CN108864020A - 7－取代氨基－4－甲基香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

7－取代氨基－4－甲基香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一类7‑取代氨基‑4‑甲基香豆素衍生物、其制备方法以及作为治疗剂在医疗方面的用途，特别是作为ALDH1A1抑制剂在降血糖等方面的医药用途。

Description

7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类新型7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物及它们的制备方法和作为ALDH1A1抑制剂在降血糖等方面的医药用途。
背景技术
人体会从外部环境和体内生物分子代谢中接触多种醛类化合物。醛类化合物在人体中以足够多的量存在时会导致细胞毒性和癌变。作为众多酶系统中的一种，醛脱氢酶(ALDHs)在体内用来缓解醛压。人类基因组编码了19种醛脱氢酶(ALDHs)，这些酶可以把醛代谢为相应的羧酸及其衍生物。
ALDHs在体内生物活性和代谢路径的变化与一系列疾病的发生发展有关；特别是最近研究中发现ALDH1A1生物活性的改变与糖尿病、炎症、帕金森病和癌症等有关。
ALDH1A1共有五种同工酶，分别是：ALDH1A1(视黄醛脱氢酶1，RALDH1)、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH2和ALDH1B1，其中ALDH1A1、ALDH1A2和ALDH1A3是胞质蛋白，ALDH2和ALDH1B1是线粒体酶。ALDH1A1是一个高度保守的胞质同型四聚体(约55kDa单体)，它与ALDH1A2、ALDH1A3有超过70％的序列相同性，与线粒体酶ALDH2、ALDH1B1有近70％的序列相同性。
ALDH1A1同工酶有相同的基础催化机制：NAD(P)+通过多个结合位点与酶结合，接着半胱氨酸(ALDH2中的Cys302)被催化激活并对底物醛的羰基碳进行亲核进攻形成四面中间体。当NAD(P)+处于重要的结合位点时，醛上的氢负离子会转移到NAD(P)的烟酰胺环上形成NAD(P)H。然后该底物与酶形成的复合物构像改变，NAD(P)H离开，暴露出催化反应位点让水分子进攻。水分子通过谷氨酸残基(ALDH2中的Glu268)去除质子并对酰基和酶中间体的羰基碳进行亲核进攻，最后碳硫键被破坏，重新生成游离酶并得到最终的羧酸产物。
由于ALDH1A1同工酶序列上相同性较高，并且具有相似的催化机制，使得设计ALDH1A1选择性抑制剂较为困难；但是根据底物结合通道上氨基酸残基的不同，ALDH1A1的同工酶逐步形成了不同的醛结合位点，这些差异将有助于选择性ALDH1A1抑制剂的发现。
目前市售的抑制剂并不能区分ALDH1A1和其它高度相似的ALDH同工酶。例如，双硫仑(商业名：Antabuse)是一种ALDH1A1和ALDH2抑制剂，可以用来治疗酒精中毒和可卡因成瘾症。二乙基氨基苯甲醛(DEAB)在Aldefluor测定中，对至少三种ALDH1A1同工酶有有效抑制作用。因此寻找新结构类型的、成药性好的ALDH1A1小分子抑制剂，为ALDHs的研究提供认知以及治疗相关疾病等具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的且具有ALDH1A1抑制作用的7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物及其可药用盐。
本发明的另一个目的是提供一种上述7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供一种上述7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物在治疗糖尿病方面的应用。
本发明公开了通式I的7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物：
其中R1为非取代或取代的C1-C5碳的直链或支链烷烃、非取代或取代的C3-C6碳的环烷基、非取代或取代的烯丙基、苄基及烷基取代的苄基；R2为(C1-C4)直链或支链烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自1-4碳的烷基、1-4碳的烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基或硝基的取代基所取代；n为1、2、3、4、5或6。
本发明的式I化合物优选R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、异戊烯基、苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基；优选R2为(C1-C4)直链烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自1-3碳的烷基、1-3碳的烷氧基、氟、氯、溴、氰基或硝基的取代基所取代；优选n为1、2、3或4。
本发明的式I化合物更优选R1为氢、甲基、乙基、异丙基、异戊基、异戊烯基、苄基、邻甲基苄基；更优选R2为(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自1-3碳的烷基、1-3碳的烷氧基、氟、氰基或硝基的取代基所取代；更优选n为1或2。
本发明的式I化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，所述酸包括：氯化氢、溴化氢、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
本发明优选的式(I)化合物如下：
本发明的另一个目的是提供如式I所示香豆素类衍生物的制备方法，如下反应式：
具体包括以下步骤：
(1)化合物1与碘代烷烃、3，3-二甲基烯丙基溴或各种取代溴苄在碱性条件下得到化合物2；
(2)化合物2与氯乙酰氯或氯丙酰氯在碱性条件下得到化合物3；
(3)化合物3与N-Boc哌嗪在碱性条件下反应得到化合物4；
(4)化合物4先在三氟乙酸存在下脱出Boc保护基，然后再与各种羧酸在HATU存在下发生缩合反应得到化合物5。
本发明中通式I的部分化合物的药理学实验及结果如下：
实验方法：
将20μL混合物(含5μL浓度为100μM待筛选化合物和15μL超纯水)加入到10μLALDH1A1重组酶(25μg/mL)中于25℃避光预温孵10min，结束后加入20μL底物混合物(4μL 1MTris pH＝8.5；2μL 2.5M KCl；2μL 25mMβ-NAD；2μL 250mM丙醛；2μL 50mM DTT和8μL超纯水)启动反应，温孵反应时间为2min(25℃避光)，温孵反应结束后加入100μL碱化冰乙腈终止反应。以反应体系中生成的NADH量表征酶促反应的程度。
实验操作过程将待测化合物平行测定三次，与不加待测物的正常组比较体系中NADH量来算出待测化合物对ALDH1A1的抑制率。
表1部分化合物对ALDH1A1的抑制率：
受试化合物I-10在整体动物水平降血糖作用的药理实验研究方法
雄性清洁级SD小鼠，体重20±5g，实验期间环境温度22-24℃，湿度52％-58％，采用高脂饲料喂饲1个月，测定禁食5h血糖，血糖≥8mmol/L者视为高血糖模型成功动物。选高血糖模型成功动物30只，按血糖水平随机分为1个模型对照组和2个模型给药组，模型对照组和给药组动物继续给予高脂饲料喂养。各给药组分别灌胃给予受试化合物I-10(5、10mg/kg)，正常小鼠和模型对照小鼠给药空白溶媒，每天给药1次，30天后，于最后一次给药6h后测空腹血糖值，比较各组动物血糖值及血糖下降百分率。血糖下降百分率＝(给药实验前血糖值-给药试验后血糖值)/给药实验前血糖值×100％。
表2受试化合物I-10对高血糖模型小鼠空腹血糖的影响
表2中数据是10只小鼠空腹血糖的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析，从表中可以看出受试化合物I-10能显著降低高血糖小鼠空腹血糖，显著提高给药前后血糖下降百分率(P＜0.01)。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
4-甲基-7-乙基氨基-2H-苯并吡喃-2-酮的制备
将7-氨基-4-甲基香豆素(5.00g，28.54mmol)与碳酸钾(5.92g，42.81mmol)加入250ml茄型瓶中，然后加入50ml DMF作溶剂置于室温下搅拌，再加入碘乙烷(4.90g，31.40mmol)搅拌5min后，加热至60℃反应10h，待反应液冷却后倒入分液漏斗加入500ml水稀释，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得黄色固体产物3.55g，收率61.21％。mp 134-136℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，6.51-6.38(m，2H)，5.93(s，1H)，4.22(s，1H)，3.24-3.11(q，J＝7.6Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)m/z：204.09[M+H]+。
实施例2
4-(2-(乙基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1)的制备
将7-(乙基氨基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(0.50g，2.46mmol)加入100ml茄型瓶用20ml二氯甲烷溶解，加入三乙胺(0.50g，4.92mmol)置于0℃搅拌，缓慢加入氯乙酰氯(0.42g，3.69mmol)加完后在0℃下继续反应2h，用二氯甲烷稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、3N稀盐酸(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得油状液体中间体0.55g，直接用于投下一步，将中间体与N-Boc哌嗪(0.55g，2.95mmol)、碳酸钾(0.54，3.93mmol)和碘化钾(0.03g，0.20mmol)一起加入100ml茄型瓶用20ml乙腈作溶剂，置于室温下搅拌5min，然后加热60℃反应5h，待反应液冷却后，用100ml水稀释，乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得黄色固体产物0.67g，收率63.76％。mp 90-92℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.33(s，1H)，3.78(q，J＝7.0Hz，2H)，3.37(t，J＝7.6Hz，4H)，2.95(s，2H)，2.46(s，3H)，2.37(t，J＝6.8Hz，4H)，1.42(s，9H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)m/z：430.22[M+H]+。
实施例3
N-乙基-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-2-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-2)的制备
将4-(2-(乙基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1)(100.00mg，0.23mmol)加入到50ml茄型瓶用10ml二氯甲烷溶解，置于室温下搅拌，在搅拌状态下加入(132.73mg，1.16mmol)三氟乙酸继续反应1h，然后减压蒸除溶剂，得到脱除Boe保护的三氟乙酸盐，直接用来投下步反应，向上步瓶中加入HATU(132.80mg，0.35mmol)、2-呋喃甲酸(26.10mg，0.23mmol)和10ml DMF置于室温下搅拌，在搅动下加入三乙胺(70.68mg，0.70mmol)继续反应3h，将反应液倒入分液漏斗加入100ml水稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得白色固体产物50.18mg，收率50.89％。mp 71-73℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.25-7.13(m，2H)，6.98(s，1H)，6.48(s，1H)，6.37(s，1H)，3.81(m，J＝6.3Hz，6H)，3.02(s，2H)，2.53(t，J＝6.7Hz，4H)，2.49(s，3H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H).MS(ESI)m/z：424.17[M+H]+。
实施例4
4-(3-(乙基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-3)的制备
将7-(乙基氨基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(0.70g，3，44mmol)加入100ml茄型瓶用30ml二氯甲烷溶解，加入三乙胺(0.70g，6.89mmol)置于0℃搅拌，缓慢加入氯丙酰氯(0.66g，5.17mmol)加完后在0℃下继续反应2h，用二氯甲烷稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、3N稀盐酸(30ml)、饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得油状液体中间体0.82g，直接用于投下一步，将中间体与N-Boc哌嗪(0.78g，4.19mmol)、碳酸钾(0.77，5.58mmol)和碘化钾(0.05g，0.28mmol)一起加入100ml茄型瓶用30ml乙腈作溶剂，置于室温下搅拌5min，然后加热回流反应12h，待反应液冷却后，用100ml水稀释，乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得黄色固体产物0.97g，收率63.44％。mp96-98℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝3.1Hz，2H)，6.36(s，1H)，3.86-3.77(m，2H)，3.72(t，J＝7.6Hz，4H)，3.29(t，J＝7.3Hz，2H)，3.03(t，J＝7.6Hz，4H)，2.69(t，J＝7.1Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.46(s，9H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：444.24[M+H]+。
实施例5
N-乙基-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-4)的制备
将4-(3-(乙基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-3)(200.00mg，0.45mmol)加入到50ml茄型瓶用15ml二氯甲烷溶解，置于室温下搅拌，在搅拌状态下加入(257.07mg，2.25mmol)三氟乙酸继续反应1h，然后减压蒸除溶剂，得到脱除Boc保护的三氟乙酸盐，直接用来投下步反应，向上步瓶中加入HATU(257.18mg，0.68mmol)、2-呋喃甲酸(50.54mg，0.45mmol)和15ml DMF置于室温下搅拌，在搅动下加入三乙胺(182.52mg，1.80mmol)继续反应3h，将反应液倒入分液漏斗加入150ml水稀释，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得白色固体产物120.52mg，收率61.09％。mp 81-83℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.20-7.13(m，2H)，6.99(d，J＝2.8Hz，1H)，6.51-6.46(m，1H)，6.37(s，1H)，3.81(dd，J＝14.3，7.1Hz，6H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.44(t，J＝4.5Hz，4H)，2.32(t，J＝7.6Hz 2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)m/z：438.19[M+H]+。
实施例6
4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯-1-基氨基)-2H-吡喃-2-酮的制备
将7-氨基-4-甲基香豆素(4.00g，22.83mmol)与碳酸钾(4.73g，34.25mmol)加入250ml茄型瓶中，然后加入50ml DMF作溶剂置于室温下搅拌，再加入3，3-二甲基烯丙基溴(3.74g，25.12mmol)室温反应6h，将反应液倒入分液漏斗加入500ml水稀释，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得黄色固体3.17g，收率57.01％。mp 134-136℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.97(s，1H)，5.29(s，1H)，4.21(s，1H)，3.73(s，2H)，2.34(s，3H)，1.76(s，3H)，1.73(s，3H).MS(ESI)m/z：244.13[M+H]+。
实施例7
4-(2-(3-甲基丁-2-烯-1-基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-5)的制备
将4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯-1-基氨基)-2H-吡喃-2-酮(1.00g，4.11mmol)加入到100ml茄型瓶中用25ml二氯甲烷溶解，加入三乙胺(0.83g，8.22mmol)置于0℃搅拌，缓慢加入氯乙酰氯(0.70g，6.17mmol)加完后在0℃下继续反应2h，用二氯甲烷稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、3N稀盐酸(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得油状液体中间体1.05g，直接用于投下一步，将中间体与N-Boc哌嗪(0.92g，4.93mmol)、碳酸钾(0.91，6.57mmol)和碘化钾(0.05g，0.33mmol)一起加入100ml茄型瓶用30ml乙腈作溶剂，置于室温下搅拌5min，然后加热60℃反应5h，待反应液冷却后，用150ml水稀释，乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得黄色固体产物1.08g，收率55.86％。mp 93-95℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16dd，J＝10.4，5.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.22(t，J＝7.0Hz，1H)，4.33(d，J＝7.0Hz，2H)，3.43-3.36(t，J＝7.6Hz，4H)，2.99(s，2H)，2.47(s，3H)，2.44-2.37(t，J＝6.4Hz 4H)，1.68(s，3H)，1.49(s，3H)，1.44(s，9H).MS(ESI)m/z：470.26[M+H]+。
实施例8
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-2-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-6)的制备
将4-(2-(3-甲基丁-2-烯-1-基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-5)(150.00mg，0.32mmol)加入到50ml茄型瓶用10ml二氯甲烷溶解，置于室温下搅拌，在搅拌状态下加入(182.1lmg，1.60mmol)三氟乙酸继续反应lh，然后减压蒸除溶剂，得到脱除Boc保护的三氟乙酸盐，直接用来投下步反应，向上步瓶中加入HATU(182.19mg，0.48mmol)、2-呋喃甲酸(35.80mg，0.32mmol)和10ml DMF置于室温下搅拌，在搅动下加入三乙胺(129.30mg，1.28mmol)继续反应3h，将反应液倒入分液漏斗加入100ml水稀释，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得白色固体产物90.35mg，收率61.02％。mp 74-76℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，6.47(d，J＝1.4Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.23(t，J＝6.5Hz，1H)，4.35(d，J＝6.9Hz，2H)，3.80(t，J＝7.6Hz，4H)，3.03(s，2H)，2.54(t，J＝6.3Hz，4H)，2.49(s，3H)，1.69(s，3H)，1.49(s，3H).MS(ESI)m/z：464.22[M+H]+。
实施例9
4-(3-(3-甲基丁-2-烯-1-基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-7)的制备
将4-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯-1-基氨基)-2H-吡喃-2-酮(1.50g，6.17mmol)加入到100ml茄型瓶中用30ml二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.25g，12.33mmol)置于0℃搅拌，缓慢加入氯丙酰氯(0.70g，6.17mmol)加完后在0℃下继续反应2h，用二氯甲烷稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、3N稀盐酸(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得油状液体中间体1.75g，直接用于投下一步，将中间体与N-Boc哌嗪(1.46g，7.86mmol)、碳酸钾(1.45，10.48mmol)和碘化钾(0.09g，0.52mmol)一起加入100ml茄型瓶用30ml乙腈作溶剂，置于室温下搅拌5min，然后加热回流反应12h，待反应液冷却后，用150ml水稀释，乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得黄色固体产物1.72g，收率57.75％。mp104-106℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.20(m，2H)，6.32(d，J＝9.5Hz，1H)，5.21(t，J＝6.8Hz，1H)，4.32(d，J＝7.1Hz，2H)，3.76(t，J＝7.6Hz，4H)，3.22(t，J＝6.5Hz，2H)，2.93(t，J＝2.3Hz，4H)，2.76(t，J＝2.7Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.69(s，3H)，1.49(s，3H)，1.45(s，9H).MS(ESI)m/z：484.28[M+H]+。
实施例10
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-8)的制备
将4-(3-(3-甲基丁-2-烯-1-基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-7)(120.00mg，0.25mmol)加入到50ml茄型瓶用10ml二氯甲烷溶解，置于室温下搅拌，在搅拌状态下加入(141.47mg，1.24mmol)三氟乙酸继续反应1h，然后减压蒸除溶剂，得到脱除Boc保护的三氟乙酸盐，直接用来投下步反应，向上步瓶中加入HATU(141.53mg，0.37mmol)、3-甲基苯甲酸(33.78mg，0.25mmol)和10ml DMF置于室温下搅拌，在搅动下加入三乙胺(100.44mg，0.99mmol)继续反应3h，将反应液倒入分液漏斗加入100ml水稀释，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析纯化得白色固体产物77.38mg，收率62.17％。mp 82-84℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72-7.58(m，1H)，7.32-7.09(m，6H)，6.34(s，1H)，5.22(s，1H)，4.33(d，J＝6.2Hz，2H)，3.72(t，J＝7.6Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，2.73(d，J＝6.7Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.36(t，J＝2.4Hz，4H)，2.33-2.25(t，J＝7.3Hz，2H)，1.68(s，3H)，1.49(s，3H).MS(ESI)m/z：502.26[M+H]+。
实施例11
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-9)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、4-甲基苯甲酸、HATU、三乙胺等制得I-9，投入I-7 100mg，得到白色固体63mg，收率60.73％。mp 94-97℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.16-7.01(m，5H)，6.27(s，1H)，5.15(s，1H)，4.26(d，J＝6.9Hz，2H)，3.61(t，J＝7.6Hz，2H)，3.38(t，J＝6.4Hz 2H)，2.67(t，J＝7.1Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.30(t，J＝2.8Hz，4H)，2.25(t，J＝2.3Hz，2H)，1.62(s，3H)，1.43(s，3H).MS(ESI)m/z：502.27[M+H]+。
实施例12
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-异丙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-10)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、4-异丙基苯甲酸、HATU、三乙胺等制得I-10，投入I-7 150mg，得到白色固体94mg，收率57.22％。mp 105-108℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，2H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，7.05(d，J＝12.3Hz，2H)，6.26(s，1H)，5.14(s，1H)，4.25(d，J＝6.8Hz，2H)，3.60(t，J＝7.6Hz，2H)，3.36(t，J＝7.1Hz，2H)，2.90-2.78(m，1H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.29(t，J＝6.7Hz，4H)，2.23(t，J＝2.8Hz，2H)，1.60(s，3H)，1.41(s，3H)，1.18(s，3H)，1.15(s，3H).MS(ESI)m/z：530.28[M+H]+。
实施例13
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-11)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、4-甲氧基苯甲酸、HATU、三乙胺等制得I-11，投入I-7 90mg，得到白色固体47mg，收率48.79％。mp 87-90℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19-7.09(m，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.34(s，1H)，5.21(s，1H)，4.33(d，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.56(t，J＝7.6Hz，4H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.36(t，J＝6.8Hz，4H)，2.30(t，J＝3.4Hz，2H)，1.68(s，3H)，1.49(s，3H).MS(ESI)m/z：518.26[M+H]+。
实施例14
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-12)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、3-硝基苯甲酸、HATU、三乙胺等制得I-12，投入I-7 140mg，得到白色固体86mg，收率55.78％。mp 124-127℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.25(d，J＝13.5Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝11.8Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.19(s，1H)，4.32(s，2H)，3.73(t，J＝7.6Hz，2H)，3.36(t，J＝6.5Hz，2H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.43-2.38(t，J＝6.7Hz，2H)，2.29(\t，J＝7.6Hz，4H)，1.67(s，3H)，1.48(s，3H).MS(ESI)m/z：533.23[M+H]+。
实施例15
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-13)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、HATU、三乙胺等制得I-13，投入I-7 100mg，得到白色固体56mg，收率50.85％。mp 132-135℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13-7.02(m，2H)，6.29(s，1H)，5.15(s，1H)，4.27(d，J＝6.7Hz，2H)，3.69(t，J＝7.6Hz，2H)，3.27(t，J＝6.5Hz2H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.40-2.33(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(t，J＝6.7Hz，4H)，1.63(s，3H)，1.43(s，3H).MS(ESI)m/z：533.24[M+H]+。
实施例16
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-14)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、2-氟苯甲酸、HATU、三乙胺等制得I-14，投入I-7 110mg，得到白色固体52mg，收率45.22％。mp 106-109℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.29(m，2H)，7.20-7.01(m，4H)，6.31(s，1H)，5.18(t，J＝6.4Hz，1H)，4.30(d，J＝7.1Hz，2H)，3.72(t，J＝7.7Hz，2H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，2.71(t，J＝7.1Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.40(t，J＝6.2Hz，2H)，2.30(t，J＝6.5Hz，4H)，1.65(s，3H)，1.46(s，3H).MS(ESI)m/z：506.23[M+H]+。
实施例17
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-15)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、4-氟苯甲酸、HATU、三乙胺等制得I-15，投入I-7 80mg，得到白色固体43mg，收率51.41％。mp 114-117℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.17-6.98(m，4H)，6.31(s，1H)，5.18(s，1H)，4.29(d，J＝6.9Hz，2H)，3.65(t，J＝7.6Hz，2H)，3.37(t，J＝6.8Hz，2H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.34(t，J＝7.4Hz，4H)，2.27(t，J＝6.7Hz，2H)，1.65(s，3H)，1.45(s，3H).MS(ESI)m/z：506.24[M+H]+。
实施例18
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-16)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、4-氰基苯甲酸、HATU、三乙胺等制得I-16，投入I-7 120mg，得到白色固体77mg，收率60.53％。mp 122-125℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，2H)，7.18-7.06(m，3H)，6.34(s，1H)，5.20(s，1H)，4.31(d，J＝7.1Hz，2H)，3.71(t，J＝7.6Hz，2H)，3.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.43-2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(t，J＝6.8Hz，4H)，1.67(s，3H)，1.48(s，3H).MS(ESI)m/z：513.24[M+H]+。
实施例19
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-17)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、4-三氟甲基苯甲酸、HATU、三乙胺等制得I-17，投入I-7 100mg，得到白色固体66mg，收率57.45％。mp 145-148℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18-7.09(m，2H)，6.34(s，1H)，5.21(t，J＝6.9Hz，1H)，4.33(d，J＝7.0Hz，2H)，3.74(t，J＝7.5Hz，2H)，3.34(t，J＝7.3Hz，2H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.45-2.39(t，J＝6.8Hz，2H)，2.32(t，J＝7.1Hz，4H)，1.68(s，3H)，1.49(s，3H).MS(ESI)m/z：556.23[M+H]+。
实施例20
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-异烟酰基哌嗪-1-基)丙酰胺(I-18)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、异烟酸、HATU、三乙胺等制得I-18，投入I-7 150mg，得到白色固体74mg，收率48.83％。mp 78-81℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.61(d，J＝4.3Hz，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，6.27(s，1H)，5.14(s，1H)，4.26(d，J＝6.8Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.25(s，2H)，2.66(t，J＝6.9Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.38-2.31(m，2H)，2.25(s，4H)，1.62(s，3H)，1.42(s，3H).MS(ESI)m/z：489.24[M+H]+。
实施例21
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-烟酰基哌嗪-1-基)丙酰胺(I-19)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、烟酸、HATU、三乙胺等制得I-19，投入I-7130mg，得到白色固体69mg，收率52.54％。mp 87-90℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.68-8.60(m，2H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.7，5.0Hz，1H)，7.18-7.08(m，2H)，6.34(s，1H)，5.21(t，J＝6.9Hz，1H)，4.33(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(t，J＝7.1Hz，2H)，3.39(t，J＝7.4Hz，2H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.41-2.29(t，J＝7.8Hz，4H)，1.98(t，J＝6.7Hz，2H)，1.68(s，3H)，1.49(s，3H).MS(ESI)m/z：489.25[M+H]+。
实施例22
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-20)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、2-呋喃甲酸、HATU、三乙胺等制得I-20，投入I-7 90mg，得到白色固体46mg，收率51.76％。mp 103-106℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.54(s，1H)，7.35(s，1H)，7.05(s，2H)，6.86-6.80(m，1H)，6.34(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.09(d，J＝6.8Hz，1H)，4.21(d，J＝6.9Hz，2H)，3.62(t，J＝7.3Hz，4H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.29(t，J＝6.7Hz，4H)，2.20(t，J＝6.9Hz，2H)，1.56(s，3H)，1.37(s，3H).MS(ESI)m/z：478.22[M+H]+。
实施例23
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-21)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、胡椒酸、HATU、三乙胺等制得I-21，投入I-7 100mg，得到白色固体51mg，收率46.39％。mp 118-121℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.83(d，J＝9.8Hz，2H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.93(s，2H)，5.16(s，1H)，4.27(d，J＝7.0Hz，2H)，3.49(t，J＝7.6Hz，4H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.31(t，J＝6.8Hz，4H)，2.25(t，J＝7.1Hz，2H)，1.63(s，3H)，1.43(s，3H).MS(ESI)m/z：532.23[M+H]+。
实施例24
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)丙酰胺(I-22)的制备
参照I-8的合成方法，由I-7和三氟乙酸、胡椒酸、HATU、三乙胺等制得I-22，投入I-7 150mg，得到白色固体76mg，收率54.26％。mp 94-97℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14-7.02(m，2H)，6.29(s，1H)，5.16(s，1H)，4.27(d，J＝7.1Hz，2H)，3.53(s，4H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.39-2.32(m，2H)，2.26(s，4H)，1.63(s，3H)，1.43(s，3H)，0.91(m，2H)，0.72-0.64(m，2H).MS(ESI)m/z：452.24[M+H]+。
实施例25
N-乙基-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺盐酸盐(I-23)的制备
将N-乙基-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-4)200mg加入50ml茄型瓶用5ml乙醚溶解在室温下搅拌，向反应中通入HCl气体，待有固体析出抽滤，得到白色固体160mg，收率74.1％。mp 143-146℃；1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.81(dd，J＝8.94，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，7.09-6.95(m，2H)，6.62(t，J＝9.0 Hz，1H)，6.23(q，J＝1.2 Hz，1H)，4.45(q，J＝7.6 Hz，2H)，3.75(t，J＝9.2 Hz，2H)，3.19(t，J＝6.2 Hz，4H)，2.55(t，J＝9.2 Hz，2H)，2.48(t，J＝6.2 Hz，4H)，2.40(d，J＝1.2 Hz，3H)，1.43(t，J＝7.6 Hz，3H).MS(ESI)m/z：438.19[M+H]+。

Claims (8)

1.一种通式为(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为非取代或取代的C1-C6碳的直链或支链烷烃、非取代或取代的C3-C6碳的环烷基、非取代或取代的烯丙基、苄基，烷基取代的苄基；R2为(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自1-4碳的烷基、1-4碳的烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基或硝基的取代基所取代；n为1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的式I化合物其特征在于：R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、异戊烯基、苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基；R2为(C1-C4)直链烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自1-3碳的烷基、1-3碳的烷氧基、氟、氯、溴、氰基或硝基的取代基所取代；n为1、2、3或4。
3.根据权利要求2所述的式I化合物其特征在于：R1为氢、甲基、乙基、异丙基、异戊基、异戊烯基、苄基、邻甲基苄基；R2为(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自1-3碳的烷基、1-3碳的烷氧基、氟、氰基或硝基的取代基所取代；n为1或2。
4.根据权利要求1所述的式I化合物其特征在于所述化合物优先选自：
4-(2-(乙基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1)；
N-乙基-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-2-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-2)；
4-(3-(乙基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-3)；
N-乙基-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-4)；
4-(2-(3-甲基丁-2-烯-1-基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-5)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-2-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(I-6)；
4-(3-(3-甲基丁-2-烯-1-基(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-7)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-8)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-9)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-异丙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-10)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-11)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-12)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-13)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-14)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-15)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-16)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-17)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-异烟酰基哌嗪-1-基)丙酰胺(I-18)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-烟酰基哌嗪-1-基)丙酰胺(I-19)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-20)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺(I-21)；
N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-环丙烷甲酰基哌嗪-1-基)丙酰胺(I-22)；
N-乙基-N-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-3-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)丙酰胺盐酸盐(I-23)。
5.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，如下反应式：
具体包括以下步骤：
(1)化合物1与碘代烷烃、3，3-二甲基烯丙基溴或各种取代溴苄在碱性条件下得到化合物2；
(2)化合物2与氯乙酰氯或氯丙酰氯在碱性条件下得到化合物3；
(3)化合物3与N-Boc哌嗪在碱性条件下反应得到化合物4；
(4)化合物4先在三氟乙酸存在下脱出Boc保护基，然后再与各种羧酸在HATU存在下发生缩合反应得到化合物5。
6.根据权利要求1、2、3或4任意一项所述的式I化合物或其在药学上可接受的盐，在药学上可接受的盐为权利要求1、2、3或4任意一项所述的式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：氯化氢、溴化氢、乙酸、马来酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
7.权利要求1、2、3或4的化合物或其药学上可接受的盐是作为ALDH1A1抑制剂药物的用途。
8.权利要求7的用途，其中ALDH1A1抑制剂药物是在降血糖方面的用途。
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