CN110305116A - 一种立他司特及中间体合成工艺 - Google Patents

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向威
胡振宇
黄钰
顾霞
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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Abstract

本发明提供一种立他司特及中间体合成工艺，涉及药物合成技术领域，包括以下步骤：S1.硫酸钾和硫酸制备过氧单硫酸，与2,6‑二氯苯胺氧化后制得2,6‑二氯亚硝基苯，2,6‑二氯亚硝基苯与乙酸和乙酸酐混合制成为4‑氯苯并呋喃；S2.在4‑氯苯并呋喃中加入氢氧化锂后制得4‑锂苯并呋喃，再加入碳酸二甲酯后制得立他司特中间体；S3.在立他司特中间体中加入聚氨基甲酸酯，在催化剂和酸的作用下发生反应0.5‑1h后，在碱性条件下制得立他司特。本发明操作简单，可降低生产成本。

Description

一种立他司特及中间体合成工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种立他司特及中间体合成工艺。
背景技术
立他司特lifitegrast是一种新的细胞间黏附因子的抑制剂，可以通过阻断细胞间黏附分子-1和整合素蛋白淋巴细胞功能相关抗原-1之间的结合起效。由SARcodeBioscience设计开发的用于治疗干眼病，2013年被Shire收购并于2015向FDA递交了新药申请。2016年7月11日FDA批准该药上市并用于眼泪的数量不足或者质量差导致的眼部干燥的综合症。其他类似药物只有环孢素，在不久的将来其临床应用会更加广泛。其分子式为C29H24CL2N2O7S,白色至灰白色粉末，不溶于水。其作用机制是通过模拟细胞黏附分子与淋巴细胞功能相关抗原相连部位的机构，从而有效阻断两者的结合，进而抑制T细胞介导的炎症反应。对患有干燥性角结膜炎的犬进行药物临床有效性实验，结果提示对圈眼部的干燥症的症状显著改善；体外实验结果表明立他司特可以有效抑制T细胞活化、细胞因子的释放和免疫突触的形成。立他司特也可抑制TNF-α、INF-γ、MIP-1α、IL-1、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17等细胞因子的释放。立他司特的合成工艺成为越来越多的人们逐渐关注的问题，现有的立他司特及其中间体的合成工艺的步骤中通常需要极低的温度条件，对生产环境的要求较高、生产成本较高。
因此急需提供一种操作简单，可降低生产成本的立他司特及中间体合成工艺。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种立他司特及中间体合成工艺。
本发明提供了如下的技术方案：
一种立他司特及中间体合成工艺，包括以下步骤：
S1.硫酸钾和硫酸制备过氧单硫酸，与2,6-二氯苯胺氧化后制得2,6-二氯亚硝基苯，2,6-二氯亚硝基苯与乙酸和乙酸酐混合制成为4-氯苯并呋喃；
S2.在4-氯苯并呋喃中加入氢氧化锂后制得4-锂苯并呋喃，再加入碳酸二甲酯后制得立他司特中间体；
S3.在立他司特中间体中加入聚氨基甲酸酯，在催化剂和酸的作用下发生反应0.5-1h后，在碱性条件下制得立他司特
优选的，步骤S1中硫酸钾和硫酸制备过氧单硫酸时的加热温度为125-145℃。
优选的，步骤S1中过氧单硫酸与2,6-二氯苯胺氧化时间为1h。
优选的，步骤S1中2,6-二氯亚硝基苯、乙酸和乙酸酐的摩尔比为3:1:1.5，且反应时间为60℃。
优选的，步骤S2中4-氯苯并呋喃与氢氧化锂的摩尔比为1:(2.5-3.8)，4-氯苯并呋喃与碳酸二甲酯的摩尔比为1:2，水解条件为-5～0℃，反应时间为2-5h。
优选的，步骤S3中的立他司特中间体与聚氨基甲酸酯的摩尔比为1:(3.5-4.5)。
优选的，步骤S3中在催化剂和酸的作用下发生反应0.8h。
优选的，步骤S3中的催化剂为聚氧化乙烯、聚乙二醇中的一种，酸为盐酸。
优选的，步骤S3中制得立他司特时使用pH值为7.5-8.5的氢氧化钠。
本发明的有益效果是：在立他司特及其中间体合成过程中，环境温度最低为-5℃，在冰内操作即可，减少制冷设备的使用，只使用加热设备即可，降低生产成本；合成原料易得，合成方法简单便于操作。
具体实施方式
实施例1
在125℃条件下将硫酸钾和硫酸按照摩尔比为1:1混合制得过氧单硫酸，将制得的过氧单硫酸加入2,6-二氯苯胺并进行不断搅拌，氧化1h后生成2,6-二氯亚硝基苯，静置2h，冷却至室温，在2,6-二氯亚硝基苯中加入乙酸和乙酸酐，使三者的摩尔比为3:1:1.5，在60℃下合成为4-氯苯并呋喃；将10g 4-氯苯并呋喃加入锥形瓶中，将锥形瓶置入冰盒中，向其中缓慢的加入氢氧化锂，使其摩尔比为1:2.5，再加入碳酸二甲酯，使4-氯苯并呋喃和碳酸二甲酯的摩尔比为1:2，在-5℃、持续搅拌的条件下反应2h，反应完毕后即得立他司特中间体；取2mL立他司特中间体，向其中加入聚氨基甲酸酯，使其摩尔比为1:3.5，加入聚乙二醇和pH值为5的盐酸溶液，反应0.5h后，加入pH值为7.5的氢氧化钠溶液，即得立他司特。
立他司特的产率为93.5％，HPLC纯度为98.2％。
实施例2
在135℃条件下将硫酸钾和硫酸按照摩尔比为1:1混合制得过氧单硫酸，将制得的过氧单硫酸加入2,6-二氯苯胺并进行不断搅拌，氧化1h后生成2,6-二氯亚硝基苯，静置2h，冷却至室温，在2,6-二氯亚硝基苯中加入乙酸和乙酸酐，使三者的摩尔比为3:1:1.5，在60℃下合成为4-氯苯并呋喃；将10g 4-氯苯并呋喃加入锥形瓶中，将锥形瓶置入冰盒中，向其中缓慢的加入氢氧化锂，使其摩尔比为1:3，再加入碳酸二甲酯，使4-氯苯并呋喃和碳酸二甲酯的摩尔比为1:2，在-3℃、持续搅拌的条件下反应3.5h，反应完毕后即得立他司特中间体；取2mL立他司特中间体，向其中加入聚氨基甲酸酯，使其摩尔比为1:4，加入聚乙二醇和pH值为5的盐酸溶液，反应0.8h后，加入pH值为8的氢氧化钠溶液，即得立他司特。
立他司特的产率为97.6％，HPLC纯度为98.8％。
实施例3
在145℃条件下将硫酸钾和硫酸按照摩尔比为1:1混合制得过氧单硫酸，将制得的过氧单硫酸加入2,6-二氯苯胺并进行不断搅拌，氧化1h后生成2,6-二氯亚硝基苯，静置2h，冷却至室温，在2,6-二氯亚硝基苯中加入乙酸和乙酸酐，使三者的摩尔比为3:1:1.5，在60℃下合成为4-氯苯并呋喃；将10g 4-氯苯并呋喃加入锥形瓶中，将锥形瓶置入冰盒中，向其中缓慢的加入氢氧化锂，使其摩尔比为1:3.8，再加入碳酸二甲酯，使4-氯苯并呋喃和碳酸二甲酯的摩尔比为1:2,在0℃、持续搅拌的条件下反应5h，反应完毕后即得立他司特中间体；取2mL立他司特中间体，向其中加入聚氨基甲酸酯，使其摩尔比为1:4.5，加入聚乙二醇和pH值为5的盐酸溶液，反应1h后，加入pH值为8.5的氢氧化钠溶液，即得立他司特。
立他司特的产率为94.0％，HPLC纯度为96.2％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种立他司特及中间体合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1.硫酸钾和硫酸制备过氧单硫酸，与2,6-二氯苯胺氧化后制得2,6-二氯亚硝基苯，2,6-二氯亚硝基苯与乙酸和乙酸酐混合制成为4-氯苯并呋喃；
S2.在4-氯苯并呋喃中加入氢氧化锂后制得4-锂苯并呋喃，再加入碳酸二甲酯后制得立他司特中间体；
S3.在立他司特中间体中加入聚氨基甲酸酯，在催化剂和酸的作用下发生反应0.5-1h后，在碱性条件下制得立他司特
2.根据权利要求1所述的一种立他司特及中间体合成工艺，其特征在于，步骤S1中硫酸钾和硫酸制备过氧单硫酸时的加热温度为125-145℃。
3.根据权利要求1所述的一种立他司特及中间体合成工艺，其特征在于，步骤S1中过氧单硫酸与2,6-二氯苯胺氧化时间为1h。
4.根据权利要求1所述的一种立他司特及中间体合成工艺，其特征在于，步骤S1中2,6-二氯亚硝基苯、乙酸和乙酸酐的摩尔比为3:1:1.5，且反应时间为60℃。
5.根据权利要求1所述的一种立他司特及中间体合成工艺，其特征在于，步骤S2中4-氯苯并呋喃与氢氧化锂的摩尔比为1:(2.5-3.8)，4-氯苯并呋喃与碳酸二甲酯的摩尔比为1:2，水解条件为-5～0℃，反应时间为2-5h。
6.根据权利要求1所述的一种立他司特及中间体合成工艺，其特征在于，步骤S3中的立他司特中间体与聚氨基甲酸酯的摩尔比为1:(3.5-4.5)。
7.根据权利要求1所述的一种立他司特及中间体合成工艺，其特征在于，步骤S3中在催化剂和酸的作用下发生反应0.8h。
8.根据权利要求1所述的一种立他司特及中间体合成工艺，其特征在于，步骤S3中的催化剂为聚氧化乙烯、聚乙二醇中的一种，酸为盐酸。
9.根据权利要求1所述的一种立他司特及中间体合成工艺，其特征在于，步骤S3中制得立他司特时使用pH值为7.5-8.5的氢氧化钠。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN107857728A (zh) * 2017-11-20 2018-03-30 成都惟邦药业有限公司 一种利非司特中间体的合成方法
CN108129430A (zh) * 2016-11-30 2018-06-08 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种立他司特中间体的合成方法

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