WO2005058901A1 - Neue 2-(piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]diazepan-1-yl)- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel zur bekämpfung von diabetes mellitus - Google Patents

Neue 2-(piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]diazepan-1-yl)- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel zur bekämpfung von diabetes mellitus Download PDF

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Definitions

  • R 1 is a heteroaryl-cis-alkyl group, where under the term heteroaryl a pyridinyl, pyrimidinyl, phenylpyridinyl, phenylpyrimidinyl, benzoxazolyl, 1-methyl-1H-benzotriazolyl, benzo [1, 2.5] thiadiazolyl, [1, 2.4 ] Triazolo [4,3-a] pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl or phenanthridinyl group is to be understood and the heteroaryl groups mentioned above by R 10 , R 11 and R 12 are substituted, where R 10 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, phenyl, cyano, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy
  • R 1 is a heteroarylmethyl group, the term heteroaryl being a pyridinyl, pyrimidinyl, benzoxazolyl, 1-methyl-1H-benzotriazolyl, benzo [1, 2.5] thiadiazolyl, [1, 2.4] Triazolo [4,3-apyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl or phenanthridinyl group and the above-mentioned heteroaryl groups are substituted by R 10 , R 11 and R 12 , where R 10 represents a hydrogen atom or a fluorine atom or a methyl, phenyl, cyano, methoxy, dimethylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl or morpholin-4-yl group, R 11 represents a hydrogen atom or a methyl or cyano group and R 12 represents a hydrogen
  • Z 1 is a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy, mercapto,
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-op-toluoyl tartaric acid, malic acid, mandelic acid, Camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohol are (+) - or (-) - menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are suitable for influencing all those conditions or diseases which can be influenced by inhibiting DPP-IV activity . It is therefore to be expected that the compounds according to the invention for the prevention or treatment of diseases or conditions such as diabetes mellitus type 1 and type 2, prediabetes, reduction in glucose tolerance or changes in fasting blood sugar, diabetic complications (such as retinopathy, nephropathy or neuropathies) , metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycaemia, insulin resistance, metabolic syndrome, dyslipidemia of various origins, arthritis, atherosclerosis and related diseases, obesity, allograft transplantation and osteoporosis caused by calcitonin are suitable.
  • diseases or conditions such as diabetes mellitus type 1 and type 2, prediabetes, reduction in glucose tolerance or changes in fasting blood sugar, diabetic complications (such as retinopathy, nephropathy or neuropathies) , metabolic acidosis or ketosis, reactive hypogly
  • DPP-IV inhibitors and thus also the compounds according to the invention can be used to treat infertility or to improve fertility in humans or in the mammalian organism, in particular if the infertility is related to an insulin resistance or with a polycystic Ovarian syndrome stands.
  • these substances are suitable for influencing sperm motility and can therefore be used as contraceptives for use in men.
  • the substances are suitable for influencing growth hormone deficiency states that are associated with short stature, and can be used sensibly in all indications in which growth hormone can be used.
  • Gl 262570 and antagonists, PPAR-gamma / alpha modulators (eg KRP 297), PPAR-gamma / alpha / delta modulators, AMPK activators, ACC1 and ACC2 inhibitors, DGAT inhibitors, SMT3 receptor agonists, H ß-HSD inhibitors , FGF1 9 agonists or mimetics, alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, Voglibose), other DPPIV inhibitors, alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogues (eg exendin-4) or amylin.
  • PPAR-gamma / alpha modulators eg KRP 297
  • PPAR-gamma / alpha / delta modulators AMPK activators
  • ACC1 and ACC2 inhibitors eg PPAR-gamma / alpha / delta modulators
  • the granules dried at 45 ° C are rubbed through the same sieve again and mixed with the specified amount of magnesium stearate. The mixture becomes
  • 1 capsule contains: Active ingredient 150.0 mg corn starch dr. approx. 180.0 mg powdered milk sugar approx. 87.0 mg magnesium stearate 3.0 mq approx. 420.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, through a sieve of
  • 1 suppository contains: Active ingredient 150.0 mg polyethylene glycol 1500 550.0 mg polyethylene glycol 6000 460.0 mg polyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mo 2000.0 mg
  • 100 ml suspension contain: Active ingredient 1.00 g carboxymethyl cellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g cane sugar 10.00 g glycerin 5.00 g sorbitol solution 70% 20.00 g aroma 0.30 g water dist. ad 100 ml
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • composition active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid sq Aqua bidest ad 2.0 ml production:
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one der allgemeinen Formel (I) in der R1 bis R3 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

NEUE 2-(PIPERAZIN-1-YL)- UND 2-([1 ,4] DIAZEPAN-1-YL)- IMIDAZO [4,5-D] PYRIDAZIN-4-ONE, DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL ZUR BEKÄMPFUNG VON DIABETES MELLITUS
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte lmidazo[4,5- d]pyridazin-4-one der aligemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der obigen Formel I bedeuten
R1 eine Heteroaryl-C-i-s-alkyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Phenyl- pyridinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Benzöxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenan- thridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroaryl- gruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano- gruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthyl-Cι-3-alkyl-gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano-Gruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2, wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4>5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1 -yl)-3-(butin-1 -yl)-5-[(pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-amino-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-fluor-pyridin-2~yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
ausgeschlossen sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazoiyl-, [1 ,2,4]-Triazolo[4,3- ajpyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthy- ridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin- 1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yI)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yI)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yI)methyI]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yI)-5-[(6-fluor-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1 -yl)-3-(butin-1 -yl)-5-[(isochinolin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
ausgeschlossen sind, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
Bevorzugte Untergruppen betreffen jeweils diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1, R2 und n wie oben erwähnt definiert sind und R3 eine 2-Butin- 1-yl-Gruppe bedeutet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]-Triazolo[4,3- ajpyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthy- ridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin- 1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Bromatom oder eine Cyano- oder Methoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-fluor-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1 -yl)-3-(butin-1 -yl)-5-[(isochinolin-1 -yl)methyI]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen
R eine Methylgruppe, die durch eine Fluomaphthyl-, Bromnaphthyl-, Methoxy- naphthyl-, Cyanonaphthyl-, Dicyanonaphthyl-, Methylpyridinyl-, Cyanopyridinyl-, Dimethylpyrimidinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1 -Methyl- 1 H-benzo- triazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Fluor- chinolinyl-, Methylchinolinyl-, Cyanochinolinyl-, Methylisochinolinyl-, Cyanoisochino- linyl-, Chinazolinyl-, Methylchinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, (Dimethylamino)- chinazolinyl-, (Morpholin-4-yl)-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Dimethylchinoxalinyl-, Trimethylchinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze;
insbesondere sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen
R1 eine Methylgruppe, die durch eine Cyanonaphthyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Methylisochinolinyl-, Methylchinazolinyl- oder Trimethylchinoxalinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoffatom, R eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und
n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere und deren Salze.
Eine bevorzugte Untergruppe bilden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1, R2 und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind
und n die Zahl 1 bedeutet,
deren Tautomere und deren Salze.
Eine zweite bevorzugte Untergruppe bilden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1, R2 und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind
und n die Zahl 2 bedeutet,
deren Tautomere und deren Salze.
Insbesondere sind die folgenden Verbindungen zu nennen:
(a) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(b) 2-([1 ,4]Diazepan-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridaz:in-4-on (c) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(d) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
sowie deren Tautomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0001
in der
R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine
Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit Piperazin oder
[1 ,4]Diazepan oder deren Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetra hydrofu ran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylen- glycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkali- halogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß von Piperazin oder [1 ,4]Diazepan durchgeführt werden.
b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0001
in der R , R2, R3 und n wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure Wasser, Tetrahydrofu ran/Wasser oder Dioxan Was- ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimetho- xybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofu ran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C. Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIII).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemrr irkung auf das Enzym DPP-IV.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP-IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris HCI, 0.15 M NaCI, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen. Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO) wurde zu- pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assay- puffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000017_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, Prädiabetes, Verminderung der Glukosetoleranz oder Veränderungen im Nüchternblutzucker, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephro- pathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykä- mie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des weiteren wird erwartet, daß sie bei jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dein poly- zystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc.. Darüberhinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyper- plasie, bei Gingivitiden, sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neur- degenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindungen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Veränderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die Anwendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbasier- ende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüberhinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzepha- lomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien, sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin- dione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), PPAR- gamma/alpha/delta Modulatoren, AMPK-Aktivatαren, ACC1 und ACC2 Inhibitoren, DGAT-Inhibitoren, SMT3-Rezeptor-Agonisten, H ß-HSD-Inhibitoren, FGF1 9-Ago- nisten oder -Mimetika, alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), andere DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-lnhibitoren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phos- phoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvat- dehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simva- statin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder LXRalpha Antagonisten, LXRbeta Agonisten oder LXRalpha/beta Regulatoren oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoidl Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB- 418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors. Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca- Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg , und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propyien- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
2-Brom-3-(2-butin-1-vπ-5-r(4-methyl-chinazolin-2-yl)methvn-3.5-dihvdro-imidazor4.5- dlpyridazin-4-on
Ein Gemisch aus 20.00 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyrida- zin-4-on, 17.49 g 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin und 20.93 g Kaliumcarbonat in 150 ml N-Methyl-pyrrolidon wird ca. drei Stunden bei 80 °C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und auf 15 °C gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50 °C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Der bräunliche Feststoff wird mit 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol verrieben, abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid/Methanol (2:1) nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23.80 g (75 % der Theorie) RrWert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-(4-tert.-ButyloxycarbonyI-piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8-trimethyl- chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(2) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8-trimethyl-chinoxaiin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(3) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-cyano-naphthalin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
(4) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-fluor-naphthalin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (5) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-brom-naphthalin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Rf-Wert: 0.90 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
(6) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
(7) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
(8) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-methyl-1 H-benzotriazol-5-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1 )
(9) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyhdazin-4-on
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
(10) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
(11 ) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 422, 424 [M+H]+ (12) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(1 ,5-naphthyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 409, 411 [M+H]+
(13) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Das eingesetzte 1-Brommethyl-4-cyano-isochinoIin (Massenspektrum (ESI+): m/z =
247, 249 [M+H]+)wird durch Bromierung von 1-Methyl-4-cyano-isochinolin mit N-
Brom-succinimid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von 2,2'-Azobis-(isobutyro- nitril) erhalten.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 433, 435 [M+H]+
(14) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 409, 411 [M+H]+
Beispiel II
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3.5-dihvdro-imidazor4,5-dlpyridazin-4-on
Zu einer Lösung von 1.80 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbon- säure-methylester in 25 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur 0.31 ml Hydrazin- hydrat (99%), gelöst in 1 ml Ethanol, zugetropft. Fünf Minuten später werden 1.5 ml konzentrierte Essigsäure zugefügt und das Gemisch wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit 10 ml
Ethanol und 20 ml Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.25 g (74 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 267, 269 [M+H]+
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.80 (s, 3H); 5.28 (s, 2H); 8.38 (s, 1 H); 12.99 (s,
1 H) ppm
Beispiel III 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester Zu einer Lösung von 13.5 g 2-Brom-1-(2-butin-1-yl)-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäure- dimethylester in 220 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon-Atmosphäre bei -70°C 43 ml einer 1 M Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zugetropft. Es wird weitere vier Stunden bei -70°C gerührt, dann werden 20 ml einer Mischung aus 1 M Salzsäure und Tetrahydrofuran zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur werden ca. 200 ml Wasser hinzugegeben und dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Petrolether/Essigester (80:20 auf 50:50) als Laufmittel gereinigt Ausbeute: 6.40 g (52% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 285, 287 [M+Hf
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.80 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 5.11 (s, 2H); 10.12 (s, 1 H) ppm
Beispiel IV
2-Brom-1-(2-butin-1-vπ-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester Eine Lösung von 15.0 g 2-Brom-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester, 5.15 ml 1- Brom-2-butin und 50 ml N,N-Diisopropylethylamin in 280 ml Tetrahydrofuran wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit ca. 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol (100:0 auf 98:2) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 13.50 g (75 % der Theorie) Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 315, 317 [M+H]+
Beispiel V
2-(4-tert.-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihvdro-imidazor4,5- dlpyridazin-4-on
Ein Gemisch aus 2.11 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-
4-on, 1.64 g Kaliumcarbonat und 1.91 g 1-tert.-Butyloxycarbonyl-piperazin in 20 ml N,N-Dimethylformamid wird sechs Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95:5 auf 90:10) gereinigt. Ausbeute: 1.94 g (66 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+
Beispiel VI
6-Chlormethyl-2.3.8-trimethyl-chinoxalin-hvdrochlorid
Hergestellt durch Behandlung von (2,3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-yl)-methanol mit
Thionylchlorid in Methylenchlorid.
RrWert: 0.81 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1 :1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 221 , 223 [M+H]+
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 3-Chlormethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
RrWert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
Beispiel VII
(2,3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-yl)-methanol
Hergestellt durch Reduktion von 691 mg 2,3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-carbonsäure- methylester mit 300 mg Lithiumaluminiumhydrid (95 %) in 15 ml Tetradhydrofuran bei
Raumtemperatur.
Ausbeute: 368 mg (61 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 203 [M+H]+
Beispiel VIII
2.3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-carbonsäure-methylester
Hergestellt durch Umsetzung von 1.60 g 3,4-Diamino-5-methyl-benzoesäure-methyl- ester mit 0.86 ml Diacetyl in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol unter Rückfluß.
Ausbeute: 1.53 g (80 % der Theorie) RrWert: 0.63 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 :1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 231 [M+H]+
Beispiel IX
3.4-Diamino-5-methyl-benzoesäure-methylester
Hergestellt durch Reduktion von 3-Nitro-4-amino-5-methyl-benzoesäure-methylester bei einem Wasserstoffpartialdruck von 50 psi in Gegenwart von Raney-Nickel in
Methanol bei Raumtemperatur.
RrWert: 0.40 (Kieselgel, tert.-Butylmethylether)
Beispiel X
3-Nitro-4-amino-5-methyl-benzoesäure-methylester
Hergestellt durch Behandlung von 3-Nitro-4-acetylamino-5-methyl-benzoesäure mit
Chlorwasserstoffgas in Methanol bei Raumtemperatur und anschließendes Erhitzen unter Rückfluß.
RrWert: 0.75 (Kieselgel, tert.-Butylmethylether/Essigsäure = 99:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
Beispiel XI [1.2.41Triazolor4,3-a1pyridin-3-yl-methanol
Hergestellt durch Behandeln von 5.40 g 3-Acetoxymethyl-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin mit 30 ml 2 N Natronlauge in 50 ml Ethanol bei Raumtemperatur. Ausbeute: 3.20 g (76 % der Theorie) RrWert: 0.30 (Kieseigel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 150 [M+H]+
Beispiel XII
3-Acetoxymethyl-π .2141triazolor4.3-alpyridin
Hergestellt durch Erhitzen von 8.00 g Essigsäure-(Λ/'-pyridin-2- yl)hydrazinocarbonylmethyl-ester in 100 ml Eisessig unter Rückfluß.
Ausbeute: 5.40 g (74 % der Theorie)
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 192 [M+H]+
Beispiel XIII
Essiqsäure-(Λ/'-pyridin-2-yl)hvdrazinocarbonylmethyl-ester Zu einem Gemisch aus 4.37 g 2-Hydrazino-pyridin und 6.97 ml Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur unter Rühren 4.30 ml Acetoxy- acetyichlorid getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (100:0 auf 95:5) als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 8.00 g (96 % der Theorie) RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 210 [M+H]+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-vπ-5-r(4-methyl-chinazolin-2-vπmethvn-3.5-dihvdro- imidazor4,5-d1pyridazin-4-on
Ein Gemisch aus 300 mg 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)- methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und 300 mg Piperazin in 5 ml N,N- Dimethylformamid wird fünf Minuten in der Mikrowelle bei 200 °C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestüiiert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgel-Säule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. methanolischem Ammoniak (99:0.9:0.1 auf 90:9:1 ) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 155 mg (51 % der Theorie)
RrWert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 429 [M+H]+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yI)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Schmelzpunkt: 175-178 °C Massenspektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+
(2) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8-trimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-
3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 471 [M+H]+
(3) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+
(4) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(5) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-fluor-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-djpyridazin-4-on
RrWert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H]+
(6) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-fluor-naphthalin-1-yl)methyI]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.1 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 445 [M+H]+ (7) 2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-brom-naphthalin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 491 , 493 [M+H]+
(8) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5- (4-brom-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 505, 507 [M+H]+
(9) 2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yI)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
(10) 2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+
(11) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-methyl-1 H-benzotriazol-5-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
(12) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-methyl-1 H-benzotriazoI-5-yl)methyl]- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on RrWert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(13) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(14) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl]- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
(15) 2-(Piperazin-1 -yI)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.80 (Aluminiumoxid,, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+
(16) 2-([1 ,4]Diazepan-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.75 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 392 [M+H]+
(17) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.55 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 421 [M+H]+ (18) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.45 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+
(19) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 428 [M+H]+
(20) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 442 [M+H]+
(21) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1 ,5-naphthyridin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 429 [M+H]+
(22) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(23) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 439 [M+H]+
(24) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 415 [M+H]+ Beispiel 2
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-r(2.3,8-trimethyl-chinoxalin-6-vnmethyl1-3.5- dihvdro-imidazor4,5-d]pyridazin-4-on
Zu 220 mg 2-(4-tert.-Butyloxycarbönyl-piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8- trimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on in 4 ml Methylenchlorid werden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der glasige Rückstand wird in Dioxan gelöst, mit flüssigem Stickstoff eingefroren und bei 6 x 10"3 mbar getrocknet. Es bleibt ein weißer Feststoff zurück. Ausbeute: 165 mg (91 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 457 [M+H]+
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methoxy-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-dimethylamino-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-{[4-(morpholin-4-yl)-chinazolin-2-yl]methyl}-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[([1 ,5]naphthyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- im id azo[4 , 5-d] pyridazi n-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[([1 ,5]naphthyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- im id azo[4 , 5-d] pyridazi n-4-on 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2-methyl-chinolin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(7-fluor-chinolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-cyano-isochinolin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(chinazolin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(chinolin-4-yI)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(1 ,4-dicyano-naphthalin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(phenanthridin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3-dimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-phenyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Beispiel 3
Draqees mit 75 mq Wirksubstanz
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mq 230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 4
Tabletten mit 100 mq Λ/irksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mq 220,0 mg
Herstellunqverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Beispiel 5
Tabletten mit 150 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150,0 mg Milchzucker pulv. 89,0 mg Maisstärke 40,0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 1 ,0 mq 300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit
1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden
Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 6
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mq Wirksubstanz
1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca. 180,0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mq ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von
0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 7
Suppositorien mit 150 mq Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150,0 mg Polyethylenglykol 1500 550,0 mg Polyethylenglykol 6000 460,0 mg Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mo 2000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 8
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1 ,00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,00 g Glycerin 5,00 g Sorbitlösung 70%ig 20,00 g Aroma 0,30 g Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-
Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der
Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 9
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 10,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000041_0001
in der
R eine Heteroaryl-Cι-3-aIkyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Phenyl- pyridinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroaryl- gruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano- gruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthyl-Cι-3-aIkyl-gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano-Gruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-amino-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-fluor-pyridin-2-yl)methy!]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]-Triazolo[4,3- ajpyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin- 1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-3-yI)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yI)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-fluor-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1 -yl)-3-(butin-1 -yl)-5-[(isochinolin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-l H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]-Triazolo[4,3- ajpyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalin'yl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin- 1-yl- oder Morpholin-4-yI-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Bromatom oder eine Cyano- oder Methoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
wobei die Verbindungen
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-3-yl)methyI]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(2-fluor-pyridin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
2~(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(6-fluor-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und
2-(Piperazin-1-yl)-3-(butin-1-yl)-5-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Methylgruppe, die durch eine Fluornaphthyl-, Bromnaphthyl-, Methoxy- naphthyl-, Cyanonaphthyl-, Dicyanonaphthyl-, Methylpyridinyl-, Cyanopyridinyl-, Dimethylpyrimidinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1-Methyl-1 H-benzo- triazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Fluor- chinolinyl-, Methylchinolinyl-, Cyanochinolinyl-, Methylisochinolinyl-, Cyanoisochino- linyl-, Chinazolinyl-, Methylchinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, (Dimethylamino)-china- zolinyl-, (Morpholin-4-yl)-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Dimethylchinoxalinyl-, Trimethylchinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe, und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Methylgruppe, die durch eine Cyanonaphthyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1-MethyI-1 H-benzotriazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Methylisochinolinyl-, Methylchinazolinyl- oder Trimethylchinoxalinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
R eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und
n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen
R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 erwähnt definiert sind
und n die Zahl 1 bedeutet,
deren Tautomere und deren Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 erwähnt definiert sind
und n die Zahl 2 bedeutet,
deren Tautomere und deren Salze.
8. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(b) 2-([1 ,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(c) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(d) 2-([1 ,4]Diazepan-1 -yl)-3-(2-butin-1 -γl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
sowie deren Tautomere und deren Salze.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 mit anorganischen oder organischen Säuren.
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000050_0001
in der
R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit Piperazin oder [1 ,4]Diazepan oder deren Salzen umgesetzt wird, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000051_0001
in der R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, entschützt wird, und/oder
anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden.
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