RS52291B - Ciklični inhibitori proteina tirozin kinaze - Google Patents

Ciklični inhibitori proteina tirozin kinaze

Info

Publication number
RS52291B
RS52291B YU20050698A YUP69805A RS52291B RS 52291 B RS52291 B RS 52291B YU 20050698 A YU20050698 A YU 20050698A YU P69805 A YUP69805 A YU P69805A RS 52291 B RS52291 B RS 52291B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
procedure
mmol
prepared
cancer
Prior art date
Application number
YU20050698A
Other languages
English (en)
Inventor
Jagabandhu Das
Ramesh Padmanabha
Ping Chen
Derek J. Norris
Arthur M.P. Doweyko
Joel Barrish
John Wityak
Louis J. Lombardo
Francis Y.F. Lee
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33096777&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS52291(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of RS20050698A publication Critical patent/RS20050698A/sr
Publication of RS52291B publication Critical patent/RS52291B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Primena jedinjenja formule IV ili njegove soli:za proizvodnju leka za oralni tretman kancera, pri čemu je kancer hronična mijelogena leukemija (CML), gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), akutna mijelogena leukemija (AML), mastocitoza, tumor germinativnih ćelija, kancer malih ćelija pluća (SCLC), melanom, kancer pankreasa, kancer prostate ili pedijatrijski sarkom.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na ciklična jedinjenja i njihove soli, na postupke primene takvih jedinjenja u lečenju poremećaja koji su povezani sa proteinom tirozin kinazom, kao što su imunološki i onkološki poremećaji, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.
Osnova pronalaska
Protein tirozin kinaze (PTKs) su enzimi koji. zajedno sa ATP kao supstratom, vrše fosforilaciju tirozinskih ostataka u peptidima i proteinima. Ovi enzimi su ključni elementi u regulaciji ćelijske signalizacije, uključujući ćelijsku proliferaciju i ćelijsku diferencijaciju. PTKs sadrže, između ostalog, receptorne tirozin kinaze (RPTKs). uključujući članove porodice kinaza epidermalnog faktora rasta (npr.. HER] i HER2). faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF), kao i kinaze koje imaju ulogu u angiogenezi (Tie-2 i KDR): a pored njih, takođe i ne-receptorne tirozin kinaze, uključujući članove Syk, JAK i Src porodica (npr. Src, Fyn, Lyn, Lck i Bik) (pogledati Bolen. J.B., Rowley, R.B.. Špana, C, and Tsvgankov, A.Y.. "The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction",FASEB J.,6.3403-3409 (1992): Ullrich, A. and Schlessinger..1.. "Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity",Cell.61, 203-212 (1990); i Ihle. J.N.. "The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokinesignaling". Sem. Immunol..7,247-254 (1995)).
Povećana aktivnost PTKs uključena je u veliki broj različitih malignih i nemalignih proliferativnih bolesti. Pored toga, PTKs imaju centralnu ulogu u regulaciji ćelija imunog sistema. Inhibitori PTK mogu tako da imaju uticaj na veliki broj različitih onkoloških i imunoloških poremećaja. Zdravstveno stanje pacijenata sa takvim poremećajima može se poboljšati primenom selektivnih inhibitora određene receptorne ili ne-receptorne PTK, kao što je Lck. ili zahvaljujući homologiji među klasama PTK. inhibicijom više od jedne PTK primenom inhibitora.
PTK koja nas posebno zanima je Lck koja je nađena u T ćelijama gde je uključena u fosforilaciju glavnih proteinskih supstrata. Ona je potrebna za obilno signaliziranje antigenskih receptora i aktivaciju ćelija. U odsustvu aktivnosti Lck. zeta lanac receptora T ćelija (TCR) nije fosforilisan, kinaza ZAP-70 nije aktivirana, a ne javlja se ni mobilizacija Ca<2+>koja je neophodna za aktivaciju T ćelija (pogledati VVeiss, A. and Littman. D.R.. "Signal transduction by lvmphocvte antigen receptors".CelL76.263-274 (1994); Ivvashima. M., Irving. B.A., van Oers, N.S.C., Chan. A.C., and Weiss. A., "Sequential interactions of the TCR with two distinct cvtoplasmic tvrosinekinases", Science.263.1136-1139 (1994): i Chan, A.C.. Dalton. M.. Johnson. R., Kong. G.. Wang. T.. Thoma, R.. and Kurosaki, T.. "Activation of ZAP-70 kinase activity by phosphorylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function",EMBO./..14. 2499-2508 (1995)). Inhibitori Lck su prema tome korisni u lečenju poremećaja koji su posredovani T ćelijama, kao što su kronične bolesti sa značajnom komponentom T ćelija, na primer. reumatoidni artritis, multipla skleroza i lupus, kao i akutne bolesti za koje je poznato da kod njih T ćelije imaju osnovnu ulogu, na primer akutno odbacivanje transplantanta i reakcije hipersenzitivnosti odloženog-tipa (DTH).
Rezime pronalaska
Ovaj pronalazak daje ciklična jedinjenja sledeće formule 1 i njihove soli. za primenu kao inhibitora protein tirozin kinaze:
naznačena time da
Qje:
(1) 5-člani heteroaril prsten: (2) 6-člani heteroaril prsten; ili
(3) aril prsten:
prema potrebi supstituisan sa jednom ili više grupa Ri;
Z je:
(1) jednoguba veza;
(2) -R|5C=CH-; ili
(3) -(CH2)m-, gdejem 1 do 2;
svako X) i X2 je vodonik. ili zajedno formiraju =0 ili =S:
Rije:
(1) vodonik ili R6.
gde je Rsalki], alkenil. alkinil, cikloalkil. cikloalkilalkil. cikloalkenil. cikloalkenilalkil. aril, aralkil. heterociklo. ili heterocikloalkil. gde je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa Z|, Z2ijednom ili više (poželjno, jednom ili dve) grupe Zy. (2) -OH ili-OR6; (3) -SH ili -SR6;
(4) -C(0)2H. -C(0)qR6ili-0-C(0)qR6. gde je q 1 ili 2:
(5) -S03H ili-S(0)qR6; (6) halo; (7) cijano; (8) nitro; (9) -Z4-NR7R8; (10) -Z4-N(R9)-Zs-NR|(,R,,; (11) -Z4-N(R,2)-Z5-R(,; (12) -P(0)(OR6)2;
R2i R3nezavisno su:
(1) vodonik ili R6;
(2) -Z4-R6: ih
(3) -Z13-NR7R8;
R4i R5:
(1) nezavisno su vodonik ili R<,:
(2) -Z4-N(R9)-Z5-NR,oRii;
(3) -N(Ro)Z4R6: ili
(4) zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji je nesupstituisan ili supstituisan sa Z|. Z2i Z3. pri čemu heterocikličan prsten može. prema potrebi, da ima za sebe fuzionisan benzolov prsten koji je sam nesupstituisan ili supstituisan sa Z|. Z2iZy.
R-7- R;(n R<q>, Rio, R| i i Rj2:
(1) svaki je nezavisno vodonik ili Rft; (2) R7i R« mogu zajedno da formiraju alkilen. alkenilen ili heteroalkil, gradeći 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten sa atomom azota za koji su vezani, gde je taj prsten nesupstituisan ili supstituisan sa Z], Z2i Z3; ili (3) bilo koje dve grupe od R9, R10i Rn mogu zajedno da formiraju alkilen ili alkenilen, gradeći 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima azota za koje su vezani, gde je takav prsten nesupstituisan ili supstituisan sa Z|, Z2i Z3;
R,3je:
(1) cijano; (2) nitro; (3) -NH2; (4) -NHOalkil; (5) -OH; (6) -NHOaril; (7) -NHCOOalkil; (8) -NHCOOaril; (9) -NHS02alkil; (10) -NHSO2aril; (11) aril; (12) heteroaril;
(13) -Oalkil; ili
(14) -Oaril:
Rhje:
(1) -N02;
(2) -COOalkil; ili
(3) -COOaril;
R15 je:
(1) vodonik;
(2) alkil:
(3) aril;
(4) arilalkil: ili
(5) cikloalkil:
Z|. Z2i Z3nezavisno su:
(1) vodonik ili Z(„ gde je Zk (i) alkil. alkenil, alkinil. cikloalkil. cikloalkilalkil. cikloalkenil. cikloalkenilalkil. aril. aralkil. alkilaril. cikloalkilaril. heterociklo ili heterocikloalkil; (ii) grupa (i) koja je sama supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa (i); ili (iii) grupa (i) ili (ii) koja je supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa (2) do (16) iz definicije zaZ\.Z2i Zy, (2) -OH ili-OZ6; (3) -SHili-SZ6;
(4) -C(0)qH, -C(0)qZ6ili -0-C(0)qZ6:
(5) -S03H. -S(0)qZ6ili S(0)qN(Z<y>)Z„; (6) halo; (7) cijano; (8) nitro;
(9) -Z4-NZ7Z8:
(10) -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8;
(11) -Z4-N(Z,o)-Z5-Z6:
(12) -Z4-N(Z,0)-Z5-H; (13) okso; (14) -0-C(0)-Z6; (15) bilo koje dve grupe odZ\.Z2i Z3mogu zajedno da grade alkilen ili alkenilen. izgrađujući 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima za koje su vezane; ili (16) bilo koje dve grupe od Zj, Z2i Z3mogu zajedno da formiraju -0-(CH2)r-0-. gde je r 1 do 5. gradeći 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima za koje su vezane:
Z4i Z?nezavisno su:
(1) jednoguba veza;
(2) -Z,,-S(0)q-Z12-:
(3) -Z,,-C(0)-Z,2-; (4) -Z,,-C(S)-Z12-; (5) -Z,,-0-Z,2-;
(6) -Z,,-S-Z12-:
(7) -Z,i-0-C(0)-Z|2-: ili
(8) -Z|,-C(0)-0-Z12-;
Z7. Zfj. Zq i Z\{)\
(1) nezavisno su vodonik iliZ<y.
(2) Z7i Zs. ili Zf, i Z10. mogu zajedno da formiraju alkilen ili alkenilen, gradeći 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima za koje su vezani, gde je takav prsten nesupstituisan ili supstituisan sa Zj. Z2iZyili (3) Z7ili Z«, zajedno sa Zq. mogu biti alkilen ili alkenilen gradeći 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten zajedno sa atomima azota koje su vezani, pri čemu je takav prsten nesupstituisan ili supstituisan sa Zi, Z2iZy,
Z11i Z)2nezavisno su:
(1) jednoguba veza; (2) alkilen;
(3) alkenilen; ili
(4) alkinilen; i
Z|3je:
(1) jednoguba veza; (2) -Z„-S(0)q-Z,2-;
(3) -Z,,-C(0)-Z,2-:
(4) -Z|,-C(S)-Z12-; (5) -Z11-O-Z12-;
(6) -Z| |-S-Z|2-:
(7) -Z,,-0-C(0)-Z,2-: (8) -Z,,-C(0)-0-Z12-; (9) -C(NR13)-;
(10) -C (CHR,4)-: ili
(11) -C(C(R14)2)-.
Jedinjenja u okviru formule I obuhvataju jedinjenja sledeće formule 11 i njihove soli:
naznačena time da
n je 1 ili 2;
A je izabran od ugljenika ili azota;
B je izabran od azota, kiseonika i sumpora;
X3 je kiseonik ili sumpor; i
Ri, R2. R3. R4i Rs su kao što je opisano u prethodnom tekstu.
Detaljan opis pronalaska
U sledećem tekstu date su definicije termina korišćenih u ovoj specifikaciji. Početna definicija koja je data za grupu ili termin, ovde se odnosi na tu grupu ili termin u celoj ovoj specifikaciji, pojedinačno ili kao deo druge grupe, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Termini "alk" ili "alkil" odnose se na ugljovodonične grupe sa pravim ili granatim lancem koje imaju 1 do 12 atoma ugljenika. poželjno 1 do 8 atoma ugljenika. Izraz "niži alkil" odnosi se na alkil grupe od 1 do 4 atoma ugljenika.
Termin "alkenil" odnosi se na ugljovodonične grupe sa pravim ili granatim lancem od 2 do 10. poželjno 2 do 4, atoma ugljenika. koje imaju najmanje jednu dvogubu vezu. Tamo gde je alkenil grupa vezana za atom azota. poželjno je da takva grupa ne bude vezana direktno preko ugljenika koji nosi dvogubu vezu.
Termin "alkinil" odnosi se na ugljovodonične grupe sa pravim ili granatim lancem od 2 do 10, poželjno 2 do 4, atoma ugljenika. koje imaju najmanje jednu trogubu vezu. Tamo gde je alkinil grupa vezana za atom azota. poželjno je takva grupa ne bude vezana direktno preko ugljenika koji nosi trogubu vezu.
Termin "alkilen" odnosi se na most sa pravim lancem od 1 do 5 atoma ugljenika koji su vezani jednogubim vezama (npr..- (CH2)X- gde je x 1 do 5). koji može biti supstituisan sa 1 do 3 niže alkil grupe.
Termin "alkenilen"' odnosi se na most sa pravim lancem od 2 do 5 atoma ugljenika. koji ima jednu ili dve dvogube veze koje su vezane jednogubim vezama, koji može biti supstituisan sa 1 do 3 niže alkil grupe. Primeri alkenilen grupa su -CH=CH-CH=CH-. -CH2-CH=CH-. -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- i -CH(C2H5)-CH=CH-.
Termin"alkinilen" odnosi se na most sa pravim lancem od 2 do 5 atoma ugljenika koji ima trogubu vezu koja je vezana jednogubim vezama, koji može biti supstituisan sa 1 do 3 niže alkil grupe. Primeri alkinilen grupa su -C=C-. -CH2-C=C-. -CH(CH3)-C=C- i - C=C-CH(C2H3)CH2-,
Termini "ar" ili "aril" odnose se na aromatične ciklične grupe (na primer 6-člani jednociklični, 10-člani dvociklični ili 14-člani triciklični sistemi prstena) koje sadrže 6 do 14 atoma ugljenika. Primeri aril grupa obuhvataju fenil. naftil, bifenil i antracen.
Termini "cikloalkil" i "cikloalkenil" odnose se na ciklične ugljovodonične grupe od 3 do 12 atoma ugljenika.
Termini "halogen" i "halo" odnose se na fluor. hlor, brom i jod.
Termin"'nezasićeni prsten" obuhvata delimično nezasićene i aromatične prstenove.
Termini "heterocikličan" ili "heterociklo" odnose se na potpuno zasićene ili nezasićene, uključujući ne-aromatične (tj. "heterocikloalkil") i aromatične (tj. "heteroaril") ciklične grupe, na primer, 4 do 7-člane jednociklične. 7 do 11-člane dvociklične ili 10 do 15-člani triciklični sistemi prstenova. koji imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu sa ugljenikovim atomima. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može imati 1. 2. 3 ili 4 heteroatoma koji su izabrani od atoma azota. atoma kiseonika i/ili atoma sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora bogu biti prema potrebi oksidovani. a heteroatomi azota mogu biti prema potrebi kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika prstena ili sistema prstena.
Primeri jednocikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju pirolidinil. pirolil. pirazolil. oksetanil, pirazolinil. imidazolil. imidazolinil. imidazolidinil. oksazolil, oksazolidinil. izoksazolinil. izoksazolil, tiazolil. tiadiazolil. tiazolidinil. izotiazolil. izotiazolidinil. furil. tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil. piperidinil. piperazinil, 2-oksopiperazinil. 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil. 2-oksoazepinil. azepinil, 4-piperidonil. piridinil. pirazinil. pirimidinil, piridazinil. tetrahidropiranil, morfolinil. tiamorfolinil. tiamorfolinil sulfoksid. tiamorfolinil sulfon. 1,3-dioksolan i tetrahidro-l,l-dioksotienil. triazolil. triazinil i tome slično.
Primeri dvocikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju indolil. benzotiazolil. benzoksazolil, benzodioksolil. benzotienil. hinuklidinil. hinolinil. tetra-hidroizohinolinil. izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil. indolizinil, benzofuril. hromonil. kumarinil. benzopiranil. cinolinil. hinoksalinil. indazolil. pirolopiridil. furopiridinil (kao sto je furo[2.3-cjpiridinil. furo[3.2-b]piridinil ili furo[2.3-b]piridinil). dihidroizoindolil. dihidrohinazolinil (kao sto je 3.4-dihidro-4-okso-hinazolinil). tctrahidrohinolinil i tome slično.
Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju karbazolil. benzidolil. fenantrolinil. akridinil. lenantridinil, ksantenil i tome slično.
Termin '"heteroaril" odnosi se na aromatične heterociklične grupe.
Primeri heteroaril grupa obuhvataju pirolil. pirazolil. imidazolil. oksazolil. izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil. furil. tienil. oksadiazolil, piridinil. pirazinil. pirimidinil, piridazinil, triazolil, triazinil i tome slično.
Tamo gde je q=l ili 2, "-C(0)qH" označava -C(0)-H ili-C(0)-OH; "-C(0)qR6" ili "-C(0)qZ6" označavaju, redom, -C(0)-R6ili -C(0)-OR6. ili-C(0)-Z6ili -C(0)-OZ6: "-0-C(0)QR6" ili "-0-C(0)qZ6" označavaju, redom. -0-C(0)-R6ili -0-C(0)-OR6. ili -O-C(O)-Z6 ili -0-C(0)-OZ6; i "-S(0)qR6" ili "-S(0)qZ6" označavaju, redom. -SO-R6ili -S02-R(l. ili - SO-Z6ili -S02-Z6.
Jedinjenja formule I mogu u nekim slučajevima da formiraju soli koje su takođe u okviru značenja ovog pronalaska. Pozivanje na jedinjenje formule 1 ovde obuhvata pozivanje na njegove soli. osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Termin"so (soli)", kao što je ovde korišćen, označava kisele i/ili bazne soli koje su formirane sa neorganskirn i/ili organskim kiselinama i bazama. Cviterjoni (amfoterni joni) (interne ili unutrašnje soli) obuhvaćeni su terminom "so (soli)" kao sto je ovde korišćen (i mogu se formirati, na primer. tamo gde R supstituenti sadrže kiselu grupu kao što je karboksil grupa). Ovde su obuhvaćene i kvaternerne amonijum soli kao što su alkilamonijum soli. Poželjne su farmaceutski prihvatljive (tj.. ne-toksične, fiziološki prihvatljive) soli, iako mogu biti korisne i druge soli. na primer. u koracima izolacije i prečišćavanja koji se mogu primenjivati u toku pripremanja. Soli jedinjenja formule 1 mogu se formirati, na primer. reakcijom jdinjenja 1 sa određenom količinom kiseline ili baze, na primer jednakom količinom, u medijumu kao što je medijum u kome se so taloži ili u vodenom medijumu, nakon čega se obavlja liofilizacija.
Primeri kiselih adicionih soli obuhvataju acetate (kao što su oni formirani sa sirćetnom kiselinom ili trihalosirćetnom kiselinom, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom), adipati, alginati, askorbati. aspartati. benzoati. benzolsulfonati. bisulfati. borati, butirati. citrati. kamforati. kamforsulfonati. ciklopentanpropionati. diglukonati. dodecilsulfati, etansulfonati. fumarati, glukoheptanoati. glicero fosfati, hemisulfati. heptanoati, heksanoati, hidrohloridi, hidrobromidi. hidrojodidi. 2-hidroksietansulfonati. laktati, maleati. metansulfonati. 2-naftalensulfonati. nikotinati. nitrati, oksalati. pektinati. persulfati. 3-fenilpropionati. fosfati, pikrati. pivalati. propionati. salicilati. sukcinati. sulfati (kao što su oni formirani sa sumpornom kiselinom), sulfonati (kao što su oni ovde pomcnuti). tartrati. tiocijanati. toluensulfonati. undekanoati i tome slično.
Primeri baznih soli (koje su formirane, na primer. gde R supstituenti sadrže kiselu grupu kao što je karboksil grupa) obuhvataju amonijum soli. soli sa alkalnim metalima kao što su soli sa natrijumom. litijumom i kalijumom. soli sa zemnoalkalnim metalima kao što su soli sa kalcijumom i magnezijumom, soli sa organskim bazama (na primer. organski amini) kao što su benzatini. dicikloheksilamini, hidrabamini. N-metil-D-glukamini. N-metil-D-glukamidi. t-butil amini i soli sa aminokiselinama kao što su arginin. lizin i tome slično. Bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane pomoću agenasa kao što su niži alkilhalogenidi (npr. metil, etil. propil i butil hloridi. bromidi i jodidi). dialkilsulfati (npr. dimetil, dietil. dibutil i diamil sulfati), halogenidi sa dugim lancem (npr. decil. lauril. miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi). aralkilhalogenidi (npr. benzil i fenetil bromidi) i drugi.
Ovde su takođe razmatrani i prolekovi i solvati jedinjenja ovog pronalaska. Termin "prolek", kao što je ovde korišćen. označava jedinjenje koje. posle njegove primene na subjekta, podleže hemijskoj konverziji putem metaboličkih i hemijskih procesa, da bi se dobilo jedinjenje formule I ili njegova so i/ili solvat. Solvati jedinjenja formule 1 poželjno su hidrati.
Svi stereoizomeri jedinjenja ovog pronalaska, kao što su oni koji sadrže asimetrične ugljenike na R supstituentima jedinjenja formule I. uključujući enantiomerne i diastereomerne oblike, razmatrani su u ovom pronalasku. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja ovog pronalaska mogu, na primer. da budu u značajnoj meri oslobođeni od drugih izomera, ili mogu biti pomešani, na primer. kao racemati ili sa svim drugim, ili drugim izabranim, stereoizomerima. Hiralni centri ovog pronalaska mogu imati S ili R konfiguraciju kao što je definisano u IUPAC 1974 Preporukama.
U specifikaciji, grupe i njihovi supstituenti izabrani su tako da se obezbede stabilne grupe i jedinjenja.
Poželjna jedinjenja
Poželjna jedinjenja ovog pronalaska su jedinjenja formule I. kao i njihove soli. gde je Q tiazol i gde su jedan ili više. a posebno svi. od Z. X|. X2. R|. R2. R.v R4i Rsizabrani iz sledećih definicija:
Z je jednoguba veza:
Rije izabran od vodonika. halo. alkil. aril. alkoksi. alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil. a poželjnije je vodonik:
X| i X2zajedno grade =0 ili =S. a u poželjnijem slučaju grade =0:
R2je vodonik:
R3 je izabran od -Z4-R6 ili -Z13-NR7R8. a u poželjnijem slučaju je -Z4-R6. gde je Z4jednoguba veza i R6 je aril ili heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan sa Zi. Z2i jednom ili više (poželjno, jednom ili dve) grupe Z3;
R4je vodonik; i
R5je izabran od aril grupa ili heteroaril grupa koje su supstituisane sa Z], Z2i sa jednom ili više (kao što je jedna ili dve) grupa Z3.
Postupci za pri<p>remu
Jedinjenja formule I mogu se pripremiti pomoću postupaka kao što su oni ilustrovani u sledećim Šemama A do E i I do XI. Rastvarače, temperaturu, pritisak i druge reakcione uslove lako može izabrati kvalifikovani stručnjak. Za sve dokumente koji su ovde citirani navedene su reference. Početni materijali komercijalno su dostupni ili ih kvalifikovani stručnjaci mogu lako pripremiti. Sastavni delovi jedinjenja su kao što je definisano na drugom mestu u specifikaciji ili kao što je posebno određeno u šemi.
Postupci koji su ovde opisani mogu se izvoditi sa početnim materijalima i/ili reagensima u rastvoru ili alternativno, tamo gde je to pogodno, sa jednim ili više početnih materijala ili reagenasa koji su vezani za čvrstu podlogu (pogledati (1) Thompson. L.A.. Ellman. J.A..Chemical Reviews.96,555-600 (1996); (2) Terrett. N.K.. Gardner. M.. Gordon. D.W.. Kobvlecki. R.J.. Steele. J..Tetraheđron.51. 8135-8173 (1995); (3) Gallop. M.A., Barrett. R.W.. Dower, W..T., Fodor. S. P.A.. Gordon.E.M.. Journal of Medicina! Chemistty,37.1233-1251 (1994); (4) Gordon. E.M.. Barrett. R.W., Dovver. W.J.. Fodor. S.P.A.. Gallop,M.A., Journal of Medicina! Chemistrv.37. 1385-1401 (1994); (5) Balkenhohl. F., von dem Bussche-FIunnefeld. Lanskv. A.. Zechel. C.AngeM' andte Chemie International Edition in English.35. 2288-2337 (1996); (6) Balkenhohl. F.. von dem Bussche-Hiinnefeld, Lanskv, A., Zechel,C.. AngeM' andte Chemie,108. 2436-2487 (1996); i (7) Sofia. M.J..Drugs Discovery Today.1. 27-34 (1996)).
Šema A ilustruje opšti postupak za formiranje jedinjenja la, a koje je jedinjenje formule I. gde X| i X2zajedno formiraju =0. Kao što je prikazano na Šemi A, jedinjenje Ia, gde su R2i R3vodonik. može se formirati saponifikacijom jedinjenja i, (R<*>je karboksil zaštitna grupa kao što je alkil ili arilalkil), iza koje sledi reakcija sa aminom iii primenom postupaka koji su poznati u tehnici. Alternativno i može da reaguje sa R2L. gde je L odlazeća grupa kao što je halogen (na primer, u ekvimolarnim delovima). nakon čega prema potrebi može da sledi reakcija sa R3L (na primer. u ekvimolarnim delovima) da bi se formiralo jedinjenje ii. Takođe alternativno, i može da se podvrgne reduktivnoj aminaciji primenom odgovarajućeg aldehida ili ketona da bi se formiralo jedinjenje ii. Jedinjenje u može se zatim saponifikovati i stupiti u reakciju sa aminom iii, pod uslovima koji su poznati kvalifikovanim stručnjacima, da bi se formiralo jedinjenje Ia. gde R2i/ili R3nisu vodonik.
Postupci za pripremanje poželjnih supstituenata na jedinjenjima I ilustrovani su u sledećim Šemama I do XI.
Šema B ilustruje opšti postupak za formiranje jedinjenja lb. koje je jedinjenje formule L gde je Z -CH=CH- i X| i X2zajedno grade =0. Kao što je prikazano na Šemi B. 2-halo-jedinjenje vi može se pripremiti reakcijom odgovarajuće supstituisanog 2-amino-jedinjenja ia sa bakar(ii)halogenidom i alkilnitritom. kao što je terc-butilnitrit. u aprotonskom rastvaraču kao što je acetonitril. da bi se formiralo 2-halo-jedinjenje iy (pogledatiJ. Hel. Chem.22. 1621 (1985)). Jedinjenje iv može biti redukovano pomoću redukcionog sredstva kao što je natrijumborohidrid u etanolu ili vodeni rastvor tetrahidrofurana, da bi se formirao alkohol, koji se može oksidovati pomoću oksidacionog sredstva kao što je piridinijumhlorohromat ili piridinijumdihromat. da bi se formirao aldehid v. Jedinjenje v može da stupi u reakciju sa alkil(trifenilfosforiliden)acetatom da bi se formirao karboksilat vi. Jedinjenje vi može se saponifikovati i zatim stupiti u reakciju sa aminom iii primenom postupaka koji su poznati kvalifikovanim stručnjacima, da bi se formiralo jedinjenje vii. Jedinjenje vii može da stupi u reakciju sa aminom R2R3NH da bi se formiralo jedinjenje lb, gde je Z -CH=CH-. a X| i X2zajedno formiraju =0. Alternativno, jedinjenja formule lb, gde su R2i R3= H. mogu se formirati reakcijom jedinjenja vii sa odgovarajuće supstituisanim benzil aminom kao što je 4-metoksibenzil amin, da bi se formiralo jedinjenje ix, koje se može hidrogenolizovati ili tretirati kiselinom kao što je trifluorometansulfonska kiselina i trifluorosirćetna kiselina u prisustvu anizola. da bi se formiralo jedinjenje lb, gde su R2i R3vodonik.
Postupci za pripremanje poželjnih supstituenata na jedinjenjima I ilustrovani su na sledećim Šemama I do XI.
Šema C ilustruje opšti postupak za formiranje jedinjenja Ic. koje je jedinjenje formule I. gde je Z -Ri5C=CH-, a X| i X2zajedno formiraju =0. Kao što je prikazano na Semi C. 2-amino-jedinjenje ia može da stupi u reakciju sa hlorformijatom ili dikarbonatom. da bi se formiralo jedinjenje x, koje se može saponifikovati i tretirati sa organolitijumskim reagensom. da bi se formiralo jedinjenje xi. Jedinjenje xi može da stupi u reakciju sa alkil(trifenilfosforiliden)acetatom. nakon koje sledi deprotekcija zaštitne grupe karbamata da bi se formuralo jedinjenje xii. Alternativno, jedinjenje Ic. gde su R2i R3vodonik.može se formirati saponifikacijom jedinjenja xii. nakon koje sledi reakcija sa aminom R4R5NH primenom postupaka koji su poznati kvalifikovanim stručnjacima. Alternativno, jedinjenje xii može da stupi u reakciju sa R2L. gde je L odlazeća grupa kao što je halogen (na primer, u ekvimolarnim delovima). nakon koje prema potrebi, može da sledi reakcija sa R3L (na primer. u ekvimolarnim delovima) da bi se formiralo jedinjenje xiii. koje se može saponifikovati i stupiti u reakciju sa aminom R4R5NH primenom postupaka koji su poznati kvalifikovanim stručnjacima, da bi se formiralo jedinjenje Ia. gde R2i/ili R3nisu vodonik.
Postupci za pripremanje poželjnih supstituenata na jedinjenjima I ilustrovani su u sledećim Semama I do XI.
Šema D ilustruje opšti postupak za formiranje jedinjenja Id. koje je jedinjenje formule I. gde Xii X2zajedno formiraju =S. Jedinjenja formule la dobijena u Šemi A mogu se prevesti u odgovarajući tioamid Id primenom reagensa kao što je Lawesson-ov reagens (2.4-bis(4-metoksifenil)-1.3-ditia-2,4-difosfetan-2.4-disulfid (pogledatiBuli. Sac. Chim. Belg.. 87. 223(1978)).
Postupci za pripremanje poželjnih supstituenata na jedinjenjima I ilustrovani na Sledećim Semama I do XI.
Šema E ilustruje opšti postupak za formiranje jedinjenja Ie. koje je jedinjenje formule I, gde su Xii Xipojedinačno vodonik. Kao što je prikazano na Šemi E. jedinjenje formule Id dobijeno u Šemi D. može da se prevede u odgovarajući amin Ie redukcijom, na primer, pomoću reakcije sa Reni-niklom.
Postupci za pripremanje poželjnih supstituenata na jedinjenjima I ilustrovani su u sledećim Šemama I do XI.
Kao što je prikazano u Šemi I, karboksilat i može da stupi u reakciju sa hlorformijatom ili dikarbonatom. da bi se formiralo jedinjenje l. Jedinjenje i može da se tretira sa bazom kao što je natrij umhidrid, natrij um/kalij um heksametildisilazid ili litijumdiizopropilamid (LDA), a takođe sa agensom za alkilovanje R2X. gde je X halogen i Rije poželjno alkil. arilalkil ili cikloalkilalkil. a zatim se saponifikuje sa vodenim rastvorom baze kao što je kalijumhidroksid da bi se dobilo jedinjenje 2. Alternativno, jedinjenje X može biti podvrgnuto reduktivnoj aminaciji primenom odgovarajućeg aldehida ili ketona, nakon čega se saponifikuje sa vodenim rastvorom baze. kao što je kalijumhidroksid. da bi se dobilo jedinjenje 2. Jedinjenje \_ može, alternativno, da se jednostavno saponifikuje sa vodenim rastvorom baze. kao što je kalijumhidroksid, da bi se dobilo jedinjenje 3. gde je Rt vodonik.
Kiselina 2 može da stupi u reakciju sa aminom iii primenom reakcionih uslova koji su dobro poznati u tehnici u vezi sa sintezom peptidne veze (pogledati, na primer, Bodanszkv and Bodanszkv, The Practice of Peptide Chemistrv, Springer-Verlag. 1984; Bodanszkv. Principles of Peptide Svnthesis. Springer-Verlag, 1984) da bi se dobilo jedinjenje Id. koje je jedinjenje formule I, gde Xi i X2zajedno formiraju =0, R3je COORf,. a s obzirom na to da je jedinjenje 2 početni materijal, R2je poželjno alkil. arilalkil ili cikloalkilalkil. Na primer, reagensi koji aktiviraju karboksil grupu jedinjenja 2 za reakciju sa aminom iv obuhvataju bis-(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinski hlorid (BOP hlorid). benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP reagens). [0-(7-azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum]heksafluorofosfat (HATU) i karbodiimide kao što su dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili 3-etil-3'-(dimetilamino)propilkarbodiimid (EDCI), bilo pojedinačno ili zajedno sa hidroksibenzotriazolom. Alternativno, aktivirani estarski intermedijer može biti izolovan i zatim tretiran sa odgovarajućim aminom iv u nekiselom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran (THF) ili dimetilformamid (DMF), u prisustvu baze. na primer, organske baze kao što je natrijum/kalijum heksametildisilazid, trietilamin, diizopropiletilamin ili 1.8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). ili neorganske baze kao što je natrijum. kalijum ili cezijum karbonat ili natrijum ili kalijum hidrid. Alternativno, kiseli halogenid 2 može biti pripremljen, na primer. reakcijom sa tionilhloridom ili oksalilhloridom. nakon koje sledi reakcija sa aminom iii da bi se dobilo jedinjenje If, koje je jedinjenje formule I. gde je R3COORf,. X| i X2zajedno formiraju =0. a R2 je alkil. arilalkil ili cikloalkilalkil.
Slične reakcije kao što su one korišćene u prethodnom tekstu za konverziju jedinjenja 2 ujedinjenje If mogu se koristiti za prevođenje jedinjenja 3 ujedinjenje If. gde je R3COOR<,. X| i X?zajedno formiraju =0. a je vodonik.
Kao što je prikazano na Šemi II. kiselina 4. gde Poi R3nisu vodonik (a izabrani su tako da azot za koji su vezani nije bazan), redukovana je do aldehida 5 primenom postupaka koji su dobro poznati u tehnici (pogledati March. Advanced Organic Chemistrv. Wiley. 1985). Na primer, kiselina 4 može da se prevede u njen odgovarajući estar. nakon čega sledi redukcija sa diizobutilaluminijumhidridom. Alternativno, kiselina 4 može biti redukovana do odgovarajuće primarnog alkohola, na primer. tretmanom sa boranom/THF. LiAlH4. ili redukcijom mešovitog anhidrida. nakon koje sledi oksidacija do aldehida 5 primenom Cr(VI) (npr.. piridinijumhlorohromat,"PCC") ili pod uslovima Swern-a ili Moffatt-a (npr..
(COCl)2/dimetilsulfoksid). Početna kiselina 4 može se dobiti, na primer, saponifikacijom jedinjenja ii.
Reduktivna aminacija (pogledati Hudlicky. Reductions in Organic Chemistry. Wiley, 1984) aldehida 5 sa aminom iii u prisustvu redukcionog sredstva kao što je NaBHsCN. NaBH(OAcb (Ac = acetil) ili vodonik i paladijumskog katalizatora dobija se amin Ig. koje je jedinjenje formule I. gde su Xii X2pojedinačno vodonik. a R2i R2, nisu vodonik.
Kao što je prikazano na Šemi III, redukcija kiseline 4 do primarnog alkohola (na primer, tretiranjem sa boranom/tetrahidrofuranom, LiAlH4. ili redukcijom mešanog anhidrida), nakon čega sledi konverzija primenom postupaka koji su dobro poznati u tehnici (pogledati March, Advanced Organic Chemistrv. Wiley. 1985). dobija se jedinjenje 6 koje sadrži odlazeću grupu, kao što je halogenid, tozilat (OTs). mezilat (OMs) ili triflat (OTf). Grupe R2i R3izabrane su tako da dobijeni azot za koga su vezane nije bazan. Jedinjenje 6 zatim se može prevesti u jedinjenje Ih. koje je jedinjenje formule I. gde je svako X| i X2vodonik, a R2i R3nisu vodonik, pomoću reakcije zamene sa aminom iii. poželjno gde je amin iii upotrebljen u višku.
Šema IV ilustruje postupke koji se mogu koristiti za pripremanje jedinjenja Ij, Ik. II. Im i In. Ij. Ik, II, Im i In su jedinjenja formule I. gde je R2bilo koja grupa kao što je defmisano. R3je acil ili tioacil grupa. X| i X2nisu vodonik. a R| nije primami niti sekundarni amin. Ij, Ik, II. Im i In imaju druge posebne supstituente koji su određeni u ovoj Šemi i u daljem tekstu. Početno jedinjenje Ii može biti pripremljeno primenom pogodnih postupaka koji su opisani u Semama A i D.
Amid Ij može biti pripremljen tretmanom amina Ii sa karbonskom kiselinom 7 u prisustvu reagenasa koji aktiviraju karboksil grupu za reakciju, kao što je opisano u prethodnom tekstu, na primer BOP reagens, HATU i karbodiimidi kao što je DCC ili EDCI. bilo pojedinačno ili zajedno sa hidroksibenztriazolom. Alternativno, kiseli halogenid 8 može da stupi u reakciju sa aminom Ii u prisustvu akceptora kiseline kao što je diizopropiletilamin. Odgovarajući tioamid Ik može biti pripremljen tretiranjem amida Ii (gde X|. X2^ O) sa Lawesson-ovim reagensom. kao sto je opisano u prethodnom tekstu.
Karbamat II može biti pripremljen tretitranjem amina li sa hlorformijatom 9 ili dikarbonatom 10 u prisustvu akceptora kiseline kao što je diizopropiletilamin.
Urea Im može se pripremiti tretmanom amina jedinjenja Ii sa bilo kojim od sledećih jedinjenja: 1) hlorformijatom 9, kao što je fenilhlorfonnijat. nakon čega sledi reakcija sa aminom H: 2) karbamoilhloridom 12 u prisustvu akceptora kiseline kao što je diizopropiletilamin; ili 3) reakcijom sa izocijanatom 13a (gde je Rcu Im = H). Odgovarajuća tiourea In može se pripremiti tretmanom amina jedinjenja Ii sa tioizocijanatom 13b.
Raje izabran od onih grupa koje su obuhvaćene definicijom za R(). kao što je grupa - C(=:A)-Raacil ili tioacil grupa u okviru definicije za R3. Rbi Rcizabrani su od onih grupa koje su obuhvaćene definicijama za R7i R8. kao što je grupa -C(=A)-N(Rb)(Rc) acil ili tioacil grupa unutar definicije za R3.
Šema V ilustruje postupak koji se može primeniti za pripremanje jedinjenja lp. koje je jedinjenje formule 1, gde je R2bilo koja grupa kao što je definisano. osim acil grupe, a koja je izabrana tako da je azot za koji je vezana bazan. R3 je alkil. cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil. aralkil ili zasićeni heterocikličan prsten, a X| i X2nisu vodonik. Početna jedinjenja Io i Iq mogu se pripremiti primenom pogodnih postupaka koji su opisani u Semama A i D.
Kao što je prikazano u Šemi V, amin Io stupio je u reakciju sa aldehidom ili ketonom 14 pod uslovima reduktivne aminacije, koji su opisani u prethodnom tekstu, da bi se dobio amin lp. Jedinjenje lp takođe se može pripremiti tretiranjem amina Iq, gde su R2i R3vodonik, sa t-butilnitritom ili natrijumnitritom u prisustvu bakar(II)halogenida. da bi se dobilo halo-supstituisano jedinjenje 15, nakon čega sledi zamena sa aminom .16 u prisustvu baze, kao što je natrijum ili kalijum hidrid ili tome slično (pogledati Lee et al..J. He1erocyclic Chemistry,22,1621 (1985)).
Rdi Renezavisno su izabrani od vodonika. alkil. aril. cikloalkil ili cikloalkenil, ili su zajedno alkilen ili alkenilen gradeći 3- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni prsten, tako da je grupa -CH(Rd)(Rc) grupa u sklopu definicije za R3.
Kao što je prikazano na Šemi VI. kada je Pobilo koja grupa kao što je određeno, osim acil grupe, a koja je izabrana tako da je azot za koga je vezana bazan. R3je aril ili heteroaril. a X| 1X2nisu vodonik. amin jedinjenja Ir može da stupi u reakciju sa halofenil ili haloheteroaromatičnom grupom jedinjenja 17 u prisustvu paladijum(O) katalizatora (pogledatiJ. Am. Chem. Soc.118. 7215 (1996)). da bi se dobio amin Is. koji je jedinjenje formule I, a koje ima posebne supstituente opisane u ovoj Šemi. Početno jedinjenje Ir može se pripremiti primenom pogodnih postupaka koji su opisani u Šemama A i D.
Kao što je prikazano na Šemi VII. kada je Pobilo koja grupa kao što je definisano i R3je heteroaromatična grupa, amin jedinjenja It može da stupi u reakciju, u prisustvu baze ako je potrebno, sa 2-halosupstituisanim heteroaromatičnim jedinjenjem 17. gde Oj, zajedno sa atomima za koje je vezan, formira 5- ili 6-članu jednocikličnu ili 10- do 12-članu dvocikličnu heteroaromatičnu grupu (kao što je 2-hloropiridin ili 2-hloropirimidin), da bi se dobio amin Iu, gde je Iu jedinjenje formule I koje ima posebne supstituente opisane u ovoj Šemi. Početno jedinjenje It može se pripremiti primenom pogodnih postupaka koji su opisani u Šemama A i D.
Kao što je prikazano na Šemi VIII. tiourea In (gde X, i X2nisu vodonik) može da reaguje sa odgovarajućim aminom u prisustvu bis-(2-okso-3-oksazolidinil)hlorida fosfinske kiseline (BOP hlorid), benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (BOP-reagens). [0-(7-azabenzotriazol-l-il)-l .1.3.3-tetrametiluronijumjheksafluorofosfata (HATU) i karbodiimida. kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili 3-etil-3'-(dimetilamino)propilkarbodiimid (EDCI) ili diizopropilkarbodiimid (DIC), u prisusutvu organske baze kao što je trietilamin. diizopropiletilamin ili dimetilaminopiridin u rastvaračima kao što su dimetilformamid. dihlorometan ili tetrahidrofuran. da bi se formiralo jedinjenje Iv. koje je jedinjenje formule I koje ima posebne supstituente koji su opisani u ovoj Šemi.
Alternativno, jedinjenje In može da reaguje sa odgovarajućim aminom u prisustvu živa(ll) soli kao što je živin hlorid. ili primenom drugih postupaka koji su poznati u literaturi, da bi se formiralo jedinjenje Iv.
Kao što je prikazano na Šemi IX. amin Ir (gde X| i X2nisu vodonik) može da reaguje sa difenilcijanokarbonimidatom bilo samim ili u prisustvu baze, kao što je natrijumhidrid. natrijumheksametildisilazid ili dimetilaminopiridin u acetonitrilu, tetrahidrofuranu ili dimetilformamidu. na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi, da bi se formiralo intermedijerno jedinjenje hv. Jedinjenje Iw može da reaguje sa aminom R7R.8NH, da bi se formiralo jedinjenje Iv. koje je jedinjenje formule I. a koje ima posebne supstituente koji su opisani u ovoj Šemi.
Kao što je prikazano na Šemi X. jedinjenje Ir (gde X| i X2nisu vodonik) može da reaguje sa jedinjenjem 18 ili sa jedinjenjem 19. bilo samim ili u prisusutvu baze. kao što je natrijumhidrid. natrijumheksametildisilazid ili dimetilaminopiridin. u dimetilformamidu ili tetrahidrofuranu, na sobnoj temperaturi ili na višoj temperaturi, da bi se formirala jedinjenja Ix ili ly redom, koja mogu da reaguju sa aminom R7R.8NH na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi, da bi se formirala jedinjenja Iz ili Iz<*>, redom. Jedinjenje Iz je jedinjenje formule I koje ima posebne supstituente opisane u ovoj Šemi. Jedinjenje Iz<*>je jedinjenje formule I koje ima posebne supstituente opisane u ovoj Šemi.
15
Kao što je prikazano na Šemi XI. jedinjenja formule I takođe se mogu pripremiti od jedinjenja 15 tretiranjem sa određenim aminom u prisustvu kiselog katalizatora (na primer. pogledati: Gunzenhauser et al..Helv. Chim. Ada.71. 33 (1988)).
Ovaj pronalazak dalje daje jedinjenja formule III:
gde:
svako Ri. R;, i R4 je. nezavisno, heterociklična grupa ili aril grupa, prema izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata: i
R2 je vodonik ili alkil.
Poželjno jedinjenje ovog pronalaska ima formulu IV:
Primena
Jedinjenja ovog pronalaska inhibiraju protein tirozin kinaze. posebno kinaze Src-porodice, kao što su Lck, Fyn. Lyn, Src, Yes. Hck. Fgr i Bik i prema tome. ta jedinjenja su korisna za lečenje, uključujući prevenciju i lečenje. poremećaja koji su povezani sa protein tirozin kinazom. kao što su imunološki i onkološki poremećaji. Ova jedinjenja takođe inhibiraju receptorne tirozin kinaze uključujući HER1 i HER2 i prema tome, korisna su u lečenju proliferativnih poremećaja kao što su psorijaza i kancer. Sposobnost ovih jedinjenja da inhibiraju HER1 i druge receptorne kinaze omogućiće njihovu primenu kao anti-angiogenih sredstava za lečenje poremećaja kao što su kancer i dijabetična retinopatija. "Poremećaji povezani sa protein tirozin kinazama" su oni poremećaji koji nastaju kao posledica nenormalne aktivnosti tirozin kinaze i/ili oni poremećaji koji se ublažavaju inhibicijom jednog ili više ovih enzima. Na primer, inhibitori Lck su korisni u lečenju nekih od tih poremećaja (na primer, lečenje autoimunih bolesti), pošto imhibicija Lck zaustavlja aktivaciju T ćelija. Lečenje bolesti koje su posredovane T ćelijama, uključujući inhibiciju aktivacije i proliferacije T ćelija, predstavlja posebno poželjan oblik ovog pronalaska. Poželjna su jedinjenja koja selektivno zaustavljaju aktivaciju i proliferaciju T ćelija. Jedinjenja ovog pronalaska koja zaustavljaju aktivaciju PTK endotelijalnih ćelija, gde je ta aktivacija izazvana oksidativnim stresom, i na taj način ograničavaju površinsku ekspresiju adhezionih molekula koji indukuju vezivanje neutrofila. pri čemu jedinjenja ovog pronalaska koja inhibiraju PTK koje su neophodne za aktivaciju neutrofila. predstavljaju korisna jedinjenja. na primer. u lečenju ishemije i reperfuzione povrede.
Ovaj pronalazak tako daje postupke za lečenje poremećaja koji su povezani sa protein tirozin kinazom. koji obuhvataju postupak primene na subjekta, kod koga postoji potreba za tim. najmanje jednog jedinjenja formule I u količini koja je za to efikasna. Druga terapeutska sredstva, kao što su ona opisana u daljem tekstu, mogu se koristiti sa jedinjenjima pronalaska u datim postupcima. U postupcima ovog pronalaska, takva druga terapeutska sredstva (jedno ili više) mogu se primenjivati pre. istovremeno sa ili posle primene jedinjenja (jednog ili više) ovog pronalaska.
Primeri primene jedinjenja ovog pronalaska u lečenju poremećaja koji su povezani sa protein tirozin kinazom predstavljaju, ali primena nije na njih ograničena, lečenje čitavog niza poremećaja kao što su: odbacivanje transplantanta (kao što je transplantant organa, akutni transplantant ili ksenotransplantant ili alotransplantant (kao što se koristi u lečenju opekotina)); zaštita od ishemične ili reperfuzione povrede koja se može javiti u toku transplantacije organa, kao posledica infarkta miokarda, šloga ili drugih uzroka; indukcija tolerancije na transplantaciju; artritis (kao što je reumatoidni artritis, psorijatički artritis ili osteoartritis); multipla skleroza; hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). kao što je emfizem: zapaljenska bolest creva. uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest; lupus (sistemski lupus eritematosus); bolest transplatata protiv domaćina; bolesti hipersenzitivnosti koje su posredovane T ćelijama, uključujući kontaknu hipersenzitivnost. hipersenzitivnost odloženog-tipa i gluten-senzitivnu enteropatiju (Celijačna bolest): psorijaza; kontaktni dermatitis (uključujući kontaktni dennatitis koji je nastao od otrovnog bršljana); Hašimotov tiroiditis: Sjogren-ov sindrom; autoimuna hipertireoza. kao što je Graves-ova bolest; Addison-ova bolest (autoimuna bolest nadbubrežnih žlezda); autoimuna poliglandularna bolest (takođe poznata kao autoimuni poliglandularni sindrom): autoimuna ćelavost; perniciozna anemija; vitiligo; autoimuni hipopituitarizam; Guillain-Barre sindrom: druge autoimune bolesti: kanceri, uključujući kancere kod kojih su Lck ili druge kinaze Src-porodice, kao što je Src. aktivirane ili prekomerno eksprimirane. kao što je kancer debelog creva i kancer timusa. kao i kanceri kod kojih aktivnost kinaze iz Src-porodice olakšava rast trumora ili njegovo preživljavanje; glomerulonefritis; serumska bolest: urtikarija; alergijske bolesti kao što su respiratorne alergije (astma, polenska groznica, alergijski rinitis) ili kožne alergije: mvcosis fungoides (kožni limfom T ćelija): akutni zapaljenski odgovori (kao što je akutni respiratorni distres sindrom i ishemična/reperfuziona povreda); dermatomiozitis: alopecia areata: hronični aktinski dermatitis: ekcem; Behcet-ova bolest; Pustulosis palmoplanteris: Pvoderma gangrenosum: Sezary-jev sindrom: atopični dermatitis: sistemska skleroza: i skleroderma. Ovaj pronalazak takođe daje postupak za lečenje gorepomenutih poremećaja, kao što je atopični dermatitis, primenom bilo kog jedinjenja koje je sposobno da inhibira protein tirozin kinazu.
Kinaze Src-porodice, osim Lck, kao što je Hck i Fgr, važne su kod odgovora Fc gama receptora monocita i makrofaga. Jedinjenja ovog pronalaska inhibiraju Fc gama zavisnu proizvodnju TNF alfa u ćelijskoj liniji monocita THP-1 koja ne eksprimira Lck. Sposobnost inhibicije Fc gama receptor zavisnih odgovora monocita i makrofaga ima za rezultat dodatnu anti-zapaljensku aktivnost za data jedinjenja pored njihovih efekata na T ćelije. Ova aktivnost je od posebne koristi, na primer. u lečenju zapaljenskih bolesti kao što su artritis ili zapaljenska bolest creva. Jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje autoimunog gloinerulonefritisa i drugih slučajeva glomerulonefritisa koji su izazvani taloženjem imunih kompleksa u bubregu čime se pokreću odgovori Fc gama receptora koji vode ka oštećenju bubrega.
Pored toga, kinaze Src porodice, osim Lck, kao što su Lyn i Src. važne su kod degranulacije mastocita i bazofila koja je indukovana Fc epsilon receptorom i koja ima važnu ulogu kod astme, alergijskog rinitisa i drugih alergijskih bolesti. Fc epsilon receptori stimulišu se pomoću IgE-antigen kompleksa. Jedinjenja ovog pronalaska inhibiraju odgovore degranulacije koji su indukovani Fc epsilon receptorima. uključujući u ćelijskoj liniji bazofila RBL koja ne eksprimira Lck. Sposobnost inhibicije odgovora mastocita i bazofila koji su indukovani Fc epsilon receptorom ima za rezultat dodatnu anti-zapaljensku aktivnost za jedinjenja ovog pronalaska pored njihovog efekta na T ćelije. Posebno, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje astme, alergijskog rinitisa i drugih slučajeva alergijskih bolesti.
Kombinovano dejstvo jedinjenja ovog pronalaska na monocite. makrofage. T ćelije, itd.. može biti korisno u lečenju bilo kog od gorepomenutih poremećaja.
U posebnom obliku, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje gorepomenutih poremećaja bez obzira na njihov uzrok, na primer. za lečenje odbacivanja transplantanta. reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, hronične opstruktivne bolesti pluća, zapaljenske bolesti creva. lupusa, bolesti transplatata protiv domaćina, bolesti hipersenzitivnosti koja je posredovana T ćelijama, psorijaze. Hašimotovog tireoiditisa, Guillain-Barre sindroma, kancera. kontaktnog dermatitisa. alergijske bolesti kao što je alergijski rinitis. astme, ishemične ili reperfuzione povrede ili atopičnog dermatitisa. koji su povezani ili nepovezani sa PTK.
Zahvaljujući njihovoj sposobnosti da inhibiraju HER1 i HER2 kinaze. jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu koristiti za lečenje proliferativnih bolesti, uključujući psorijazu i kancer. Pokazano je da se HER1 receptorna kinaza eksprimira i aktivira u mnogim solidnim tumorima uključujući kancer ne-malih ćelija pluća, kolorektalni kancer i kancer dojke. Slično tome, pokazano je da se HER2 receptorna kinaza prekomerno eksprimira kod kancera dojke, jajnika, pluća i želudca. Monoklonalna antitela koja rashodno regulišu brojnost HER2 receptora ili inhibiraju signalizaciju HER1 receptora. pokazala su anti-tumorsko delovanje u prekliničkim i kliničkim ispitivanjima. Zato se očekuje da će inhibitori HER1 i HER2 kinaza biti efikasni u lečenju tumora koji su zavisni od signalizacije bilo kog od dva receptora. Očekuje se da su ova jedinjenja efikasna bilo kao pojedinačno sredstvo ili zajedno sa drugim hemoterapeustkim sredstvima kao što je plaklitaksel (Taxol). doksorubicin hidrohlorid (adriamicin) i cisplatin (Platinol). Pogledati sledeće dokumente i reference koje su ovde citirane: Cobleigh. M.A.. Vogel, C.L.. Tripathy, D., Robert, N.J.. Scholl, S.. Fehrenbacher. L., Wolter. J.M.. Paton, V.. Shak. S.. Lieberman, G.. and Slamon, D.J.. "Multinational study of the efficacv and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease". ,T. of Clin. Oncol. 17 (9). p. 2639-2648 (1999): Baselga. J.. Pfister. D.. Cooper. M.R.. Cohen. R.. Burtness, B.. Bos, M., D'Andrea. G., Seidman. A.. Norton. L.. Gunnett. K.. Falcey. J.. Anderson. V.. Waksal. H., and Mendelsohn. J.. "Phase I studies of anti-epidermal grovvth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin". J. Clin. Oncol. 18 (4), p. 904-914 (2000).
Jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje kancera kao što su hronična mijelogena leukemija (CML). gastrointestinalni stromalni tumor (GIST). kancer malih ćelija pluća (SCLC), kancer ne-malih ćelija pluća (NSCLC). kancer jajnika, melanom. mastocitoza. tumori germinativnih ćelija, akutna mijelogena leukemija (AML). pedijatrijski sarkomi, kancer dojke, kolorektalni kancer. kancer pankreasa, kancer prostate i drugi, za koje je poznato da su povezani sa protein tirozin kinazama kao što su. na primer. SRC. BCR-ABL i c-KIT. Jedinjenja ovog pronalaska su takođe korisna u lečenju kancera koji su osetljivi i otporni na hemoterapeutska sredstva koja deluju na BCR-ABL i c-KIT. kao što je. na primer. Gleevec® (STI-571).
Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od jedinjenja formule I. koje može da se koristi za lečenje poremećaja koji je povezan sa protein tirozin kinazom u. za tu svrhu, efikasnoj količini, kao i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač. Kompozicije ovog pronalaska mogu da sadrže druga terapeutska sredstva kao što je opisano u daljem tekstu, a mogu se formulisati. na primer. primenom uobičajenih čvrstih ili tečnih nosača ili razblaživača. kao i farmaceutskih aditiva onog tipa koji je pogodan za režim željene primene (na primer. inertni punioci, vezujuća sredstva, konzervansi. stabilizatori, sredstva za poboljšanje ukusa, itd.) prema tehnikama, kao što su one dobro poznate u tehnici farmaceutskih formulacija.
Jedinjenja formule I mogu se primenjivati na bilo koji pogodan način, na primer. oralno, kao što je to u obliku tableta, kapsula, granula ili praškova; sublingvalno; bukalno; parenetralno, kao što je primenom tehnika subkutane. intravenozne, intratnuskularne ili intrasternalne injekcije ili infuzije (npr.. kao sterilni vodeni ili ne-vodeni rastvori ili suspenzije za injekcije); nazalno, kao što je primenom spreja za inhalaciju; lokalno, kao što je u obliku kreme ili masti; ili rektalno kao što je u obliku supozitorija; u formulacijama jedinice doze koje sasdrže ne-toksične, farmaceutski prihvatljive nosače ili razblaživače. Jedinjenja ovog pronalaska se mogu. na primer. primenjivati u obliku koji je pogodan za trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje. Trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje može se postići primenom pogodnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenja ovog pronalaska, ili, posebno u slučaju produženog oslobađanja, primenom uređaja kao što su potkožni implanti ili osmotske pumpe. Jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu primenjivati lipozomalno.
Primeri kompozicija za oralnu primenu obuhvataju suspenzije koje mogu da sadrže, na primer. mikrokristalnu celulozu kao osnovu, alginsku kiselinu ili natrijumalginat kao agens suspenzije, metilcelulozu kao sredstvo za povećanje viskoznosti. kao i zaslađivače i sredstva za poboljšanje ukusa, kao što su oni poznati u tehnici; i tablete sa trenutnim oslobađanjem koje mogu da sadrže, na primer. mikrokristalnu celulozu, dikalcijumfosfat. škrob, magnezijumstearat i/ili laktozu i/ili druge inertne punioce, vezujuća sredstva, punjače, dezintegraciona sredstva, razblaživače i maziva, kao što su oni poznati u tehnici. Jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu primenjivati preko usne duplje podjezičnom i/ili bukalnom primenom. Ukalupljene tablete, presovane tablete ili tablete osušene zamrzavanjem predstavljaju primere oblika koji se mogu koristiti. Primeri kompozicija obuhvataju one u kojima je jedinjenje (jedinjenja) iz ovog pronalaska formulisano sa brzo rastvorljivim razblaživačima. kao što su manitol, laktoza. saharoza i/ili ciklodekstrini. U ove formulacije takođe mogu biti uključeni inertni punioci sa velikom molekulskom masom, kao što su celuloze (avicel) ili polietilenglikoli (PEG). Takve formulacije mogu takođe da sadrže inertni punioc koji olakšava adheziju za sluzokožu. kao što su hidroksipropilceluloza (HPC). hidroksipropilmetilceluloza (HPMC). natrij umkarboksimetilceluloza (SCMC). kopolimer anhidrida maleinske kiseline (npr.. Gantrez). i sredstva za regulaciju oslobađanja. kao stoje poliakrilni kopolimer (npr., Carbopol 934). Maziva, sredstva za klizanje, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za bojenje i stabilizatori, takođe se mogu dodati radi olakšavanja proizvodnje i primene.
Primeri kompozicija za primenu nazalnog aerosola ili inhalacije obuhvataju rastvore u fiziološkom rastvoru koji mogu da sadrže, na primer. benzol ili druge pogodne konzervanse. sredstva za pokretanje apsorpcije da bi se povećala biodostupnost i/ili druga sredstva za rastvaranje ili disperziona sredstva kao što su ona poznata u tehnici.
Primeri kompozicija za parenetralnu primenu obuhvataju rastvore ili suspenzije za injekcije koji mogu da sadrže, na primer. pogodne ne-toksične. parneteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manitol. 1.3-butandiol, voda. Ringer-ov rastvor, izotoničan rastvor natrijumhlorida ili druga pogodna disperziona sredstva ili sredstva za vlaženje i suspendovanje. uključujući sintetičke mono- ili digliceride. kao i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
Primeri kompozicija za rektalnu primenu obuhvataju supozitorije koje mogu da sadrže, na primer. pogodan ne-iritirajući inertni punioc. kao što je kakao puter. sintetički estri glicerida ili polietilenglikoli. koji su na uobičajenim temperaturama u čvrstom stanju, ali prelaze u tečno stanje i/ili se rastvaraju u rektalnoj duplji da bi oslobodili lek.
Primeri kompozicija za lokalnu primenu obuhvataju lokalni nosač, kao što je Plastibase (mineralno ulje koje je želatinizirano pomoću polietilena).
Efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska može da odredi kvalifikovani stručnjak, a ona obuhvata, na primer. količine doze za odraslog čoveka od oko 0.1 do 100 mg/kg telesne težine, aktivnog jedinjenja na dan, koje se mogu primenjivati u jednoj dozi ili u obliku pojedinačnih podeljenih doza. kao što je od 1 do 4 puta na dan. Jasno je da specifičan nivo doze i učestalost doziranja za svakog pojedinačnog subjekta mogu da budu različiti i da će zavisiti od različitih faktora uključujući dejstvo specifičnog jedinjenja koja je upotrebljeno, metaboličke stabilnosti i dužine delovanja tog jedinjenja. vrste, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola i ishrane subjekta, načina i vremena primene, stope izlučivanja, kombinovanja sa drugim lekovima. kao i težine konkretnog stanja. Poželjni subjekti za lečenje obuhvataju životinje, najpoželjnije sisarske vrste kao što su ljudi, kao i domaće životinje kao što su psi. mačke i slično, a koji imaju poremećaje povezane sa protein tirozin kinazom.
Kada se primenjuju intravenozno, jedinjenja ovog pronalaska, uključujući jedinjenja formule III i IV. poželjno se primenjuju primenom formulacija ovog pronalaska. Uopšteno. jedinjenja ovog pronalska. uključujući jedinjenja formule III i IV. primenjuju se IV infuzijom u trajanju od oko 10 minuta do oko 3 časa. poželjno oko 30 minuta do oko 2 časa. poželjnije oko 45 minuta do 90 minuta, a najpoželjnije oko 1 čas. Obično se ova jedinjenja primenjuju intravenozno u dozi od oko 0.5 mg/m2 do 65 mg/m2, poželjno oko 1 mg/m<2>do 50 mg/m2, poželjnije oko 2.5 mg/m<2>do 30 mg/m2, a najpoželjnije oko 25 mg/m<2.>
Kvalifikovani stručnjaci će znati kako da prevedu doze od mg/kg u rag/m2 koje su date za visinu ili težinu pacijenta (pogledati, npr., http ://www. fda. gov/cder/cancer/animalframe. htm).
Kao stoje razmatrano u prethodnom tekstu, jedinjenja ovog pronalaska, uključujući jedinjenja formula III i IV, mogu se primenjivati oralno, intravenozno ili na oba ova načina. Postupci pronalaska posebno obuhvataju protokole doziranja kao što su jednom dnevno 2 do 10 dana, poželjno svakih 3 do 9 dana, poželjnije svakih 4 do 8 dana i najpoželjnije svakih 5 dana. U jednom obliku dat je period od 3 dana do 5 nedelja. poželjno 4 dana do 4 nedelja. poželjnije 5 dana do 3 nedelje, a najpoželjnije 1 nedelju do 2 nedelje, između ciklusa bez tretmana. U drugom obliku jedinjenja ovog pronalaska, uključujući jedinjenja formula III ili IV, mogu se primenjivati oralno, intravenozno ili na oba ova načina, jednom dnevno 3 dana. sa periodom od poželjno 1 nedelju do 3 nedelje između ciklusa za vreme koga nema tretmana. U sledećem obliku jedinjenja ovog pronalaska, uključujući jedinjenja formula III ili IV. mogu se primenjivati oralno, intravenozno ili na oba ova načina, jednom dnevno 5 dana, sa periodom od poželjno 1 nedelju do 3 nedelje između ciklusa za vreme koga nema tretmana.
U jednom poželjnom obliku ciklus tretmana za primenu jedinjenja ovog pronalaska, uključujući jedinjenja formula III ili IV. je jednom dnevno 5 uzastopnih dana i sa periodom između ciklusa tretmana od 2 do 10 dana. a poželjno jednu nedelju. U jednom obliku, jedinjenje ovog pronalaska, na primer, jedinjenje formule III ili formule IV. primenjuje se jednom dnevno 5 uzastopnih dana. nakon kojih slede 2 dana bez tretmana.
Jedinjenja ovog pronalaska, uključujući jedinjenja formula III ili IV, takođe se mogu primenjivati oralno, intravenozno ili na oba ova načina svakih 1 do 10 nedelja, poželjno svakih 2 do 8 nedelja. poželjnije svakih 3 do 6 nedelja. čak još poželjnije svake 3 nedelje.
U sledećem postupku pronalaska, jedinjenja ovog pronalaska, uključujući jedinjenja formula III ili IV. primenjuju se tokom ciklusa od 28 dana u toku koga se jedinjenja intravenozno primenjuju na dane 1. 7 i 14 i oralno se primenjuju na dan 21. Alternativno, jedinjenja ovog pronalaska, uključujući jedinjenja formula III ili IV. primenjuju se u ciklusu od 28 dana u toku koga se jedinjenja formula I i II oralno primenjuju na dan 1 i intravenozno se primenjuju na dane 7. 14 i 28.
Prema postupcima ovog pronalaska, jedinjenja ovog pronalaska, uključujući jedinjenja formula III ili IV, primenjuju se sve dok pacijent ne pokaže odgovor, na primer. smanjenje veličine tumora, ili sve dok se ne dostigne doza koja je na granici toksičnosti.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti sama ili zajedno sa drugim jedinjenjima ovog pronalaska i/ili drugim pogodnim terapeutskim sredstvima koji su korisni u lečenju poremećaja povezanih sa protein tirozin kinazom. kao što su inhibitori PTK. osim onih iz ovog pronalaska, antizapaljenska sredstva, antiproliferativna sredstva, hemoterapeutska sredstva, imunosupresanti, sredstva protiv kancera i citotoksična sredstva.
Primeri takvih drugih terapeutskih sredstava obuhvataju sledeće: ciklosporine (npr.. ciklosporin A). CTLA4-Ig. antitela kao što su anti-ICAM-3. anti-lL-2 receptor (Anti-Tac). anti-CD45RB, anti-CD2. anti-CD3 (OKT-3). anti-CD4. anti-CD80. anti-CD86. monoklonalno antitelo OKT3. sredstva koja zaustavljaju uzajamno dejstvo između CD40 i gp39. kao što su antitela specifična za CD40 i/ili gp39 (tj., CD154). fuzioni proteini izgrađeni od CD40 i gp39 (CD40Ig i CD8gp39). inhibitori. kao što su inhibitori jedarne translokacije, inhibitori NF-kapa B funkcije, kao što je deoksispergualin (DSG). ne-steroidni antizapaljenski lekovi (NSAIDs) kao što je ibuprofen. steroidi kao što je prednizon ili deksametazon. jedinjenja zlata, antiproliferativna sredstva kao što je metotreksat, FK506 (tacrolimus, Prograf). mikofenolat mofetil. citotoksični lekovi kao što su azatiprin i ciklofosfamid, inhibitori TNF-a kao što je tenidap, anti-TNF antitela ili rastvorljivi TNF receptor kao što je etanercept (Enbrel). rapamicin (sirolimus ili Rapamune). leflunimid (Arava) i ciklooksigenaza-2 (COX-2), inhibitori kao što su celekoksib (Celebrex) i rofekoksib (Vioxx) ili njihovi derivati, kao i inhibitori PTK dati u sledećim SAD prijavama patenata, čije su reference ovde navedene u cei ini: serijski br. 60/056.770. podnet 25.08.1997. (advokatski izvod br. OA202<*>). serijski br. 60/069.159. podnet 09.12.1997.
(advokatski izvod br. QA202a<*>). serijski br. 09/097.338. podnet 15.06.1998. (advokatski izvod br. QA202b). serijski br. 60/056,797. podnet 25.08.1997. (advokatski izvod br. OA205<*>). serijski br. 09/094.797. podnet 15.06.1998. (advokatski izvod br. QA205a). serijski br. 60/065.042. podnet 10.11.1997. (advokatski izvod br. OA207<*>). serijski br. 09/173.413, podnet 15.10.1998. (advokatski izvod br. QA207a), serijski br. 60.076. 789. podnet 04.03.1998. (advokatski izvod br. QA208<*>) i serijski br. 09.262. 525. podnet 04.03.1999. (advokatski izvod br. QA208a). Pogledati sledeće dokumente i reference koje su ovde citirane: Hollenbaugh. D.. Douthwright. J.. McDonald. V.. and Aruffo. A.. "Cleavable CD40Ig fusion proteins and the binding to sgp39". ,/.Imnnmol. Melhods(Netherlands). 188 (1). p. 1-7 (Dec 15 1995): Hollenbaugh. D.. Grosmaire. L.S.. Kullas.
C.D.. Chalupnv. N.J., Braesch-Andersen, S.. Noelle. R.J.. Stamenkovic, I., Ledbetter, J.A.. and Aruffo, A.. "The human T cell antigen gp39. a member of the TNF gene familv. is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 vvith B cell co-stimulatorv activitv",EMBO J(England). 11 (12). p 4313-4321 (Dec 1992): i Moreland.
L.W. et al.. 'Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein,Ne\ v England J. of Medicine.337 (3). p. 141-147
(1997).
Primeri klasa sredstava protiv kancera i citotoksičnih sredstava obuhvataju, ali nisu ograničeni na: agense za alkilovanje, kao što su azotni iperiti, alkilsulfonati. nitrozouree. etilenimini i triazeni; antimetaboliti, kao što su antagonisti folata, analozi purina i analozi pirimidina; antibiotici, kao što su antraciklini. bleomicini. mitomicin. daktinomicin i plikamicin; enzimi, kao što je L-asparaginaza: inhibitori farnezil-protein transferaze; hormonska sredstva. kao što su glukokortiokoidi. estrogeni/antiestrogeni. androgeni/antiandrogeni, progestini i antagonisti hormona oslobađanja luteinizirajućeg hormona, oktreotidacetat: agensi koji razaraju mikrotubule. kao što su ekteinascidini ili njihovi analozi i derivati: agensi stabilizatori mikrotubulakao što su paklitaksel (Taxol®). docetaksel (Taxotere®) i epotiloni A-F ili njihovi analozi ili derivati; proizvodi dobijeni od biljaka, kao što su alkaloidi vinke. epipodofilotoksini. taksani: i inhibitori topoizomeraze: inhibitori prenil-protein transferaze; i različiti agensi kao što su, hidroksiurea. prokarbazin. mitotan, heksametilmelamin. koordinacioni kompleksi platine kao što su cisplatin i karboplatin; i drugi agensi koji se koriste kao sredstva protiv kancera i citotoksična sredstva, kao što su modifikatori biološkog adgovora. faktori rasta: modulatori imunog odgovora i monoklonalna antitela. Jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu koristiti zajedno sa radioterapijom.
Tipični primeri ovih klasa sredstava protiv kancera i citotoksičnih sredstava obuhvataju. ali nisu ograničeni na, mehloretamin hidrohlorid. ciklofosfamid. hlorambucil. melfalan, ifosfamid. busulfan. karmustin. lomustin. semustin. streptozocin. tiotepa. dakarbazin. metotreksat. tioguanin. merkaptopurin. fludarabin. pentastatin. kladribin. citarabin, fluorouracil. doksorubicin hidrohlorid. daunorubicin. idarubicin. bleomicin sulfat, mitomicin C. aktinomicin D. safracini. saframicini. hinokarcini. diskodermolidi. vinkristin. vinblastin. vinorelbin tartrat. etopozid. tenipozid. paklitaksel. tamoksifen. estramustin. estramustin fosfat natrijum. flutamid. buserelin. leuprolid. pteridini. diinesi. levamisol. aflakon. interferon. interleukini. aldesleukin. filgrastim. sargramostim. rituksimab. BCG. tretinoin. irinotekan hidrohlorid, betametozon. gemcitabin hidrohlorid. altretamin i topoteka i bilo koji njihovi analozi i derivati.
Poželjni članovi ovih klasa obuhvataju, ali nisu ograničeni na. paklitaksel. cisplatin. karboplatin. doksorubicin. carminomicin. daunorubicin, aminopterin. metotreksat. metopterin. mitomicin C, ekteinascidin 743. porfiromicin. 5-fluorouracil. 6-merkaptopurin. gemcitabin, citozin arabinozid, podofilotoksin ili derivati podofilotoksina kao što su etopozid, etopozid fosfat ili tenipozid, melfalan. vinblastin. vinkristin, leurozidin. vindezin i leurozin.
Primeri sredstava protiv kancera i drugih citotoksičnih sredstava obuhvataju sledeće: derivate epotilona kao što je dato u SAD serijski br. 09/506.481 podnet 17.02.2000.
(advokatski izvod br. LD186): Nemački Patent br. 4138042.8; WO 97/19086. WO 98/22461. WO 98/25929. WO 98/38192. WO 99/01124. WO 99/02224. WO 99/02514. WO 99/03848. WO 99/07692. WO 99/27890. WO 99/28324. WO 99/43653. WO 99/54330. WO 99/54318. WO 99/54319. WO 99/65913. WO 99/67252. WO 99/67253 i WO 00/00485: ciklin zavisni inhibitori kinaze kao stoje dato u WO 99/24416: i inhibitori prenil-protein transferaze kao što je dato u WO 97/30992 i WO 98/54966.
Gorenavedena terapeutska sredstva, kada se koriste zajedno sa jedinjenjima ovog pronalaska, mogu se koristiti, na primer. u onim količinama koje su naznačene u beleškama lekara (PDR) ili kao što je na drugi način određeno od strane kvalifikovanog stručnjaka.
Sledeća ispitivanja se mogu koristiti prilikom određivanja stepena aktivnosti jedinjenja ("test jedinjenja") kao inhibitora PTK. Jedinjenja opisana u sledećim primerima testirana su u jednom ili više ovih ispitivanja i pokazala su aktivnost.
Ispitivanje enzima primenom Lck, F<y>n. Lyn, Hck. Fgr. Src. Bik ili Yes
Sledeće ispitivanje izvedeno je primenom protein tirozin kinaza Lck. Fvn. Lyn. Hck. Fgr, Src. Bik i Yes.
Protein tirozin kinaza koja nas zanima inkubirana je u kinaznom puferu (20 mM MOPS, pH 7. 10 mM MgCL) u prisustvu test jedinjenja. Reakcija je započeta dodavanjem podloga do krajnje koncentracije od 1 uM ATP. 3.3 uCi/ml [33P] gama-ATP i 0.1 mg/ml enolaze koja je denaturisana kiselinom (pripremljena kao što je opisano u Cooper. J.A.. Esch. F.S.. Tavlor. S.S.. and Hunter. T.. "Phosphorvlation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tvrosine protein kinases in vivo and in vitro"../.Bio/. Chem.. 259.7835-7841 (1984)). Reakcija se zaustavlja posle 10 minuta dodavanjem 10% trihlorsirćetne kiseline. 100 mM natrijumpirofosfata, a zatim 2 mg/ml goveđeg serum albumina. Podloga sa obeleženim proteinom enolazom je istaložena na 4 stepena. sakupljena na Packard Unifilter pločice i vršeno je brojanje u Topcount scintilacionom uređaju, da bi se odredila inhibitorna aktivnost test jedinjenja prema protein tirozin kinazi (dobijena je aktivnost koja je obrnuto proporcionalna količini obeleženog proteina enolaze). Tačna koncentracija reagenasa i količina obeleživača mogu da se menjaju prema potrebi.
Ovo ispitivanje je pogodno zbog toga što se u njemu koristi egzogena podloga (enolaza) za tačnije određivanje kinetike enzima, a ono se može izvoditi u 96-komornom formatu koji se lako automatizuje. Pored toga. His-obeležene protein tirozin kinaze (opisane u daljem tekstu) daju mnogo veće prinose proizvodnje i veću čistoću u odnosu na fuzioni protein GST-protein tirozin kinaze.
Protein tirozin kinaza može se nabaviti iz komercijalnih izvora ili se može pripremiti primenom rekombinantnih postupaka koji su ovde opisani. Za pripremanje rekombinantnog Lck, humani Lck je pripremljen kao His-obeleženi fuzioni protein primenom Life Technologies (Gibco) vektora bakulovirusa pFastBac Hta (komercijalno dostupan) u ćelijama insekata. cDNA koja kodira humani Lck. a koja je izolovana pomoću PCR-a (lančana reakcija polimerizacije) ubačena je u vektor i protein je eksprimiran primenom postupaka koje je opisao proizvođač. Lck je prečišćen pomoću afinitetne hromatografije. Za proizvodnju Lck u insekatskim ćelijama primenom bakulovirusa. pogledati Špana. C. O'Rourke, E.C., Bolen. J.B.. and Fargnoli. J.. "Analvsis of the tvrosine kinase p561ck expressed as a glutatione S-transferase protein inSpodoplera frugiperdacells."Protein expression andpurification.Vol. 4. p. 390-397 (1993). Slični postupci se mogu koristiti za rekombinantnu proizvodnju drugih kinaza Src-porodice.
Ispitivanje enzima primenom HER1 ili HER2
Jedinjenja koja nas zanimaju ispitivana su u kinaznom puferu koji je sadržao 20 mM Tris.HCl, pH 7.5. 10 mM MnCL. 0.5 mM ditiotreitola. goveđi serum albumin u 0.1 mg/ml. poli(glu/tyr. 4:1) u 0.1 mg/ml. 1 uM ATP i 4 uCi/ml [gama-33P] ATP. Poli(gIu/tyr. 4:1) je sintetički polimer koji služi kao akceptor fosforil grupe i može se nabaviti u Sigma Chemicals. Reakcija kinaze pokrenuta je dodavanjem enzima i reakcione smeše su inkubirane 1 čas na 26°C. Reakcija je zaustavljena dodavanjem EDTA do 50 mM. dodavanjem trihlorsirćetne kiseline do 5% istaložili su se proteini. Istaloženi proteini su ponovo dobijeni filtracijom na Packard Unifilter pločama i merena je količina ugrađene radioaktivnosti u Topcount scintilacionom uređaju.
Za pripremanje rekombinantnog HER1. citoplazmatična sekvenca receptora eksprimirana je u insekatskim ćelijama kao GST fuzioni protein, koji je prečišćen pomoću afinitetne hromatografije. kao što je opisano u prethodnom tekstu za Lck. Citoplazmatična sekvenca HER2 je klonirana u ekspresioni vektor bakulovirusa pBlueBac4 (Invitrogen) i eksprimirana je kao neobeleženi protein u insekatskim ćelijama. Rekombinantni protein je delimično prečišćen pomoću jono-izmenjivačke hromatografije.
Celijski testovi
Fosforilacija ćeliiskog tirozina
Jurkat T ćelije inkubirane su sa test jedinjenjem i zatim stimulisane dodavanjem antitela za CD3 (monoklonalno antitelo G19-4). Ćelije su lizirane posle 4 minuta ili u neko drugo želejno vreme dodavanjem pufera za lizu koji sadrži NP-40 deterdžent. Fosforilacija proteina se detektuje pomoću anti-fosfotirozin imunoblotinga. Detekcija fosforilacije specifičnih proteina koji nas zanimaju, kao što je ZAP-70. vrši se pomoću imunoprecipitacije sa anti-ZAP-70 antitelom. nakon koje se obavlja anti-fosfotirozin imunobloting. Takvi postupci su opisani u Schieven. G.L.. Mittler. R.S.. Nadler. S.G.. Kirihara. J.M., Bolen. J.B.. Kanner. S.B.. and Ledbetter..I.A.. "ZAP-70 tvrosine kinase. CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2induced T cell signal transduction"../. Biol. Chem.,269. 20718-20726 (1994). kao i u literaturi čije su reference ovde navedene. Inhibitori Lck inhibiraju fosforilaciju tirozina ćelijskih proteina koju indukuju anti-CD3 antitela.
Za pripremanje G19-4, pogledati Hansen. J.A.. Martin. P.J.. Beatty. P.G.. Clark. E.A.. and Ledbetter, J.A.. "Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the vvorkshop monoclonal antibodies,"Leukocyte Tvping L A.Bernard. J. Boumsell..1. Dausett. C. Milstein, and S. Schlossman. eds. (New York: Springer Verlag). p. 195-212 (1984): i Ledbetter. J.A.. June. C.H.. Rabinovitch. P.S.. Grossman, A.. Tsu. T.T.. and Imboden. J.B.. "Signal transduction through CD4 receptors: stimulatorv vs. inhibitory activitv is regulated by CD4 proximity to the CD3/T cell receptor".Eur. J. Imimmol..18. 525 (1988).
Analiza kalcij uma
Inhibitori Lck zaustavljaju mobilizacija kalcijuma u T ćelijama koja je stimulisana anti-CD3 antitelima. Ćelije su napunjene bojom indikatorom za kalcijum. indo-1. tretirane sa anti-CD3 antitelom kao što je monoklonalno antitelo G19-4 i merena je mobilizacija kalcijuma primenom protočne citometrije beleženjem promena u odnosu plavi/ljubičasti indo-1, kao što je opisano u Schieven, G.L.. Mittler. R.S.. Nadler. S.G.. Kirihara. J.M.. Bolen. J.B.. Kanner, S.B.. and Ledbetter. J.A.. "ZAP-70 tyrosine kinase. CD45 and T cell receptor involvement in UV and KLChinduced T cell signal transduction"../.Biol Chem..269. 20718-20726 (1994). kao i u literaturi čije su reference ovde navedene.
Analiza proliferacije
Inhibitori Lck inhibiraju proliferaciju normalnih humanih T ćelija periferne krvi koje su stimulisane na rast sa anti-CD3 plus anti-CD28 antitelima. Na 96-komomu ploču nanošena su monoklonalna antitela za CD3 (kao što je G19-4), antitelo je ostavljeno da se veže, a zatim je ploča isprana. Antitelo vezano za ploču služi za stimulaciju ćelija. Normalne humane T ćelije periferne krvi dodaju se u komorice zajedno sa test jedinjenjem plus anti-CD28 antitelo, da bi se obezbedila kostimulacija. Posle željenog vremenskog perioda (npr., 3 dana), u ćelije se dodaje [3H]-timidin, a posle dodatne inkubacije, koja je potrebna da bi se momogućilo ugrađivanje obeleživača u novosintetisanu DNK. ćelije se sakupljaju i broje u scintilacionom uređaju da bi se izmerila ćelijska proliferacija.
Sledeći primeri ilustruju oblike ovog pronalaska, a da pri tom ne ograničavaju obim patentnih zahteva. Skraćenice koje su korišćene u primerima definisane su u daljem tekstu. Jedinjenja iz primera su označena brojem primera i korakom u toku kojih se pripremaju (na primer. "IA" označava jedinjenje iz naslova iz koraka A Primera 1), ili su označena samo primerom tamo gde je jedinjenje naslovno jedinjenje primera (na primer, "2" označava jedinjenje iz naslova Primera 2).
Skraćenice
aq.= vodeni
conc. = koncentrovan
DMSO = dimetilsulfoksid
EtOAc = etilacetat
Et20 = dietiletar
h = časova
H ATU=N-[dimetilamino-1H-1.2.3-triazolo-[4.5-b]piridin-1 -ilmetilen] -N-meti 1 metanamin heksafluorofosfat N-oksid
MeOH = metanol
MOPS = 4-morfolin-propansulfonska kiselina MS = masena spektrometrija Vreme zadržavanja = vreme zadržavanja
RT = sobna temperatura satd. = zasićen
TFA = trifluorosirćetna kiselina THF = tetrahidrofuran DMF= N,N-dimetilformamid
Primer 1
Priprema 1. 1 - dimetilestra r5- rr( 2. 4. 6- trimetilfenil) arninolkarbonil]- 4- metil- 2-
tiazolil] karbaminske kiseline
A. Etil- 2- terc- butoksikarboniloksiamino- 4- metil- tiazol- 5- karboksilat
Suspenzija etil-2-amino-4-metil-tiazol-5-karboksilata (18.6 g. 100 mmol). di-t-butildikarbonata (26.2 g. 120 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (800 mg. 6.55 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (300 mL) mešana je pod azotom 18 časova. Rastvarač je isparavanin vacuo.Ostatak je suspendovan u dihlorometanu (1 L) i filtriran kroz čep od celita. Filtrat je ispran IN vodenim rastvorom HC1 (300 mL. 2x). vodom i fiziološkim rastvorom, sušen (MgS04) i koncentrovanin vacuo.Ostatak je pretvoren u prašak sa heksanima. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušenain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 g. 72%) u obliku žutomrke čvrste supstance.
B. 2- terc- butoksikarboniloksiamino- 4- metil- tiazol- 5- karbonska kiselina
Mešani rastvor etil-2-terc-butoksikarboniloksiamino-4-metil-tiazol-5-karboksilata (10 g, 34.95 mmol) u tetrahidrofuranu-etanolu (250 mL. 2:3) tretiran je sa 6N rastvorom KOH (250 mL). Smeša je zagrevana do 55°C preko noći. Rastvor je hlađen do 0°C i zakišeljen sa koncentrovanom FIC1 do pH 1. Rastvarač je isparavanin vacuo.Ostatak je ispran vodom, dietiletrom. sušenin vacuopreko anhidrovanog fosforpentoksida. da bi se dobila kiselina iz naslova (6 g, 89%) u obliku bele čvrste supstance.
C. hlorid 2- terc- butoksikarboniloksiamino- 4- metil- tiazol- 5- karbonske kiseline
2 M rastvor oksalilhlorida u dihlorometanu (22. 5 mL. 45 mmol) ukapavan je u mešanu suspenziju 2-terc-butoksikarboniloksiamino-4-metil-tiazol-5-karbonske kiseline (10 g. 38.72 mmol) u dihlorometanu (150 mL) i N.N-dimetillbrmamidu (150 mL) na 0°C. Pošto je dodavanje završeno suspenzija postepeno postaje homogena. Rastvor je ostavljen da se zagreva do sobne temperature i mešan je na sobnoj temperaturi 1.5 čas. Rastvarač je isparavanin vacuoi ostatak je isparavan sa toluenom (300 mL. 2x). a zatim sušenin vacuo.da bi sc dobio kiseli hlorid iz naslova (10.7 g. 99%) u obliku žutomrke Čvrste supstance.
D. 1. 1- dimetilestar [ 5- 1 [( 2. 4, 6- trimeti] fenil) aminolkarbonill- 4- metil- 2- tiazolil] karbaminske
kiseline
2,4,6-Trimetilanilin (6.3 mL, 38.66 mmol) ukapavan je u mešani rastvor hlorida 2-terc-butoksikarboniloksiamino-4-metil-tiazol-5-karbonske kiseline (10.7 g, 38.66 mmol) u dihlorometanu (150 mL) na 0°C. Posle 20 min, ukapavan je diizopropiletilamin (8.8 mL. 44.88 mmol). Rastvor je ostavljen da se zagreva do sobne temperature i mešan je još 2 časa. Rastvarač je isparavanin vacuo.Ostatak je suspendovan u EtOAc (700 mL). ispran 1 N vodenim rastvorom HC1 (300 mL. 2x). vodom i fiziološkim rastvorom; sušen (MgSOa). filtriran i koncentrovan. Ostatak je pretvore u prašak sa etrom. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.5 g. 86%) u obliku žutomrke čvrste supstance.
Primer 2
Priprema 2- amino- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 4- metil- 5- tiazolkarboksamida
Rastvor 1.1-dimetilestra [5-[[(2.4.6-trimetilfenil)amino]karbonil]-4-metil-2-tiazoliljkarbaminske kiseline (10 g. 26.63 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (100 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 3 časa. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa EtOAc (700 mL), ispran 5% vodenim rastvorom K.HCO3(400 mL. 2x). vodom i fiziološkim rastvorom; sušen (MgS04). filtriran i koncentrovan. Ostatak je ispran etrom (200 mL) i acetonitrilom (100 mL). da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.7 g.
91 %) u obliku bele čvrste supstance.
Primer 3
Priprema 1. 1- dimetilestra [ 5- l[( 2. 4. 6- trimetilfenil) ainino] karbonill- 4- trilluorometil-2- tiazolil] karbaminske kiseline
A. Etil- 2- terc- butoksikarboniloksiamino- 4- trifluorometi1- tiazol- 5- karboksilat
Suspenzija etil-2-amino-4-trifluorometil-tiazol-5-karboksilata (5.05 g. 21.02 mmol). di-t-butildikarbonata (4.82 g, 22.07 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (260 mg. 2.1 mmol) u dihlorometanu (209 mL) mešana je pod azotom 1.5 čas. Rastvarač je isparavanin vacuo.Ostatak je podvrgnut hromatografiji na kolini silika gela. Eluiranje sa 5% EtOAc u heksanima, a zatim sa 15% EtOAc u heksanima dalo je jedinjenje iz naslova (6.57 g. 92%) u obliku bele čvrste supstance.
B. 2- terc- butoksikarboniloksiamino- 4- trifluorometil- tiazol- 5- karbonska kiselina
Mešani rastvor etil-2-terc-butoksikarboniloksiamino-4-trifluorometil-tiazol-5-karboksilata (6.5 g, 19.1 mmol) u metanolu (100 mL) tretiran je sa IN vodenim rastvorom NaOH (573 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je hlađen do 0°C i zakišeljen sa 6 M vodenim rastvorom HC1 do pH 1 i ekstrahovan sa hloroformom (150 mL. 6x). Hloroformski ekstrakti su spojeni, sušeni (NaoSO,)), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom iin vacuo.da bi se dobila kiselina iz naslova (5.75 g. 96%) u obliku bele čvrste supstance.
C. 1. 1- dimetilestar [ 5-[[( 2. 4. 6- trimetilfenil) aminolkarbonill- 4- trifluorometil- 2-
tiazolillkarbaminske kiseline
4-Metilmorfolin (40 uL, 0.39 mmol) dodat je u smešu 2-terc-butoksikarboniloksiamino-4-trilfuorometil-tiazol-5-karbonske kiseline (100 mg. 0.32 mmol), 2,4.6-trimetilanilina (45 uL. 0.32 mmol) i benzotriazol-l-iloksi-tris-(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (BOP reagens. 380 mg. 0.4 mmol) u DMF (2 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 72 časa. razblažen sa dihlorometanom i ispran 0.25 M vodenim rastvorom KHSO4. a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom KHCO3. Dihlorometanski ekstrakti su odvojeni, sušeni (Na2S04). filtrirani i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i eluiran sa 5% EtOAc u heksanima. a zatim sa 10% EtOAc u heksanima. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg. 65%) u obliku bele čvrste supstance.
Primer 4
Priprema 2- amino- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 4- trifluorometil- 5- tiazoIkarboksamid.
trifluoroacetata ( 1:1)
Rastvor 1.1-dimetiletilestar [5-[[(2.4.6-trimetilfenil)amino]karbonil]-4-trifluorometil-2-tiazolil]karbaminske kiseline (120 mg, 0.28 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (5 mL) mešan je na 0°C 1 čas. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je isparavan sa etrom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca koja je pretvorena u prašak sa heksanima. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (96 mg. 76%) u obliku svetio žute čvrste supstance.
Primer 5
Priprema 1. 1 - dimetilestra [ 54K2- 4, 6- trimetilfenil) amino1karbonil]- 4- fenil- 2-
tiazolinkarbaminske kiseline
A. etil- 2- terc- butoksikarboniloksiamino- 4- fenil- tiazol- 5- karboksilat
Jedinjenje 5A pripremljeno je pomoću postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 3A. sa tom razlikom što je ovde korišćen etil-2-amino-4-fenil-tiazol-5-karboksilat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 5A u obliku bele čvrste supstance (90.5 %).
B. 2- terc- butoksikarboniloksiamino- 4- fenil- tiazol- 5- karbonska kiselina
Jedinjenje 5B je pripremljeno primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 3B, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 5A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 5B u obliku bele čvrste supstance (99%).
C. hlorid 2- terc- butoksikarboniloksiamino- 4- fenil- tiazol- 5- karbonske kiseline
Jedinjenje 5C pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja IC, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 5B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 5C u obliku bele čvrste supstance (90%).
D. 1. 1- dimetiletilestar |" 5-[["( 2. 4. 6- trimetilfenil) aminolkarbonil|- 4- fenil- 2-
tiazoliljkarbaminske kiseline
Jedinjenje 5D pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja ID. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 5C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 5D u obliku svetio žute čvrste supstance (93%).
Primer 6
Priprema 2- amino- N-( 2, 4. 6- trimetilfenil)- 4- fenil- 6- tiazolkarboksamid.
trifluoroacetata ( 1:1)
Jedinjenje 6 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 5D da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 6 u obliku bele čvrste supstance (68%).
Primer 7
Priprema 1. 1- dimetiletilestra [ 5- rrfenilamino] karbonill- 4- fenil- 2-
tiazoliljkarbaminske kiseline
Jedinjenje je pripremljeno primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja ID. sa tom razlikom što je ovde upotrebljen anilin umesto 2.4.6-trimetilanilina i trietilamin umesto diizopropiletilamina. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 7 u obliku čvrste supstance bež boje (76%).
Primer 8
Priprema 2- amino- N-( fenil)- 4- metil- 5- tiazolkarboksamid. trifluoroacetata ( 1:1)
Jedinjenje 8 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 7 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 8 u obliku bele čvrste supstance (68%).
Primer 9
Priprema 1. 1 - dimetiletilestra [ 5- f [( 2. 4- dihlorfenil) amino] karbonil" l- 4- metil- 2-
tiazoliljkarbaminske kiseline
Jedinjenje 9 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja ID. sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2.4-dihloroanilin da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 9 u obliku bele čvrste supstance (28%).
Primer 10
Priprema 2- amino- N-( 2. 4- dichlorfenin- 4- irieti]- 5- tiazolkarboksamid. trifluoroacetata
im
Jedinjenje 10 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 9 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 8 u obliku bele čvrste supstance (100%).
Primer 11
Priprema lj- dimetiletilestra 5- rr( 2A6- trimetiIfenil) amino] karbonil]- 2-
tiazolillkarbaminske kiseline
A. etil- 2- terc- butoksikarboniloksiamino- tiazol- 5- karboksilat
Jedinjenje 11A pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 3A. sa tom razlikom što je ovde upotrebljen etil-2-amino-tiazol-5-karboksilat, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 11A u obliku bele čvrste supstance (79.5<%>)<.>
B. 2- terc- butoksikarboniloksiamino- tiazol- 5- karbonska kiselina
Jedinjenje 11B pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 3B. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 11A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 11B u obliku bele čvrste supstance (95.5 %).
C. hlorid 2- terc- butoksikarboniloksiamino- tiazol- 5- karbonske kiseline
Jedinjenje 11C pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja IC. sa tom razlikom stoje ovde upotrebljeno jedinjenje 11B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 11C.
D. 1. 1 - dimetiletilestar \ 5 -\\( 2. 4. 6- trimetilfenil ) amino1karbonil |- 2- tiazolil~| karbaminske
kiseline
Jedinjenje 11D pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja ID, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 11C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1 ID u obliku Čvrste supstance bež boje (70 %).
Primer 12
Priprema 2- amino- N-( 2, 4. 6- trimetilfenil)- 4- fenil- 5- tiazolkarboksamid.
trifluoroacetata ( 1:1)
Jedinjenje 12 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 11D da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 12 u obliku svetio žute čvrste supstance (88%).
Primeri 13 do 53
Opšti postupak
Jedinjenja 13 do 53 pripremljena su prateći postupak koji je opisan u daljem tekstu. Odgovarajući amini (0.40 mmol) i diizopropiletilamin (70 uL. 0.40 mmol) dodati su u suspenziju jedinjenja IC (100 mg. 0.36 mmol) u dihlorometanu (3 mL). Rastvor je mehanički mešan u zatvorenoj epruveti na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakcione smeše su razblažene sa metanolom (200 uL) i sipane u Varian SCX jono-izmenjivačke kolone (2 g/6 cc) koje su prethodno tretirane sa metanolom-diclorometanom (8 mL. 1:1). a zatim i dihlorometanom (8 mL). Filtracija SCX Kolona izvršena je primenom Gilson automatske jedinice. Kolona je redom ispirana dihlorometanom (9 mL). dihlorometanom-metanolom (9 mL. 4:1). dihlorometanom-metanolom (9 mL. 1:1). metanolom (9 mL). 0.01 IVI amonijumhidroksidom u metanolu (9 mL) i 0.05 M amonijumhidroksidom u metanolu (9 mL). Eluati su posebno sakupljeni pomoću automatskog uređaja, a zatim su koncentrovani primenom Speed Vac. i frakcije koje sadrže proizvode su spojene.
"HPLC vreme zadržavanja" je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm Ballastic Kolona, 4 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH, 90% H20, 0.2% H3PO4) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.2% H3PO4). stopa protoka 4 mL/min. a. = 220 nM.
Primeri 54 do 129
Opšti postupak
Jedinjenja54do129pripremljena su prateći postupak koji je opisan u daljem tekstu. Diizopropiletilamin (60 uL, 0.34 mmol) dodat je u smešu amina 2 (30 mg. 0.11 mmol). odgovarajuće karbonske kiseline (0.13 mmol). l-hidroksi-7-azabenzotriazola (19.5 mg. 0.14 mmol) i etil-3-(3-dimetilamino)-propilkarbodiimid hidrohlorida (26.8 mg. 0.14 mmol) u THF (0.4 mL). Smeša je zagrevana u zatvorenoj epruveti pod argonom na 45°C. 24 časa. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (4 mL) i isprana 2N vodenim rastvorom HC1 (2 mL. 3x). Rastvor u dihlorometanu je propušten kroz Varian SCX katjon-izmenjivačku kolonu (2 g. 6 cc) na Gilson automatskom uređaju. Kolona je eluirana redom sa acetonitrilom-metanolom (10 mL. 4:1). metanolom-2M rastvorom amonijaka u metanolu (3 mL. 4:1) i 2M rastvorom amonijaka u metanolu (3 mL. 4x). Frakcije su sakupljene pojedinačno primenom Gilson automatskog uređaja. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane i sušenein vacuo."HPLC vreme zadržavanja" je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm Ballastic Kolona. 4 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20, 0.2% H3P04) do 100% rastvarača B (90% MeOH, 10% H20. 0.2% H3P04). stopa protoka 4 mL/min.X =220 nM za jedinjenja54-127.Za jedinjenja128-129HPLC usiovi su: Zorbax S8-C18 4.5 mm x 7.5 cm kratka kolona. 8 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20. 0.2% H3PO4) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.2% H3P04). stopa protoka 2.5 mL/min.X= 217nM.
Primer 130
Priprema 1. 1 - dimetiletilestra r4- metil- 5[[( 2- nitrofenil) amino1karbonil"|- 2-
tiazoliljkarbaminske kiseline
2-Nitroanilin (55 mg. 0.4 mmol) i diizopropiletilamin (70 uL. 0.4 mmol) ukapavani su u mešani rastvor hlorida 2-terc-butoksikarboniloksiamino-4-metil-tiazol-54^arbonske kiseline IC (100 mg. 0.36 mmol) u dihlorometanu (3 ml,). Posle 16 časova na sobnoj temperaturi, dodat je 4-N.N-dimetilaminopiridin (22 mg, 0.18 mmol) i smeša je mešana još 3.5 časa. Rastvarač je isparavanin vacuo.Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela. Eluiranjem sa 5% EtOAc u heksanima. a zatim sa 20% EtOAc u heksanima dobijeno je jedinjenje iz naslova (15 mg. 11%) u obliku žute čvrste supstance.
Primer 131
Priprema fenilmetilestra [ 4- metil- 5["[( 2. 4. 6- trimetilfenil) amino1karbonil1- 2-
tiazolillkarbaminske kiseline
A. etil- 2- benziloksikarboniloksiamino- 4- metil- tiazol- 5- karboksilat
3M vodeni rastvor NaHCOs(10 mL. 30 mmol) dodat je u mešani rastvor etil-2-amino-4-metil-tiazol-5-karboksilata (372 mg. 2 mmol) u THF (20 mL) na 0-5°C. Dodat je benzilhlorformijat (500 uL). Posle 2 časa dodata je nova količina benzilhlorformijata (500 uL) i dvofazni rastvor je mešan još 2 časa na 0-5°C. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (50 mL) i vodom (30 mL). Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO.4). filtriran i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela. Eluiranjem sa 10% EtOAc u heksanima. a zatim i sa 20% i 30% EtOAc u heksanima. dobijeno je jedinjenje iz naslova (310 mg, 48%) u obliku bele čvrste supstance.
B. 2- benziloksikarboniloksiamino- 4- metil- tiazol- 5- karbonska kiselina
Jedinjenje 131B pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 3B, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 131A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 131B u obliku belog praška (77 %).
C. fenilmetilestar f4- metil- 5- rr( 2. 4. 6- trimetilfenil) aminolkarbonill- 2- tiazolil] karbaminske
kiseline
Diizopropiletilamin (70 \ xL. 0.41 mmol) dodat je u rastvor jedinjenja 131B (100 mg. 0.34 mmol), 2,4,6-trimetilanilina (60 uL, 0.41 mmol) i [0-(7-azabenzotriazol-l-il)-l.1.3.3-tetrametiluronijumjheksafluorofosfata (HATU. 160 mg. 0.41 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. razblažena sa EtOAc (20 mL) i isprana 2N vodenim rastvorom HC1 (3x), fiziološkim rastvorom, sušena (NaiSO.}). filtrirana i koncentrovana. Ostatak je pretvoren u prašak sa etrom (40 mL). da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg. 77%) u obliku čvrste supstance bež boje.
Primer 132
Priprema 1. 1- dimetiletilestra metil|" 4- metil- 5-[[( 2. 4. 6- triinetilfenil) aminolkarbonil1-2- tiazolil] karbaminske kiseline
Jedinjenje132pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 1. sa tom razlikom što je ovde upotrebljen etil-2-terc-butoksikarboniloksiaminometil-4-metil-tiazol-5-karboksilat, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova132u obliku žutomrke čvrste supstance.
Primer 133
Priprema 4- metil- 2-( metilamino)- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5- tiazolkarboksamid.
trifluoroacetata ( 1:1)
Jedinjenje 133 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 132, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 133 u obliku bele čvrste supstance (91%).
Primer 134
Priprema 1. 1- dimetiletilestra [ 4- metil- 5-[[" metil( 2, 4. 6- trimetilfenil) amino1karbonil]-2- tiazoliHkarbaminske kiseline
Jedinjenje134pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 1, sa tom razlikom što je ovde upotrebljen N-metil-2.4.6-trimetilanilin. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova134u obliku bele čvrste supstance (60%).
Primer 135
Priprema 2- amino- N. 4- dimetil- N-( 2. 4. 6- trimetil- fenil)- 5- tiazolkarboksamid.
trifluoroacetata (UU
Jedinjenje135pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje134.da bi se dobilo jedinjenje iz naslova135u obliku bele čvrste supstance (97%).
Primer 136
Priprema metilestra [ 4- metil- 5- rr( 2. 4. 6- trimetilfenil) amino1karbonin- 2-
tiazolillkarbaminske kiseline
Smeša jedinjenja 2 (100 mg, 0.36 mmol). piridina (87 uL, 1.08 mmol). metilhlorformijata (111 uL. 1.44 mmol) u dihlorometanu (3 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 1.5 čas. Rastvor je razblažen sa dihlorometanom i ispran vodenim rastvorom NaHC03(20 mL. 2x). fiziološkim rastvorom; sušen (MgSOj). filtriran i koncentrovan. Ostatak je pretvoren u prašak sa etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88 mg. 82%) u obliku bele čvrste supstance.
Primer 137
Priprema 1. 1- dimetiletilestra r4- etil- 5|"[( 2. 4. 6- trimetilfenil) amino'] karbonil]- 2-
tiazoliljkarbaminske kiseline
Jedinjenje137pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 1. sa tom razlikom sto je ovde upotrebljen metil-2-amino-4-etil-tiazol-54varboksilat. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova137u obliku bele čvrste supstance (70%).
Primer 138
Priprema 2- amino- 4- etil- N-( 2. 4. 6- trirnetilfenil)- 5- tiazolkarboksamid. trifluoroacetata
Jedinjenje138pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje137da bi se dobilo jedinjenje iz naslova138u obliku bele čvrste supstance (89%).
Primer 139
Priprema 1. 1- dimetiletilestra |" 5[[( 2. 6- dihlorfenil) amino] karbonil]- 4- metil- 2-
tiazoliljkarbaminske kiseline
IM rastvor natrijum bis-trimetilsilil amida (290 uL, 0.29 mmol) dodat je u mešani rastvor 2,6-dihloranilina (13.4 mg. 0. 08 mmol) u THF (1 mL). Posle 30 min. smeša je hlađena do 0°C i jedinjenje IC (30 mg. 0.11 mmol) dodato je u jednom delu. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana je 16 časova. Rastvor je razblažen sa dihlorometanom i ispran 2N vodenim rastvorom HC1 (2 mL. 3x). sušen (MgSOj). filtriran i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i eluiran sa 30% EtOAc u heksanima. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg. 45%) u obliku svetio žute čvrste supstance.
Primer 140
Priprema 2- amino- N-( 2. 6- dimetilfenil)- 4- metil- 5- tiazolkarboksamida.
trifluoroacetata ( 1:1)
Jedinjenje140pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 53. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova140kao čvrsta supstanca svetio žutomrke boje (100%).
Primer 141
Priprema 2- amino- N-( 2- metoksi- 6- metilfenil)- 4- metil- 5- tiazolkarboksamid.
trifluoroacetata ( 1:1)
Jedinjenje141pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja4,sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 13. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova141u obliku čvrste supstance bež boje (100%).
Primer 142
Priprema 2- amino- N-( 2- metilfenil)- 4- metil- 5- tiazolkarboksamid. trifluoroacetata
LilD
Jedinjenje142pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 18. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova142kao čvrsta supstanca svetio žutomrke boje (90%).
Primer 143
Priprema 2- amino- N-( 2. 6- dimetil- 4- bromofenil)- 4- metil- 5- tiazolkarboksamid.
trifluoroacetata ( 1:1)
Jedinjenje143pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 15. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova143kao čvrsta supstanca svetio žutomrke boje (70%).
Primer 144
Priprema 2- amino- N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 4- metil- 5- tiazolkarboksamid.
trifluoroacetata ( 1:1)
Jedinjenje144pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 19 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova144kao čvrsta supstanca svetio žutomrke boje (81%).
Primer 145
Priprema 2- amino- N-( 2. 4- dimetilfenil)- 4- metil- 5- tiazolkarboksamid. trifluoroacetata
Jedinjenje145pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4. sa tom razlikom što je ovde upotrebl jeno jedinjenje 17 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova145kao čvrsta supstanca svetio žutomrke boje (68%).
Primer 146
Priprema 2- amino- N-( 2- metil- 6- izopropilfenil)- 4- metil- 5- tiazolkarboksamid.
trifluoroacetata ( 1:1)
Jedinjenje146pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje16da bi se dobilo jedinjenje iz naslova146kao čvrsta supstanca svetio žutomrke boje (100%).
Primer 147
Priprema 2-( acetilamino)- 4- metil- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5- tiazolkarboksamida
Smeša jedinjenja 2 (54 mg, 0.2 mmol). anhidrida sirćetne kiseline (22 uL, 0.23 mmol), dimetilaminopiridina (3 mg) u dihlorometanu (4.5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 4.5 časa. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (65 mL) i isprana IN vodenim rastvorom HC1 (20 mL). vodom; sušena (MgSO.i). filtrirana i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i eluiran sa 35% EtOAc u heksanima. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43 mg, 69%) u obliku bele čvrste supstance.
Primer 148
Priprema 2-( benzoilamino)- 4- metil- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5- tiazolkarboksamida
Rastvor jedinjenja 2 (100 mg, 0.36 mmol) i anhidrida benzoeve kiseline (226 mg, 1 mmol) u dihlorometanu (10 mL) i piridinu (2 mL) mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je rablažena sa dihlorometanom (50 mL) i isprana 2N vodenim rastvorom HC1 (15 mL, 2x), 10% vodenim rastvorom NaHC03(20 mL, 2x); sušena (MgSO.4). filtrirana i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i eluiran sa 30% EtOAc u heksanima. a zatim i sa 50% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je kontaminirano benzoevom kiselinom. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc (40 mL) i isprana zasićenim rastvorom KHCO3(15 mL. 4x). sušena (MgSO-i). filtrirana i koncentrovana, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 mg. 80%) u obliku bele čvrste supstance.
Primer 149
Priprema 4- metil- 2-[( l- oksopropil) aminol- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5-
tiazolkarboksamida
Smeša jedinjenja 2 (100 mg, 0.36 mmol), anhidrida propionske kiseline (332 uL. 2.58 mmol) u dihlorometanu (10 mL) i piridinu (4 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 3 časa. Dodat je dimetilaminopiridin (122 mg. 1 mmol) i smeša je mešana još 1.5 čas. Smeša je razblažena sa dihlorometanom i isprana IN vodenim rastvorom HC1 (25 mL. 3x). vodenim rastvorom NaHCO.i (20 mL. 2x). vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom: sušena (MgSOj). filtrirana i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i eluiran sa 20% EtOAc u heksanima. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (81 mg. 68%>) u obliku bele čvrste supstance.
Primer 150
Priprema 4- metil- 2-[( l- oksobutil) amino1- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje150pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja149,sa tom razlikom sto je ovde upotrebljen anhidrid uljne kiseline, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova150u obliku bele čvrste supstance (76%).
Primer 151
Priprema 4- metil- 2-[( l- oksopentil) amino]- >j-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje151pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja149.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen anhidrid valeme kiseline.da bi se dobilo jedinjenje iz naslova151u obliku bele čvrste supstance (77%).
Primer 152
Priprema 4- metil- 2-[ Y 1 - oksoheksil) aminol- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje152pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja149.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen anhidrid kaproeve kiseline, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova152u obliku bele čvrste supstance (75%).
Primer 153
Priprema 4- metil- 2-[( fenilcetil) amino]- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5- tiazolkarboksamida
Rastvor amina 2 (50 mg, 0.18 mmol). diizopropiletilamina (101 uL. 0.58 mmol). fenilsirćetne kiseline (27.2 mg. 0.20 mmol). l-hidroksi-7-azabenzotriazola (29.4 mg. 0.22 mmol) i etil-3-(3-dimetilamino)-propil karbodiimid hidrohlorida (42.2 mg, 0.22 mmol) u dihlorometanu (0.62 mL) mehanički je mešan u zatvorenoj epruveti 16 časova. Reakciona smeša je propuštena kroz Varian SCX jono-izmenjivački kolonu (2 g/6 cc) i eluirana sa acetonitrilom-metanolom (10 mL. 4:1), a zatim i sa 2M rastvorom amonijaka u metanolu (9 mL). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovane. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran 2N vodenim rastvorom HC1 (3x). sušen (Na^SOa). filtriran i koncentrovan. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39 mg. 55%) u obliku žutomrke čvrste supstance.
Primer 154
Priprema 2-[" r( acetilamino) acetil1amino]- 4- metil- N-( 2. 4. 6- tiimetilfenil)- 6-
tiazolkarboksamida
Rastvor amina 2 (50 mg, 0.18 mmol). diizopropiletilamina (400 uL. 2.3 mmol). N-acetilglicina (42 mg, 0.36 mmol). l-hidroksi-7-azabenzotriazola (49 mg. 0.36 mmol) i etil-3-(3-dimetilamino)-propil karbodiimid hidrohlorida (72 mg. 0.36 mmol) u THF (5 mL) zagrevan je do 50°C preko noći. Smeša je hlađena, razblažena sa dihlorometanom (60 mL) i isprana 2N vodenim rastvorom HC1 (20 mL), zasićenim vodenim rastvorom KHCO3(20 mL), sušena (MgSGv), filtrirana i koncentrovana. Sirova čvrsta supstanca je pretvorena u prašak sa etrom (10 mL). filtrirana i isprana etrom (5 mL, 3x). da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg. 59%) u obliku čvrste supstance bež boje.
Primer 155
Priprema 2- amino- 4- metil- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5- tiazolkarbotioamida
Suspenzija jedinjenja 2 (50 mg. 0.18 mmol) i Lawesson-ovog reagensa (44 mg. 0.11 mmol) u toluenu (0.23 mL) zagrevana je do 100°C, 4časa. Dodata je nova količina Lawesson-ovog reagensa (44 mg, 0.11 mmol) i smeša je zagrevana još 3.5 časa. Sirova smeša je podvrgnuta hromatografiji na koloni silika gela i eluirana sa 50% EtOAc u heksanima, a zatim i sa 70% EtOAc u heksanima. da bi se dobila žuta čvrsta supstanca koja je pretvorena u prašak sa heksanima (6 mL). da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg. 21%) u obliku žute čvrste supstance.
Primeri 156 do 170
Opšti postupak
Jedinjenja156do170pripremljena su prateći postupak koji je opisan u daljem tekstu. Diizopropiletilamin (60 uL. 0.34 mmol) dodat je u smešu amina 2 (30 mg. 0.11 mmol). odgovarajuće karbonske kiseline (0.13 mmol). l-hidroksi-7-azabenzotriazola (19.5 mg. 0.14 mmol) i etil-3-(3-dimetilamino)-propil karbodiimid hidrohlorida (26.8 mg. 0.14 mmol) u THF (1 mL). Smeša je zagrevana u zatvorenoj u epruveti pod argonom na 45°C. 24 časa. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (4 mL) i isprana 2N vodenim rastvorom HC1 (2 mL, 3x). sušena (NaiSGj) i koncentrovana primenom Speedvac. Sirovi proizvodi su ili pretvoreni u prašak sa dihlorometanom-etrom (5 mL. 1:1) ili prečišćeni hromatografijom na silika gelu (rastvarač za eluciju: 50% EtOAC u heksanima i EtOAc). "HPLC vreme zadržavanja" je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm Ballastic Kolona, 4 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH, 90% H20, 0.2% H3P04) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.2% H3PO4), stopa protoka 4 mL/min,X= 220 nM.
Primeri 171 do 180
Opšti postupak
Jedinjenja171do180pripremljena su prateći postupak koji je opisan u daljem tekstu. Smeša jedinjenja 2 (80 mg. 0.29 mmol). odgovarajućeg izocijanata (0.87 mmol) i piridina (2 mL) u THF (3.5 mL) preko noći je mešana na sobnoj temperaturi. U nekim slučajevima reakciona smeša je zagrevana do 60-70°C. 5 časova. Neke od ovih reakcija su izvedene preko noći na sobnoj temperaturi u prisustvu katalitičkog N.N-dimetilaminopiridina. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i isprana IN vodenim rastvorom HC1 (3x). vodom, fiziološkim rastvorom; sušena (MgS04). filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen bilo pretvaranjem u prašak sa etrom ili sa smešom etra i heksana. ili hromatografijom na koloni silika gela (elucioni rastvarač 20-40% EtOAc u heksanima). a nakon nje pretvaranjem u prašak ili propuštanjem kroz Varian katjonsko-izmenjivačko SCX punjenje i eluirana redom sa metanolom (5 mL). dihlorometanom (5 mL). acetonitrilom-metanolom (10 mL. 4:1) i metanolom-2M rastvorom amonijaka u metanolu (10 mL, 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. "HPLC Vreme zadržavanja" je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: Za jedinjenja 171-172, 175 i 177, HPLC uslovi su: Zorbax S8-C18 4.5 mm x 7.5 cm kratka kolona, 30 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH, 90% H20. 0.2% H3P04) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20, 0.2% H3P04). stopa protoka 2.5 mL/min.X= 217 nM. Za druga jedinjenja. HPLC uslovi su: Zorbax S8-C18 4.5 mm x 7.5 cm kratka kolona, 8 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20. 0.2% H3PO4) do 100% rastvarača B (90% MeOH, 10% H20, 0.2% H3P04). stopa protoka 2.5 mL/min.X =217 nM.
Primer 181
Priprema fenilestra |" 5-["[( 2. 4. 6- trimetilfeniI) amino] karbonil]- 4- metil- 2-
tiazolil] karbaminske kiseline
10% vodeni rastvor KHCO3(170 mL) dodat je u mešani rastvor jedinjenja 2 (1.02 g. 3.7 mmol) u THF (130 mL). Ukapavan je fenilhlorfonnijat (1.39 mL. 11.1 mmol). Dvofazna smeša preko noći je mešana na sobnoj temperaturi, razblažena sa dihlorometanom (200 mL) i isprana vodom (50 mL, 2x) i fiziološkim rastvorom. Organski ekstrakt je izdvojen, sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i eluiran sa 10% EtOAc u heksanima. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (980 mg. 69%) u čvrstom stanju.
Primeri 182 do 236
Opšti postupak
Jedinjenja182do236pripremljena su prateći postupak koji je opisan u daljem tekstu. Rastvor fenilkarbamata181(20 mg, 0.054 mmol) i odgovarajućeg amina (0.08 mmol) u THF-acetonitrilu (3 mL. 1:1) preko noći je mešan na sobnoj temperaturi. Neke od reakcija zahtevaju zagrevanje do 60°C, 4 časa do preko noći. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (4 mL) i isprana IN vodenim rastvorom HC1 (1.5 mL. 2x). IN vodenim rastvorom NaOH (1.5 mL. 2x). Dihlorometanski ekstrakti su odvojeni, sušeni (MgS04). filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod iz naslova. "HPLC vreme zadržavanja" je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: Za jedinjenja182-192HPLC uslovi su: Zorbax SB-C18 4.5 mm x 7.5 cm kratka kolona. 8 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20. 0.2% H3PO4) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.2% H3PO4), stopa protoka 2.5 mL/min.I =217 nM. Za jedinjenja193-236HPLC uslovi su: YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm Ballastic Kolona, 4 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20. 0.2% H3PO4) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.2% H3PO4). stopa protoka 4 mL/min. X. = 220 nM.
Primeri 237 do 285
Opšti postupak
Jedinjenja 237 do 285 pripremljena su prateći postupak koji je opisan u daljem tekstu. Rastvor fenilkarbamata181(20 mg. 0.054 mmol) i odgovarajućeg amina (0.08 mmol) u THF-acetonitrilu (3 mL. 1:1) preko noći je mešan na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (4 mL) i isprana IN vodenim rastvorom HC1 (1.5 mL. 2x). IN vodenim rastvorom NaOH (1.5 mL. 2x). Dihlorometanski ekstrakt je odvojen, sušen (MgS04). filtriran i koncentrovan da bi se dobio proizvod iz naslova. "HPLC vreme zadržavanja" je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: za jedinjenja 237-278 HPLC uslovi su: YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm Ballastic Kolona. 4 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% ILO. 0.2% H3PO4) do 100% rastvarača B (90% MeOH, 10% PLO. 0.2% H3PO4). stopa protoka 4 mL/min. X = 220 nM. Za jedinjenja 279-285 HPLC uslovi su: Zorbax S8-C18 4.5 mm x 7.5 cm kratka kolona. 8 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20, 0.2% H3P04) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.2% H3P04) stopa protoka 2.5 mL/min. X = 217 nM.
Primeri 286 do 311
Opšti postupak
Jedinjenja286do311,osim jedinjenja307.pripremljena su prateći postupak koji je opisan u daljem tekstu. Rastvor hlorida 2-[[(butilamino)karbonil]amino]-4-metil-5-tiazolkarbonske kiseline (30 mg, 0.11 mmol). odgovarajućeg amina (0.12 mmol) u TUF (1 mL) tretiran je sa diizopropiletilaminom (22.6 uL. 0.13 mmol). Smeša je prečišćena produvavanjem sa argonom i mehanički mešana u posudi 22 časa. razblažena sa dihlorometanom (4 mL) i isprana 2N vodenim rastvorom HC1 (3x). Organski ekstrakti su odvojeni, sušeni (Na2S04). filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvodi su prečišćeni ili pretvaranjem u prašak sa dihlorometanom-etrom (1:1) ili primenom hromatografije na silika gelu (elucioni rastvarač: 80% EtOAc u heksanima, a zatim EtOAc) ili primenom automatske preparativne HPLC (uslovi: YMC S5 ODS A 20 x 100 mm Kolona, 10 min gradijent počevši od 30% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.1% TFA) i 70% rastvarača A (10% MeOH, 90% H20. 0.1% TFA) do 100% rastvarača B, stopa protoka 20 mL/min.),= 220 nM.
Jedinjenje307pripremljeno je prateći postupak koji je opisan u daljem tekstu. Suspenzija 2-[[(butilamino)karbonil]amino]-4-metil-5-tiazolkarbonske kiseline (100 mg. 0.36 mmol) i HATU (170 mg, 0.44 mmol) u DMF (3 mL) tretirana je sa diizopropiletilaminom (62 mL. 0.44 mmol). Smeša je zagrevana do 60°C 2 časa. hlađena, razblažena sa dihlormetanom (12 mL), isprana 8M vodenim rastvorom uree u 2N vodenom rastvoru HC1 (6 mL, 3x). 5% vodenim rastvorom KHCO;, (6 mL, 3x). sušena (Na2S04). filtrirana i koncentrovana. Ostatak je pretvoren u prašak sa EtOAc-etrom da bi se dobio mešoviti anhidridni intermedijer (102 mg. 74%) u obliku bele čvrste supstance. IM rastvor natrijum bis(trimetilsililamid) u THF (170 uL. 0.17 mmol) ukapavan je u mešani rastvor 2.6-dihloranilina (19.4 mg. 0.12 mmol) u THF (1 mL). Posle 15 min. u jednom delu je dodat mešoviti anhidridni intermedijer (41.3 mg. 0.11 mmol). Dodato je nekoliko kapi DMF i rastvor je mešan 16 časova. Dodata je nova količina IM rastvora natrijum bis(trimetilsililamida) (110 uL) i smeša je mešana još 2 časa. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (4 mL) i isprana 2N vodenim rastvorom HC1 (2 mL. 3x). zasićenim vodenim rastvorom KHCO3(3x). sušena (Na2S04). filtrirana i koncentrovana. Čvrsta supstanca je isprana heksanima (2x) i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela. Eluiranjem sa 80% EtOAc u heksanima. a zatim i sa EtOAc dobij eno je jedinjenje 307 (12 mg, 27%>) kao čvrsta supstanca svetio žutomrke boje. "HPLC vreme zadržavanja"' je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm Ballastic Kolona, 4 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20, 0.2% H3PO4) do 100%) rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.2% H3PO4). stopa protoka 4 mL/min.X= 220 nM.
Primer 312
Priprema 4- metil- 2-[( metilsulfonil) amino]- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5-
tiazolkarboksamida
A. etil- 2-[( inetilsulfonil) amino]- 4- metil- tiazol- 5- karboksilat
Mešani rastvor etil-2-amino-4-metil-tiazol-5-karboksilata (558 mg. 3 mmol) u dihlormetanu (15 mL) i piridinu (5 mL) tretiran je sa metansulfonilhloridom (687 mg. 6 mmol) na sobnoj temperaturi i preko noći. Rastvor je razblažen sa dihlorometanom (50 mL) i ispran 2N vodenim rastvorom HC1 (15 mL. 3x). sušen (MgSOj). filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je razblažen sa etrom (25 mL) i čvrsta supstanca je filtrirana, isprana smešom 1:1 etra:heksana (10 mL, 3x) i sušenain vacuo,da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (687 mg. 87%) u obliku čvrste supstance bež boje.
B. 2- r( metilsulfonil) aminol- 4- metil- tiazol- 5- karbonska kiselina
Mešani rastvor etil-2-[(metilsulfonil)amino]-4-metil-tiazol-5-karboksilata (300 mg. 1.14 mmol) u metanolu (9 mL) tretiran je sa IN rastvorom NaOH (28.4 mL. 28.4 mmol). Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Rastvor je hlađen do 0°C i zakišeljen sa 6N vodenim rastvorom HC1 do pH 1. Rastvor je ekstrahovan sa smešom dihlorometana-hloroforma. Organski ekstrakt je sušen (MgS04), filtriran i koncentrovanin vacuo.da bi se dobila kiselina iz naslova (148 mg. 55%).
C. 4- metil- 2-[( metilsulfonil) aminol- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5- tiazolkarboksamid
Diizopropiletilamin (87 uL. 0.5 mmol) dodat je u rastvor jedinjenja312B (99 mg. 0.42 mmol), 2,4.6-trimetilanilina (68 uL. 0.5 mmol) i [0-(7-azabenzotriazol-l-il)-l,1.3,3-tctrametiluronijumjheksafluorofosfata (HATU. 191 mg. 0.5 mmol) u DMF (3 mL). Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi, razblažena sa EtOAc i isprana 0.5 N vodenim rastvorom HC1 (15 mL), 10% vodenim rastvorom LiCl (25 mL. 3x), vodom (930 mL. 2x), fiziološkim rastvorom, sušena (MgS04). filtrirana i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i eluiran sa 50%o EtOAc u heksanima. a zatim i sa 75% EtOAc u heksanima i 2% MeOH u EtOAc. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg. 13%) u obliku bele čvrste supstance.
Primer 313
Priprema 4- metil- 2-[["( fenilamino) tiokarbonil1amino)- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5-
tiazolkarboksamida
Rastvor jedinjenja 2 (45 mg. 0.16 mmol) i fenilizotiocijanata (43 mg. 0.32 mmol) u piridinu (2 mL) zagrevan je do 80°C 20 časova. Smeša je hlađena, razblažena sa smešom dihlorometana-THF (80 mL. 3:1) i isprana 2N vodenim rastvorom HC1 (15 mL. 2x). Organski ekstrakt je sušen (MgS04). filtriran i koncentrovan. Ostatak je razblažen sa EtOAc (20 mL) i čvrsta supstanca je filtrirana, isprana etrom (10 mL. 3x) i sušenain vacuo.da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg. 52%) u obliku čvrste supstance bež bo je.
Primer 314
Priprema 2-[[( etilamino) karbonillamino1- 4- metil-" N-( 2. 4. 6- trimetilfenir)- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje314pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja171-180.upotrebom etilizocijanata. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 314 u obliku bele čvrste supstance (65%>).
Primer 315
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[( ciklopropilkarbonil) amino"|- 5-
tiazolkarboksamida
A. etil- 2- terc- butoksikarboniloksiamino- 4- metil- tiazol- 5- karboksilat
Suspenzija etil-2-amino-tiazol-5-karboksilata (972 mg. 6 mmol. B. Plouvler. C. Baillv. R. Houssin. j-P. Henlchart Heterocvles32( 4).693-701.1991and H.J. Becker. J. de Jonge Rec. Trav. Chim. 61. 463.1942). di-t-butildikarbonata (1.94 g. 9 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (73 mg. 0.6 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (75 mL) mešana je pod azotom 24 časa. Rastvarač je isparavanin vacuo.Ostatak je suspendovan u etar (50 mL). Čvrsta supstanca je isprana etrom (10 mL, 3x) i sušenain vacuo,da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g. 70%).
B. 2- terc- butoksikarboniloksiamino- tiazol- 5- karbonska kiselina
Mešani rastvor etil-2-terc-butoksikarboniloksiamino-4-metil-tiazol-5-karboksilata (1.1 g, 4.2 mmol) u tetrahidrofuranu-metanolu (80 mL, 1:1) tretiran je sa 6N vodenim rastvorom NaOH (20 mL. 120 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Veći deo THF i metanola je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom i vodeni rastvor je zakišeljen sa 6N vodenim rastvorom HC1 (22 mL). Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i etrom. sušena na vazduhu. a zatim sušenain vacuo.da bi se dobila kiselina iz naslova (940 mg, 96%) u obliku čvrste supstance bež boje.
C. 1. 1- dimetiletilestar 5-[[( 2- hloro- 6- metilfenil) amino1karbonil]- 2- tiazolil] karbaminske
kiseline
2M rastvor oksalilhlorida u dihlorometanu (1 mL. 2 mmol) ukapavan je u mešani rastvor 2-terc-butoksikarboniloksiamino-tiazol-5-karbonske kiseline (234 mg. 1 mmol) u THF (10 mL) i N.N-dimetilformamida (nekoliko kapi). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 časa. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom iin vacuo.da bi se dobila sirovi kiseli hlorid. 2-hloro-6-metilanilin (212 mg. 1.5 mmol) ukapavan je u mešani rastvor sirovog hlorida 2-terc-butoksikarboniloksiamino-tiazol-5-karbonske kiseline (1 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na 0°C. Dodat je diizopropiletilamin (516 mg. 4 mmol). Rastvor je ostavljen da se zagreva do sobne temperature i mešan je 24 časa. razblažen sa dihlorometanom (60 mL) i ispran 2N vodenim rastvorom HC1 (15 mL). Organski ekstrakt je sušen (MgS04). filtriran i koncentrovan. Ostatak je razblažen sa EtOAc-etrom (25 mL. 1:4) i čvrsta supstanca je filtrirana i isprana etrom (5 mL, 4x) i sušenain vacuo,da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (175 mg, 48%>) u obliku žutomrke čvrste supstance.
D. 2- amino- N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 5- tiazolkarboksamid
Jedinjenje315Dpripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 2. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje315Cda bi se dobilo jedinjenje iz naslova315Du obliku žutomrke čvrste supstance.
E. 2-|( ciklopropilkarbonil) aminol- N-( 2- hloro- 6- metilfenill)- 5- tiazolkarboksamid
Rastvor jednjenja315D(50.6 mg. 0.19 mmol) i anhidrida ciklopropankarbonske kiseline (302 mg, 1.96 mmol) u dioksanu (2 mL) zagrevan je do 93°C preko noći. Smeša je koncentrovanain vacuo.razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom KHCO3(2x). Organski ekstrakt je sušen (Na2S04). filtriran i koncentrovan. Ostatak je pretvoren u prašak sa etrom. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg. 17%) u obliku bele čvrste supstance.
Primer 316
Priprema 2-[[[( l. l- dimetiletil) aminolkarboninamino]- N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 5-
tiazolkarboksamida
Natrijumhidrid (19.2 mg, 0. 8 mmol) dodat je u rastvor jedinjenja315D(48.3 mg, 0.18 mmol) i t-butilizocijanata (41 uL. 0.36 mmol) u THF (5 mL) na 0°C. Posle 1 čas. smeša je razblažena sa EtOAc i isprana hladnim zasićenim vodenim rastvorom amonijumhlorida. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc. EtOAc ekstrakti su spojeni, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen primenom automatske preparativne HPLC (uslovi: YMC S5 ODS A 20 x 100 mm Kolona. 10 min gradijent počevši od 10% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.1% TFA) i 90% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20. 0.1 % TFA) do 100% rastvarača B. stopa protoka 20 mL/min. A,=220 nM. da bi sc dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg. 28%) u obliku čvrste supstance bež boje.
Primer 317
Priprema 2- f[( l. l- dimetiletoksi) karbonillaminol- 4- metil- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5-
tiazolacetamida
Jedinjenje317pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 1. sa tom razlikom što je ovde upotrebljen metil-2-amino-4-metil-tiazol-5-acetat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova317u obliku čvrste supstance bež boje.
Primer 31 8
Priprema 2- amino- 4- metil- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5- tiazolacetamida
Jedinjenje318pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 2. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje317da bi se dobilo jedinjenje iz naslova318u obliku svetio braon čvrste supstance.
Primer 319
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2- r( 4. 6- dimetil- 2- piridinil) aminol- 5-
tiazolkarboksamida
A. 2- bromo- N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 5- tiazolkarboksamid
Rastvor bakar(II)bromida (2.68 g. 12 mmol) u acetonitrilu (50 mL) prečišćen je produvavanjem sa azotom i hlađen do 0°C. Dodat je t-butilnitrit (2 mL. 15 mmol). a zatim i rastvor jedinjenja315D(2.68 g. 10 mmol) u acetonitrilu (50 mL). Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi i koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u EtOAc. ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO?i talog je uklonjen filtracijom. Organski ekstrakt je sušen (Na^SO.^). filtriran i koncentrovan. Ostatak je iskristalizovan iz smeše EtOAc/etra/heksana, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.68 g. 51%) u obliku žute čvrste supstance.
B. N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[( 4. 6- dimetil- 2- piridinil) amino]- 5- tiazolkarboksamid
95% natrijumhidrid (15 mg) dodat je u smešu jedinjenja319A(25 mg. 0.075 mmol) i 4,6-dimetil-2-aminopiridina (37 mg, 0.302 mmol) u THF (1 mL). Smeša je zagrevana do 60°C preko noći, hlađena do sobne temperature i razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijumhlorida. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani vodom i sušeni (NaaSO^. filtrirani i koncentrovani. Ostatak je pretvoren u prašak sa etrom. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.5 mg. 63%) u obliku žutomrke čvrste supstance.
Primer 320
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[( 4- etil- 2- piridinil) amino]- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje320pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja319B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 4-etil-2-aminopiridin. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova320.
Primer 321
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[( 2. 6- dimetil- 4-pirimidi nil) aminol- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje321pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja319B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2.6-dimetil-4-aminopirimidin, da bi se dobilo jedinjenje iznaslova 321.
Primer 322
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-( 3- piridazinilamino)- 5- tiazolkarboksainida
Jedinjenje 322 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 319B. sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 3-aminopiridazin. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 322.
Primeri 323 do 335
Opšti postupak
Jedinjenja 323 do 335 pripremljena su prateći postupak koji je opisan u daljem tekstu. Diizopropiletilamin (60 uL, 0.34 mmol) dodat je u smešu amina144(31 mg. 0.11 mmol). odgovarajuće karbonske kiseline (0.13 mmol). 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (19.5 mg. 0.14 mmol) i etil-3-(3-dimetilamino)-propilkarbodiimid hidrohlorida (26.8 mg. 0.14 mmol) u THF (0.4 mL). Smeša je zagrevana u zatvorenoj epruveti pod argonom na 50°C. 24 časa. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (4 mL) i isprana IN vodenim rastvorom HC1. Dihlorometanski rastvor propušten je kroz Varian Mega Bond Elut SCX katjonsko-izmenjivačku kolonu (prethodno isprana metanolom i dovedena u stanje ravnoteže sa acetonitrilom-metanolom (4:1)). Kolona je eluirana redom sa acetonitrilom-metanolom (4:1). metanolom-2M rastvorom amonijaka u metanolu (4:1). Frakcije koje sadrže proizvod spojene su i koncentrovanein vacuo."HPLC vreme zadržavanja" je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm Ballastic Kolona. 4 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20. 0.2% H?,P04) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20, 0.2% H3P04). stopa protoka 4 mL/min.X= 220 nM.
Primeri 336 do 362
Opšti postupak
Jedinjenja336do362pripremljena su primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja323-335.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje315Dumesto jedinjenja144.Sirovi proizvodi su prečišćeni primenom automatske preparativne HPLC (uslovi: YMC S5 ODS A 20 x 100 mm Kolona. 10 min gradijent počevši od 10% rastvarača B (90% MeOH, 10% H20. 0.1% TFA) i 90% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20. 0.1% TFA) do 100%, rastvarača B. stopa protoka 20 mL/min.X=220 nM. da bi se dobila jedinjenja iz naslova336-362."HPLC vreme zadržavanja" je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm Ballastic Kolona. 4 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H:0. 0.2% H?P04) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.2% H3P04). stopa protoka 4 mL/min.X =220 nM.
Primer 363
Priprema 2-[( ciklopropiIkarbonil) amino]- N-( 2. 6- dimetilfenil)- 5- tia2olkarboksamida
Jedinjenje 363 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja315.sa tom razlikom sto je ovde upotrebljen 2.6-dimetilanilin da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 363.
Primer 364
Priprema 2- r( ciklopropilkarbonil) amino1- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje364pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja315.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2.4.6-trimetilanilin da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 364.
Primer 365
Priprema N-( 2- hloro- 4. 6- dimetilfenil)- 2-[( ciklopropilkarbonil) aminol- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje365pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja315,sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2-hloro-4.6-dimetilanilin da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 365.
Primer 366
Priprema 1, 1- dimetiletilestra r4-[ 2- okso- 2-[( 2. 4. 6- trimetilfenil) aminoletil1- 2-
tiazolil"| karbaminske kiseline
Jedinjenje 366 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 1. sa tom razlikom što je ovde upotrebljena 2-terc-butoksikarboniloksiamino-tiazol-4-sirćetna kiselina da bi se dobilo jedinjenje iz naslova366u obliku bele čvrste supstance.
Primer 367
Priprema 2- amino- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 4- tiazolacetamid
Jedinjenje367pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje365da bi se dobilo jedinjenje iz naslova367u obliku bele čvrste supstance.
Primer 368
Priprema 2- metil- 5- nitro- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil) benzainida
Jedinjenje368pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 3, sa tom razlikom što je ovde upotrebljena 2-metil-5-nitrobenzoeva kiselina da bi se dobilo jedinjenje iz naslova368u obliku bele čvrste supstance.
Primer 369
Priprema 5- amino- 2- metil- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil) benzamida
10% Paladijum na uglju (30 mg) dodat je u mešani rastvor jedinjenja368(149 mg, 0.5 mmol) u EtOAc (50 mL). Reakciona posuda je povezana sa balonom koji je napunjen vodonikom preko zatvornog ventila sa tri izlaza. Vazduh unutar posude je ispražnjen pod sniženim pritiskom i posuda je napunjena vodonikom iz balona. Posle 4 časa. katalizator je izfiltriran. ispran sa EtOAc (5 mL. 5x). Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (133 mg. 99%) u obliku bele čvrste supstance.
Primer 370
Priprema 2- amino- 5- hloro- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 4- pirimidinkarboksamida
Jedinjenje370pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 3. sa tom razlikom što je ovde upotrebljena 2-amino-5-hloro-pirimidin-44x.arbonska kiselina da bi se dobilo jedinjenje iz naslova370u obliku bele čvrste supstance.
Primer 371
Priprema 1. 1 - dimetiletilestra [ 4- metil- 5-[[( 2. 4. 6- trimetilfenil) aminolkarbonil1- 2-
oksazolillkarbaminske kiseline
Jedinjenje371pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 1. sa tom razlikom što je ovde upotrebljena 2-terc-butoksikarboniloksiamino-4-metil-5-oksazolkarbonska kiselina da bi se dobilo jedinjenje iz naslova371u obliku svetio žute pene.
Primer 372
Pri prema 2- amino- 4-( metil)- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5- oksazolkarboksamid.
trifluoroacetata ( 1:1)
Jedinjenje 372 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 4, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 369 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 372 u obliku bele čvrste supstance.
Primer 373
Priprema 2- amino- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5- piridinkarboksamida
Jedinjenje 373 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 3, sa tom razlikom što je ovde upotrebljena 6-aminonikotinska kiselina da bi se dobilo jedinjenje iz naslova373u obliku bele čvrste supstance.
Primer 374
Priprema 3- amino- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 4- piridinkarboksamida
Jedinjenje374pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 3. sa tom razlikom stoje ovde upotrebljena 3-amino-4-piridinkarbonska kiselina da bi se dobilo jedinjenje iz naslova374u obliku bele čvrste supstance.
Primer 375
Priprema 2- amino- 4- metil- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5- pirimidinkarboksamida
Jedinjenje375pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 3, sa tom razlikom što je ovde upotrebljena 2-amino-4-metil-5-pirimidinkarbonska kiselina da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 375 u obliku bele čvrste supstance.
Primer 376
Priprema N-(' 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-|"( 4- metil- 2- piridiniDamino1- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje376pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja319B,sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2-amino-4-metil-piridin da bi se dobilo jedinjenje iz naslova376u obliku čvrste supstance bež boje.
Primer 377
Priprema 2- r( 6- amino- 2- piridiniljamino'|- N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje377pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja319B,sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2,6-diaminopiridin da bi se dobilo jedinjenje iz naslova377kao svetio braon čvrsta supstanca.
Primer 378
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenir)- 2-[( 6- propil- 2- piridinil) amino]- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje378pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja319B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2-amino-6-propil-piridin da bi se dobilo jedinjenje iz naslova378u obliku čvrste supstance bež boje.
Primer 379
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[( 6- etil- 4- pirimidinil) amino]- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje379pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja319B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 4-amino-6-etil-pirimidin da bi se dobilo jedinjenje iz naslova379u obliku bele čvrste supstance.
Primeri 380 do 409
Opšti postupak
Jedinjenja380do409pripremljena su primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja319B.Za sledeće primere380do527"HPLC vreme zadržavanja" je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm Ballastic Kolona. 4 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% I-LO. 0.2% H3PO4) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20, 0.2% H3PO4). stopa protoka 4 mL/min.X= 220 nM. Gde je upotrebljeno. "HPLC vreme zadržavanja'B'". to je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: YMC S5 ODS 4.6 x 33 mm Turbo Kolona. 2 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10%o MeOH. 90% H20. 0.1% TFA) do 100% rastvarača B (90% MeOH, 10% H20. 0.1% TFA) sa 1 min sa 100% rastvaračem B. stopa protoka 4 mL/min.X=220 nM.
Primer 410
Priprema ' N-( 2. 6- dimetilfenil)- 2-( fenilamino)- 5- tiazolkarboksamida
A. 1. 1 - dimetiletilestar |" 5-[|( 2. 6- dimetilfenil) amino1karbonil1- 2- tiazolil1karbarninske kiseline
Jedinjenje410Apripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja315C,sa tom razlikom sto je ovde upotrebljen 2.6-dimetilanilin.
B. 2- amino- N-( 2. 6- dimetilfenil)- 5- tiazolkarboksamid
Jedinjenje410Bpripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja315D,sa tom razlikom sto je ovde upotrebljeno jedinjenje410A.
C. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja319B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje410Bi anilin. HPLC vreme zadržavanja 3.69 min.
Primeri 411 do 427
Opšti postupak
Jedinjenja411do427pripremljena su primenom postupka koji je analogan postupku za pripremu jedinjenja319B.
Primer 428
Priprema 7-( 2- piridinilamino)- N-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- 5- tiazolkarboksamida
A. 1. 1- dimetiletilestar [ 5-[[( 2, 4. 6- trimetilfeninarninolkarbonil1- 2- tiazolil] karbarninske
kiseline
Jedinjenje428Apripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje315C,sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2.4.6-trimetilanilin.
B. 2- amino- N-( 2, 6- dimetilfenil)- 5- tiazolkarboksamid
Jedinjenje428Bpripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja315D,sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje428A.
C. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje319B,sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje428Bi 2-aminopiridin. HPLC vreme zadržavanja 3.66min.
Primeri 429 do 443
Opšti postupak
Jedinjenja429do443pripremljena su primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja319B.
Primer 444
PripremaN- C2- hloro- 6- metilfenil)- 2- r| 2- metil- 6-[[ 2-( 4- morfolinil) etiI] amino1- 4-
pirimidininaminol- 5- tiazolkarboksamida
U suspenziju NaH (148mg, 6.17mmol) u THF (20mL) dodat je rastvor jedinjenja315D(551 mg. 2. 06mmol) u THF (10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 časa. Dodat je rastvor 4.6-dihlor-2-metilpirimidina (671.6 mg. 4.12mmol) u THF (10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa sirćetnom kiselinom i rastvarač je uklonjenin vacuo.U ostatak je dodata voda i zasićeni rastvor NaHCOsi izvršena je ekstrakcija sa CH2CL. Organski sloj je uklonjenin vacuoi sirovi materijal je prečišćen primenom hromatografije na koloni da bi se dobilo jedinjenje444A(494mg).
B. Jedinjenje iz naslova
U jedinjenje444A(30 mg) dodat je N-(2-aminoetil)-morfolin (300uL) i smeša je zagrevana na 80°C. 2 časa. U reakciju je dodata voda i proizvod je sakupljen filtracijom. HPLC vreme zadržavanja 2.357 min.
Primeri 445 do 461
Opšti postupak
Jedinjenja445do461pripremljena su primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja444Bzamenom odgovarajućeg amina.
Primer 462
Priprema' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-["[ 6- rr2-( 4- morfolinil) etil] amino1- 4-
pirimidinillamino]- 5- tiazolkarboksamida
Jedinjenje 462A pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 444A. sa tom razlikom sto je ovde upotrebljen 4.6-dihlorpirimidin.
B. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 444B. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 462A umesto jedinjenja 444A. HPLC vreme zadržavanja 2.553 min.
Primeri 463 do 472
Opšti postupak
Jedinjenja 463 do 472 pripremljena su primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 444B zamenom odgovarajućeg amina. "HPLC vreme zadržavanja'B'" je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: YMC S5 ODS 4.6 x 33 mm Turbo Kolona. 2 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20. 0.1% TFA) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.1% TFA) sa 1 min sa 100% rastvaračem B. stopa protoka 4 mL/min.X=220 nM.
Primer 473
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2- rr6-[|" 2-( 4- morfolinil) etil1amino]- 2-
piridinillamino]- 5- tiazolkarboksamida
U suspenziju NaH (2.83 g. 118 mmol) u DMF (350 mL) koja je ohlađena do 0°C dodato je jedinjenje319A(31 g, 93.5 mmol). Smeša je mešana 45 min na 0°C. zatim je dodat BU4NI (6.9 g. 18.7 mmol), a nakon toga dodat je i 4-metoksibenzilhlorid (18 g. 115 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcija je lagano ugašena sa sirćetnom kiselinom, a zatim je uklonjen rastvaračin vacuo.U ostatak je dodata voda i on je neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCOv Smeša je ekstrahovana 3 puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi su isprani vodom, a zatim su isprani i sa zasićenim rastvorom NaCl. EtOAc sloj je koncentrovanin vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje473A(35 g).
U jedinjenje473A(0.5 g. 1.1 mmol) koje je rastvoreno u THF (50 mL) lagano je dodavan NaH (0.13 g. 5.5 mmol). a zatim i 2-bromo-6-aminopiridin (0.76 g. 4.4 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa 2 časa. nakon toga je hlađena do sobne temperature i ugašena sa sirćetnom kiselinom. Rastvarač je uklonjenin vacuo.nakon toga su dodati voda i heksan i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Čvrsti talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom i EtiO da bi se dobilo jedinjenje473B(0.48 g)
U jedinjenje 473B (0.48 g) koje je rastvoreno u TFA (5 mL) dodat je anizol (2 mL). a zatim i trifluorometansulfonska kiselina (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa, a zatim je lagano dodavana u smešu leda. zasićenog NaHCO:,. Et^O i CFLCL koja je brzo mešana. Smeša je mešana na hladnom 1 čas i zatim je čvrsti talog sakupljen filtracijom i ispran vodom, a zatim i smešom EtoO/CFLCL da bi se dobilo jedinjenje 473C (0.344 g). HPLC vreme zadržavanja 3.85 min.
D. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja444B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 473C umesto jedinjenja 444A. HPLC vreme zadržavanja 2.80 min.
Primeri 474 do 480
Opšti postupak
Jedinjenja 474 do 480 pripremljena su primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 473D zamenom odgovarajućeg amina.
Primer 481
Priprema' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[[ 6-[|" 2-( 4- morfolinil) etillamino1- 2-
pirazinil] amino]- 5- tiazolkarboksamida
Jedinjenje 481A pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje 473B, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 2-hloro-6-aminopirazin umesto jedinjenja 2-bromo-6-aminopiridina.
B. ( alternativna sinteza jedinjenja 406)
Jedinjenje406pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473C,sa tom razlikom stoje ovde upotrebljeno jedinjenje481Aumesto jedinjenja473B.
C. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja444B,sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje406umesto jedinjenja444A.HPLC vreme zadržavanja 2.69 min.
Primeri 482 do 486
Opšti postupak
Jedinjenja482do486pripremljena su primenom postupka koji je analogan postupku zadobijanje jedinjenja481Czamenom odgovarajuće amina.
Primer 487
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[[ 6-( 3- hidroksi- l- pirolidinil)- 3-
piridaziniI] amino]- 5- tiazolkarboksamida
Jedinjenje487Apripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 3-hloro-5-aminopiridazin umesto jedinjenja 2-bromo-6-aminopiridina.
Jedinjenje487Bpripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473C.sa tom razlikom sto je ovde upotrebljeno jedinjenje487Aumesto jedinjenja473B.
C. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja444B,sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje487Bumesto jedinjenja444Ai 3-hidroksipirolidin umesto N-(2-aminoetil)-morfolina. HPLC vreme zadržavanja 2.493 min.
Primer 488
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[[ 6-( l H- imidazol- l- il)- 3- piridazinil] amino]- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje488pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja487C.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen imidazol umesto 3-hidroksipirolidina. HPLC vreme zadržavanja 2.61 min.
Primer 489
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[[ 3-( metilamino)- 2- pirazinillamino1- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje489Apripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 2-hloro-3-aminopirazin umesto jedinjenja 2-bromo-6-aminopiridin.
Jedinjenje489Bpripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473C.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje489Aumesto jedinjenja 473B.
C. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 444B, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 489B umesto jedinjenja 444A i metilamin umesto N-(2-aminoetil)-morfolina. HPLC vreme zadržavanja 2.81 min.
Primeri 490 do 494
Opšti postupak
Jedinjenja 490 do 494 pripremljena su primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 489C zamenom odgovarajućeg amina.
Primer 495 Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-( cikloheksilamino)- 6- tiazolkarboksamida
Jedinjenje 495 pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 444B. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 319A umesto jedinjenja444Ai cikloheksilamin umesto N-(2-aminoetil)-morfolina. HPLC vreme zadržavanja 3.547 min.
Primeri 496 do 500
Opšti postupak
Jedinjenja496do500pripremljena su primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja495zamenom odgovarajućeg amina.
Primer 501
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[ j" 6-( metoksimetil)- 4- pirimidinillamino]- 5-
tiazolkarboksamida
U smešu metil 4-metoksiacetoacetata (14.6 g. 0.1 moL) i formamidin hidrohloridne soli (16.1 g. 0.2 moL) u 70 mL suvog MeOH dodavan je 25% rastvor natrijummetoksida (70 mL, 0.3 moL) u MeOH u delovima. Odmah je formiran beli talog. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.0 čas. Dodata je sirćetna kiselina (28.6 mL. 0.5 moL) i reakciona smeša je koncentrovanain vacuo.U ostatak je dodata voda i smeša je prezasićena sa NaCl i ekstrahovana sa EtOAc (x5). Spojeni ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 8.13 g jedinjenja 501A u obliku žute čvrste supstance.
Smeša jedinjenja 501A (5.3 g. 37.8 mmoL) i POCI3(40 mL) zagrevana je do refluksa 2.0 časa. Vršeno je koncentrovanjein vacuoi ostatak je sipan u smešu leda-CH^CL-pH je podešen do 6.5 do 7 primenom koncentrovanog NH4OH. Smeša je ekstrahovana sa CH2CL (x3) i spojeni ekstrakti su sušeni preko Na2S04. Koncentrovanjemin vacuo.a zatim i ..flash"hromatografijom (C^CL-EtOAc: 9:1) na silika gelu dobijeno je 5.33 g jedinjenja 501B u obliku bledo žutog ulja.
Smeša jedinjenja 501B (3.2 g. 20 mmoL) i NH4OH (50 mL) zagrevana je do 85°C u cevi pod pritiskom 3.0 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je pretvoren u prašak sa etrom da bi se dobilo 2.81 g jedinjenja 501C u obliku bledo žute čvrste supstance.
Jedinjenje501Dpripremljeno je od jedinjenja501Cprimenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473B.
E. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je od jedinjenja501Dprimenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473C.HPLC vreme zadržavanja - 3.25 min.
Primer 502
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[[ 6-( hidroksimetil)- 4- pirimidinil] amino1- 5-
tiazolkarboksamida
U rastvor jedinjenja501(56 mg, 0.144 mmoL) u suvom CILCL (3.0 mL) koji je hlađen na 0°C dodat je čisti BBr3(0.054 mL. 0.574 mmoL). Smeša je mešana 1.0 čas na temperaturi okoline. MeOH je pažljivo lagano dodavan na 0°C i dobijena smeša je koncentrovanain vacuo.U ostatak je dodata voda i pH je podešen do 7 sa zasićenim NaHC03. Beli talog je sakupljen filtracijom. ispran vodom/etrom i sušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo 52 mg jedinjenja502u obliku čvrste supstance bež boje. HPLC vreme zadržavanja = 2.84 min.
Primer 503
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[[ 6-( 4- moifolinilmetil)- 4- piirmidinillaminol- 5-
tiazolkarboksamida
U suspenziju jedinjenja502(44.2 mg, 0.118 mmoL) u 0.5 mL suvog CHLCL dodat je tionilhlorid (0.086 mL, 1.18 raraoL). Reakciona smeša je mešana 5.0 časova. Zatim je koncentrovanain vacuoi ostratak je azeotropno isparavan sa CFLCL da bi se dobilo 56 mg jedinjenja503u obliku žute čvrste supstance.
B. Jedinjenje iz naslova
Smeša jedinjenja503A(20 mg), morfolina (0.014 mL) i diizopropiletilamina (0.09 mL) u 0.5 mL suvog dioksana zagrevana je do 85°C 4.0 časa. Koncentrovani emin vacuo.a zatim i ..flash" hromatografijom (CH2Cl2-MeOH-NH4OH: 95:5:0.5) na silika gelu dobijeno je 15 mg jedinjenja iz naslova u obliku čvrste supstance bež boje. HPLC vreme zadržavanja = 2.52 min.
Primeri 504 do 513
Opšti postupak
Jedinjenja504do513pripremljena su od jedinjenja503Aprimenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja503.Jedinjenja iz ovih primera imaju sledeću strukturu:
Primer 514
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-( 2- naftalenilamino)- 5- tiazolkarboksamida
Jedinjenje514Apripremljeno je od jedinjenja473Aprimenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473B.sa tom razlikom sto je ovde upotrebljen 2-aminonaftalin umesto 2-bromo-6-aminopiridina.
B. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 473C, sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje514Aumesto jedinjenja473B.HPLC vreme zadržavanja 4.11 min.
Primer 515
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil )- 2-( 2- hinolinilamino )- 5- tiazolkarboksamida
Jedinjenje 515A pripremljeno je od jedinjenja473Aprimenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 473B. sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2-aminohinolin umesto 2-bromo-6-aminopiridina.
B. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473C.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje515Aumesto jedinjenja473B.HPLC vreme zadržavanja 3.94 min.
Primer 516
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-( 3- izohinolinilamino)- 5- tiazolkarboksamida
Jedinjenje516Apripremljeno je od jedinjenja473Aprimenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 3-aminoizohinolin umesto 2-bromo-6-aminopiridina.
B. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473C.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 516A umesto jedinjenja473B.HPLC vreme zadržavanja 3.94 min.
Primer 517
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-( 2- hinoksalinilamino)- 5- tiazolkarboksamida
Jedinjenje517Apripremljeno je od jedinjenja473Aprimenom postupka koji je analogan postupku zadobijanje jedinjenja473B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2-aminohinoksalin umesto 2-bromo-6-aminopiridina.
B. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473C.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje517Aumesto jedinjenja473B.HPLC vreme zadržavanja 3.927 min.
Primer 518
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilf' enil)- 4- metil- 2- rr2- metil- 6-( 4- morfolinil)- 4-
pirimidinil] amino1- 5- tiazolkarboksamida
Jedinjenje 518A pripremljeno je od jedinjenja 144 primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 319A.
B.
Jedinjenje 518B pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 473A. sa tom razlikom sto je ovde upotrebljeno jedinjenje 518A umesto jedinjenja 319A.
Jedinjenje518Cpripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473B,sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje518Bumesto jedinjenja473Ai 4-amino-6-hloro-2-metilpirimidin umesto 2-amino-6-brompiridina.
Jedinjenje 518D pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473C.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 518C umesto jedinjenja473B.
E. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja444B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje 518D umesto jedinjenja444Ai morfolin umesto N-(2-aminoetil)-morfolina. HPLC vreme zadržavanja 3.397 min.
Primer 519
Priprema ' N-( 2- hlorQ- 6- metilfenil)- 4- meti1- 2- rr2- metil- 6-[[ 2-( 4-
morfolinil) etil] amino]- 4- pirimidinil] amino]- 5- tiazolkarboksamida
Jedinjenje519pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja518E.sa tom razlikom stoje ovde upotrebljen N-(2-aminoetil)-morfolin umesto morfolina. HPLC vreme zadržavanja 2.493 min.
Primer 520
Alternativan postupak za pripremanje jedinjenja 321
Jedinjenje520Apripremljeno je od 2-aminotiazola prema postupku koji je opisan u UK prijavi patenta GB 2323595A.
U rastvor jedinjenja520A(480 mg. 4.0 mmoL) u suvom THF (10 mL). koji je ohlađen na -78°C. ukapavan je 2.5M rastvor n-BuLi (1.68 mL. 4.2 mmoL) u heksanu pomoću pipete, uz istovremeno održavanje unutrašnje temperature ispod -75°C. Po završetku dodavanja, dobijena je suspenzija bež boje. Reakciona smeša je mešana 15 min na -78°C. Dodat je rastvor 2-hloro-6-metilfenilizocijanata (0.6 mL. 4.4 mmoL) u 5 mL suvog THF i reakciona smeša je mešana još 2.0 časa na -78°C. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4C1 (10 mL), smeša je podeljena između EtOAc-vode i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Spojeni ekstrakti su sušeni preko Na?S04i koncentrovaniin vacuo,da bi se posle rekristalizacije iz EtOAc-heksana dobilo 0.99 g jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog kristalnog materijala.
Jedinjenje520Cpripremljeno je primenom postupka koji je analogan psotupku za dobijanje jedinjenja 473A. primenom jedinjenja520Bumesto jedinjenja 319A.
Jedinjenje520Dpripremljeno je od jedinjenja520Cprimenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473B.
E. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje321pripremljeno je primenom potupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473C.
Primer 521
Priprema ' 2-["( 2. 6- dimetil- 4- pirimidinil) amino]- N- fenil- 5- tiazolkarboksamida
Jedinjenje 521A pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 520B. sa tom razlikom stoje ovde upotrebljen fenilizocijanat umesto 2-hloro-6-metilfenilizocijanata.
Jedinjenje 521B pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 473A. primenom jedinjenja 521A umesto jedinjenja 319A.
Jedinjenje 521C pripremljeno je od jedinjenja 521B primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 473B.
D. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 473C. HPLC vreme zadržavanja 1.3 min postupak B.
Primer 522
Priprema ' 2-[( 2. 6- dimetil- 4- pirimidiniI) inetilamino]- N-( 2- metilfenil)- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje522Apripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja520B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2-metilfenilizocijanat umesto 2-hloro-6-metilfenilizocijanata.
Jedinjenje522Bpripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanjejedinjenja 473A.primenom jedinjenja522Aumesto jedinjenja319A.
Jedinjenje522Cpripremljeno je od jedinjenja522Bprimenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473B.
Natrijumhidrid (60% u ulju: 40 mg: 1 mmol) dodat je u rastvor jedinjenja522C(280 mg; 0.61 mmol) u 2 ml DMF na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 30 minuta, dodat je jodmetan (0.2 ml: 3 mmol) i reakcija je mešana 4 časa. Pošto je reakciona smeša podeljena između etilacetata (50 ml) i vode (50 ml), organski sloj je ispran vodom (2 x 50 ml) i Fiziološkim rastvorom (50 ml). Sušenjem (MgSOj) i koncentrovani em dobijeno je ulje koje je podvrgnuto hromatografiji na 2.5 x 15 cm koloni silika gela primenom 50-75% etilacetata/heksana. Čiste frakcije su koncentrovane i ostatak je iskristalizovan iz etilacetata/heksana da bi se dobilo 100 mg jedinjenja522Du obliku svetio žute čvrste supstance.
E. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473C.HPLC vreme zadržavanja 1.21 min postupak B.
Primer 523
Priprema ' 2-[( 2. 6- dimetil- 4- pirimidinil) amino]- N-( 2- metilfenil)- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje523pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473C,sa tom razlikom stoje ovde upotrebljeno jedinjenje522Cumesto jedinjenja473B.HPLC vreme zadržavanja 1.24 min postupak B.
Primer 524
Priprema ' N-( 3. 5- dimetoksifenir)- 2-[( 2. 6- dimetil- 4- pirimidinil) aminoj- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje 524A pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 520B. sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 3.5-dimetoksifenilizocijanat umesto metilfenilizocijanata.
Jedinjenje 524B pripremlojeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 473A. primenom jedinjenja 524A umesto jedinjenja 319A.
Jedinjenje524Cpripremljeno je od jedinjenja524Bprimenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473B.
D. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjanja473C.sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje524Cumesto jedinjenja473B.HPLC vreme zadržavanja 1.28 min postupak B.
Primer 525
Priprema ' N-[ 2. 6- Bis( 1 - metiletil) fenil1- 2-[( 2. 6- dimetil- 4- pirimidinil) amino]- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje525Apripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja520B.sa tom razlikom što je ovde upotrebljen 2,2-diizopropilfenilizocijanat umesto metilfenilizocijanata.
Jedinjenje525Bpripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja473A.primenom jedinjenja525Aumesto jedinjenja319A.
Jedinjenje525Cpripremljeno je od jedinjenja525Bprimenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 473B.
D. Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja 473C. sa tom razlikom što je ovde upotrebljeno jedinjenje525Cumesto jedinjenja473B.HPLC vreme zadržavanja 1.6 min postupak B.
Primer 526
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[( 2. 6- dimetil- 4- pirimidinil) metilamino|- 5-
tiazolkarboksamida
Smeša jedinjenja321(110 mg: 0.29 mmol). kalijumkarbonata (138 mg: 1 mmol) i jodmetana (0.06 ml; 1 mmol) u DMF mešana je 2 časa na sobnoj temperaturi. Pošto je reakciona smeša podeljena između etilacetata (25 ml) i vode (25 ml), organski sloj je ispran vodom (2 x 25 ml) i fiziološkim rastvorom (25 ml). Sušenjem (MgSOj) i koncentrovanjem dobijeno je ulje koje je podvrgnuto hromatografiji na 2.5 x 15 cm koloni silika gela primenom 1-4% MeOH/CHoCL. a zatim su sakupljene frakcije koje sadrže jedinjenje526da bi se dobilo 20 mg proizvoda. HPLC vreme zadržavanja 1.3 min postupak B.
Primer 527
Priprema ' iM-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[( 2. 6- dimetil- 4- pirimidinil) amino|- N- metil- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje527pripremljeno je primenom postupka koji je analogan postupku za dobijanje jedinjenja526.sa tom razlikom što su ovde sakupljene frakcije koje sadrže jedinjenje527da bi se dobilo 60 mg proizvoda. HPLC vreme zadržavanja 1.23 min postupak B.
Primer 528
Priprema 2- bromo- N. N-( 2- hloro- 6- mctilfenil)-( 4- metoksibenzil)- 5-
tiazolkarboksamida
U ohlađeni (0°C) rastvor 2-hloro-6-metilanilina (2.86 mL. 23.3 mmol. 1.10 ekviv.) u THF ukapavan je 1.0 M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (42.2 mL. 42.2 mmol. 2.00 ekviv.) pomoću pipete. Homogeni rastvor je ostavljen da se meša 5 minuta, a zatim je pomoću kanile dodat rastvor etil 2-bromo-5-tiazolkarboksilata (5.00 g, 21.1 mmol. 1.00 ekviv., pripremljen na sličan način kao jedinjenje319A)u THF. Rastvor je ostavljen da se meša 15 minuta sve dok TLC analiza nije pokazala da više nema početnog materijala. U reakciju je zatim dodat 4-metoksibenzilhlorid (7.15 mL. 52.7 mmol. 2.5 ekviv.). a nakon toga i katalitička količina tetrabutilamonijumjodida (1.56 g. 4.22 mmol. 0.20 ekviv.). Homogena smeša je ostavljena da se meša preko noći na temperaturi okoline i zatim je koncentrovanain vacuo.Ostatak je podeljen između etilacetata i vode. a organski ekstrakti su isprani fiztiološkim rastvorom i sušeni preko NaiSO^ Posle filtracije i uklanjanja rastvarača. proizvod je prečišćen ..flash" hromatografijom (10-20% etilacetat u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutomrke čvrste supstance (47%).
Primer 529
Priprema N. N-( 2- hloro- 6- metilfenil)-( 4- metoksibenzil)- 2-|"( 6- bromo- 2-
piridinil) amino]- 5- tiazolkarboksamida
Jedinjenje529pripremljeno je na analogan način pripremi jedinjenja319B.sa tom razlikom što su ovde kao reaktanti upotrebljeni jedinjenje528i 6-bromo-2-aminopiridin.
Primer 530
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[( 6- bromo- 2- piridinil) amino1- 5-
tiazolkarboksamida
Jedinjenje529(0.500 g. 0.919 mmol. 1.00 ekviv.) rastvoreno je u 5 mL trifluorosirćetne kiseline, zatim je na temperaturi okoline dodato 2 mL anizola. a nakon toga i 1 mL trifluorometansulfonske kiseline. Tamno crveni homogeni rastvor ostavljen je da se meša preko noći, a zatim je ugašen pažljivim sipanjem rastvora u smešu leda/natrijumbikarbonata. Bela čvrsta supstanca je otfiltrirana i ispirana redom vodom. 1:1 heksanom/etrom i etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41%).
Primeri 531- 538
Opšti postupak
Jedinjenja531do538pripremljena su prema opštem postupku koji je opisan u daljem tekstu. Bočica koja može da primi 1.771 grama napunjena je jedinjenjem530i aminom u višku i zagrevana je do 90°C preko noći. Ostatak je zatim prečišćen primenom reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo čisto jedinjenje. Za sledeće primere531do555"HPLC vreme zadržavanja" je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: YMC ODS-A CIS S7 3.0 x 50 mm, 2 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20. 0.1% TFA) do 100% rastvarača B (90% MeOH. 10% H20. 0.1% TFA). stopa protoka 5 mL/min.X= 220 nM.
Primer 539
Priprema etil- 2- r( 6- bromo- 2- piridinil) aminol- 5- tiazolkarboksilata
Jedinjenje539pripremljeno je na analogan način pripremi jedinjenja319B.sa tom razlikom što su ovde kao reaktanti upotrebljeni etil 2-bromo-5-tiazolkarboksiIat i 6-bromo-2-aminopiridin.
Primeri 540- 550
Opšti postupak
Jedinjenja540do550pripremljena su prema opštem postupku koji je opisan u daljem tekstu. Jedinjenje539je kondenzovano sa odgovarajućim anilinom prema postupku za primer528,da bi se dobio odgovarajući N-(4-metoksibenzil)amid. Intermedijerni brompiridin zatim je stupio u reakciju sa N-(3-aminopropil)-imidazolom prema postupku za primere531do538da bi se dobio odgovarajući diaminopiridin. Uklanjanjem 4-metoksibenzil grupe prema postupku koji je opisan za primer530.a zatim prečišćavanjem reverzno-faznom preparativnom HPLC dobijena su jedinjenja540do550.
Primer 551 Priprema etil- 2- f( 6- brorno- 2- piridiniI) airiino14- n' ietil- 5- tiazolkarboksilata
Jedinjenje551pripremljeno je na analogan način pripremi jedinjenja319B.sa tom razlikom što su ovde kao reaktanti upotrebljeni etil 2-bromo-4-metiI-5-tiazolkarboksilat i 6-bromo-2-aminopiridin.
Primeri 552 i 553
Jedinjenja552i553pripremljena su primenom postupka koji je sličan postupku za pripremanje jedinjenja540do550,sa tom razlikom što je ovde kao početni materijal upotrebljeno jedinjenje551.
Primer 554 Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil )- 2- ff3- rr3-( 1 H- imidazol- 1 - il) propil] amino] fenillaminol- 5- tiazolkarboksamida
Rastvor jedinjenja528(0.127 g, 0.281 mmol. 1.00 ekviv.) i 3-[N.N-(terc-butoksikarbonil)-(3-aminopropil)-imidazoil]-1.3-fenilendiamina (0. 178 g, 0. 563 mmol. 2.00 ekviv) u 0.200 mL DMSO zagrevan je na 120°C u zatvorenoj posudi preko noći. Prečišćavanje reverzno-faznom preparativnom HPLC. a zatim deprotekcija prema postupku za jedinjenje530dali su jedinjenje iz naslova.
Primer 555
Priprema ' N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[[ 5-| [ 3-( lH- imidazol- 1- il) propillamino]- 2-nitrofenil] aminoj- 5- tiazolkarboksamida
U rastvor 2.4-difluoronitrobenzola (0.400 mL. 3. 65 mmol. 1.00 ekviv) u acetonitrilu dodat je K2CO3(0.605 g. 4.38 mmol. 1.20 ekviv). a zatim i etil-2-amino-5-tiazolkarboksilat (0.628 g. 3.65 mmol. 1.00 ekviv) u čvrstom stanju. Heterogena smeša je zatvorena i zagrevana do 120°C preko noći. Rastvor je filtriran, a zatim koncentrovanin vacuo.Prečišćavanje ..flash"hromatografijom dalo je etil-2-[(3-fluoro-6-nitro-l-feniI)amino|-5-tiazolkarboksilat u obliku žute čvrste supstance (9%). Ovaj intermedijer je spojen sa 2-hloro-6-metilanilinom, prema postupku za jedinjenje 528. da bi se dobio N-(2-hIoro-6-metilfenil)-2-[3-(fluoro-6-nitro-l-fenil)amino]-5-tiazolkarboksamid (21%). Jedinjenje iz naslova je sintetisano putem reakcije ovog intermedijera sa viškom N-(3-aminopropil)-imidazola na 80°C, nakon čega je izvršeno prečišćavanje primenom reverzno-fazne preparativne HPLC.
Primeri 556- 566
Opšti postupak
Jedinjenja 556 do 566 pripremljena su prema opštem postupku koji je opisan u daljem tekstu. Smeša 2-bromo-N-[2-hloro-6-metilfenil]-5-tiazolkarboksamida 319A. anilina (1 ekv.), 1.0 N vodenog rastvora HC1 (0.5 ekv.) u n-BuOH zagrevana je preko noći na 120°C u zatvorenoj posudi. Zatim je razblažena sa metanolom i proizvod je izolovan pomoću preparativne HPLC (YMC S5 ODS 30 x 100 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom koji čine dve smeše rastvarača (smeša A: 10% MeOH. 90%) voda i 0.1% TFA: smeša B: 90% MeOH, 10% voda i 0.1 %> TFA). Za aniline koji su supstituisani sa grupom karbonske kiseline, reakciona smeša je tretirana sa 1 N vodenim rastvorom NaOH (5 ekv.) preko noći. a pre krajnjeg prečišćavanja proizvoda primenom HPLC. "HPLC vreme zadržavanja"'je HPLC vreme zadržavanja pod sledećim uslovima: YMC S5 OSD 4.6 x 30 mm (za 556 do 560) ili YMC S7 ODS 3 x 50 mm kolona (za 561 do 566). 2 min gradijent počevši od 100% rastvarača A (10% MeOH. 90% H20. 0.1% TFA) do 100%, rastvarača B (90% MeOH. 10% H20, 0.1% TFA), stopa protoka 5 mL/min,X =220 nM.
Primer 567
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfeniD- 2- f[ I - f3-( l H- imidazol- 1 - il) propil)- lH-
benzimidazol- 4- illamino1- 5- tiazolkarboksamida
Smeša l-bromo-3-hlorpropana (10 mL. 0.10 mmol) i imidazola (6.81 g. 0.10 mmol) u rastvoru NaOEt (41.3 mL. 21 težinskih %. 1.1 mmol) u etanolu zagrevana je na relluksu 1 čas. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i ostatak sa filtra je ispran sa EtOH. Rastvarač je uklonjen iz filtrata da bi se dobio sirovi 3-hloro-l-(imidazo-l -il)-propan u obliku ulja. Deo sirovog hlorida (1.07 g. 7.40 mmol) dodat je u smešu 4-nitrobenzimidazola (1.09 g, 6.66 mmol) i NaH (293 mg. 60% u ulju. 8.14 mmol) u DMF (15 mL). Posle zagrevanja na 60°C preko noći i zatim na 75°C 3 časa. rastvarač je uklonjen. Ostatak je podeljen između vode i smeše 10% MeOH u DCM. Organska faza je odvojena, sušena (Na2S04) i rastvarači su uklonjeni. Radijalna hromatografija (4 mm ploča silika gela koja je eluirana sa gradijentom DCM koji sadrži 2. 3. 4.... 10% MeOH) dala je glavni proizvod. l-[3-imidazo-l-ilpropil]-4-nitro-benzimidazol u čvrstom stanju (513 mg. 28%). Smeša ovog materijala (250 mg) i 10% paladijuma na uglju (200 mg) u EtOH (10 mL) pod atmosferom vodonika (balon) snažno je mešana 1 čas. Uklanjanjem katalizatora filtracijom i rastvarača pod sniženim pritiskom dobijen je sirovi 4-amino-l-[3-imidazo-l-ilpropil]-benzimidazol u čvrstom stanju. Deo ovog materijala (46 mg, 0.191 mmol) dodat je u smešu jedinjenja319A(63 mg, 1.0 ekv.). vodenog rastvora HC1 (0.24 mL. 1.0 M. 1.25 ekv.) i n-BuOH (1 mL). Ova smeša je zagrevana u zatvorenoj posudi na 120°C. 44 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, izolovano je jedinjenje 567 (HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S5 4.6 x 30 mm): 1.20 min) pomoću preparativne HPLC.
Primer 568
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[ n- r2-( l H- imidazol- 1- il) etill- l H- indazol- 6-
illaminol- 5- tiazolkarboksamida
Smeša 1-bromo-2-hloretana (4.6 mL. 0.055 mol) i imidazola (3.40 g. 0.050 mol) u rastvoru NaOEt (19 mL, 21 težinskih %>. 1 ekv.) u etanolu zagrevana je na refluksu 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je filtrirana i ostatak sa filtra je ispiran sa EtOH. Rastvarač je uklonjen iz filtrata da bi se dobio sirovi 2-hloro-l-(imidazo-l-il)-etan. Deo sirovog hlorida (2.24 g. 17.2 mmol) dodat je u smešu 6-nitro-indazola (1.63 g. 10.0 mmol). K2CO:, (1.50 mg. 1.1 ekv.) i Kl (1.70 g. 1.1 ekv.) u DMF (15 mL). Posle zagrevanja na 70°C preko noći i zatim na 90°C 4 časa. rastvarač je uklonjen. Ostatak je podeljen između vode i smeše 5% MeOH u DCM. Organska faza je odvojena, sušena (NaiSO.*) i rastvarači su uklonjeni. Radijalnom hromatografijom (4mm ploča silika gela koja je eluirana sa gradijentom DCM koji sadrži 0. 1. 2% MeOH) dobijeno je 659 mg 1 -[2-imidazo-l -iletil]-6-nitro-indazola i 450 mg izomernog 2-[2-imidazo-l-iletil]-6-nitro-indazola. Smeša l-[2-imidazo-l-iletil]-6-nitro-indazola (650 mg) i 10% paladijuma na uglju (600 mg) u EtOH (10 mL) pod atmosferom vodonika (balon) snažno je mešana preko noći. Uklanjanjem katalizatora filtracijom i rastvarača pod sniženim pritiskom dobijen je sirovi 6-amino-l-[2-imidazo-l-iletil]-indazol u čvrstom stanju. Deo ovog materijala (68.1 mg. 1.5 ekv.) dodat je u smešu jedinjenja556(99.3 mg, 0.300 mmol), vodenog rastvora HC1 (0.45 mL. 1.0 M, 1.5 ekv.) i n-BuOH (1.5 mL). Smeša je zagrevana u zatvorenoj posudi na 120°C 44 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, izolovano je jedinjenje568(HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.31 min) pomoću preparativne HPLC.
Primer 569
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[ r2-[ 2-( l H- imidazol- 1 - il) etill- 2H- indazol- 6-
il] amino1- 5- tiazolkarboksamida
Počevši od izomernog 2-[2-imidazo-l-iletil]-6-nitro-indazola, pripremljeno je jedinjenje569(HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.28 min) na sličan način kao jedinjenje 568.
Primer 570
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[( 1 - metil- lH- benzimidazol- 6- il) amino]- 5-
tiazolkarboksamida
i
Primer 571
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 24( l- metil- lH- benzimida2ol- 5- il) amino1- 5-
tiazolkarboksamida
Počevši od 5-nitrobenzimidazola i metiljodida. pripremljena su jedinjenja570(HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.23 min) i 571 (HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.23 min) na isti način kao jedinjenja557i 558.
Primer 572
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[[ 2-[ 3-( l H- imidazol- 1 - il) propil1- lH-
benzimidazol- 5- il1amino]- 5- tiazolkarboksamida
Smeša 2-hloro-5-nitro-benzimidazola (985 mg. 5.0 mmol) i l-(3-aminopropil)-imidazola (1.8 mL, 3 ekv.) u toluenu (15 mL) zagrevana je na refluksu 5 časova. Reakcija je podeljena između EtOAc i fiziološkog rastvora da bi se dobio talog koji je zatim sakupljen filtracijom...Flash" hromatografijom ovog materijala (silika gel: eluiranje gradijentom sa smešama DCM koje sadrže 1. 2. 3.... 10% MeOH) dobijen je 2-[3-[imidazo-l-iI]-propilamino]-5-nitro-benzimidazol (550 mg) u čvrstom stanju. Ovaj materijal je spojen sa 10%) Pd na uglju (500 mg), suspendovan u EtOH i mešan pod atmosferom vodonika (balon) preko noći. Uklanjanjem katalizatora filtracijom i rastvarača pod sniženim pritiskom dobijen je sirovi 5-amino-2-[3-imidazo-l-ilpropilamino]-benzimidazol u čvrstom stanju. Deo ovog materijala (77 mg. 0.30 mmol) dodat je u smešu jedinjenja319A(99 mg, 1.0 ekv.), vodenog rastvora HC1 (0.60 mL, 1. 0 M, 2 ekv.) i n-BuOH (1.5 mL). Ova smeša je zagrevana u zatvorenoj posudi na 120°C, 20 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, izolovano je jedinjenje572(HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.20 min) pomoću preparativne HPLC.
Primer 573
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[[ 2-( 4- morfolinilmetil)- lH- benzimidazol- 5-
il] amino]- 5- tiazolkarboksamida
Smeša 3.4-diamino-nitrobenzola (15.3 g. 0.10 mol) i hlorsirćetne kiseline (14.18 g. 1.5 ekv.) u 5.0 N vodenom rastvoru HC1 (80 mL) zagrevana je na refluksu 1 čas. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je filtrirana kroz celit i filtrat je čuvan na 0°C. 2 dana. Kristali koji su se formirali, sakupljeni su i rekristalizovani iz smeše EtOH i vode da bi se dobilo 7.2 g hidrohloridne soli 2-hlormetil-5-nitro-benzimidazola. Deo ove soli (528 mg, 2.13 mmol) i morfolin (1.31 mL. 7 ekv.) u toluenu (15 mL) zagrevani su na refluksu 4 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je filtrirana i ostatak sa filtra je ispiran toluenom. Rastvarač je uklonjen iz filtrata da bi se dobio sirovi 2-[N-morfolinilmetil]-5-nitro-benzimidazol u obliku ulja. Deo ovog materijala (657 mg) i 10% paladijum na uglju (650 mg) u EtOH (10 mL) mešani su preko noći pod atmosferom vodonika (balon). Uklanjanjem katalizatora filtracijom i uklanjanjem rastvarača dobijen je sirovi 5-amino-2-[N-morfolinilmetil]-benzimidazol u obliku ulja. Deo ovog materijala je spojen sa jedinjenjem 556, kao što je opisano za jedinjenje570,da bi se dobilo jedinjenje573(HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 0.92 min).
Primer 574
Priprema N-( 2- hloro- 6- metiIfenil)- 2-[[ 2-( 1 H- imidazol- 1 - ilmetil)- 1 H- benzimidazol-5- il] amino]- 5- tiazolkarboksamida
Počevši od imidazola i 2-hlormetil-5-nitro-benzimidazola, pripremljeno je jedinjenje574(HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.17 min) na sličan način kao jedinjenje570.
Primer 575
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[[ 3- rr5-( 1 H- imidazol- 1 - il )- 2-
piridinillaminolfenillaminol- 5- tiazolkarboksamida
Smeša 3-nitroanilina (2.91 g. 21.1 mmol) i 2.5-dibrompiridina (5.0 g. 1 ekv.) zagrevana je na 185°C. 1 čas. Posle hlađenja do sobne temperature, čvrsta supstanca je frakcionisana (izmrvljena) i tretirana smešom zasićenog vodenog rastvora NaHCOp, i 10% MeOH u DCM. Suspendovana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa malo 10%) MeOH u DCM. a zatim vodom da bi se posle sušenja dobilo 3.72 g sirovog N-[5-bromo-piridin-2-il]-5-nitroanilina. Deo ovog materijala (500 mg. 1.70 mmol) spojen je sa imidazolom (116 mg. 1 ekv.). Cul (81 mg. 0.25 ekv.) i K2C03(235 mg. 1 ekv.) u DMF (2 mL) i smeša je zagrevana na 130°C. 2 dana. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen između vode i smeše 20% MeOH u DCM. Organska faza je uklonjena, sušena (Na^SO-i) i rastvarači su uklonjeni da bi se dobio sirovi N-[5-imidazo-l - il]-piridin-2-il]-5-nitroanilin u čvrstom stanju. On je tretiran sa 10% paladijumom na uglju (650 mg) u EtOH pod atmosferom vodonika 1.5 čas. Uklanjanjem katalizatora, a zatim i rastvarača dobijen je sirovi N-[5-imidazo-l-il]-piridin-2-il]-5-aminoanilin. On je prečišćen radijalnom hromatografijom (4 mm ploča silika gela koja je eluirana sa gradijentom DCM koji sadrži 1. 2. 3.... 6% MeOH). Anilin je zatim spojen sa jedinjenjem319A,kao što je opisano za jedinjenje570.da bi se dobilo jedinjenje575(HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S5 4.6 x 30 mm): 1.42 min).
Primer 576
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-[[ 3-[ 3-( lH- imidazol- l- ir) propoksi] fenil] amino1-5- tiazolkarboksamida
Primer 577 Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-| T4-[ 3-( l H- imidazol- l- il) propoksi] fenil] amino1-5- tiazolkarboksamida
Suspenzija 3-nitrofenola (837 mg. 6.02 mmol). 1 -hloro-3-[imidazo-1 -il]-propana (871 mg. 1 ekv.). K2C03(3.3 g. 4 ekv.) i Nal (1.0 g. 1.1 ekv.) u DMF zagrevana je na 120°C. 6 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je filtrirana i ostatak sa filtra je ispiran sa DMF. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i ostatak je podvrgnut hromatografiji (radijalna hromatografija: 4 mm ploča silika gela koja je eluirana gradijentom DCM koji sadrži 0, 1, 2.5, 5. 7.5% MeOH) da bi se dobilo 400 mg 3-[3-imidazo-l-ilpropiloksi]-nitrobenzola. On je tretiran sa 10% paladijumom na uglju (400 mg) u EtOH pod atmosferom vodonika 4 časa. Uklanjanjem katalizatora i rastvarača dobijen je 3-[3-imidazo-l-ilpropiloksi]-anilin, koji je zatim spojen sa jedinjenjem319A,kao što je opisano za jedinjenje570,da bi se dobilo jedinjenje576(HPLC vreme zadržavanja ( YMC ODS S5 4.6 x 30 mm): 1.33 min). Počevši od 4-nitrofenola i l-hloro-3-[imidazol-l-il]-propana pripremljeno je jedinjenje577(HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S5 4.6 x 30 mm): 1.42 min) na sličan način kao jedinjenje576.
Primer 578
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2-( T4- r2-( l H- imidazol- 1 - il) etoksi]- 3-
metoksifenil1amino]- 5- tiazolkarboksamida
Počevši od 2-metoksi-4-nitrofenola i 1-hloro-3-[imidazo-l-il]-etana. pripremljeno je jedinjenje578(HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S5 4.6 x 30 mm): 1.35 min) na sličan način kao jedinjenje576.
Primer 579
Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2- rf3- rrr3-( l H- imidazol- 1-
il) propillaminolsulfonil] fenil] amino]- 5- tiazolkarboksamida
Primer 580 Priprema N-( 2- hloro- 6- metilfenil)- 2- rr4- r[[ 3-( lH- imidazol- 1-il) propil] amino] sulfonil] fenil] amino]- 5- tiazolkarboksamida
3-Imidazol-l-il-propilamin (2.04 mL. 2.5 ekv.) dodat je u rastvor 3-nitro-benzolsulfonilhlorida (1.5 g. 6.77 mmol) u THF (20 mL) na sobnoj temperaturi. Posle 1 čas. rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen između vode is smeše 10% MeOH u DCM. Organska faza je odvojena, isprana vodom i sušena (Na^SO.^. Sirovi N-[3-[imidazo-l-il]-propil]-3-nitro-benzolsulfonamid je tretiran sa 10% paladijumom na uglju (2 g) u THF (60 mL) pod atmosferom vodonika preko noći. Uklanjanjem katalizatora, a zatim i rastvarača dobijen je sirovi 3-amino-N-[3-[imidazo-l-il]-propil]-benzolsulfonamid koji je zatim spojen sa jedinjenjem 319A. kao što je opisano za jedinjenje 570. da bi se dobilo jedinjenje 579 (HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.22 min). Počevši od 4-nitro-benzolsulfonilhlorida i 3-[imidazo-l-il]-propilamina, pripremljeno je jedinjenje 580 (HPLC vreme zadržavanja (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.21 min) na sličan način kao jedinjenje 579.

Claims (14)

1. Primena jedinjenja formule IV ili njegove soli: za proizvodnju leka za oralni tretman kancera, pri čemu je kancer hronična mijelogena leukemija (CML), gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), akutna mijelogena leukemija (AML), mastocitoza, tumor germinativnih ćelija, kancer malih ćelija pluća (SCLC), melanom, kancer pankreasa, kancer prostate ili pedijatrijski sarkom.
2. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je hronična mijelogena leukemija (CML) ili gastrointestinalni stromalni tumor (GIST) otporan na STI-571.
3. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je jedinjenje formule (IV) prilagođeno za primenu jednom dnevno 5 uzastopnih dana, nakon kojih slede 2 dana bez tretmana.
4. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je jedinjenje formule (IV) prilagođeno za primenu 1 do 4 puta na dan.
5. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je kancer hronična mijelogena leukemija (CML).
6. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je kancer - kancer prostate.
7. Primena jedinjenja formule IV ili njegove soli: za proizvodnju leka za oralni tretman kancera, pri čemu je kancer otporan na STI-571.
8. Jedinjenje formule IV ili njegova so: za primenu u oralnom tretmanu kancera, pri čemu je kancer hronična mijelogena leukemija (CML), gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), akutna mijelogena leukemija (AML), mastocitoza, tumor germinativnih ćelija, kancer malih ćelija pluća (SCLC), melanom, kancer pankreasa, kancer prostate ili pedijatrijski sarkom.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što je hronična mijelogena leukemija (CML) ili gastrointestinalni stromalni tumor (GIST) otporan na STI-571.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje formule (IV) prilagođeno za primenu jednom dnevno 5 uzastopnih dana, nakon kojih slede 2 dana bez tretmana.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje formule (IV) prilagođeno za primenu 1 do 4 puta na dan.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time stoje kancer hronična mijelogena leukemija (CML).
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je kancer - kancer prostate.
14. Jedinjenje formule IV ili njegova so: za primenu u oralnom tretmanu kancera, pri čemu je kancer otporan na STI-571. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
YU20050698A 2003-03-24 2004-03-23 Ciklični inhibitori proteina tirozin kinaze RS52291B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/395,503 US7125875B2 (en) 1999-04-15 2003-03-24 Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PCT/US2004/008827 WO2004085388A2 (en) 2003-03-24 2004-03-23 Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050698A RS20050698A (sr) 2008-04-04
RS52291B true RS52291B (sr) 2012-10-31

Family

ID=33096777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050698A RS52291B (sr) 2003-03-24 2004-03-23 Ciklični inhibitori proteina tirozin kinaze

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7125875B2 (sr)
EP (1) EP1610780B2 (sr)
JP (1) JP2006523216A (sr)
KR (1) KR101070101B1 (sr)
CN (2) CN1764454A (sr)
AR (1) AR044506A1 (sr)
AT (1) ATE464898T1 (sr)
AU (1) AU2004223828B2 (sr)
BR (1) BRPI0408782A (sr)
CA (1) CA2519898C (sr)
CL (1) CL2004000610A1 (sr)
CY (1) CY1110225T1 (sr)
DE (1) DE602004026703D1 (sr)
DK (1) DK1610780T4 (sr)
ES (1) ES2342937T5 (sr)
FI (1) FI1610780T4 (sr)
GE (1) GEP20074234B (sr)
HR (1) HRP20050826B8 (sr)
IL (1) IL170873A (sr)
IS (1) IS8038A (sr)
MX (1) MXPA05010145A (sr)
MY (1) MY139730A (sr)
NO (1) NO336065B1 (sr)
NZ (1) NZ542171A (sr)
PE (1) PE20041068A1 (sr)
PL (1) PL1610780T5 (sr)
PT (1) PT1610780E (sr)
RS (1) RS52291B (sr)
RU (1) RU2365372C2 (sr)
SI (1) SI1610780T2 (sr)
TW (1) TWI351404B (sr)
UA (1) UA87456C2 (sr)
WO (1) WO2004085388A2 (sr)
ZA (1) ZA200507718B (sr)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
JP2005502643A (ja) * 2001-08-10 2005-01-27 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 白血病処置のための単独またはｓｔｉ５７１と組み合せたｃ−ｓｒｃインヒビターの使用
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP4547911B2 (ja) 2002-02-01 2010-09-22 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド リン含有化合物およびその用途
ATE457025T1 (de) 2002-05-23 2010-02-15 Cytopia Res Pty Ltd Kinaseinhibitoren
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
NZ538522A (en) * 2002-08-23 2008-03-28 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
WO2004020583A2 (en) 2002-08-27 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide predictor set for identifying protein tyrosine kinase modulators
US7537891B2 (en) * 2002-08-27 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Identification of polynucleotides for predicting activity of compounds that interact with and/or modulate protein tyrosine kinases and/or protein tyrosine kinase pathways in breast cells
AU2003279795A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Caritas St.Elisabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Inhibition of src for treatment of reperfusion injury related to revascularization
EP1594854B1 (en) * 2003-02-06 2010-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
US20050009891A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-13 Lee Francis Y. Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
AU2004265288A1 (en) 2003-07-30 2005-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
CA2545258A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
PL1723128T3 (pl) 2004-01-06 2013-04-30 Novo Nordisk As Pochodne heteroarylowe mocznika oraz ich zastosowanie jako aktywatory glukokinazy
US7491725B2 (en) * 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US20050215795A1 (en) * 2004-02-06 2005-09-29 Bang-Chi Chen Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
JP2008506714A (ja) 2004-07-16 2008-03-06 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド オーロラキナーゼインヒビターとして有用なチエノピリミジン
AU2005287729A1 (en) 2004-09-22 2006-03-30 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
US20060069101A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Kim Kyoung S Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
BRPI0517567A (pt) * 2004-11-09 2008-06-17 Smithkline Beecham Corp composto ou um sal, solvato, ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, usos de um composto ou um sal, solvato, ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável do mesmo e de uma composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20060217390A1 (en) * 2005-02-24 2006-09-28 Esmir Gunic Cycloalkl, aryl and heteroaryl amino isothiazoles for the treatment of Hepatitis C virus
PE20061394A1 (es) * 2005-03-15 2006-12-15 Bristol Myers Squibb Co Metabolitos de n-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamidas
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
HUE026040T2 (en) * 2005-05-05 2016-05-30 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Formulations of SRC / ABL inhibitor
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
DE602006021312D1 (de) * 2005-06-09 2011-05-26 Bristol Myers Squibb Co Pharmazeutische zusammensetzung zur anwendung in der behandlung von personen mit mutant-kit-protein
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
CA2607901C (en) 2005-06-13 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine
US7582769B2 (en) 2005-07-08 2009-09-01 Novo Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
JP4960355B2 (ja) * 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
US20070099970A1 (en) * 2005-08-19 2007-05-03 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the pY'binding site of tyrosene kinase p56 LCK SH2 domain
EP1937270A1 (en) * 2005-09-21 2008-07-02 Brystol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
WO2007047919A2 (en) 2005-10-20 2007-04-26 University Of South Florida Treatment of restenosis and stenosis with dasatinib
CA2628274A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Array Biopharma Inc. Glucokinase activators
EP1948820A2 (en) * 2005-11-04 2008-07-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company T315a and f317i mutations of bcr-abl kinase domain
EA015922B1 (ru) * 2005-11-14 2011-12-30 Ариад Фармасьютикалз, Инк. ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ
EP1955073A2 (en) * 2005-11-15 2008-08-13 Brystol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
WO2007109527A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant bcr/abl kinase polypeptides
PL2021335T3 (pl) 2006-04-20 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy C-FMS
KR101367646B1 (ko) 2006-04-20 2014-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
JP2009535311A (ja) * 2006-04-28 2009-10-01 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物
JP4884072B2 (ja) * 2006-05-12 2012-02-22 三井化学アグロ株式会社 複素環誘導体ならびにその殺虫剤としての使用方法
AU2007296743B2 (en) * 2006-09-11 2012-02-16 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2094241A4 (en) 2006-11-14 2013-04-17 Ariad Pharma Inc ORAL FORMULATIONS
US8318778B2 (en) 2007-01-11 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
EA017250B1 (ru) 2007-07-19 2012-11-30 Х. Лундбекк А/С 5-членные гетероциклические амиды и их применение для модуляции рецептора p2x
US20090076025A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dasatinib
MX2010002772A (es) * 2007-09-21 2010-03-31 Array Biopharma Inc Derivados de piridin-2-il-amino-1,2,4-tiadiazol como activadores de glucocinasa para el tratamiento de diabetes mellitus.
WO2009045535A2 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Fluorine-18 derivative of dasatinib and uses thereof
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2207777A2 (en) * 2007-10-23 2010-07-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
PT2237783E (pt) * 2008-01-23 2014-12-23 Novartis Ag Método para optimização do tratamento de doenças proliferativas mediadas pela kit receptor com actividade tirosinacinase com imatinib
WO2009094556A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Identification of predictive markers of response to dasatinib in human colon cancer
CA2715658C (en) 2008-02-15 2016-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
BRPI0907925A2 (pt) * 2008-02-25 2015-07-28 Merck Patent Gmbh Ativadores de glicoquinase.
PT2323993E (pt) 2008-04-16 2015-10-12 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidina-5-il-carboxamidas como inibidores de quinasses syk ou jak
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
BRPI0910668A2 (pt) 2008-04-22 2019-09-24 Portola Pharmaceutiacals Inc inibidores de proteína quinases
US8119129B2 (en) 2008-08-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-CTLA4 antibody with dasatinib for the treatment of proliferative diseases
JP2012512223A (ja) 2008-12-18 2012-05-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー チアゾリル−ベンズイミダゾール類
WO2010120386A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2011076734A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
WO2011076732A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating gastrointestinal disorders
CN101891738B (zh) 2010-02-08 2011-09-28 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2975027A1 (en) 2010-11-01 2016-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
CN103429571A (zh) * 2010-12-22 2013-12-04 普渡制药公司 作为钠通道阻断剂的取代吡啶
JP5886411B2 (ja) 2011-03-24 2016-03-16 ノビガ・リサーチ・エービーＮｏｖｉｇａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＡＢ 新規のピリミジン誘導体
EP2702043A1 (en) * 2011-04-29 2014-03-05 Exelixis, Inc. Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-kinase
RU2011122942A (ru) 2011-06-08 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Новые ингибиторы киназ
US20140286965A1 (en) 2011-11-07 2014-09-25 Inserm Ddr1 antagonist or an inhibitor of ddr1 gene expression for use in the prevention or treatment of crescentic glomerulonephritis
US9359308B2 (en) 2011-11-23 2016-06-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
KR20150003849A (ko) 2012-04-24 2015-01-09 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 퀴나졸린디온 유도체
AR090836A1 (es) 2012-04-24 2014-12-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de benzamida
JP2015516437A (ja) * 2012-05-11 2015-06-11 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬として使用されるチアゾールカルボキサミド誘導体
EP2877159B8 (en) 2012-07-27 2018-02-14 Izumi Technology, LLC. Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same
AU2013299922B2 (en) 2012-08-07 2018-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
BR112015003376A8 (pt) 2012-08-23 2018-01-23 Alios Biopharma Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e usos de quantidade eficiente de composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica
EP2903970A4 (en) 2012-10-08 2016-11-30 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS
CN104151321B (zh) * 2013-05-15 2016-09-07 复旦大学 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物及其制备方法和用途
CN105377842A (zh) * 2013-07-25 2016-03-02 巴斯夫欧洲公司 呈无定形形式的达沙替尼的盐
CN105408329A (zh) * 2013-07-25 2016-03-16 巴斯夫欧洲公司 呈晶体形式的达沙替尼的盐
CN104513253A (zh) 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
CN105829285A (zh) 2013-10-23 2016-08-03 中外制药株式会社 喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
KR102194142B1 (ko) 2014-01-20 2020-12-23 삼성전자주식회사 항 c-Met/항 EGFR 이중 특이 항체 및 c-Src 저해제를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
CN104860900A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 中国药科大学 噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途
JPWO2015129853A1 (ja) * 2014-02-27 2017-03-30 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途
CN104163818A (zh) * 2014-07-15 2014-11-26 南昌大学 2-氨基噁唑类化合物及其制备方法和用途
CN104119292A (zh) * 2014-07-23 2014-10-29 天津市炜杰科技有限公司 一种达沙替尼中间体的制备方法
CN105884711A (zh) * 2014-12-16 2016-08-24 中国药科大学 噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途
CN104974222B (zh) * 2015-06-14 2020-06-02 深圳市康尔诺生物技术有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的偶联肽化合物
GB201608587D0 (en) 2016-05-16 2016-06-29 Univ Dundee Treatment of opiod tolerance
US10479786B2 (en) 2016-12-13 2019-11-19 Princeton Drug Discovery, Inc Protein kinase inhibitors
EP3391907B8 (en) * 2017-04-20 2020-03-04 iOmx Therapeutics AG Intracellular kinase sik3 associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
US12139480B2 (en) 2018-04-20 2024-11-12 Iomx Therapeutics Ag 5-thiazolecarboxamide kinase inhibitor and uses thereof
EP4487909A3 (en) 2018-06-12 2025-03-19 vTv Therapeutics LLC Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
TWI831259B (zh) 2018-06-15 2024-02-01 漢達生技醫藥股份有限公司 包含達沙替尼十二烷基硫酸鹽組合物的膠囊
DK3643713T3 (da) * 2018-10-23 2025-11-03 Iomx Therapeutics Ag Heterocykliske kinaseinhibitorer og deres anvendelse
JOP20210298A1 (ar) 2019-05-14 2023-01-30 Provention Bio Inc طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول
US10799459B1 (en) * 2019-05-17 2020-10-13 Xspray Microparticles Ab Rapidly disintegrating solid oral dosage forms containing dasatinib
AU2020326612B2 (en) 2019-08-02 2025-10-23 Onehealthcompany, Inc. Treatment of canine cancers
WO2021132577A1 (ja) * 2019-12-27 2021-07-01 日本たばこ産業株式会社 アシルスルファミド化合物及びその医薬用途
WO2021150981A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Nanocopoeia, Llc Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
WO2021167840A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
KR20230048502A (ko) 2020-06-08 2023-04-11 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 ｛2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐｝-아세트산의 염 또는 공결정 및 그의 용도
WO2021252917A2 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505055A (en) 1966-12-07 1970-04-07 Uniroyal Inc Method of controlling plant growth with carboxamidothiazoles
US3709992A (en) 1966-12-07 1973-01-09 Us Rubber Co Fungicidal use of certain carboxamidothiazoles
US3725427A (en) 1966-12-07 1973-04-03 Uniroyal Ltd Certain 2,4-dimethyl-5-carboxamido-thiazoles
DE2128699A1 (de) 1971-06-09 1973-01-25 Bayer Ag Thiazylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre fungizide verwendung
US3796800A (en) 1971-11-22 1974-03-12 Uniroyal Inc Anti-inflammatory triazole compositions and methods for using same
US3896223A (en) 1971-11-22 1975-07-22 Uniroyal Inc Anti-inflammatory thiazole compositions and methods for using same
US3879531A (en) 1972-07-17 1975-04-22 Uniroyal Inc 2-aminothiazoles compositions and methods for using them as psychotherapeutic agents
US3932633A (en) 1972-12-04 1976-01-13 Uniroyal Inc. Novel o-triazenobenzamides, in treating aggressive behavior
JPS57183768A (en) 1981-05-06 1982-11-12 Kanto Ishi Pharma Co Ltd 4-methyl-5-(o-carboxyphenyl)carbamoylthiazole derivative and its preparation
DE3205638A1 (de) 1982-02-17 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3220118A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkylenverbrueckte guanidinothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
FR2586561B1 (fr) 1985-09-05 1988-05-20 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'agglomerats spheriques de paracetamol et produits obtenus
JPS6339868A (ja) 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
US4837242A (en) 1987-01-20 1989-06-06 Sumitomo Chemical Company, Limited Thiazoles and pyrazoles as fungicides
JP2552494B2 (ja) 1987-04-08 1996-11-13 ヘキストジャパン株式会社 イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法
US4877441A (en) 1987-11-06 1989-10-31 Sumitomo Chemical Company Ltd. Fungicidal substituted carboxylic acid derivatives
HU202728B (en) 1988-01-14 1991-04-29 Eszakmagyar Vegyimuevek Synergetic fungicide and acaricide compositions containing two or three active components
JPH02129171A (ja) 1988-11-08 1990-05-17 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤
JPH02275857A (ja) 1989-01-13 1990-11-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン誘導体
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
ATE134368T1 (de) 1989-06-30 1996-03-15 Du Pont Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii
TW205041B (sr) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE3934197A1 (de) 1989-10-13 1991-04-18 Bayer Ag Thiazolcarbonsaeureamid-derivate
JPH04316559A (ja) 1990-11-28 1992-11-06 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び殺菌剤
PL170837B1 (pl) 1991-10-18 1997-01-31 Monsanto Co S rod ek g r zybobó j c zy PL PL PL PL PL PL
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
IL105939A0 (en) 1992-06-11 1993-10-20 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compounds and compositions
DE4231517A1 (de) 1992-09-21 1994-03-24 Basf Ag Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
HRP921338B1 (en) 1992-10-02 2002-04-30 Monsanto Co Fungicides for the control of take-all disease of plants
EP0603595A1 (de) 1992-12-04 1994-06-29 Hoechst Aktiengesellschaft Faserreaktive Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
CA2158737A1 (en) 1993-04-07 1994-10-13 Keizo Tanikawa Pyrazole derivatives
US5514643A (en) 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
EP0737188B1 (en) 1993-12-29 2001-06-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal oxadiazine carboxanilides
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
WO1996000218A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 Euro-Celtique, S.A. Compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase iv
MX9702307A (es) 1994-09-29 1998-04-30 Novartis Ag Pirrolo (2,3-d)pirimidinas y su uso.
GB9516842D0 (en) 1995-08-17 1995-10-18 Ciba Geigy Ag Various acylated oligopeptides
GB9517060D0 (en) 1995-08-17 1995-10-25 Ciba Geigy Ag Acylated oligopeptide derivatives
US5811428A (en) 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
CA2230894A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
BR9611157A (pt) 1995-11-01 1999-03-30 Novartis Ag Derivados de purina e processos para sua preparação
PT873341E (pt) 1995-11-17 2004-02-27 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados de epotilona preparacao e utilizacao
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JP2000504024A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
WO1998022461A1 (de) 1996-11-18 1998-05-28 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone c, d, e und f, deren herstellung und deren verwendung als cytostatische mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
JP2001506271A (ja) 1996-12-23 2001-05-15 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物
HU228851B1 (en) 1997-02-25 2013-06-28 Biotechnolog Forschung Gmbh Process for preparing epothilones with a modified side chain and compounds prepared by this process
CA2302438A1 (en) 1997-05-19 1998-11-26 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
GB9801231D0 (en) 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
CA2293400A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Gerald Mcmahon Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme related cellular signal transduction
BR9810151A (pt) 1997-06-19 2000-08-08 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método para tratamento ou prevenção de uma desordem tromoboembólica
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
WO1999002224A1 (en) 1997-07-07 1999-01-21 Lewis Robert D Statistical analysis and feedback system for sports employing a projectile
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
JPH1180137A (ja) 1997-07-10 1999-03-26 Nissan Chem Ind Ltd カルバモイルテトラゾールおよび除草剤
DK1001951T3 (da) 1997-07-16 2002-12-23 Schering Ag Thiazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af disse
EP1005465B1 (de) 1997-08-09 2007-07-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
RO119463B1 (ro) 1997-10-27 2004-11-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Derivaţi de 4-aminotiazol şi utilizarea lor ca inhibitori ai cdk
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
TR200001312T2 (tr) * 1997-11-10 2000-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Benzotiyazol protein tirozin kinaz önleyicileri.
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
DE69818304T2 (de) 1997-12-04 2004-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Verfahren zur reduktion von oxiranyl-epothilonen zu olefinischen epothilonen
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
DE69839735D1 (de) 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
JPH11180965A (ja) 1997-12-24 1999-07-06 Nissan Chem Ind Ltd 新規カルバモイルテトラゾリノンおよび除草剤
EP0928793B1 (en) 1998-01-02 2002-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
EP0928790B1 (en) 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
EP1058679B1 (en) 1998-02-25 2005-10-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
AU765030B2 (en) 1998-05-05 2003-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
DE19826988A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
WO1999067253A2 (en) 1998-06-22 1999-12-29 Novartis Ag Desmethyl epothilones
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1114039A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
JP3244672B2 (ja) 1998-10-13 2002-01-07 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体からなる医薬
CZ20011395A3 (cs) 1998-10-22 2001-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty thiazolu
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1142890B1 (en) 1998-12-25 2005-08-03 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
NZ514095A (en) 1999-02-10 2001-09-28 Welfide Corp Amide compounds and medicinal use thereof
PT1169038E (pt) * 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
CA2381215A1 (en) 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. P38map kinase inhibitors
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
AR032130A1 (es) 1999-08-13 2003-10-29 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de quinasas proteicas, una composicion farmaceutica que lo incluye, y un metodo para tratar afecciones con dicho compuesto
DE60023926T2 (de) 1999-09-10 2006-07-20 Merck & Co., Inc. Tyrosin kinase inhibitoren
WO2001056567A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Novo Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives and their use as glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
CA2349140A1 (en) 2000-05-31 2001-11-30 Nortel Networks Limited Connection negotiation for voice over internet protocol using multiple steps
CA2424470C (en) 2000-10-27 2009-06-09 Novartis Ag Treatment of gastrointestinal stromal tumors
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
JP2005502643A (ja) 2001-08-10 2005-01-27 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 白血病処置のための単独またはｓｔｉ５７１と組み合せたｃ−ｓｒｃインヒビターの使用
US8554512B2 (en) 2006-06-13 2013-10-08 Nike, Inc. Athletic performance data system and method
US8897586B2 (en) 2012-06-15 2014-11-25 Comcast Cable Communications, Llc Dynamic generation of a quantization matrix for compression of a digital object

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0408782A (pt) 2006-03-28
EP1610780B2 (en) 2022-11-23
CY1110225T1 (el) 2015-01-14
CA2519898C (en) 2012-07-10
US7125875B2 (en) 2006-10-24
EP1610780A2 (en) 2006-01-04
DE602004026703D1 (de) 2010-06-02
KR20050115305A (ko) 2005-12-07
SI1610780T1 (sl) 2010-11-30
CN1764454A (zh) 2006-04-26
HRP20050826B8 (hr) 2018-09-07
HRP20050826B1 (hr) 2018-07-13
PE20041068A1 (es) 2005-01-21
NO20054359L (no) 2005-10-19
WO2004085388A2 (en) 2004-10-07
ATE464898T1 (de) 2010-05-15
TW200510403A (en) 2005-03-16
HK1078491A1 (en) 2006-03-17
IL170873A (en) 2011-04-28
NO336065B1 (no) 2015-05-04
EP1610780A4 (en) 2006-05-03
GEP20074234B (en) 2007-11-12
ES2342937T5 (es) 2023-04-19
JP2006523216A (ja) 2006-10-12
UA87456C2 (uk) 2009-07-27
PL1610780T5 (pl) 2023-05-08
RS20050698A (sr) 2008-04-04
ES2342937T3 (es) 2010-07-19
HRP20050826A2 (en) 2005-12-31
CN1989969A (zh) 2007-07-04
DK1610780T3 (da) 2010-08-09
IS8038A (is) 2005-09-21
CL2004000610A1 (es) 2005-05-06
DK1610780T4 (da) 2023-02-27
NZ542171A (en) 2008-10-31
FI1610780T4 (fi) 2023-02-16
AU2004223828A1 (en) 2004-10-07
WO2004085388A3 (en) 2005-06-30
TWI351404B (en) 2011-11-01
US20040054186A1 (en) 2004-03-18
KR101070101B1 (ko) 2011-10-05
MXPA05010145A (es) 2005-11-16
MY139730A (en) 2009-10-30
RU2365372C2 (ru) 2009-08-27
ZA200507718B (en) 2007-02-28
PL1610780T3 (pl) 2010-09-30
SI1610780T2 (sl) 2023-01-31
RU2005132408A (ru) 2006-04-10
EP1610780B1 (en) 2010-04-21
AU2004223828B2 (en) 2008-07-03
AR044506A1 (es) 2005-09-14
PT1610780E (pt) 2010-06-22
CA2519898A1 (en) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS52291B (sr) Ciklični inhibitori proteina tirozin kinaze
KR100710100B1 (ko) 환형 단백질 티로신 키나제 억제제
HK1078491B (en) Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors