WO2004046148A1 - Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

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WO2004046148A1
WO2004046148A1 PCT/EP2003/012821 EP0312821W WO2004046148A1 WO 2004046148 A1 WO2004046148 A1 WO 2004046148A1 EP 0312821 W EP0312821 W EP 0312821W WO 2004046148 A1 WO2004046148 A1 WO 2004046148A1
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Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Roland Maier
Michael Mark
Mohammad Tadayyon
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to new substituted xanthines of the general formula
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • R 1 is an ABD group in which
  • A is a C ⁇ substituted by a phenyl group. 6 -alkyl group, where the C- ⁇ - 6 - alkyl group can be substituted by one to twelve fluorine atoms and wherein the phenyl ring can be substituted by the groups R 10 to R 14 and R 10 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
  • N- (C ⁇ . 3 -alkyl) -C ⁇ - 3 -alkyl-carbonylamino- N- (C ⁇ - 3 -alkyl) -arylcarbonylamino-, N- (C ⁇ -3 -alkyl) -aryI-C ⁇ -3 -alkyl -carbonylamino-, N- (C 1, 3 -alkyl) -C ⁇ -3 -alkyloxy-carbonylamino-, N- (aminocarbonyl) -C ⁇ .
  • Methyl or ethyl group can be substituted
  • a C ⁇ -3 alkyl carbonyl or an arylcarbonyl group a carboxy-C 3 alkyl, C 3 alkyloxy carbonyl C 1 . 3- alkyl-, cyano-C 1 . 3 -alkyl-, aminocarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ .
  • hydroxy -C 3 alkyl C ⁇ . 3 -alkyloxy-C ⁇ - 3 -alkyl-, amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkyl-amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, di- (C ⁇ . 3 -alkyl) -amino-C ⁇ . 3 -alkyl-, pyrrolidin-l-yl -CC 3 -alkyl-, piperidin-1-yI -CC. 3 -alkyl-. Morpholin-4-yl-C ⁇ - 3 -alkyl-, piperazin-1-yl-C ⁇ - 3 -alkyl-, 4- (C ⁇ . 3 -alkyl) -piperazin-1-yl-C ⁇ . 3 -alkyl group,
  • R 11 and R 12 which may be the same or different, each have a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C ⁇ . 3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, or C 3 alkyloxy group or a cyano group, or
  • R 13 and R 14 which may be the same or different, each have a fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C ⁇ . 3 alkyl or C ⁇ . 3 alkyloxy group mean
  • R 10 a phenyl-C 2 - 3 alkynyl group in which the phenyl moiety by the groups R 10 may be substituted by R 14, where R 10 are defined as mentioned above to R 14,
  • B is an E-G group in which E is linked to group A and
  • E is an oxygen or sulfur atom
  • R a is a hydrogen atom, a C ⁇ . 6 -alkyl-, C 3 . 6 - alkenyl, C 3 . 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, phenyl, phenylmethyl, heteroaryl, heteroarylmethyl, amino, C ⁇ - 6 alkylamino, di- (C ⁇ -6-alkyl) amino, hydroxy, C Represents -6-alkyloxy group, where the aforementioned phenyl rings can each be substituted by the groups R 10 to R 11 , where R 10 to R 11 are defined as mentioned above,
  • R a is defined as mentioned above and the two radicals R a can be the same or different, an -NH-NH group in which the two hydrogen atoms are separated by a straight-chain C 3 . 5 alkylene bridge are replaced,
  • Oxygen atom is attached to group A and the nitrogen atom is attached to group G,
  • R b and R c which may be the same or different, represent a hydrogen or fluorine atom a C 1 - 6 - alkyl, C 3rd 7- Cycloalkyl-, phenyl-, phenylmethyl-, where the phenyl rings can each be substituted by the groups R 10 to R 14 , where R 10 to R 4 are defined as mentioned above, represent heteroaryl or heteroarylmethyl group 15 or R b and R c together form a straight-chain C 2 - 6 represent alkylene,
  • : 5 is a -SO 2 -CR b R c group in which the sulfur atom is attached to group A and the carbon atom is attached to group G and R b and R c , which may be the same or different, are as defined above .
  • G is a carbonyl or thiocarbonyl group
  • a methylene group substituted by an imino group in which the nitrogen atom is replaced by a C 6 alkyl, C 3 6 alkenyl, C 3 6 alkynyl, C 3 . 7- cycloalkyl-, phenyl-, phenylmethyl-, heteroaryl-, heteroarylmethyl-, amino-, C ⁇ -6-alkylamino-, di- (C ⁇ - 6 -alkyl) amino-, pyrrolidin-1-yl-, piperidine- 1-yl-, morpholin-4-yl-, C - 6 -alkyl-carbonylamino-, phenylcarbonylamino-, C ⁇ - 6 -alkyloxy-carbonyl-amino-, Ci- ⁇ -alkylsulfonylamino-, phenylsulfonylamino-, hydroxyl-, C ⁇ - 6 - alkyloxy, cyano or nitro group can be substituted, where the
  • a 1, 1-ethenylene group in which the exo-carbon atom by one or two chlorine or fluorine atoms or one or two C ⁇ . 6 alkyl, C ⁇ . 6 -perfluoroalkyl-, C 3 . 6 alkenyl, C 3 . 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, phenyl, phenylmethyl, heteroaryl, heteroarylmethyl, C ⁇ - 6 alkyl-carbonyl, C. 3 7 -cycloalkyl-carbonyl-, phenylcarbonyl-, heteroarylcarbonyl-, carboxy-, C ⁇ - 6 -alkyloxy-carbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ .
  • a together with B represent a 1, 2,3,4-tetrahydroquinolinylcarbonyl, 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolinylcarbonyl, 2,3-dihydroindolylcarbonyl or 2,3-dihydroisoindolylcarbonyl group, in which the benzo groups in each case can be substituted by the groups R 10 to R 13 , R 10 to R 13 being defined as mentioned above and one or two carbon atoms of the benzo group can be replaced by nitrogen atoms and the alkylene parts of the groups mentioned above can each be substituted by one or two fluorine atoms, one or two methyl groups or an oxo group, where the substituents can be the same or different,
  • D is a C 6 alkylene group which can be substituted by one to twelve fluorine atoms
  • R 2 is a hydrogen atom
  • G is an oxygen or sulfur atom, a> imino, C ⁇ . 3 denotes alkylimino, sulfinyl or sulfonyl group,
  • R d a cyano, carboxy, C ⁇ . 3- alkyloxy-carbonyl-, aminocarbonyl-, C 1 - 3 - ⁇ alkylamino-carbonyl-, di- (C ⁇ -3- alkyl) -amino-carbonyl-, pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-,
  • R e is hydroxy, C -3 alkyloxy, amino, C. 3 -Alkylamino-, di- (-C -3 alkyl) - amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazine Represents -1-yl or 4-ethyl-piperazin-1-yl group and is isolated by at least two carbon atoms from the ring nitrogen atom in the 3-position of the xanthine skeleton,
  • R 3 is a C 3 - 8 alkyl group, a C ⁇ substituted by a group R f . 3 alkyl group, wherein
  • R f an optionally by one or two C ⁇ . 3 alkyl groups substituted 5 C 3 . Cycloalkyl group or
  • R 4 is an azetidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl group which is substituted in the 3-position by an amino, C ⁇ - 3 alkylamino or a di (C ⁇ . 3 alkyl) amino group and in addition by one or two C ⁇ . 3 -alkyl groups can be substituted,
  • a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group which is in the 3-position or in the 4-position by an amino, C ⁇ . 3 alkylamino or a di (C ⁇ - 3 alkyl) amino group is substituted and additionally by one or two C ⁇ . 3 -alkyl groups can be substituted,
  • an azetidin-1-yl, pyrrolidin-1yl, piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group which by an amino -C ⁇ . 3 -alkyl-, C ⁇ . 3 -Alkylamino-C ⁇ . 3 -alkyl or a di- (C ⁇ . 3 -alkyl) - amino-C ⁇ . 3 -alkyl group is substituted,
  • group E is an oxygen atom and group G is a carbonyl group
  • group E is an oxygen atom and group G is a sulfonyl group
  • the group E is an -NR a group and the group G is a carbonyl group in which R a is defined as mentioned above
  • the group E is an -NR a group in which R a is defined as mentioned above
  • the group G a sulfonyl group or the group A optionally substituted by one of the above-mentioned groups
  • Phenyl or heteroaryl group and group E represent an oxygen atom and group G represent an ethenylene group
  • R 4 cannot assume the meaning of a piperazin-1-yl or [1, 4] diazepan-1-yl group which is optionally substituted on the carbon skeleton by one or two C 3 alkyl groups,
  • a C 3 - 7 cycloalkyl group by an amino-C ⁇ . 3 -alkyl-, C 1 . 3 -alkylamino-C 1 . 3 - alkyl or a di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-C ⁇ - 3 alkyl group is substituted,
  • 5 is a C 3 . 7- Cycloalkyl-C ⁇ . 2 -alkyl-amino group, in which the cycloalkyl part by an amino -CC. 3 -alkyl-, C ⁇ _ 3 -alkylamino-C ⁇ . 3 -alkyl or a di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-C ⁇ - 3 - alkyl group is substituted
  • C ⁇ _ 3 -alkyl amino-C ⁇ - 3 - alkyl group
  • R 19 an amino, C ⁇ . Represents 3 alkylamino or di (C 3 alkyl) amino group,
  • R 19 -C 2 - 4 alkylamino group in which the nitrogen atom of the C 2 - 4 alkylamino part is replaced by a C. 3 alkyl group is substituted and R by at least two carbon atoms from the nitrogen atom of the C 2 19 - is separated 4 alkylamino-part, wherein R 19 is as hereinbefore defined,
  • R 20 is an azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl, azetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-3-yl Represents piperidin-4-yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl or piperidin-4-ylmethyl group, the radicals mentioned for R 20 each being represented by one or two C1. 3 - alkyl groups can be substituted,
  • R 20 an amino group substituted by the radical R 20 and a C 3 alkyl group, in which R 20 is defined as mentioned above, where the radicals mentioned for R 20 can each be substituted by one or two C 3 alkyl groups,
  • R 19 -C 3-4 -alkyl group in which the C 3 - 4 -alkyl moiety is straight-chained and may additionally be substituted by one or two C -3 alkyl groups, wherein R 19 is as hereinbefore defined,
  • a pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl or hexahydroazepin-4-yl group which is in the 1 position by an amino, C ⁇ . 3 -Alkylamino- or di- (-C ⁇ . 3 alkyl) amino group is substituted, or an azetidin-2-yl -CC. 2- alkyl, azetidin-3-yl -CC.
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are to be understood as meaning phenyl or naphthyl groups which can be mono- or disubstituted independently of one another by R h , where the substituents can be the same or different and R h is a fluorine, Chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, acetylamino, methylsulfonylamino, C - 4 alkyl, C ⁇ - 3 alkyl carbonyl -, Cyclopropyl, ethenyl, ethinyl, hydroxy, C ⁇ .
  • R h can be mono- or disubstituted by R h , where the substituents can be the same or different and R n is defined as mentioned above,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups mentioned above can be straight-chain or branched
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions,
  • radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo.
  • groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • a group that can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxymethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 1 -C 6 -alkanol, a phenyl-C 1. 3- alkanol, a C 3 . 9 -cycloalkanol, where a Css-cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C ⁇ - 3 alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an optionally by a C ⁇ - 3 alkyl, phenyl-C ⁇ . 3 -alkyl-, phenyl-C ⁇ - -alkyloxy-carbonyl- or
  • R p is a C - 8 alkyl, C 5 - 7 cycloalkyl, C. 8 alkyloxy, C 5 . 7- Cycloalkyloxy-, phenyl or phenyl C ⁇ . 3 -alkyl group,
  • R q is a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R r represents a hydrogen atom or a C - 3 alkyl group
  • 3 -alkyloxy groups mono- or disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents can be the same or different, a pyridinoyl group or a C 6 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3.3 , 3-trichloropropionyl or allyloxycarbonyl group, a C ⁇ - 16 alkyloxy carbonyl or C ⁇ . ⁇ 6 alkyl carbonyloxy group, in which hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine or chlorine atoms, such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl -, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, non
  • 6- alkyloxy-carbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a 3-amino-propionyl group in which the amino group is mono- or disubstituted by Ci- ⁇ -alkyl or C 3 - 7 cycloalkyl groups and the substituents are the same or different can be a C 1 .
  • R s and Rt which may be the same or different, represent hydrogen atoms or C 3 alkyl groups
  • saturated alkyl and alkyloxy parts which contain more than 2 carbon atoms mentioned in the definitions above and below include unless otherwise stated, their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above and
  • R 4 is a pyrrolidin-1 -yl group which is substituted in the 3-position by an amino group
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups can be straight-chain or branched
  • A is phenyl, phenylmethyl, 1-phenylethyl, pyridinyl, pyridinyimethyl, 1-pyridinylethyl, pyrimidinyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinyl, pyrazinylmethyl, 1, 3,5-triazinyl, 1,3,5 Triazinylmethyl, 1, 2,4-triazinyl, 1, 2,4-triazinylmethyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, 1, 3-oxazolyl group, the phenyl and heteroaryl groups mentioned Groups by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a C 4 alkyl, C 4 alkoxy, trifluoromethyl, cyano, C 3 alkyl carbonyl, C 4 alkoxy carbonyl, methylsulfinyl -, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phen
  • B is an E-G group in which E is linked to group A and
  • E is an oxygen atom, an -NH-, -N (CH 3 ) - or -NH-NH group or an - OCH 2 group in which the oxygen atom is linked to group A and the carbon atom is linked to group G, and
  • G is a carbonyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a C 4 . 6 -alkenyl group
  • R 4 is a piperidin-1-yl group which is substituted in the 3-position by an amino group
  • a cyclohexyl group which is substituted in the 3-position by an amino group, or is a V- (2-aminoethyl) - / V-methylamino or an A / - (2-aminoethyl) - ⁇ / -ethylamino group,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups mentioned above can be straight-chain or branched
  • R 1 is an ABD group in which
  • A is a phenyl, phenylmethyl, 1-phenylethyl, pyridinyl, pyridinyimethyl, 1-pyridinylethyl, pyrimidinyl or pyrimidinylmethyl group, the phenyl part being substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a C 4 alkyl group. , Trifluoromethyl, C. 4 -alkoxy, cyano, C ⁇ . 3 -alkyl-carbonyl-, C ⁇ .
  • B is an E-G group in which E is linked to group A and
  • E is an oxygen atom, an -NH group, -N (CH 3 ) group or -OCH 2 group in which the oxygen atom is linked to group A and the carbon atom is linked to group G, and
  • G represents a carbonyl group, or A and B together represent a 1, 2,3,4-tetrahydroquinolin-1 -ylcarbonyl or 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ylcarbonyl group and
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a 2-buten-1-yl or 3-methyl-2-buten-1-yl group or
  • R 4 represents a (3-aminopiperidin-1-yl) group
  • R 1 is an ABD group in which
  • A is a phenyl, phenylmethyl, pyridinyl or pyridinylmethyl group, in which the phenyl rings can be substituted by an amino, methoxy, methyl, cyano or nitro group, and
  • B is an E-G group in which E is linked to group A and
  • E is an oxygen atom, an -NH group or -OCH 2 group in which the
  • Oxygen atom is linked to group A and the carbon atom is linked to group G, and
  • G represents a carbonyl group, or A and B together represent a 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1 -ylcarbonyl or 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ylcarbonyl group and
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a 2-buten-1-yl or 3-methyl-2-buten-1-yl group or o is a 2-butyn-1-yl group
  • R 4 represents a (3-aminopiperidin-1-yl) group
  • the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset and
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy, mercapto, sulfinyl, sulfonyl or sulfonyloxy group, such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyl or methanesulfonyloxy group, with an amine of the general formula R 4 '-H , in which R 4 'represents one of the radicals mentioned for R 4 , which is linked to the xanthine structure via a nitrogen atom.
  • a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy, mercapto, sulfinyl, sulfonyl or sulfonyloxy group, such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyl or methanesulfonyloxy group, with an amine of the general formula R 4 '-H , in which R 4
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base, for example sodium carbonate, potassium carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base , for example triethylamine, or in the presence of N-ethyldiisopropylamine (Hünig base), these organic bases can also serve as solvents at the same time, and if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as an alkali metal halide or a palladium-based catalyst at temperatures between - 20 and 180 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 120 ° C.
  • a reaction accelerator such as an alkali metal halide or a palladium-based
  • R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned at the outset and R 4 'is one of the groups mentioned at the outset for R 4 which contain an imino, amino or alkylamino group, the imino, amino or alkylamino group is substituted by a protective group, optionally followed by subsequent alkylation of the imino, amino or C 3 alkylamino group.
  • protecting groups include:
  • tert-butyloxycarbonyl group which can be obtained by treating with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dioxane, methanol, isopropanol or o diethyl ether at temperatures between 0 and split off at 80 ° C,
  • the 2.2.2-trichloroethoxycarbonyl group which can be split off by treatment with metals such as zinc or cadmium in a solvent such as acetic acid or a mixture of tetrahydrofuran and a weak aqueous acid at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent used and
  • the carbobenzyloxycarbonyl group which can be split off, for example, by hydrogenolysis in the presence of a noble metal catalyst, for example
  • the subsequent alkylation is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, for example with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, conveniently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such
  • the subsequent reductive alkylation is advantageously carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride at a pH .0 value of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • the methylation can also be carried out in the presence of formic acid as a reducing agent at elevated temperatures, e.g. at temperatures between 60 and 120 ° C.
  • any reactive groups present such as carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction, o
  • trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl groups come as protective residues for a carboxy group
  • an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, 5 trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective radical o is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol water, acetic acid water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of one Alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol water, acetic acid water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of one Alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydro
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of o 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C., or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be included in their ice and trans iso mers, and compounds with at least one optically active carbon atom are separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-O-p-toluoyl tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohol are (+) - or (-) - menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine, o
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory action on the enzyme DPP-IV.
  • the DPP-IV assay was carried out as follows: 50 ⁇ l substrate solution (AFC; AFC is amido-4-trifluoromethylcoumarin), final concentration 100 ⁇ M, were placed in black microtiter plates. 20 ⁇ l assay buffer (final concentrations 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO) were pipetted in. The reaction was started by adding 30 ⁇ l solubilized Caco-2 protein (final concentration 0.14 ⁇ g protein per well). The test substances to be checked were typically added pre-diluted in 20 ⁇ l, the assay buffer volume then being reduced accordingly. The reaction was carried out at room temperature, the incubation period was 60 minutes.
  • the compounds prepared according to the invention are well tolerated, since no changes in the behavior of the animals could be observed, for example, after oral administration of 10 mg / kg of the compound of Example 1 (3) to rats.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are suitable for influencing all those conditions or diseases which can be influenced by inhibiting DPP-IV activity . It is therefore to be expected that the compounds according to the invention for the prevention or treatment of diseases or conditions such as diabetes mellitus type I and type II, diabetic complications, metabolic acidosis or ketosis, insulin resistance, dyslipidemias of various origins, arthritis, atherosclerosis and related diseases, obesity, Allograft transplantation and osteoporosis caused by calcitonin are suitable. In addition, these substances are suitable for preventing B cell degeneration such as apoptosis or necrosis of pancreatic B cells.
  • diseases or conditions such as diabetes mellitus type I and type II, diabetic complications, metabolic acidosis or ketosis, insulin resistance, dyslipidemias of various origins, arthritis, atherosclerosis and related diseases, obesity, Allograft transplantation and osteoporosis caused by calcitonin.
  • these substances are suitable
  • the substances are also suitable for improving or restoring the functionality of pancreatic cells, and also increasing the number and size of pancreatic B cells.
  • the compounds according to the invention are suitable, inter alia, for achieving a sedative or anxiolytic effect to be able to influence catabolic conditions after operations or hormonal stress responses favorably or to reduce mortality and morbidity after myocardial infarction.
  • they are suitable for the treatment of all conditions which are related to the above-mentioned effects and are mediated by GLP-1 or GLP-2.
  • the compounds according to the invention can also be used as diuretics or antihypertensives and are suitable for the prevention and treatment of acute kidney failure. They are also suitable for the prevention and therapy of chronic inflammatory bowel diseases.
  • DPP-IV inhibitors and thus also the compounds according to the invention for the treatment of infertility or for the improvement of fertility in humans or in the mammalian organism can be used, especially if infertility is related to insulin resistance or polycystic ovarian syndrome.
  • the substances are suitable for influencing growth hormone deficiency states that are associated with short stature.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active ingredients.
  • Therapeutics suitable for such a combination include e.g. Antidiabetics, such as metformin, sulfonylurea substances (e.g. glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinide, repaglinide, thiazolidinedione (e.g. rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (e.g. Gl 262570), alpha-glucosidase inhibitors (e.g.
  • Antidiabetics such as metformin, sulfonylurea substances (e.g. glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinide, repaglinide, thiazolidinedione (e.g. rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (e.
  • acarbibose ), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogues (e.g. Exendin-4) or amylin.
  • inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 substances that influence deregulated glucose production in the liver, such as Inhibitors of glucose-6-phosphatase, or of fructose-1, 6-bisphosphatase, of glycogen-phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenol-pyruvate carboxykinase, glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid-lowering agent, such as, for example, reducing glasase inhibitor, such as, for example, HMGase-reducing agent, such as, for example, HMG , Atorvastatin), fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives,
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg for intravenous administration, and 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, in each case 1 to 4 times a day for oral administration.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents mittein, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty acid Incorporate substances such as hard fat or their suitable mixtures into common galenical preparations such as tablets, coated tablets, capsules, powders, suspensions or suppositories.
  • a solution of 107 ⁇ l dimethyl sulfoxide in 0.5 ml methylene chloride is added dropwise to 64 ⁇ l oxalyl chloride in 2 ml methylene chloride with stirring at -60 ° C.
  • a solution of 345 mg of 1- (2-hydroxy-3-phenoxypropyl) -3-methyl-7- (2-butyn-1-yl) -8- [3- (tert-butyloxycarbonylamino) -piperidin-1-yl] -xanthine was added dropwise in 1.5 ml of methylene chloride and after a further 15 minutes 0.42 ml of triethylamine were added.
  • Example VII 1-Carboxymethyl-3-methyl-7- (2-butyn-1-yl) -8- [3- (tert-butyloxycarbonylamino) iperidin-1-yl-xanthine prepared by saponification of 1-methoxycarbonylmethyl-3 -methyl-7- (2-butyn-1-yl) - 8- [3- (tert-butyloxycarbonylamino) -piperidin-1-yl] -xanthine with 4 N potassium hydroxide solution in a mixture of tetrahydrofuran and methanol (5: 1 ) at room temperature.
  • Mass spectrum (ESI + ): m / z 475 [M + H] +
  • the following compounds are obtained analogously to Example VII:
  • 1 coated tablet contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. Pressings with a diameter of approx. 13 mm are produced on a tabletting machine, these are rubbed on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tablet machine into tablets of the desired shape.
  • the dragee cores thus produced are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the finished film coated tablets are polished with beeswax. Drage weight: 245 mg.
  • 1 tablet contains:
  • Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and moistened uniformly with an aqueous solution of the polyvinyl pyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C., sieving is carried out again (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets.
  • Diameter 10 mm, biplane with facet on both sides and partial notch on one side.
  • 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and passed through a sieve
  • the granules dried at 45 ° C are rubbed through the same sieve again and mixed with the specified amount of magnesium stearate. The mixture becomes
  • 1 capsule contains: active ingredient 150.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, through a sieve of
  • the final mix is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • 1 suppository contains: active ingredient 150.0 mg
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • Carboxymethyl cellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • composition active ingredient 50.0 mg
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Xanthine der allgemeinen Formel in der R1 bis R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Xanthine der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmako- logische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP- IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der obigen Formel I bedeuten
R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
A eine durch eine Phenylgruppe substituierte Cι.6-Alkylgruppe, wobei die C-ι-6- Alkylgruppe durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann und wobei der Phenylring durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann und R10 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Cι_4-Alkyl-, Hydroxy-, oder Cι-4-Alkyloxygruppe,
eine Nitro-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Cyan-Cι-3-alkylamino- , [N-(Cyan-Cι-3-alkyl)-N-Cι-3-alkyl-amino]-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyl- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(Cι-3- Alkyl)-piperazin-1-yl-, Cι-3-Alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Aryl-Cι-3- alkyl-carbonylamino-, Cι.3-Alkyloxy-carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1-3-
Alkyl-aminocarbonylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)aminocarbonylamino-, C1-3-Alkyl-sulfo- nylamino-, Bis-(C1-3-alkylsulfonyl)-amino-, Aminosulfonylamino-, Cι-3-Alkylamino- sulfonylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-sulfonylamino-, Morpholin-4-yl-sulfonyl- amino-, (Cι-3-Alkylamino)thiocarbonylamino-, (Cι-3-Alkyloxy-carbonylamino)- carbonylamino-, Arylsulfonylamino- oder Aryl-Cι-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine N-(Cι.3-Alkyl)-Cι-3-alkyl-carbonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-aryI-Cι-3-alkyl-carbonylamino-, N-(C1.3-Alkyl)-Cι-3-alkyloxy-carbo- nylamino-, N-(Aminocarbonyl)-Cι.3-alkylamino-, N-(Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl)- d-3-alkylamino-, N-[Di-(Cι.3-alkyl)aminocarbonyl]-Cι.3-alkylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-
Cι-3-alkyl-sulfonylamino-, N-(Cι.3-Alkyl)-arylsulfonylamino-, oder N-(Cι-3-AIkyl)- aryl-Cι-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl- oder 2,5-Dioxo-imida- zolidin-1-ylgruppe, in der das Stickstoffatom in 3-Stellung jeweils durch eine
Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann,
eine Cyan-, Carboxy-, Cι-4-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-amino- carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl- carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-carbonylgruppe,
eine Cι-3-Alkyl-carbonyl- oder eine Arylcarbonylgruppe, eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-C1.3-alkyl-, Cyan-C1.3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι_ -alkyl)- aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Piperidin-1-yl- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Piperazin-1 -yl-carbonyl- Cι-3-alkyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl-Cι-3-alkylgruppe,
eine Carboxy-d-3-alkyloxy-, C -3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cyan-Cι.3- alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyIoxy-, Ci-s-Alkyl-aminocarbonyl-d-s-alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-Cι-3-alkyl- oxy-, Piperidin-1 -yl-carbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-carbonyl-Cι-3-alkyi- oxy-, Piperazin-1-yl-carbonyl-Cι-3-alkyloxy- oder 4-(Cι.3-Alkyl)-piperazin-1-yl- carbonyl-Cι-3-alkyloxygruppe,
eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkyloxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Pyrrolidin-l-yl-Cι-3-alkyl-, Piperidin-1 -yI-Cι.3-alkyl-. Morpholin-4-yl-Cι-3-alkyl-, Piperazin-1-yl-Cι-3-alkyl-, 4- (Cι.3-Alkyl)-piperazin-1-yl-Cι.3-alkylgruppe,
eine Hydroxy-Cι.3-alkyloxy-, Cι.3-Alkyloxy-Cι-3-alkyloxy-, C1.3-Alkylsulfanyl-C1.3- alkyloxy-, Cι-3-Alkylsulfinyl-Cι-3-alkyloxy-, Ci-s-Alkylsulfonyl-Ci-s-alkyloxy-, Amino- Cι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1 -yl-Cι-3-alkyloxy-, Piperidin-1 -yl-Cι-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-Cι-3- alkyloxy-, Piperazin-1 -yl-Cι-3-alkyloxy-, 4-(C .3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-Cι-3-alkyloxy- gruppe,
eine Mercapto-, Cι-3-Alkylsulfanyl-, C -3-Alkysulfinyl-, Arylsulfinyl-, Cι-3-Alkyl- sulfonyl-, Arylsulfonyl-, Cι.3-Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Trifluormethyl- sulfanyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine Sulfo-, Aminosulfonyl-, C -3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- sulfonyl-, Pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl-, Piperidin-1-yl-sulfonyl-, Morpholin-4-yl-sulfonyl- , Piperazin-1 -yl-sulfonyl- oder 4-(C ,3-Alkyl)-piperazin-1-yl-sulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine C-2-4-Alkenyl- oder C^-Alkinylgruppe,
eine C3.4-Alkenyloxy- oder C3-4-Alkinyloxygruppe,
eine C3.6-Cycloalkyl- oder C*3-6-Cycloalkyloxygruppe,
eine C3.6-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl- oder C3.6-Cycloalkyl-Cι.3-alkyloxygruppe oder
eine Aryl-, Aryloxy-, Aryl-Cι.3-alkyl- oder Aryl-Cι.3-alkyloxygruppe,
R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, oder Cι-3-Alkyloxygruppe oder eine Cyangruppe, oder
R11 zusammen mit R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Methylendioxy-, Difluormethylendioxy-, geradkettige C3.5- Alkylen- oder -CH=CH-CH=CH-Gruppe, wobei die -CH=CH-CH=CH- Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- Trifluormethyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonylamino-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert sein kann, und
R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cι.3-Alkyl- oder Cι.3-Alkyloxy- gruppe bedeuten,
eine Phenylgruppe, die durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine Phenyl-C2-3-alkenylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und die Alkenylgruppe durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen substituiert 5 sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenyl-C2-3-alkinylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
o eine Heteroaryl-Cι-6-alkylgruppe, wobei die Cι-6-Alkylgruppe durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann,
eine Heteroarylgruppe,
5 eine Heteroaryl-C2-3-alkenylgruppe, wobei die Alkenylgruppe durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
eine Heteroaryl-C2-3-alkinylgruppe und o
B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine -NRa-Gruppe, in der Ra ein Wasserstoffatom, eine Cι.6-Alkyl-, C3.6- Alkenyl-, C3.6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl, Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, Amino-, Cι-6-Alkylamino-, Di-(Cι-6-alkyl)amino-, Hydroxy-, C -6-Alkyloxygruppe darstellt, wobei die vorstehend genannten Phenylringe jeweils durch die Gruppen R10 bis R11 substituiert sein können, wobei R10 bis R11 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine -NRa-NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist und die beiden Reste Ra gleich oder verschieden sein können, eine -NH-NH-Gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome durch eine gerad- kettige C3.5-Alkylenbrücke ersetzt sind,
5 eine -O-NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist und das
Sauerstoffatom an die Gruppe A und das Stickstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist,
eine -O-CRbRc-Gruppe, in der das Sauerstoffatom an die Gruppe A und das LO Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und in der Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Fluoratom, eine C1-6- Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, wobei die Phenylringe jeweils durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R 4 wie vorstehend erwähnt definiert sind, Heteroaryl- oder Heteroarylmethylgruppe 15 darstellen oder Rb und Rc zusammen eine geradkettige C2-6-Alkylengruppe darstellen,
eine -S-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Rb und Rc, die gleich oder ιo verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind,
/
eine -SO-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Rb und R0, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind,
:5 eine -SO2-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind,
oder eine -NRa-CRbRc-Gruppe, in der das Stickstoffatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Ra, Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind, und G eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe,
eine durch eine Imino-Gruppe substituierte Methylengruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Cι-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, C3-6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, Amino-, Cι-6-Alkyl- amino-, Di-(Cι-6-alkyl)amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, C -6-Alkyl-carbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Cι-6-Alkyloxy-carbonyl- amino-, Ci-β-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Hydroxyl-, Cι-6- Alkyloxy-, Cyano-, oder Nitrogruppe substituiert sein kann, wobei die genannten Phenylgruppen durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 1 ,1-Ethenylen-Gruppe, in der das exo-ständige Kohlenstoffatom durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratomeoder eine oder zwei Cι.6-Alkyl-, Cι.6-Per- fluoralkyl-, C3.6-Alkenyl-, C3.6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-, C3.7-Cycloalkyl-carbonyl-, Phenylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Carboxy-, Cι-6-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.6-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-6-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Heteroarylaminocarbonyl-, Ci-β-Alkylsulfinyl-, C3-7- Cycloalkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Heteroarylsulfinyl-, Cι.6-Alkylsulfonyl-, C3-7- Cycloalkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die genannten Phenylgruppen durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeuten, darstellen,
oder A zusammen mit B eine 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolinylcarbonyl-, 1 ,2,3,4-Tetra- hydroisochinolinylcarbonyl-, 2,3-Dihydroindolylcarbonyl- oder 2,3-Dihydroisoindolyl- carbonylgruppedarstellen, in der die Benzogruppen jeweils durch die Gruppen R10 bis R13 substituiert sein können, wobei R10 bis R13 wie vorstehend erwähnt definiert sind und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Benzogruppe durch Stickstoffatome ersetzt sein können und die Alkylenteile der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Methylgruppen oder einer Oxo- Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden 5 sein können,
und D eine Cι-6-Alkylengruppe, die durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann,
o eine C2-3-Alkenylengruppe, die durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen substituiert sein kann,
oder eine Propinylengruppe bedeutet,
5 R2 ein Wasserstoffatom,
eine Cι-6-Alkylgruppe,
eine C2- -Alkenylgruppe, o eine C3. -Alkinylgruppe,
eine C3.6-Cycloalkylgruppe,
5 eine C3.6-Cycloalkyl-Cι.3-alkylgruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetra- hydrofuranylmethyl- oder Tetrahydropyranylmethylgruppe,
o eine Arylgruppe,
eine Aryl-C .4-alkylgruppe, eine Aryl-C2.3-alkenylgruppe,
eine Arylcarbonyl-Cι-2-alkylgruppe,
5 eine Heteroaryl-Cι.3-alkylgruppe,
eine Furanylcarbonylmethyl-, Thienylcarbonylmethyl-, Thiazolylcarbonylmethyl- oder Pyridylcarbonylmethylgruppe,
o eine Cι-4-Alkyl-carbonyl-C .2-alkyl-Gruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-carbonyl-C .2-aIkyl-Gruppe,
eine Aryl-G-Cι-3-alkylgruppe, wobei G eine Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine > Imino-, Cι.3-Alkylimino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rd substituierte C^-Alkylgruppe, wobei
Rd eine Cyano-, Carboxy-, Cι.3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3- ι Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-,
Piperidin-1 -ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-, 4- Methylpiperazin-1 -ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonylgruppe bedeutet,
oder eine durch eine Gruppe Re substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei
Re eine Hydroxy-, C -3-Alkyloxy-, Amino-, C .3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4- Methyl-piperazin-1-yl- oder 4-Ethyl-piperazin-1-yl-Gruppe darstellt und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 3-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist,
R3 eine C3-8-Alkylgruppe, eine durch eine Gruppe Rf substituierte Cι.3-Alkylgruppe, wobei
Rf eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituierte 5 C3. -Cycloalkylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituierte C5.7- Cycloalkenylgruppe bedeutet, '
) eine C3.8-Alkenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethylgruppe substituierte C3-6-Alkenylgruppe,
eine C3-8-Alkinylgruppe,
eine Arylgruppe oder
eine Aryl-C2-4-alkenylgruppe,
und
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4- Stellung durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1 -yi-Teil zusätzlich durch eine Aminocarbonyl-, Cι.2-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin- 1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyan- thiazolidin-3-yl)carbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der die Methylengruppe in 2-Stellung oder in 6- Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine in 3-Stellung durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι_3-alkyl)-amino- gruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind,
eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1yl-, Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die durch eine Amino-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)- amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Piperazin-1-yl- oder [1 ,4]Diazepan-1-ylgruppe, wobei in denjenigen Verbindungen, in denen
die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Carbonylgruppe, die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Sulfonylgruppe, die Gruppe E eine -NRa-Gruppe und die Gruppe G eine Carbonylgruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist, die Gruppe E eine -NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist, und die Gruppe G eine Sulfonylgruppe oder die Gruppe A eine gegebenenfalls durch eine der vorstehend erwähnten Gruppen substituierte
Phenyl- oder Heteroarylgruppe und die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Ethenylengruppe bedeuten,
R4 nicht die Bedeutung einer gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte Piperazin-1 -yl- oder [1 ,4]Diazepan-1 - ylgruppe annehmen kann,
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituierte 3-lmino-piperazin-1-yl-, 3-lmino-[1 ,4]diazepan-1-yl- oder 5-lmino- [1 ,4]diazepan-1 -ylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte [1 ,4]Diaze- pan-1 -ylgruppe, die in 6-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, C -3-Alkylamino- oder Di-(Cι_3- alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-Cι.3-alkyl-, C1.3-Alkylamino-C1.3- alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3.7-Cycloalkyl-C .2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3.7-Cycloalkyl-Cι.2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-Cι.3- alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert ist, eine C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1.3- Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
5 eine N-(C3. -Cycloalkyl)-N-(Cι_3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(C .3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
0 eine C3. -Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-Cι.3- alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-C1.3-alkylgruppe substituiert ist,
5 eine N-(C3.7-CycloalkyI)-N-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)amino-C .3- alkylgruppe substituiert ist,
eine C3.7-Cycloalkyl-Cι-2-alkyl-äminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine 0 Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι_3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine N-(C3.7-Cycloalkyl-Cι.2-alkyl)-N-(Cι.2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, 5 eine C3.7-Cycloalkyl-Cι.2-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-Cι.3-alkyl-, Cι_3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3- alkylgruppe substituiert ist,
) eine N-(C3.7-Cycloalkyl-Cι.2-alkyl)-N-(Cι-2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)- amino-Cι-3-alkylgruppe substituiert ist, eine R19-C2-4-Alkylamino-Gruppe, in der R19 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C2-4-Alkylamino-Teils getrennt ist und
R19 eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe darstellt,
eine R19-C2-4-Alkylamino-Gruppe, in der das Stickstoffatom des C2-4-Alkylamino-Teils durch eine C .3-Alkylgruppe substituiert ist und R19 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C2-4-Alkylamino-Teils getrennt ist, wobei R19wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch den Rest R20 substituierte Aminogruppe, in der
R20 eine Azetidin-3-yl, Azetidin-2-ylmethyl-, Azetidin-3-ylmethyl-, Pyrrolidin-3- yl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-ylmethyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperidin-2-ylmethyl-, Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe darstellt, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei C1.3- Alkylgruppen substituiert sein können,
eine durch den Rest R20 und eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Aminogruppe, in der R20 wie vorstehend erwähnt definiert ist, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine R19-C3-4-alkyl-gruppe, in der der C3-4-Alkylteil geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei C -3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R19 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl- Gruppe,
eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Hexahydroazepin-3-yl- oder Hexahydroazepin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)aminogruppe substituiert ist, oder eine Azetidin-2-yl-Cι.2-alkyl-, Azetidin-3-yl-Cι.2-alkyl-, Pyrrolidin-2-yl-Cι-2-alkyl- Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-Cι.2-alkyl-, Piperidin-2-yl-Cι-2-alkyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-Cι_2-alkyi-, Piperidin-4-yl- oder Piperidin-4-yl-Cι-2-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C -4-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Hydroxy-, Cι.4-Alkyloxy-,
Figure imgf000016_0001
Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzo- thiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, zu verstehen ist,
oder eine 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1 ,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-Dihydro-3- oxp-pyridazinyl-, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1 ,2-Dihydro-2-oxo-pyrimi- dinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1,2- Dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo- indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, 2,3- Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1 ,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1 ,4-Dihydro-4-oxό-chino- linyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-isochinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-cinnolinyl-, 1 ,2-Dihydro-2- oxo-chinazolinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo- chinazoiinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxa- iinyl-, 1 ,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 ,4-dioxo-phthalazinyl-, Chromanyl-, Cumarinyl-, 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxinyl- oder 3,4-Dihydro-3-oxo-2H- benzo[1 ,4]oxazinyl-Gruppe zu verstehen ist,
und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disub- stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein o können und Rn wie vorstehend erwähnt definiert ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
5 deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
Verbindungen, die eine in-vivo abspaltbare Gruppe enthalten, sind Prodrugs der entsprechenden Verbindungen, bei denen diese in-vivo abspaltbare Gruppe o abgespalten ist.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
5 desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben. )
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Ci-β-Alkanol, ein Phenyl-Cι.3-alkanol, ein C3.9-Cycloalkanol, wobei ein C-s-s-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Cs-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl-Cι- -alkyloxy-carbonyl- oder
5 C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4.7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3.5-alkenol, ein C-3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, o ein C3.8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C .3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
5 Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,
in dem
Rp eine C -8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, C .8-Alkyloxy-, C5.7-Cycloalkyloxy-, ) Phenyl- oder Phenyl- Cι.3-alkylgruppe,
Rq ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
; Rr ein Wasserstoffatom oder eine C -3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, Cι.6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethyl- sulfonylamino-, Cι.6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cι.6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι-3-Alkyl- oder Cι.3-Alkyloxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι- 6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι-16-Alkyloxy- carbonyl- oder Cι.ι6-Alkyl-carbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyl- oxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexa- decyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethyl- carbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-Cι.6-alkyloxy-carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Ci-β-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1.3-Alkylsulfonyl-C2^-alkyloxy-carbonyl-, C^s-Alkyloxy-C^-alkyloxy-C^-alkyloxy-carbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, Cι-6-Alkyl-CO-NH-(RsCRt)-O-CO- oder Cι.6-Alkyl-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO- Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Cι-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die in den vor- und nachstehenden Definitionen erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkyloxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, soweit nichts anderes erwähnt wurde, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
5 Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1, R2 und R3 wie oben erwähnt definiert sind und
R4 eine Pyrrolidin-1 -ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert o ist,
eine Piperidin-1 -ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine 5 Aminogruppe substituiert ist,
eine (2-Aminocyclohexyl)amino-Gruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, o oder
eine Λ/-(2-Aminoethyl)-Λ/-methylamino- oder eine /V-(2-Aminoethyl)-/V-ethylamino- Gruppe bedeutet,
5 wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und Salze. o
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, 1-Phenylethyl-, Pyridinyl-, Pyridinyimethyl-, 1- Pyridinylethyl-, Pyrimidinyl-, Pyrimidinylmethyl-, Pyrazinyl-, Pyrazinylmethyl-, 1 ,3,5-Triazinyl-, 1,3,5-Triazinylmethyl-, 1 ,2,4-Triazinyl-, 1 ,2,4-Triazinylmethyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-Gruppe, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cι-4-Alkyl-, Cι_4-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι_4-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Amino- oder Nitro-Gruppe substituiert und zusätzlich gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine
Figure imgf000021_0001
Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft und
E ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(CH3)- oder -NH-NH-Gruppeoder eine - OCH2-Gruppe, in der das Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoffatom mit der Gruppe G verknüpft ist, und
G eine Carbonylgruppe,
eine Cyaniminomethylen- oder Nitroiminomethylengruppe
oder eine 1 ,1-Ethenylengruppe, in der das exo-ständige Kohlenstoffatom durch eine oder zwei Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Cι.3-Alkyloxy-carbonyl-,
Figure imgf000021_0002
Phenylcarbonyl-, Cι_3-Alkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, C .3-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die genannten Phenyl-Gruppen durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine oder zwei C^-Alky!-, Trifluormethyl-, C -3-Alkoxy-, Cyano-, Cι.3-Alkyl- carbonyl-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methyl- sulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Nitro-Gruppen substituiert sein können, wobei diese Substituenten ebenfalls gleich oder verschieden sein können, bedeuten, darstellen,
5 oder A und B zusammen eine 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1 -ylcarbonyl- oder
1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl-Gruppe darstellen und
D eine Methylengruppe bedeutet,
o R2 ein Wasserstoffatom,
oder eine Cι.3-Alkylgruppe,
R3 eine C4.6-Alkenylgruppe,
5 eine 2-Butin-1 -ylgruppe oder
eine 1 -Cyclopenten-1 -yl-methyl-Gruppe
D und
R4 eine Piperidin-1 -ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
5 eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine (2-Aminocyclohexyl)amino-Gruppe,
) eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, oder eine V-(2-Aminoethyl)-/V-methylamino- oder eine A/-(2-Aminoethyl)-Λ/-ethylamino- Gruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, 1-Phenylethyl-, Pyridinyl-, Pyridinyimethyl-, 1- Pyridinylethyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrimidinylmethylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C .4-Alkoxy-, Cyano-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, Cι. -Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Amino- oder Nitro-Gruppe substituiert und gegebenenfalls zusätzlich durch ein ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine
Figure imgf000023_0001
oder Cyanogruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und
E ein Sauerstoffatom, eine -NH-Gruppe, -N(CH3)-Gruppe oder-OCH2- Gruppe, in der das Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoffatom mit der Gruppe G verknüpft ist, und
G eine Carbonylgruppe bedeuten, darstellen, oder A und B zusammen eine 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1 -ylcarbonyl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl-Gruppe darstellen und
D eine Methylengruppe bedeutet,
R2 eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe oder
eine 2-Butin-1-yl-Gruppe
und
R4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel l, in denen
R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Pyridinyl- oder Pyridinylmethyigruppe, in der die Phenylringe mit einer Amino-, Methoxy-, Methyl-, Cyano- oder Nitrogruppe substituiert sein können, und
B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und
E ein Sauerstoffatom, eine -NH-Gruppe oder -OCH2-Gruppe, in der das
Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoffatom mit der Gruppe G verknüpft ist, und
G eine Carbonylgruppe bedeuten, darstellen, oder A und B zusammen eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1 -ylcarbonyl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl-Gruppe darstellen und
5 D eine Methylengruppe bedeutet,
R2 eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe oder o eine 2-Butin-1-yl-Gruppe
und
5 R4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
o
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders bevorzugt:
(a) 1-[(Benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin- 1-yl]-xanthin,
5
(b) 1 -[(Benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino- piperidin-1 -yl]-xanthin,
(c) 1 -[(Phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(f?)-3-amino- ) piperidin-1-yl]-xanthin,
(d) 1 -{[(Pyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino- piperidin-1 -yl]-xanthin, (e) 1-{[(Pyridin-3-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[( )-3- amino-piperidin-1 -yl]-xanthin,
(f) 1 -{[(Pyridin-3-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino- 5 piperidin-1-yl]-xanthin,
(g) 1 -{[(2-Methyl-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3- amino-piperidin-1 -yl]-xanthin,
o (h) 1 -{[(2-Nitro-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(f?)-3- amino-piperidin-1 -yl]-xanthin,
(i) 1-{[(4-Cyano-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
5
G) 1 -{[(2-Methoxy-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[( ?)-3- amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
(k) 1 -(2-Oxo-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)- 3 xanthin,
(I) 1 -[(2-Amino-benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
5 (m) 1-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- [( )-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
(n) 1-[2-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3- amino-piperidin-1 -yl]-xanthin, )
(o) 1 -{[(3-Cyano-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin, (p) 1 -[(3-Methoxy-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[( )-3- amino-piperidin-1-yl]-xanthin und
(q) 1 -[(3-Nitro-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(f?)-3-amino- piperidin-1-yl]-xanthin
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einer der eingangs erwähnten, über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpften Reste ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000027_0001
in der
R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe, wie beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel R4'-H, in der R4' einen der für R4 eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpft ist. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylen- glycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkali- halogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Amins der allgemeinen Formel R4'-H durchgeführt werden.
b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000028_0001
in der R1, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 ' eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen bedeutet, die eine Imino-, Amino- oder Alkylaminogruppe enthalten, wobei die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist, gegebenenfalls gefolgt von einer nachträglichen Alkylierung der Imino-, Amino- bzw. Cι-3-Alkylaminogruppe.
Die Freisetzung einer Aminogruppe aus einer geschützten Vorstufe ist eine Standardreaktion in der synthetischen organischen Chemie. Als Schutzgruppen kommen eine Vielzahl von Gruppen in Frage. Eine Übersicht über die Chemie der Schutzgruppen findet sich in Theodora W.Greene und Peter G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991 , Verlag John Wiley and Sons sowie in Philip J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994.
Als Beispiele für Schutzgruppen seien genannt:
5 die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, die sich durch Behandeln mit einer Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Brom- trimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder o Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C abspalten lässt,
die 2.2.2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, die sich abspalten lässt durch Behandeln mit Metallen wie beispielsweise Zink oder Cadmium in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und einer schwachen wässrigen 5 Säure bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und
die Carbobenzyloxycärbonylgruppe, die sich beispielsweise abspalten lässt durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie beispielsweise
3 Palladium-Kohle und einem Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole, Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durch Behandeln mit Bortribromid in Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -20°C und Raumtemperatur, oder durch Behandeln mit Aluminiumchlorid/Anisol bei Temperaturen
> zwischen 0°C und Raumtemperatur.
Die gegebenenfalls nachträgliche Einführung eines Cι.3-Alkylrests kann mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung erfolgen.
ι Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyliodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
5
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonyl- verbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium- triacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH- .0 Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.
5
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden, o
Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, 5 Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes o erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol Vasser, Essigsäure Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was- ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt 5 jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von o 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs- 5 weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit o einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
5 Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
o Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls 5 diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexyl- amin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht, o
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VIII).
5 Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma- kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
o Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Die
5 Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10mM Tris HCI, 0.15 M NaCI, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten o Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt: 50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO) wurde zu- pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assay- puffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000034_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1(3) an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnte.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ I und Typ II, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, Insulinresistenz, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormoneile Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen geeignet. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom steht. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharn Stoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin- dione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogen- phosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenol- pyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterol- resorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677. Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker und andere oder Kombinationen daraus geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs- mittein, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylen- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I 1-[(Benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxy-
5 carbonylamino)-piperidin-1-vn-xanthin
Zu 242 mg 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin- 1-yl]-xanthin und 110 mg Kaliumcarbonat in 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 91 μl Benzylchioracetat gegeben und das Reaktionsgemisch wird etwa drei Stunden bei 55°C geschüttelt. Anschließend wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 5 ml o Methylenchiorid und 15 ml Wasser versetzt und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 213 mg (65 % der Theorie) RrWert: 0.82 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:8)
5 Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 1 -[(Benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxy- o carbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 564 [M+H]+
(2) 1 -[(Phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxy- carbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
5 RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:8) Massenspektrum (ESI+): m/z = 550 [M+H]+
(3) 1 -{[(Pyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin o Massenspektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+
(4) 1 -{[(Pyridin-3-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yI]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
(5) 1-{[(Pyridin-3-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin 5 Massenspektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+
(6) 1 -[(2-Methyl-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-(tert. butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESi+): m/z = 564 [M+H]+ o
(7) 1 -[(2-Nitro-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+
5 (8) 1 -[(4-Cyano-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-brom- xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 455, 457 [M+H]+
(9) 1 -[(2-Methoxy-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3- o (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-l -yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 580 [M+H]+
(10) 1 -Methoxycarbonylmethyl-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.-butyloxy- carbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 5:6) Massenspektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+
(11 ) 1-Methoxycarbonylmethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxy- carbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
) Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ (12) 1 -[(3-Cyano-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-brom- xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 455,457 [M+H]+
(13) 1 -[(3-Methoxy-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3- (tert.-butyloxycarbonyiamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 595 [M+Hf
(14) 1-[(3-Nitro-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 610 [M+H]+
Beispiel
3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-r(R)-3-(tert.-butyloχycarbonylamino)-piperidin-1-vn-xanthin Zu 15.00 g 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin und 16.00 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylsulfoxid werden 11.00 g (R)-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin gegeben und die dicke hellbeige Suspension wird vier Stunden mit einem mechanischen Rührer bei ca. 114°C gerührt. Dann werden nochmals 900 mg (R)-3-tert.- Butyloxycarbonylamino-piperidin, gelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses wird weitere zwei Stunden bei 114°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit reichlich Wasser verdünnt. Der enstandene Niederschlag wird gründlich verrieben, bis keine Klumpen mehr vorhanden sind, und absaugt. Der helle Feststoff wird erneut mit Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt, mit Wasser und Diethylether nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 19.73 g (94 % der Theorie) RrWert: 0.64 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten: (1 ) 1 -[(4-Cyano-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
(2) 1 -(2-Hydroxy-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.-butyloxy- carbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(3) 3-Methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin Schmelzpunkt: 235-237°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
(4) 1 -[(3-Cyano-phenylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-pipehdin-1-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
Beispiel III 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin
Zu 30.17 g 3-Methyl-8-brom-xanthin und 27.00 ml Hünigbase in 370 ml N,N- Dimethylformamid werden 17.06 g 1-Brom-2-butin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird nochmals 1 ml 1-Brom-2- butin nachgesetzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit ca. 300 ml Wasser verdünnt und der entstandene helle Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der Filterkuchen wird mit wenig Ethanol und Diethylether gewaschen und im Umluft- trockenschrank bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 30.50 g (84 % der Theorie) RrWert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+ Beispiel IV 1-(2-Oxo-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yll-xanthin
Zu 64 μl Oxalylchlorid in 2 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei -60°C eine Lösung aus 107 μl Dimethylsulfoxid in 0.5 ml Methylenchlorid getropft. Nach fünf Minuten wird eine Lösung aus 345 mg 1-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7- (2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin in 1.5 ml Methylenchlorid zugetropft und nach weiteren 15 Minuten werden 0.42 ml Triethyl- amin zugegeben. Anschließend wird das Kühlbad entfernt und man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung wird es mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (4:1 auf 1 :1 ) als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 241 mg (70 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
Beispiel V
1-(2-Hvdroxy-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin
Zu einem Gemisch aus 1.00 g 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin und 677 mg Kaliumcarbonat in 25 ml N,N-Dimethylformamid werden 556 mg 2-Phenoxymethyl- oxiran und 110 mg Kaliumiodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. acht Stunden bei 120°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird es mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (4:1 auf 1 :1 ) als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 446 mg (30 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+
Beispiel VI
1-[(2-Amino-benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yll-xanthin Zu einem Gemisch aus 250 mg 1-Carboxymethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin, 64 mg 2-Amino-benzylamin und 265 μl Hünigbase in 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 162 mg O-(Benzotriazol-l-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit 15 ml 1 N Natronlauge verrieben und abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit wenig Ethanol und Diethylether nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 228 mg (78 % der Theorie) RrWert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 579 [M+H]+
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1 -[2-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)- 3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-xanthin
RrWert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
(2) 1-[2-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3- (tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
Beispiel VII 1-Carboxymethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)- iperidin-1 -yll-xanthin hergestellt durch Verseifung von 1-Methoxycarbonylmethyl-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)- 8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit 4 N Kalilauge in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Methanol (5:1) bei Raumtemperatur. Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+ Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 1 -Carboxymethyl-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)- piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
80:20:1)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 473 [M-H]"
Beispiel VIII Chloressigsäure-(3-methoxy-benzv0-ester
Zu 1.49 ml 3-Methoxybenzylalkohol und 1.05 ml Pyridin in 50 ml Dichlormethan wird unter Eisbad-Kühlung 1 ml Chloracetylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird es mit Wasser versetzt und die wässrige Phase wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 2.35 g (87 % der Theorie) Massenspektrum (El): m/z = 214, 216 [M]+
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) Chloressigsäure-(3-nitro-benzyl)-ester Massenspektrum (El): m/z = 229, 231 [M]+ Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
1 -[(Benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1 -
5 yl -xanthin
213 mg 1-[(Benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin in 2 ml Methylenchlorid werden mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 30°C geschüttelt. Zur Aufarbeitung wird es mit 15 ml 1 N Natronlauge alkalisch gestellt und o die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phase werden eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (100:0 auf 70:30) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 170 mg (97 % der Theorie)
5 Massenspektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 1 -[(Benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino- o piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 464 [M+H]+
(2) 1 -[(PhenylaminocarbonyI)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino- piperidin-1-yl]-xanthin
5 Massenspektrum (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(3) 1 -{[(Pyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino- piperidin-1 -yl]-xanthin
RrWert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ o Trifluoressigsäure = 50:50:0.1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (4) 1-{[(Pyridin-3-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3- amino-piperidin-1 -yl]-xanthin
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin = 90:10:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+
5
(5) 1-{[(Pyridin-3-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino- piperidin-1 -yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
o (6) 1 -{[(2-Methyl-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3- amino-piperidin-1 -yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 464 [M+H]+
(7) 1-{[(2-Nitro-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3- 5 amino-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+
(8) 1 -{[(4-Cyano-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyI-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin o Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
(9) 1 -{[(2-Methoxy-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3- amino-piperidin-1 -yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
5
(10) 1 -(2-Oxo-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1 -yI)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)- xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+
3 (11 ) 1 -[(2-Amino-benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ (12) 1 -[2-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8- [(R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1 ) 5 Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
(13) 1 -[2-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)- 3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.09 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = o 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
(14) 1-{[(3-Cyano-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure
5 Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
(15) 1 -[(3-Methoxy-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3- amino-pipehdin-1 -yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+
)
(16) 1-[(3-Nitro-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-amino- piperidin-1 -yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 510 [M+H]+
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
(1 ) 1 -{[(Pyrimidin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
(2) 1-{[(Pyrimidin-4-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin (3) 1-{[(Pyridin-4-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
5 (4) 1 -{[N-(Pyridin-2-yl)-N-methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(5) 1 -{[(4-Nitrophenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin o
(6) 1 -{[(4-Cyan-2-fluorphenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(1 -buten-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(7) 1-{[(4-Methylphenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino- 5 piperidin-1-yl)-xanthin
(8) 1 -{[(2-Cyanphenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
o (9) 1 -{[(3-Cyan-5-chlorphenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(10) 1 -{[(Pentafluorphenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
5
(11) 1 -{[(6-Cyan-2-pyridinyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 - yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(12) 1 -{[(6-Methylpyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- o amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(13) 1 -{[(5-Methylpyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[/V- (2-aminoethyl)-Λ/-methylamino]-xanthin (14) 1 -{[(4-Methylpyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
5 (15) 1 -{[(3-Methylpyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(16) 1 -{[1 -(Pyridin-3-yl)ethylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin o
(17) 1 -{[N-(Pyridin-3-ylmethyl)-N-methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 ■ yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(18) 1 -{[(Pyridin-2-yl)methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- 5 amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(19) 1-{[(Pyridin-4-yl)methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yI)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
,o (20) 1 -{[(3-Cyanphenyl)methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(21) 1 -{[(3-Nitrophenyl)methylaminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
5
(22) 1 -{[N'-(Pyridin-2-yl)hydrazinocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(23) 1-{[N'-(Pyridin-3-yl)hydrazinocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- o amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(24) 1-{[N'-(Pyridin-4-yl)hydrazinocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin (25) 1 -(Phenyloxycarbonylmethyl)-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 - yl)-xanthin
5 (26) 1 -{[(Pyridin-4-yI)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1 -yl)-8- (3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(27) 1 -{[(Pyridin-2-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin o
(28) 1 -{[(Pyrimidin-5-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yI)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(29) 1 -{[1 -(2-Methoxyphenyl)ethoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- 5 amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(30) 1-{[(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2- butin-1-yl)-8-[Λ/-(2-aminoethyl)-/V-methylamino]-xanthin
) (31 ) 1-{[(Pentafluorphenyl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(32) 1 -{[(3-Trifluormethoxyphenyl}methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)- 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Ϊ
(33) 1 -{[(3,5-Dicyanphenyl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(34) 1 -[(Phenylaminomethylcarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
(35) 1 -{[(Pyridin-3-yl)aminomethylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(1 -buten-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (36) 1 -{[(Pyridin-2-yl)aminomethylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
5 (37) 1 -{[(Pyridin-4-yl)aminomethylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(38) 1 -{[N-(Pyridin-3-yl)-N-methylaminomethylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 - yl)-.8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin o
(39) 1 -{[(Pentafluorphenoxy)methylcarbonyl]methyI}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(40) 1-{[(2-Nitrophenoxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)- 5 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(41 ) 1-{[(3-Methylsulfonylphenoxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- (3-amino-piperidin-1-yi)-xanthin
3 (42) 1-{[(1 H-Pyrrol-2-yloxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3- amino-pyrrolidin-1 -yl)-xanthin
(43) 1 -{[(Pyridin-3-yloxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin j
(44) 1 -{[(Pyridin-2-yloxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
(45) 1 -{[(Pyridin-4-yloxy)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-[(1 -cyclopentenyl)- i methyl]-8-[Λ/-(2-aminoethyl)-Λ/-methylamino]-xanthin
(46) 1 -{[(Phenylsulfanyl)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin (47) 1 -{[(Phenylsulfinyl)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
5 (48) 1 -{[(Phenylsulfonyl)methylcarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
(49) 1 -[(Phenylaminothiocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin o
(50) 1-{[(Pyridin-2-yl)aminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[/V-(2- aminoethyl)-Λ/-methylamino]-xanthin
(51) 1-{[(Pyridin-4-yl)aminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[/V-(2- 5 aminoethyl)-Λ/-methylamino]-xanthin
(52) 1 -{[(N-(Pyridin-3-yl)-N-methylaminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 - yl)-8-[A/-(2-aminoethyl)-/V-methylamino]-xanthin
o (53) 1-{[(3-Methylphenyl)aminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1- yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(54) 1 -{[(2-Methoxyphenyl)aminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
5
(55) 1 -{[(4-Cyanphenyl)aminothiocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yI)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(56) 1 -[(N-Phenylcarbamimidoyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- 3 piperidin-1-yl)-xanthin
(57) 1-{[N-(Phenylamino)-N'-cyano-carbamimidoyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)- 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (58) 1 -[3-Cyan-2-(phenylamino)-2-propen-1 -yl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
(59) 1 -[3-Cyan-2-(pyridin-2-ylamino)-2-propen-1 -yl]-3-methyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3- 5 amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(60) 1 -{3-Cyan-2-[N-(pyridin-2-yl)-N-methylamino]-2-propen-1 -yl}-3-methyl-7-(3- methyl-2-buten-1 -yl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
o (61) 1 -[3-Cyan-2-(pyridin-4-ylamino)-2-propen-1 -yl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(62) 1 -[2-(Pyridin-4-ylamino)-3-trifluormethyl-2-propen-1 -yl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)- 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
5
(63) 1 -[3-Nitro-2-(pyridin-2-ylamino)-2-propen-1 -yl]-3-methyl-7-[(1 -cyclopentenyl]- methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(64) 1 -[2-(3-Cyanphenylamino)-3-methylsulfinyl-2-propen-1 -yl]-3-methyl-7-[(1 - o cyclopentenyl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(65) 1 -[2-(Pyridin-4-ylamino)-3-methylsulfonyl-2-propen-1 -yl]-3-methyl-7-(2-butin-1 - yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(66) 1 -[2-(Phenylamino)-3-(pyrimidin-2-yl)-2-propen-1 -yl]-3-methyl-7-(3-methyl-2- buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(67) 1-[3,3-Dicyan-2-(phenylamino)-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
)
(68) 1-[3-Cyan-3-fluor-2-(phenylamino)-2-propen-1-yl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin (69) 1 -[(Phenylaminosulfonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-buten-1 -yl)-8-[Λ/-(2-aminoethyl)- Λ/-methylamino]-xanthin
(70) 1 -{[(Pyridin-2-yl)aminosulfonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- 5 piperidin-1-yl)-xanthin
(71) 1-({(Pyridin-3-ylmethyl)aminosulfonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
o (72) 1-{[N-(Pyridin-3-ylmethyl)-N-methylaminosulfonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1- yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(73) 1 -[(Phenyloxymethylsulfinyl)methyl]-3-methyl-7-(1 -buten-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
5
(74) 1 -{[(Pyridin-3-yloxy)methylsulfinyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- pyrrolidin-1 -yl)-xanthin
(75) 1 -[(Phenylamino)methylsulfinylmethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- 3 piperidin-1-yl)-xanthin
(76) 1 -{[(Pyridin-3-ylamino)methylsulfinyl]methyl}-3-methyl-7-(3-methyI-2-buten-1 -yl)- 8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
> (77) 1 -[(Phenyloxymethylsulfonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-buten-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
(78) 1 -{[(Pyridin-3-yloxy)methylsulfonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
>
(79) 1-[(Phenylaminomethylsulfonyl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (80) 1 -{[(Pyridin-3-ylamino)methylsulfonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Beispiel 2
Draαees mit 75 mα Wirksubstanz
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mα
230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg. Beispiel 3
Tabletten mit 100 mα 1 l/v rksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mα
220,0 mg
Herstellunqverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvmylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 4
Tabletten mit 150 mα Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mα
300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit
1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden
Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 5
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mα Wirksubstanz
1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von
0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 6
)
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150,0 mg
Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mα
2000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 7
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1 ,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-
Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der
Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 8
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 10,0 mg
0,01 N Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 9
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50,0 mg
0,01 N Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000061_0001
in der
R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
A eine durch eine Phenylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die C1-6- Alkylgruppe durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann und wobei der Phenylring durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann und
R10 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Cι- -Alkyl-, Hydroxy-, oder C1. -Alkyloxygruppe,
eine Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Cyan-Cι.3-alk*ylamino- , [N-(Cyan-Cι-3-alkyl)-N-Cι-3-alkyl-amino]-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyl- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(Cι-3- Alkyl)-piperazin-1-yl-, Cι-3-Alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Aryl-C _3- alkyl-carbonylamino-, Cι.3-Alkyloxy-carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1-3- Alkyl-aminocarbonylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Cι-3-Alkyl-sulfo- nylamino-, Bis-(Cι-3-alkylsulfonyl)-amino-, Aminosulfonylamino-, Cι-3-Alkylamino- sulfonylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-sulfonylamino-, Morpholin-4-yl-sulfonyl- amino-, (Cι-3-Alkylamino)thiocarbonylamino-, (C .3-Alkyloxy-carbonylamino)- carbonylamino-, Arylsulfonylamino- oder Aryl-Cι_3-alkyl-sulfonylaminogruppe, eine N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkyl-carbonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(C .3-Alkyl)-aryl-Cι-3-alkyl-carbonylamino-, N-(C _3-Alkyl)-Cι-3-alkyloxy-carbo- nylamino-, N-(Aminocarbonyl)-C .3-alkylamino-, N-(Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl)- Cι.3-alkylamino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)aminocarbonyl]-Cι-3-alkylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)- Cι-3-alkyl-sulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-arylsulfonylamino-, oder N-(Cι-3-Alkyl)- aryl-Cι-3-aIkyl-sulfonylaminogruppe,
eine 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl- oder 2,5-Dioxo-imida- zolidin-1 -ylgruppe, in der das Stickstoffatom in 3-Stellung jeweils durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann,
eine Cyan-, Carboxy-, Cι- -Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-amino- carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-carbonylgruppe,
eine Cι-3-Alkyl-carbonyl- oder eine Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cyan-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-C -3-alkyl-, Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-C -3-alkyl-, Piperidin-1 -yl- carbonyl-C -3-alkyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C .3-alkyl-, Piperazin-1 -yl-carbonyl- Cι-3-alkyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-Cι-3-alkylgruppe,
eine Carboxy-C -3-alkyloxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cyan-Cι_3- alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di-(C .3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C _3-alkyl- oxy-, Piperidin-1-yl-carbonyl-Cι_3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C _3-alkyl- oxy-, Piperazin-1-yl-carbonyl-Cι-3-alkyloxy- oder 4-(C .3-Alkyl)-piperazin-1-yl- carbonyl-Cι-3-alkyloxygruppe, eine Hydroxy-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-Cι.3-alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι_3-Alkyl- amino-Cι.3-alkyl-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Pyrrolidin-1 -yl-Cι-3-alkyl-, Piperidin-l-yl-C-ι-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-Cι-3-alkyl-, Piperazin-1-yl-C -3-alkyl-, 4- (Cι-3-AlkyI)-piperazin-1-yl-Cι.3-alkylgruppe,
eine Hydroxy-C -3-alkyloxy-, Cι.3-Alkyloxy-Cι.3-alkyloxy-, C1.3-Alkylsulfanyl-C1.3- alkyloxy-, Cι.3-Alkylsulfinyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι.3-Alkylsulfonyl-Cι-3-alkyloxy-, Amino- Cι_3-alkyloxy-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1 -yl-Cι.3-alkyloxy-, Piperidin-1 -yl-Cι.3-alkyloxy-, Morphoiin-4-yl-Cι-3- alkyloxy-, Piperazin-1-yl-Cι-3-alkyloxy-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-Cι_3-alkyloxy- gruppe,
eine Mercapto-, Cι.3-Alkylsulfanyl-, Cι-3-Alkysulfinyl-, Arylsulfinyl-, Cι.3-Alkyl- sulfonyl-, Arylsulfonyl-, C . -Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Trifluormethyl- sulfanyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine Sulfo-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminosulfo- nyl-, Pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl-, Piperidin-1 -yl-sulfonyl-, Morpholin-4-yl-sulfonyl-, Piperazin-1 -yl-sulfonyl- oder 4-(C -3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-sulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine C2.4-Alkenyl- oder C2. -Alkinylgruppe,
eine C3^-Alkenyloxy- oder C3.4-Alkinyloxygruppe,
eine C -6-Cycloalkyl- oder C3.6-Cycloalkyloxygruppe,
eine C3.6-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl- oder C3.6-Cycloalkyl-Cι.3-alkyloxygruppe oder
eine Aryl-, Aryloxy-, Aryl-C .3-alkyl- oder Aryl-Cι.3-alkyloxygruppe, R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, oder Cι-3-Alkyloxygruppe oder eine Cyangruppe, oder
R11 zusammen mit R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Methylendioxy-, Difluormethylendioxy-, geradkettige C3-5- Alkylen- oder-CH=CH-CH=CH-Gruppe, wobei die -CH=CH-CH=CH- Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- Trifluormethyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonylamino-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert sein kann, und
R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cι_3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyloxy- gruppe bedeuten,
eine Phenylgruppe, die durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-C2.3-alkenylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und die Alkenylgruppe durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenyl-C2.3-alkinylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein kann, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-C .6-alkylgruppe, wobei die Ci-β-Alkylgruppe durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann,
eine Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl-C2-3-alkenylgruppe, wobei die Alkenylgruppe durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
eine Heteroaryl-C2-3-alkinylgruppe und
B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine -NRa-Gruppe, in der Ra ein Wasserstoffatom, eine C-i-β-Alkyl-. C3.6- Alkenyl-, C3-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl, Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, Amino-, Cι.6-Alkylamino-, Di-(Cι.6-alkyl)amino-, Hydroxy-, Cι-6-Alkyloxygruppe darstellt, wobei die vorstehend genannten Phenylringe jeweils durch die Gruppen R10 bis R11 substituiert sein können, wobei R10 bis R11 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine -NRa-NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist und die beiden Reste Ra gleich oder verschieden sein können,
eine -NH-NH-Gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome durch eine gerad- kettige C3.5-Alkylen brücke ersetzt sind,
eine -O-NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist und das Sauerstoffatom an die Gruppe A und das Stickstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist,
eine -O-CRbRc-Gruppe, in der das Sauerstoffatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und in der Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Fluoratom, eine C _6- Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, wobei die Phenylringe jeweils durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, Heteroaryl- oder Heteroarylmethylgruppe darstellen oder R und Rc zusammen eine geradkettige C2-6-Alkylengruppe darstellen,
eine -S-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine -SO-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und R und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine -Sθ2-CRbRc-Gruppe, in der das Schwefelatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind,
oder eine -NRa-CRbRc-Gruppe, in der das Stickstoffatom an die Gruppe A und das Kohlenstoffatom an die Gruppe G geknüpft ist und Ra, Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und G eine Carbonyl- oderThiocarbonylgruppe,
eine durch eine Imino-Gruppe substituierte Methylengruppe, in der das Stickstoffatom durch eine C -6-Alkyl-, C3.6-Alkenyl-, C3.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, Amino-, Cι.6-Alkyl- amino-, Di-(Cι.6-alkyl)amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Cι-6-Alkyl-carbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Cι-6-Alkyloxy-carbonyl- amino-, Cι_6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Hydroxyl-, Cι_6-Alkyl- oxy-, Cyano-, oder Nitrogruppe substituiert sein kann, wobei die genannten Phenylgruppen durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 1 ,1-Ethenylen-Gruppe, in der das exo-ständige Kohlenstoffatom durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratomeoder eine oder zwei Cι-6-Alkyl-, C -6-Per- fluoralkyl-, C3-6-Alkenyl-, C3.6-Alkinyl-, C3-7-Cycloaikyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Heteroaryl-, Heteroarylmethyl-, Cι.6-Alkyl-carbonyl-, C3.7-Cycloalkyl-carbonyl-, Phenylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Carboxy-, Cι.6-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.6-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι.6-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-,
Phenylaminocarbonyl-, Heteroarylaminocarbonyl-, Cι-6-Alkylsulfinyl-, C3.7- Cycloalkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Heteroarylsulfinyl-, Cι.6-Alkylsulfonyl-, C3.7- Cycloalkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl-, Cyano- oder Nitro- gruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die genannten Phenylgruppen durch die
Gruppen R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeuten, darstellen,
oder A zusammen mit B eine 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolinylcarbonyl-, 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolinylcarbonyl-, 2,3-Dihydroindolylcarbonyl- oder 2,3-Dihydro- isoindolylcarbonylgruppe darstellen, in der die Benzogruppen jeweils durch die Gruppen R10 bis R13 substituiert sein können, wobei R10 bis R13 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Benzogruppe durch Stickstoffatome ersetzt sein können und die Alkylenteile der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Methylgruppen oder einer Oxo-Gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
5 und D eine C .6-Alkylengruppe, die durch ein bis zwölf Fluoratome substituiert sein kann,
eine C-2-3-Alkenylengruppe, die durch ein bis vier Fluoratome oder Methylgruppen ) substituiert sein kann,
oder eine Propinylengruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom,
eine Cι-6-Alkylgruppe,
5 eine C2-4-Alkenylgruppe,
eine C3.4-Alkinylgruppe,
eine C3.6-Cycloalkylgruppe, o eine C3.6-Cycloalkyl-Cι.3-alkylgruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetra- hydrofuranylmethyl- oder Tetrahydropyranylmethylgruppe,
5 eine Arylgruppe,
eine Aryl-Cι.4-alkylgruppe,
o eine Aryl-C2-3-alkenylgruppe,
eine ArylcarbonyI-C -2-alkylgruppe,
eine Heteroaryl-C .3-alkylgruppe,
5 eine Furanylcarbonylmethyl-, Thienylcarbonylmethyl-, Thiazolylcarbonylmethyl- oder Pyridylcarbonylmethylgruppe,
eine Ci -Alkyl-carbonyl-Cι-2-alkyl-Gruppe, ) eine C3-6-Cycloalkyl-carbonyl-Cι.2-alkyl-Gruppe, eine Aryl-G-Cι.3-alkylgruppe, wobei G eine Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, Cι.3-Alkylimino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rd substituierte
Figure imgf000069_0001
wobei
5
Rd eine Cyano-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1.3- Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-, 4- Methylpiperazin-1 -ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonylgruppe o bedeutet,
oder eine durch eine Gruppe RΘ substituierte C2.4-Alkylgruppe, wobei
Re eine Hydroxy-, Cι_3-Alkyloxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)- 5 amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-
Methyl-piperazin-1-yl- oder 4-Ethyl-piperazin-1-yl-Gruppe darstellt und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 3-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist,
3 R3 eine C3.8-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Rf substituierte Cι.3-Alkylgruppe, wobei
Rf eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituierte ι C3.7-Cycloalkylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituierte C5.7- Cycloalkenylgruppe bedeutet,
eine C3-8-Alkenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethylgruppe substituierte C3.6-Alkenylgruppe, eine C3.8-Alkinylgruppe,
eine Arylgruppe oder
5 eine Aryl-C2-4-alkenylgruppe,
und
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1 -ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1 -ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4- 5 Stellung durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder eine Di-(C .3-alkyl)amino-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1 -ylgruppe, in der der Piperldin-1 -yl-Teil zusätzlich durch eine o Aminocarbonyl-, Cι.2-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin- 1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyan- thiazolidin-3-yl)carbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist,
5 eine 3-Amino-piperidin-1 -ylgruppe, in der der Piperidin-1 -yl-Teil in 4-Stellung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1 -ylgruppe, in der die Methylengruppe in 2-Stellung oder in 6- Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, ι • eine in 3-Stellung durch eine Amino-, C _3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-amino- gruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen be- 5 finden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind,
o eine Azetidin-1 -yl-, Pyrrolidin-1 yl-, Piperidin-1 -yl- oder Hexahydroazepin-1 -ylgruppe, die durch eine Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)- amino-Cι-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen 5 substituierte Piperazin-1-yl- oder [1 ,4]Diazepan-1 -ylgruppe, wobei in denjenigen Verbindungen, in denen
die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Carbonylgruppe, die Gruppe E ein Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Sulfonylgruppe, 3 die Gruppe E eine -NRa-Gruppe und die Gruppe G eine Carbonylgruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist, die Gruppe E eine -NRa-Gruppe, in der Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist, und die Gruppe G eine Sulfonylgruppe oder die Gruppe A eine gegebenenfalls durch eine der vorstehend erwähnten 5 Gruppen substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe und die Gruppe E ein
Sauerstoffatom und die Gruppe G eine Ethenylengruppe bedeuten,
R4 nicht die Bedeutung einer gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituierte Piperazin-1-yl- oder [1 ,4]Diazepan-1- ) ylgruppe annehmen kann, eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte 3-lmino-piperazin-1-yl-, 3-lmino-[1 ,4]diazepan-1-yl- oder 5-lmino- [1 ,4]diazepan-1 -ylgruppe,
5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte [1 ,4]Diaze- pan-1 -ylgruppe, die in 6-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, C .3-Alkylamino- oder Di-(Cι_3- alkyl)-aminogruppe substituiert ist, o eine C3. -Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, C1.3-Alkylamino-C1.3- alkyl- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7~Cycloalkyl-Cι_2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, 5 Cι-3-Alkylamino- oder Di-(C . -alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-Cι.2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-Cι.3- alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert ist, ) eine C-3-7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1.3- Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine C3.7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-Cι-3- alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert ist, eine N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι.3- alkylgruppe substituiert ist,
5 eine C-3-7-Cycioalkyl-Cι.2-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine N-(C3.7-Cycloalkyl-Cι.2-alkyl)-N-(Cι.2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkyl- o teil durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-Cι_2-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, C _3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder eine Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι-3- 5 alkylgruppe substituiert ist,
eine N-(C3.7-Cycloalkyl-Cι.2-alkyl)-N-(Cι.2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder eine Di-(Cι_3-alkyl)- amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert ist, o eine R19-C2-4-Alkylamino-Gruppe, in der R19 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C2-4-Alkylamino-Teils getrennt ist und
R19 eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe darstellt,
5 eine R19-C2-4-Alkylamino-Gruppe, in der das Stickstoffatom des C2-4-Alkylamino-Teils durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituiert ist und R19 durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des C -4-Alkylamino-Teils getrennt ist, wobei R19 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
0 eine durch den Rest R20 substituierte Aminogruppe, in der R20 eine Azetidin-3-yl, Azetidin-2-ylmethyl-, Azetidin-3-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-ylmethyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperidin-2-ylmethyl-, Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe darstellt, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei C1-3- Alkylgruppen substituiert sein können,
eine durch den Rest R20 und eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Aminogruppe, in der R20 wie vorstehend erwähnt definiert ist, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine R19-C3.4-alkyl-gruppe, in der der C3-4-Alkylteil geradkettig ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R19 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
5 eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl- Gruppe,
eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Hexahydroazepin-3-yl- oder Hexahydroazepin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- ) oder Di-(Cι-3-alkyl)aminogruppe substituiert ist,
oder eine Azetidin-2-yl-Cι-2-alkyl-, Azetidin-3-yl-Cι-2-alkyl-, Pyrrolidin-2-yl-Cι-2-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-Cι.2-alkyl-, Piperidin-2-yl-Cι.2-alkyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-Cι_2-alkyl-, Piperidin-4-yl- oder Piperidin-4-yl-Cι-2-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituiert sein können,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-,
Figure imgf000074_0001
Cι_3-Alkyl-carbonyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Hydroxy-, Cι.4-Alkyloxy-, Cι.4-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzo- thiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, zu verstehen ist,
oder eine 1 ,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1 ,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-Dihydro-3- oxo-pyridazinyl-, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1 ,2-Dihydro-2-oxo-pyrimi- dinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1,2- Dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo- indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1 --benzimidazolyl-, 2,3- Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1 ,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1 ,4-Dihydro-4-oxo-chino- linyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-isochinolinyl-, 1 ,4-Dihydro-4-oxo-cinnolinyl-, 1 ,2-Dihydro-2- oxo-chinazolinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo- chinazolinyl-, 1 ,2-Dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxa- linyl-, 1 ,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 ,4-dioxo-phthalazinyl-, Chromanyl-, Cumarinyl-, 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxinyl- oder 3,4-Dihydro-3-oxo-2H- benzo[1 ,4]oxazinyl-Gruppe zu verstehen ist,
und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend erwähnt definiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren 5 Prodrugs und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
o R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
R4 eine Pyrrolidin-1 -ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
5 eine Piperidin-1 -ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
3 eine (2-Aminocyciohexyl)amino-Gruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, oder
j eine Λ/-(2-Aminoethyl)-Λ/-methylamino- oder eine Λ/-(2-Aminoethyl)-Λ/-ethylamino- Gruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, ι Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen
5 R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, 1-Phenylethyi-, Pyridinyl-, Pyridinyimethyl-, 1- Pyridinylethyl-, Pyrimidinyl-, Pyrimidinylmethyl-, Pyrazinyl-, Pyrazinylmethyl-, 1 ,3,5-Triazinyl-, 1 ,3,5-Triazinylmethyl-, 1 ,2,4-Triazinyl-, 1 ,2,4-Triazinylmethyl-, o Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- oder 1 ,3-Oxazolyl-Gruppe, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Ci^-Alkyl-, Cι_4-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Cι. -Alkyl-carbonyl-, Cι.4-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Amino- oder Nitro-Gruppe substituiert und
5 zusätzlich gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cι_4-Alkyl-,
Figure imgf000077_0001
Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft und
0
E ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(CH3)-oder -NH-NH-Gruppe, oder eine -OCH2-Gruppe, in der das Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoffatom mit der Gruppe G verknüpft ist, und
G eine Carbonylgruppe,
eine Cyaniminomethylen- oder Nitroiminomethylengruppe
oder eine 1 ,1-Ethenylengruppe, in der das exo-ständige Kohlenstoffatom durch eine oder zwei Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-, Cι.4-Alkyl-carbonyl-, Phenylcarbonyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die genannten Phenyl-Gruppen durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine oder zwei C -3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι.3-Alkoxy-, Cyano-, Cι_3-Alkyl- carbonyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl- oder Nitro-Gruppen substituiert sein können, wobei diese Substituenten ebenfalls gleich oder verschieden sein können, bedeuten, darstellen,
oder A und B zusammen eine 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1 -ylcarbonyl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl-Gruppe darstellen und
D eine Methylengruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom,
oder eine Cι.3-Alkylgruppe,
R3 eine C4-6-Alkenylgruppe,
eine 2-Butin-1 -ylgruppe oder
eine 1 -Cyclopenten-1 -yl-methyl-Gruppe
und
R4 eine Piperidin-1 -ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine (2-Aminocyclohexyl)amino-Gruppe, eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, oder
eine Λ/-(2-Aminoethyl)-/V-methylamino- oder eine Λ/-(2-Aminoethyl)-Λ/-ethylamino- 5 Gruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
o deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen
5
R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, 1-Phenylethyl-, Pyridinyl-, Pyridinyimethyl-, 1- Pyridinylethyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrimidinylmethylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine
Figure imgf000079_0001
Trifluormethyl-, Cι-4-Alkoxy-, Cyano-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, d^-Alkoxy-carbonyl-, Methylsulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Amino- oder Nitro-Gruppe substituiert und gegebenenfalls zusätzlich durch ein ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-4-Alkoxy- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und
E ein Sauerstoffatom, eine -NH-Gruppe, -N(CHs)-Gruppe oder -OCH2- Gruppe, in der das Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoffatom mit der Gruppe G verknüpft ist und G eine Carbonylgruppe bedeuten, darstellen,
oder A und B zusammen eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l -ylcarbonyl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl-Gruppe darstellen und
5
D eine Methylengruppe bedeutet,
R2 eine Methylgruppe,
o R3 eine 2-Buten-1 -yl- oder 3-Methyl-2-buten-1 -yl-Gruppe oder
eine 2-Butin-1 -yl-Gruppe
und
5 R .44 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, o
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 4, in denen
R1 eine A-B-D-Gruppe, in der
5
A eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Pyridinyl- oder Pyridinylmethyigruppe, in der die Phenylringe mit einer Amino-, Methoxy-, Methyl-, Cyano- oder Nitrogruppe substituiert sein können, und
B eine E-G-Gruppe, in der E mit der Gruppe A verknüpft ist und
E ein Sauerstoffatom, eine -NH-Gruppe oder-OCH2-Gruppe, in der das Sauerstoffatom mit der Gruppe A und das Kohlenstoffatom mit der Gruppe G verknüpft ist und G eine Carbonylgruppe bedeuten, darstellen,
oder A und B zusammen eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1 -ylcarbonyl- oder 5 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl-Gruppe darstellen und
D eine Methylengruppe bedeutet,
R2 eine Methylgruppe, 0
R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1 -yl-Gruppe oder
eine 2-Butin-1 -yl-Gruppe
5 und
R4 eine (3-Amino-piperidin-1-yl)-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und o deren Salze.
6. Folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
5 (a) 1 -[(Benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino-piperidin- 1-yl]-xanthin,
(b) 1 -[(Benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino- piperidin-1 -yl]-xanthin, o
(c) 1 -[(Phenylaminocarbonyl)methylJ-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino- piperidin-1 -yl]-xanthin, (d) 1 -{[(Pyridin-2-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(f?)-3-amino- piperidin-1 -yl]-xanthin,
(e) 1 -{[(Pyridin-3-yl)methoxycarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(rτ?)-3- 5 amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
(f) 1 -{[(Pyridin-3-yl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino- piperidin-1-yl]-xanthin,
o (g) 1 -{[(2-Methyl-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3- amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
(h) 1 -{[(2-Nitro-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3- amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
5
(i) 1 -{[(4-Cyano-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
Ö) 1 -{[(2-Methoxy-phenyl)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3- o amino-piperidin-1-yl]-xanthin,
(k) 1-(2-Oxo-3-phenoxy-propyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin,
5 (I) 1-[(2-Amino-benzylaminocarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(m) 1 -[2-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-2-oxo-ethylj-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8- [(f?)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthin, )
(n) 1-[2-(3,4-Dihydro-2H-chinoiin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[( :?)-3- amino-piperidin-1-yl]-xanthin, (o) 1 -{[(3-Cyano-phenyI)aminocarbonyl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(p) 1 -[(3-Methoxy-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[( ?)-3- 5 amino-piperidin-1-yl]-xanthin und
(q) 1 -[(3-Nitro-benzyloxycarbonyl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-amino- piperidin-1 -yl]-xanthin
o sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
5
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
o 9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
5 10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
3 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einer der in Anspruch 1 erwähnten, über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpften Reste ist
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000084_0001
in der
R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel R4'-H, in der R4' einen der für R4 in
Anspruch 1 erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem
Xanthingerüst verknüpft ist, umgesetzt wird, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000084_0002
in der R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
R4 ' eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen bedeutet, die eine Imino-, Amino- oder Alkylaminogruppe enthalten, wobei die Imino-, Amino- bzw. Alkylaminogruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist, entschützt und anschließend an der Imino-, Amino- bzw. Cι-3-Alkylaminogruppe gegebenenfalls alkyliert wird, und/oder
anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, übergeführt werden.
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