CN101711759A - 一种香豆素类化合物在制备肿瘤生长抑制药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是一种香豆素类化合物在制备肿瘤生长抑制药物中的应用。所说香豆素类化合物是指3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰胺基]香豆素及其衍生物，包括其药学上可接受的盐。其化学结构通式如下：
基团R1、R2、R3、R4分别选自氢、卤素、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、苄基、芳香基或5-7元杂环基；X选自O、NR6、S；R6选自氢、卤素、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、苄基、芳香基或5-7元杂环基；R5选自H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；苄基；芳烷基等。体外实验表明，其可用于制备肿瘤生长抑制药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一种香豆素类化合物在制备肿瘤生长抑制药物中的应用。所说香豆素类化合物是指3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰胺基]香豆素及其衍生物，包括其药学上可接受的盐。
背景技术
3-(4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基)香豆素是一种苯并吡喃酮类化合物，化学结构式为：
制备方法如下：
将1g 2-羟基苯甲醛和1.72g对硝基苯乙酸加入干燥的50ml锥形瓶中，边搅拌边加入18ml的乙酸酐，将460mg的NaH缓慢地加入此混合液中，室温反应3个小时，有沉淀析出，抽滤。得到产物3-(对硝基苯基)香豆素1.8g，产率82.5％。将Pd/C加入250ml的三颈瓶中，在氮气保护下缓慢地将硼氢化钠的水溶液滴入瓶中，滴完后，缓慢地将3-对硝基苯基香豆素的甲醇溶液滴入反应溶液中。室温搅拌2h。过滤，将滤液蒸干，分离，得到产物3-(对氨基苯基)香豆素1.35g，产率85.4％。将1g 3-羟基苯甲酸、2g碳酸钾以及2.74ml乙戊基溴加入装有60mlDMF的茄形瓶中，回流2h后将溶液蒸干，加入乙酸乙酯，以及6M HCl，将PH值调至6，加入水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到黄色液体。加入丙酮，以及20％NaOH水溶液，温度为50℃反应2h，加入12MHCl将PH值调至4左右，用乙酸乙酯萃取，得到产物)3-异戊氧基苯甲酸1g，产率为66.4％。将1g 3-异戊氧基苯甲酸加入到干燥CH2Cl2中，在N2保护下逐渐滴入SOCl2，回流2h后，将反应液蒸干，加入干燥的CH2Cl2、三乙胺以及1.46g 3-(对氨基苯基)香豆素，回流4h后将溶液蒸干，分离过柱，得到产物3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素1g。
至今未见其生物学活性的报道，也未见用作肿瘤生长抑制药物的报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素衍生物；目的之二是提供一类3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素及其衍生物用于制备肿瘤生长抑制药物的用途。本发明3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素及其衍生物包括N，N’-二取代哌嗪类衍生物及其药学上可接受的盐，化学结
构通式如下：
其中：
基团R1、R2、R3、R4分别选自氢、卤素、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、苄基、芳香基或5-7元杂环基；
所述的卤素选自氟、氯、溴或碘；所述的芳香基选自苯基、取代苯基、萘基或联苯基；所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基；所述的5-7元杂环基为含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子，和或被结构式I中的苯基并合，和/或含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基C1-C4酰基和芳香基的取代基；X选自O、NR6、S；R6选自氢、卤素、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、苄基、芳香基或5-7元杂环基。
R5选自：
A)：H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；苄基；芳烷基；
B)：五元饱和环；五元不饱和环；五元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，其中杂环由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基，C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；
C)：六元饱和环；六元不饱和环：六元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基C1-C4酰基，C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；
D)：七元饱和环；七元不饱和环，七元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基C1-C4酰基，C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；
所述的“药学上可接受的盐”选自与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐，或与有机碱形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成酯后的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，或与甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸的盐。
本发明化合物的合成方法如下：
经分子生物学实验，本发明化合物可阻断癌蛋白gankyrin和抑癌蛋白Rb的相互作用，体外细胞实验表明本发明化合物可抑制外源转染高表达gankyrin的工具细胞系NIH3T3及内源性表达gankyrin的肝细胞癌细胞系的增殖，因此可用于制备包括肝癌在内的肿瘤的生长的抑制药物。
附图说明
图1化合物3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素与Rb抑癌蛋白口袋区域Bbox结合的复合物三维结构图。Rb以带状模式显示，小分子化合物以球状填充模式显示。
图2GST-pulldown实验分析构建的Rb与gankyrin结合的关键氨基酸残基突变体与gankyrin的结合能力的变化。其中：
1.RbT5(Y709F，K713A)
2.RbT6(Y756F，N757A)
3.RbT9(I753A，N757A，M761A)
4.RbT10(Y709A，K713A)
5.GST-空-RbWT
6.GST-p28Gank-RbWT
7.Saos2细胞裂解液20μg
8.PLC细胞裂解液20μg
图3显示化合物3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素与Rb抑癌蛋白口袋区域结合时的氢键和疏水相互作用。其中符号的意义如下：
配体键
疏水接触中涉及的非配体残基
非配体键 疏水接触中涉及的相应的原子
氢键及其长度
图43-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素对肝癌细胞系PLC/ARF/5的增殖的抑制作用
图53-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素对细胞系PLC、SMMC-7721及Hep3B的增殖抑制作用。上图为1-10uM 6号化合物对PLC细胞增殖的抑制作用。中图1-10uM 6号化合物对SMMC-7721细胞增殖的抑制作用。下图为1-10uM 6号化合物对Hep3B细胞增殖的抑制作用。
图63-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素对NIH3T3/GANK和NIH3T3-PC3.1A细胞系增殖影响的差异
图73-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素对非肿瘤细胞系的毒性作用
左图为1-10uM 6号化合物对NIH3T3细胞增殖的影响；右图为1-10uM 6号化合物对293T细胞增殖的影响。
图8GST-pull down验证3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素抑制Gankyrin与Rb的结合
图9免疫共沉淀实验确认3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素抑制Gankyrin与Rb的结合
具体实施方式
现结合附图和实施例，对本发明作详细描述
实施例1：分子对接及活性预评价
本发明通过研究癌蛋白gankyrin和抑癌蛋白Rb的作用方式，确定了两者相互作用的关键区域和关键氨基酸残基。以GST-pulldown实验，分析构建的Rb关键氨基酸残基突变体与gankyrin的结合能力的变化，如图1所示，4个突变体均能不同程度地影响P28GANK与Rb的结合，以T5(Y709F，K713A)和T10(Y709A，K713A)的效果为佳。同时阴性对照GST-空和Rb缺失的细胞系Saos2裂解液无条带，PLC细胞裂解液有条带。T5和T10两者都是突变709和713位点，提示这两个位点在两者结合中起着关键作用，主要针对这两个位点设计的小分子化合物将能提高阳性化合物筛选的命中率。
之后以Rb肿瘤抑制因子口袋区域的晶体结构(PDB号为1GUX)为靶点，以HPV E7多肽结合部位为口袋用分子对接(Molecular Docking)和虚拟筛选(Virtual Screening)方法，从SPECS公司(http://www.specs.net/)的化合物数据库中筛选活性化合物。最后筛选到了一批化合物，包括3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素。根据3-苯基香豆素与Rb的作用方式(图2和图3)，通过分子模拟软件Autodock和MMPBSA打分评价，以及化学合成和生物测试，本发明最终设计了一类列3-苯基香豆素的衍生物。
实施例2：制备3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素及其衍生物
13-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制备
(1)3-(对硝基苯基)香豆素的制备
将1g 2-羟基苯甲醛和1.72g对硝基苯乙酸加入干燥的50ml锥形瓶中，边搅拌边加入18ml的乙酸酐，将460mg的NaH缓慢的加入此混合液中，室温反应3个小时，有沉淀析出，抽滤。得到产物1.8g，产率82.5％
(2)3-(对氨基苯基)香豆素的制备
将Pd/C加入250ml的三颈瓶中，在氮气保护下缓慢的将硼氢化钠的水溶液滴入瓶中，滴完后，缓慢的将3-对硝基苯基香豆素的甲醇溶液滴入反应溶液中。室温搅拌2h。过滤，将滤液蒸干，分离，得到产物1.35g，产率85.4％
(3)3-异戊氧基苯甲酸的制备
将1g3-羟基苯甲酸、2g碳酸钾以及2.74ml乙戊基溴加入装有60mlDMF的茄形瓶中，回流2h后将溶液蒸干，加入乙酸乙酯，以及6MHCl，将PH值调至6，加入水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到黄色液体。加入丙酮，以及20％NaOH水溶液，温度为50℃反应2h，加入12MHCl将PH值调至4左右，用乙酸乙酯萃取，得到产物1g，产率为66.4％。
(4)3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制备
将1g3-异戊氧基苯甲酸加入到干燥CH2Cl2中，在N2保护下逐渐滴入SOCl2，回流2h后，将反应液蒸干，加入干燥的CH2Cl2，以及三乙胺，以及1.46g3-(对氨基苯基)香豆素，回流4h后将溶液蒸干，分离过柱，得到产物1g。
实施例23-[4-(3-苄氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制备
将实施例1(3)中的异戊基溴换成苄溴，其他按实施例1操作，得到标题化合物。
实施例33-[4-(3-苄乙氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制备
将实施例1(3)中的异戊基溴换成苄乙溴，其他按实施例1操作，得到标题化合物。
实施例43-[4-(3-己基)苯甲酰氨基]香豆素的制备
将实施例1(3)中的异戊基溴换成己基溴，其他按实施例1操作，得到标题化合物。
实施例53-[4-(3-环己基甲基)苯甲酰氨基]香豆素的制备
将实施例1(3)中的异戊基溴换成环己基甲基溴，其他按实施例1操作，得到标题化合物。
实施例67-甲氧基-3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制备
将实施例1(1)中的2-羟基苯甲醛换成2，4-二羟基苯甲醛，其他按实施例1操作，得到标题化合物。
实施例77-苄氧基-3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制备
将实施例1(1)中的2-羟基苯甲醛换成2-羟基4-苄氧基苯甲醛，其他按实施例1操作，得到标题化合物。
实施例87-乙氧基-3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制备
将实施例1(1)中的2-羟基苯甲醛换成2-羟基4-甲氧基苯甲醛，其他按实施例1操作，得到标题化合物。
实施例97-苯乙氧基-3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的制备，其他按实施例1操作，得到标题化合物。
实施例3细胞增殖实验(CCK-8试剂盒)筛选小分子化合物
1、初筛小分子化合物
首先，我们以CCK-8细胞增殖试剂盒初筛了24个小分子化合物。我们以DMSO为对照消除非特异毒性反应，得到各个化合物的存活率情况，如图4所示。3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素对肝癌细胞系PLC的增殖有明显的抑制作用，其抑制率在5uM时即已达到饱和水平(10％)，其他小分子在高浓度(15-20uM)时也有一定的抑制作用(70％)，因这些小分子差异不大，之后我们主要针对3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素进行研究。
在PLC、SMMC-7721、Hep3B、HepG2细胞系中，我们分别进行了3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的增殖抑制实验，如图5所示，PLC和SMMC-7721对6号化合物的敏感性最好，其EC50分别为4uM和7Um，且量效关系明显。3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素对Hep3B、HepG2的增殖也有抑制作用，但其有效浓度稍大。推测可能和各细胞系中Gankyrin表达量的差异以及细胞膜通透性不同有关。
2、3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素对NIH3T3/P28GANK和NIH3T3-PC3.1A细胞系增殖影响的差异比较，如图6所示，稳定高表达Gankyrin的NIH/3T3-Gankyrin细胞系对3-(4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基)香豆素极敏感，其EC50不到3uM，而3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素对NIH/3T3-pcDNA3.1基本无作用，且1uM-10uM各个不同浓度对细胞增殖影响基本无变化。用配对T检验对各组数据进行统计学分析，DMSO组P＞0.05，其余各组均P＜0.05，说明不同浓度的3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素对两种细胞系的增殖作用均有差异。与之前其他肝癌细胞系的结果对照看，Gankyrin表达量越高，3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素抑制细胞增殖的作用越明显，提示3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的抗增殖活性与P28GANK有关。从细胞形态变化来看，未处理组和DMSO组细胞胞体较大，胞浆丰富，胞突多，呈多角型，胞核大，处于核分裂期细胞多。3uM处理组NIH/3T3细胞胞体较小，胞突少，多呈梭型或圆形，胞核较小，处于核分裂期细胞较少。
实施例43-(4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基)香豆素对非肿瘤细胞系的毒性作用
为排除3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素是否存在非特异的细胞毒作用，我们选择了非肿瘤细胞系进行检测。结果如图7，在非肿瘤细胞系NIH3T3和293T中，3-(4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基)香豆素对细胞的增殖作用不明显，且无特定的量效关系，低浓度与高浓度时抑制效果基本一致。最高只能抑制其20％增殖，说明它对肿瘤细胞的抑制不是非特异性毒性作用引起的(若为毒性作用，则应随着浓度的增高而存活率降低)。考虑是因为Rb也与HDAC等细胞功能蛋白在其口袋处结合，影响了部分细胞功能。
实施例5GST-pulldown验证3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素抑制Gankyrin与Rb的结合
3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素能抑制Gankyrin-Rb的结合。如图8所示，分别为两次GST-pulldown的结果，加10uM3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素的样品在110KDa左右位置的无条带或条带比阳性对照明显减弱。a为一10cm细胞培养板PLC细胞内源性表达的Rb，用敏感性更高的Odyssey红外激光扫描成像系统处理。b为-10cm细胞培养板的293T细胞转染Rb野生型质粒，用ECL化学发光监测系统处理。由于a中Rb总蛋白量更少，因此3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素将其完全竞争抑制了，而b中由于Rb总蛋白较多，部分未被抑制仍与Gankyrin结合，表现为仍有条带但比阳性对照弱。
实施例6免疫共沉淀实验确认3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素抑制Gankyrin与Rb的结合
体外GST-pulldown实验已经验证3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素能抑制Gankyrin-Rb的结合。为了更好地说明小分子化合物在细胞内对Gankyrin-Rb结合的影响，我们实施了免疫共沉淀实验。用分别含3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基]香豆素2μM浓度和对照DMSO的培养基在10cm培养板培养293T细胞，转染Gankyrin质粒和野生型Rb质粒，用ECL化学发光监测系统处理。如图9，加3-(4-(3-异戊氧基)苯甲酰氨基)香豆素的样品在110KDa左右位置条带比阳性对照明显减弱。
Claims (2)
1.一种香豆素类化合物在制备肿瘤生长抑制药物中的应用，所说的香豆素类化合物是指3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰胺基]香豆素及其衍生物或其药学上可接受的盐，化学结构通式如下：
其中：
基团R1、R2、R3、R4分别选自氢、卤素、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、苄基、芳香基或5-7元杂环基；
所述的卤素选自氟、氯、溴或碘；所述的芳香基选自苯基、取代苯基、萘基或联苯基；所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基；所述的5-7元杂环基为含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子，和或被结构式I中的苯基并合，和/或含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和芳香基的取代基；
X选自O、NR6、S；R6选自氢、卤素、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、苄基、芳香基或5-7元杂环基。
R5选自：
A)：H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；苄基；芳烷基；
B)：五元饱和环；五元不饱和环；五元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，其中杂环由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基，C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；
C)：六元饱和环；六元不饱和环：六元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基C1-C4酰基，C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；
D)：七元饱和环；七元不饱和环，七元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基C1-C4酰基，C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、氰基、氨基、甲酞氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；所述的“药学上可接受的盐”选自与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐，或与有机碱形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成酯后的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，或与甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸有机酸的盐。
2.权利要求1所述3-[4-(3-异戊氧基)苯甲酰胺基]香豆素的衍生物或其盐类。
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