烘干后用MeOH-H2O重结晶得白色固体。
摩尔比：水合肼：二硫化碳＝1:0.4；
反应温度：80～100℃；
反应时间：6～8h；
第四步：4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的制备：
在单口瓶中加入1,3-二氨基硫脲和适量冰醋酸，搅拌升温回流反应5～6h，停止反应，减压除掉大部分溶剂，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥后得白色固体。
反应温度：120～130℃；
反应时间：5～6h；
第五步：4-(取代苯基)亚甲基氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的制备：
在单口瓶中加入4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇、适量冰醋酸和取代苯甲醛，升温回流反应1～2h，停止反应，冷却至室温，抽滤，烘干后得到产物。
摩尔比：4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：取代苯甲醛＝1:1；
反应温度：130～140℃；
反应时间：1～2h；
第六步：3-(3-((4-(取代苯基亚甲基氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
在单口瓶中加入3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮和适量乙醇，搅拌均匀后加入碳酸氢钠和4-(取代苯基)亚甲基氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，然后于室温下反应10～12h，停止反应，向反应混合物中加入冷水，析出固体，抽滤，烘干得到产物。
摩尔比：3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮：4-(取代苯基)亚甲基氨基-5-甲基
-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：碳酸氢钠＝1:1:1.2；
反应温度：20～25℃；
反应时间：10～12h；
上述步骤适用于通式(I)中所有化合物的合成。
本发明设计合成了一类结构新颖的含3-硫醚基-4-取代苯基亚甲基氨基-1,2,4-三唑单元的喹唑啉-4-酮类化合物，抗菌活性测试结果表明部分该类化合物对植物病原细菌表现出优异的抑制活性，可作为杀菌剂的有效成分使用。
具体实施方式
实施例一：化合物3-(3-((4-((2-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)喹唑啉-4-酮的制备
在100mL三口瓶中依次加入9.0g(59.5mmol)邻氨基苯甲酸甲酯、13mL(327.3mmol)甲酰胺和3mL(79.5mmol)甲酸，升温至130～140℃回流反应6h，停止反应，待反应液冷却至室温后加入适量冷水，此时析出大量白色固体，继续搅拌0.5h，抽滤、水洗、烘干、乙醇重结晶得白色絮状物4.10g，收率47.2％。
(2)3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
在100mL单口瓶中加入1.0g(6.84mmol)喹唑啉-4-酮、50mL丙酮和1.2g(8.89mmol)碳酸钾，室温搅拌5min后加入4.05mL(51.32mmol)环氧氯丙烷，升温回流反应36h，停止反应，减压除去大部分溶剂，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，脱溶后得白色固体0.842g，收率60.9％。
(3)1,3-二氨基硫脲的制备
在50mL单口瓶中加入15mL(247.7mmol)80％水合肼，冰浴下滴加5.96mL(99.1mmol)二硫化碳，搅拌反应混合物至有固体生成后加入0.6g氢氧化钠，升温至80℃反应8h，停止反应，冷却至室温，抽滤，甲醇洗涤，干燥，用MeOH-H2O重结晶得白色固体7.4g，收率46.5％。
(4)4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的制备
在100mL单口瓶中加入3.00g(28.26mmol)1,3-二氨基硫脲和60mL冰醋酸，升温至回流反应5h，停止反应，浓缩除去部分溶剂后静置，抽滤，水洗，烘干后得白色固体2.68g，收率72.9％。
(5)4-((2-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的制备
在25mL单口瓶中加入500mg(3.84mmol)4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和1mL冰醋酸，室温搅拌下缓慢加入0.41mL(3.84mmol)邻氟苯甲醛，将上述混合物加热至120℃反应1h，停止反应，冷却至室温后析出固体，抽滤，烘干得浅黄色晶体0.63g，收率69.4％。
(6)目标产物3-(3-((4-((2-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A1):
在25mL单口瓶中加入474.0mg(2.01mmol)4-((2-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和5mL乙醇，室温搅拌下加入0.2g碳酸氢钠和406mg(2.01mmol)3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮，室温反应12h，向反应体系中加入适量冰水，静置，抽滤，烘干后得浅黄色固体0.71g，收率80.4％。m.p.150～152℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.96(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),8.06-8.00(m,1H),7.78(t,J＝5.0Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.37-7.33(m,1H),5.66(s,1H),4.27-4.24(m,1H),4.07(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.43(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:163.2,161.5,161.0,157.8,149.9,149.2,148.5,147.3,135.7,134.8,128.5,127.6,127.4,126.6,125.9,122.1,117.2,117.0,67.3,51.1,37.3,11.7.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C21H20N6O2FS:439.1347；found:439.1344.
实施例二：化合物3-(3-((4-((3-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((3-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((3-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A2):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以间氟苯甲醛为原料，得到白色固体，收率：88.6％。m.p.160～162℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.86(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.80-7.70(m,3H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),7.52-7.45(m,2H),5.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),4.07(s,1H),3.83-3.79(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.44(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:163.8,163.3,161.8,161.0,149.6,149.2,148.5,147.6,134.8,132.0,127.6,127.4,126.6,125.9,122.1,120.4,115.4,115.2,67.3,51.1,37.2,11.7.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcdfor C21H20N6O2FS:439.1347；found:439.1338.
实施例三：化合物3-(3-((4-((4-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((4-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((4-氟苯亚甲基)胺)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A3):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对氟苯甲醛为原料，得到白色固体，收率：56.3％。m.p.209～210℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.85(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),8.00-7.97(m,2H),7.79(t,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.40(d,J＝5.0Hz,2H),5.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),4.07(s,1H),3.83-3.79(m,1H),3.32-3.29(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.41(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:164.3,161.0,149.5,149.2,148.5,147.4,134.8,132.1,132.0,129.1,127.6,127.4,126.6,122.1,117.1,116.9,67.3,51.1,37.1,11.6.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C21H20N6O2FS:439.1347；found:564.2179.
实施例四：化合物3-(3-((4-((2-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((2-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((2-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A4):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以邻甲基苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率：80.5％；m.p.123～124℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.01(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.91(d,J＝5.0Hz,1H),7.78(t,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.36-7.33(m,2H),5.67(s,1H),4.28-4.27(m,1H),4.07(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.35-3.34(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.51(s,3H),2.42(s,3H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ:164.7,161.0,149.7,149.2,148.5,147.0,140.1,134.8,133.1,131.9,130.6,128.6,127.6,127.4,127.0,126.6,122.1,67.3,51.1,37.3,20.0,11.6.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C22H23N6O2S:435.1598；found:435.1603.
实施例五：化合物3-(3-((4-((3-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((3-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((3-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A5):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以间甲基苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率：74.0％；m.p.137～139℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.80(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(t,J＝5.0Hz,1H),7.72-7.69(m,2H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.51(t,J＝5.0Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),5.64(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.07(s,1H),3.84-3.79(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.41(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:165.9,161.0,149.6,149.2,148.5,147.3,139.2,134.8,134.2,132.4,129.7,129.6,127.6,127.4,126.9,126.6,122.1,67.3,51.1,37.2,21.4,11.6.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C22H23N6O2S:435.1598；found:435.1602.
实施例六：化合物3-(3-((4-((4-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((4-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((4-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A6):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对甲基苯甲醛为原料，得到浅黄色，收率：91.2％。m.p.108～110℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.79(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(t,J＝5.0Hz,3H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.50(t,J＝5.0Hz,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,2H),5.65(s,1H),4.27-4.24(m,1H),4.07(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.35-3.34(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:165.7,161.0,149.6,149.2,148.5,147.2,144.0,134.8,130.3,129.7,129.5,127.6,127.4,126.6,122.1,67.3,51.1,37.2,21.8,11.5.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd forC22H23N6O2S:435.1598；found:435.1603.
实施例七：化合物3-(3-((4-((2-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((2-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((2-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A7):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以邻硝基苯甲醛为原料，得到黄色固体，收率：95.2％。m.p.148～150℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.22(s,1H),8.20(t,J＝5.0Hz,2H),8.11-8.06(m,2H),7.92(t,J＝5.0Hz,1H),7.84(t,J＝5.0Hz,1H),7.79(t,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.50(t,J＝5.0Hz,1H),5.66(d,J＝5.0Hz,1H),4.29-4.26(m,1H),4.11(s,1H),3.85-3.81(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.31-3.27(m,1H),2.48(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.0,160.5,149.6,149.2,149.1,148.5,148.1,135.0,134.8,133.7,130.0,127.6,127.4,127.4,126.6,125.6,122.1,67.3,51.2,37.0,11.9.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C21H20N7O4S:466.1292；found:466.1298.
实施例八：化合物3-(3-((4-((3-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((3-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((3-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A8):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以间硝基苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率：94.9％；m.p.186～187℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.02(s,1H),8.72(s,1H),8.42(d,J＝5.0Hz,1H),8.34(d,J＝10.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(t,J＝5.0Hz,1H),7.78(t,J＝5.0Hz,1H),7.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.50(t,J＝5.0Hz,1H),5.66(s,1H),4.28-4.24(m,1H),4.08(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.38-3.35(m,1H),3.29-3.25(m,1H),2.49(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.8,161.0,149.5,149.2,148.7,148.5,148.2,146.9,134.8,134.2,131.4,127.6,127.5,127.4,126.6,124.0,122.1,67.3,51.1,37.2,12.0.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C21H20N7O4S:466.1292；found:466.1300.
实施例九：化合物3-(3-((4-((4-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((4-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((4-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A9):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对硝基苯甲醛为原料，得到橙色固体，收率：51.4％。m.p.91～93℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.99(s,1H),8.36(d,J＝10.0Hz,2H),8.20(s,1H),8.15(d,J＝10.0Hz,2H),8.10(d,J＝10.0Hz,1H),7.77(t,J＝5.0Hz,1H),7.62(d,J＝10.0Hz,1H),7.48(d,J＝5.0Hz,1H),5.66(d,J＝5.0Hz,1H),4.28-4.25(m,1H),4.10(s,1H),3.85-3.81(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.50(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.1,161.0,150.1,149.6,149.2,148.5,148.2,138.3,134.8,130.4,127.6,127.4,126.6,124.8,122.1,67.3,51.1,37.2,12.0.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C21H20N7O4S:466.1292；found:466.1299.
实施例十：化合物3-(3-((4-((2-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((2-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((2-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A10):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以邻氯苯甲醛为原料，得到白色固体，收率：97.9％。m.p.131～132℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.08(s,1H),8.19(s,1H),8.10(t,J＝5.0Hz,2H),7.78(t,J＝5.0Hz,1H),7.64-7.61(m,3H),7.53-7.49(m,2H),5.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.09(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.28-3.25(m,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.0,159.5,150.2,149.2,148.5,147.1,135.6,134.8,130.9,130.0,128.7,128.6,128.2,127.6,127.4,126.6,122.1,67.3,51.1,37.4,11.8.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C21H20N6O2ClS:455.1052；found:455.1056.
实施例十一：化合物3-(3-((4-((3-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((3-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((3-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A11):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以间氯苯甲醛为原料，得到白色固体，收率：89.3％。m.p.165～166℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.85(s,1H),8.19(s,1H),8.12-8.10(m,1H),7.96-7.95(m,1H),7.87(d,J＝10.0Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.52-7.49(m,1H),5.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.07(s,1H),3.83-3.79(m,1H),3.36-3.35(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:163.0,161.0,149.6,149.2,148.5,147.7,134.8,134.6,134.4,133.0,131.7,128.8,127.9,127.6,127.4,126.6,122.1,67.3,51.1,37.2,11.8.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C21H20N6O2ClS:455.1052；found:455.1047.
实施例十二：化合物3-(3-((4-((4-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((4-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((4-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A12):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对氯苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率：94.9％。m.p.108～109℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.86(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,2H),7.78(t,J＝5.0Hz,1H),7.62(t,J＝10.0Hz,3H),7.50(t,J＝5.0Hz,1H),5.66(s,1H),4.27-4.24(m,1H),4.08(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.36-3.35(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:163.6,161.0,149.6,149.2,148.5,147.6,138.1,134.8,131.4,131.0,129.9,127.6,127.4,126.6,122.1,67.3,51.1,37.2,11.7.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd forC21H20N6O2ClS:455.1052；found:455.1054.
实施例十三：化合3-(3-((4-((2-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((2-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((2-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A13):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以邻溴苯甲醛为原料，得到白色固体，收率：90.2％。m.p.114～115℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.02(s,1H),8.19(s,1H),8.13-8.06(m,2H),7.80-7.76(m,2H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.51-7.49(m,1H),5.65(d,J＝10.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.09(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.46(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.4,161.0,158.8,150.2,149.2,148.5,147.1,134.9,134.1,131.5,129.1,128.5,127.6,127.4,126.6,125.8,122.1,67.2,51.2,37.4,11.9.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd forC21H20N6O2BrS:499.0546；found:499.0534.
实施例十四：化合物3-(3-((4-((3-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((3-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((3-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A14):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以间溴苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率：95.3％。m.p.155～157℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.84(s,1H),8.19(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),5.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.08(s,1H),3.84-3.79(m,1H),3.36-3.33(m,1H),3.28-3.23(m,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:163.0,161.0,149.6,149.2,148.5,147.8,135.9,134.8,131.9,131.8,130.9,128.2,127.6,127.4,126.6,122.9,122.1,67.3,51.1,37.2,11.8.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd forC21H20N6O2BrS:499.0546；found:499.0551.
实施例十五：化合物3-(3-((4-((4-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((4-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((4-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A15)
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对溴苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率：55.2％。m.p.124～125℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.84(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.85-7.83(m,2H),7.81-7.75(m,2H),7.73-7.71(m,1H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.51(t,J＝10.0Hz,1H),5.66(s,1H),4.27-4.23(m,1H),4.06(s,1H),3.83-3.79(m,1H),3.26-3.22(m,2H),2.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:163.8,161.0,149.5,149.2,148.5,134.8,132.9,132.8,131.7,131.2,130.7,127.6,127.4,126.6,122.1,67.3,51.1,37.1,11.7.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C21H20N6O2BrS:499.0546；found:499.0544.
实施例十六：化合物3-(3-((4-((2-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((2-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((2-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A16)
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以邻甲氧基苯甲醛为原料，得到白色固体，收率：85.5％。m.p.159～162℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.96(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.78(t,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.1Hz,1H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.07(t,J＝5.0Hz,1H),5.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.08(s,1H),3.86(s,3H),3.83-3.79(m,1H),3.36-3.35(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.37(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.0,160.2,159.8,150.0,149.2,148.5,146.6,135.4,134.8,127.6,127.4,127.4,126.6,122.1,121.5,120.3,112.9,67.3,56.6,51.1,37.3,11.5.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C22H23N6O3S:451.1547；found:451.1538.
实施例十七：化合物3-(3-((4-((3-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((3-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((3-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A17)
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以间甲氧基苯甲醛为原料，得到白色固体，收率：64.6％。m.p.154～156℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.81(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.79(t,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.52-7.43(m,4H),7.20-7.17(m,1H),5.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.07(s,1H),3.83-3.81(m,1H),3.80(s,3H),3.35-3.34(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.42(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:165.3,161.0,160.1,149.6,149.2,148.5,147.4,134.8,133.7,130.9,127.6,127.4,126.6,122.1,119.6,113.6,113.1,67.3,55.9,51.1,37.2,11.6.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C22H23N6O3S:451.1547；found:451.1544.
实施例十八：化合物3-(3-((4-((4-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((4-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((4-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A18):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对甲氧基苯甲醛为原料，后得到浅黄色固体，收率：63.0％。m.p.109～111℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.74(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(d,J＝10.0Hz,2H),7.81-7.76(m,1H),7.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.51(t,J＝5.0Hz,1H),7.10-7.04(m,2H),5.67(s,1H),4.27-4.23(m,1H),4.05(s,1H),3.82(s,3H),3.80(s,1H),3.30-3.29(m,1H),3.23-3.20(m,1H),2.37(s,3H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ:165.9,163.7,161.0,149.5,149.2,148.5,147.1,134.8,131.5,130.6,127.6,127.4,126.6,124.8,122.1,115.3,115.1,67.3,56.2,51.1,37.1,11.4.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C22H23N6O3S:451.1547；found:451.1537.
实施例十九：化合物3-(3-((4-((4-(三氟甲基)苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((4-三氟甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((4-(三氟甲基)苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A19):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对三氟甲基苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率：57.8％。m.p.116～118℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.96(s,1H),8.19(s,1H),8.12-8.11(m,3H),7.92(d,J＝10.0Hz,2H),7.78(t,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.50(t,J＝5.0Hz,1H),5.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.08(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.47(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:162.6,161.0,149.6,149.2,148.5,147.9,136.3,134.8,132.7,132.5,130.0,127.6,127.4,126.6,123.3,122.1,67.3,51.1,37.2,11.9.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcdfor C22H20N6O2F3S:489.1315；found:489.1321.
实施例二十：化合物3-(3-((4-((4-氰基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((4-氰基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((4-氰基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A20):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对氰基苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率:83.3％。m.p.177～179℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.93(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),8.07-8.06(m,2H),8.02-8.00(m,2H),7.78(t,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.50(t,J＝5.0Hz,1H),5.66(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.07(s,1H),3.84-3.79(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.47(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.8,161.0,149.6,149.2,148.5,148.1,136.7,134.8,133.6,129.8,127.6,127.4,126.6,122.1,118.8,115.0,67.3,51.1,37.1,12.0.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C22H20N7O2S:446.1394；found:446.1392.
实施例二十一：化合物3-(3-((4-((4-(叔丁基)苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((4-叔丁基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((4-(叔丁基)苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A21):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对叔丁基苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率:52.1％。m.p.116～117℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.80(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.84-7.83(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.53-7.49(m,2H),5.65(s,1H),4.27-4.24(m,1H),4.06(s,1H),3.83-3.79(m,1H),3.34-3.33(m,1H),3.26-3.21(m,1H),2.39(s,3H),1.28(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:165.9,161.0,156.8,149.5,149.2,148.5,147.2,134.8,129.7,129.4,128.9,127.7,127.4,126.6,126.5,122.1,67.3,51.1,35.5,31.3,11.5.ESI-HRMSm/z:[M+H]+calcd for C25H29N6O2S:477.2067；found:477.2060.
实施例二十二：化合物3-(3-((4-((4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((4-三氟甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A22):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以对三氟甲氧基苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率:52.8％。m.p.100～102℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.90(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),8.05-8.04(m,2H),7.80-7.77(m,1H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(d,J＝10.0Hz,2H),7.51(t,J＝5.0Hz,1H),5.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.25(m,1H),4.06(s,1H),3.83-3.79(m,1H),3.36-3.35(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:163.4,161.6,161.0,151.7,149.5,149.2,148.9,148.5,147.7,134.8,131.6,131.1,127.6,127.4,126.6,122.1,67.3,51.1,37.1,11.7.ESI-HRMSm/z:[M+H]+calcd for C22H20N6O3F3S:505.1264；found:505.1254.
实施例二十三：化合物3-(3-((4-((2,6-二氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((2,6-二氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((2,6-二氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A23):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以2,6-二氯苯甲醛为原料，得到白色固体，收率:90.9％。m.p.177～178℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.03(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝10.0Hz,1H),7.77(t,J＝5.0Hz,1H),7.64-7.59(m,3H),7.56-7.48(m,2H),5.67(s,1H),4.29-4.25(m,1H),4.10(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.39-3.38(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.47(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.0,160.5,149.7,149.2,148.5,147.6,135.0,134.8,133.7,133.3,130.2,130.0,129.1,127.6,127.4,126.6,122.1,67.2,51.2,37.1,11.9.ESI-HRMSm/z:[M+H]+calcd for C21H19N6O2Cl2S:489.0662；found:489.0653.
实施例二十四：化合物3-(3-((4-((3,5-二甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((3,5二甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((3,5二甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A24):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以3,5二甲基苯甲醛为原料，得到白色固体，收率:74.7％。m.p.199～200℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.75(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.78(t,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.51-7.47(m,3H),7.24-7.21(m,1H),5.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.07(s,1H),3.83-3.79(m,1H),3.32c3.31(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.39(s,3H),2.31(s,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:166.1,164.4,161.0,149.5,149.2,148.5,147.3,139.0,135.0,134.8,132.3,127.6,127.4,127.1,126.8,126.6,122.1,67.3,51.1,37.2,21.3,11.5.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C23H25N6O2S:449.1754；found:449.1744.
实施例二十五：化合物3-(3-((4-((2,4,6-三甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((2,4,6-三甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((2,4,6-三甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A25):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以2,4,6-三甲基苯甲醛为原料，得到白色固体，收率:86.8％。m.p.160～162℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.99(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝10.0Hz,1H),7.78(t,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.50(t,J＝5.0Hz,1H),6.99-6.98(m,2H),5.65(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.07(s,1H),3.83-3.78(m,1H),3.35(s,1H),3.27-3.23(m,1H),2.47(s,6H),2.42(s,3H),2.26(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:166.1,161.0,149.6,149.2,148.5,146.7,141.9,139.9,134.8,130.4,127.6,127.4,126.7,126.6,122.1,67.3,51.1,37.2,22.0,21.8,21.4,11.6.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C24H27N6O2S:463.1911；found:463.1904.
实施例二十六：化合物3-(3-((4-((2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A26):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以2,3,4-三甲氧基苯甲醛为原料，得到白色固体，收率:87.2％。m.p.158～160℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.80(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.79(t,J＝5.0Hz,1H),7.72(d,J＝10.0Hz,1H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.50(t,J＝5.0Hz,1H),6.98(d,J＝10.0Hz,1H),5.64(d,J＝5.0Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),4.07(s,1H),3.86(s,6H),3.84-3.79(m,1H),3.76(s,3H),3.34-3.32(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.37(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.0,160.0,158.3,154.8,150.0,149.2,148.5,146.6,142.1,134.8,127.6,127.4,126.6,122.9,122.1,118.3,109.5,67.3,62.8,61.1,56.8,51.1,37.3,11.5.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcdfor C24H27N6O5S:511.1758；found:511.1762.
实施例二十七：化合物3-(3-((4-((2-溴-4-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((2-溴-4-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((2-溴-4-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A27):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以2-溴-4-氟苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率:98.9％。m.p.113～115℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.97(s,1H),8.19(s,1H),8.13-8.09(m,2H),7.81-7.76(m,2H),7.62(d,J＝10.0Hz,1H),7.49(t,J＝5.0Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),5.66(s,1H),4.27-4.24(m,1H),4.09(s,1H),3.84-3.79(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.29-3.26(m,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:163.6,161.0,160.3,150.2,149.5,149.2,148.5,147.1,134.8,130.8,128.4,127.6,127.4,126.6,122.1,121.2,116.9,116.7,67.2,51.2,37.5,11.8.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcdfor C21H19N6O2BrFS:517.0452；found:517.0446.
实施例二十八：化合物3-(3-((4-((2-溴-6-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((2-溴-6-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((2-溴-6-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A28):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以2-溴-6-氟苯甲醛为原料，得到白色固体，收率:90.5％。m.p.146～148℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.93(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝10.0Hz,1H),7.78(t,J＝5.0Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.57-7.43(m,3H),5.66(d,J＝5.0Hz,1H),4.28-4.25(m,1H),4.09(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.29-3.25(m,1H),2.46(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.0,160.0,159.3,149.8,149.2,148.5,147.3,135.1,134.8,130.3,127.6,127.4,126.6,125.0,122.1,120.7,117.1,116.9,67.2,51.2,37.2,11.9.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd forC21H19N6O2BrFS:517.0452；found:517.0440.
实施例二十九：化合物3-(3-((4-((2-溴-4-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((2-溴-4-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((2-溴-4-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A29):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以2-溴-4-氯苯甲醛为原料，得到黄色固体，收率:93.4％。m.p.112～114℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.97(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(d,J＝10.0Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.77(t,J＝5.0Hz,1H),7.62(d,J＝5.0Hz,2H),7.49(t,J＝10.0Hz,1H),5.66(s,1H),4.27-4.24(m,1H),4.09(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.46(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:160.9,159.7,150.2,149.2,148.5,147.2,138.5,134.8,133.4,130.6,129.9,129.3,127.6,127.4,126.6,126.4,122.1,67.2,51.2,37.5,11.9.ESI-HRMSm/z:[M+H]+calcd for C21H19N6O2BrClS:533.0157；found:533.0152.
实施例三十：化合物3-(3-((4-((3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-((3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-((3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A30):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，得到浅黄色固体，收率:88.1％。m.p.175～178℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.62(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(t,J＝5.0Hz,1H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.51(t,J＝5.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.02(d,J＝10.0Hz,1H),5.73(s,1H),4.27-4.24(m,1H),4.06(s,1H),3.84-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.78(s,1H),3.33-3.32(m,1H),3.25-3.21(m,1H),2.36(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:166.5,161.0,153.2,149.5,149.2,148.5,147.1,134.8,127.6,127.4,126.6,125.0,123.3,122.1,121.4,113.8,112.3,67.3,56.2,51.1,37.1,11.4.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd forC22H23N6O4S:467.1496；found:467.1498.
实施例三十一：化合物3-(3-((4-苯亚甲基氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
(1)中间体4-(苯亚甲基氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：合成步骤和工艺条件同实施例一(1～5)；
(2)目标产物3-(3-((4-苯亚甲基氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物编号A31):
合成步骤和工艺条件同实施例一(6)，区别在于以苯甲醛为原料，得到黄色固体，收率:51.3％。m.p.119～121℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.85(s,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.91(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝10.0Hz,1H),7.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.56-7.50(m,3H),4.28-4.24(m,1H),4.08(s,1H),3.85-3.80(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.42(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:165.5,161.0,149.6,149.2,148.5,147.4,134.8,133.5,132.4,129.7,129.6,129.4,128.7,127.6,127.4,126.6,122.1,67.3,51.1,37.1,11.6.ESI-HRMS m/z:[M+H]+calcd for C21H21N6O2S:421.1441；found:421.1432.
发明人将实施例1-31做抗植物病原细菌活性测试(浑浊度法)：
采用浑浊度法，以水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌为测试对象，以商品化杀菌剂噻菌铜、叶枯唑为对照药剂，在样品浓度为200、100、50、25和12.5μg/mL浓度下，对式(I)化合物进行离体抗细菌活性测试。
将待测化合物和对照药物用DMSO分别配置成浓度为200、100、50、25和12.5μg/mL的溶液，然后将其加入到含NB液体培养基的试管中，测定OD值，该值为无菌培养基OD值。然后接入受试菌种，在28℃、180rpm恒温摇床振荡培养24～48h，将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD值，该值即为含菌培养基的OD值，通过计算得到相应的EC50值。
表1.目标化合物A1～A31对水稻白叶枯细菌的EC50值
注：a90％有效含量，在实验中换算成有效含量进行实验；“-”为没有测试。
表2.目标化合物A1～A31对柑橘溃疡细菌的EC50值
注：a90％有效含量，在实验中换算成有效含量进行实验；“-”为没有测试。
表3.目标化合物A1-A31对烟草青枯细菌的EC50值
注：a20％悬浮剂，在实验中换算成有效含量进行实验；“-”为没有测试。
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
抑菌率＝(校正后对照培养基OD值-校正后样品培养基OD值)/校正后对照培养基OD值×100％
表1～3为式(I)中化合物对受试细菌的活性测定结果。
从上面的抑菌实验可以看出，以商品化农用杀菌剂叶枯唑或噻菌铜为阳性对照药，本发明的式(I)所表示的化合物A12、A15、A19、A21和A22对柑橘溃疡菌具有优良抑制活性；化合物A4、A6、A9、A10和A19对烟草青枯菌表现出显著抑制活性；化合物A5、A6、A12、A15和A21对水稻白叶枯病菌具有良好抑制能力。
本发明的化合物作为杀菌剂使用时，可将本发明的化合物与其他植保上允许的载体和稀释剂混合，借此将其调制成通常使用的各种剂型，如混剂、颗粒剂、水乳剂等来使用，也可以与其他农药如杀菌剂、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等混合使用或同时并用。
Claims (4)
1.一种用于制备防治作物致病细菌药物的化合物，其特征在于：其通式为下式(I)：
其中：R为邻/间/对氟、邻/间/对甲基、邻/间/对硝基、邻/间/对氯、邻/间/对溴、邻/间/对甲氧基、对三氟甲基、对氰基、对叔丁基、对三氟甲氧基、2,6-二氯、3,5-二甲基、2,4,6-三甲基、2,3,4-三甲氧基、2-溴-4-氟、2-溴-6-氟、2-溴-4-氯、3-羟基-4-甲氧基、氢；
合成的目标化合物如下：
A1:3-(3-((4-((2-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A2:3-(3-((4-((3-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A3:3-(3-((4-((4-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A4:3-(3-((4-((2-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A5:3-(3-((4-((3-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A6:3-(3-((4-((4-甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A7:3-(3-((4-((2-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A8:3-(3-((4-((3-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A9:3-(3-((4-((4-硝基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A10:3-(3-((4-((2-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A11:3-(3-((4-((3-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A12:3-(3-((4-((4-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A13:3-(3-((4-((2-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A14:3-(3-((4-((3-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A15:3-(3-((4-((4-溴苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A16:3-(3-((4-((2-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A17:3-(3-((4-((3-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A18:3-(3-((4-((4-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A19:3-(3-((4-((4-(三氟甲基)苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A20:3-(3-((4-((4-氰基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A21:3-(3-((4-((4-(叔丁基)苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A22:3-(3-((4-((4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A23:3-(3-((4-((2,6-二氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A24:3-(3-((4-((3,5二甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A25:3-(3-((4-((2,4,6-三甲基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A26:3-(3-((4-((2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A27:3-(3-((4-((2-溴-4-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A28:3-(3-((4-((2-溴-6-氟苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A29:3-(3-((4-((2-溴-4-氯苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A30:3-(3-((4-((3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
A31:3-(3-((4-苯亚甲基氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮。
2.按照权利要求1所述的一种用于制备防治作物致病细菌药物的化合物的合成方法，其特征在于：以邻氨基苯甲酸甲酯、甲酰胺、环氧氯丙烷、水合肼、二硫化碳和取代苯甲醛为原料，经下列六步合成得到：
合成步骤和工艺条件为：
第一步：喹唑啉-4-酮的制备：
在三口烧瓶内依次加入邻氨基苯甲酸甲酯、甲酰胺和甲酸，升温至130～140℃回流反应；6～8h后停止反应，冷却至室温后将反应液倒入冷水中，此时有大量白色固体析出，继续搅拌0.5h，抽滤、水洗、烘干，无水乙醇重结晶得白色固体；
摩尔比：邻氨基苯甲酸甲酯：甲酰胺：甲酸＝1:5.5:1.3；
反应温度：130～140℃；
反应时间：6～8h；
第二步：3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
在单口瓶中加入喹唑啉-4-酮、碳酸钾和丙酮，搅拌5min后再滴加环氧氯丙烷，待滴加完毕后加热至回流并反应36h，停止反应，脱除大部分溶剂，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，脱溶后得到产物；
摩尔比：喹唑啉-4-酮：碳酸钾：氯甲基环氧乙烷＝1:1.3:7.5；
反应温度：70～90℃；
反应时间：34～36h；
第三步：1,3-二氨基硫脲的制备：
在冰浴条件下向装有80％水合肼的单口烧瓶内滴加二硫化碳，固体出现后再加入氢氧化钠，然后升温至回流反应6～8h，停止反应，冷却至室温，抽滤，烘干并用MeOH-H2O重结晶得白色固体；
摩尔比：水合肼：二硫化碳＝1:0.4；
反应温度：80～100℃；
反应时间：6～8h；
第四步：4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的制备：
在单口烧瓶中加入二氨基硫脲和适量冰醋酸，搅拌均匀后升温至回流反应5～6h，停止反应，减压除掉大部分溶剂，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥后得白色固体；
反应温度：120～130℃；
反应时间：5～6h；
第五步：4-(取代苯基)亚甲基氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的制备：
在单口烧瓶内加入4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇、适量冰醋酸和取代苯甲醛，升温至回流反应1～2h，停止反应，冷却析出固体，抽滤，烘干后得到产物；
摩尔比：4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：取代苯甲醛＝1:1；
反应温度：130～140℃；
反应时间：1～2h；
第六步：3-(3-((4-(取代苯基亚甲基氨基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-2-羟丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
在单口烧瓶内加入3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮和适量乙醇，搅拌均匀后加入碳酸氢钠和不同4-(取代苯基)亚甲基氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，室温下反应10～12h，停止反应，向反应混合物中加入冷水，析出固体，抽滤，烘干后得到产物；
摩尔比：3-(2,3-环氧丙基)喹唑啉-4(3H)-酮：4-(取代苯基)亚甲基氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：碳酸氢钠＝1:1:1.2；
反应温度：20～25℃；
反应时间：10～12h；
上述步骤适用于通式(I)中所有目标化合物的合成。
3.如权利要求1所述的一种用于制备防治作物致病细菌药物的化合物的应用，其特征在于：用于制备防治水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌作物致病细菌的药物。
4.如权利要求1所述的一种用于制备防治作物致病细菌药物的化合物的应用，其特征在于：化合物A12、A15、A19、A21和A22对柑橘溃疡病菌具有优良抑制活性；化合物A4、A6、A9、A10和A19对烟草青枯病菌表现出显著抑制活性；化合物A5、A6、A12、A15和A21对水稻白叶枯病菌具有良好的抑制能力。
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| CN108358896A (zh) | 2018-08-03 |
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