JP2007536325A - 新規イミダゾール誘導体、それらの製造方法、及び医薬組成物及び殺菌剤の製造用中間体としてのそれらの使用 - Google Patents

新規イミダゾール誘導体、それらの製造方法、及び医薬組成物及び殺菌剤の製造用中間体としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式(I)(式中、R1〜R3及びXは特許請求の範囲に記載の意味を有する)の新規置換イミダゾールに関する。また、本発明は、前記イミダゾールの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、それらの製造方法、及び医薬又は殺菌剤の製造用中間生成物としてのそれらの使用に関する。
【化１】

Description

発明の詳細な説明
本発明は、以下の一般式の新規置換イミダゾール、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩及びそれらの製造方法に関する：
Figure 2007536325
その化合物は、医薬組成物又は殺菌剤の製造用中間体として使用されてもよい。それらから出発して、他の複素環をイミダゾールに結合し、重要な多環式塩基性構造物を形成してもよい。それらは、例えば、糖尿病の治療にDPP IVインヒビターとして使用され得るイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン及びイミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンの製造に特に好適である(例えばWO 03/104229を参照されたい)。さらに、異なる反応条件下、イミダゾールの３つの位置で、広範な置換が行われてもよく、それはコンビネーションのライブラリーを構築する骨格としてこれらの化合物を特に魅力的にする。
前記一般式I、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩において、
R1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、
R2は、C3-8-アルキル基、
Raにより置換されているC1-3-アルキル基
（Raは、1又は2のC1-3-アルキル基により所望により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
1又は2のC1-3-アルキル基により所望により置換されていてもよいC3-8-シクロアルケニル基、
アリール基又は
ヘテロアリール基を示す）、
C3-8-アルケニル基、
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子又はトリフルオロメチル基により置換されているC3-6-アルケニル基、
C3-8-アルキニル基、
アリール基又は
アリール-C2-4-アルケニル基を示し、
Xは、酸素原子又は硫黄原子を示すか又は
Rbにより置換されている窒素原子を示し
｛Rbは、水素原子、
ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アリールメチルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチルオキシ基又はC1-10-アルキルオキシ基（アルキルオキシの水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、
C1-10-アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、C1-10-アルキルオキシ-カルボニル基、C1-10-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-10-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-10-アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、C1-10-アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基又はヘテロアリールスルフィニル基（前記C1-10-アルキル基の水素原子はフッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、
C1-10-アルキル基、C2-10-アルケニル基、C2-10-アルキニル基、C3-7-シクロアルキル基又はC5-8-シクロアルケニル基（前記基中の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的にそれぞれ置換されていてもよく、前記基中、1〜4のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい）、
アリール基又は
ヘテロアリール基を示すか、又は
RbとR3は、互いに結合して窒素原子で環を閉じ、このときRbとR3は一緒になって
C2-7-アルキレン基（1又は2のメチレン基は、それぞれ1又は2のフッ素原子により置換されているか、又は酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよい）、又は
C4-7-アルケニレン基（1又は2のメチレン基は、それぞれ、1又は2のフッ素原子により置換されているか、又は酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、二重結合は、環にアネレート(anellated)されたアリール基又はヘテロアリール基の一部であってもよい）を示し｝、また、
R3は、水素原子、
C1-20-アルキル基（水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい）、
Rc基により置換されているC1-12-アルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
｛Rcは、1又は2のC1-3-アルキル基により所望により置換されていてもよいC3-18-シクロアルキル基（水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1又は2のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい）、
1又は2のC1-3-アルキル基により所望により置換されていてもよいC5-18-シクロアルケニル基
（水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、
1又は2のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基いより、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよく、また
二重結合は、環にアネレートされたアリール又はヘテロアリール基の一部であってもよい)、
アリール基又は
ヘテロアリール基を示す｝、
C3-18-シクロアルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
C3-20-アルケニル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
C5-20-シクロアルケニル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよく、また、二重結合は、環にアネレートされたアリール基又はヘテロアリール基の一部であってもよい)、
C3-20-アルキニル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
アリール基、
ヘテロアリール基、
アリール-C2-6-アルケニル基を示すか、
又は、もしXが、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アリールメチルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチルオキシ基又はC1-10-アルキルオキシ基により置換されている窒素原子を示さないならば、1又は2のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミノ基を示してもよく、又は同様に、もしXが、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アリールメチルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチルオキシ基又はC1-10-アルキルオキシ基により置換されている窒素原子を示さないならば、3〜7員のシクロアルキレンイミノ基を示してもよく（シクロアルキレンイミノ基の1〜2のメチレン基は、酸素原子又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい）、又は
R3及びXは、一緒に、フッ素原子又は塩素原子を表し、
前記基の定義において述べたアリール基は、フェニル基又はナフチル基(フッ素原子及び塩素原子により互いに独立して一〜五置換されていてもよく、またRdにより一、二、又は三置換されていてもよい)を意味し、その置換基は同じでも異なっていてもよく、Rdは、臭素原子又はヨウ素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、メチルスルホニル基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、C1-4-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、シクロプロピル基、エテニル基、エチニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルオキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基、メチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基を示し、
前記基の定義において述べたヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基、
又は1又は2のメチン基が窒素原子により置換されているピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基、
又は1〜3のメチン基が窒素原子により置換されているインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基を意味し、
（前記ヘテロアリール基は、フッ素原子及び塩素原子により一〜五置換されていてもよく、また、Rdは、一、二又は三置換されていてもよく、置換基は同じでも異なっていてもよく、Rdは前記定義の通りである）、
前記定義において述べたシクロアルキル基は、構造中で架橋、スピロ架橋又はアネレートされた単環及び多環系を意味し、
前記定義において述べたシクロアルケニル基は、構造中で架橋又はアネレートされ少なくとも一つのC=C二重結合を有する単環及び多環系を意味し、
特に規定しないかぎり、前記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよいが、
R1が臭素原子を示し、R2が2-ブチニル基を示し、Xが酸素原子を示し、R3がメチル基を示す化合物を除く。
さらに、特に規定しない限り、前記及び下記の炭素数2より多い飽和アルキル成分及びアルキルオキシ成分は、それらの分岐異性体、例えばイソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基等を含む。
一般式Iの好ましい化合物は、
R2とR3が前記の通りであり、
R1が塩素原子又は臭素原子を示し、
Xが、酸素原子又は-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基を示すもの、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩であるが、
R1が臭素原子を示し、R2が2-ブチニル基を示し、Xが酸素原子を示し、R3がメチル基を示す化合物を除く。
特に好ましくは、
式中、R1が、塩素原子又は臭素原子を示し、
R2が、Raにより置換されているC1-3-アルキル基（Raは、前記定義の通りである）、
C3-8-アルケニル基、
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子により又はトリフルオロメチル基により置換されているC3-6-アルケニル基、
C3-8-アルキニル基を示し、
Xが、酸素原子を示し、
R3が、水素原子、
C1-20-アルキル基（水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい）、
Rc基により置換されているC1-12-アルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよく、Rcは、前記定義の通りである)
C3-8-シクロアルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
C3-20-アルケニル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
C3-20-アルキニル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、又は
アリール-C2-6-アルケニル基を示す一般式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩であるが、
R1が臭素原子を示し、R2が2-ブチニル基を示し、Xが酸素原子を示し、R3がメチル基を示す化合物を除く。
最も好ましくは、
R1が、塩素原子又は臭素原子を示し、
R2が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により又はシアノ基又はメトキシ基によりフェニル環が置換されていてもよいフェニルメチル基、
C3-8-アルケニル基、
C3-8-シクロアルケニルメチル基、
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子又はトリフルオロメチル基により置換されているC3-6-アルケニル基、
C3-8-アルキニル基を示し、
Xが、酸素原子を示し、
R3が、水素原子、
C1-20-アルキル基（水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により、又は-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基によりそれぞれ置換されていてもよい）、
Rc基により置換されているC1-12-アルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により、又は-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基によりそれぞれ置換されていてもよく、Rcは前記定義の通りである)
C3-8-シクロアルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、又は-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
C3-20-アルケニル基又は
C3-20-アルキニル基を示す一般式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩であるが、
R1が臭素原子を示し、R2が2-ブチニル基を示し、Xが酸素原子を示し、R3がメチル基を示す化合物を除く。
しかし、特には、式中、
R1が、臭素原子を示し、
R2が、2-ブテン-1-イル基又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基、
2-ブチン-1-イル基又は
2-クロロフェニルメチル基又は2-ブロモフェニルメチル基を示し、
Xが、酸素原子を示し、
R3が、C1-10-アルキル基又はC3-8-シクロアルキル基を示す、
一般式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩であるが、
R1が臭素原子を示し、R2が2-ブチニル基を示し、Xが酸素原子を示し、R3がメチル基を示す化合物を除く。
一般式Iの以下の化合物が特に好ましい：
(a) メチル2-ブロモ-5-ホルミル-3-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-3H-イミダゾール-4-カルボキシレート及び
(b) エチル2-ブロモ-5-ホルミル-3-(2-ブチン-1-イル)-3H-イミダゾール-4-カルボキシレート及びそれらの塩。
本発明により、一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法、例えば、以下の方法により得られる：
a) 以下の一般式の化合物の還元



Figure 2007536325
（式中、R1〜R3及びXは前記定義の通りであり、Yはカルボン酸基、カルボン酸アミド基、ニトリル基、カルボン酸エステル基、カルボン酸チオエステル基、カルボン酸無水物基又はカルボン酸塩化物基を示し、それぞれがカルボキシル炭素原子を介してイミダゾール環に結合している。）
前記カルボン酸誘導体からアルデヒドへの還元は、合成有機化学において標準的なトランスフォーメーションである。様々な可能性の概要は、Steven D. Burke、Rick L. Danheiser、Oxidizing and Reducing Agents、ワインハイム: John Wiley, 1999年及びJ. Seyden-Penne、Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis、ワインハイム: VCH、1991年に見い出すことができる。
以下に代表的な数例を示す：
カルボン酸を、例えば、アンモニア又はメチルアミン中のアルカリ金属、例えばリチウムを用いて反応させ、その後、得られるイミンの加水分解により、アルデヒドに変換してもよい。さらに、金属水素化物、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物又はボラン、例えばテキシルクロロ(thexylchloro)又はブロモボランを使用してもよい。反応を、-80℃〜100℃、好ましくは-70℃〜40℃で行ってもよい。
カルボン酸アミド又はニトリルを、例えば、ジイソブチルアルミニウム水素化物、リチウム又はナトリウムアルミニウム水素化物、リチウムトリ-tert.-ブトキシアルミニウム水素化物及びジアミノアルミニウム水素化物と、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ヘキサン又はジクロロメタン中で反応させ、対応するアルデヒドを形成してもよい。反応を、-80℃〜100℃、好ましくは-70℃〜25℃で行ってもよい。
カルボン酸エステル又は無水物をアルデヒドに変換可能な還元剤の例のうち、溶媒、例えばジクロロメタン、トルエン又はヘキサン中の、水素化物、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物、ジアミノアルミニウム水素化物、リチウムトリtert.-ブトキシアルミニウム水素化物及びナトリウム-ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物が、特に好適なものとして挙げられる。反応は、-80℃〜100℃、好ましくは-70℃〜0℃で行ってもよい。
カルボン酸チオエステルを、例えば、遷移金属又は遷移金属錯体、例えば、パラジウム又はニッケルにより、水素化物、例えばトリアルキルシラン又は分子水素の存在下でアルデヒドに変換してもよい。また、金属水素化物、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物を、溶媒、例えば、ヘキサン、ジクロロメタン又はトルエン中で使用することは、チオエステルからアルデヒドへの一般的に公知の還元方法である。反応を、-80℃〜100℃、好ましくは-70℃〜25℃で行ってもよい。
カルボン酸塩化物を、特に、遷移金属、例えば木炭上のパラジウム又は硫酸バリウムの存在下で、水素で変換し、対応するアルデヒドを形成してもよい。ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素ナトリウム又はジグライム中のリチウムトリ-tert.-ブトキシアルミニウム水素化物が多くの場合において同様に好適である。反応は、-100℃〜100℃で行ってもよい。遷移金属触媒の存在下、0℃〜30℃の温度が好ましいが、金属水素化物との反応は-30℃〜-80℃で行われるのが最良である。
b) 以下の一般式の化合物の酸化
Figure 2007536325
（式中、R1、R2、R3及びXは、前記定義の通りである。）
アルデヒドを形成するためのヒドロキシメチル基の酸化は、合成有機化学において標準的な反応である。使用される酸化剤は、多くの試薬のうちの一つであってもよい。アルコールをアルデヒドに変換するための酸化方法及び試薬の概要は、Steven D. Burke、Rick L. Danheiser、Oxidizing and Reducing Agents、ワインハイム: John Wiley, 1999年及びMilos Hudlicky, Oxidation in Organic Chemistry、ワシントン：ACS、1990年に見い出すことができる。
例としては以下のものが挙げられる：
例えば、オキサリル塩化物、酢酸無水物又は三酸化硫黄-ピリジン複合体の存在下での酸化。非常に緩和な酸化は、高い酸化ステージ、例えば所謂Dess-Martin-Periodinane (デス−マーティン−ペルヨージナン）において、ヨウ素化合物で行うことができる。遷移金属又は遷移金属塩、例えば酸化銅、酢酸パラジウム又はラネーニッケルによる脱水素化による酸化も可能である。N-ヨウ素、N-臭素又はN-クロロコハク酸イミドは、前記トランスフォーメーション用の同様の好適な酸化剤である。また、高い酸化ステージでの金属又はそれらの錯体及び塩、例えば二酸化マンガン、マンガン酸バリウム、クロロクロム酸ピリジウム、二クロム酸ピリジウム、二クロム酸カリウム又はナトリウム、硝酸アンモニウムセリウム、カルボン酸銀、四酢酸鉛又は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムでの酸化は、広く有用である。好適な酸化補助剤(co-oxidant)、例えば、N-メチルモルホリン-N-オキシド、次亜塩素酸ナトリウム又は臭素酸ナトリウムの存在下で使用する場合、金属を理論量又は触媒量で使用してもよい。溶媒の選択は、試薬によるが、多くの場合、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、スルホラン又はジメチルホルムアミドが好適である。反応は、-80℃〜100℃で行ってもよい。好ましくは、反応を0℃〜60℃で行う。
さらに、得られる一般式Iの化合物を、前記のように、それらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分離してもよい。従って、例えば、シス/トランス混合物を、それらのシス及びトランス異性体に分離してもよく、少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物を、それらのエナンチオマーに分離してもよい。
従って、例えば、得られるシス/トランス混合物を、それらのシス及びトランス異性体にクロマトグラフィーにより分離してもよく、ラセミ体として生じて得られる一般式Iの化合物を、それ自体公知の方法(Allinger N. L.及びEliel E. L.、「Topics in Stereochemistry」、第6巻、Wiley Interscience、1971年)により、それらの光学鏡像体に分離してもよく、少なくとも2つの不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物を、それ自体公知の方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶により、それらの物理化学的差異に基づいてそれらのジアステレオマーに分離してもよく、もしそれらの化合物がラセミ形で得られるならば、それらを前記のようにエナンチマーにその後分離してもよい。
エナンチオマーの分離は、好ましくは、キラル相でのカラム分離により、又は光学活性溶媒からの再結晶により、又はラセミ化合物、特に酸、及びその活性誘導体またはアルコールと共に塩または誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させて、及び、例えば溶解度の相違をベースとして、このようにして得られる塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を分離することにより行われるが、遊離鏡像体を、好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離してもよい。一般的に使用される光学活性酸は、例えば、D-型及びL-型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-O-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、(+)又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
さらに、得られる一般式Iの化合物を、それらの塩に変換してもよい。好適な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸又はギ酸が挙げられる。
さらに、それらがカルボキシル基を含むならば、このようにして得られた一般式Iの新規化合物は、所望により、無期塩基又は有機塩基のそれらの塩に変換されてもよい。好適な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
出発材料として使用される一般式II及びIIIの化合物は、文献から公知であるか、文献から公知の方法により得られてもよい(実施例1及び2を参照されたい)。
一般式Iの化合物の製造方法の他に、本発明は、また、ダイヤグラム１により一般式IVのイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンを合成するための一般式Iの化合物の使用、及び市販のイミダゾール誘導体から出発する一般式IVのイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの全製造方法に関する。ヒドラジンとのそれらのさらなる反応と組み合わせて、ここに記載した一般式Iの化合物へのアクセスにより、タイプVのイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの極めて効率的かつ多様な合成方法が得られる(ダイヤグラム２)。それらはジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)の非常に良好なインヒビターであり、糖尿病の治療に使用することができる。記載の方法は、イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンのR1、R2及びR4置換基の広くかつ効率的なバリエーションを得ることを可能にし、また、望ましいか又は望ましくないという特定の生理学的活性に照らして、全ての置換基を適正にすることができる。合成順序の遅い段階におけるR1及びR4のバリエーションを選択することにより、WO 03/104229に記載の方法(単にR4を合成の遅い段階で変えることができる)を超える明らかな利点がもたらされる。具体的なイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの合成、例えば、ダイヤグラム２に示すものは、文献から公知のジメチル2-ブロモ-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボキシレートから出発してわずか4又は5の合成工程の前記方法において達成することができる。このことに関して、記載の合成方法は、WO 03/104229に記載の合成方法(文献から公知の2-ブロモ-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボン酸ニトリルから出発して9又は10の反応工程において同じ化合物を生成すると考えられる)よりも明らかに改善されている。
ダイヤグラム１：一般式Iの化合物から出発するイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(IV)の合成



Figure 2007536325
ダイヤグラム１は、一般式Iの化合物(式中R1〜R3及びXは前記定義の通りである)と、R4により置換されているヒドラジンから出発し、一般式IVのイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン（式中、R1とR2は前記定義の通りである）を製造する方法を示しており、
式中、R4は、例えば、水素原子、
C3-8-アルキル基、
Ra基により置換されているC1-3-アルキル基(Raは前記定義の通りである)、
C3-8-アルケニル基又はC3-8-アルキニル基、
アリールカルボニルメチル基又はヘテロアリールカルボニルメチル基、
アリール-2-プロペニル基又はヘテロアリール-2-プロペニル基、
アリール基又はヘテロアリール基を示していてもよい。
一般式IVの化合物は、化合物Iを、R4により置換されているヒドラジン又はそれらの保護ヒドラジン誘導体、例えば1,2-ビス-(t-ブチルジメチルシリル)ヒドラジンと、溶媒、例えば水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、酢酸エチル、ベンゼン又はトルエン中で反応させることにより合成してもよい。添加剤、例えば、酸又は塩基の添加は、Xにより、反応を促進することができる。好適な有機酸としては、例えば、トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸又はクエン酸が挙げられる。使用してもよい無機酸の例としては、塩酸、ホウ酸又は硫酸である。酸性クレーとしては、例えば、モンモリロナイト又はルイス酸、例えば、塩化鉄、塩化リチウム、過塩素酸リチウム又は塩化マグネシウムを使用してもよい。好適な無機塩基は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化アルミニウム又は酢酸ナトリウムである。有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデカン、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロオクタン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N-メチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンが適しているかも知れない。また、追加の溶媒なしに、対応する添加剤において反応を行うことも可能である。反応は、-80℃〜200℃、好ましくは0℃〜120℃で行ってもよい。また、反応を、マイクロ波照射下で行ってもよい。
このようにして得られたイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンを、それ自体公知の方法を使用して、好適な置換基により、例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)の良好なインヒビター（糖尿病の治療に同様に使用することができる）に変換してもよい。ダイヤグラム２は、例えば、一般式Iの化合物から出発してそのような化合物の合成を示している。
一般式Iの化合物を、一般式IVのイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンを効率的に合成するために使用してもよい。好適な置換により、良好なDPPIVインヒビターを、ダイヤグラム２に例示するようにそれらから得てもよい。
ダイヤグラム２：一般式Iの化合物から出発するDPP IVインヒビターの合成
Figure 2007536325
一般式Iの化合物の具体例であるVIをヒドラジン水和物とエタノール中で反応させることから、その合成順序は始まる。ヒドラゾンを形成するためのVIとヒドラジンの全反応後、酢酸を加え、溶液を100℃で攪拌する。その後、VIIが高収率で得られる。DMF中の炭酸カリウムの存在下、VIIの2-(クロロメチル)-4-メチルキナゾリンIXとのアルキル化により、Xを製造する。或いは、Xを、VIと2-(ヒドラジニルメチル)-4-メチル-キナゾリンVIIから直接合成してもよい。これは、VIから、VIIと同様の方法において行ってもよい。その後、XをDMSO中、70℃で、(R)-3-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-ピペリジンと反応させ、XI(その後、それは良好な収率で得られる)を製造する。最終反応工程において、XIにおける保護基、t-ブチルオキシカルボニル基を、酸性条件下、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はアルコール性塩酸で切断する。DPP IVインヒビターVは、一定の高収率でわずか3又は4反応工程において、このようにして得られる。
以下の実施例は、本発明をより十分説明しようとするものである。
メチル2-ブロモ-3-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-5-ホルミル-3H-イミダゾール-4-カルボキシレート
Figure 2007536325
1a)ジメチル2-ブロモ-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 2007536325
周囲温度において、臭素9.50g(59.45mmol)を、ジクロロメタン300ml及びアセトニトリル80ml中にジメチルイミダゾール-4,5-カルボキシレート9.90g(53.76mmol)を含む溶液に滴下して加えた。炭酸カリウム7.46g(54.00mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。その後、ジクロロメタンを、ロータリーエバポレーターを使用して排出し、残渣を塩化ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液と合わせた。それを酢酸エチルで10回抽出し、有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。
収量：12.31g(理論値の87％)
C7H7BrN2O4(263.05)
質量スペクトル：(M+H)+=263/265(臭素)
1b)ジメチル2-ブロモ-1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 2007536325
ジメチルホルムアミド150ml中のジメチル2-ブロモ-イミダゾール-4,5-ジカルボキシレート12.20g(46mmol)、1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン7.16g(48mmol)及び炭酸カリウム7.19g(52mmol)の混合物を、2時間、50℃で攪拌した。その後、水100mlを加え、混合物を酢酸エチルで三回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル；溶離剤：シクロヘキサン/酢酸エチル4:1->2:1)。
収量：13.52g(理論値の89％)
C12H15BrN2O4(331.16)
質量スペクトル：(M+H)+=331/333(臭素)
1c)メチル2-ブロモ-3-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-5-ホルミル-3H-イミダゾール-4-カルボキシレート
Figure 2007536325
アルゴン雰囲気下、ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中1mol/l)35ml(35mmol)を、テトラヒドロフラン140ml中のジメチル2-ブロモ-1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)1H-イミダゾール-4,5-ジカルボキシレート9.00g(12.18mmol)の溶液に、-65℃で20分間以内に滴下して加えた。1時間後、-65℃で、さらにジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中1mol/l)5ml(5mmol)を滴下して加えた。混合物をさらに1時間、-65℃で攪拌し、その後、塩酸(1mol/l)とテトラヒドロフランの1:1混合物20mlを滴下して加えた。周囲温度まで温めた後、水約100mlを加え、その混合物を酢酸エチル70mlで三回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル；溶離剤：シクロヘキサン/酢酸エチル3:1->1:2)。
収量：7.03g(理論値の86％)
C11H13BrN2O3(301.14)
質量スペクトル：(M+H)+=301/303(臭素)
エチル2-ブロモ-3-(2-ブチニル)-5-ホルミル-3H-イミダゾール-4-カルボキシレート
Figure 2007536325
2a)ジエチル2-ブロモ-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 2007536325
アルゴン雰囲気下、N-ブロモコハク酸イミド3.30g(18.54mmol)を、アセトニトリル30ml中にジエチルイミダゾール-4,5-ジカルボキシレート2.60g(12.25mmol)を含む溶液に加えた。溶液を24時間、暗闇中、周囲温度で攪拌し、その後蒸発させた。残渣を酢酸エチル150mlに取り、飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水でそれぞれ二度、飽和塩化ナトリウム水溶液で一度洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。
収量：3.50g(理論値の98％)
C9H11BrN2O4(291.10)
Rf値：0.6(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール9:1)
質量スペクトル：(M+H)+=291/293(臭素)
2b)ジエチル2-ブロモ-1-(2-ブチニル)-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボキシレート
Figure 2007536325
ジメチルホルムアミド15ml中、ジエチル2-ブロモ-イミダゾール-4,5-ジカルボキシレート3.50g(12.02mmol)、1-ブロモ-2-ブチン1.09ml(12.1mmol)及び炭酸カリウム2.07g(15.00mmol)から、1bと同様に製造した。
収量：3.60g(理論値の87％)
C13H15BrN2O4(343.17)
Rf値：0.8(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール9:1)
質量スペクトル：((M+H)+=343/345(臭素)
2c)エチル2-ブロモ-3-(2-ブチニル)-5-ホルミル-3H-イミダゾール-4-カルボキシレート
Figure 2007536325
テトラヒドロフラン300ml中、ジエチル2-ブロモ-1-(2-ブチニル)-1H-イミダゾール-4,5-カルボキシレート20.00g(58.28mmol)と、ジイソブチルアルミニウム水素化物70ml(70mmol)から、1cと同様に製造した。
収量：15.90g(理論値の91％)
C11H11BrN2O3(299.12)
質量スペクトル：((M+H)+=299/301(臭素)
以下の化合物を、前記実施例及び文献から公知の他の方法と同様に製造してもよい：
Figure 2007536325












Figure 2007536325

Figure 2007536325
a)2-ブロモ-3-(2-ブチニル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(VII)
Figure 2007536325
 ヒドラジン水和物6.31ml(0.126mol)を、周囲温度で、エタノール400ml中のエチル2-ブロモ-3-(2-ブチニル)-5-ホルミル-3H-イミダゾール-4-カルボキシレート35.0g(0.117mol)の溶液に、滴下して加えた。30分間の攪拌後、濃酢酸27ml(0.472mol)を加え、その後、溶液を1時間、100℃で攪拌した。冷却後、沈殿した固形物を吸引ろ過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗い、乾燥した。さらに、固形物をEtOHから再結晶により精製した。
収量：理論値の84％
C9H7BrN4(267.09)
質量スペクトル：(M+H)+=267/269(Br)
b)2-ブロモ-3-(2-ブチニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(X)
Figure 2007536325
炭酸セシウム489mg(1.5mol)を、ジメチルホルムアミド4ml中の2-ブロモ-3-(2-ブチニル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン300mg(1.12mmol)及び2-クロロメチル-4-メチル-キナゾリン344mg(1.35mmol)の溶液に加え、この混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で攪拌した。その後、混合物を水10mlで希釈し、溶液を約10℃に冷まし、形成した沈殿物を吸引ろ過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル；溶離液：ジクロロメタン/エタノール1:0->19:1)。
収量：理論値の94％
C19H15BrN6O(423.28)
質量スペクトル：(M+H)+=423/425(Br)
c)tert-ブチル(R)-{1-[1-(2-ブチニル)-6-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-2-イル]-ピペリジン-3-イル}-カルバメート(XI)
Figure 2007536325
ジメチルスルホキシド4ml中に2-ブロモ-3-(2-ブチニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン240mg(0.57mmol)とtert-ブチル(R)-ピペリジン-3-イル-カルバメート140mg(0.70mmol)を含む溶液を、炭酸ナトリウム95mg(0.95mmol)と合わせ、3時間、80℃で攪拌した。その後、さらに50mgのtert-ブチルピペリジン-3-イル-カルバメートを加え、混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を水10mlと合わせ、30分間攪拌した。このようにして沈殿した生成物を吸引ろ過し、水5mlで洗い、乾燥した。
収量：理論値の81％
C29H34N8O3(542.65)
質量スペクトル：(M+H)+=543
d)(R)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(2-ブチニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(V)
Figure 2007536325
ジクロロメタン400ml中にtert-ブチル(R)-{1-[1-(2-ブチニル)-6-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-2-イル]-ピペリジン-3-イル}-カルバメート17.2g(31.7mmol)を含む溶液を、トリフルオロ酢酸85mlと合わせ、3時間、周囲温度で攪拌した。混合物を30℃で蒸発乾燥し、残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を氷冷した飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに二回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにより精製した(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム95:5:0.1)。
収量：理論値の89％
C24H26N8O(442.53)
質量スペクトル：(M+H)+=443
以下の化合物を実施例３と同様に得た：


























Figure 2007536325


Figure 2007536325

Claims (9)

  1. 以下の一般式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物又はそれらの塩；
    Figure 2007536325
     〔式中、R1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、
    R2は、C3-8-アルキル基、
    Ra基により置換されているC1-3-アルキル基
    （Raは、1又は2のC1-3-アルキル基により所望により置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、
    1又は2のC1-3-アルキル基により所望により置換されていてもよいC3-8-シクロアルケニル基、
    アリール基又は
    ヘテロアリール基を示す）、
    C3-8-アルケニル基、
    フッ素原子、塩素原子又は臭素原子又はトリフルオロメチル基により置換されているC3-6-アルケニル基、
    C3-8-アルキニル基、
    アリール基又は
    アリール-C2-4-アルケニル基を示し、
    Xは、酸素原子又は硫黄原子を示すか又は
    Rbにより置換されている窒素原子を示し
    ｛Rbは、水素原子、
    ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アリールメチルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチルオキシ基又はC1-10-アルキルオキシ基（アルキルオキシの水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、
    C1-10-アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、C1-10-アルキルオキシ-カルボニル基、C1-10-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-10-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-10-アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、C1-10-アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基又はヘテロアリールスルフィニル基（前記C1-10-アルキル基の水素原子はフッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、
    C1-10-アルキル基、C2-10-アルケニル基、C2-10-アルキニル基、C3-7-シクロアルキル基又はC5-8-シクロアルケニル基（前記基中の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的にそれぞれ置換されていてもよく、前記基中、1〜4のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい）、
    アリール基又は
    ヘテロアリール基を示すか、又は
    RbとR3は、互いに結合して窒素原子で環を閉じ、このときRbとR3は一緒になって
    C2-7-アルキレン基（1又は2のメチレン基は、それぞれ1又は2のフッ素原子により置換されているか、又は酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよい）、又は
    C4-7-アルケニレン基（1又は2のメチレン基は、それぞれ、1又は2のフッ素原子により置換されているか、又は酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、二重結合は、環にアネレートされたアリール基又はヘテロアリール基の一部であってもよい）を示し｝、また、
    R3は、水素原子、
    C1-20-アルキル基（水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい）、
    Rc基により置換されているC1-12-アルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
    ｛Rcは、1又は2のC1-3-アルキル基により所望により置換されていてもよいC3-18-シクロアルキル基（水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1又は2のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい）、
    1又は2のC1-3-アルキル基により所望により置換されていてもよいC5-18-シクロアルケニル基
    （水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、
    1又は2のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよく、また
    二重結合は、環にアネレートされたアリール又はヘテロアリール基の一部であってもよい)、
    アリール基又は
    ヘテロアリール基を示す｝、
    C3-18-シクロアルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
    C3-20-アルケニル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
    C5-20-シクロアルケニル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよく、また、二重結合は、環にアネレートされたアリール基又はヘテロアリール基の一部であってもよい)、
    C3-20-アルキニル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
    アリール基、
    ヘテロアリール基、
    アリール-C2-6-アルケニル基を示すか、
    又は、もしXが、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アリールメチルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチルオキシ基又はC1-10-アルキルオキシ基により置換されている窒素原子を示さないならば、1又は2のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミノ基を示してもよく、
    又は、もしXが、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アリールメチルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチルオキシ基又はC1-10-アルキルオキシ基により置換されている窒素原子を示さないならば、3〜7員のシクロアルキレンイミノ基を示してもよく（シクロアルキレンイミノ基の1〜2のメチレン基は、酸素原子又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい）、又は
    R3とXは、一緒に、フッ素原子又は塩素原子を表し、
    前記基の定義において述べたアリール基は、フェニル基又はナフチル基(フッ素原子及び塩素原子により互いに独立して一〜五置換されていてもよく、またRdにより一、二、又は三置換されていてもよい)を意味し、その置換基は同じでも異なっていてもよく、Rdは、臭素原子又はヨウ素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、メチルスルホニル基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、C1-4-アルキル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、シクロプロピル基、エテニル基、エチニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルオキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基、メチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基を示し、
    前記基の定義において述べたヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基、
    又は1又は2のメチン基が窒素原子により置換されているピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基、
    又は1〜3のメチン基が窒素原子により置換されているインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基を意味し、
    （前記ヘテロアリール基は、フッ素原子及び塩素原子により一〜五置換されていてもよく、また、Rdは、一、二又は三置換されていてもよく、その置換基は同じでも異なっていてもよく、Rdは前記定義の通りである）、
    前記定義において述べたシクロアルキル基は、構造中で架橋、スピロ架橋又はアネレートされた単環系及び多環系を意味し、
    前記定義において述べたシクロアルケニル基は、構造中で架橋又はアネレートされ、かつ少なくとも一つのC=C二重結合を有する単環及び多環系を意味し、
    特に規定しない限り、前記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよいが、
    R1が臭素原子を示し、R2が2-ブチニル基を示し、Xが酸素原子を示し、R3がメチル基を示す化合物を除く。〕
  2. 式中、R2とR3が請求項１に定義の通りであり、
    R1が塩素原子又は臭素原子を示し、
    Xが、酸素原子又は-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基を示すが、
    R1が臭素原子を示し、R2が2-ブチニル基を示し、Xが酸素原子を示し、R3がメチル基を示す化合物を除く、
    請求項１に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物又はそれらの塩。
  3. 式中、R1が、塩素原子又は臭素原子を示し、
    R2が、Raにより置換されているC1-3-アルキル基（Raは、前記定義の通りである）、
    C3-8-アルケニル基、
    フッ素原子、塩素原子又は臭素原子により又はトリフルオロメチル基により置換されているC3-6-アルケニル基、
    C3-8-アルキニル基を示し、
    Xが、酸素原子を示し、
    R3が、水素原子、
    C1-20-アルキル基（水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい）、
    Rc基により置換されているC1-12-アルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよく、Rcは、前記定義の通りである)
    C3-8-シクロアルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
    C3-20-アルケニル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
    C3-20-アルキニル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基により、又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基によりそれぞれ置換されていてもよい)、又は
    アリール-C2-6-アルケニル基を示すが、
    R1が臭素原子を示し、R2が2-ブチニル基を示し、Xが酸素原子を示し、R3がメチル基を示す化合物を除く、
    請求項２に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物又はそれらの塩。
  4. 式中、R1が、塩素原子又は臭素原子を示し、
    R2が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子により又はシアノ基又はメトキシ基によりフェニル環が置換されていてもよいフェニルメチル基、
    C3-8-アルケニル基、
    C3-8-シクロアルケニルメチル基、
    フッ素原子、塩素原子又は臭素原子により又はトリフルオロメチル基により置換されているC3-6-アルケニル基、
    C3-8-アルキニル基を示し、
    Xが、酸素原子を示し、
    R3が、水素原子、
    C1-20-アルキル基（水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜6のメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により、又は-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基によりそれぞれ置換されていてもよい）、
    Rc基により置換されているC1-12-アルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により、又は-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基によりそれぞれ置換されていてもよく、Rcは前記定義の通りである)
    C3-8-シクロアルキル基(水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、1〜4のメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子により、又は-NH-基又は-N(C1-3-アルキル)-基によりそれぞれ置換されていてもよい)、
    C3-20-アルケニル基又は
    C3-20-アルキニル基を示すが、
    R1が臭素原子を示し、R2が2-ブチニル基を示し、Xが酸素原子を示し、R3がメチル基を示す化合物を除く、
    請求項３に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物又はそれらの塩。
  5. 式中、R1が、臭素原子を示し、
    R2が、2-ブテン-1-イル基又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基、
    2-ブチン-1-イル基又は
    2-クロロフェニルメチル基又は2-ブロモフェニルメチル基を示し、
    Xが、酸素原子を示し、
    R3が、C1-10-アルキル基又はC3-8-シクロアルキル基を示すが、
    R1が臭素原子を示し、R2が2-ブチニル基を示し、Xが酸素原子を示し、R3がメチル基を示す化合物を除く、
    請求項４に記載の一般式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物又はそれらの塩。
  6. (a) メチル2-ブロモ-5-ホルミル-3-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-3H-イミダゾール-4-カルボキシレート、
    (b) エチル2-ブロモ-5-ホルミル-3-(2-ブチン-1-イル)-3H-イミダゾール-4-カルボキシレート及びそれらの塩である、請求項５に記載の一般式Iの化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物Iの製造方法であって、
    a) 以下の一般式の化合物を還元し、
    Figure 2007536325
     （式中、R1〜R3及びXは、請求項１〜６に定義の通りであり、Yはカルボン酸基、カルボン酸アミド基、ニトリル基、カルボン酸エステル基、カルボン酸チオエステル基、カルボン酸無水物基又はカルボン酸塩化物基を示し、それぞれがカルボキシル炭素原子を介してイミダゾール環に結合している。）
    b) 以下の一般式の化合物を酸化する前記方法。
    Figure 2007536325
     （式中、R1、R2、R3及びXは、請求項１〜６に定義の通りである。）
  8. 以下の一般式のイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの製造方法であって、
    Figure 2007536325
     （式中、R1とR2は、請求項１〜６に定義の通りである）
    一般式Iの化合物(式中、R1〜R3及びXは、請求項１〜６に定義の通りである)を、R4により置換されているヒドラジン又は対応する保護ヒドラジン誘導体(R4は、請求項１〜６に定義の通りである)と反応させ、
    所望により、このようにして得られた一般式IVの化合物のR1基及び/又はR2基を変更するか、又は他の置換基を塩基性構造に導入してもよく、
    また、必要に応じて、一般式IVの化合物を、有機又は無機の酸又は塩基で、それらの塩に変換してもよい、前記製造方法。
  9. 以下の一般式のイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの製造方法であって、
    Figure 2007536325
     （式中、R1とR2は、請求項１〜６に定義の通りである）
    a) 以下の一般式の化合物を還元するか、
    Figure 2007536325
     （式中、R1〜R3及びXは、請求項１〜６に定義の通りであり、Yはカルボン酸基、カルボン酸アミド基、ニトリル基、カルボン酸エステル基、カルボン酸チオエステル基、カルボン酸無水物基又はカルボン酸塩化物基を示し、それぞれがカルボキシル炭素原子を介してイミダゾール環に結合している。）
    又は、
    b) 以下の一般式の化合物を酸化し、
    Figure 2007536325
     （式中、R1、R2、R3及びXは、請求項１〜６に定義の通りである。）
    また、
    c) 工程a)又はb)により得られた以下の一般式の化合物を、
    Figure 2007536325
     (式中、R1〜R3及びXは、請求項１〜６に定義の通りである）を、R4により置換されているヒドラジン又は対応する保護ヒドラジン誘導体(R4は、請求項１〜６に定義の通りである)と反応させ、
    所望により、このようにして得られた一般式IVの化合物のR1及び/又はR2基を変更するか、又は他の置換基を塩基性構造に導入してもよく、
    また、必要に応じて、一般式IVの化合物を、有機又は無機の酸又は塩基で、それらの塩に変換してもよい、前記製造方法。
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