ES2886080T3 - Complejos de isoquinolinil triazolona - Google Patents

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Padma Manam
Lu Zeng
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Abstract

Un complejo que comprende un compuesto de Fórmula 1, **(Ver fórmula)** un estereoisómero del mismo o un tautómero del compuesto de Fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, y un sulfobutiléter β-ciclodextrina, en donde el complejo es un sólido amorfo.

Description

DESCRIPCIÓN
Complejos de isoquinolinil triazolona
Campo de la invención
La presente invención se refiere a complejos de isoquinolinil triazolona que son inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK, siglas del inglés Bruton's tyrosine kinase) y a materiales y métodos usados para preparar los complejos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los complejos de isoquinolinil triazolona y al uso de los complejos para tratar enfermedades, trastornos y afecciones asociadas a la BTK.
Antecedentes de la invención
La BTK es un miembro de la familia TEC de las proteínas tirosina cinasas no receptoras y participa en la regulación del desarrollo, la activación y la supervivencia de los linfocitos B a través de la señalización del receptor de antígenos de linfocitos B (BCR, B-cell antigen receptor). Véase W.N. Khan et al., Immunity 3:283-299 (1995); y A.B. Satterthwaite y O.N. Witte, Immunol. Rev. 175:120-127 (2000). La mutación del gen que codifica la BTK en seres humanos conduce a una afección conocida como agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA, X-linked agammaglobulinemia), que se caracteriza por una función inmunitaria reducida, incluida maduración alterada de linfocitos B, disminución de los niveles de inmunoglobulina y linfocitos B periféricos, disminución de la respuesta inmunitaria independiente de linfocitos T y atenuación de la movilización de calcio después de estimulación con el BCR. Véase F.S. Rosen et al., N. Engl. J. Med. 333(7):431-440 (1995); y J.M. Lindvall et al., Immunol. Rev. 203:200-215 (2005).
El papel clave de la BTK en el desarrollo de los linfocitos B y la ruta de señalización del BCR sugiere que la inhibición de la BTK puede proporcionar un beneficio terapéutico para el tratamiento de linfoma, trastornos inflamatorios y enfermedades autoinmunitarias, entre otros. Los estudios clínicos que implican el empobrecimiento de linfocitos B maduros mediante el tratamiento con rituximab, indican que la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico (LES) y la esclerosis múltiple, pueden ser el resultado de la sobreexpresión de linfocitos B. Véase J.C. Edwards et al., N. Engl. J. Med. 350:2572-81 (2004); C. Favas y D.A. Isenberg Nat. Rev. Rheumatol. 5:711-16 (2009); y S.L. Hauser et al. N. Engl. J. Med. 358:676-88 (2008). Otros estudios sugieren que la ruta del BCR puede participar en la supervivencia de las células tumorales en el linfoma no hodgkiniano y el linfoma difuso de linfocitos B grandes. Véase R. Küeppers, Nat. Rev. Cancer 5:251-62 (2005); y R.E. Davis et al., Nature 463:88-92 (2010). En estudios preclínicos, ratones deficientes en BTK han demostrado una disminución del avance de la enfermedad en modelos murinos de LES y resistencia a la artritis inducida por colágeno. Véase M.J. Shlomchik et al., J. Exp. Med. 180:1295-1306 (1994); y L. Jansson y R. Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94(3):459-65 (1993). Por otro lado, se ha demostrado que un inhibidor irreversible y selectivo de la BTK, suprime completamente la artritis inducida por colágeno en ratones, inhibiendo la producción de autoanticuerpos y el desarrollo de enfermedad renal en un modelo de ratón de LES, e induciendo respuestas clínicas objetivas en perros con linfoma no hodgkiniano de linfocitos B espontáneo. Véase L.A. Honigberg et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107(29):13075-80 (2010).
Ciertos inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton se describen en los documentos WO 99/54286 A2, WO 2002/50071 A I, WO 2007/087068 A2, WO 2008/039218 A2, WO 2008/121742 A2, WO 2007/147771 A2, WO 2009/077334 A1, WO 2009/098144 A1, WO 2009/156284 A1, WO 2010/000633 A1, WO 2010/006947 A1, WO 2008/033834 A1, WO 2010/056875 A1, WO 2010/068788 A1 y WO 2010/068810 A2.
En la solicitud internacional publicada WO 2014/164558 A1 (la solicitud '558) se describe la preparación, caracterización y uso de diversas piridinil y piridinil triazolonas condensadas que son inhibidores de la BTK. Entre los compuestos de la solicitud '558 se incluye la isoquinolinil triazolona, (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5 (4H)-ona. Véase el Ejemplo 5 de la solicitud '558. Aunque es un fuerte inhibidor de la BTK, el compuesto cristalino preparado en el Ejemplo 5 de la solicitud '558, tiene baja solubilidad acuosa, lo que puede limitar su adsorción y biodisponibilidad tras la dosificación oral.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona complejos sólidos de isoquinolinil triazolonas y ciclodextrina. Los complejos son sólidos amorfos que presentan mejor solubilidad acuosa y biodisponibilidad sobre las correspondientes formas cristalinas de los compuestos. La presente invención también proporciona materiales y métodos para preparar los complejos, composiciones farmacéuticas que contienen los complejos, y el uso de los complejos para tratar enfermedades, trastornos y afecciones asociadas a la BTK.
Un aspecto de la invención proporciona un complejo que comprende un compuesto de Fórmula 1,
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un estereoisómero del mismo o un tautómero del compuesto de Fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, y un sulfobutiléter p-ciclodextrina en el que el complejo es un sólido amorfo.
Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un complejo como se definió anteriormente; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto más de la invención, proporciona un método para preparar un complejo como se definió anteriormente, comprendiendo el método atomizar una solución líquida en gotitas, comprendiendo la solución líquida un compuesto, estereoisómero o tautómero como se definió anteriormente, un derivado de ciclodextrina y agua, y eliminar al menos una parte del agua de las gotitas para formar el complejo.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un complejo como se definió anteriormente para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la invención proporciona un complejo como se definió anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección asociada a la BTK.
Un aspecto más de la invención, proporciona un método para inhibir la BTK en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto un complejo como se definió anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un método para tratar en un sujeto una enfermedad, un trastorno o una afección asociada a la BTK, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un complejo como se definió anteriormente.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar en un sujeto una enfermedad, un trastorno o una afección, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un complejo como definió anteriormente, en donde la enfermedad, el trastorno o la afección se selecciona de reacciones de hipersensibilidad de Tipo I, enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, cáncer y trastornos proliferativos no malignos.
Un aspecto más de la invención proporciona un método para tratar en un sujeto una enfermedad, un trastorno o una afección, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un complejo como definió anteriormente, en donde la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de rinitis alérgica, asma, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, soriasis, púrpura trombocitopénica inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behcet, pénfigo vulgar, linfadenopatía plasmocítica idiopática, aterosclerosis, infarto de miocardio y trombosis.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un método para tratar en un sujeto una enfermedad, un trastorno o una afección, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un complejo como definió anteriormente, en donde la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de linfoma de linfocitos B, leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple.
Otro aspecto de la invención proporciona una combinación de una cantidad eficaz de un complejo como se definió anteriormente y al menos un agente adicional farmacológicamente activo.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la concentración media en sangre del compuesto del Ejemplo 1 en función del tiempo, después de la dosificación oral de perros con las Formulaciones A, B, C, D, E y F.
La figura 2 muestra la concentración media de eluyente del compuesto del Ejemplo 1 en función del tiempo para las formulaciones A, B, C y E, que se evaluaron en la prueba de disolución de la farmacopea japonesa.
Descripción detallada de la invención
Salvo que se indique lo contrario, en la presente divulgación se usan las definiciones proporcionadas a continuación.
"Alrededor de" o "aproximadamente", cuando se usa en relación a una variable numérica medible, se refiere al valor de la variable indicado y a todos los valores de la variable que estén dentro del error experimental del valor indicado o dentro de ± el 10 por ciento del valor indicado, lo que sea mayor.
"Afección asociada a BTK" y expresiones similares, se refieren a una enfermedad, un trastorno o una afección en un sujeto para el que la inhibición de BTK puede proporcionar un beneficio terapéutico o profiláctico.
"Fármaco", sustancia farmacéutica", "principio farmacéutico activo", y expresiones similares, se refieren a un compuesto (por ejemplo, compuesto de Fórmula 1) que puede usarse para tratar a un sujeto que necesite tratamiento.
"Producto farmacéutico", "forma galénica", "forma farmacéutica", "forma farmacéutica final" y expresiones similares, se refieren a una composición farmacéutica adecuada para tratar a un sujeto que necesite tratamiento y, en general, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, sobres que contienen polvo o gránulos, parches, películas y similares.
"Cantidad eficaz" de un fármaco, "cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco y expresiones similares, se refieren a la cantidad de fármaco que puede usarse para tratar a un sujeto y que puede depender del peso y de la edad del sujeto, así como de la vía de administración, entre otras cosas.
"Excipiente" se refiere a cualquier diluyente o vehículo para un fármaco.
"Enantiómero opuesto" se refiere a una molécula que es una imagen especular no superponible de una molécula de referencia, que se puede obtener invirtiendo todos los centros estereogénicos de la molécula de referencia. Por ejemplo, si la molécula de referencia tiene una configuración estereoquímica absoluta S, entonces el enantiómero opuesto tiene una configuración estereoquímica absoluta R. De forma análoga, si la molécula de referencia tiene una configuración estereoquímica absoluta S,S, entonces el enantiómero opuesto tiene una configuración estereoquímica R,R, y así sucesivamente.
"Composición farmacéutica" se refiere a la combinación de una o más sustancias farmacológicas y uno o más excipientes.
Las sustancias "farmacéuticamente aceptables" se refieren a aquellas sustancias que son adecuadas para la administración a sujetos.
"Estereoisómero puro" y variantes del mismo se refieren a una muestra que contiene un compuesto que tiene una configuración estereoquímica específica y que comprende al menos aproximadamente el 99,5 % de la muestra.
"Estereoisómero" y "estereoisómeros" de un compuesto con una configuración estereoquímica dada se refieren al enantiómero opuesto del compuesto y a cualquier diastereoisómero, incluyendo los isómeros geométricos (Z/E) del compuesto. Por ejemplo, si un compuesto tiene configuración estereoquímica S,R,Z, sus estereoisómeros incluirían su enantiómero opuesto que tiene configuración R,S,Z, y sus diastereómeros que tienen configuración S,S,Z, configuración R,R,Z, configuración S,R,E, configuración R,S,E, configuración S,S,E y configuración R,R,E. Si no se especifica la configuración estereoquímica de un compuesto, entonces "estereoisómero" se refiere a cualquiera de las posibles configuraciones estereoquímicas del compuesto.
"Estereoisómero sustancialmente puro" y variantes del mismo se refieren a una muestra que contiene un compuesto que tiene una configuración estereoquímica específica y que comprende al menos aproximadamente el 95 % de la muestra.
"Sujeto" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.
"Sustituido", cuando se usa en relación con un sustituyente o resto químico (por ejemplo, un grupo alquilo Ci-a), significa que uno o más átomos de hidrógeno del sustituyente o resto se han reemplazado con uno o más átomos o grupos que no son de hidrógeno, siempre que se cumplan los requisitos de valencia y que de la sustitución resulte un compuesto químicamente estable.
"Tratar" se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir una enfermedad, trastorno o condición a la que se aplica dicho término, o revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir uno o más síntomas de tal trastorno, enfermedad o afección.
"Tratamiento" se refiere al acto de "tratar", como se define inmediatamente anteriormente.
Se pueden usar las siguientes abreviaturas en la memoria descriptiva: Ac (acetilo); ACN (acetonitrilo); AIBN (azo-bisisobutironitrilo); API (ingrediente farmacéutico activo); ac. (acuoso); Boc (ferc-butoxicarbonilo); Cbz (carbobenciloxi); CDI (1,1'-carbonildiimidazol); dba (dibencilidenoacetona); DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-1(7)-eno); DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida); DCM (diclorometano); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina, base de Hünig); DMA (N,N-dimetilacetamida); DMAP (4-dimetilaminopiridina); FAME (fármaco antirreumático modificador de la enfermedad); DME (1,2-dimetoxietano); DMF (N,N-dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); DPPA (difenilfosforil azida); dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno); DTT (ditiotreitol); EdA alcohol dodecílico etoxilado, Brj®35); EDC (N-(3-dimetilaminopropiO-N’-etilcarbodiimida); EDTA (ácido etilendiaminatetraacético); ee (exceso enantiomérico); equiv. (equivalente); Et (etilo); Et3N (trietil-amina); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); 5-FAM (5-carboxifluoresceína); HATU (hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3jtr¡azolo[4,5-6jp¡r¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡luron¡o (V)); HEPES (ácido 4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-etanosulfón¡co); HOAc (ácido acético); HOBt (1H-benzo[cfj[1,2,3jtriazol-1-ol); CI5o (concentration al 50 % de inhibición); IPA (isopropanol); IPAc (acetato de isopropilo); IPE (isopropiléter); LDA (diisopropilamida de litio); LiHMDS (bis^rimetilsiliOamida de litio); mCPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico); Me (metilo); MeOH (metanol); MTBE (metil terc-butil éter); pf (punto de fusión); NaOt-Bu (butóxido sódico terciario); NMM (N-metilmorfolina); NMP (1 -metil-2-pirrolidinona); PE (éter de petróleo); Ph (fenilo); pCl5o (-logio (Cl5o), donde CI50 se da en unidades molares (M)); Pr (propilo); i-Pr (isopropilo); Pt Fe (politetrafluoroetileno); TA (temperatura ambiente, aproximadamente de 20 °C a 25 °C); TCEP (tr/s^-carboxietilfosfina); Tf (trifluorometilsulfonilo); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (2,2,2-trifluoroacético anhídrido); THF (tetrahidrofurano); TMS (trimetilsililo); y tampón Tris (tampón 2-am¡no-2-h¡drox¡met¡lpropano-1,3-diol).
Esta divulgación describe un complejo de un compuesto de Fórmula 1, un estereoisómero del mismo, o un tautómero del compuesto de Fórmula 1 o estereoisómero del mismo, y una ciclodextrina. El complejo es un sólido amorfo que presenta una mejor solubilidad acuosa y biodisponibilidad sobre la forma cristalina correspondiente del compuesto. Esta divulgación también se refiere a materiales y métodos para preparar el complejo, composiciones farmacéuticas que contienen el complejo y el uso del complejo para tratar enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con BTK, incluyendo reacciones de hipersensibilidad de tipo I, enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, cáncer, trastornos proliferativos no malignos y otras enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con BTK.
Como se usa en esta divulgación, "ciclodextrina" se refiere a oligosacáridos cíclicos que consisten en unidades de a-D-glucopiranosa unidas por (a-1,4). Cada subunidad de una ciclodextrina de origen natural (no modificada u original) tiene grupos hidroxi secundarios en las posiciones 2 y 3 y un grupo hidroxi primario en la posición 6. Se puede pensar en una ciclodextrina como un cono truncado toroide o hueco, que debido a la ubicación de los grupos hidroxi tiene una superficie exterior hidrófila y una cavidad interna comparativamente menos lipófila. La cavidad interna puede capturar al menos una porción de una molécula de fármaco, como el compuesto de Fórmula 1, lo que da como resultado la formación de un complejo de inclusión. Los enlaces covalentes no se forman ni se rompen durante la formación del complejo fármaco-ciclodextrina. En solución acuosa, el complejo se disocia, dando como resultado moléculas de fármaco libres en equilibrio con moléculas de fármaco unidas en las cavidades de ciclodextrina. A menos que se indique lo contrario, ciclodextrina se refiere tanto a ciclodextrinas no modificadas como a ciclodextrinas químicamente modificadas, es decir, un "derivado de ciclodextrina".
"Derivado de ciclodextrina" se refiere a un análogo estructural de una ciclodextrina original en la que uno o más de los grupos 2-hidroxi, 3-hidroxi y 6-hidroxi en las subunidades de a-D-glucopiranosa están químicamente modificados,
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Para ciclodextrinas naturales, cada R en la Fórmula A es hidrógeno, mientras que para los derivados de ciclodextrina, al menos un R no es H. Para ciclodextrinas tanto naturales como químicamente modificadas, a-ciclodextrina, pciclodextrina y Y-ciclodextrina corresponden a n siendo 6, 7 y 8 en la Fórmula A, respectivamente.
La Tabla 1 enumera las ciclodextrinas ejemplares y los valores correspondientes de R en la Fórmula A. Las ciclodextrinas ejemplares incluyen a-, p- y Y-ciclodextrinas, así como derivados de a-, p- y Y-ciclodextrina, tales como (2-hidroxipropil) -p-ciclodextrina, p-ciclodextrina metilada al azar, sulfobutiléter p-ciclodextrina y (2-hidroxipropil)-Y-ciclodextrina. Otros derivados de ciclodextrina útiles incluyen metil-, dimetil- y trimetil-p-ciclodextrina (tri-O-metil-pciclodextrina); p-ciclodextrina dimetilada al azar; etil-, dietil- y trietil-p-ciclodextrina (tri-O-etil-p-ciclodextrina); (2-hidroxietiO-p-ciclodextrina y ^-hidroxipropiO-p-ciclodextrina; ^^-dihidroxipropiO-p-ciclodextrina y ^-hidroxiisobutiO-pciclodextrina; carboximetil-p-ciclodextrina y carboximetil etil-p-ciclodextrina; tributiril-p-ciclodextrina (tri-O-butiril-pciclodextrina), trivaleril-p-ciclodextrina (tri-O-valeril-p-ciclodextrina) y dihexanoil-p-ciclodextrina (di-O-hexanoil-pciclodextrina); glucosil-p-ciclodextrina (6-O-a-D-glucosil-p-ciclodextrina) y maltosil-p-ciclodextrina (6-O-a-maltosil-pciclodextrina). Para una discusión sobre ciclodextrina en productos farmacéuticos, véase M. E. Davis and M. E. Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3(12): 1023-1035 (2004); véase también R. C. et al., AAPS PharmSciTech 6(2):329-357 (2005).
TABLA 1. Ciclodextrinas
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En la Tabla 1, M+ representa una especie catiónica farmacéuticamente aceptable, que incluye H+ , Li+, Na+, K+ y NH4+, entre otras. Por lo tanto, por ejemplo, carboximetil-p-ciclodextrina y carboximetil etil-p-ciclodextrina pueden incluir al menos un R que es -CH2C(O)O'Na+ y sulfobutiléter p-ciclodextrina pueden incluir al menos un R que es -(CH2)4SO3' Na+ .
El compuesto de Fórmula 1, un estereoisómero del mismo, o un tautómero del compuesto de Fórmula 1 o estereoisómero del mismo, puede formar complejos de inclusión con cualquiera de las ciclodextrinas enumeradas en la Tabla 1, incluyendo, por ejemplo, p-ciclodextrina y Y-ciclodextrina de origen natural, derivados de p-ciclodextrina químicamente modificados (2-hidroxipropil)-p-ciclodextrina, metil p-ciclodextrina y sulfobutiléter p-ciclodextrina, y derivado de Y-ciclodextrina químicamente modificado (2-hidroxipropil)-Y-ciclodextrina. La p-ciclodextrina y la Y-ciclodextrina de origen natural (sin modificar) están disponibles comercialmente de Wacker Chemie AG con los nombres comerciales CAVAMAX® W7 PHAr Ma y CAVAMAX® W8 PHARMA. Asimismo, derivados de ciclodextrina químicamente modificados (2-hidroxipropil)-p-ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-Y-ciclodextrina y metil p-ciclodextrina están disponibles bajo los nombres comerciales CAVASOL® W7 HP PHARMA, CAVASOL® W8 HP PHARMA y CAVASOL® W7 M PHARMA, respectivamente. CAVASOL® W7 HP PHARMA tiene una estructura química de acuerdo con la Fórmula A en la que n es 7 y R es (-CH2CHOHCH3)t o (-H)21-t y t es de aproximadamente 4,1 a aproximadamente 5,1; CAVASOL® W8 HP PHARMA tiene una estructura química de acuerdo con la Fórmula A en la que n es 8 y R es (-CH2CHOHCH3)t o (-H)24-t y t es de aproximadamente 4 a aproximadamente 5,6; y CAVASOL® W7 M PHARMA tiene una estructura química en la que n es 7 y R es (-CH3)t o (-H)21-t y t es de aproximadamente 11 a aproximadamente 14. Las sulfobutiléter p-ciclodextrinas útiles están disponibles comercialmente en CyDex Pharmaceuticals, Inc. bajo el nombre comercial CAPTISOL®, que tiene una estructura química de acuerdo con la Fórmula A en la que n es 7 y R es (-(CH2)4SO3-Na+)t o (-H)21-t y t es de aproximadamente 6 a aproximadamente 7,1.
El complejo es un sólido amorfo. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de un orden de rango largo a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Normalmente dichos materiales no proporcionan modelos de difracción de rayos X distintivos y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, se produce un cambio de las propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, normalmente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Tales materiales, cuando se calientan suficientemente, también exhibirán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, normalmente de primer orden ("punto de fusión").
El compuesto de Fórmula 1 puede existir como polimorfos, estereoisómeros, tautómeros o alguna combinación de los mismos, y puede estar marcado isotópicamente.
El compuesto de Fórmula 1 pueden existir en forma de estereoisómero, (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona,
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o como estereoisómero (R)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona,
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Los estereoisómeros (es decir, el enantiómero y su enantiómero opuesto) pueden ser puros, sustancialmente puros o una mezcla.
El compuesto de Fórmula 1 o estereoisómero del mismo puede existir como tautómeros, que son isómeros resultantes de la tautomerización, incluyendo tautomerismo de imina-enamina, ceto-enol, oxima-nitroso y amida-ácido imídico. El resto de triazolona de Fórmula 1 puede existir, por ejemplo, en las siguientes formas tautoméricas:
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El compuesto de Fórmula 1 puede exhibir más de un tipo de isomería.
El compuesto de Fórmula 1, estereoisómero del mismo, o tautómero del compuesto de Fórmula 1 o estereoisómero del mismo, puede poseer variaciones isotópicas, en las que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los isótopos adecuados para su inclusión en compuestos de Fórmula 1 incluyen, por ejemplo, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H; isótopos de carbono, tales como 11C, 13C y 14C; isótopos de nitrógeno, tales como 13N y 15N; e isótopos de oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O. El uso de variaciones isotópicas (por ejemplo, deuterio, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. Además, determinadas variaciones isotópicas de los compuestos descritos pueden incorporar un isótopo radiactivo (por ejemplo, tritio, 3H, o 14C), que pueden ser útiles en estudios de distribución de fármacos y / o sustratos en tejidos. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente se pueden preparar mediante procesos análogos a los descritos en otra parte de la divulgación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar de un reactivo no marcado.
El complejo se puede preparar a partir del compuesto de Fórmula 1 o de un estereoisómero del mismo, o de un tautómero del compuesto de Fórmula 1 o estereoisómero del mismo, mediante secado por pulverización, liofilización y otros métodos. El secado por pulverización implica disolver el compuesto y la ciclodextrina en uno o más disolventes compatibles, atomizar la solución resultante y evaporar el disolvente o disolventes para formar el complejo. La liofilización o liofilización también implica disolver el compuesto y la ciclodextrina en un disolvente compatible (normalmente agua), congelar rápidamente la solución y retirar el disolvente mediante sublimación (normalmente al vacío) y desorción. Para obtener una descripción más detallada de la liofilización, véase Georg-Wilhelm Oetjen, "Freeze-Drying", Enciclopedia de química industrial de Ullmann (2004).
Para cada uno de estos métodos, la fracción amorfa de la sustancia farmacéutica está en el intervalo de aproximadamente 50% en p/p a aproximadamente 100% en p/p, de aproximadamente 75% en p/p a aproximadamente 100% en p/p, de aproximadamente 90% en p/p a aproximadamente 100% en p/p o de aproximadamente 95 % en p/p a aproximadamente 100 % en p/p, basado en la masa total del compuesto de Fórmula 1. Idealmente, la fracción de fármaco que es amorfa está en el intervalo de aproximadamente 99% en p/p a aproximadamente 100 % en p/p, basado en la masa total del compuesto de Fórmula 1.
Como se indicó anteriormente, el complejo se puede preparar mediante secado por pulverización, que incluye disolver el compuesto de Fórmula 1 en uno o más disolventes compatibles para formar una solución. Generalmente, un disolvente compatible es cualquier líquido que disuelva el compuesto de Fórmula 1 y la ciclodextrina. En la práctica, un disolvente compatible incluye cualquier líquido que a temperatura ambiente disuelva completamente el compuesto de Fórmula 1 y la ciclodextrina a concentraciones respectivas de aproximadamente 0,5% en p/p o más, aproximadamente 1 % en p/p o más, o más normalmente, a concentraciones de aproximadamente 5 % en p/p o más. Los disolventes útiles incluyen aquellos que son volátiles, tienen un punto de ebullición normal de aproximadamente 150 °C o menos, exhiben una toxicidad relativamente baja y pueden retirarse del complejo resultante de manera que el nivel de disolvente en el producto farmacéutico cumpla con las directrices del Comité Internacional de Armonización (ICH) para el disolvente residual. Es posible que se requiera un procesamiento adicional, como el secado en bandeja, para cumplir con los niveles de disolvente residual de ICH.
El complejo se prepara ventajosamente usando agua como disolvente. Aunque el compuesto de Fórmula 1 es poco soluble en agua a pH neutro e inferior, su solubilidad acuosa aumenta al aumentar la basicidad, ajustando así el pH del agua a aproximadamente 10 o más, a aproximadamente 11 o más, a aproximadamente 12 o más, o hasta aproximadamente 13 o más, mejora la solubilidad acuosa. Por lo tanto, el compuesto de Fórmula 1 se puede disolver primero en una base acuosa, tales como NaOH, KOH y similares, y después se mezcla con una solución acuosa de ciclodextrina. La concentración de la base puede variar de aproximadamente 10-4M a aproximadamente 1 M, de aproximadamente 10-3M a aproximadamente 1 M, de aproximadamente 10-2M a aproximadamente 1 M o de aproximadamente 10-1 M a aproximadamente 1 M. La solución se puede preparar añadiendo el compuesto de Fórmula 1 a la base acuosa con mezcla simultánea o posterior, y después añadiendo ciclodextrina con mezcla simultánea o posterior. La ciclodextrina se añade normalmente como una solución acuosa con una concentración de aproximadamente 1-60% en p/v, aproximadamente 10-50% en p/v, aproximadamente 20-40% en p/v o aproximadamente 40 % en p/v). La mezcla se puede llevar a cabo utilizando medios mecánicos, por ejemplo, mediante el uso de mezcladores aéreos, mezcladores accionados magnéticamente o barras de agitación, mezcladores planetarios u homogeneizadores. El pH de la solución resultante se puede ajustar a un pH de aproximadamente 7 y la solución acuosa se puede secar por pulverización (por ejemplo, liofilizar).
El compuesto de Fórmula 1 y la ciclodextrina se pueden añadir a la base acuosa hasta sus respectivos límites de solubilidad, pero para asegurar una disolución completa, la cantidad añadida es normalmente inferior a aproximadamente el 80 % del límite de solubilidad a la temperatura de la solución. La concentración del compuesto de Fórmula 1 normalmente varía de aproximadamente 0,1 % en p/p a aproximadamente 10 % en p/p dependiendo de su solubilidad, y la concentración de ciclodextrina normalmente varía de aproximadamente 0,1 % en p/p a aproximadamente 20 % en p/p. La concentración del compuesto de Fórmula 1 en la solución es típicamente de al menos aproximadamente 0,1 %, 0,5%, 1 % o 5% en p/p, y la cantidad de ciclodextrina es normalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 veces la cantidad de compuesto activo basado en la concentración molar. Aunque el aumento de la concentración del compuesto activo y la ciclodextrina reduce el volumen de disolvente, las concentraciones más altas del agente activo y la ciclodextrina pueden ser demasiado viscosas para atomizarse eficazmente en pequeñas gotitas. Una viscosidad de la solución de aproximadamente 0,5 cp a aproximadamente 50.000 cp o de aproximadamente 10 cp a aproximadamente 2.000 cp generalmente da como resultado una atomización satisfactoria.
La solución que comprende el compuesto de Fórmula 1, ciclodextrina y disolvente (generalmente agua) se entrega a un atomizador que rompe la solución en pequeñas gotas. Los atomizadores útiles incluyen boquillas de "presión" o de un solo fluido; boquillas de dos fluidos; atomizadores centrífugos o de disco giratorio; boquillas ultrasónicas; y boquillas vibratorias mecánicas. Se pueden encontrar descripciones detalladas de los procesos de atomización en Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) y en Perry's Chemical Engineers 'Handbook (7a ed. 1997). Generalmente, las gotitas producidas por el atomizador tienen menos de aproximadamente 500 pm de diámetro cuando salen del atomizador.
Una vez atomizado, al menos una parte del disolvente (por ejemplo, agua) se retira de la solución para producir una pluralidad de partículas sólidas que comprenden el complejo. La cantidad de disolvente retira para formar partículas sólidas depende de la solubilidad del complejo en el disolvente y de la concentración del complejo en la solución antes de la atomización. Generalmente, al menos aproximadamente el 60 % en p/p del disolvente originalmente presente en la solución se retira para formar partículas sólidas. Cuanto mayor sea la cantidad de disolvente retirado de la solución, es menos probable que se forme el compuesto cristalino. Por lo tanto, la cantidad de disolvente retirado de la solución para formar el complejo amorfo es normalmente al menos 70 % en p/p, al menos 80 % en p/p o al menos 90 % en p/p.
La atomización y la retirada del disolvente se producen en una cámara donde se pueden controlar las condiciones del proceso. La fuerza impulsora para la retirada del disolvente se proporciona generalmente manteniendo la presión parcial del disolvente en la cámara por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de las gotitas de secado. Esto se puede lograr manteniendo un vacío parcial en la cámara (por ejemplo, presión total de aproximadamente 0,01 atmósferas a aproximadamente 0,50 atmósferas), mezclando las gotas de líquido con un gas de secado caliente, o ambos. Parte de la energía necesaria para la evaporación del disolvente puede proporcionarse calentando la solución antes de la atomización, aunque generalmente la energía proviene principalmente del gas de secado. La temperatura de la solución puede variar desde justo por encima del punto de congelación del disolvente hasta aproximadamente 20 °C o más por encima de su punto de ebullición normal, que se logra presurizando la solución. Los caudales de la solución a través del atomizador pueden variar según el tipo de boquilla, el tamaño de la cámara y las condiciones de secado, que incluyen la temperatura de entrada y la velocidad de flujo del gas de secado a través de la cámara.
El gas de secado puede, en principio, ser esencialmente cualquier gas, pero por razones de seguridad y para minimizar la oxidación indeseable del complejo, el proceso puede emplear un gas inerte como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno o argón. El gas de secado se introduce generalmente en la cámara a una temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 240 °C.
La gran relación superficie-volumen de las gotitas y la gran fuerza impulsora para la evaporación del disolvente conduce a tiempos de solidificación rápidos para las gotitas. Son típicos tiempos de solidificación de aproximadamente 20 segundos o menos, de aproximadamente 10 segundos o menos, o de aproximadamente 1 segundo o menos. La solidificación rápida ayuda a mantener la uniformidad y homogeneidad del complejo amorfo dentro y entre las partículas.
Las partículas sólidas pueden permanecer en la cámara durante aproximadamente 5 segundos a aproximadamente 60 segundos después de la solidificación, tiempo durante el cual se evapora disolvente adicional de las partículas. Generalmente, el nivel de disolvente del complejo a medida que sale de la cámara es inferior a aproximadamente el 10 % en p/p y a menudo es inferior al 2 % en p/p. Después de la formación, el complejo se puede secar para retirar el disolvente residual utilizando un proceso adecuado, que incluye secado en bandeja, secado en lecho fluido, secado con microondas, secado con cinta, secado rotatorio o secado al vacío. Después del secado, el nivel de disolvente residual es normalmente inferior a aproximadamente 1 % p/p y a menudo es inferior a aproximadamente 0,1 % p/p.
El complejo secado por pulverización resultante suele estar en forma de pequeñas partículas. El diámetro medio (en volumen) de las partículas puede ser inferior a aproximadamente 1000 pm, menos de aproximadamente 500 pm, menos de aproximadamente 100 pm, inferior a aproximadamente 50 pm, o inferior a aproximadamente 25 pm. El tamaño de las partículas se puede determinar mediante análisis de tamices, microscopía, dispersión de luz o sedimentación. El equipo útil para medir el tamaño de partículas incluye contadores Coulter, analizadores de tamaño de partículas Malvern y similares. Véase, por ejemplo, A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed., 2000).
Para obtener una descripción general de los procesos de secado por atomización y el equipo de secado por atomización, véase Perry's Chemical Engineers' Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (6a ed., 1984). Se pueden encontrar más detalles sobre los procesos y equipos de secado por aspersión en Marshall, "Atomization and Spray-Drying", Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2, 50 (1954); véase también, Masters, Spray Drying Handbook (4a ed., 1985) y Pat. U.S. n.° 6.763.607.
El complejo del compuesto de Fórmula 1, estereoisómero del mismo, o tautómero del compuesto de Fórmula 1 o estereoisómero del mismo, puede administrarse solo o en combinación con uno o más compuestos farmacológicamente activos. Generalmente, uno o más de estos compuestos se administran como una composición farmacéutica (una formulación) en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La elección de los excipientes depende del modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación, entre otras cosas. Se pueden encontrar composiciones farmacéuticas útiles y métodos para su preparación, por ejemplo, en A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed., 2000).
El complejo se puede administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, en cuyo caso el compuesto entra en el torrente sanguíneo a través del tracto gastrointestinal. Alternativa o adicionalmente, la administración oral puede implicar la administración mucosa (por ejemplo, administración bucal, sublingual, supralingual) de manera que el compuesto ingrese al torrente sanguíneo a través de la mucosa oral.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen sistemas sólidos y semisólidos, tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen partículas múltiples o nanopartículas o polvos; grageas; chicles; geles; formas de dosificación de rápida dispersión; películas; y parches bucales o mucoadhesivos.
El complejo también se puede usar en formas de dosificación de rápida disolución y desintegración, como las descritas en Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11 (6): 981-986.
Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el ingrediente farmacéutico activo (API) puede comprender desde aproximadamente 1 % en peso hasta aproximadamente 80 % en peso de la forma de dosificación o más normalmente desde aproximadamente 5 % en peso hasta aproximadamente 60 % en peso de la forma de dosificación. Además de la API, los comprimidos pueden incluir uno o más desintegrantes, aglutinantes, diluyentes, tensioactivos, sustancias de deslizamiento, lubricantes, antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y enmascaradores del sabor. Algunos ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, carboximetil celulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo C1-6, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el desintegrante comprenderá desde aproximadamente el 1 % en peso hasta aproximadamente el 25 % en peso o desde aproximadamente el 5 % en peso hasta aproximadamente el 20 % en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a la formulación de un comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado.
Los comprimidos también pueden incluir agentes tensioactivos, como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes como el dióxido de silicio y el talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender desde aproximadamente el 0,2 % en peso hasta aproximadamente el 5 % en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender desde aproximadamente el 0,2 % en peso hasta aproximadamente el 1 % en peso del comprimido.
Los comprimidos también pueden contener lubricantes como estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes pueden comprender desde aproximadamente el 0,25% en peso hasta aproximadamente el 10% en peso o desde aproximadamente el 0,5 % en peso hasta aproximadamente el 3 % en peso del comprimido.
Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante compactación con rodillo para formar comprimidos. Como alternativa, las mezclas de comprimidos o las porciones de mezclas pueden granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, congelarse en estado fundido o extruirse antes de formar el comprimido. Si se desea, antes de mezclar uno o más de los componentes se pueden dimensionar mediante cribado o molienda o ambos. La forma de dosificación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida, no revestida o encapsulada. Los comprimidos ejemplares pueden contener hasta aproximadamente un 80 % en peso de API, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de desintegrante, y de aproximadamente 0,25 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de lubricante. Para una discusión sobre mezcla, granulación, molienda, cribado, formación de comprimidos, recubrimiento, así como una descripción de técnicas alternativas para preparar productos farmacéuticos, véase A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2a ed., 1990); y D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook ofPharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997).
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son formas de dosificación de película fina flexibles, solubles en agua o hinchables en agua, que pueden disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas. Además de la API, una película típica incluye uno o más polímeros formadores de película, aglutinantes, humectantes, plastificantes, estabilizadores o emulsionantes, agentes modificadores de la viscosidad y disolventes. Otros ingredientes de la película pueden incluir antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes de la saliva, agentes refrescantes, codisolventes (incluidos los aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes enmascaradores del sabor. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.
Además de los requisitos de dosificación, la cantidad de API en la película puede depender de su solubilidad. Si es soluble en agua, el API comprendería normalmente de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 80 % en peso de los componentes no disolventes (solutos) en la película o de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de los solutos en la película. Un API menos soluble puede comprender una mayor proporción de la composición, normalmente hasta aproximadamente el 88 % en peso de los componentes no disolventes de la película.
El polímero formador de película puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y normalmente comprende de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 99 % en peso o de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 80 % en peso de la película.
Las formas de dosificación de película se preparan normalmente mediante secado por evaporación de películas acuosas delgadas recubiertas sobre un soporte o papel de respaldo despegable, que se puede llevar a cabo en un horno o túnel de secado (por ejemplo, en un aparato combinado de recubrimiento-secado), en un equipo de liofilización o en un horno de vacío.
Las formulaciones sólidas útiles para la administración oral pueden incluir formulaciones de liberación inmediata y formulaciones de liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Para una descripción general de las formulaciones de liberación modificada adecuadas, véase Patente US n.° 6.106.864. Para detalles de otras tecnologías de lanzamiento útiles, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas, véase Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14.
Como se ha indicado anteriormente, el complejo se puede combinar con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos para tratar diversas enfermedades, trastornos o afecciones. En tales casos, los compuestos activos se pueden combinar en una única forma de dosificación como se describió anteriormente o se pueden proporcionar en forma de un kit que sea adecuado para la coadministración de las composiciones. El kit comprende (1) dos o más composiciones farmacéuticas diferentes, al menos una de las cuales contiene el complejo del compuesto de Fórmula 1 o tautómero del mismo; y (2) un dispositivo para retener por separado las dos composiciones farmacéuticas, tal como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es el conocido blister usado para el envasado de comprimidos o cápsulas. El kit es adecuado para administrar diferentes tipos de formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) o para administrar diferentes composiciones farmacéuticas a intervalos de dosificación separados, o para valorar las diferentes composiciones farmacéuticas entre sí. Para ayudar con el cumplimiento del paciente, el kit normalmente comprende instrucciones para la administración y se puede proporcionar con una ayuda para la memoria.
Para su administración a pacientes humanos, la dosis diaria total del compuesto de Fórmula 1, estereoisómero del mismo o tautómero del compuesto de Fórmula 1 o estereoisómero del mismo, está normalmente en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3000 mg para administración oral. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y, a criterio del médico, puede quedar fuera de los intervalos típicos indicados anteriormente. Aunque estas dosis se basan en un sujeto humano promedio que tiene una masa de aproximadamente 60 kg a aproximadamente 70 kg, el facultativo podrá determinar la dosis apropiada para un paciente (por ejemplo, un lactante) cuyo peso no se encuentra en este intervalo de peso.
Como se ha indicado anteriormente, el complejo puede usarse para tratar enfermedades, trastornos o afecciones para los que está indicada la inhibición de BTK. Dichas enfermedades, trastornos o afecciones se relacionan generalmente con cualquier estado enfermizo o anómalo en un sujeto para el que la inhibición de BTK proporcione un beneficio terapéutico. Más particularmente, dichas enfermedades, trastornos o afecciones pueden afectar al sistema inmunitario y a la inflamación, incluyendo reacciones de hipersensibilidad (alérgicas) de tipo I (rinitis alérgica, asma alérgica y dermatitis atópica); enfermedades autoinmunitarias (artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, soriasis, nefritis lúpica, púrpura trombocitopénica inmunitaria, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante y enfermedad de Behcet); enfermedad inflamatoria intestinal; inflamación del pulmón (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), aterosclerosis, trombosis e infarto de miocardio. Los compuestos de Fórmula 1 también pueden usarse para tratar enfermedades, trastornos o afecciones relacionados con un crecimiento celular anómalo, incluyendo neoplasias hematológicas, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B, linfoma de linfocitos B (por ejemplo, linfoma de células del manto), linfoma de linfocitos T (por ejemplo, linfoma de linfocitos T periféricos) y mieloma múltiple, así como cánceres epiteliales (es decir, carcinomas), tales como el cáncer de pulmón (cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico), cáncer de páncreas y cáncer de colon.
Además de las neoplasias hematológicas y de los cánceres epiteliales indicados anteriormente, el complejo también puede usarse para tratar otros tipos de cáncer, incluyendo leucemia (leucemia mielógena crónica y leucemia linfocítica crónica); cáncer de mama, cáncer urogenital, cáncer de piel, cáncer de hueso, cáncer de próstata y cáncer de hígado; cáncer de cerebro; cáncer de laringe, vesícula biliar, recto, glándula paratiroidea, tiroidea, suprarrenal, tejido neuronal, vejiga, cabeza, cuello, estómago, bronquios y riñones; carcinoma de células basales, carcinoma epidermoide, carcinoma de piel metastásico, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células del retículo y sarcoma de Kaposi; mieloma, tumor de células gigantes, tumor de células de los islotes, tumores linfocíticos y granulocíticos agudos y crónicos, tumor de células pilosas, adenoma, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas mucosos, ganglioneuromas intestinales, tumor hiperplásico del nervio corneal, tumor de hábito marfanoide, tumor de Wilms, seminoma, tumor de ovario, tumor de leiomiomater, displasia del cuello uterino, neuroblastoma, retinoblastoma, síndrome mielodisplásico, rabdomiosarcoma, astrocitoma, linfoma no hodgkiniano, hipercalcemia maligna, policitemia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforme, glioma, linfomas y melanomas malignos, entre otros.
Además del cáncer, el complejo también puede usarse para tratar otras enfermedades, trastornos o afecciones relacionados con un crecimiento celular anómalo, incluidas las enfermedades proliferativas no malignas tales como hipertrofia prostática benigna, restenosis, hiperplasia, trastorno de proliferación del revestimiento sinovial, linfadenopatía plasmocítica idiopática, retinopatía u otros trastornos neovasculares del ojo, entre otros.
El complejo también puede usarse para tratar enfermedades, trastornos o afecciones autoinmunitarias además de las enumeradas anteriormente. Dichas enfermedades, trastornos o afecciones incluyen enfermedad de Crohn, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, Síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Hashimoto, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, miastenia grave, narcolepsia, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, arteritis temporal, colitis ulcerosa, vasculitis y granulomatosis de Wegener, entre otros.
El complejo puede usarse para tratar enfermedades, trastornos o afecciones inflamatorias, que incluyen asma, inflamación crónica, prostatitis crónica, glomerulonefritis, hipersensibilidad, enfermedades inflamatorias del intestino (colitis ulcerosa junto con enfermedad de Crohn), enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, rechazo de trasplante, vasculitis y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
El complejo también puede usarse para tratar enfermedades o afecciones específicas que pueden incluirse en uno o más trastornos generales descritos anteriormente, incluyendo artritis. Además de para la artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, LES en niños y adolescentes, el complejo también puede usarse para tratar otras enfermedades relacionadas con la artritis, incluyendo espondilitis anquilosante, necrosis avascular, enfermedad de Behcet, bursitis, enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato de calcio dihidratado (seudogota), síndrome del túnel carpiano, síndrome de Ehlers-Danlos, fibromialgia, eritema infeccioso, arteritis de células gigantes, gota, dermatomiositis juvenil, artritis reumatoide juvenil, espondiloartropatía juvenil, enfermedad de Lyme, síndrome de Marfan, miositis, artrosis, osteogénesis imperfecta, osteoporosis, enfermedad de Paget, artritis soriásica, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva, síndrome de distrofia simpático refleja, esclerodermia, estenosis espinal, enfermedad de Still y tendinitis, entre otros.
El complejo puede combinarse con una o más terapias o compuestos farmacológicamente activos para el tratamiento de una o más enfermedades, trastornos o afecciones para las que está indicada la BTK, incluyendo las que involucran al sistema inmunitario, inflamación y crecimiento celular anómalo. Por ejemplo, el complejo puede administrarse de manera simultánea, secuencial o por separado en combinación con uno o más compuestos o terapias para tratar la artritis, incluyendo artritis reumatoide y artrosis, o para tratar el cáncer, incluyendo neoplasias hematológicas, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, mieloma múltiple y carcinomas, tales como cáncer de pulmón, cáncer de páncreas y cáncer de colon. Estas combinaciones pueden ofrecer importantes ventajas terapéuticas, incluyendo menos efectos secundarios, mayor capacidad para tratar a poblaciones de pacientes desatendidas, o una actividad sinérgica.
Por ejemplo, cuando se usan para tratar la artritis, el complejo puede combinarse con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), analgésicos, corticoesteroides, modificadores de la respuesta biológica y terapia de inmunoadsorción de proteína A. Como alternativa o adicionalmente, cuando se trata la artritis reumatoide, el complejo puede combinarse con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) y, cuando se trata la artrosis, el complejo puede combinarse con uno o más agentes para la osteoporosis.
Los AINE representativos incluyen apazona, aspirina, celecoxib, diclofenaco (con y sin misoprostol), diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprocina, fenilbutazona, piroxicam, salicilatos de colina y magnesio, salsalato y sulindac. Los analgésicos representativos incluyen acetaminofeno y sulfato de morfina, así como codeína, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno y tramadol, todos con o sin acetaminofeno. Los corticosteroides representativos incluyen betametasona, acetato de cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona y prednisona. Los modificadores de la respuesta biológica representativos incluyen inhibidores de TNF-a, tales como adalimumab, etanercept e infliximab; inhibidores selectivos de linfocitos B, tales como rituximab; inhibidores de IL-1, tales como anakinra y moduladores de coestimulación selectiva, tales como abatacept.
Los FAME representativos incluyen auranofina (oro oral), azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina, tiomalato de sodio y oro (oro inyectable), hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, minociclina, micofenolato de mofetilo, penicilamina, sulfasalazina e inhibidor de JAK3 (por ejemplo, tofacitinib). Los agentes representativos para la osteoporosis incluyen bisfosfonatos, tales como alendronato, ibandronato, risedronato y ácido zoledrónico; moduladores selectivos del receptor de estrógenos, tales como droloxifeno, lasofoxifeno y raloxifeno; hormonas, tales como calcitonina, estrógenos, y hormona paratiroidea; y agentes inmunosupresores tales como azatioprina, ciclosporina y rapamicina.
Las combinaciones particularmente útiles para tratar la artritis reumatoide incluyen el complejo y metotrexato; el complejo y uno o más modificadores de la respuesta biológica, tales como leflunomida, etanercept, adalimumab e infliximab; o el complejo, metotrexato y uno o más modificadores de la respuesta biológica, tales como leflunomida, etanercept, adalimumab e infliximab.
Para el tratamiento de trombos y reestenosis, el complejo puede combinarse con uno o más agentes cardiovasculares tales como bloqueadores de los canales de calcio, estatinas, fibratos, betabloqueantes, Inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) e inhibidores de la agregación plaquetaria.
El complejo del compuesto de Fórmula 1, estereoisómero del mismo, o tautómero del compuesto de Fórmula 1 o estereoisómero del mismo, también puede combinarse con uno o más compuestos o terapias para tratar el cáncer. Estos incluyen agentes quimioterapéuticos (es decir, agentes citotóxicos o antineoplásicos) tales como agentes alquilantes, antibióticos, agentes antimetabólicos, agentes procedentes de plantas e inhibidores de topoisomerasa, así como fármacos dirigidos molecularmente que bloquean el crecimiento y la propagación del cáncer al interferir con moléculas específicas que participan en el crecimiento y el avance de tumores. Los fármacos dirigidos molecularmente incluyen moléculas pequeñas y productos biológicos.
Los agentes alquilantes representativos incluyen biscloroetilaminas (mostazas nitrogenadas, por ejemplo, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalán y mostaza de uracilo); aziridinas (por ejemplo, tiotepa); alquil y alcano sulfonatos (por ejemplo, busulfán); nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina y estreptozocina); agentes alquilantes no clásicos (por ejemplo, altretamina, dacarbazina y procarbazina); y compuestos de platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino, nedaplatino, oxaliplatino, satraplatino y tetranitrato de triplatino).
Los agentes antibióticos representativos incluyen antraciclinas (por ejemplo, aclarrubicina, amrrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, pirarrubicina, valrrubicina y zorrubicina); antracenodionas (por ejemplo, mitoxantrona y pixantrona); y Streptomyces (por ejemplo, actinomicina, bleomicina, dactinomicina, mitomicina C y plicamicina).
Los agentes antimetabólicos representativos incluyen inhibidores de dihidrofolato reductasa (por ejemplo, aminopterina, metotrexato y pemetrexed); inhibidores de timidilato sintasa (por ejemplo, raltitrexed y pemetrexed); ácido folínico (por ejemplo, leucovorina); inhibidores de adenosina desaminasa (por ejemplo, pentostatina); inhibidores halogenados de la ribonucleótido reductasa (por ejemplo, cladribina, clofarabina y fludarabina); tiopurinas (por ejemplo, tioguanina y mercaptopurina); inhibidores de timidilato sintasa (por ejemplo, fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur y floxuridina); inhibidores de ADN polimerasa (por ejemplo, citarabina); inhibidores de ribonucleótido reductasa (por ejemplo, gemcitabina); agente hipometilante (por ejemplo, azacitidina y decitabina); e inhibidor de ribonucleótido reductasa (por ejemplo, hidroxiurea); y un reductor de asparagina (por ejemplo, asparaginasa)
Los agentes representativos procedentes de plantas incluyen alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina y vinorrelbina), podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipósido) y taxanos (por ejemplo, docetaxel, larotaxel, ortataxel, paclitaxel y tesetaxel).
Los inhibidores representativos de topoisomerasa de tipo I incluyen camptotecinas, tales como belotecán, irinotecán, rubitecán y topotecán. Los inhibidores representativos de topoisomerasa de tipo II incluyen amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido y tenipósido, que son derivados de epipodofilotoxinas.
Las terapias dirigidas molecularmente incluyen agentes biológicos tales como citocinas y otros agentes reguladores del sistema inmunitario. Las citocinas útiles incluyen interleucina 2 (IL-2, aldesleucina), interleucina 4 (IL-4), interleucina 12 (IL-12) e interferón, que incluye más de 23 subtipos relacionados. Otras citocinas incluyen factor estimulante de colonias de granulocitos (CSF) (por ejemplo, filgrastim) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF o CSF2) (por ejemplo, sargramostim, namilumab). Otros agentes inmunomoduladores incluyen el bacilo de Calmette-Guérin, levamisol y octreótido; anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales, tales como trastuzumab y rituximab; y vacunas contra el cáncer, que inducen una respuesta inmunitaria a los tumores.
Además, los fármacos dirigidos molecularmente que interfieren con moléculas específicas que participan en el crecimiento y el avance de tumores incluyen inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento transformante alfa (TGFa), TGFp, herregulina, factor de crecimiento insulínico (IGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor estimulante de colonias (LCR), eritropoyetina (EPO), interleucina 2 (IL-2), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), angiopoyetina, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano(HER2), h ER4, receptor 1 del factor de crecimiento insulínico (IGF1R), IGF2R, receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF1R), FGF2R, FGF3R, FGF4R, receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR), tirosina cinasa con 2 dominios (Tie-2) similar a la inmunoglobulina y similar al factor de crecimiento epidérmico, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), Abl, Bcr-Abl, Raf, tirosina cinasa 3 similar a FMS (FLT3), c-Kit, Src, proteína cinasa C (PKC), cinasa receptora de tropomiosina (Trk), Ret, diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR), aurora cinasa, cinasa de tipo polo (PLK), proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), factor de transición epitelio-mesénquima (c-MET), cinasa dependiente de ciclina (CDK), Akt, cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), poli(ADP) ribosa polimerasa (PARP) y similares.
Los fármacos específicos dirigidos molecularmente incluyen moduladores selectivos de receptores de estrógenos, tales como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant y raloxifeno; antiandrógenos, tales como bicalutamida, nilutamida, megestrol y flutamida; e inhibidores de aromatasa, tales como exemestano, anastrozol y letrozol. Otros fármacos específicos dirigidos molecularmente incluyen agentes que inhiben la transducción de señales, tales como imatinib, dasatinib, nilotinib, trastuzumab, gefitinib, erlotinib, cetuximab, lapatinib, panitumumab y temsirolimus; agentes que inducen la apoptosis, tales como bortezomib; agentes que bloquean la angiogénesis, tales como bevacizumab, sorafenib y sunitinib; agentes que ayudan al sistema inmunitario a destruir células cancerosas, tales como rituximab y alemtuzumab; y anticuerpos monoclonales que liberan moléculas tóxicas a las células cancerosas, tales como gemtuzumab ozogamicina, tositumomab, 131I-tositumomab e ibritumomab tiuxetán.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
La actividad del compuesto de Fórmula 1, estereoisómero del mismo, o tautómeros del compuesto de Fórmula 1 o estereoisómero del mismo, como inhibidores de BTK, puede determinarse mediante una variedad de métodos, incluyendo métodos in vitro e in vivo. En el siguiente ensayo in vitro se mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la fosforilación mediada por BTK de un sustrato marcado con FAM, 5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2.
La BTK purificada puede obtenerse de la siguiente manera (usando el clon SBVC-1603_9P). Una secuencia de ADNc que codifica los restos 382 a 659 de la BTK humana, se clona en el vector pSXB4. Esta construcción diseña una fusión de traducción en marco con la proteína Glutatión-S-Transferasa (GST) para su uso en la purificación por afinidad. La proteína de fusión procedente de esta construcción contiene una secuencia de reconocimiento de proteasa que libera la BTK de la etiqueta de afinidad GST. Reservas de baculovirus con título elevado, generadas usando el sistema Bacto-Bac® (Invitrogen), se usan para expresar la proteína recombinante en células Sf9 de Spodoptera frugiperda en bolsas Wave de 10 l. Las proteínas recombinantes se aíslan de extractos celulares mediante pases sobre Glutathione Sepharose 4B (GE Healthcare) y el residuo de BTK se libera de la etiqueta de afinidad GST mediante tratamiento con proteasa PreScission. La proteína recombinante BTK se purifica además mediante cromatografía de exclusión por tamaño (HiLoad 16/60 Superdex 200, GE Healthcare) en un tampón que contiene Hepes 20 mM (pH 7,4), NaCl 50 mM, MgCl2 10 mM, TCEP 0,25 mM y EDTA 0,1 mM. La pureza de las fracciones se evalúa mediante SDS PAGE y las fracciones de proteína pico se combinan y concentran usando dispositivos de filtros para centrífuga Amicon Ultra-15 (Millipore).
Las propiedades inhibidoras de los compuestos en relación con la BTK se determinan usando un formato de placa de 384 pocillos de color negro, en un tampón que contiene Hepes 50 mM, NaCl 10 mM, MgCh 10 mM, EDTA 0,2 mM, Brij35® al 0,01 %, DTT 1 mM y 0,1 mg/ml de BSA a pH 7,3. El compuesto de prueba se prepara en DMSO usando diluciones en serie con factor 2 para 11 puntos de datos, que se añaden al tampón para que cada dilución contenga DMSO al 3 %. Para iniciar el ensayo, en cada pocillo se combinan 5 pl de 5FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2 3 pM (en tampón), 5 pl de compuesto de prueba diluido (DMSO al 3 % en tampón) y 5 pl de BTK 9 nM y ATP 150 pM en tampón. Las mezclas de reacción se incuban a temperatura ambiente durante 60 minutos, y después, la reacción se desactiva añadiendo 25 pl de EDTA 50 mM. Para cuantificar el sustrato marcado con fluorescencia y el producto después de la reacción, la placa de prueba se carga en un Calibrador LC-3000, que mide el porcentaje de conversión por separación basada en microfluidos. Los valores correspondientes de CI50 se calculan mediante un ajuste de la curva no lineal de las concentraciones del compuesto y el porcentaje de inhibición con respecto a la ecuación estándar de CI50 y se presentan como plCI50, es decir, -log(CI50), donde CI50 es la concentración molar al 50 % de inhibición.
Ejemplos
Se pretende que los siguientes ejemplos sean ilustrativos y no limitativos, y representan realizaciones específicas de la presente invención.
Se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) 1H para muchos de los compuestos en los siguientes ejemplos. Los desplazamientos químicos característicos (8) se dan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales, incluyendo s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete) y a (ancho). Las siguientes abreviaturas se usan para disolventes comunes: CDCl3 (deuterocloroformo), DMSO-d6 (deuterodimetilsulfóxido), CD3OD (deuterometanol), CD3CN (deuteroacetonitrilo) y THF-ds (deuterotetrahidrofurano). Los espectros de masas (M H) se registraron utilizando ionización por electropulverización (IEN-EM) o ionización química a presión atmosférica (APCI-EM).
Cuando se indica, los productos de determinadas preparaciones y ejemplos se purifican mediante HPLC activada en masa (Bomba: Waters™ 2525; EM: ZQ™; Software: MassLynx™), cromatografía ultrarrápida o cromatografía en capa fina preparativa (TLC). La cromatografía de fase inversa se lleva a cabo normalmente en una columna (por ejemplo, Gemini ™ 5 pm C18 110Á, Axia™, 30 x 75 mm, 5 pm) en condiciones ácidas ("modo ácido") eluyendo con ACN y fases móviles de agua que contienen 0,035 % y 0,05 % de ácido trifluoroacético (TFA), respectivamente, o en condiciones básicas ("modo básico") eluyendo con agua y 20/80 (v/v) fases móviles de agua/acetonitrilo, ambos contienen NH4HCO3 10 mM. La TLC preparativa se lleva a cabo normalmente en placas de gel de sílice 60 F254. Después del aislamiento por cromatografía, el disolvente se retira y el producto se obtiene mediante secado en un evaporador centrífugo (por ejemplo, GeneVac™), evaporador rotatorio, matraz de vacío, etc. Las reacciones en una atmósfera inerte (por ejemplo, nitrógeno) o reactiva (por ejemplo, H2) se llevan a cabo normalmente a una presión de aproximadamente 1 atmósfera (14,7 psi).
EJ EMPLO 1: (S)-3-(1-((1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)¡soqu¡nol¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5(4H)-ona
Figure imgf000015_0001
ETAPA A: 3-((3-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo
Figure imgf000015_0002
A 3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo (1,134 g, 6,06 mmol) en NMP (10 ml) a 0 °C se le añad¡ó NaH (60%) (202 mg, 5,05 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 5 m¡nutos y se añad¡ó 1,3-d¡doro¡soqu¡nol¡na (1,000 g, 5,05 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 5 m¡nutos y después se calentó a 135 °C durante 30 m¡nutos en un reactor de m¡croondas. La mezcla se d¡luyó con agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 125 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de EtOAc al 25­ 50 % en hexano para dar el compuesto del título (5,29 g, 75 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) 5 ppm 1,40 (d, J=14,16 Hz, 9 H), 2,12-2,34 (m, 2 H), 3,42-3,58 (m, 3 H), 3,69 (td, J=12,33, 4,64 Hz, 1 H), 5,63-5,76 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,64 (ddd, J=8,30, 7,08, 1,22 Hz, 1 H), 7,81 (td, J=7,57, 1,46 Hz, 1 H), 7,87-7,92 (m, 1 H), 8,11-8,19 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H-terc-but¡l]+ 293,5.
ETAPA B: 3-((3-c¡ano¡soqu¡nol¡n-1-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo
Figure imgf000015_0003
Una soluc¡ón de 3-((3-cloro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo (4,430 g, 12,70 mmol), c¡anuro de c¡nc (2,980 g, 25,40 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,468 g, 1,27 mmol) en DMF (36,3 ml) se calentó a 160 °C durante 20 m¡nutos en un reactor de m¡croondas. La mezcla de reacc¡ón se filtró, se d¡luyó con agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de síl¡ce para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco a amarillo pál¡do (3,570 g, 83 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,40 (d, J=13,18 Hz, 9 H), 2,23 (d, J=11,23 Hz, 2 H), 3,42-3,59 (m, 3 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 5,68-5,80 (m, 1 H), 7,82­ 7,89 (m, 1 H), 7,91-7,98 (m, 1 H), 8,06 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,21-8,30 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H-terc-but¡l]+ 284,6.
ETAPA C: 3-((3-(5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)¡soqu¡nol¡n-1-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo
Figure imgf000015_0004
Se mezclaron 3-((3-c¡ano¡soqu¡nol¡n-1-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo (4,670 g, 13,76 mmol), h¡draz¡nacarbox¡lato de et¡lo (7,160 g, 68,80 mmol), DBU (1,037 ml, 6,88 mmol) y NMP (34,6 ml) en un rec¡p¡ente de reacc¡ón de alta pres¡ón de 200 ml. La suspens¡ón resultante se calentó a 170 °C durante una noche y después se enfrió a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó h¡elo p¡cado y la mezcla se ag¡tó. Se recog¡ó un prec¡p¡tado de color amarillo por filtración al vacío, se lavó con más agua y se secó en un horno de vacío a 45 °C durante una noche para dar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (5,47 g). 1H RMN (500 m Hz , DMSO-cfe) 5 ppm 1,33-1,51 (m, 9 H), 2,09-2,38 (m, 2 H), 3,39-3,60 (m, 3 H), 3,75 (dd, J=12,20, 4,88 Hz, 1 H), 6,03-6,22 (m, 1 H), 7,62-7,71 (m, 1 H), 7,81 (td, J=7,57, 1,46 Hz, 1 H), 7,95-8,05 (m, 1 H), 8,11-8,29 (m, 2 H), 11,78 (s, 1 H), 12,03 (s a, 1 H).
ETAPA D: (S)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona
Figure imgf000016_0001
A un matraz de fondo redondo de 200 ml cargado con 3-((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en bruto (5,47 g) y dioxano (27,5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (13,76 ml, 55,1 mmol). La suspensión se agitó a TA con monitoreo periódico mediante HPLC. Tras completarse, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar una sal HCl del compuesto del título en forma de un polvo de color castaño claro que se secó y se usó sin purificación adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 298,6.
ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona
A una suspensión de clorhidrato de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (4,29 g) en DCM (48,1 ml) se le añadió 2,6-dimetilpiridina (3,19 ml, 27,4 mmol). Después de enfriar la suspensión a 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de acriloílo (1,3 ml, 15,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se calentó a TA durante un periodo de 90 minutos. Se añadieron 2,6-dimetilpiridina (1,68 ml, 14,43 mmol) y cloruro de acriloílo (0,469 ml, 5,77 mmol) adicionales y la mezcla se agitó hasta que el análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. El producto se recogió por filtración al vacío, se lavó con DCM y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,929 g, 39,9 % en 3 etapas). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,16-2,43 (m, 2 H), 3,58-3,73 (m, 1 H), 3,74-3,91 (m, 2 H), 4,10 (dd, J=11,72, 4,88 Hz, 1 H), 5,60-5,74 (m, 1 H), 6,10-6,25 (m, 2 H), 6,53-6,73 (m, 1 H), 7,62-7,69 (m, 1 H), 7,77-7,85 (m, 1 H), 7,95-8,05 (m, 2 H), 8,17 (d, J=8,30 Hz, 1 H), 11,78 (s, 1H), 12,03 (d, J=13,18 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+352,6.
EJEMPLO 2: (R)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona
Figure imgf000016_0002
ETAPA A: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo
Figure imgf000016_0003
Una mezcla de 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (496 mg, 2,65 mmol) en NMP (4 ml) a 0 °C se trató con NaH (106 mg, 2,65 mmol) y se agitó durante 1 hora. A continuación, se añadió 1-cloroisoquinolina-3-carbonitrilo (500 mg, 2,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 minutos y después se calentó a 140 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción en bruto, que contenía el compuesto del título, se usó directamente en la siguiente etapa.
ETAPA B: 3-((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Figure imgf000017_0001
A 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en bruto se le añadió hidrazinacarboxilato de etilo (1,104 g, 10,60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 175 °C durante una noche y posteriormente se enfrió y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título, que se usó directamente en la siguiente etapa.
ETAPA C: (R)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona
Figure imgf000017_0002
A 3-((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en bruto se le añadió una cantidad mínima de NMP y TFA (2 ml). La solución se agitó a TA durante 10 minutos y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de 15-22 % ACN en agua (modo ácido) para dar el compuesto del título (229 mg, 29 % en 3 etapas).
ETAPA D: (R)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona
A una solución de (R)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (11 mg, 0,037 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió 2,6-dimetilpiridina (5,80 pl, 0,050 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de acriloílo (8,08 pl, 0,100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, formando un sólido de color blanco. Los sólidos se filtraron y se secaron para dar el compuesto del título (4 mg, 23 %). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 2,22-2,51 (m, 2 H), 3,09­ 3,17 (m, 1 H), 3,68-3,91 (m, 2 H), 3,94 (s a, 1 H), 4,06 (d, J=12,13 Hz, 1 H), 5,60-5,76 (m, 1 H), 5,98 (s a, 1 H), 6,06 (s a, 1 H), 7,47-7,62 (m, 1 H), 7,62-7,74 (m, 1 H), 7,79 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=3,79 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=8,08 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 352,0.
La TABLA 2, a continuación, enumera los datos de inhibición de BTK para muchos de los compuestos descritos en los ejemplos, donde los valores de pCl50 más grandes representan una potencia más alta. Los compuestos se probaron de acuerdo con el ensayo descrito en la memoria descriptiva.
TABLA 2. Inhi i i n BTK I r m Ejemplo
Figure imgf000017_0003
EJEMPLO 3: Estudio de farmacocinética en perros
Se realizó un análisis farmacocinético en beagles machos después de la administración oral del compuesto del Ejemplo 1 complejado con CAPTISOL® (Formulaciones A y E) o formulado en varias formas de dosificación sólidas (Formulaciones B, C y F). La formulación D es una cápsula que contiene un cocristal del compuesto del ejemplo 1. En las formulaciones, a continuación, las cantidades del compuesto del Ejemplo 1 enumeradas en las Tablas 3-7 corresponden a la cantidad deseada del compuesto en la formulación respectiva (es decir, sin impurezas).
A. Formulación A (solución acuosa de CAPTISOL®)
La Tabla 3 enumera los componentes de la Formulación A. Después de disolver el compuesto del Ejemplo 1 en una solución acuosa de NaOH 0,25 M, se añadió una solución acuosa de CAPTISOL® al 40 % en p/v para obtener una relación compuesto activo 1:25 (p/p):CAPTISOL ®. El pH se ajustó a 7 usando ácido fosfórico al 10 %, dando como resultado una solución acuosa con una concentración de compuesto activo de aproximadamente 7,5 mg / ml. La dosis se fijó en 100 mg y se administraron por vía oral aproximadamente 13,3 ml a cada sujeto de prueba.
TABLA 3. Composición de la Formulación A
Componente Cantidad
Compuesto del Ejemplo 1 2,251 g
NaOH (ac.) 0,25M 36 ml
40 % (p/v) CAPTISOL® 150 ml
10 % (p/p) ácido fosfórico
Figure imgf000018_0001
4,92 ml
Agua c.s.
Total 300 ml
1Cantidad de compuesto del Ejemplo 1 sin mpurezas
Formulación B (comprimido de liberación inmediata)
La Tabla 4 enumera los componentes de la Formulación B. Se añadió agua a una mezcla seca del compuesto del Ejemplo 1, aglutinantes y desintegrantes. La mezcla húmeda se granuló usando un mortero y una maja y después se secó para obtener un polvo granulado. Se mezcló un lubricante con el polvo granulado y se usó una máquina de moldeo de comprimidos de mesa (HANDTAB-200, Ichihashi Seiki Co.) para preparar comprimidos a partir de la mezcla de polvo resultante. Cada comprimido contenía 300 mg del compuesto del Ejemplo 1 y se formó bajo una fuerza de formación de comprimidos de 10 kN (peso total ~ 400 mg, 12 mm de diámetro de largo x 7 mm de diámetro corto). La dosis se fijó en 300 mg y se administró un comprimido por vía oral a cada sujeto de prueba.
TABLA 4. Composición de la Formulación B
Componente Cantidad/Comprimido
Compuesto1 del Ejemplo 1 300 mg
Aglutinante2 43 mg
Aglutinante/Desintegrante 30 mg
Aglutinante/Desintegrante 9 mg
Aglutinante/Desintegrante 15 mg
Lubricante
Figure imgf000018_0002
3 mg
Agua3 c.s.
Total 400 ml
1Cantidad de compuesto del Ejemplo 1 sin impurezas
2Cantidad nominal de aglutinante; la cantidad real representa las impurezas en la API
3Se retiró agua durante el procesamiento_____________________________________
Formulación C (Mezcla física del compuesto del Ejemplo 1 y CAPTISOL®):
La Tabla 5 enumera los componentes de la Fórmula C. Se mezclaron una relación 1:25 (p/p) del compuesto del Ejemplo 1 y CAPTISOL®, celulosa microcristalina, carboximetil almidón sódico y estearato de magnesio usando un mortero y maja. Se usó una máquina de moldeo de comprimidos de mesa (HANDTAB-200, Ichihashi Seiki Co.) para preparar comprimidos a partir de la mezcla de polvo resultante. Cada comprimido contenía 25 mg del compuesto del Ejemplo 1 y se formó bajo una fuerza de formación de comprimidos de 12 kN (peso total ~ 700 mg, 18,5 mm de diámetro de largo x 9 mm de diámetro corto). La dosis se fijó en 100 mg y se administraron cuatro comprimidos por vía oral a cada sujeto de prueba.
TABLA 5. Composición de la Formulación C
Componente Cantidad/Comprimido
Compuesto1 del Ejemplo 1 25 mg
CAPTISOL® 625 mg
Celulosa microcristalina2 15 mg
Almidón carboximetil sódico
Figure imgf000018_0003
30 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Total 700 ml
1Cantidad de compuesto del Ejemplo 1 sin impurezas
2Cantidad nominal; la cantidad real representa las impurezas en la API
Formulación D (cápsula de cocristal)
Se preparó una cápsula de gelatina que contenía un cocristal del compuesto del Ejemplo 1. Cada cápsula contenía 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 (144 mg de cocristal). Se administró una cápsula por vía oral a cada sujeto de prueba.
Formulación E (comprimido de dispersión CAPTISOL® secada por atomización)
La Tabla 6 enumera los componentes de la Fórmula E. La Formulación acuosa A, anterior, se secó por pulverización usando un secador por pulverización PSD-1 (GEA Niro) para obtener un complejo sólido del compuesto del Ejemplo 1 y CAPTISOL®. El complejo se mezcló con ácido silícico anhidro ligero y estearato de magnesio usando un mortero y una maja. Se usó una máquina de moldeo de comprimidos de mesa (HANDTAB-200, Ichihashi Seiki Co.) para preparar comprimidos a partir de la mezcla de polvo resultante. Cada comprimido contenía 25 mg del compuesto del Ejemplo 1 y se formó bajo una fuerza de formación de comprimidos de 12 kN (peso total ~ 711 mg, 18,5 mm de diámetro de largo x 9 mm de diámetro corto). La dosis se fijó en 100 mg y se administraron cuatro comprimidos por vía oral a cada sujeto de prueba.
TABLA 6. Composición de la Formulación E
Componente Cantidad/Comprimido
Polvo secado Compuesto1 del 25 mg
CAPTISOL® 667 mg
NaOH 4 mg
Ácido fosfórico 5,47 mg
Excipientes Ácido silícico an
Figure imgf000019_0001
5 mg
Figure imgf000019_0002
Estearato de magnesio 5 mg
Total 711,47 mg
1Cantidad de compuesto del Ejemplo 1 sin impurezas en polvo secado por pulverización
Formulación F (comprimido de dispersión sólida)
La Tabla 7 enumera los componentes de la Fórmula F. El compuesto del Ejemplo 1 y el ftalato de hipromelosa se disolvieron en una proporción de 1:40 (p/p) en dimetilsulfóxido. La solución resultante se liofilizó utilizando un liofilizador (FDU-2100, EYELA) para obtener una dispersión sólida en polvo, que se granuló usando un mortero y una maja. El polvo granulado se mezcló con D-manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, ácido silícico anhidro ligero y estearato de magnesio. Se usó una máquina de moldeo de comprimidos de mesa (HANDTAB-200, Ichihashi Seiki Co.) para preparar comprimidos a partir de la mezcla de polvo resultante. Cada comprimido contenía 25 mg del compuesto del Ejemplo 1 y se formó bajo una fuerza de formación de comprimidos de 15 kN (peso total del comprimido ~ 600 mg, 16 mm de diámetro largo x 9 mm de diámetro corto). La dosis se fijó en 100 mg y se administraron cuatro comprimidos por vía oral a cada sujeto de prueba.
TABLA 7. Composición de la Formulación F
Componente Cantidad/Comprimido
Compuesto1 del Ejemplo 25 mg
Ftalato de hipromelosa 100 mg
D-manitol 360 mg
Celulosa microcristalina 60 mg
Croscarmelosa de sodio 40 mg
Ácido silícico anhidro lig
Figure imgf000019_0003
9 mg
Estearato de magnesio 6 mg
Total 600 ml
1Cantidad de compuesto del Ejemplo 1 sin impurezas__________________
Cada formulación descrita anteriormente se administró por vía oral a un beagle en ayunas (varón de un año, cinco sujetos de prueba por formulación). Se administró una solución de pentagastrina a cada sujeto de prueba 15 minutos antes de la administración del fármaco. Se tomaron muestras de sangre a los 15 y 30 minutos, y 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración del fármaco. El plasma se obtuvo mediante centrifugación. La concentración del compuesto del Ejemplo 1 en plasma se midió usando CL y EM/EM en las condiciones enumeradas en las Tablas 8 y 9, respectivamente.
TABLA 8. Condiciones de LC
Figure imgf000019_0004
El Efluente de 2,0 a 5,0 minutos se transfirió al EM/EM mediante operación de válvula.
TABLA 9. Condiciones EM/EM
Figure imgf000020_0002
La FIG. 1 muestra la concentración media del compuesto del Ejemplo 1 en el plasma sanguíneo en función del tiempo después de la dosificación oral de perros con Formulaciones A, B, C, D, E y F. La concentración máxima del compuesto activo en sangre (Cmáx) y el tiempo para alcanzar la concentración máxima del fármaco en sangre (tmáx) se midieron usando las curvas de concentración frente a tiempo. La concentración del fármaco en sangre de 0 a 24 horas y el área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUCü-24h) se calcularon usando un método trapezoidal lineal. La Tabla 10 enumera los datos farmacocinéticos (valores promedio (S.D.)).
_________________________ TABLA 10. Farmacocinética del perro_________________________
Formulación Dosis (mg/su¡eto) tmáx (h) Cmáx (ng/ml) AUCü-24h (ngh/ml)
A 100 0,8 (0,3) 1251,4 (717,2) 2353,0 (864,9)
B 300 1,6 (0,5) 4,7 (1,0) 30,2 (14,5)
C 100 0,6 (0,2) 9,3 (1,3) 36,9(1,7)
D 100 1,3 (0,7) 229,0 (106,5) 585,5 (231,6)
E 100 0,9 (0,3) 1133,3 (679,5) 1994,6 (798,7)
Figure imgf000020_0001
F 100 0,4 (0,1) 51,5 (29,8) 130,2 (88,3)
EJEMPLO 4: Prueba de disolución
La FIG. 2 muestra la concentración media de eluyente del compuesto del Ejemplo 1 en función del tiempo para las formulaciones A, B, C y E, que fueron evaluados en la Prueba de Disolución de la Farmacopea Japonesa usando el método de paleta. La prueba se realizó en 900 ml del fluido de prueba n.° 2 de la farmacopea japonesa para la prueba de disolución (pH = 6,8) usando un aparato de prueba de disolución NTR 6200AT (Toyama Co., Ltd.) con una velocidad de rotación de la paleta de 100 rpm. Para cada formulación, se recogieron muestras de ensayo en los puntos de tiempo prescritos, se filtraron a través de un filtro de membrana de polipropileno de 0,45 pm (prefiltro de fibra de vidrio g Hp Acrodisc, PALL) y se diluyeron en dimetilsulfóxido. La concentración de eluyente del compuesto del Ejemplo 1 se midió usando UPLC en las condiciones descritas en la Tabla 11.
TABLA 11. Condiciones de UPLC
Figure imgf000020_0003
Como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos singulares como "un", "una" y "el/la" pueden referirse a un solo objeto o a una pluralidad de objetos a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" puede incluir un solo compuesto o dos o más compuestos. Debe entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. Muchas realizaciones resultarán evidentes para los expertos en la técnica al leer la descripción anterior. Por tanto, el alcance de la invención debe determinarse con referencia a las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un complejo que comprende un compuesto de Fórmula 1,
Figure imgf000022_0001
un estereoisómero del mismo o un tautómero del compuesto de Fórmula 1 o un estereoisómero del mismo, y un sulfobutiléter p-ciclodextrina, en donde el complejo es un sólido amorfo.
2. El complejo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona o un tautómero del mismo.
3. El complejo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es (R)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona o un tautómero del mismo.
4. El complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sulfobutiléter p-ciclodextrina y el compuesto de Fórmula 1, estereoisómero o tautómero están presentes en una relación molar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1.
5. El complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sulfobutiléter p-ciclodextrina y el compuesto de Fórmula 1, estereoisómero o tautómero están presentes en una relación molar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1.
6. El complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sulfobutiléter p-ciclodextrina y el compuesto de Fórmula 1, estereoisómero o tautómero están presentes en una relación molar de aproximadamente 1:1.
7. Una composición farmacéutica que comprende un complejo como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un método para hacer un complejo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el método:
atomizar una solución líquida en gotitas, la solución líquida que comprende un compuesto, estereoisómero o tautómero como se define en la reivindicación 1, una sulfobutiléter p-ciclodextrina y agua; y
retirar al menos una parte del agua de las gotitas para formar el complejo.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde a solución líquida se obtuvo disolviendo el compuesto, estereoisómero o tautómero en agua tiene un pH de aproximadamente 12 o mayor.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde a solución líquida se obtuvo disolviendo el compuesto, estereoisómero o tautómero en agua tiene un pH de aproximadamente 13 o mayor.
11. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, el pH de la solución líquida se ajustó a un pH de aproximadamente 7 antes de atomizar la solución líquida en gotitas.
12. Un complejo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento.
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