CN1114652A - 8-氨基-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物 - Google Patents
8-氨基-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1114652A CN1114652A CN95105715A CN95105715A CN1114652A CN 1114652 A CN1114652 A CN 1114652A CN 95105715 A CN95105715 A CN 95105715A CN 95105715 A CN95105715 A CN 95105715A CN 1114652 A CN1114652 A CN 1114652A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- represent hydrogen
- methyl
- alkyl
- amino
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- IIGPLHDJKDEXJA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,3-benzoxadiazine Chemical class C1=CC=C2C=NNOC2=C1 IIGPLHDJKDEXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 112
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 112
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 56
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- 150000005063 oxadiazines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- KXGWLOOZHPLWDL-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CC=NNO1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=NNO1 KXGWLOOZHPLWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 5
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011358 absorbing material Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrroline Chemical compound C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 2
- 241000252087 Anguilla japonica Species 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000269908 Platichthys flesus Species 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- YFDRYBUJCGOYCQ-WDSKDSINSA-N (1s,4s)-2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1N(C)[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 YFDRYBUJCGOYCQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCN2 KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 1-Tridecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCO XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine Chemical compound C1CC1N1CCNCC1 HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1NC2 DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropoxy)propan-1-ol;nonanoic acid Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CCCCCCCCC(O)=O LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXAZNYYEGLSHOS-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;phosphoric acid Chemical compound NCCO.OP(O)(O)=O IXAZNYYEGLSHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2N(C)CC1NC2 YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXIMUJOQZCMEFY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2N(C)CC1NC2 GXIMUJOQZCMEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperazine Chemical compound C1NCCNC1C1=CC=CC=C1 RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABKPBLYLULILOI-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NNOC=C1 ABKPBLYLULILOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COCCCOCCCO QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEJHJEASWLGAEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CNCC1=C DEJHJEASWLGAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTBUCYRQSUCCE-UHFFFAOYSA-N 5-azaspiro[2.4]heptan-7-amine Chemical compound NC1CNCC11CC1 VBTBUCYRQSUCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001519451 Abramis brama Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920003026 Acene Polymers 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723298 Dicentrarchus labrax Species 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Chemical class 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000269779 Lates calcarifer Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001502129 Mullus Species 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238127 Pagurus Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241001364006 Plagioscion Species 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000932075 Priacanthus hamrur Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000231739 Rutilus rutilus Species 0.000 description 1
- 241000269796 Seriola quinqueradiata Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000269809 Sparus aurata Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494106 Stenotomus chrysops Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Chemical class 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DAKOBUIKDCTJEB-UHFFFAOYSA-L disodium;propanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O DAKOBUIKDCTJEB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical class [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical class O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical class COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- OXYALYJRWGRVAM-UHFFFAOYSA-N morpholin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CNCCO1 OXYALYJRWGRVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WFITUPFQQAGOBI-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonochloridate Chemical compound [Na+].[O-]C(Cl)=O WFITUPFQQAGOBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical group [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及新的通式(I)的8-氨基-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物、其制备方法及其在抗菌组合物方面的应用，其中A代表氨基或烷氨基，而其他基团具有说明书中所给出的意义。
Description
本发明涉及新的8-氨基-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪(benzoxadiazine)衍生物、其制备方法、以及含有这些化合物的抗菌组合物。
已经公开了吡啶并苯并噁二嗪羧酸类具有抗菌活性。这些化合物的实例见EP-O 259804、EP-O 343524及European Journal ofMedicinal Chemistry 26，889(1991)。
本发明涉及：
1.以外消旋体或作为对映体纯化合物存在的新的通式(I)的8-氨基-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪衍生物及其可药用的水合物、酸加成盐和其与碱形成的盐：
(I)，
其中
A代表氨基或烷氨基，
R1代表氢或任选被羟基或卤素取代的C1-C3烷基，
R2独立于R1代表氢或甲基，
R3代表氢或C1-C4烷基，
B代表氢、具有1至4个碳原子的烷基，该烷基任选被羟基、甲
氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧
代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
X1代表氢或卤素，
Z代表具有下述结构的基团：
其中
R4代表氢、任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链C1-C4烷基、
环丙基、具有1-3个碳原子的酰基，
R5代表氢、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，
R6代表氢或C1-4烷基，
R7代表氢或C1-4烷基，
R8代表氢或C1-4烷基，
R9代表氢、甲基或-CH2-NR7R8，
R10代表氢、C1-4烷基、氨基、在烷基部分具有1或2个碳原子并
任选被羟基取代的烷氨基或二烷氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4
烷基氨基C1-4烷基或1-咪唑基，
R11代表氢、羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、甲基、羟甲基，
R12代表氢或甲基，
R13代表氢或C1-4烷基，
R14代表氢或C1-4烷基，和
R15代表氢或C1-4烷基；
2.制备式(I)化合物的方法， (I)，
其中
A代表氨基或烷氨基，
R1代表氢，或任选被羟基或卤素取代的C1-C3烷基，
R2独立于R1，代表氢或甲基，
R3代表氢或C1-C4烷基，
B代表氢、具有1-4个碳原子的烷基，该烷基任选被羟基、甲氧
基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧
代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
X1代表氢或卤素，
Z代表具有下述结构的基团：
其中
R4代表氢、任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链C1-C4烷基、
环丙基、具有1-3个碳原子的酰基，
R5代表氢、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，
R6代表氢或C1-4烷基，
R7代表氢或C1-4烷基，
R8代表氢或C1-4烷基，
R9代表氢、甲基或-CH2-NR7R8，
R10代表氢、C1-4烷基、氨基、在烷基部分具有1或2个碳原子并
任选被羟基取代的烷氨基或二烷氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4
烷基氨基C1-4烷基或1-咪唑基，
R11代表氢、羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、甲基、羟甲基，
R12代表氢或甲基，
R13代表氢或C1-4烷基，
R14代表氢或C1-4烷基，和
R15代表氢或C1-4烷基；其特征在于，使式(II)化合物与式(III)化合物反应如果必要反应在酸性接受体的存在下进行， (II)，
其中
R1、R2、R3、B和X1具有上述意义，和
X2代表卤素，特别是氟或氯，
z-H (III)
其中
Z具有上述意义；
3.式(II)化合物：
(II)，
其中
R1、R2、R3、B和X1具有上述意义，和
X2代表卤素，特别是氟或氯；
4.制备式(II)化合物的方法；
(II)，
其中
R1、R2、R3、B和X1具有上述意义，和
X2代表卤素，特别是氟或氯，其特征在于，在溶剂例如水、硫酸、乙酸、乙酐或它们的混合物中在-50℃至200℃，优选在-20℃至100℃，使式(IV)化合物与硝化剂例如硝酸和硝酸盐反应；并且之后还原所得的硝基化合物，
(IV)，
其中
R1、R2、R3、B、X1和X2具有上述意义。
本发明化合物适于作为人药和兽药的活性化合物。
优选的式(I)化合物为下述化合物及其可药用的水合物、酸加成盐、和其碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐：其中A代表氨基，
R1代表氢或任选被羟基取代的C1-C3烷基，
R2独立于R1，代表氢或甲基，
R3代表氢、甲基或乙基，
B代表氢、具有1-4个碳原子的烷基，该烷基任选被羟基、甲氧
基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧
代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
X1代表氢、氟或氯，
Z代表具有下述结构的基团，
其中
R4代表氢、被羟基任选取代的直链或支链C1-C3烷基、具有
1-4个碳原子的氧代烷基(oxalkyl)，
R5代表氢、甲基或苯基，
R6代表氢或甲基，
R7代表氢或甲基，
R9代表氢、甲基或-CH2NH2，
R10代表氢、甲基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基、甲氨基甲
基或乙氨基甲基，
R11代表氢、羟基、甲基、氟、甲基或羟甲基，
R13代表氢或甲基，
R14代表氢或甲基，
R15代表氢或甲基。
特别优选的式(I)化合物为下述化合物及其可药用的水合物、酸加成盐、和基于这些化合物的羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐：
其中
A代表氨基，
R1代表氢或任选被羟基取代的甲基，
R2代表氢，
R3代表甲基或乙基，
B代表氢、甲基或乙基，
X1代表氟，
Z代表具有下述结构的基团：
其中
R4代表氢、甲基、任选被羟基取代的乙基，
R5代表氢或甲基，
R6代表氢或甲基，
R7代表氢或甲基，
R9代表氢、甲基或-CH2NH2，
R10代表氢、甲基、氨基、甲氨基、氨甲基或乙氨基甲基，
R11代表氢、羟基或甲氧基，
R13代表氢或甲基，
R14代表氢或甲基，
R15代表氢或甲基。
例如，如果将8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸和哌嗪用于式(I)化合物的制备方法中，则反应过程可以用下述方程式代表：
用作起始化合物的式(II)化合物是新的。它们可制备如下：在溶剂例如水、硫酸、乙酸、乙酐或它们的混合物中在-50℃至200℃，优选在-20℃至100℃，使式(IV)化合物与硝化剂例如硝酸和硝酸盐反应，然后还原所得到的硝基化合物，
(IV)，其中R1、R2、R3、B、X1和X2具有上述意义。
金属氢化物、过渡金属和过渡金属盐类可用于还原硝基；在催化剂例如钯-炭、阮内镍和铂存在下，优选使用氢气。可以使用的溶剂为例如水、盐酸、醇类、乙酸或其另外的混合物。
式(II)化合物也可按下列反应路线制备，其中R1、R2、R3、B、X1和X2具有上述意义：
它们可任选作为外消旋体、对映体或纯的非对映体使用。
可以提及的实例有：
8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸，8-氨基-9，10-二氟-2，3-二甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸，
8-氨基-9，10-二氟-2-(羟甲基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸，
8-氨基-9，10-二氟-3-乙基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸，和
8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸乙酯。
用作起始化合物的式(III)胺类是已知的。手性胺类可以作为外消旋体、对映体或非对映体纯的化合物使用。
可以提及的实例为：
哌嗪，
1-甲基哌嗪，
2-乙基哌嗪，
2-甲基哌嗪，
2，6-二甲基哌嗪，
1-环丙基哌嗪，
2-苯基哌嗪，
1，2-二甲基哌嗪，
2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚烷，
2-甲基-2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚烷，
2，5-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷，
2-甲基-2，5-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷，
1，4-二氮杂双环〔3.2.1〕辛烷，
吗啉，
2，6-二甲基吗啉，
2-氨甲基吗啉，
咪唑，
吡咯，
3-氨甲基-2，5-二氢吡咯，
3-氨甲基-4-甲基-2，5-二氢吡咯，
吡咯烷，
3-甲基吡咯烷，
3-氨基-4-亚甲基吡咯烷，
7-氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚烷，
3-氨基吡咯烷，
3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷，
3-甲氨基-吡咯烷，
3-二甲氨基-吡咯烷，
3-氨甲基-吡咯烷，
3-叔丁氧羰基氨基甲基-吡咯烷，
4-氯-3-叔丁氧羰基氨基甲基-吡咯烷，
3-叔丁氧羰基氨基甲基-3-甲基-吡咯烷，
3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-吡咯烷，
3-叔丁氧羰基氨基甲基-3-甲氧基-吡咯烷，
3-甲氨基甲基-吡咯烷，
3-乙氨基甲基-吡咯烷，
4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-吡咯烷，
2-甲基-3-甲氨基-吡咯烷，
2-甲基-4-甲氨基-吡咯烷，
3-(2-羟乙基氨基)-吡咯烷，
3-羟基-吡咯烷，
3-羟甲基-吡咯烷，
4-氨基-3-羟基-吡咯烷，
3-羟基-4-甲氨基-吡咯烷，
3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基-吡咯烷，
3-甲氨基甲基-3-羟基-吡咯烷，
3-二甲氨基甲基-3-羟基-吡咯烷，
3-二乙氨基甲基-3-羟基-吡咯烷，
3-叔丁氨基甲基-3-羟基-吡咯烷，
3-甲氨基-4-羟甲基-吡咯烷，
4-甲氧基-3-甲氨基-吡咯烷，
3-甲氧基-3-甲氨基甲基-吡咯烷，
3-氨基-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷，
3-甲基-4-叔丁氧羰基氨基甲基-吡咯烷，和
3-甲氧基-4-叔丁氧羰基氨基甲基-吡咯烷。
可以具体提及下列式(Ia)化合物： (Ia)
Me＝甲基
Et＝乙基
续：
(Ia)
续： (Ia)
续： (Ia)
续： (Ia)
续： (Ia)
Ph＝苯基
式(II)化合物与式(III)化合物(其中式(III)化合物也可以其盐的形式例如盐酸盐类使用)的反应优选在稀释剂中进行，所述稀释剂为例如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、四氢噻吩砜、乙腈、水、醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚)或吡啶。也可使用所述稀释剂的混合物。
所用的酸结合剂可以为所有习用的无机和有机酸结合剂。其优选包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机胺类和脒类。作为特别适宜的酸结合剂可具体提及下列化合物：三乙胺、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)或过量的胺(III)。
反应温度可以在相当大的范围内变化。一般地，所述反应是在约20至200℃，优选80至180℃下进行的。
反应可在常压下进行，但也可在高压下进行。一般地，反应在1巴至100巴，优选1至10巴下进行。
在进行本发明方法时，相对于1mol式(II)化合物使用1至15mol，优选1至6mol式(III)化合物。
在反应过程中，游离氨基可以用适宜的氨基保护基团，例如用叔丁氧羰基保护，并在反应完成后，通过用适宜的酸例如盐酸或三氟乙酸处理再释放出(参见Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie(有机化学方法)，Volume E4，第144页(1983)；J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(1973)，第43页)。
本发明的酯可如下制得：使这些酯所基于的、并可任选在N原子上被保护基团例如叔丁氧羰基所保护的羧酸的碱金属盐与适宜的卤代烷基衍生物在溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或四甲基脲)中在约0至100℃，优选0至50℃温度下反应。
本发明化合物的酸加成盐可以按习用方法制备，例如通过将本发明的内铵盐(betaine)溶解于适量的酸水溶液中，并用与水可混溶的有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀该盐。等当量的内铵盐和酸也可以在水或醇例如乙二醇单甲醚中加热，然后蒸发至干，或抽滤出所沉淀出的盐。可药用盐可理解为与下列酸形成的盐，例如：盐酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、双羟萘酸、谷氨酸、或天冬氨酸。本发明化合物也可键合到酸性或碱性离子交换剂上。
本发明羧酸的碱金属盐或碱土金属盐可如下制得，例如，将本发明内铵盐溶解于不足量的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤出未溶的内铵盐，并将滤液蒸发至干。药学上适用的盐为钠盐、钾盐或钙盐。相应的银盐可通过使碱金属或碱土金属盐与适宜的银盐例如硝酸银反应来制备。
本发明化合物具有强的抗菌作用，并对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物，特别是对各种抗菌素例如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类、磺胺类药和四环素类有抗药性的微生物具有广谱抗菌作用，并且毒性低。
这些有用的性质使其可用作医学和兽医学中的化学治疗剂，以及用作用于保藏各种无机和有机物质，特别是有机物质，例如聚合物、润滑剂、染料、纤维、皮革、纸张和木材、食料和水等的物质。
本发明化合物对非常广谱的微生物均具有活性。用这些化合物可以防治革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌以及类似细菌的微生物，并且由所述病原体所引起的疾病也可得到预防、改善和/或治愈。
本发明化合物对于休眠微生物和抗性微生物具有显著的增强作用。对于休眠细菌，即检测不到其生长的细菌，所述化合物在低于类似物质的浓度下即发挥作用。这种作用不仅指所使用的量，而且指破坏率。这种结果在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，特别是藤黄微球菌和不动杆菌属中可以观察到。
本发明化合物特别对于细菌和类似细菌微生物具有活性。因此，它们特别适于人和兽医学中由这些病原体所引起的局部和全身性感染的预防和化学治疗。
此外，所述化合物适于防治原生动物疾病和蠕虫疾病。
本发明化合物可用于各种药物制剂中。可提及的优选的药物制剂为片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、注射液和可口服给药的溶液、悬浮液和乳剂，以及还有糊剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、粉剂及喷雾剂。
所述活性化合物对于温血动物具有有利的毒性，并优选适用于防治在动物饲养和动物养殖方面在生产性、养殖性、动物园、实验室及实验用动物，以及宠物中所存在的细菌性疾病。在此，它们对于所有或个别发育阶段以及对于抵抗性和正常敏感性菌株均具有活性。通过防治所述细菌性疾病，将能减少疾病、死亡及(例如在肉、奶、羊毛、兽皮、蛋类、蜂蜜等产量方面)产量的下降，所以，作为使用所述活性化合物的结果，更经济和更简单的动物养殖是可能的。
所述生产性和养殖性动物包括哺乳动物，例如牛、马、羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴子、兔、黇鹿、驯鹿；毛皮动物，例如水貂、南美栗鼠、浣熊；鸟类，例如雌鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽及各种用于家养的鸟类及动物园中饲养的鸟类。它们还包括生产性和观赏鱼类。
所述实验室动物和实验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。
所述宠物包括狗和猫。
所述鱼类包括生产性、养殖性、水族馆和观赏性的、生长在淡水和咸水中的各龄鱼类。所述生产性和养殖性鱼类包括，例如鲤鱼、鳝鱼、鲑鱼、白蛙、鲑、鳊、斜齿鳊、赤睛鱼、雪鲦、鳎、鲽、庸鲽、日本黄条狮(seriola quinqueradiata)、日本鳗鲡(Anguilla japonica)、真鲷(Pagurus major)、尖吻鲈(Dicentrarchus labrax)、鲻(Mugiluscephalus)、卵鲹、gilthread seabream(sparus auratus)、Tilapiaspp．、Chichlidae属，例如Plagioscion、斑点叉尾
。本发明的药剂特别适用于处理鱼秧，例如体长2—4cm的鲤鱼。这些药剂还非常适于鳝鱼养殖。
可以进行预防性和治疗性给药。
本发明活性化合物的给药是以适宜的制剂的形式，直接给药或经肠、肠胃外、经皮或经鼻给药。
所述活性化合物的经肠给药是以例如粉剂、栓剂、片剂、胶囊剂、糊剂、饮剂、颗粒剂、兽用顿服药、大丸剂、含药物的食物或饮用水等形式口服给药。经皮给药是以例如浸泡、喷雾、洗浴、冲洗、喷涂、点涂及撒粉等形式进行的。肠胃外给药是以例如注射液形式(肌内、皮下、静脉内、腹膜内)或通过植入物进行的。
适宜的制剂为：
溶液，例如注射液、口服溶液，稀释后口服给药的浓缩物，用于皮肤上或用于体腔内的溶液、喷涂制剂、凝胶剂；
用于口服或经皮给药以及用于注射的乳剂和悬浮液；半固态制剂；
其中所述活性化合物是在软膏基质中或在水包油或油包水乳剂基质中加工的制剂；
固体制剂，例如粉剂、预混合剂(premixes)或浓缩物、颗粒剂、小丸剂、片剂、大丸剂、胶囊剂；气雾剂和吸入剂，含有活性化合物的模制物品。
注射液通过静脉内、肌内和皮下给药。
注射液可制备如下：将所述活性化合物溶于适宜的溶剂中，并加入可能的添加剂，例如加溶剂、酸、碱、缓冲盐类、抗氧化剂或防腐剂。将溶液在无菌条件下过滤，并装瓶。
可提及的溶剂为：生理学上可耐受的溶剂，例如水、醇类例如乙醇、丁醇、苄醇、甘油、烃类、丙二醇、聚乙二醇类、N-甲基吡咯烷酮及它们的混合物。
也可任选将活性化合物溶于适于注射的生理学上可耐受的植物油或合成油中。
可提及的加溶剂为：促进所述活性化合物溶解于主溶剂中或防止其沉淀的溶剂。实例为聚乙烯吡咯烷酮、多乙氧基化蓖麻油、多乙氧基化的脱水山梨糖醇酯类。
防腐剂为：苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类、正丁醇。
口服溶液可直接给药。浓缩物是在预先稀释至给药浓度后进行口服给药的。口服溶液和浓缩物可按上述对注射液所述方法进行制备，可以在无菌操作下配药。
用于皮肤的溶液以液滴、涂敷上摩擦上、喷雾上、溅上等方式施用的，或者按浸泡、洗浴或冲洗的方式施用。所述溶液可按上述对注射液所述方式制备。
也可有利地在制备过程中加入增稠剂。增稠剂有：无机增稠剂例如膨润土类、胶体二氧化硅、单硬脂酸铝、有机增稠剂例如纤维素衍生物、聚乙烯醇类及其共聚物、丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类。
凝胶剂施用于或涂敷在皮肤上或施于体腔中。凝胶剂可制备如下：用一定量的增稠剂处理按对注射液所述方法制备的溶液，以产生具有类似软膏剂的稠度的澄清物质。所用增稠剂是上面进一步给出的增稠剂。
倾倒(pouring-on)制剂是将其倾倒到或喷雾在有限的皮肤表面上，所述活性化合物渗透入皮肤中并在全身起作用，或者在身体表面分布。
倾倒制剂可如下制备，将所述活性化合物溶于、悬浮于或乳化于适宜的可与皮肤配伍的溶剂或溶剂混合物中。可任选加入其他助剂，例如着色剂、促进吸收物质、抗氧化剂、遮光剂或粘合剂。
可提及的溶剂为：水、链烷醇类、二元醇类、聚乙二醇类、聚丙二醇类、甘油、芳族醇类例如苄醇、苯乙醇、苯氧基乙醇，酯类例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄基酯，醚类例如烷二醇烷基醚类，例如一缩二丙二醇单甲醚、二甘醇单丁醚，酮类例如丙酮、甲基乙基酮、芳族和/或脂族烃类、植物油或合成油类、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或2-二甲基-4-氧基亚甲基-1，3-二氧戊环。
着色剂为所有可用于动物的并可溶解或悬浮的着色剂。
促进吸收物质为例如DMSO、涂布油例如肉豆蔻酸异丙酯、壬酸一缩二丙二醇酯、硅氧烷油类、脂肪酸酯类、甘油三酯或脂肪醇类。
抗氧化剂为亚硫酸盐类或偏亚硫酸氢盐类，例如偏亚硫酸氢钾、抗坏血酸、丁羟基甲苯、丁羟基苯甲醚和生育酚。
遮光剂为例如二苯酮类物质或novantisolic acid。
粘合剂为例如纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯类、天然聚合物例如藻酸盐和明胶。
乳剂可以经口、经皮给药或作为注射液给药。
乳剂可为油包水型或水包油型。
乳剂可制备如下：将所述活性化合物溶于疏水相或亲水相中，并将其用另一相的溶剂籍助于适宜的乳化剂及任选其它的助剂例如着色剂、促进吸收物质、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂和增粘物质等进行均化。
疏水相(油类)可提及的是：石蜡油类、硅氧烷油类、天然植物油类(例如芝麻油、杏仁油、蓖麻油)、合成的甘油三酯类(例如辛酸/癸酸甘油二酯、甘油三酯与链长C8-12的植物脂肪酸或其他特别挑选的天然脂肪酸类的混合物、可含有羟基的饱和或不饱和脂肪酸的部分甘油酯混合物、C8/C10脂肪酸类的甘油单酯和甘油二酯。
脂肪酸酯类为例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸已酯、一缩二丙二醇壬酸酯、含有链长C16-C18的饱和脂肪醇类的中等链长的支链脂肪酸酯类、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、链长C12-C18的饱和脂肪醇类的辛酸酯/癸酸酯、硬脂酸异丙酯、油酸油基酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蜡状脂肪酸酯类例如邻苯二甲酸二丁酯、已二酸二异丙酯、涉及后者，特别是脂肪醇例如异十三醇、2-辛基十二烷醇、鲸蜡基十八烷醇及油醇的酯混合物。
脂肪酸为例如油酸及其混合物。
可提及的亲水相为水、醇类例如丙二醇、甘油、山梨糖醇及其混合物。
可提及的乳化剂为：
非离子型表面活性剂，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚；
两性表面活性剂，例如N-十二烷基-β-亚氨基二丙酸二钠盐或卵磷脂；
阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、单/二烷基聚乙二醇醚磷酸酯单乙醇胺盐；
阳离子型表面活性剂，例如氯化鲸蜡基三甲基铵。
可提及的其它助剂为：增粘物质和乳剂稳定物质，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素和其他纤维素和淀粉衍生物、聚丙烯酸酯类、藻酸盐类、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和马来酐的共聚物、聚乙二醇类、蜡类、胶体二氧化硅或所述物质的混合物。
悬浮液可口服、经皮给药或作为注射液给药。它们可如下制备：将活性化合物悬浮于载体中，任选借助于加入其他助剂，例如湿润剂、着色剂、促进吸收物质、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂。
可提及的载体为所有均相溶剂及溶剂混合物。
湿润剂(分散剂)可提及的是上面进一步给出的表面活性剂。
另外可提及的助剂为上面进一步所给出的助剂。
半固态制剂可以口服或经皮给药。它们不同于上述悬浮液和乳剂的唯一区别是其高粘度。
为制备固体制剂，将所述活性化合物与适宜的赋形剂混合，任选加入助剂，并制成所需形式。
可提及的赋形剂为所有生理学上可耐受的固体惰性物质。所有这些物质均为无机和有机物质。无机物质为例如氯化钠、碳酸盐类例如碳酸钙、碳酸氢盐、氧化铝类、硅酸类、粘土类、沉淀的或胶体二氧化硅、磷酸盐类。
有机物质为例如糖、纤维素、食料和饲料例如乳粉、动物粉、谷类面粉、淀粉类。
助剂为上面已经提及的防腐剂、抗氧化剂和着色剂。
其它适宜的助剂为润滑剂和glidants，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、膨润土、崩解促进物质，例如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂例如淀粉、明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮，和无水粘合剂例如微晶纤维素。
所述活性化合物也可以与增效剂或与其他活性化合物的混合物存在于制剂中。
现成的制剂含有的活性化合物浓度为10ppm-20％(重量)，优选0.1-10％(重量)。
在使用前要稀释的制剂含有活性化合物的浓度为0.5-90％(重量)，优选1-50％(重量)。
一般地，已证明有利的是，为达到有效的结果，每千克体重每天给药的活性化合物的量为约0.5至约50mg，优选1至20mg。
所述活性化合物也可与动物饲料或饮用水一起给药。
饲料及食料含有0.01至100ppm，优选0.5-50ppm活性化合物，以及与之结合的适宜的可食用物质。
所述饲料和食料可用于治疗目的及预防目的。
所述饲料或食料可制备如下：将在具有可食用有机或无机载体的混合物中含有0.5-30％，优选1-20％(重量)活性化合物的浓缩物或预混合物与习用饲料混合。可食用载体为例如玉米粉或玉米与大豆粉或无机盐类，它们优选含有少量可食用的防尘油类，例如玉米油或豆油。然后在对动物喂食之前，可将在该方法中得到的预混合物加入到完全饲料中。
本发明化合物的最小抑菌浓度(MIC)可以通过连续稀释法在Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)上测定。对于每一试验物质，制备一系列琼脂平板，该系列琼脂平板在每次经两倍稀释后含有的活性化合物浓度逐次降低。所述琼脂平板用多点接种器(Denley)接种。为进行接种，使用病原体的过夜培养物，所述培养物已进行过预先稀释，以使每一接种点含有约104个形成菌落的颗粒。将接种过的琼脂平板在37℃下保温，并在大约20小时后读出微生物的生长。MIC值(μg/ml)是指用肉眼观察没有细菌生长时的最低活性化合物浓度。
某些本发明化合物的MIC值列于下列表中。
表：MIC值
| 菌种 | 菌株 | 实施例编号 | |||
| 2 | 3 | 5 | 10 | ||
| 大肠埃希氏菌(E.Coli) | NeumannATCC 25922 | 0.0150.015 | 0.060.06 | 0.0150.03 | 0.060.06 |
| 肺炎克雷伯氏菌 | 8085 | 0.06 | 0.12 | 0.25 | 0.12 |
| 不动杆菌属 | 14068 | 0.015 | 0.015 | 0.015 | 0.015 |
| 藤黄微球菌 | 9341 | 0.015 | 0.015 | 0.015 | 0.015 |
活性化合物的制备
实施例1
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪一6-甲酸
在120℃在氩气氛中将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸与58mg(0.673mmol)哌嗪在3mlDMSO中加热2小时。将混合物在高真空下浓缩，并且残余物用乙醇重结晶，并干燥。
产率：112mg(理论产率的92％)。
熔点：＞300℃，
实施例2
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪一6-甲酸
在120℃在氩气氛中将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸与67mg(0.673mmol)1-甲基哌嗪在3ml DMSO中加热4小时。将混合物在高真空下浓缩，残余物用乙醇重结晶并干燥。
产率：100mg(理论值的79％)。
熔点：＞300℃。
实施例3
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
在120℃在氩气氛下将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕-苯并噁二嗪-6-甲酸与67mg(0.673mmol)2-甲基哌嗪在3ml DMSO中加热4小时。将混合物在高真空中浓缩，残余物用乙醇重结晶并干燥。
产率：96mg(理论值的76％)。
熔点：280℃(分解)。
实施例4
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
在120℃在氩气氛下将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸与77mg(0.673mmol)2，6-二甲基哌嗪在3ml DMSO中加热2小时。将该混合物在高真空中浓缩，并且残余物用乙醇重结晶，并干燥。
产率：108mg(理论值的82％)。
熔点：280℃。
实施例5
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-羟基-1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
在120℃在氩气氛下将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕-苯并噁二嗪-6-甲酸与59mg(0.673mmol)3-羟基吡咯烷在3ml DMSO中加热2小时。将混合物在高真空下浓缩，残余物用乙醇重结晶并干燥。
产率：93mg(理论值的76％)。
熔点：＞300℃。
实施例6
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
在120℃在氩气氛下将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸与48mg(0.673mmol)吡咯烷在3mlDMSO中加热2小时。将混合物在高真空下浓缩，残余物用乙醇重结晶并干燥。
产率：80mg(理论值的68％)。
熔点：＞300℃。
实施例7
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(4-吗啉基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
在120℃在氩气氛下将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕-苯并噁二嗪-6-甲酸与59mg(0.673mmol)吗啉在3mlDMSO中加热4小时。将混合物在高真空下浓缩，残余物用乙醇重结晶，并干燥。
产率：99mg(理论值的81％)。
熔点：＞300℃。
实施例8
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(2，6-二甲基-4-吗啉基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
在120℃在氩气氛下将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸与78mg(0.673mmol)2，6-二甲基吗啉在3ml DMSO中加热4小时。将混合物在高真空下浓缩，残余物用乙醇重结晶，并干燥。
产率：88mg(理论值的81％)。
熔点：＞300℃。
实施例9
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(4-乙基哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
在120℃在氩气氛中将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸与77mg(0.673mmol)1-乙基哌嗪在3ml DMSO中加热2小时。将混合物在高真空中浓缩，残余物用乙醇重结晶，并干燥。
产率：118mg(理论值的90％)。
熔点：＞300℃。
实施例10
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚-2-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
在120℃在氩气氛中将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸与76mg(0.673mmol)(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚烷在3ml DMSO中加热2小时。将混合物在高真空下浓缩，残余物用乙醇重结晶，并干燥。
产率：112mg(理论值的85％)。
熔点：270℃(分解)。
实施例11
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(1-咪唑基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
在120℃在氩气氛下将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕-苯并噁二嗪-6-甲酸与46mg(0.673mmol)咪唑在3mlDMSO中加热6小时。将混合物在高真空中浓缩，残余物用乙醇重结晶，并干燥。
产率：60mg(理论值的76％)。
熔点：＞300℃。
实施例12
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-氨基-1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸三氟乙酸盐
a)8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-(叔-丁氧羰基氨基)-1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
在120℃在氩气氛下将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸与125mg(0.673mmol)3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷在3ml DMSO中加热2小时。将混合物在高真空中浓缩，残余物用乙醇重结晶，并干燥。
产率：122mg(理论值的78％)。
熔点：275℃。
b)8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-氨基-1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸三氟乙酸盐
在冰冷却下，将80mg(0.17mmol)步骤a)的产物溶于2ml三氟乙酸中，将溶液真空浓缩，残余物用乙醇结晶，并干燥。
产率：70mg(理论值的86％)。
熔点：260℃。
实施例13
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-甲氧基-3-甲氨基甲基-1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
在120℃在氩气氛下将100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸与97mg(0.673mmol)3-甲氧基-3-甲氨基甲基吡咯烷在3ml DMSO中加热2小时。将混合物在高真空下浓缩，残余物用乙醇重结晶，并干燥。
产率：106mg(理论值的75％)。
熔点：238-240℃。
起始化合物的制备
9，10-二氟-3-甲基-8-硝基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
将3.7g(36.6mmol)硝酸钾分批加入到溶解于90ml浓硫酸中的7.0g(24.8mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2；3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸中，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入到270ml冰水中。所得沉淀进行抽滤，用水洗涤并干燥。
产率：6.9g(理论值的85％)。
熔点：＞300℃。
8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸
将4.0g(12.2mmol)9，10-二氟-3-甲基-8-硝基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸和1.2gPd/活性炭(10％Pd)悬浮于280ml乙醇中，并在室温下在常压下氢化两天。反应混合物用280ml水处理，然后用2N氢氧化钠溶液将pH调至10-11。滤出氢化反应催化剂，并用2N盐酸将滤液调至pH5-6。滤出所得沉淀，用甲醇洗涤，并干燥(Fraction A)。将滤出的氢化反应催化剂加热回流1小时，共加热回流3次，每次在100升二甲基甲酰胺(DMF)中进行，然后再次过滤。将合并的DMF溶液在真空中浓缩，并干燥(Fraction B)。
产率：3.0g(理论值的83％)。
熔点：＞300℃。
Claims (8)
1.以外消旋体或作为对映体纯化合物存在的通式(I)的8-氨基-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪衍生物、其可药用的水合物和酸加成盐、及其与碱形成的盐：
(I)，
其中
A代表氨基或烷氨基，
R1代表氢或任选被羟基或卤素取代的C1-C3烷基，
R2独立于R1代表氢或甲基，
R3代表氢或C1-C4烷基，
B代表氢、具有1至4个碳原子的烷基，该烷基任选被羟基、甲
氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧
代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
X1代表氢或卤素，
Z代表具有下述结构的基团：
其中
R4代表氢、任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链C1-C4烷
基、环丙基、具有1-3个碳原子的酰基，
R3代表氢、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，
R6代表氢或C1-4烷基，
R7代表氢或C1-4烷基，
R8代表氢或C1-4烷基，
R9代表氢、甲基或-CH2-NR7R8
R10代表氢、C1-4烷基、氨基、在烷基部分具有1或2个碳原子并
任选被羟基取代的烷氨基或二烷氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4
烷基氨基C1-4烷基或1-咪唑基，
R11代表氢、羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、甲基、羟甲基，
R12代表氢或甲基，
R13代表氢或C1-4烷基，
R14代表氢或C1-4烷基，和
R15代表氢或C1-4烷基。
2.制备式(I)化合物的方法，
(I)，
其中
A代表氨基或烷氨基，
R1代表氢，或任选被羟基或卤素取代的C1-C3烷基，
R2独立于R1，代表氢或甲基，
R3代表氢或C1-C4烷基，
B代表氢、具有1-4个碳原子的烷基，该烷基任选被羟基、甲氧
基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧
代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
X1代表氢或卤素，
Z代表具有下述结构的基团：
其中
R4代表氢、任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链C1-C4烷基、
环丙基、具有1-3个碳原子的酰基，
R5代表氢、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，
R6代表氢或C1-4烷基，
R7代表氢或C1-4烷基，
R8代表氢或C1-4烷基，
R9代表氢、甲基或-CH2-NR7R8，
R10代表氢、C1-4烷基、氨基、在烷基部分具有1或2个碳原子并
任选被羟基取代的烷氨基或二烷氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4
烷基氨基C1-4烷基或1-咪唑基，
R11代表氢、羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、甲基、羟甲基，
R14代表氢或甲基，
R13代表氢或C1-4烷基，
R14代表氢或C1-4烷基，和
R13代表氢或C1-4烷基；其特征在于，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，如果必要反应在酸性接受体的存在下进行，
(II)，
其中
R1、R2、R3、B和X1具有上述意义，和
X2代表卤素，特别是氟或氯，
Z-H (III)
其中
Z具有上述意义。
3.式(II)化合物：
(II)，
其中
R1、R2、R3、B和X1具有上述意义，和
X2代表卤素，特别是氟或氯。
4.制备式(II)化合物的方法
(II)，
其中
R1、R2、R3、B和X1具有上述意义，和
X2代表卤素，特别是氟或氯，其特征在于，在溶剂例如水、硫酸、乙酸、乙酐或它们的混合物中在-50℃至200℃，优选在-20℃至100℃，使式(IV)化合物与硝化剂例如硝酸和硝酸盐反应；并且之后还原所得的硝基化合物，
(IV)，
其中
R1、R2、R3、B、X1和X2具有上述意义。
5．根据权利要求1的式(I)化合物，其中
A代表氨基，
R1代表氢或任选被OH取代的C1-C3烷基，
R2独立于R1，代表氢或甲基，
R3代表氢、甲基或乙基，
B代表氢、具有1-4个碳原子的烷基，该烷基任选被羟基、甲氧
基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧
代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
X1代表氢、氟或氯，
Z代表具有下述结构的基团，
其中
R4代表氢、被羟基任选取代的直链或支链C1-C3烷基、具有
1-4个碳原子的氧代烷基(oxalkyl)，
R5代表氢、甲基或苯基，
R6代表氢或甲基，
R7代表氢或甲基，
R9代表氢、甲基或-CH2NH2，
R10代表氢、甲基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基、甲氨基甲
基或乙氨基甲基，
R11代表氢、羟基、甲基、氟、甲基或羟甲基，
R13代表氢或甲基，
R14代表氢或甲基，
R15代表氢或甲基。
6.含有权利要求1的式(I)化合物的药物。
7.权利要求1的式(I)化合物用于制备药物的用途。
8.权利要求1的式(I)化合物在抗菌组合物方面的应用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4416620A DE4416620A1 (de) | 1994-05-11 | 1994-05-11 | 8-Amino-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazinderivate |
| DEP4416620.6 | 1994-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1114652A true CN1114652A (zh) | 1996-01-10 |
Family
ID=6517867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95105715A Pending CN1114652A (zh) | 1994-05-11 | 1995-05-10 | 8-氨基-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0683169A1 (zh) |
| JP (1) | JPH0853460A (zh) |
| KR (1) | KR950032209A (zh) |
| CN (1) | CN1114652A (zh) |
| AU (1) | AU688462B2 (zh) |
| CA (1) | CA2148865A1 (zh) |
| DE (1) | DE4416620A1 (zh) |
| HU (1) | HUT71605A (zh) |
| IL (1) | IL113649A0 (zh) |
| NZ (1) | NZ272080A (zh) |
| RU (1) | RU95107145A (zh) |
| ZA (1) | ZA953775B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109535176A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-29 | 西南大学 | 喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4416622A1 (de) * | 1994-05-11 | 1995-11-16 | Bayer Ag | 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0259804B1 (de) * | 1986-09-12 | 1993-11-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte |
-
1994
- 1994-05-11 DE DE4416620A patent/DE4416620A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-04-19 AU AU16556/95A patent/AU688462B2/en not_active Ceased
- 1995-04-28 EP EP95106401A patent/EP0683169A1/de not_active Withdrawn
- 1995-05-08 NZ NZ272080A patent/NZ272080A/en unknown
- 1995-05-08 KR KR1019950011173A patent/KR950032209A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-05-08 CA CA002148865A patent/CA2148865A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-08 IL IL11364995A patent/IL113649A0/xx active IP Right Grant
- 1995-05-10 JP JP7135727A patent/JPH0853460A/ja active Pending
- 1995-05-10 CN CN95105715A patent/CN1114652A/zh active Pending
- 1995-05-10 HU HU9501378A patent/HUT71605A/hu unknown
- 1995-05-10 RU RU95107145/04A patent/RU95107145A/ru unknown
- 1995-05-10 ZA ZA953775A patent/ZA953775B/xx unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109535176A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-29 | 西南大学 | 喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN109535176B (zh) * | 2018-12-29 | 2021-04-20 | 西南大学 | 喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1655695A (en) | 1995-11-16 |
| ZA953775B (en) | 1996-01-17 |
| NZ272080A (en) | 1996-04-26 |
| DE4416620A1 (de) | 1995-11-16 |
| EP0683169A1 (de) | 1995-11-22 |
| CA2148865A1 (en) | 1995-11-12 |
| HU9501378D0 (en) | 1995-06-28 |
| IL113649A0 (en) | 1995-08-31 |
| HUT71605A (en) | 1996-01-29 |
| KR950032209A (ko) | 1995-12-20 |
| JPH0853460A (ja) | 1996-02-27 |
| RU95107145A (ru) | 1997-03-20 |
| AU688462B2 (en) | 1998-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1033087C (zh) | 新颖的7-(取代)-8-(取代)-9-[(取代的甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素 | |
| CN1048719C (zh) | 7－(取代－)－8－(取代)－9－(取代的氨基)－6－去甲基－6－去氧四环素及其制备方法、组合物和用途 | |
| CN86107491A (zh) | 新的喹啉衍生物及其制备方法 | |
| CN1071415A (zh) | 新颖的9-氨基-7-(取代)-6-脱甲基-6-脱氧四环素 | |
| CN1033971C (zh) | 9-[(取代甘氨酰)酰氨基)]-6-去甲基-6-去氧四环素 | |
| CN1022036C (zh) | 一种头孢菌素化合物的制备方法 | |
| CN1291993C (zh) | N－取代苯并噻唑基－1－取代苯基－O,O－二烷基－α－氨基膦酸酯类衍生物及制备方法和用途 | |
| CN1046162A (zh) | 5-烷基喹诺酮羧酸 | |
| CN1065861A (zh) | 抗微生物的聚合季铵盐 | |
| CN1143961A (zh) | 噁唑烷酮衍生物和含有它们的药物组合物 | |
| CN1894242A (zh) | 新型噁唑烷酮衍生物 | |
| CN1210267C (zh) | 用于抗菌的2－羟基－姆替林氨基甲酸酯衍生物 | |
| CN1543465A (zh) | 用作选择性细菌dhfr抑制剂的新的杂环化合物及其应用 | |
| CN1087341A (zh) | N-取代的氨杂双环庚烷衍生物，制备和其用途 | |
| CN1055480C (zh) | 爪蟾抗菌肽的取代类似物 | |
| CN100341855C (zh) | 7－取代－8－甲氧基氟喹诺酮羧酸衍生物、制法、制剂及其用途 | |
| CN88101000A (zh) | 泰可菌素化合物的取代的烷基酰胺类 | |
| CN1317277C (zh) | 苯并呋喃衍生物及其作为药物制剂的应用 | |
| CN86103330A (zh) | 一种新型糖肽衍生物的制备方法 | |
| CN1111629A (zh) | 5-乙烯基-、5-乙炔基喹诺酮羧酸类和5-乙烯基-、5-乙炔基萘啶酮羧酸类 | |
| CN1041202C (zh) | 一种具有药物活性的喹诺酮羧酸衍生物 | |
| CN1052482C (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤剂 | |
| CN1114652A (zh) | 8-氨基-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物 | |
| CN1141089C (zh) | 抗菌剂 | |
| CN1042132C (zh) | N－肉桂酰基－2－甲基－5－甲氧基－3－吲哚乙酸酯、其制造方法及含有这种化合物的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |