FI97381B - Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien substituoitujen pyrroli-, pyratsoli- ja triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien substituoitujen pyrroli-, pyratsoli- ja triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97381B
FI97381B FI890071A FI890071A FI97381B FI 97381 B FI97381 B FI 97381B FI 890071 A FI890071 A FI 890071A FI 890071 A FI890071 A FI 890071A FI 97381 B FI97381 B FI 97381B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
mmol
methyl
compounds
Prior art date
Application number
FI890071A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI890071A (fi
FI890071A0 (fi
FI97381C (fi
Inventor
David John Carini
John Jonas Vytautas Duncia
Gregory James Wells
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of FI890071A0 publication Critical patent/FI890071A0/fi
Publication of FI890071A publication Critical patent/FI890071A/fi
Publication of FI97381B publication Critical patent/FI97381B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97381C publication Critical patent/FI97381C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

97381
Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien substituoitujen pyrroli-, pyratsoli- ja triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien substituoi tujen pyrroli-, pyratsoli- ja triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia korkeaa verenpainetta alentavina aineina sekä sydämen vajaatoiminnan hoitamiseksi nisäkkäissä.
10 Uudet yhdisteet inhiboivat hormonin angiotensiini- II (Ali) vaikutusta ja ovat sen vuoksi hyödyllisiä pyrittäessä alentamaan angiotensiinistä johtuvaa korkeaa verenpainetta. Entsyymin reniini vaikutuksesta eräästä veriplasman α-globuliinista, angiotensinogeenista, muodostuu 15 angiotensiini-I:tä, jonka angiotensiiniä konvertoiva entsyymi sitten muuttaa AII:ksi. Viimeksi mainittu aine on voimakas verisuonia supistava ja siten verenpainetta nostava aine, jonka on esitetty olevan syypää korkean verenpaineen kehittymiseen eri nisäkäslajeissa kuten rotta, 20 koira ja ihminen. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet inhiboivat Ali:n vaikutusta sen kohdesoluresep-toreissa ja estävät siten tämän hormoni-reseptorivuorovai-kutuksen aiheuttaman verenpaineen kohoamisen. Annettaessa tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä Allista ·...· 25 johtuvaa korkeaa verenpainetta potevalle nisäkäslajin • · · · edustajalle tämän verenpaine laskee. Uudet yhdisteet ovat :V: hyödyllisiä myös sydämen vajaatoiminnan hoitamiseksi.
US-patenttijulkaisussa 4 577 020, julkaistu 18. maaliskuuta 1986, M. Gall esittää psykoosia ehkäiseviä 30 triatsoleja, joilla on kaava • · « R\
\=N
R’CCHjV-N^N
35 |
Wl 2 97381 jossa R4 on a) vety, b) (Cj.3) -alkyyli, c) -CH2OH, 5 d) -CH2OCOCH3, e) -S(0)qCH3, f) -SCH2CH3 tai g) -R15, jolloin R5, R15 ja R25 ovat samanlaisia tai erialisia ja 10 ovat kukin a) fenyyli, joka on substituoitu nollasta kahteen kloori-, fluori- tai bromiatomilla, 1-3 hiiliatomia käsittävällä alkyylillä, nitrolla tai 1-3 hiiliatomia käsittävällä alkoksilla, tai 15 b) fenyyli, joka on substituoitu yhdellä trifluori- metyyliryhmällä ja nollasta yhteen aiemmin mainitulla fe-nyylisubstituentilla; W1 on a) cis-C(R3) =CH-CH2NR1NR2, 20 b) trans-C (R3 )=CH-CH2NR1NR2, ____ C) -CiCI^MOR^-CHj-CHjNR^R2, d) substituentti, jolla on kaava NR'R* : — : 25 /r“\ III tai
s -O
• · • · e) substituentti, jolla on kaava 30 . NR»R2
.:· R,0X-^ IV
li 35 3 97331 joissa -NRXNR2 on „25 a) -N(CH3)-CH2(cH22)e b) -NH-CH2( CH2 ) j0ila on kaava c) substituentt ' rr^-h |l^^*— (CHjJm jolla on kaava 10 d) substituentti/ ./ \j-R55 vi e) substituentti/ 3°lla on kaava _,/ \-R“ vii 20 w f) -n(ch3)-(ch2)3-ch(r51)2; jolloin R14 on ;;; a) vety, ’···' 25 b) -C0CHa tai ··» : c) -COCH2CH3; R51 on a) fenyyli, b) p-fluorifenyyli tai 30 c) p-kloorifenyyli; . R3 on • · • · · a) vety tai b) metyyli; : ’ katkoviiva merkitsee kulloinkin yksinkertaista sidosta tai 35 kaksoissidosta; m on kokonaisluku yhdestä kahteen mainittu : mukaan lukien; n on kokonaisluku nollasta kolmeen mainittu 4 97381 mukaan lukien; ja q on kokonaisluku nollasta kahteen mainittu mukaan lukien; mukaan lukien niiden enantiomeerit ja stereoisomeerit, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai niiden solvaatit ja hydraatit.
5 EP-A-hakemusjulkaisussa 165 777, joka jätettiin 14.
kesäkuuta 1985, Hirsch et ai. esittävät N-substituoituja imidatsoli- ja triatsoliyhdisteitä lääkkeiden valmistukseen aromataasin inhiboimiseksi tai estrogeeniriippuvais-ten sairauksien ennalta ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi.
10 Näitä yhdisteitä kuvaa seuraava kaava:
Dl
EsG X -I·
/ \ I
15 q jossa /“VR> R on ——r 3 vety, C3.8-sykloalkyyli, 20 \==/ R4 C^-alkyyli tai asetenyyli; VRi X on ^ vety, pyridyyli tai 5- \=^R‘ *... 25 pyrimidyyli, tai • · · R ja X muodostavat yhdessä ryhmän =CH2, tai muodos- • · tavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 5-8 hiiliatomia käsittävän sykloalkyylirenkaan; Q on vety tai metyyli; 30 R1 on vety, fluori, kloori, bromi, metoksi, etoksi, . .· fenyyli, metyylitio, metyyli, etyyli, nitro, trifluorime- • · ··· ^ tyyli tai 0(CH2)„-/ H ; 35 R2, R4, R5, R6, R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta . ]· vety, kloori tai fluori, tai li 97381 5 R1 ja R2 muodostavat yhdessä bentseenirenkaan kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, naftaleenirenkaan; R3 on vety, fluori, kloori, trifluorimetyyli, metok-si tai nitro; 5 n on 1 tai 2; ja E ja G ovat toisistaan riippumatta N tai CH sillä ehdolla, etteivät E ja G voi samanaikaisesti olla typpi-atomej a.
JP-hakemusjulkaisussa J4 9101-372 esitetään tuleh-10 dusvastaisia pyratsoleja, joilla on kaava CH, JT~£
CH,0—,N N
15 1
R
jossa R on tolyyli, p-nitrofenyyli, bentsyyli tai fenetyy- li.
JP-hakemusjulkaisussa J4 9042-668 esitetään 1-p-20 klooribentsyyli-3-metyyli-2-pyratsolin-5-onin valmistus: N CH, 25 0
Cr ^ • · · • · *.· Pals et ai., Circulation Research 29 (1971) 673, kuvaavat, että viemällä sarkosiinijäännös endogeenisen, verisuonia supistavan hormonin Ali asemaan 1 ja alaniini 30 asemaan 8 saadaan (okta)peptidi, joka salpaa Ali:n vaiku- : tukset verenpaineeseen rotissa, joiden keskushermosto on ··· .*:* tuhottu. Tämä analogi, [Sar1, Ala8] Ali, jota aluksi kut suttiin nimellä P-113 ja sitten saralasiiniksi, todettiin : ’ yhdeksi tehokkaimmista Ali:n vaikutusten kilpailevista *... 35 antagonisteista, vaikkakin sillä, kuten useimmilla niin : sanotuilla peptidi-AII-antagonisteilla, on myös sille omi- 6 97381 naisia agonistivaikutuksia. Saralasiinin on osoitettu alentavan valtimopainetta nisäkkäissä ja ihmisessä silloin, kun kohonnut paine on riippuvaista verenkierrossa kiertävästä AII:sta [Pals et ai., Circulation Research 29 5 (1971) 673; Streeten ja Anderson, "Handbook of Hyperten sion", osa 5; "Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs", toim. A. E. Doyle, Elsevier Science Publishers B.
V., 1984, s. 246]. Agonistiluonteensa johdosta saralasiini kuitenkin yleensä tuottaa painetta kohottavia vaikutuksia 10 silloin, kun paine ei johdu AII:sta. Koska saralasiini on peptidi, sen farmakologiset vaikutukset ovat verraten lyhytaikaisia ja ilmenevät ainoastaan silloin, kun ainetta on annettu ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti suun kautta annettujen annoksien ollessa tehottomia. Vaikka AII-sal-15 paaja-peptidien, kuten saralasiinin terapeuttiset käyttösovellutukset ovat huomattavan rajalliset siksi, että nämä yhdisteet ovat tehottomia suun kautta annettuina annoksina ja niiden vaikutukset ovat lyhytaikaisia, niillä on tärkeä käyttö farmaseuttisena standardina.
20 Tähän mennessä ei ollut tunnettu Ali;n ei-peptidi- antagonisteja, jotka olisivat käyttökelpoisia suun kautta annettuina tai jotka sitoutuisivat in vitro havaitsemis-’ samme IC50-pitoisuuksissa, paitsi ne, jotka on esitetty edellä yksilöidyissä vireillä olevissa US-hakemusjulkai- ;** 25 suissa.
• · Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, substituoi- • · ’·1 tujen pyrrolien, pyratsolien ja triatsolien valmistamisek si. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia korkeaa verenpainetta alentavina aineina sekä sydämen vajaatoiminnan hoitamisek-30 si nisäkkäissä. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla hete- ; ;1 rosyklisillä yhdisteillä on rakennekaava • · · 4 · 97381 7 y ch2 ^ Τι {τ) 5 10 jossa 1) X = N, Y = N ja Z = CR2 tai 2) X = CR2, Y = N ja Z = N tai 3) X = N, Y = CR2 ja Z = CH tai 4) X = CR2, Y = CH ja Z = CH; 15 R1 on 2 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyli tai CH2OR4 sillä ehdolla, että kun R1 on CH2OR4, niin R2 on H tai 3 tai 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R2 on H, 3 tai 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli,
20 O
-CH2OR4 tai -CR6; R3 on -C02H tai —ff |
25 H
• · · • · R4 on H tai metyyli; R6 on H tai OR7; ja R7 on H tai 1 tai 2 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmista-30 miseksi.
; Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä · · .·;· ovat korkeaa verenpainetta alentavan aktiivisuutensa joh- • · dosta seuraavat; • * 3-metoksimetyyli-5-n-propyyli-4-[(2'-(lH-tetrasol- ’ . 35 5-yyli)bifenyl-4-yyliJmetyyli]-1,2,4-triatsoli; 97381 8 3-metoksimetyyli-5-n-butyyli-l- [ (2' -karboksibife-nyl-4-yyli)metyyli]pyratsoli; 5-n-butyyli-l- [ (2' -karboksibifenyl-4-yyli Jmetyyli] - 1,2,3-triatsoli; 5 5-metoksimetyyli-3-n-propyyli-l-[(2'-karboksibi- fenyl-4-yyli)metyyli]pyratsoli; 3-karboksi-5-n-propyyli-l- [ (2 ' -karboksibifenyl-4-yyli)metyyli]pyratsoli; 5-n-propyyli-[(2'-karboksibifenyl-4-yyli Jmetyyli]-10 pyrroli-2-karboksyylihappo sekä mainittujen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat sekä metallisuolat (epäorgaaniset suolat) että orgaaniset suolat, joista on esitetty luettelo kirjassa "Remington's 15 Pharmaceutical Sciences", 17. painos, 1985, s. 1418. Alan ammattilainen on hyvin perillä siitä, että tarkoituksenmukainen suola valitaan sen fysikaalisen ja kemiallisen stabiilisuuden sekä toisaalta valuvuuden, hygroskooppisuuden sekä liukoisuuden perusteella. Edellä esitetyistä 20 syistä edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden suoloja ovat kalium-, natrium-, kalsium- ja ammoniumsuolat.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti menetelmällä, jolle on tunnusomaista, '··· 25 että • · A) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, « · ·.’ jossa heterosyklinen rengas on 1,2,3-triatsoli, alkyyni, jolla on kaava 30 R1-C=CH (1) • · • · ··· jossa R1 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdis-• · teen kanssa, jolla on kaava • . 35
V
9 97381 r3 (3> jossa R3 on edellä määritelty, B) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa heterosyklinen rengas on 1,2,4-triatsoli, yhdiste, 10 jolla on kaava R1C( 0R )3 (45) jossa R1 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdis-15 teen kanssa, jolla on kaava R2CONHNH2 (46) jossa R2 on edellä määritelty, tai yhdiste, jolla on kaava 20 R1C0NHNH2 (51) jossa R1 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 25 • * V. R2C(0R)3 (52) • 0 • · jossa R2 on edellä määritelty, minkä jälkeen saatu tuote saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 30 : :* nh2 Υη r3 ; ! (47) 97381 10 jossa R3 on edellä määritelty, C) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa heterosyklinen rengas on pyratsoli, yhdiste, jolla on kaava 5 R2 <79) i
H
10 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
X
R3 15 (5) jossa X on halogeeni; tai 20 D) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, . ' jossa heterosyklinen rengas on pyrroli, yhdiste, jolla on j' · t kaava 1 2 3 : Κ1-/Λ_Κ2 25 \„/ <99a>
H
2 % m jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan kaavan mukainen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 30
. .· X
• · 3 σ R3 :!/ i5) ;35 97381 11 jossa X on halogeeni, ja haluttaessa hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on -CHjOH, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on -CHO.
5 Reaktiot suoritetaan käytettyjen reagenssien ja muiden aineiden kannalta tarkoituksenmukaisessa liuotti-messa, joka soveltuu suoritettavaan muutosreaktioon. Orgaanisen synteesin harjaantuneet alan ammattimiehet pannevat merkille, että heterosyklisen osuuden sekä molekyylien 10 muiden osien käsittämän funktionaalisuuden tulee sopia yhteen suoritettavaksi aiottujen kemiallisten muutoksien kanssa. Tämä edellyttää usein harkintaa koskien synteesi-vaiheiden keskinäistä järjestystä, tarvittavien suojaryh-mien luonnetta, suojaryhmien poisto-olosuhteita sekä bent-15 syyliaseman aktivointia typen kiinnittämisen heterosykli-seen ytimeen mahdollistamiseksi. Kautta seuraavan selitysosuuden kaikkia tiettyyn luokkaan kuuluvia kaavan I mukaisia yhdisteitä ei välttämättä voida valmistaa kaikkien kyseiselle luokalle kuvattujen menetelmien mukaan. Lähtö-20 aineiden substituentit eivät mahdollisesti sovi yhteen joissakin kuvatuista menetelmistä tarvittavien reaktio-olosuhteiden kanssa. Tällaiset reaktio-olosuhteiden kanssa
« I
yhteensopivia substituentteja koskevat rajoitukset ovat ! kulloinkin alan ammattilaiselle selviä, ja näissä tapauk- *'* 25 sissa on käytettävä kuvattuja vaihtoehtoisia menetelmiä.
• » *·§ Kullekin heterosyklisten yhdisteiden luokalle ku- « « *«* vatut lähestymistavat käsittävät yleensä kaksi pääasial lista toimintasuunnitelmaa. Ensimmäinen niistä käsittää ennalta muodostetun mono- tai di-substituoidun heterosyk-30 lisen yhdisteen N-alkyloinnin tarkoituksenmukaisesti funk- : ·* tionaalisella bentsyylihalogenidilla. Toinen niistä käsit- «· · .*!’ tää kahden tai kolmen tarkoituksenmukaisesti valmistetun * 4 * rakenneosan sykloadditioreaktion tai syklokondensoinnin • · « * sellaisen heterosyklisen yhdisteen muodostamiseksi suo- ' . 35 raan, joka omaa lopputuotteiden valmistamiseksi tarvitta- • i : vat funktionaaliset ominaisuudet, jolloin mainittua seu- > 97381 12 raavat suhteellisen vähäiset lisämuutokset (esim. amidi-tai eetterisldoksen muodostaminen, suojaryhmän/-ien poisto ). Tietyn esimerkin yhteydessä valittu lähestymistapa riippuu lähtöaineiden saatavuudesta sekä oleellisen, ky-5 seessä olevan funktionaalisuuden yhteensopivuudesta tarvittaviin reaktio-olosuhteisiin.
Tapauksissa, joissa synteesin kuluessa muodostui useampi kuin yksi paikka!someeri (esim. 1,2,3-triatsolit, pyratsolit) kukin paikka!someeri tunnistettiin yksikäsit-10 teisesti atomiytimen Overhauser-ilmiötä (N0E:tä) hyödyntävän ydinmagneettisen resonanssin spektrin avulla.
Atsidit liittyvät useimpiin 1,2,3-triatsoleihin johtaviin pääasiallisiin reaktioteihin, ja niistä on julkaistu useita yleiskatsauksia: G. L. L'abbe, Chem. Rev. 69 15 (1969) 345; T. Srodsky kirjassa "The Chemistry of the
Azido Group", Wiley, New York, 1971, s. 331. Tavallisin ja monipuolisin lähestymistapa on atsidien lämpösykloadditio alkyyneihin; ks. H. Wamhoff kirjassa "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", osa 5, toim. S. R. Katritzky, Perga-20 mon Press, New York, 1984, s. 705; K. T. Finley, Chem.
Heterocycl. Compounds 39 (1980) 1. Lämpösykloadditioreak-tiossa sallitaan sekä alkyyni- että atsidirakenneosan funktionaalisuuden laaja vaihtelu ja tietyn kohteen valinnan määrää yleensä tarvittavien prekursori-yhdisteiden ! . 25 saatavuus. Täten disubstituoituja 1,2,3-triatsoleja, kuten ’ * yhdiste 4 kaaviossa 1, voidaan valmistaa kuumentamalla al- kyyniryhmän päädyssään käsittävää yhdistettä 1. jonkin at-sidin, kuten 3, kanssa. Vaikka paikkaspesifisesti muodostuu usein 1,4-isomeeriä tuloksena voidaan saada 1,4- ja :.j.: 30 1,5-paikkaisomeerin seos. Vaihtoehtoisesti 4( 5 )-substitu- ::· oitu 1,2,3-triatsoli voidaan N-alkyloida tarkoituksenmu- ;·’ kaisesti funktionaalisen bentsyylihalogenidin, kuten yh disteen 5, avulla. Tässä lähestymistavassa rengastyppiato-meista jokin tai ne kaikki kolme saattavat kilpailla alky-: : : 35 laatiossa riippuen kummankin rakenneosan käsittämistä 97381 13 substituenteista sekä nimenomaisista reaktio-olosuhteista, ks. H. Gold, Liebigs Ann. Chem. 688 (1965) 205; T. L. Gilchrist et ai., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1975) 1. Täten voi muodostua myös yhdistettä 6.
5 Kaavion 2 mukaisesti bifenyylivälituotteet (31) valmistetaan Ullman-kytkennän avulla 29:stä ja 30:sta kuten julkaisussa Organic Reactions 2 (1944) 6 on kuvattu.
Vaihtoehtoisesti substituoidut bifenyyliprekursori-yhdisteet (40) ja vastaavat esterit (41) voidaan valmistaa 10 metoksioksatsoliinin (39) ja tolyyli-Grignard-reagenssien välisen reaktion avulla, ks. S. I. Meyers ja E. D.
Mikelich, J. Am. Chem. Soc. 97 (1975) 7383, kuten kaaviossa 3 on esitetty.
Substituoidut bifenyylitetrasolit (31, jossa R3 = 15 CN4H) voidaan valmistaa nitriiliprekursoriyhdisteistä (R3 = CN) lukuisten menetelmien mukaan hydratsoiinihappoa käyttäen (kaavio 4, reaktio b). Esimerkiksi nitriiliä (31) voidaan kuumentaa natriumatsidin ja ammoniumkloridin kanssa dimetyyliformamidissa lämpötilassa 30 eC:sta käytetyn ‘ 20 liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan 1-10 päivän • ajan, ks. J. P. Hurwitz ja A. J. Thomson, J. Org. Chem. 26 : : (1961) 3392. Edullisesti tetratsoli valmistetaan trialkyy- litina-tai triaryylitina-atsidien 1,3-dipolaarisena syklo-additiona tarkoituksenmukaisesti substituoituun nitriiliin 25 (31), kuten kaaviossa 4, reaktio a, on esitetty kuten S.
• ·
Kozuma et ai., J. Organometallic Chem. 1971, 337 ovat kuvanneet. Tarvittavat trialkyylitina- tai triaryylitina-atsidit valmistetaan vastaavista trialkyylitina- tai tri-aryylitinaklorideista ja natriumatsidista. Jäänyt tinaryh- • · · ’···' 30 mä poistetaan yhdisteestä 42 happo- tai emäshydrolyysissä, • · 0 *.* ja saatava vapaa tetrasoli voidaan suojata trityyliryhmäl- • · lä saattamalla kyseinen yhdiste reagoimaan trityylikoridin ja trimetyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste 43. Bromaamalla edellä kuvatulla tavalla saadaan yhdiste 24.
35 Trityyliryhmän asemesta voidaan tetrasoliosuuden suojaarni- 14 97381 seksi tarpeen mukaan käyttää muita suojaryhmiä, kuten p-nitrobentsyyli- tai 1-etoksietyyliryhmää. Tällaiset suoja-ryhmät voidaan liittää ja poistaa mm. julkaisusta T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley-5 Interscience, 1980, löytyvien menettelyiden mukaan.
Kaavio 1 10 1 HN, tai /\ N,
McjSiNj / \ f 2 H1 / \ 1^1 1» 15 V" \ ^ H \
OJ
X 1 N
t - ^ ^ (X1Br, Cl) o:: 25 "Vi N N N' ‘ ' ^ • ♦ · • · • · I) · • ·
Kaavio 2 15 97381 » φ · <y — L22J L22J qu 10
Kaavio 3 15 f°.» V ' Y>
X.OCH, 1.0CH, 's^M.X
2. H1
Liii (Wl : : 20 co - a,5
Y. 25 “U
LifLl R CH), i-Bu • · · • · • · · · · « · • · • · • t
Kaavio 4 16 97381 • rS Λ
5 Μ"Ν, II
I ru ΊΓ N — Ν QT j ^ ι. h1 un 2. PhjCCU ΤΕΑ>/ ό Χ Φ“ iy1-. — αυ
ι 1,81,3 I
"" 20 MH^Cl
b, k> DKF IJ
ά" OV
'. . 25 ^ L44J
• « • · • · • · · • 1 • · · ··· • ♦ • ·
It · • r 97381 17 1,2,4-triatsolien edellistä tavallisemmissa ja yk-siselitteisemmissä synteeseissä asyklisistä prekursoriyh-disteistä käytetään yleensä hydratsiinijohdannaisia, koska C-N ja C=N-sidosten muodostaminen on helppoa verrattuna 5 suhteellisen vaikeasti muodostettavien N-N-sidosten muodostamiseen, ks. J. B. Palay kirjassa "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", osa 5, toim. A. R. Katritzky, Perga-mon Press, New York, s. 762. N-4:ssä substituentteja käsittävien yhdisteiden synteeseihin voidaan soveltaa kaa-10 viossa 5 havainnollistettuja menetelmiä. Orto-esterien (45), asyylihydratsiinien (46) ja amiinien (47) tiiviin keskinäisen seoksen reagoidessa tarkoituksenmukaisessa liuottimessa, kuten ksyleeneissä tai missä tahansa alemmassa alkoholissa, seoksen palautusjäähdytyslämpötilassa 15 tai lähellä sitä 1-24 tunnin ajan muodostuu 1,2,4-triat-soleja (48), ks. P. J. Nelson ja K. T. Potts, J. Org.
Chem. 27 (1962) 3243; Y. Kurasawa et ai., J. Heterocyclic Chem. 23 (1986) 633. Vaihtoehtoisesti tällaiset rakenteet voidaan saada myös kondensoimalla N,N'-diasyylihydratsii- • ' 20 neja (48) amiineihin (47) tai syklokondensoimalla tarkoi- • ' tuksenmukaisesti substituoituja amidratsoneja, kuten yh diste (50), Comp. Het. Chem., osa 5, s. 763.
Tämän lähestymistavan monipuolisuutta esitellään ; edelleen kaaviossa 6. Ryhmät R1 ja R2 voidaan saada joko .·.* 25 orto-esteri- (45. 52) tai asyylihydratsiini- (46. 51) • φ osuuksista näiden yhdisteiden saatavuuden mukaan. Suoritetaan koe, jossa orto-esteri ja asyylihydratsiini saatetaan ensin reagoimaan, jolloin oletettavasti muodostuu 1,2,4-oksadiatsoleja (53), jotka voidaan eristää (mikäli stabii- • » *·’.· 30 leja), joskin ne saatetaan yleensä reagoimaan in situ • · * ·.· amiinien (47) kanssa lopputuotteen (48) saamiseksi. Vaih- • · toehtoisesti oksadiatsolit (53) voidaan muuttaa yksinker- i ,·· taisemmiksi triatsoleiksi (54) käsittelemällä niitä ammo niakilla. Tätä yhdistetyyppiä alkyloimalla saadaan N-l- ja ’.t. 35 N-2-substituoitujen tuotteiden (55) seos, ks. K. T.
Potts., Chem. Rev. 61 (1961) 87; K. Schofield, M. R.
97381 18
Grimmett ja B. R. T. Keene; "Heteroaromatic Nitrogen Compounds: The Azoles", Cambridge University Press, Cambridge, 1976, s. 81. Yksinkertaisten 1,2,4-triatsolien N-4 alkyloitumista on todettu vain harvoin, ks. M. R. Atkinson 5 ja J. B. Palya, J. Chem. Soc. 1954, 141. Vaihtoehtoista lähestymistapaa tällaisille N-l- ja N-2-substituoiduille triatsoleille voidaan havainnollistaa yhdisteiden (56) ja bentsyylihydratsiinien (57) välisellä reaktiolla. Yhdisteessä (5j>) katkoviivat sallivat sidoksen joko läsnä olon 10 tai puuttumisen, jolloin mahdollisina reagoivina aineina tulevat kyseeseen sellaiset yhdisteet, kuten (R1C0X, R2C0X ja NH3) tai (R1C0NH2 ja R2C0X) tai (R^OX ja R2CONH2) tai (R1C0NHC0R2); X merkitsee sopivaa poistuvaa ryhmää kuten klooria, hydroksyyliä tai vettä.
15 Orto-esterit kuten (45) ja (52) (kaavio 7), voidaan helpoimmin saada toteuttamalla imidaatti-esterihydroklori-dien (70) alkoholyysi, jolloin mainitut yhdisteet valmistetaan tavallisesti vastaavista nitriileistä (69) additio-reaktiossa alkoholien (tavallisesti metanoli tai etanoli) 20 kanssa vedettömän kloorivedyn läsnä ollessa; ks. R. H. De : \ Wolfe, "Carboxylic Ortho Acid Derivatives; Preparation and : Synthetic Applications, Academic Press, New York, ss. 1 - . ' 54. Synteesi suoritetaan tavallisesti kaksivaiheisena me nettelynä, jolloin niistä ensimmäinen on imidi-esterihyd- ,V 25 rokloridin (70) valmistus ja eristäminen. Tähän ryhmään • · kuuluvat alemmat alifaattiset yhdisteet valmistetaan usein lisäämällä lievästi ylimäärin vedetöntä kloorivetyä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on kyseistä nitriiliä lievässä ylimäärässä alkoholia. Sitten lisätään sopivasti inerttiä ·.:. 30 liuotinta, kuten eetteriä, bentseeniä, kloroformia, nitro- ·/' bentseeniä tai 1,4-dioksaania, minkä jälkeen saadun seok- sen annetaan seistä kylmässä (60 eC) useasta tunnista viikkoon, minkä jälkeen puolestaan tuote otetaan talteen V. imusuodatuksen avulla, ja siitä poistetaan liuotin- ja 35 kloori vety jäämät huuhtomalla, ks. S. M. McElvain ja J. W. Nelson, J. Amer. Chem. Soc. 64 (1942) 1 825; S. W.
97381 19
McElvain ja J. P. Schröder, J. Amer. Chem. Soc. 71 (1949) 40. Nämä imidaatti-esterihydroklorldit muutetaan sitten orto-estereiksi sekoittamalla ylimäärässä alkoholia (yleensä sama kuin aiemmin käytetty) jopa kuuden viikon 5 ajan tai, tehokkaammin, kuumentamalla palautusjäähdyttäen imidaatti-esterihydrokloridia 5 - 10-kertaisen ylimäärän kanssa alkoholia eetterissä korkeintaan kahden päivän ajan. Edelleen korkeampia saantoja voidaan saada sekoittamalla imidaatti-esteriä huoneen lämpötilassa alkoholin ja 10 petrolieetterin seoksessa, ks. S. M. McElvain ja C. L. Aldridge, J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 3 987; ibid 80 (1959) 3 915. Edellä kuvatun menetelmän mukaan valmistetut orto-esterit saattavat käsittää verraten laajasti vaihte-levaa funktionaalisuutta, mukaan lukien alifaattisia ryh-15 miä alkenyyli-, alkynyyliryhmiä, aromaattisia ryhmiä, halogeeni-, eetteri-, esteri-, ami-no-, nitro-, tio- (eri hapetusasteen omaavina), amidi- tai uretaaniryhmiä. Toiseen, vähemmän yleisesti käytettyyn lähestymistapaan liit-. tyy trihalogeenimetyyliyhdisteiden (71) tai a-halogeeni- 20 eetterien elektrolyysi, joskin tämän lähestymistavan käyttö rajoittuu halogenideihin, jotka eivät sisällä a-vety-atomeja, ja kyseistä lähestymistapaa sovelletaan yleensä trialkyyli-orto-bentsoaattien synteeseihin, ks. H. Kevart ja M. B. Price, J. Amer. Chem. Soc. 82 (1960) 5 123; R. A.
:V: 25 McDonald ja R. S. Kruger, J. Org. Chem. 31 (1966) 488.
Asyylihydratsiineja (46, 51) voidaan valmistaa suoraviivaiseen tapaan saattamalla vastaavat esterit (72; X = 0R) reagoimaan hydratsiinin (tai hydratsiinimonohyd-raatin) kanssa tarkoituksenmukaisessa liuottimessa, kuten !!! 30 alkoholissa, asetonitriilissä, DMF:ssä tai pyrroliinissä, • · » . lämpötilassa 0 °C:sta seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan • · • '·· 1-18 tunnin ajan (kaavio 8). Vastaavaa happoa (X OH), anhydridiä (X = OCOR), amidia (X = NH2) tai happohalogeni-dia (X = Cl, Br) voidaan samoin käyttää, mutta N,N*-dia-35 syylihydratsiinien (49) valmistamiseksi käytetään yleensä edellisiä reaktiivisempia happojohdannaisia (esim. happo- 20 97381 halogenideja), lukuunottamatta tapauksia, joissa R1(2)-ryh-mien suuremman koon johdosta saadaan suhteellisesti vähemmän reaktiivisia yhdistetyyppejä.
Symmetriset N,N' -diasyylihydratsiinit (49.) valmis-5 tetaan kätevimmin saattamalla kaksi ekvivalenttia asyyli-halogenidia (72; X = Cl, Br) reagoimaan hydratsiinin kanssa, tai vaihtoehtoisesti hapettamalla vastaavaa monoasyy-lihydratsiinia. ,,Seka"-N,N,-diasyylihydratsiineja (49) saadaan kaksivaiheisen menettelyn mukaan, jolloin ensin 10 valmistetaan monoasyylihydratsiini (46. 51). mitä seuraa sen reaktio tarkoituksenmukaisen asyylihalogenidin (72; X = Cl, Br) kanssa.
Kaavio 5 15 nh, ‘'Tl ’ R'C(0RV, ♦ R*C0NHNHj ♦
iiil UU [J
20 «o-MO»c
N-N
R'—/ \-R* : : : n' * ” - Ο / \ x .·;· 30 \ hn^nnhcor» J*. R'CONHNHCOR1 ♦ I 1 RJ I Ί - zrö 35 il
Kaavio 6 21 97381 r'conhnh, tiu
UU ♦ L4&J
K
J ♦ R1C(OR)j L5U
\... / mj
Vs_
n1n>-r1 HU
H
15 ^ "s. mj' N_11 x. y-t
X R -C ,N
x 3¾ :·. 20 / ; NHNHj •:··· 25 W 1 *·’ O O 136) tm • · · • · • · « · · • · • · ft • · • · • ·
Kaavio 7 22 97381 NH·HC1 R1<2)-CN HC1, RÖH R1(2)---'^"OR (R=Me, Et) 5 (69) (70)
Et20,R0H
10 R1(2)-CC13 _RONa_^ R1(2)C(OR)3 (71) (ei a-vetyätomeja) (45; 52)
Kaavio 8 15 R1(2)COX N2H4H20 R1(2)C0NHNH2 I2 ^ (49) (72) (46; 51)
Yleiseen ja monipuoliseen lähestymistapaan pyrat-20 solien valmistamiseksi liittyy 1,3-difunktionaalisen (yleensä dikarbonyyli-) yhdisteen kondensointi hydratsii-niin tai sen johdannaisiin, kuten kaaviossa 9 on esitetty kaavan 80 mukaisille pyratsoleille ja kuten yleiskatsauk-· sena on esitetty julkaisussa G. Corspeau ja J. Elguerv, ϊ.! 25 Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 2 717. Pyratsoleja on vain har voin valmistettu reaktioissa, joissa N-N-sidoksen muodostus on viimeinen vaihe renkaan sulkemiseksi, ks. J.
Elguerv julkaisussa "Comprehensive Heterocyclic Chemist- , .· ry", osa 5, S. R. Katritzky (toim.), Pergamon Press, New « · ,·· 30 York, 1984, s. 274; J. Barluenga, J. Chem. Soc., Perkin . Trans. 1 (1983) 2 275.
·· ; *· 1,3-dikarbonyyliyhdisteiden ja hydratsiinihydraatin tai bentsyylihydratsiinijohdannaisten välinen kondensaa-tioreaktio suoritetaan yleensä sekoittamalla kyseistä kah-35 ta rakenneosaa keskenään sopivassa liuottimessa, kuten alemmassa alkoholissa, eetterissä tai THF:ssä, 0 °C:sta 97381 23 seoksen palautus jäähdytys lämpötilaan olevassa lämpötilassa 1-18 tunnin ajan.
Pyratsolien (79) alkylointi voidaan suorittaa joko reaktioiden avulla, joissa ennalta muodostettu natrium-5 (tai kalium-) pyratsolisuola reagoi tarkoituksenmukaisesti substituoidun bentsyylihalogenidin (5) kanssa polaarisessa liuottimessa, kuten DMFissä tai DMSOissa, 0 eC:sta huoneenlämpötilaan olevassa lämpötilassa, tai reaktion avulla, jossa vapaat pyratsolit (79) ja (5) reagoivat saman-10 kaltaisessa liuottimessa happosieppaajan, kuten natriumbikarbonaatin tai kaliumkarbonaatin, kanssa triatsolisarjalle kuvatun mukaisesti.
Kummankin lähestymistavan mukaan saadaan N-l- ja N-2-substituoitujen pyratsolien (80) seoksia eri määräsuh-15 teissä, jotka seokset ovat erotettavissa tavanomaisten kromatografisten menetelmien avulla.
1,3-dikarbonyyliyhdisteiden synteesi on saanut osakseen runsaasti huomiota kirjallisuudessa ja useimpia pääasiallisia, tämän keksinnön mukaisiin kiinnostaviin 20 1,3-diketoneihin (78) johtavia lähestymistapoja havainnol-listaa kaavio 10.
Esterit (72; X = OR) voidaan saattaa reagoimaan metyyliketönien (88) kanssa emäksiä, kuten natriumetoksi-dia, natriumhydridiä, tai natriumamidia, käyttäen sopivasti 25 sa liuottimessa, kuten alkoholissa, DMF:ssä, DMSOissa tai bentseenissä, 0 °C:sta seoksen palautusjäähdytyslämpöti-laan olevassa lämpötilassa 4-18 tunnin ajan tehokkuuden ollessa tällöin 30 - 70 %, ks. I. M. Sprague, L. J.
..· Beckham ja H. Adkins, J. Amer. Chem. Soc. 56 (1934) 2 665.
• · ... 30 Metalloimalla hydratsiineja (89) n-BuLin avulla, mitä seu- • · ’. . raa reaktio karboksyylihappokloridien (72; X = Cl) kanssa • · : ’· sekä sitten hydrolyysi, saadaan yhdisteitä 78; ks. D.
Enders ja P. Wenster, Tetrahedron Lett. 1978, 2 853. Yhdisteiden 88 metallointi ei-nukleofiilisellä mesityylili-'W' 35 tiumilla, mitä seuraa asylointi, tuottaa niinikään yhdis- 97381 24 teitä 78, ks. A. K. Beck, M. S. Hoelstein ja D. Seebach, Tetrahedron, Lett. 1977, 1 187; D. Seebach, Tetrahedron
Lett. 1976, 4 839.
Kuten kaaviossa 10 on esitetty reaktio b, Grignard-5 reagenssin lisääminen 8-ketokarboksyylihappoklorideihin, voidaan rajoittaa mono-lisäykseksi alhaisissa lämpötiloissa yhdisteiden 78 saamiseksi, C. D. Hurd ja G. D. Kelso, J. Amer. Chem. Soc. 62 (1940) 1 548; F. Sato, M. Trone, K. Oyuro ja M. Sato, Tetrahedron Lett. 1979, 4 303. Samoin on 10 käytetty litiumdialkyylikuparireagensseja (R2CuLi), ks.
Luong-Thi ja Riviero, J. Organomet. Chem. 77 (1974) C52. Vastaavasti alkyylilitiumreagenssien (R2Li) lisääminen 8-ketoesterien (91) monoanioneihin johtaa niinikään 1,3-di-ketoneihin, ks. S. N. Huckin ja L. Weiler, Can. J. Chem.
15 52 (1974) 1 379.
Eschenmoser on esittänyt β-diketonien synteesin ketotioesterien (92) rikki-ekstruusioreaktiona tributyyli-fosfiinin, trietyyliamiinin ja litiumperkloraatin kanssa, ks. S. Eschenmoser, Helv. Chim. Acta 54 (1971) 710.
20 a,B-epoksiketonien (93) Pd°;n katalysoimasta uudel- ... leenjärjestäytymisestä 8-diketoneiksi (78) on raportoitu, ks. R. Noyori, J. Amer. Chem. Soc. 102 (1980) 2 095.
Seka-anhydridien, kuten 95, joita voidaan saada '·' karboksyylihapoista (94) ja trifluoriasetanhydridistä, on 4 · « 4 *.- 25 osoitettu asyloivan alkyynejä (!), jolloin muodostuu 8- diketonin trifluoriasetaatti (97). 8-diketoni (78) saadaan vapautetuksi esterivaihdon avulla kuumentamalla palautus-jäähdyttäen metanolissa, ks. A. L. Henne ja J. M. Tedder, ; 1 J. Chem. Soc. 1953, 3 628.
t ·· III • · • · • · • · « · * « • I «•Il
Kaavio 9 25 97381 R» 5 N,H4 Η,Ο i \ ^
R'COCHjCOR» __ r R'-( N i-ZH
EjOH huoneen—pal. n' nt \ lämpöt. jäähd.lt1? NHNHj 10 Vs! »> m “aH tai K2C03
L32J DMF
EtOH huoneenlt.—^pal.jäähd.
15 11 R1 o» 20 j] Rj (A=yksinkertäinen sidos,
Uyl °' C0> 1 · · 97381 26
Kaavio 10 R2<1>C02R (R-Me, Et) a) R'<}lCOCHj -- LZL) (72; X=OR; R*Me, Et)
5 LiL) U
ROH/RON· S | J- RW>COa 2. Rltl)COC, 10 NNCCH) / (72;Χ-α) (72;Χ.α) NN(CHj)j / 3. H»
r!{2> —^— CHs LiBJ
LSli
15 b) o O
1 1 THF. -7ΓC
-*" (90¾
20 1? 2 RÄ"U
rici / (91 )
.*··. O
25 « ** uu
O
: ; · (92¾ uao< • · 30 « - uu
<Ph,P)«M
* * *
*.i.‘ tolueeni, *0-140» C
L2D
Kaavio 10 (jatkuu) 27 97381 O OCOCF, „ R,(It0jH -— (R'^CC^COCF,] Rl(1J A^SRÄI) im Liil f OTi 5
CHjOH
Kuumennus io i r1<2)co+ j -ococF, j tnu f 961
Pyrroleihin johtaviin synteesireitteihin on kiin-15 nitetty alan kirjallisuudessa enemmän huomiota kuin useimpiin muihin heterosyklisten yhdisteiden ryhmiin, ja mainittujen yhdisteiden syntetisoimiseksi on julkaistu lukuisia menetelmiä. Ks. R. J. Sundberg kirjassa "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", osa 4, A. R. Katritzky (toim.), 20 Pergamon Press, New York, 1984, s. 705; Synthesis 1946, 281. Seuraava käsittely rajoittuu tavallisimpiin ja luo-tettavimpiin menetelmiin pyrrolien syntetisoimiseksi kek-sinnnön yleisissä puitteissa.
Eräs tavallisimmista ja laajimmin käyttökelpoisista *...’ 25 pyrrolisynteeseistä on 1,4-dikarbonyyliyhdisteiden konden- • · · ·.· · sointi ammoniakkiin, primaarisiin amiineihin tai samankal- • « täisiin yhdisteisiin, eli Paal-Knorr -reaktio, ks. R. A.
Jones ja G. P. Bean kirjassa "The Chemistry of Pyrroles",
Academic Press, Lontoo, 1977, s. 77 - 81. Tämän lähesty- 30 mistavan yleisyys määräytyy pääasiassa dikarbonyylipres- . .·. kursoriyhdisteiden, 98, joita havainnollistaa kaavio 11, • · saatavuudesta. Kuumentamalla tällaisia diketoneja ammoniakin tai amiinien kanssa liuottimessa, kuten bentseenissä, i tolueenissa tai metyleenikloridissa, katalysaattorin, ku- 35 ten rikkihapon, etikkahapon, p-tolueenisulfonihapon, alu- 97381 28 miinin tai jopa titaniumtetrakloridin, läsnä ollessa voidaan valmistaa yhdisteiden 99 kaltaisia pyrroleita. Di-substituoituja pyrroleita (99a) voidaan alkyloida bentsyy-lihalogenideilla (24) aiemmin kuvatun mukaisissa olosuh-5 teissä (kaaviot 1, 6 ja 9), jolloin saadaan samoin yhdisteitä 100.
Diyynien (101) syklisoinnista amiinien kanssa kupari (2)kloridin läsnä ollessa on raportoitu (kaavio 12, reaktio a), mutta tämän lähestymistavan käyttö rajoittuu 10 yleensä symmetrisesti substituoitujen pyrrolien valmistukseen, sillä diyynit valmistetaan tavallisesti alkyynejä hapettavasti kytkemällä, ks. K. E. Schulte, J. Reish ja H. Walker, Chem. Ber. 98 (1965); A. J. Chalk, Tetrahedron Lett. 1972, 3 487.
15 Furaaneja (103) on muutettu suoraan pyrroleiksi käsittelemällä niitä amiineilla, mutta vaaditut ankarat olosuhteet (400 °C/A1203) estävät tämän menettelytavan yleisen käytön. 2,5-dialkoksitetrahydrofuraaneja (105) on käytetty yleisemmin kuin furaani- (tai 1,4-dikarbonyyli-) 20 ekvivalentteja, ja ne reagoivat helposti alifaattisten tai aromaattisten amiinien kanssa (ja jopa heikosti nukleofii- listen sulfonamidien kanssa), jolloin saadaan pyrroleja kaaviossa 12, reaktio b, esitetyn mukaisesti, ks. J. W. F.
Wasley ja K. Chan, Synth. Commun. 3 (1973) 303. Vaikka *··· 25 kaupallisesti saatavana olevat 2,5-dialkoksitetrahydrofu- ··· ’ raanit (105) (R1 = R2 = H) rajoittavat yleensä valmistuksen • · ‘ 1-substituoituihin pyrroleihin, korkeammin substituoituja järjestelmiä voidaan saada kolmivaiheisen alkoholyysin avulla tarkoituksenmukaisista furaaneista (103), jolloin 30 saadaan korkeammin substituoituja 2,5-dialkoksitetrahydro-. .♦ furaaneja (105), kuten kaaviossa 12, reaktio b, on esitet ty, ks. N. L. Weinberg ja H. R. Weinberg, Chem. Rev. 68 (1968) 449; N. Elming, Avd. Org. Chem. 2 (1960) 67.
Hantzsch-synteesissä hyödynnetään a-halogeeniketo-35 nien (106) ja β-ketoesterien (107) välistä kondensaatiota 97381 29 ammoniakin tai primaarisen amiinin läsnäollessa, ja saadaan yhdisteiden (108) kaltaisia pyrroleita, kuten kaaviossa 21, reaktio a, on esitetty, ks. A. Hantzsch, Chem. Ber. 23 (1890) 1 474; D. C. von Beelen, J. Walters ja S.
5 von der Gen, Rec. Trav. Chim. 98 (1979) 437. Lukuisista vuosien mittaan ilmoitetuista muunnelmista yhdisteiden (106) substituutio helposti saatavana olevilla a-hydrok-sialdehydeillä tai nitroalkeeneilla on lisännyt tämän tärkeän menetelmän monipuolisuutta ja yleistettävyyttä, ks.
10 D. M. McKinnon, Can. J. Chem. 43 (1965) 2 628; H. George ja H. J. Roth, Arch. Pharm. 307 (1974) 699; C. A. Grok ja K. Camenisch, Helv. Chim. Acta 36 (1953) 49.
Hyvin samantapainen Knorr-kondensaatio käsittää aminokarbonyyliyhdisteiden (tai niiden prekursorien) ja 15 karbonyyli- (tai dikarbonyyli-) yhdisteiden välisen reaktion, ks. J. M. Patterson, Synthesis 1976, 282. Edustavia menetelmiä 2,3- tai 2,5-disubstituoitujen pyrrolien (111 ja 114) valmistamiseksi on esitetty kaaviossa 13, reaktiot b ja c, ks. S. Umio et ai., JP-patenttijulkaisu 7 018 653, 20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., 1970 [C. A. 73 (1970) 77 039]; K. Tanaka, K. Kariyone, S. Umio, Chem. Pharm.
Bull. (Tokyo) 17 (1969) 611.
Tarkoituksenmukaisen funktionaalisuuden käsittävän '··· pyrrolin edelleentyöstö on toinen menetelmä yleisen kaavan *... 25 I mukaisten pyrrolien valmistamiseksi. Metyyli- (tai etyy- • · · li-) 5-formyyli-lH-pyrroli-2-karboksylaatti (119.) on eri- • · tyisen hyödyllinen välituote esillä olevassa keksinnössä esitettyjä pyrroleita silmällä pitäen, ja sitä on valmistettu lukuisten menetelmien mukaan, kuten kaaviossa 14, 30 reaktio a, on esitetty, ks. W. A. Davien, A. R. Pinder ja . .· I. G. Morris, Tetrahedron 18 (1962) 405; Org. Synt. 36, • · 74; Org. Synt. 51.
Hiljattain Ullrich on laajentanut pyrrolien Vils-: '· meyer-Haack-formyloinnin koskemaan vinyylianalogisia jär- 97381 30 jestelmiä, kuten esim. (122) käyttämällä 3-(N,N-dimetyy-liamino)akroleiinia (121) vinyylianalogisena N,N-dimetyy-liformamidijohdannaisena, kuten esitetty kaaviossa 14, reaktio b, on esitetty, ks. F. W. Ullrich ja E. Breit-5 maier, Synthesis 1983, 641; W. Heinz et ai., Tetrahedron 42 (1986) 3 753.
Erityisen kiinnostava lähestymistapa esillä olevassa keksinnössä esistettyjen pyrrolien saamiseksi on hiljattain esitetty, ja sen mukaan litioidaan 6-dimetyyliami-10 no-l-atsafulveenidimeeriä (125). mitä seuraa käsittely tarkoituksenmukaisella elektrofiilisellä aineella sekä sitten hydrolyysi, jolloin saadaan 5-substituoituja pyr-roli-2-karboksaldehydejä (99a; R2 = CHO), kuten kaaviossa 15 on havainnollistettu, ks. J. W. Muchowski ja P. Hess. 15 Tetrahedron Lett. 29 (1988) 777.
Kaaviossa 15a havainnollistetaan yleisesti, miten N-alkyloimalla yhdisteitä (99a) tarkoituksenmukaisilla bentsyylihalogenideilla (mitä käsiteltiin aiemmin, kaaviot 1, 6 ja 9), ja manipuloimalla sen jälkeen tavanomaiseen 20 tapaan keskeisiä ryhmiä alan ammattilaisen hallitsemia menetelmiä käyttäen voidaan saada yleisen kaavan I mukaisia pyrroleita (100).
• · · »»· • · « · • · • ♦ ♦ · « · « · ·♦·
Kaavio 11 31 97381 5 ,,Λ^γ»' ™·tal 17·1’ L2U 1
(99»Ί . X · H
mu . χ· ch, a» 10 / / sm. (yhdisteessä 99a)
/ K2C03,DKF,651C
15 «'-O-.· '
N
20 » · · • · · • · • · • · • · · • ♦ * · ·
Kaavio 12 32 97381 5 a) *'—s—es-lt1 ♦ nt, \ CmCI» 1101 1
R'—^^“R* L1QU
10 l. Br] b) r'—C~\_R7 **0* R°S["V* »: ri/^o^rJ-- i-lDU (104¾ 15 “VV* w
r.Aq^rI--UUU
20 Ufiil • « ·
«»I
• t • · * · • * • * * » * · ·· · ti/
• I I I
« » I 4 4 » 1 .
•
Kaavio 13 33 97381 5 I ° " κ'^αι,χ '
UflfiJ f 107) 10 R,~“S K1 nwi
U
w KCKjCOCO]H . Κ,ΝΟΙ,ΟΚΟΕΟ, 1«0Η.Ν<Μ.
15 £110) <nJ-°o,h
H
20 c> RCOCH-CHOH ♦ H,NCH(C02&), NiOAc OIZJ nrn
*·Ό- COjB
:. 25 h : : f no • · » · • «
Kaavio 14 34 97381 a> ΓΛ cijccoa _ 5 -—-- Os^ca.
H n'Y
H Ϊ
(IKI
NaOEi. EiOH
10 - 60000 r\ „
M H X
15 am .
5mf, poa, ^00 ni9} ·:·: 20
O Me, N
r~\ ::: poa,. cho, r · '· ( R « H. CH, ) 25 um .1.·. ai:. i^)j 11 « · • · · • « · • « • ·
Kaavio 15 35 97381 5 Ij ^ vesip^. /=\ n ^N^CHO 4κ.^%^ΝΜβ2---
h L N
123 124 10 15 Q\me‘ "-.ΐΤ"· ,,-'ζλγ» Me2
MejN v!> 21M Me*N/As0^“' 20 ^ ** 25 D ^/””V ...............— too
H
2SflLiB2-=juim 30 • · · • · • · » ·
Kaavio 15a 36 97381 ή K2cp, ίΓ 2 DMF Lat L22a) f 99b) / # # # · # / 15 R' R2
15 'N
Sn .
;r 20 ^ VS RS
♦ · · .·.· 25 Tässä kuvataan yleismenetelmiä spesifisten funktio- • · naalisten ryhmien liittämiseksi R*:een ja R2:een tässä keksinnössä esitetyn mukaisesti. Kuten edelläkin alan ammattilaiset pannevat merkille, että kaikkien läsnä olevien funktionaalisten ryhmien tulee sopia yhteen aiottujen ke- * · · *·ί· 30 miallisten muutosten kanssa.
• ·· *.* Kuten kaaviossa 16, reaktio a, on esitetty bentsyy- • · liryhmän käsittävät heterosykliset yhdisteet (125.), joissa R1 tai R2 = CH20H, voidaan muuttaa vastaavaksi halogenidik-• · si, mesylaatiksi tai tosylaatiksi lukuisten, alan ammatti- 11 97381 37 laiselle tuttujen menetelmien mukaan. Edullisesti alkoholi (125) muutetaan kloridiksi (126) tionyylikloridia käyttäen inertissä liuottimessa lämpötilassa 20 °C:sta käytyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan olevassa lämpöti-5 lassa.
Kloridi (126) voidaan korvata lukuisilla eri nuk-leofiileillä. Esimerkiksi voidaan käyttää natriumsyanidi-määrää DMSOrssa lämpötilassa 20 - 100 eC, jolloin saadaan syaanimetyylijohdannaisia (127). Nämä nitriilit (127.) voi-10 daan hydrolysoida karboksyylihapoiksi (128) käsittelemällä niitä voimakkaalla hapolla tai emäksellä. Edullisesti käsittely suoritetaan konsentroidun kloorivetyhapon vesi-liuoksen ja jääetikan 1:1- (v/v) seoksen palautusjäähdy-tyslämpötilassa 2-96 tuntia kestävänä tai käsittelemällä 15 IN natriumhydroksidiliuoksella alkoholiliuottimessa, ku ten etanolissa tai etyleeniglykolissa, 2-96 tunnin ajan lämpötilassa 20 eC:sta seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan. Vaihtoehtoisesti nitriiliryhmä voidaan hydrolysoida kahdessa vaiheessa sekoittamalla sitä ensin rikkihapossa ; · 20 amidin muodostamiseksi, mitä seuraa happo- tai emäshydro- : lyysi karboksyylihappojen (128) saamiseksi.
Nämä karboksyylihapot (128) voidaan esteröidä es- tereiksi (129) tavanomaisten menetelmien avulla, esimer- .*:· kiksi sekoittamalla karboksyylihappoja (128) alkoholin .·.· 25 kanssa sopivasti inertissä liuottimessa, joka sisältää « ♦ kloorivetyä tai muuta vastaavaa katalysaattoria, tai muuttamalla karboksyylihapot (128) ensin vastaaviksi happoklo-rideiksi tionyylikloridin tai oksalyylikloridin avulla, mitä seuraa käsittely tarkoituksenmukaisella alkoholilla.
30 Karboksyylihapot (128) voidaan niinikään pelkistää vastaa- « · · ·.· viksi hydroksimetyyliyhdisteiksi (130) pelkistintä, kuten • · :\ litiumaluminiumhydridiä tai booriheksahydridiä käyttäen, jolloin muodostuu yhtenäinen prosessi (125.) -* (130).
'·*. Alkoholi johdannaiset (125 tai 130) voidaan asyloida 35 estereiksi (131) lukuisten eri menettelyiden mukaan. Kuten 97381 38 kaaviossa 16, reaktio b, on esitetty asylointi voidaan suorittaa käyttäen 1-3 ekvivalenttia asyylihalogenidia tai -anhydridiä sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieet-terissä tai tetrahydrofuraanissa, emäksen, kuten pyridii-5 nin tai trietyyliamiinin, läsnä ollessa. Vaihtoehtoisesti alkoholeja, kuten (125. 130). voidaan asyloida saattamalla ne reagoimaan karboksyylihapon ja disykloheksyylikarbodi-imidin (DCC:n) kanssa katalyyttisen määrän 4-(N,N-dimetyy-liamino)pyridiiniä (DMAP) läsnä ollessa A. Hasmerin,
10 Tetrahedron Lett. 46 (1978) 4 475, kuvaaman menettelyn mukaan. Yhdisteen 125 tai 130 käsittely karboksyylihappoan-hydridin liuoksella pyridiinissä valinnaisesti katalyyttisen määrän DMAP:tä läsnä ollessa lämpötilassa 20 - 100 eC
2-48 tunnin ajan on edulliseksi katsottu menetelmä.
15 Eettereitä (132) voidaan valmistaa alkoholeista (125) kuten kaaviossa 16, reaktio c, on esitetty, käsittelemällä yhdisteitä (125) liuottimessa, kuten DMF:ssä tai DMS0:ssa, kalium-t-butoksidilla tai natriumhydridillä, mitä seuraa käsitteleminen yhdisteellä R4L 25 eC:ssa 1-20 ; “ 20 tunnin ajan, jolloin kyseisessä yhdisteessä L on halogee- : ni-, mesylaatti- tai tosylaattiryhmä. Vaihtoehtoisesti • ; eettereitä (132) saadaan myös käsittelemällä klorideja . ' (126) 1-3 ekvivalentilla yhdistettä R40M, jossa M on nat- .·; rium tai kalium, 2-10 tunnin ajan 25 eC:ssa käyttäen li- 25 uottimena joko yhdistettä R40H tai polaarista liuotinta, ’ kuten DMF:ää. Näitä eettereitä (132) voidaan valmistaa niinikään esimerkiksi kuumentamalla yhdisteitä (125) 3 - 15 tunnin ajan 60 - 160 eC:ssa yhdisteessä R40H liuottimena sen sisältäessä epäorgaanista happoa, kuten kloorivety- :.i. 30 tai rikkihappoa.
• · ·
Kuten kaaviossa 17, reaktio a, on esitetty, hydrok-;·, simetyyliryhmä yhdisteessä (125) voidaan hapettaa vastaa- vaksi aldehydiyhdisteeksi (144) käyttäen mietoa hapetinta, kuten mangaanidioksidia tai serium(4)ammoniumnitraattia.
·, 35 Tällaisten aldehydien ketjuja voidaan pidentää Wittig- tai 97381 39
Wittig-Horner-Emmons-reaktion mukaan alkenyyliyhdisteiden, kuten 146. saamiseksi suoraan, tai ne voidaan saattaa reagoimaan Grignard- ja litiumreagenssien kanssa alkoholien (145) saamiseksi. Poistamalla näistä alkoholeista vettä 5 voidaan saada vastaavia alkenyyliyhdisteitä (146) tavanomaisten menetelmien mukaan, esimerkiksi muuttamalla ensin tällaiset alkoholit (145) vastaaviksi mesylaatti-, tosylaatti- tai halogenidijohdannaisiksi, mitä seuraa vedenpoisto sopivan emäksen, kuten DBU:n, trietyyliamiinin 10 tai kalium-t-butoksidin, avulla.
Vaihtoehtoisesti alkenyylisubstituoitujen hetero-syklisiä yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavien hetero-syklisten alkyyliyhdisteiden (147) avulla, kaaviossa 17, reaktio b, on esitetty. Bromaamalla yhdistettä (147) vapaa 15 radikaali -reaktion mukaan UV-säteilyttämällä 1-4 tunnin ajan N-bromisukkinimidin läsnä ollessa inertissä liuotti-messa, kuten hiilitetrakloridissa, 25 °C:ssa saadaan bro-mideja (148). Käsittelemällä näitä välituoteyhdisteitä (143) tarkoituksenmukaisella emäksellä, kuten DBU:lla, . ' 20 trietyyliamiinilla tai kalium-t-butoksidilla, saadaan ; (pääasiassa tai ainostaan) heterosyklisiä trans-alkenyy- t ..liyhdisteitä (149). Vastaavia cis-alkenyylijohdannaisia , ' (151.) voidaan valmistaa kuten edellä on kuvattu (yhdisti teelle 146.), tai trans-alkenyyliyhdisteistä (149) pilkko- i « . 25 maila hapettavasti osmiumtetroksidilla ja natriumperjodaa- * tiliä, jolloin saadaan aldehydejä (150). mitä seuraa Wittig-reaktion soveltaminen. 1 · • ·
Ml • · · • · • < 9 % 9
• I
I ’ 1 < • * • · • * 40 97381
Kaavio 16
c /~Lch,oh /-Lch2C1 /-VCH;CN
5 > R“VX socl> R'-('x __?^n'X
Lat I—at "
f 1251 ( 126¾ LUU
Ha.HOAc 10 / tai N«OHy^ RI / -VCH,C°2H ^^Ha.R’OH R1—^-"jj'0”»00»11 ^N' -- N'
Ar f 12S ΐ 2
15 UÄJ
Pelkistys
R.-('V(CHj>i0H
7 tmi I— Ar
-I 20 u LUU tai LUU
w it’coa V
*—Ar
LUU
^ ζ-γ
T> LUU -R<L R‘—/ ^r^OR4 R2OM
emäs 'n' —--LUU
Lat M321 11 2 · · • « · • · ·
Kaavio 17 41 97381
a) LU2J foj ζ-γ Οφ RCHR'MfX
5 -- pi f ·ί _► tai RCHRLi 0441 Lat
Ri—/“-TiCH°HCHRR Z-T.CH.CRR· ίο “V H:o *·—(κ:χ L-Αγ Lat U4t) f 145¾ 15 - ^-Jx Ϊ-Χ * Br Lat 0421 lull
z-y Z-Y
on r^A> -°8°1 >( X RCH-PPh, • · 20 R ’V' N - OHC^N' _._
Lat Ntl0‘ Lat "... OiL) 1150¾ V.; 25 rx ^ ·.·. Lat Tämä keksintö tulee edelleen ymmärrettävämmlksl 30 seuraavien esimerkkien valossa, joita esimerkkejä ei tule • ·· ·.· kuitenkaan tulkita keksintöä rajaaviksi.
• · :\ Esimerkki 1
Osa A: metwli-41-atsidometwlibifenwli-2-karbok-svlaatti 35 Liuokseen, jossa oli metyyli-4'-bromimetyylibi- fenyyli-2-karboksylaattia (5,0 g, 16,4 mmol) DMF:ssä 42 97381 (40 ml), lisättiin natriumatsidia (2,7 g, 41 mmol). Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se suodatettiin, ja suodos ositettiin veteen ja etyyliasetaattiin (100 ml). Vesifaasi erotettiin, ja sitä uutettiin 5 vielä toistamiseen etyyliasetaatilla (100 ml), minkä jälkeen saadut orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin toisiinsa ja pestiin vedellä (3 x 100 ml) sekä natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella (100 ml), minkä jälkeen liuos kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin sekä 10 konsentroitiin, jolloin saatiin öljyinen jäännös (3,9 g), jota käytettiin edelleen seuraavassa reaktiossa ilman jat-kopuhdistusta: NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,9 - 7,2 (m, 8H), 4,37 (s, 2H) ja 3,60 (s, 3H).
15 Osa B; 4- 1a 5-butwli-l-Γ(21-karbometoksibifenvl- 4-yyli )metwill -1.2.3-triatsoli
Liuosta, jossa oli metyyli-4'-atsidometyylibifenyy-li-2-karboksylaattia (2,0 g, 9,7 mmol) ja 1-heksyyniä (10 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen (70 - 71 °C) • 20 2 päivän ajan. Konsentroimalla tyhjössä saatiin 3,2 g:n • '· öljyinen jäännös, josta molemmat isomeerit saatiin eris- :" · tettyä paisuntakromatografia-ajon neutraalissa aluminium- oksidissa avulla (150 g, aktiivisuus I; 20 % etyyliase-. taatti/heksaaniseos).
25 Eristetyksi saatiin 0,58 g 4-isomeeriä (korkea Rf) • · ja 0,47 g 5-isomeeriä (alhainen Rf); NMR (4-isomeeri, 200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,86 - 7,20 (m, 9H), 5,55 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,72 (t, J=7Hz, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,43-1,26 (m, 2H), 0,92 (t, J-7,5Hz, :.i.’ 30 3H).
• · · ·.· NMR (5-isomeeri, 200 MHz, CDC13, TMS)6: identtinen • « ;·. 4-isomeeriin nähden lukuunottamatta tripletin kohdassa » ,···, 2,72 siirtymistä kohtaan 2,54 miljoonasosaa.
il 97381 43
Osa C; 4-butwll-l-Γ (2'-karbokslbifenvl-4-wli )me-twlil -1.2.3-trlatsoll
Liuokseen, jossa oli 480 mg (1,37 mmol) 4-butyyli-1-[(2'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]-1,2,3-triatso-5 lia metanolissa (20 ml), lisättiin 4N natriumhydroksidili-uosta (20 ml). Saatua lietettä sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2-6 tunnin ajan (tai kunnes muodostui homogeeninen liuos). Metanoli poistettiin pyöröhaih-duttimessa haihduttamalla, minkä jälkeen saatu jäännös 10 laimennettiin vettä lisäämällä 35 ml:ksi. Titraamalla pH 4:ään laimealla kloorivetyhappoliuoksella saatiin tahmea sakka, joka uutettiin etyyliasetaattiin, jolloin saatu orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin 15 saatiin 438 mg valkeaa kiinteää ainetta, sp. 90 - 95 °C.
NMR (200 MHz, CDC13, CD30D, TMS)6: 7,93 - 7,24 (m, 9H), 5,52 (s, 2H), 2,69 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H), 1,42 - 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
Esimerkki 2 * ‘ 20 5-butwll-l- Γ (21 -karboksibifenvl-4-vvli )metvvli1 - : ’· 1,2,3-triatsoli
Yhdisteestä 5-butyyli-l-[(2'-karboksimetyylibi-fenyl-4-yyli)metyyli]-1,2,3-triatsoli (458 mg, 1,3 mmol) saatiin 363 mg otsikkoyhdistettä esimerkin 1, osa C, me- .*.· 25 nettelyn mukaan, sp. 50 - 56 eC.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,95 - 7,13 (m, 9H), 5,53 (s, 2H), 2,52 (t, J=7Hz, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 1,40 - 1,25 (m, 2H), 0,85 (t, J=7Hz, 3H).
Esimerkki 3 • — • · *·*«* 30 Osa A: 4* -atsidometwli-2-( l-trifenwlimetwlitet- *.* ratsol-5-wli )bifenwli • · ·'·, Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1, osa A, me nettelyn mukaan. Yhdisteestä 4'-bromimetyyli-2-(1-tri-•t· fenyylimetyyli-2-tetratsol-5-yyli)bifenyyli (5,0 g, *··· 35 9 mmol) saatiin 4,5 g otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena.
44 97381 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,93 - 6,88 (m, 23H), 4,24 (s, 2H).
Osa B: 4- 1a 5-butwli-l-Γ2'-(1-trifenwlimetwli-tetratsol-5-wli )bifenvl-4-wlimetwin -1.2.3-triatsoli 5 Nämä yhdisteet valmistettiin esimerkin 1, osa B, menettelyn mukaan. Yhdisteestä 4'-atsidometyyli-2-(1-tri-fenyylimetyylitetratsol-5-yyli)bifenyyli (4,5 g, 8,7 mmol) saatiin 5,4 g raakaisomeerejä, jotka puhdistettiin kroma-tografia-ajon silikageelissä avulla (300 g, 50 % Et20/hek-10 saani).
Saatiin 1,81 g 4-butyyli-isomeeriä: NMR (200 MHz, CDC13, TMS) δ: 8,0 - 6,87 (m, 24H), 5,35 (s, 2H), 2,60 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,59 - 1,51 (m, 2H), 1,38 - 1,27 (m, 2H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H).
15 Saatiin niinikään 1,49 g 5-butyyli-isomeeriä, jonka NMR-spektri oli likipitäen identtinen lukuunottamatta pieniä muutoksia hajontakuviossa aromaattisella alueella sekä tripletin kohdassa 2,60 siirtymistä kohtaan 2,40 miljoonasosaa.
' 20 Osa C: 4-butwli-l-r2' -(lH-tetrasol-5-wllIbifenvl- i '· 4-yyli)metyyli) -1.2.3-triatsoli • 1 1 : Lietteeseen, jossa oli 4-butyyli-l-[2'-(l-trifenyy- limetyylitetrasol-S-yyli )bif enyl-4-yyli )metyyli-l , 2 , 3-tri-atsolia (1,45 g, 2,4 mmol) vedessä (15 ml), lisättiin ti- .V 25 poittain liuos, jossa oli trifluorietikkahappoa vedessä • · (1:1, 30 ml) muutaman minuutin kuluessa. Lietettä sekoitettiin edelleen 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se tehtiin emäksiseksi lisäämällä 4 N natriumhydroksidiliuosta . (50 ml). Seosta uutettiin kahdesti eetterillä (100 ml), • · '·” 30 minkä jälkeen vesifaasi erotettiin ja tehtiin happamaksi *·1 # pH 4: ään lisäämällä 4 N kloorivetyhappoliuosta, jolloin saatiin valkea sakka, joka otettiin imulla suodattamalla talteen, pestiin vedellä ja heksaaniseoksella sekä kuivat-·,· tiin tyhjössä, jolloin saatiin 754 mg (87 %) valkeaa kiin- I 1 35 teätä ainetta.
• f I
li 97381 45 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,91 - 7,00 (m, 9H), 5,40 (s, 2H), 2,53 (t, J=7Hz, 2H), 1,56 - 1,48 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 2H), 0,86 (t, J=7Hz, 3H).
Esimerkki 4 5 5-butwli-l- Γ21 -(lH-tetratsol-5-wli )bifenvl-4- wli )metwli1 -1.2.3-triatsoli Tämä yhdiste saatiin käyttäen esimerkin 3, osa C, mukaista menettelyä.
Tässä tapauksessa vesifaasin happamaksi tekemisen 10 seurauksena muodostui kumimainen sakka, joka saatiin uutetuksi etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin sekä haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena. Yhdisteestä 5-butyyli-l-[2'-(trifenyylimetyyli-15 tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-1,2,3-triatsoli (1,4 g, 2,3 mmol) saatiin 600 mg (71 %) otsikkoyhdistettä.
NMR (200 MHz, CDC13, CD30D, TMS)6: 7,78 - 7,06 (m, 9H), 5,47 (s, 2H), 2,60 - 2,52 (t, J=8Hz, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,41 - 1,30 (m, 2H), 0,91 (t, J=7Hz, 3H).
20 Taulukossa 1 luetellut 1,2,3-triatsolit ovat esi merkkejä yhdisteistä, jotka valmistettiin esimerkkien 1 -4 menettelyiden mukaan, kuten tässä edellä on kuvattu.
• · · • · · « « • · · • · * · · • · · • · · 1 · · 46 97381
Taulukko 1 1,2,3-triatsolit R\ 5
R1-(f N
Esim.
15 nro_R±_Rf_R3 R5_A sd. ( °C) 1 H n-butyyli C02H H yksink. 90-95 sidos 2 n-butyyli H C02H H yksink. 50-56 sidos 20 3 H n-butyyli CN4H H yksink. 133-136 : : sidos 4 n-butyyli H CN4H H yksink. (amorfi- sidos nen) 25 Esimerkki 5
Osa A: metwli-4'-amlnometyylibifenwli-2-karboksv-laatti-hvdrokloridi
Seos, jossa oli metyyli-4'-atsidometyylibifenyyli- 2-karboksylaattia (111 g, 0,42 mol; katso osa A, esimerkki 30 1) ja 5 % palladiumia hiilellä (20 g) metanolissa (1 lit- ·.;.· ra), sijoitettiin Parr-laitteistoon 3,5 kp/cm2 vetypainee- • · « V seen yön yli huoneenlämpötilaan. Seos suodatettiin Celite- kakun läpi ja saatu suodos haihdutettiin keltaiseksi ras-kasliikkeiseksi jäännökseksi (88 g). Tämä raaka-amiini '''· 35 liuotettiin etyyliasetaattiin (500 ml), saatu liuos jääh- dytettiin 0 eC:seen, minkä jälkeen sitä titrattiin 11 97381 47 dytettiin O eC:seen, minkä jälkeen sitä tiirattiin O eC:ssa kloorivedyllä kyllästetyllä etyyliasetaattiliuok-sella, kunnes saostuminen oli täydellistä (kulutus noin 110 ml).
5 Sakka otettiin talteen tyhjösuodatuksen avulla, minkä jälkeen se pestiin etyyliasetaatilla, heksaaniseok-sella sekä kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 48,5 g (42 %); sp. 200 - 203 ‘C.
NMR (200 MHz, CDC13, CD30D, TMS)6: 7,90 - 7,25 (m, 10 8H), 4,15 (s, 2H), 4,10 - 3,80 (leveä, 3H, D20-vaihto), 3,55 (s, 3H).
Vastaava nitriili valmistettiin samalla tavalla. Yhdisteestä 4’-atsidometyylibifenyyli-2-nitriili (22,8 g, 97,3 mmol; ks. esimerkki 1, osa A) saatiin vastaavaa amii-15 ni-hydrokloridia (15,4 g; 68 %), sp. 230 eC (haj.).
NMR (200 MHz, CDC13, CD30D, TMS)6: 7,81 - 7,47 (m, 8H), 4,19 (s, 2H), 4,0 (leveä, 3H; D20-vaihto).
Osa B; 3-butwli-5-metoksimetwli-4-r (2' -karbome-toksibif envl-4-wli )metwli1 -1.2.4-triatsoli 20 Liuosta, jossa oli trietyyli-orto-valeraattia (3,3 g, 16,2 mmol), metoksiasetyylihydratsidia (1,7 g, 16,2 mmol) ja DBU:ta (1,8 g, 11,9 mmol) ksyleeniseoksessa (50 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja li-25 sättiinmetyyli-4' -aminometyylibifenyyli-2-karboksylaatti- t hydrokloridia (3,0 g, 10,0 mmol). Reaktioseos kuumennet- t · tiin toistamiseen palautusjäähdytyslämpötilaan, ja keitettiin edelleen 24 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen sitä laimennettiin etyyliase-30 taatilla (150 ml) sekä se pestiin vedellä (100 ml), nat- • · · *·:· riumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella sekä kuivattiin • · · ·.· (magnesiumsulfaatti). Suodattamalla sekä poistamalla li- : uottimet suodoksesta haihduttamalla saatiin 4,8 g keltais- .··. ta öljyä, jota puhdistettiin flash-kromatografia-ajon si- 35 likageelissä avulla (150 g, 5 % -» 10 % etyyliasetaatti/ 97381 48 heksaani), jolloin saatiin 3,4 g (78 %) otsikkoyhdistettä keltaisena, raskasliikkeisenä öljynä.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,87 - 7,05 (m, 8H), 5,25 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5 2,68 (t, J=8Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,90 (t, J=9Hz, 3H).
Osa C: 3-butwli-5-metoksimetvvli-4-Γ(2'-karboksi-bifenvl-4-wli Imetwlil -1,2,4-trlatsoli 1,2,4-triatsoliesterit hydrolysoitiin samalla ta-10 valla kuin esimerkissä 1, osa C, kuvatut 1,2,3-triatsolit.
Yhdisteestä 3-butyyli-5-metoksimetyyli-4-[(2’-kar-bometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]-1,2,4-triatsoli (273 mg, 0,69 mmol) saatiin 218 mg (83 %) otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena; sp. 229 - 232 °C (haj.).
15 NMR (200 MHz, CDC13, CD30D, TMS)6: 7,90 - 7,04 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,69 (t, J=8Hz, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H).
Esimerkki 6 20 Osa A: 3-butvvli-4-Γ(21-karbometoksibifenvl-4- vvli )metwli1 -1.2.4-triatsoli Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 5, osa B, kuvatun menettelyn mukaan.
Yhdisteistä trietyyli-orto-formiaatti (2,7 ml,
.*:♦ 25 16,2 mmol), valeryylihydratsidi (1,9 g, 16,2 mmol), DBU
• · · (1,8 ml, 11,9 mmol) ja metyyli-4’-aminometyylibifenyyli-2- • m ’ * karboksylaatti-hydrokloridi (3,0 g, 10,8 mmol) saatiin ksyleeniseoksessa (50 ml) palautusjäähdyttäen keittämällä flash-kromatografia-ajon jälkeen vaalean keltaista öljyä. 30 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 8,10 (s, 1H), 7,89 - 7,11 (m, 8H), 5,14 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,71 (t, J=7Hz, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,46 - 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
... Osa B: 3-butwli-4-r(2,-karboksibifenvl-4-wli)me- 35 tvvli-1.2.4-triatsoli Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1, osa C, kuvatun menetelmän mukaan.
97381 49
Yhdisteestä3-butyyli-4-[(2'-karbometoksibifenyl-4-yyliJmetyyli]-1,2,4-triatsoli (308 mg, 0,88 nunol) saatiin 219 mg (74 %) otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena; sp. 199 - 201 eC.
5 NMR (200 MHz, CDC13, CD30D, TMS)6: 8,10 (s, 1H), 7,95 - 7,12 (m, 8H), 5,11 (s, 2H), 2,72 (t, J=8Hz, 2H), 1,72 - 1,68 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
Esimerkki 7
Osa A; 3-metoksimetwli-5-propyvli-4-Γ(2'-karbome-10 toksibifenvl-4-wli )metwlil -1.2.4-triatsoli Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 5, osa B, kuvatun menetelmän mukaan.
Yhdisteistä trietyyli-orto-butyraatti (3,1 g, 16,2 nunol), metoksiasetyylihydratsidi (1,7 g, 16,2 mmol), 15 DBU (1,8 ml, 11,9 mmol) ja metyyli-4'-aminometyylibifenyy-li-2-karboksylaatti-hydrokloridi (3,0 g, 10,8 mmol) saatiin ksyleeniseoksessa (50 ml) palautusjäähdyttäen keittämällä flash-kromatografia-ajon jälkeen 2,3 g (56 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
20 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,88 - 7,04 (m, 8H), 5,25 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), : ' 2,66 (t, J=7Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,98 (t, J=7Hz, 3H).
Osa B; 3-metoksimetwli-5-propwli-4-Γ(2' -karboksi-bif envl-4-wll )metwli1 -1,2.4-triatsoli 25 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1, osa C, mu- :*;*· kaan.
Yhdisteestä3-metoksimetyyli-5-propyyli-4-[(2'-kar-bometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]-1,2,4-triatsoli (2,1 g, 5,5 mmol) saatiin 1,84 g (91 %) otsikkoyhdistettä valkeana . 30 kiinteänä aineena, sp. 225 - 227,5 °C (haj.).
• · NMR (200 MHz, CDC13, CD30D, TMS)6: 7,93 - 7,03 (m, : ; , 8H), 5,24 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,65 (t, J=7Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,96 (t, J=7Hz, 3H).
97381 50
Esimerkki 8
Osa A; 3-etwli-5-metoksimetwli-4- Γ (2' -karbometok-sibifenvl-4-wli Imetwlil -1.2.4-triatsoli Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 5, osa B, mu- 5 kaan.
Yhdisteistä trietyyli-orto-propionaatti (2,86 g, 16,2 mmol), metoksiasetyylihydratsidi (1,7 g, 16,2 mmol), DBU (1,8 ml, 11,9 mmol) ja metyyli-4'-aminometyylibifenyy-li-2-karboksylaatti-hydrokloridi (3,0 g, 10,8 mmol) saa-10 tiin ksyleeniseoksessa (50 ml) palautusjäähdyttäen keittä mällä flash-kromatografia-ajon jälkeen otsikkoyhdistettä vaalean keltaisena öljynä.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,88 - 7,05 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 15 2,67 (q, J=7Hz, 2H), 1,32 (t, J=7Hz, 3H).
Osa B; 3-etwli-5-metoksimetwli-4- Γ ( 2 * -karbokslbi-fenvl-4-wli) metyyli) -1.2.4-triatsoli
Yhdisteestä 3-etyyli-5-metoksimetyyli-4-[(2'-kar-bometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]-1,2,4-triatsoli (2,2 g, 20 6,0 mmol) saatiin 1,81 g (86 %) otsikkoyhdistettä valkeana : kiinteänä aineena; sp. 234 - 235,5 °C (haj.).
NMR (200 MHz, CDC13, CD30D, TMS)6: 7,93 - 7,04 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,69 (q, J=7Hz, 2H), 1,29 (t, J=7Hz, 3H).
.*;· 25 Esimerkki 9 ,·.· Osa A: 3,5-dibutwli-4-r(2'-karbometoksibifenvl-4- • · vvli )metwli1 -1.2,4-triatsoli Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 5, osa B, kuvattujen menetelmien mukaan.
30 Yhdisteistä trietyyli-orto-valeraatti (3,3 g,
’·'·· 16,2 mmol), valeryylihydratsidi (1,9 g, 16,2 mmol), DBU
«·· *.· (1,8 ml, 11,9 mmol) ja metyyli-4'-aminometyylibifenyyli-2- karboksylaatti (3,0 g, 10,8 mmol) saatiin ksyleeniseokses-.··· sa (50 ml) palautusjäähdyttäen keittämällä 2,5 g (57 %) 35 otsikkoyhdistettä vaalean keltaisena öljynä.
51 97381 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,88 - 6,98 (m, 8H), 5,11 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,66 (t, J=7Hz, 4H), 1,79 -1,63 (m, 4H), 1,48 - 1,33 (m, 4H), o,89 (t, J=7Hz, 6H).
Osa B: 3.5-dlbutwll-4-r(2,-karbokslblfenvl-4-5 wli )metwll1 -1.2.4-triatsoli Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1, osa C, kuvattujen menetelmien mukaan.
Yhdisteestä 3,5-dibutyyli-4-[(2'-karbometoksibife-nyl-4-yyli)metyyli]-1,2,4-triatsoli (2,4 g, 5,92 mmol) 10 saatiin 1,88 g (81 %) otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena; sp. 207 - 209 eC.
NMR (200 MHz, CDC13, CD3OD, TMS)δ: 7,93 - 6,96 (m, 8H), 5,12 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,66 (t, J=7Hz, 4H), 1,74 - 1,59 (m, 4H), 1,45 - 1,27 (m, 4H), 0,89 (t, J=7Hz, 15 6H).
Esimerkki 10
Osa A; 3-metoksimetwli-5-propwli-4-r(21-svaanibi-fenvl-4-wli )metwli1 -1.2,4-triatsoli Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 5, osa B 20 kuvattujen menetelmien mukaan.
Yhdisteistä trietyyli-orto-butyraatti (2,3 g, 12,3 mmol), metoksiasetyylihydratsidi (1,4 g, 12,3 mmol), DBU (1,4 ml, 8,9 mmol) ja 4'-aminometyylibifenyyli-2-nit-:rilli (2,0 g, 8,2 mmol) saatiin ksyleeniseoksessa (50 ml) 25 palautus jäähdyttäen keittämällä 1,6 g (57 %) otsikkoyhdis- tettä raskasliikkeisenä öljynä, joka kiteytyi hitaasti huoneenlämpötilassa seistessään.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,80 - 7,12 (m, 8H), 5,28 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,65 (t, J=7Hz, 30 2H), 1,78 (m, 2H), 0,99 (t, J=7Hz, 3H).
• · 2 • · 2
Osa B: 3-metokslmetwli-5-propwli-Γ (21-(lH-tetrat- • · *·1 sol-5-wli )bifenvl-4-wli )metyyll1 -1.2.4-triatsoli
Liuokseen, jossa oli 3-metoksimetyyli-5-propyyli-4-: " [(2'-syaanibifenyl-4-yyli)metyyli]-1,2,4-triatsolia 35 (1,5 g, 4,33 mmol) DMF:ssä (35 ml), lisättiin natriumat- 52 97381 sidia (NaN3, 0,84 g, 13 mmol) ja ammononiumkloridia (NH4C1, 0,69 g, 13 mmol). Seosta sekoitettiin 100 eC:ssa neljän päivän ajan, minkä jälkeen lisättiin vielä 0,3 g NaN3:a sekä 0,23 g NH4Cl:ää. Sekoittamista jatkettiin 2 päivän 5 ajan edelleen 100 °C:ssa. Liuotin poistettiin (pyöröhaih-duttimessa), ja saatu jäännös ositettiin etyyliasetaattiin ja veteen (100 ml kumpaakin). Orgaaninen £aasi erotettiin ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin sekä haihdutettiin raskasliikkeiseksi ruskeaksi öljyksi 10 (1,5 g), jota puhdistettiin flash-kromatografia-ajon avul la silikageelissä, jolloin saatiin 350 mg (21 %) likaisen valkoista kiinteää ainetta; sp. 201 - 205 eC (haj.).
NMR (200 MHz, CDC13, CD3OD, TMS)6: 7,75 - 6,93 (m, 8H), 5,19 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,62 (t, 15 J=7Hz, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 0,96 (t, J=7Hz, 3H).
Taulukossa 2 on lueteltu esimerkkejä 1,2,4-triatso-leista, jotka valmistettiin esimerkkien 5-10 mukaisilla tai edellä aiemmin kuvatuilla menettelyillä.
• · · • · • · • · * · « · • · • · • · · 1
II
· · 97381 53
Taulukko 2 1,2,4-triatsolit
N-N
R'-^ ^—Rj
5 N
Esim.
nro__Rf_R3 R5_A sd. ( °C) 5 n-butyyli CH2OCH3 C02H H yksink. 229-231 15 sidos (haj.) 6 n-butyyli H C02H H yksink. 199-201 sidos (haj.) 7 n-propyyli CH20CH3 C02H H yksink. 225-227,5 sidos (haj.) 20 8 C2H5 CH2OCH3 C02H H yksink. 234-235,5 sidos (haj.) 9 n-butyyli n-butyyli C02H H yksink. 207-209 sidos (haj.) 10 n-propyyli CH20CH3 CN4H H yksink.' 201-205 :‘j 25 sidos (haj.) • · • · • ·
Esimerkki 11
Osa A: l-metoksi-2.4-oktadioni Liuokseen, jossa oli metyylimetoksiasetaattia 30 (20,8 g, 200 mmol) tolueenissa (250 ml), lisättiin nat- • · '·'·· riumetoksidia (7,5 g, 110 mmol) ja sitten 2-heksanonia • · · (10 g, 100 mmol). Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen reaktio keskeytettiin lisäämällä vettä (noin 100 ml), ja seos tehtiin happamaksi noin pH 35 5:een lisäämällä jääetikkaa. Vesifaasi erotettiin, ja sitä 54 97381 uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml), minkä jälkeen erotetut ja toisiinsa yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella sekä kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin keskimääräisessä 5 alipaineessa (20 mmHg, pyöröhaihdutin) 15,8 g:ksi ruskeaa nestettä. Jakotislaamalla tämä 4 mmHg:n paineessa saatiin puhdasta lopputuotetta, kp. 111 - 116 eC. Saanto oli 7,2 g (42 %) kirkasta nestettä.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 5,79 (s, 1H), 3,99 (s, 10 2H), 3,43 (s, 3H), 2,33 (t, J=7Hz, 2H), 1,65 - 1,54 (m, 2H), 1,42 - 1,27 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
Osa B: 3( 5)-butwli-5(3 )-metoksimetwlipyratsoli
Liuokseen, jossa oli l-metoksi-2,4-oktadionia (1,9 g, 11,0 mmol) etanolissa (20 ml), lisättiin tipoit-15 tain sekä samalla sekoittaen liuos, jossa oli hydratsiini-hydraattia (0,8 g, 16,5 mmol) etanolissa (10 ml). Seos jätettiin tunniksi huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen sitä keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan sekä haihdutettiin sitten öljyiseksi jäännökseksi. Tämä raakatuote liuo-20 tettiin metyleenikloridiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin 1,69 g:ksi (91 %) ot-sikkoyhdistettä oranssinkeltaisena öljynä, jota käytettiin seuraavissa konversioreaktioissa ilman jatkopuhdistusta.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 6,07 (s, 1H), 4,47 (s, 25 2H), 3,39 (s, 3H), 2,64 (t, J=7Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,39 :y (m, 2H), 0,92 (t, 7Hz, 3H).
Osa C: 3-metoksimetwli-5-butwli- la 5-metoksime-twli-3-butwll-l- Γ (2' -karbometoksiblfenvl-4-vvll )metvv-lilpyratsoli 30 Liuokseen, jossa oli 3(5)-butyyli-5(3)-metoksime- ’·*· tyylipyratsolia (0,86 g, 5,1 mmol) DMFrssä (30 ml), lisät- • · tiin natriumhydridiä (141 mg, 6,2 mmol). Seosta sekoitet- » · ”·, tiin 15 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin liuos, jos- .··* sa oli metyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia ·_· 35 (1,87 g, 6,1 mmol) DMF:ssä (5 ml). Seosta sekoitettiin yön n 97381 55 yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin ero-tussuppiloon, jossa oli etyyliasetaattia (100 ml) ja vettä (100 ml). Erotettua vesifaasia uutettiin toistamiseen etyyliasetaatilla, minkä jälkeen erotetut, toisiinsa yh-5 distetyt orgaaniset faasit pestiin kolmeen kertaan vedellä (100 ml) ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin sekä haihdutettiin 1,6 g:ksi raakatuotetta ruskeana öljynä. Isomeerit erotettiin flash-kromatografia-ajon silika-geelissä avulla (65 g, 20 % etyyliasetaatti/heksaaniseos). 10 Eristetyksi saatiin 0,6 g 6-metoksimetyyli-3-butyy- li-isomeeriä (korkea Rf) sekä 0,8 g 3-metoksimetyyli-5-bu-tyyli-isomeeriä (alhainen Rf).
NMR (korkean Rf-arvon omaava isomeeri; 200 MHz, CDC13, TMS)δ: 7,28 - 7,12 (m, 8H), 6,08 (s, 1H), 5,37 (s, 15 2H), 4,33 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J=7Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
NMR (alhaisen Rf-arvon omaava isomeeri; 200 MHz, CDCI3, TMS)δ: 7,82 - 7,06 (m, 8H), 6,13 (s, 1H), 5,32 (s, 20 2H), 4,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,51 (t, J=7Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,88 (t, J=7Hz, : ' · 3H).
:Osa D: S-metoksimetwli-S-butwli-l-r^'-karboksi-: bifenvl-4-wli )metwlilpyratsoli 25 Tämän esterin hydrolyysi suoritettiin esimerkissä ·*.* 1, osa C, kuvatun menetelmän mukaan.
Yhdisteestä 5-metoksimetyyli-3-butyyli-l-[(2'-kar-bometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]pyratsoli (500 mg, 1,28 mmol) saatiin 390 mg (80 %) vastaavaa otsikkoyhdis-. 30 tettä vaalean keltaisena jauheena; sp. 129 - 134 eC.
• · *;’·* NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,93 - 7,10 (m, 8H), 6,04 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), ;·. 2,66 (t, J=7Hz, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,42 - 1,31 (m, . · 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
t 1 56 97381
Esimerkki 12 3-metoksimetwli-5-butwli-l- Γ (21 -karboksibifenvl- 4-wli )metwli1pvratsoli
Hydrolyysi suoritettiin samaan tapaan kuin esimer-5 kissä 1, osa C.
Yhdisteestä 3-metoksimetyyli-5-butyyli-l-[(2’-kar-bometoksibifenyl-4-yyli)-metyyli]pyratsoli (690 mg, I, 76 mmol) saatiin 540 mg (81 %) otsikkoyhdistettä vaalean keltaisena jauheena; sp. 112 - 119 eC.
10 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)δ; 7,94 - 7,04 (m, 8H), 6,10 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,51 (t, J=7Hz, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 2H), 1,38 - 1,27 (m, 2H).
Esimerkki 13 15 Osa A: l-metoksi-7-okteeni-2.4-dioni Tämä diketoni valmistettiin käyttäen esimerkissä II, osa A, kuvattua menettelyä.
Yhdisteistä 5-heksen-2-oni (19,6 g, 0,2 mol), me-tyylimetoksiasetaatti (42 g, 0,4 mol) ja natriummetoksidi 20 (15,1 g, 0,22 mol) tolueenissa (500 ml) saatiin 11,3 g (33 %) otsikkoyhdistettä jakotislausta 4 mmHg:n paineessa seuraten, kp. 111 - 122 eC.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6; 5,79 (m, 2H), 5,10 - 4,99 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,43 - 2,33 (m, 25 4H).
«
Osa B: 3(5)-but-3-enyyli-5(3)-metoksimetwlipyrat- soli Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen esimerkin 11, osa B, menettelyä.
. 30 Yhdisteistä l-metoksi-7-okteeni-2,4-dioni (5,0 g, • · *”t* 29,4 mmol) ja hydratsiinihydraatti (2,2 g, 44,1 mmol) saa- '·' tiin 3,4 g (69 %) otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 12 - 11 (leveä, 1H), :' · 6,08 (s, 1H), 5,91 - 5,77 (m, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 2H), V 35 4,48 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,77 - 2,70 (t, J=7Hz, 2H), 2,43 - 2,33 (m, 2H).
li 97381 57
Osa C: 3-metoksimetwli-5-but-3-enwli- 1a 5-metok-simetwll-3-but-3-enwli-l- Γ (2' -karbometoksibifenvl-4-wli) metyyli 1 pvratsoli Nämä yhdisteet voitaisiin valmistaa käyttäen esi-5 merkissä 11, osa C, kuvattuja menettelyitä. Voitaisiin niinikään suorittaa rinnastettavat tulokset tuottava vaihtoehtoinen menettely, jonka mukaan natriumhydridi korvataan ekvivalenttisella määrällä kaliumkarbonaattia ja seosta kuumennetaan 65 eC:ssa 18 - 24 tunnin ajan.
10 Yhdisteistä 3(5)-but-3-enyyli-5(3)-metoksimetyyli- pyratsoli (2,0 g, 12,0 mmol), metyyli-4-'-bromimetyylibi-fenyyli-2-karboksylaatti (4,8 g, 15,6 mmol), natriumhydridi (0,33 g, 14,3 mmol) tai kaliumkarbonaatti (2,0 g, 14,3 mmol) DMFrssä (75 ml) saatiin 6 g raakaotsikkoyhdis-15 tettä, jotka erotettiin flash-kromatografia-ajon avulla silikageelissä (400 g, 10 % -* 20 % etyyliasetaatti/heksaa-niseos).
Eristetyksi saatiin 1,22 g 5-metoksimetyyli-3-but- 3-enyyli-isomeeriä (korkea Rf): NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 20 7,83 - 7,12 (m, 8H), 6,10 (s, 1H), 5,96 - 5,83 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,11 - 4,96 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,63 (s, ί 3H), 3,29 (s, 3H), 2,74 (t, J=8Hz, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 2H).
Samoin eristettiin 2,19 g 3-metoksimetyyli-5-but-3-;‘j' 25 enyyli-isomeeriä (alhainen Rf): NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: ;V 7,83 - 7,07 (m, 8H), 6,15 (s, 1H), 5,81 - 5,72 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,06 - 4,97 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (t, J=7Hz, 2H), 2,38 - 2,04 (m, 2H).
, 30 Osa D: 3-metoksimetwli-5-but-3-enwli-l-r(2,-kar- • · ··* boksiblfenvl-4-wli )metwli1 pvratsoli • ·
Esterihydrolyysi suoritettiin kuten esimerkissä 1, osa C.
;"' 3-metoksimetyyli-5-but-3-enyyli-l- [2( 2' -karbometok-
« < I
35 sibifenyl-4-yyli)metyyli pyratsolista (815 mg, 2,09 mmol) * * « 97381 58 saatiin 640 mg (81 %) otsikkoyhdistettä vaalean keltaisena kiinteänä aineena; sp. 100 - 106 eC.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6; 7,94 - 7,05 (m, 8H), 6,13 (s, 1H), 5,80 - 5,60 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,05 -5 4,96 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,61 (t, J=8Hz, 2H), 2,31 (m, 2H).
Esimerkki 14
Osa A; l-metoksi-2.4-heptadioni Tämä diketoni valmistettiin käyttäen samaa menette-10 lyä kuin esimerkissä 11, osa A.
Yhdisteitä 2-pentanoni (8,6 g, 100 mmol), metyyli-metoksiasetaatti (21 g, 200 mmol) ja natriummetoksidi (7,5 g, 110 mmol) tolueenissa (250 ml) saatiin 6,3 g (40 %) otsikkoyhdistettä jakotislausta 4 mmHg:n paineessa 15 seuraten: kp. 98 - 108 °C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 5,79 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,30 (t, J=7Hz, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 0,96 (t, J=7Hz, 3H).
Osa B: 3(5)-metokslmetwli-5(3)-proDwlipvratsoli 20 Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen samaa menette-
« I I
lyä kuin esimerkissä 11, osa B.
: · Yhdisteistä l-metoksi-2,4-heptadioni (7,0 g, 44,2 mmol) ja hydratsiinimonohydraatti (3,3 g, 66,4 mmol) saatiin 5,7 g (84 %) otsikkoyhdistettä punaisena nesteenä.
Ϊ*:' 25 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 10,5 - 9,5 (leveä, 1H), rY 6,06 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,60 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,5Hz, 3H).
Osa C: 3-metoksimetwli-5-proPwli- 1a 5-metoksime-tvvll-3-propwli-l- Γ (2' -karbometoksibifenvl-4-wli )metw-. 30 lilpyratsoli • · *·]· Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen esimerkin 11, • · ’·' osa C, menettelyä.
Yhdisteistä 3(5)-metoksimetyyli-5(3)-propyylipyr- « atsoli (3,4 g, 22 mmol), metyyli-41-bromimetyylibifenyyli- V 35 2-karboksylaatti (8,7 g, 28,5 mmol) ja natriumhydridi • · ’ ’· (0,6 g, 26,4 mmol) DMF:ssä (100 ml) saatiin jatkotyöstöä 97381 59 sekä flash-kromatografia-ajoa seuraten 1,23 g (15 %) 5-metoksimetyyli-isomeeriä (korkea Rf) ja 3,80 g (46 %) 3-metoksimetyyli-isomeeriä (alhainen Rf).
NMR (korkea Rf: 200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,82 - 7,06 5 (m, 8H), 6,14 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,50 (t, J=7Hz, 2H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 0,94 (t, J=7Hz, 3H).
NMR (alhainen Rf: 200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,82 - 7,12 (m, 8H), 6,08 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,61 10 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,61 (t, J=7Hz, 2H), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 0,97 (t, J=7Hz, 3H).
Osa D; 3-metoksimetvvli-5-propwli-l-Γ(2'-karboksi-bifenvl-4-wli Imetvvlilpyratsoli Tämän pyratsoliesterin hydrolyysi suoritettiin sa-15 maan tapaan kuin esimerkissä 1, osa C.
Yhdisteestä3-metoksimetyyli-5-propyyli-l-[(2'-kar-bometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]pyratsoli (807 mg, 2,13 mmol) saatiin 546 mg (70 %) otsikkoyhdistettä vaalean keltaisena kiinteänä aineena; 48 - 53 °C.
20 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,94 - 7,05 (m, 8H), ; ·· 6,11 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,49 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,5Hz, 3H).
:: Esimerkki 15 • V. 25 5-metoksimetwli-3-propwli-l- Γ (21 -karboksibifenvl- • · 4-wli )metwli 1 pyratsoli
Hydrolyysi suoritettiin samaan tapaan kuin esimerkissä 1, osa C.
, Yhdisteestä5-metoksimetyyli-3-propyyli-l-[(2'-kar- • · · ’·|·* 30 bometoksibifenyl-4-yyli )metyyli]pyratsoli (701 mg, *·’ 1,85 mmol) saatiin 432 mg (64 %) otsikkoyhdistettä valkea- ·'·. na kiinteänä aineena; sp. 100 - 104 °C.
.··; NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,93 - 7,10 (m, 8H), V 6,03 (s, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), ::··* 35 2,63 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,66 - 1,59 (m, 2H), 0,94 (t, J=7HZ, 3H).
60 97381
Esimerkki 16
Osa A: etvvli-2.4-dioksoheptanoaattl
Palautusjäähdytettyyn, kiehuvaan liuokseen, jossa oli natriumetoksidia (51,2 g, 0,75 mmol) etanolissa 5 (170 ml), lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 2-pentanonia (59 g, 0,68 mol) dietyylioksalaa-tissa (99 g, 0,68 mol). Saatua sameaa keltaista seosta keitettiin palautusjäähdyttäen edelleen 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaa-10 dettiin 500 g:aan jäitä samalla sekoittaen sekä säädettiin pH välille 1-2 lisäämällä konsentroitua rikkihappoa (noin 40 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, ja sitä uutettiin bentseenillä (3 x 300 ml), se pestiin kerran natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella sekä kuivattiin ve-15 dettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen se suodatettiin, haihdutettiin sekä jakotislattiin jäännöstä 0,1 mmHg:n paineessa, jolloin saatiin 48,2 g (38 %) otsik-koyhdistettä keltaisena nesteenä; kp. 85 - 89 eC.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 14,6 - 14,3 (leveä, 1H; ' ‘ 20 -OH enolista), 6,37 (s, 1H; vinyyli-H enolista), 4,35 (q, : · J=7Hz, 2H), 2,48 (t, J=7Hz, 2H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,38 (t, J=7Hz, 3H), 0,98 (t, J=7Hz, 3H).
Osa B; etvvli-3(5)-propwlipyratsoli-5(3)-karboksv- laatti 25 Tämä yhdiste valmistettiin vastaavalla tavalla kuin • · esimerkin 11, osa B, tuote. Tässä tapauksessa käytettiin kuitenkin ekvimolaariset määrät diketonia ja hydratsiini-hydraattia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpöti- , lassa usean tunnin ajan (keittämisen palautusjäähdyttäen • · · ’·*]' 30 asemesta esterifunktion reagoimisen hydratsiinin kanssa *·* välttämiseksi).
• · *·, Yhdisteistä 2,4-dioksoheptanoaatti (19,5 g, 0,11 mmol) ja hydratsiinihydraatti (5,2 g, 0,11 mmol) etanolissa (450 ml) saatiin 20 g (100 %) otsikkoyhdistettä 35 keltaisena öljynä, jota käytettiin jatkoreaktioissa ilman jatkopuhdistusta.
li.
97381 61 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 14,5 - 14,0 (leveä, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,35 (q, J=7Hz, 2H), 2,48 (t, J=7Hz, 2H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,38 (t, J=7Hz, 3H), 0,97 (t, J=7Hz, 3H).
5 Osa C: 3-karboetoksi-5-propwli- la 5-karboetoksi- 3-propwll-l-Γ (2' -karbometoksibifenvl-4-vvli Imetwlllpy-ratsoll Nämä isomeerit valmistettiin käyttäen esimerkin 13, osa C, menettelyä.
10 Yhdisteistäetyyli-3(5)-propyylipyratsoli-5(3 )-kar- boksylaatti (3,0 g, 16,5 mmol), metyyli-4'-bromimetyylibi-fenyyli-2-karboksylaatti (5,5 g, 18,1 mmol) ja kaliumkarbonaatti (2,5 g, 18,1 mmol) DMF:ssä (100 ml) saatiin jat-kotyöstön sekä flash-kromatografia-ajon jälkeen 2,1 g 15 (31 %) 5-karboetoksi-isomeeriä (korkea Rf) ja 2,7 g (40 %) 3-karboetoksi-isomeeriä.
NMR (alhainen Rf; 200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,84 - 7,09 (m, 8H), 6,67 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,42 (q, J=7Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,50 (t, J=7Hz, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), ’ ' 20 1,41 (t, J=7Hz, 3H), 0,97 (t, J=7Hz, 3H).
: "* NMR (korkea Rf; 200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,82 - 7,23 (m, 8H), 6,70 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,29 (q, J=7Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,64 (t, J=7Hz, 2H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 'Γ: 1,33 (t, J=7Hz, 3H), 0,97 (t, J=7Hz, 3H).
25 Osa D: 3-karboksi-5-propwli-l-Γ (2' -karboksibi- • · fenyl-4-wli )metwlilpyratsoli Näiden pyratsolidiesterien hydrolyysi suoritettiin samaan tapaan kuin esimerkissä 1, osa C.
Yhdisteestä 3-karboetoksi-5-propyyli-l-[(2'-karbo- • · 30 metoksibifenyl-4-yyli)metyyli]pyratsoli (1,4 g, 3,4 mmol) • * *·* saatiin 0,92 g (73 %) vastaavaa otsikkoyhdistettä vaalean :*·. keltaisena kiinteänä aineena, sp. 218 - 222 °C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,90 - 7,08 (m, 8H), 6,66 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,67 (leveä, 4H; C02H + H20), 35 2,54 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,69 - 1,58 (m, 2H), 0,95 (t, J=7Hz, 3H).
62 97381
Esimerkki 17
Osa A: 3( 5 )-hydroksimetwli-5(3 )-propwlipvratsoll
Lietteeseen, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (5,0 g, 132 mmol) vedettömässä eetterissä (250 ml), lisät-5 tiin tipoittain liuos, jossa oli etyyli-3(5)-propyylipy-ratsoli-5(3)-karboksylaattia (12,0 g, 65,8 mmol) eetterissä (250 ml). Saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, minkä jälkeen reagenssiylimäärät tuhottiin lisäämällä (varovaisesti) tipoittain etyyliasetaattia, 10 minkä jälkeen puolestaan orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä sekä kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin sitten 8,7 g:ksi (95 %) otsik-koyhdistettä vaalean keltaisena vahamaisena kiinteänä aineena .
15 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 5,99 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 2,56 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
Osa B; 3-hvdroksimetwli-5-propwli- 1a 5-hvdroksi-metwli-3-propwli-l- Γ ( 2 ' -karbometoksibif envl-4-vvli )me- • 20 tyyli1pyratsoli
t I
'· Nämä isomeerit valmistettiin käyttäen esimerkin 13, * i i : osa C, menettelyä.
Yhdisteestä 3(5)-hydroksimetyyli-5(3)-propyylipy-ratsoli (4,0 g, 28,5 mmol) saatiin 10,6 g raakaotsikkoyh-25 disteitä, jotka erotettiin flash-kromatografia-ajon sili- • ♦ kageelissä avulla (50 % etyyliasetaatti/heksaaniseos, sitten etyyliasetaatti).
Eristetyksi saatiin 3,79 g (37 %) 5-hydroksimetyy-li-3-propyyli-isomeeriä (korkea Rf): NMR (200 MHz, CDC13, :.j· 30 TMS)6: 7,83 - 7,12 (m, 8H), 6,06 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), V 4,54 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,59 (t, J=8Hz, 2H), 1,72 - 1,61 (m, 2H), 0,97 (t, J=7Hz, 3H).
Samoin saatiin eristetyksi 1,70 g (17 %) 3-hydrok-• · simetyyli-5-propyyli-isomeeriä (alhainen Rf): NMR (200 MHz, 35 CDC13, TMS)δ: 7,84 - 7,07 (m, 8H), 6,11 (s, 1H), 5,31 (s, t « ( · 11 97381 63 2H), 4,68 (S, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,51 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 0,96 (t, J=7Hz, 3H).
Osa C: 3-hvdroksimetwli-5-propwli-l-r (2 ’ -karbok-slblfenvl-4-wll Imetwlilpyratsoli 5 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1, osa C, me nettelyn mukaan.
Yhdisteestä 3-hydroksimetyyli-5-propyyli-l-[(2'-karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]pyratsoli (1,5 g, 4,1 mmol saatiin 1,4 g (99 %) otsikkoyhdistettä likaisen 10 valkoisena kiinteänä aineena, sp. 119 - 125 *C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,48 - 7,00 (m, 8H), 6,03 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,47 (t, J=8Hz, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
Esimerkki 18 15 5-hvdroksimetvvli-3-propvvli-l-Γ(2'-karboksibi- fenvl-4-wli )metwli1pvratsoli Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1, osa C, menettelyn mukaan.
Yhdisteestä 5-hydroksimetyyli-3-propyyli-l-[(2'-20 karbometoksibifenyl-4-yyli)metyyli]pyratsoli (2,0 g, 5,5 mmol) saatiin 1,7 g (89 %) otsikkoyhdistettä likaisen valkoisena kiinteänä aineena, sp. 51 - 58 °C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,91 - 7,04 (m, 8H), 5,99 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,55 (t, .V 25 J=7,5Hz, 2H), 1,66 - 1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
Esimerkki 19
Osa A; 3(5)-formyvli-5(3)-propvvlipvratsoli Liuokseen, jossa oli 3(5)-hydroksimetyyli-5(3)-pro-. pyylipyratsolia (6,6 g, 47,1 mmol) metyleenikloridissa * » '“· 30 (250 ml), lisättiin aktivoitua mangaanidioksidia (41 g, • · *·’ 471 mmol). Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilas- • · sa, minkä jälkeen se suodatettiin sekä haihdutettiin 5,8 g:ksi (89 %) otsikkoyhdistettä vaalean keltaisena 1 » · kiinteänä aineena.
'·'· 35 NMR (200 MHz, DMS0-d6, TMS)6: 9,84 (s, 1H), 6,53 (2s, 1H), 2,61 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,68 - 1,53 (m, 2H), 0,89 (t, J=8Hz, 3H).
64 97381
Osa B: 3-formwll-5-propvvli- 1a 5-formwll-3-pro-Dwli-1-f (2' -karbometoksibifenvl-4-wli )metwlilpyratsoli Nämä isomeerit valmistettiin käyttäen esimerkin 13, osa C, mukaista menettelyä.
5 Yhdisteestä 3(5)-formyyli-5(3)-propyylipyratsoli (2,5 g, 18,1 mmol) saatiin 7,3 g raakaotsikkoyhdisteitä, jotka erotettiin flash-kromatografia-ajon silikageelissä avulla (15 % etyyliasetaatti/heksaaniseos).
Eristetyksi saatiin 1,31 g (20 %) 5-formyyli-3-pro-10 pyyli-isomeeriä (korkea Rf): NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 9,79 (s, 1H), 7,82 - 7,20 (m, 8H), 6,73 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,66 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 2H) .
Samoin eristettiin 2,94 g (45 %) 3-formyyli-5-pro-15 pyyli-isomeeriä (alhainen Rf): NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 9,97 (s, 1H), 7,86 - 7,12 (m, 8H), 6,65 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,55 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 2H), 0,96 (t, J=7Hz, 3H).
Osa C: 3-formwli-5-propyvli-l-r(2’-karboksibi-20 fenyl-4-wli )metwli1 Dvratsoli ____: Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1, osa C, :·, havainnollistetun menettelyn mukaan.
Yhdisteestä 3-formyyli-5-propyyli-l-[(2'-karbome- toksibifenyl-4-yyli)metyyli]pyratsoli (1,5 g, 4,1 mmol) ‘***‘ 25 saatiin 420 mg (29 %) otsikkoyhdistettä amorfisena kiin- • · · ’·1 ' teänä aineena flash-kromatografia-ajon silikageelissä (etyyliasetaatti) jälkeen.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 9,94 (s, 1H), 7,96 - 7,10 (m, 8H), 6,64 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,53 (t, 30 J=7,5Hz, 2H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
. Esimerkki 20 • · » 1 ' “ • · ·
Osa A: 5-formwli-3-propwli-l-Γ (2'-karboksibi- · fenvl-4-wli )metwli1pvratsoli ’· " Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1, osa C, me- ·...’ 35 nettelyn mukaan.
. Yhdisteestä 5-formyyli-3-propyyli-l-[ (2 '-karbome- ____ toksibifenyl-4-yyli)metyyli]pyratsoli (0,94 g, 2,6 mmol)
II
97381 65 saatiin 600 mg (66 %) otsikkoyhdistettä keltaisena kiinteänä aineena flash-kromatografia-ajon silikageelissä (etyyliasetaatti) jälkeen, sp. 149 - 153 °C.
NMR (200 MHz, CDC13, CD3OD, TMS)δ: 9,80 (m, 1H), 5 7,89 - 7,13 (m, 8H), 6,77 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,66 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,76 - 1,61 (m, 2H), 0,98 (t, J=7Hz, 3H).
Taulukossa 3 on lueteltu esimerkkejä pyratsoleista, jotka valmistettiin esimerkkien 11-20 menettelyiden tai edellä aiemmin kuvattujen menettelyiden mukaan.
• · · • · · • · · • · « • · • · • · 1 · · • · · • · · 66 97381
Taulukko 3 Pyratsolit R2
5 R1-1 N
N' 10
Esim.
nro__Rf_R3 R5_A sp. f°C) 11 CH2OCH3 n-butyyli C02H H yksink. 129-134 15 sidos 12 n-butyyli CH2OCH3 C02H H yksink. 112-119 sidos 13 (CH2)2CH=CH2 CH2OCH3 C02H H yksink. 100-106 sidos 20 14 n-propyyli CH2OCH3 C02H H yksink. 48-53 sidos 15 CH2OCH3 n-propyyli C02H H yksink. 100-104 sidos 16 n-propyyli C02H C02H H yksink. 218-222 ··· 25 sidos (haj.) • · · *.* * 17 n-propyyli CH20H C02H H yksink. 119-125 sidos 18 CH20H n-propyyli C02H H yksink. 51-58 sidos 30 19 n-propyyli CHO C02H H yksink. (amor- . .·. sidos finen) • · 20 CHO n-propyyli C02H H yksink. 149-153 sidos 35 li 97381 67
Esimerkki 21
Osa A: etwli-5-formwll-l-r2 1 -(l-trifenwllmetw-lltetratsol-5-yyli )bifenvl-4-vvli-metvvli1 pyrroli-2-kar-boksvlaattl 5 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 13, osa C, menettelyn mukaan.
Yhdisteistä 5-formyylipyrroli-2-karboksylaatti (10,0 g, 57,8 mmol) ja 4'-bromimetyyli-2-(1-trifenyylime-tyylitetratsol-5-yyli)bifenyyli (37,0 g, 65,8 mmol) saa-10 tiin 18,4 g (48 %) otsikkoyhdistettä vaalean punaisena kiinteänä aineena; sp. 64 - 72 °C (haj.).
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 9,6 (s, 1H), 7,9 - 6,8 (m, 25H), 6,05 (s, 2H), 4,2 (q, J=7Hz, 2H), 1,25 (t, J«7Hz, 3H).
15 Osa B: etwli-5-( l-hvdroksipropwli-l-r2'1-tri- fenwlimetwlitetratsol-5-vvli )bifenvl-4-wlimetwli1pvr-roll-2-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli 5-formyyli-l-[2'-(1-trifenyy-limetyylitetratsol-5-yyli )bifenyl-4-yylimetyyli]pyrroli-2-20 karboksylaattia (2,0 g, 3,1 mmol) kuivassa eetterissä (100 ml) jäähdytettynä -78 eC:seen, lisättiin ruiskun avulla etyylimagnesiumbromidiliuosta (1,3 ml; 3,0 M liuos eetterissä; 4,0 mmol) tipoittain 10 minuutin aikana. Seoksen annettiin reagoida 2 tunnin ajan, samalla kun sen an- *
Hl 25 nettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Reaktio keskeytettiin • · · *·* ' lisäämällä 10-prosenttista ammoniumkloridin vesiliuosta • · *·*· (20 ml), minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin ja pes tiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (50 ml), kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella 30 (50 ml) sekä kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin : :* sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,0 g (95 %) • · · valkeaa kiinteää ainetta, jolle voitiin suorittaa kromato-grafia-ajo silikageelissä, mutta jota yleensä ottaen käytettiin ilman jatkopuhdistusta, koska ohutlevykromatogra-‘ ·· 35 fia-ajossa se antoi vain yhden täplän.
97381 68 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,87 - 6,72 (m, 24H), 6,22 (d, J=4Hz, 1H), 5,72 (ABq, J=12Hz, J=16Hz, 2H), 4,42 - 4,28 (m, 1H), 4,16 (q, J=7Hz, 2H), 1,81 - 1,74 (m, 2H), 1,26 (t, J=Hz, 3H), 0,82 (t, J=7Hz, 3H).
5 Osa C: (els- 1a trans-)etwli-5-( 1-propenwli)-1- Γ2' -(l-trlfenwllmetwlltetratsol-5-wll )blfenvl-4-wlime-twlil pvrroll-2-karboksvlaatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-5-(1-hydroksipropyyli)-1- [2' - (l-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli )bifenyl-4-yyli-10 metyyli]pyrroli-2-karboksylaattia (2,0 g, 3,0 mmol) mety-leenikloridissa (100 ml) 0 °C:ssa, lisättiin DBU:ta (2,0 ml, 12,0 mmol) ja sitten metaanisulfonyylikloridia (0,7 ml, 9,0 mmol). Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin edelleen erät DBU:ta 15 (2,0 ml) sekä metaanisulfonyylikloridia (0,7 ml) ja seos jätettiin reagoimaan vielä 24 tunniksi. Seos kaadettiin erotussuppiloon, jossa sitä pestiin vedellä (3 x 50 ml) sekä kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (50 ml), minkä jälkeen se kuivattiin (magnesiumsulfaatti), 20 suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Raakatuotetta .... puhdistettiin flash-kromatografia-ajon silikageelissä avulla (150 g, 10 % -* 30 % etyyliasetaatti/heksaaniseos), jolloin saatiin otsikkoyhdisteitä cis/trans-isomeerien (noin 1:4) -seoksena.
25 NMR (200 MHz, CDC13, TMS, trans-isomeeri )6: 7,88 - 6,75 (m, 24H), 6,33 (d, J=4Hz, 1H), 6,19-6,13 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,14 (q, J=7Hz, 2H), 1,68 (d, J=5Hz, 3H), 1,24 (t, J=7Hz, 3H).
cis-isomeeri oli vaikeuksitta tunnistettavissa hei- 30 kosta bentsyyliryhmämetyleenistä (singletti-piikki) koh- : ;'· dassa δ = 5,66 sekä verraten heikosta allyyli-metyylistä ·«· (dubletti, J=5Hz) kohdassa 6 = 1,85.
cis/trans-isomeeriseosta voitiin käyttää sellaise-: naan seuraavassa vaiheessa tai erottaa myöhemmässä vai- 35 heessa jatkotransformointien jälkeen, jolloin muodostui : propenyylijohdannaisia.
97381 69
Osa D: etwli-5-n-Dropwli-l-r2l -(l-trifenvvlime- twlitetratsol-5-wli )bifenvl-4-yylimetyylilpyrroli-2-kar-boksylaattl
Liuos, jossa oli (cis- ja trans-)etyyli-5-(1-prope-5 nyyli)—1— [2' -(l-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli )bifenyl- 4-yylimetyyli]pyrroli-2-karboksylaattia (350 mg, 0,53 mmol) 5 % palladiumia hiilellä (35 mg) sisältävässä bentseenissä (35 ml), sijoitettiin Parr-kolvissa Parr-laitteistoon 2,8 kp/cm2:n vetypaineeseen, ja ravistettiin 10 noin 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin imun avulla Celite-kakun läpi, minkä jälkeen suodos haihdutettiin 350 mg:ksi valkeaa kiinteää ainetta.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS) δ: 7,88 - 6,68 (m, 24H), 6,01 (d, J=4Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,14 (q, J=7Hz, 2H), 15 2,33 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,57 - 1,50 (m, 2H), 1,25 (t, J=7Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,5Hz, 3H).
Osa E: etwli-5-n-propwli-l- Γ2 1 -(lH-tetratsol-4- vvli )bifenvl-4-wlimetwlil pyrroli-2-karboksvlaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 3, osa C, me-20 nettelyn mukaan.
Yhdisteestä etyyli-5-n-propyyli-l-[2'-(1-trifenyy- limetyylitetratsol-5-yyli )bifenyl-4-yylimetyyli]pyrroli-2- karboksylaatti (400 mg, 0,6 mmol) saatiin 126 mg (50 %) otsikkoyhdistettä amorfisena valkeana kiinteänä aineena.
::: 25 NMR (200 MHz, CDCI3, TMS)6: 7,87 - 6,83 (m, 9H), • · 6,05 (d, J=4Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,20 (q, J=7Hz, 2H), •V 2,48 (t, J«7,5Hz, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,31 (t, J=7Hz, 3H), 0,95 (t, J=7Hz, 3H).
Esimerkki 22 30 Osa A: etwli-5-formwli-l-r2'-t-butoksikarbonvvli- ; ;* bifenvl-4-wli )metwli1pyrroli-2-karboksvlaatti ··· Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 13, osa C, • menettelyn mukaan.
: ’ Yhdisteistä etyyli-5-formyylipyrroli-2-karboksy- *... 35 laatti (4,0 g, 23,9 mmol) ja t-butyyli-4'-bromimetyylibi- fenyyli-2-karboksylaatti (10,0 g, 28,7 mmol) saatiin 8,2 g 70 97381 (71 %) otsikkoyhdistettä vaalean keltaisena öljynä flash-kromatografia-ajon silikageelissä (10 % etyyliasetaat-ti/heksaaniseos) jälkeen.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 9,75 (s, 1H), 7,78 -5 6,96 (in, 10H), 6,19 (s, 2H), 4,30 (q, J=d7,5Hz, 2H), 1,35 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,15 (s, 9H).
Osa Bi etwli-5-( l-hydroksipropyyli)-!-^' -t-butok-sikarbonwlibifenyl-4-wli )metwli1 pyrroli-2-karboksvlaat-ti 10 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 21, osa B, menettelyn mukaan.
Yhdisteestä etyyli-5-formyyli-l-[(2'-t-butoksikar-bonyylibifenyl-4-yyli)metyyli]pyrroli-2-karboksylaatti (7,2 g, 16,6 mmol) saatiin 6,4 g (83 %) otsikkoyhdistettä 15 flash-kromatografia-ajon silikageelissä (10 % etyyliase- taatti/heksaaniseos) jälkeen.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,77 - 6,90 (m, 9H), 6,24 (d, J=4Hz, 1H), 5,85 (ABq, J=17Hz, J=23Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,27 (t, 20 J=7,5Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 0,95 (t, J=7,5Hz, 3H).
Osa C: (cis- la trans-)etwli-5-( l-propenwll )-l- Γ ( 2 ' -t-butoksikarbonwlibifenvl-4-wli )metyyliIpyrroll-2-karboksvlaatti Tämä cis/trans-seos (ainoastaan 10 % cis-isomeeriä ··· 25 todettiin tässä tapauksessa) valmistettiin esimerkin 21, • · ’·’ osa C, menettelyn mukaan.
• · *.· Yhdisteestä 5-( 1-hydroksipropyyli )-l-[ (2'-t-butok- sikarbonyylibifenyl-4-yyli )metyyli] pyrroli-2-karboksylaat-ti (5,7 g, 12,3 mmol) saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena 30 raskasliikkeisenä öljynä flash-kromatografia-ajon silika- : geelissä jälkeen.
.·;· NMR (200 MHz, CDC13, TMS, trans-isomeeri)6: 7,77 - 6,99 (m, 10H), 6,35 - 6,25 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 4,22 (q, i '· J=7Hz, 2H), 1,83 (d, J=5Hz, 3H), 1,26 (t, J=7Hz, 3H), 1,18 35 (s, 9H).
• · 97381 71
Osa D: etwli-5-n-proDwli-l-r(2l-t-but:oksikar-bonwlibifenvl-4-wli )metwlilDvrroli-2-karboksvlaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 21, osa D, menettelyn mukaan.
5 Isomeeriseoksesta (cis- ja trans-)etyyli-5-(1-pro- penyyli )-l- [ (2' -t-butoksikarbonyylibifenyl-4-yyli )me tyyli] pyrroli-2-karboksylaatti (1,2 g, 2,7 mmol) saatiin 0,9 g (75 %) otsikkoyhdistettä raskasliikkeisenä öljynä flash-kromatografia-ajon silikageelissä jälkeen (10 % 10 etyyliasetaatti/heksaaniseos).
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,78 - 6,90 (m, 9H), 6,05 (d, J=4Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,20 (q, J=7Hz, 2H), 2,51 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,29 (t, J=7Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 0,96 (t, J=7Hz, 3H).
15 Osa E: etwli-5-n-propwli-l -Γ(2' -karboksibifenvl- 4-wli )metwlilpvrroli-2-karboksvlaatti
Yhdistettäetyyli-5-n-propyyli-l-[(2'-t-butoksikar-bonyylibifenyl-4-yyli)metyyli]pyrroli-2-karboksylaatti (600 mg, 1,34 mmol) sekoitettiin muurahaishapossa (6 ml) 20 huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan (jona aikana se liukeni hitaasti muodostaen homogeenisen keltaisen liuoksen). Seos laimennettiin noin 50 ml:ksi lisäämällä vettä, jolloin muodostui valkea sakka, joka otettiin suodattamalla talteen sekä jota sitten puhdistettiin flash-kromatografia-··· 25 ajon silikageelissä avulla (10 % etyyliasetaatti/hek- *.* saaniseos), jolloin saatiin 419 mg (80 %) otsikkoyhdistet- 0* tä; sp. 111 - 115 °C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,92 - 6,91 (m, 9H), 6,02 (d, J=4Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,19 (q, J=7Hz, 2H), 30 2,49 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, J=7Hz, 3H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
« « .«:· Esimerkki 23 • · · Osa A: 5-n-propyyli-l-Γ(2'-karboksibifenvl-4- ’ vvli )metwlilpyrroli-2-karboksvvlihappo ’ 35 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1, osa C, me- , .· nettelyä käyttäen.
72 97381
Yhdisteestä etyyli-5-n-propyyli-l-[(2'-karboksibi-fenyl-4-yyli)metyyli]pyrroli-2-karboksylaatti (235 mg, 0,6 mmol) saatiin 188 mg (86 %) otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena; sp. 136 - 137°C (haj.).
5 NMR (200 MHz, CDC13, CD30D, TMS)6: 7,86 - 6,88 (m, 9H), 6,05 (d, J=4Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,50 (t, J»7Hz, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), 0,95 (t, J=7Hz, 3H).
Esimerkki 24
Osa A: 5-n-propwlipvrroli-2-karboksaldehvdi 10 Vedettömään liuokseen, jossa oli 6-dimetyyliamino- 1-atsafulveeni-dimeeriä (125 mM; 12,0 g, 49,1 mmol) THF:ssä (500 ml) -15 °C;ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 5-butyylilitiumia pentaanissa (1,7 M, 87 ml, 147 mmol), 5 minuutin aikana. Keltainen himmeä liuos lämmitet-15 tiin hitaasti 0 °C:seen 10 minuutissa, minkä jälkeen sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa edelleen 20 minuutin ajan. Saatuun väriltään tumman sinipunaiseen liuokseen lisättiin 1-jodipropaania (19,2 ml, 196 mmol), minkä jälkeen liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 2 tunnissa. Seok-20 seen lisättiin vettä (20 ml) sekä kyllästettyä natriumbi- ,, karbonaatin vesiliuosta (20 ml), minkä jälkeen sitä kei tettiin palautusjäähdyttäen 15 tunnin ajan. Seos uutettiin metyleenikloridiin, ja orgaaninen faasi erotettiin sekä pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ··· 25 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin • · *·* ja haihdutettiin tummaksi, nestemäiseksi jäännökseksi ·.* (15,2 g) pyöröhaihduttimessa. Flash-kromatografia-ajosta (silikageeli, 500 g; etyyliasetaatti/heksaaniseos 5:95) saatiin saantona 7,85 g (60 %) otsikkoyhdistettä vaalean 30 ruskeana nesteenä.
. ;* NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 10,6 - 10,4 (leveä, 1H), .*** 9,35 (s, 1H), 6,90 (t, J=l-2Hz, 1H), 6,05 (t, J=l-2Hz, 1H), 2,6 (t, J=7Hz, 2H), 1,75 - 1,55 (m, 2H), 1,0 - 0,8 i * (t, J=7Hz, 3H).
I *
II
73 97381
Osa B; 5-n-propyyli-l-rf 2,-t-butoksikarbonwlibi-fenvl-4-wli )metwli1pyrroli-2-karboksaldehvdi
Liuokseen, jossa oli 5-n-propyylipyrroli-2-karbok-saldehydiä (2,5 g, 18,9 mmol) ja t-butyyli-4'-bromimetyy-5 libifenyyli-2-karboksylaattia (7,2 g, 20,7 mmol) metylee-nikloridissa (75 ml), lisättiin 2,5 N natriumhydroksidi-liuosta (15 ml) sekä valmistetta Aliguat 336 (1,5 g, 3,7 mmol). Seosta sekoitettiin kiivaasti huoneenlämpötilassa yön yli (noin 18 tuntia). Orgaaninen faasi erotet-10 tiin ja pestiin vedellä (50 ml) sekä kyllästetyllä nat- riumkloridin vesiliuoksella (50 ml), minkä jälkeen se kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 10,1 g:n tumma, öljyinen jäännös. Flash-kromatografia-ajosta (silikageeli, 300 g; 15 etyyliasetaatti/heksaaniseos 1:9) saatiin saantona 5,84 g (79 %) vaalean keltaista raskasliikkeistä öljyä.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 9,46 (s, 1H), 7,78 -6,96 (m, 9H), 6,15 (d, J=3Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,53 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,72 - 1,61 (m, 2H), 1,20 (s, 9H), 0,97 (t, 20 J= 7Hz, 3H).
Osa C: 5-n-propyyli-l-r(2'-karboksibifenvl-4-yyli )metwlilpyrroli-2-karboksaldehvdi Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 22, osa E, menettelyn mukaan.
’·*· 25 Tässä tapauksessa reaktioseosta vedellä laimennet- • * ’·* taessa muodostui öljyinen sakka, minkä vuoksi tuote uutet- • · ·.· tiin etyyliasetaattiin, orgaaninen faasi erotettiin, kui vattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin ennen puhdistusta flash-kromatografia-ajon 30 avulla.
. ·* Yhdisteistä 5-n-propyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyy- • ··· libifenyl-4-yyli)metyyli]pyrroli-2-karboksaldehydi(1,0 g, 2,55 mmol) ja muurahaishappo (10 ml) saatiin 0,64 g (72 %) : ‘ otsikkoyhdistettä likaisen valkeana kiinteänä aineena, sp.
35 117 - 120 °C.
• · 74 97381 NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 9,44 (s, 1H), 7,93 -6,95 (m, 9H), 6,13 (d, J=4Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,3 - 5,0 (leveä, 1H, siirtyy D20:hon), 2,51 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,67 -1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
5 Taulukossa 4 on lueteltu esimerkkejä pyrroleista, jotka valmistettiin esimerkkien 21 - 24 tai tässä edellä aiemmin kuvattujen menettelyiden avulla.
Taulukko 4 10 Pyrrolit
N
5 20 Esim.
nro_R±__R3 R5_A_sd. (°C) 21 n-propyyli C02Et CN4H H yksink. (amor- sidos finen) 22 n-propyyli C02Et C02H H yksink. 111-115 .···, 25 sidos ::: 23 n-propyyli C02H C02H H yksink. 135-137 ;. sidos • * « *·*·' 24 n-propyyli CHO C02H H yksink. 117-120 sidos 30 25 n-butyyli C02Et CN4H H yksink. 157-158 sidos : 26 n-butyyli C02H CN4H H yksink. 190-191 sidos (haj.) 27 n-propyyli CHO CN4H H yksink. 68-71 • 35 sidos 11 97381 75
Esimerkkien 25 - 27 mukaiset yhdisteet valmistettiin seuraavasti:
Esimerkki 25
Osa A: etwll-5-( l-hvdroksibutwli )-l-Γ2' -(1-tri- 5 fenwlimetwlitetratsol-5-wli )bifenvl-4-wlimetwli1pvr- roli-2-karboksvlaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 21, osa B, menettelyn mukaan.
Yhdisteistä etyyli-5-formyyli-l-[2'-(1-trifenyyli-10 metyylitetratsol-5-yyli )bifenyl-4-yylimetyyli]pyrroli-2-karboksylaatti (5,0 g, 7,77 mmol) ja n-propyylimagnesium-kloridi (5,8 ml; 2,0 M liuos eetterissä; 11,6 mmol) saatiin edelleen työstämällä 5,5 g otsikkoyhdistettä keltaisena raskasliikkeisenä öljynä, jota käytettiin ilman 15 jatkopuhdistusta seuraavassa vaiheessa.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,77 - 6,90 (m, 9H), 6,24 (d, J=4Hz, 1H), 5,85 (q, J=7Hz ja 23Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,27 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 0,95 (t, J=7,5Hz, 3H).
20 Osa B: (cis- 1a trans-) etwll-5-( l-butenwli )-l- Γ2' — (l-trifenwlimetwlitetratsol-5-wli )bifenvl-4-wlime-twinpvrroli-2-karboksvlaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 21, osa C, menettelyn mukaan.
25 Yhdisteistä etyyli-5-(l-hydroksibutyyli)-l-[2'-(l- *···* trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli )bifenyl-4-yylimetyyli] -
• I I
*.* ‘ pyrroli-2-karboksylaatti (8,9 g, 12,9 mmol), metaanisul- fonyylikloridi (5,9 ml, 77,6 mmol) ja DBU (11,8 ml, 77,6 mmol) THF:ssä (150 ml) saatiin 4,3 g (49 %) otsikkoyhdis-30 tettä valkeana kiinteänä aineena flash-kromatografia-ajon silikageelissä (400 g; etyyliasetaatti/heksaaniseos 1:4) jälkeen; sp. 119 - 121 eC.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,88 - 6,77 (m, 24H), 6,36 - 6,06 (m, 3H; 2H vinyyli + 1H pyrroli), 5,57 (s, 35 2H), 4,14 (q, J=7Hz, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,25 (t, J=7Hz, 3H), 0,94 (t, J=7Hz), 3H).
76 97381
Osa C: etwli-5-n-butwli-l- Γ 2' — f l-trifenwllmetw-litetratsol-5-wli )bifenvl-4-vvli )metvvinpyrroli-2-kar-boksylaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 21, osa D, 5 menettelyn mukaan.
Yhdisteestä (cis- ja trans-) etyyli-5-(1-butenyy-li)-l-[2'-(1-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]pyrroli-2-karboksylaatti (4,0 g, 5,97 mmol) ja katalysaattorin 5 % palladiumia hiilellä (0,60 g) avulla 10 bentseenissä (200 ml) saatiin 2,8 kp/cm2:n vetypainetta käyttäen 3,66 g (91 %) otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena suodatuksen sekä kuiviin haihdutuksen jälkeen, ja sitä käytettiin sellaisenaan ilman jatkopuhdistusta.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,88 - 6,68 (m, 24H), 15 6,01 (d, J=4Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,15 (q, J=7Hz, 2H), 2,36 (t, J=7Hz, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 2H), 1,32 - 1,18 (m ja t, J=Hz, 5H), 0,83 (t, J=7Hz, 3H).
Osa D: etwli-5-n-butwli-l-Γ2 *-f lH-tetratsol-5-vvli )bifenvl-4-wlimetwlilpvrroli-2-karboksvlaatti 20 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 3, osa C, me nettelyn mukaan.
Tässä tapauksessa johtuen lähtöaineen huonosta liettymisestä veteen (mikä puolestaan johtuu sen vahamai-sesta luonteesta) se liuotettiin ensin etyyliasetaattiin.
... 25 Yhdisteestäetyyli-5-n-butyyli-l-[2'-(l-trifenyylimetyyli- *·· tetratsol-5-yyli )bifenyl-4-yylimetyyli]pyrroli-2-karboksy- « · *·* * laatti (3,0 g, 4,45 mmol) etyyliasetaatti/trifluorietikka- *.*. happo/vedessä (20 ml/10 ml/10 ml) saatiin 1,23 g (64 %) otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena flash-kroma-30 tografia-ajon silikageelissä (30 g, etyyliasetaatti) sekä uudelleen kiteytyksen (etyyliasetaatti/heksaaniseos) jäl-: ·’· keen; sp. 157 - 158 °C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6; 8,14 - 6,89 (m, 9H), 6,05 (d, J=4Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,15 (q, J=7Hz, 2H), : ' 35 2,53 (t, J=7Hz, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,42 - 1,22 (m :...· ja t, J=7Hz, 5H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H).
Il 97381 77
Esimerkki 26
Osa A: S-n-butwli-l-^'-flH-tetratsol-S-wlDbi- fenvl-4-wlimetwinpyrroli-2-karbokswlihappo Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1, osa C, me-5 nettelyn mukaan.
Yhdisteestäetyyli-5-n-butyyli-l-[2'-(lH-tetratsol- 5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]pyrroli-2-karboksylaatti (0,97 g, 2,26 mmol) saatiin 0,68 g (75 %) otsikkoyhdistet-tä likaisen valkeana kiinteänä aineena uudelleen kiteytyk-10 sen jälkeen (etyyliasetaatti/etanoli/heksaaniseos); sp.
190 - 191 °C (haj.).
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 7,86 - 6,82 (m, 9H), 6,05 (d, J=4Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,51 (t, J=7Hz, 2H), 1,62 - 1,54 (m, 2H), 1,41 - 1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J=7Hz, 15 3H).
Esimerkki 27
Osa A: 5-n-propyvli-l-Γ2'-(1-trifenwlimetwlitet-ratsol-5-wli )bifenvl-4-wlimetwli1pvrroli-2-karboksalde-hvdi 20 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 24, osa B, menettelyn mukaan.
Yhdisteistä 5-n-propyylipyrroli-2-karboksaldehydi (2,0 g, 15,1 mmol) ja 4'-bromimetyyli-2-(1-trifenyylime- tyylitetratsol-5-yyli)bifenyyli (10,9 g, 19,7 mmol) saa- 25 tiin 5,2 g (75 %) otsikkoyhdistettä keltaisena kiinteänä ;;; aineena flash-kromatografia-ajon jälkeen (silikageeli, • · 550 g, etyyliasetaatti/heksaaniseos 1:9.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS) δ: 9,45 (s, 1H), 7,9 - 6,7 (m, 24H), 6,10 (d, J=2Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,35 (t, 30 J=7Hz, 2H), 1,7 - 1,5 (m, 2H), 0,8 (t, J=7Hz, 3H).
Osa B: 5-n-propyvli-l-Γ21 -(lH-tetratsol-5-wli )bl- fenvl-4-wlimetwli1pyrroli-2-karboksaldehvdi
Liuokseen, jossa oli 5-n-propyyli-l-t2t-(1-tri-fenyylimetyylitetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]pyr-35 roli-2-karboksaldehydiä (4,05 g, 6,6 mmol) THF:ssä (25 ml), lisättiin 4 N kloorivetyhappoliuosta (11 ml) sa- 97381 78 maila sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. THF poistettiin haihduttamalla pyöröhaih-duttimessa ja jäännöksen pH säädettiin välille 5-6 lisäämällä 4 N natriumhydroksidiliuosta (noin 10 ml). Tuote 5 uutettiin etyyliasetaattiin (2 x 50 ml), saatu erotettu orgaaninen faasi kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Suorittamalla punertavan kiinteän jäännöksen (1,97 g) flash-kromatografia-ajo silikageelissä (30 g, etyyliasetaatti/heksaaniseos 1:1) 10 saatiin 1,4 g otsikkoyhdistettä vaalean punaisena kiinteänä aineena; sp. 68 - 71 °C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS)6: 9,34 (s, 1H), 7,87 - 6,86 (m, 9H), 6,19 (d, J=4Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 2,53 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3Hz, 3H). 15 Käyttö
Hormoni angiotensiini-II (Ali) tuottaa lukuisia biologisia vasteita (esim. verisuonten supistuminen) stimuloimalla omia reseptoreitaan solumembraaneissa. Yhdisteiden, kuten Ali-reseptorien, kanssa vuorovaikutukseen 20 kykenevien ΑΙΙ-antagonistien, tunnistamiseksi alustavassa seulonnassa käytettiin ligandi-reseptorisitoutumismääri-tystä. Määritys suoritettiin Glossmanin et ai., J. Biol. Chem. 249 (1974) 825, kuvaaman menetelmän mukaan. Reak-tioseos sisälsi rotan lisämunuaiskuorimikrosomeja ... 25 (Ali-reseptorilähde) Tris-puskurissa, 2 nM pitoisuuden *** 3H-AII:ta sekä valinnaisesti mahdollisen AII-antagonistin • ♦ ’ *·* ‘ läsnä ollessa. Seosta inkuboitiin tunnin ajan huoneenläm- * t w • « *·* pötilassa, minkä jälkeen reaktio keskeytettiin nopeasti suodattamalla seos nopeasti lasimikrokuitusuodattimen läpi 30 huuhtoen. Suodattimeen jäänyt, reseptoriin sitoutunut 3H-AII kvantitoitiin tuikelaskennan avulla. Mahdollisen AII-antagonistin se inhiboiva pitoisuus (IC50), joka syrjäyttää 50 % spesifisesti sitoutuvasta 3H-AII:sta, esitetään tällaisen yhdisteen affiniteetin Ali-reseptorin suh- ’ 35 teen mittana (katso taulukko 5).
97381 79 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden mahdolliset korkeaa verenpainetta alentavat vaikutukset voidaan osoittaa antamalla kyseisiä yhdisteitä rotille, joille on aiheutettu korkea verenpaine sitomalla vasen 5 munuaisvaltimo [Cagniano et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 208 (1979) 310]. Tämä toimenpide kohottaa verenpainetta lisäämällä reniinituotantoa, mistä seuraa AII-pitoisuus-tasojen nousu. Yhdisteet annetaan suun kautta ja/tai laskimonsisäisesti kanyylin avulla kaulalaskimoon. Valtimove-10 renpainetta mitataan jatkuvasti suoraan päänvaltimoon asetetun kanyylin kautta ja se rekisteröidään painetransduk-torin ja piirturin avulla. Käsittelyä seuraavia verenpainetasoja verrataan käsittelyä edeltäviin tasoihin kyseisten yhdisteiden korkeaa verenpainetta alentavien vai-15 kutusten määrittämiseksi (katso taulukko 5).
Annostusmuodot Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa korkean verenpaineen hoitamiseksi millä tahansa tavalla, joka vie aktiivisen aineosan muodostavan 20 yhdisteen kosketuksiin vaikutuskohdan kanssa lämminverisen eläimen elimistössä. Esimerkiksi anto voidaan suorittaa ..... ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, eli ihonalaisesti, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai vatsaontelon-sisäisesti. Vaihtoehtoisesti tai edellisen kanssa saman- 1.. 25 aikaisesti antaminen voidaan suorittaa suun kautta.
*;;; Yhdisteet voidaan antaa millä tahansa, farmaseut- *·' tisten aineiden yhteydessä käytettävissä olevalla tavalla, • · *·* jolloin kyseessä voivat olla yksittäiset terapeuttiset aineet tai terapeuttisten aineiden yhdistelmä. Aineet voi-30 daan antaa yksinään, mutta annetaan yleensä farmaseuttisessa kantajassa, joka on valittu valitun antotien sekä farmaseuttisen vakiokäytännön perusteella. Virtsan eritystä lisäävät aineet, kuten furosemidi ja hydroklooritiatsi-di, saattavat tehosta kaavan I mukaisten korkeaa verenpai-• ’ 35 netta alentavien yhdisteiden vaikutusta annettaessa kysei- 97381 80 set lääkeaineet fysikaalisena seoksena tai annettaessa virtsan eritystä lisäävä aine ennen yhdisteen antamista. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä ei-steroidisten tulehdusvastaisten aineiden (NSAID-aineiden), 5 kuten ibuprofeenin, indometasiinin, piroksikaamin, naprok-seenin, ketoprofeenin, tolmetiinin, meklofenamaatin, su-lindaktin tai atsapropatsonin, kanssa silloin tällöin NSAID-aineiden antamisesta seuraavan munuaisten vajaatoiminnan estämiseksi.
10 Lämminverinen eläin on eläinkuntaan kuuluva laji- edustaja, jolla elimistön dynaamista tasapainoa säätelevä mekanismi, jolloin kyseisiin eläimiin kuuluvat nisäkkäät ja linnut.
Annettu annostus riippuu vastaanottajan iästä, ter-15 veydentilasta sekä painosta, sairauden laajuudesta, mahdollisen muun samanaikaisen hoidon luonteesta, hoitokertojen taajuudesta sekä toivotun vaikutuksen luonteesta. Tavallisesti vaikuttavan aineosan päivittäinen annostus on noin 0,5 - 500 mg painokiloa kohden. Tavanomaisesti 1 -20 100 mg, ja edullisesti 2 - 80 mg, painokiloa kohden päi vässä yhtenä tai useampana kerta-annoksena on tehokas mää-..... rä toivottujen tulosten saamiseksi.
Vaikuttava aineosa voidaan antaa suun kautta kiin-
I I
.. teissä annostusmuodoissa, joita ovat kapselit, tabletit ja 25 jauheet, tai nestemäisissä annostusmuodoissa, joita ovat '.1‘ eliksiirit, siirapit ja suspensiot. Se voidaan antaa niin- Λ · * ’·* * ikään ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti steriileissä nes- • · *·’ temäisissä annostusmuodoissa.
Gelatiinikapselit sisältävät vaikuttavan aineosan 30 ohella jauhemaisia kantajia, joita ovat laktoosi, tärkkelys, selluloosajohdannaiset, magnesiumstearaatti, stearii-nihappo ja muut vastaavat. Samankaltaisia laimentimia voidaan käyttää myös puristettujen tablettien valmistamisek-,,· si. Sekä tabletit että kapselit voidaan valmistaa hitaan ' 35 vapautumisen tuotteiksi lääkkeen jatkuvan vapautumisen 81 97381 usean tunnin aikana saamiseksi. Puristetut tabletit voidaan päällystää sokerilla tai kalvolla mahdollisen epämiellyttävän maun peittämiseksi sekä tabletin suojaamiseksi ilman, sen sisältämän kosteuden sekä valon vaikutuksil-5 ta, tai suolistoliukoisella kalvolla tabletin selektiivisen hajoamisen ruoansulatuskanavassa saamiseksi.
Suun kautta annettavat nestemäiset annostusmuodot voivat sisältää väri- ja makuaineita potilashyväksynnän nostamiseksi.
10 Yleensä ottaen ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaviin liuoksiin soveltuvia kantajia ovat vesi, sopivat öljyt, suolaliuos, dekstroosin (glukoosin) vesiliuos sekä muut samankaltaiset sokeriliuokset sekä glykolit, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykolit. Ruoansu-15 latuskanavan ulkopuolisesti annettaviksi tarkoitetut liuokset sisältävät edullisesti vaikuttavan aineosan vesiliukoisena suolana, sopivia stabiloimisaineita sekä tarvittaessa puskuriaineita. Sopivia stabiloimisaineita ovat hapettumisenestoaineet, kuten natriumbisulfiitti, natrium-20 sulfiitti tai askorbiinihappo, joko yksinään tai toisiinsa yhdistettyinä. Samoin sitruunahappoa sekä sen suoloja ja natrium-EDTA:ta käytetään. Lisäksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat liuokset voivat sisältää säily-tysaineita, joita ovat bentsalkoniumkloridi, metyyli- tai 25 propyyliparabeeni sekä klooributanoli.
*··· Sopivia farmaseuttisia kantajia kuvataan kirjassa 4 · '·1 "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, joka on
4 I
V alan vakioviitetekstejä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdiste!-30 den antamiseksi käyttökelpoisia farmaseuttisia annostus- muotoja voidaan havainnollistaa seuraavasti:
Kapselit
Valmistetaan lukumäärällisesti suuri määrä kapse- • · leita täyttämällä tavanomaisia kaksiosaisia kovagelatiini- i « f « « 82 97381 kapseleita, jolloin kuhunkin täytetään 100 mg jauhemaiseen muotoon saatettua vaikuttavaa aineosaa, 150 mg laktoosia, 50 mg selluloosaa ja 6 mg magnesiumstearaattia.
Pehmeät aelatiinikapselit 5 Valmistetaan seos vaikuttavasta aineosasta ja meta- boloituvasta öljystä, joita ovat esim. soijaöljy, puuvil-lansiemenöljy ja oliiviöljy, ja ruiskutetaan seos positiivisen siirtopumpun avulla gelatiiniin pehmeiden gelatiini-kapselien muodostamiseksi, jotka tulevat sisältämään 10 100 mg vaikuttavaa aineosaa. Valmiit kapselit pestään ja kuivataan.
Tabletit
Valmistetaan lukumäärällisesti suuri määrä tabletteja tavanomaisten menettelyiden avulla siten, että annos-15 tusyksikköön tulee 100 mg vaikuttavaa aineosaa, 0,2 mg kolloidista piidioksidia, 5 mg magnesiumstearaattia, 275 mg mikrokiteistä selluloosaa, 11 mg tärkkelystä ja 98,8 mg laktoosia. Tabletin nielemisen helpottamiseksi tai imeytymisen viivästyttämiseksi voidaan lisätä sopivia 20 päällysteitä.
Ruiske
Valmistetaan ruiskeena annettavaksi soveltuva ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön tarkoitettu koostumus sekoittamalla 1,5 paino-% vaikuttavaa aineosaa 10 25 tilavuus-prosentissa propyleeniglykolia. Liuos täytetään määrätilavuuteen injisointivettä lisäämällä sekä steriloi-daan.
Suspensio
Valmistetaan suun kautta annettava vesisuspensio 30 siten, että kukin 5 ml tulee sisältämään 100 mg hienoja- • · · koiseen muotoon saatettua vaikuttavaa aineosaa, 100 mg natriumkarboksimetyyliselluloosaa, 5 mg natriumbentsoaat-tia, 1,0 g sorbitoliliuosta, USP, sekä 0,025 ml vanillii-nia.
li 97381 83
Taulukko 5
Angiotensiini- Verenpainetta alentava vaikutus II-reseptorisi- munuaisliitteistä korkeaa veren- toutuminen_painetta potevissa rotissa 5 Esim. Aktiivisuus Aktiivisuus nro_ICe„ fumoll_laskimonsis.1_suun kautta2
1 3,0 ΝΑ NA
2 1,0 + + 3 6,0 + + 10 4 0,3 + +
5 0,82 + NA
6 1,8 + NA
7 0,73 + NA
8 5,0 + NA
15 9 0,82 + NA
10 0,14 + +
11 7,3 + NA
12 0,29 + + 13 0,72 + + 20 14 6,7 + +
15 >1,0 + NA
·;·: 16 9,5 + NT
17 2,3 NA3 NA3 18 >3,0 NA3 NA3 25 19 4,1 + + ... 20 >3,0 NA3 NA3 V/ 21 1,6 + + • · * 22 >3,0 NA3 NA3 23 >12,0 + + 30 1 Huomattava verenpaineen aleneminen pitoisuudessa 10 mg/kg tai vähemmän.
: 2 Huomattava verenpaineen aleneminen pitoisuudessa • · « 100 mg/kg tai vähemmän.
NA3 - ei aktiivinen pitoisuudessa 30 mg/kg i.v. tai 35 30 mg/kg p.o.
NA - ei aktiivinen annetulla 100 mg/kg annostuksella.
: NT - ei tutkittu.

Claims (5)

84 97381 Patenttivaatimus Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavan yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 Rl-T> k I (I) 10 15 jossa
1. X = N, Y = N ja Z = CR2 tai
2. X = CR2, Y = N och Z = N eller
2. X = CR2, Y = N ja Z = N tai
3. X = N, Y = CR2 och Z = CH eller
3. X = N, Y = CR2 ja Z = CH tai
4. X 1 CR2, Y = CH och Z = CH; R1 är alkyl med 2-4 kolatomer, alkenyl med 3-6 20 kolatomer eller CH2OR4 förutsatt, att dä R1 är CH2OR4, är R2 H eller alkyl med 3 eller 4 kolatomer; R2 är H, alkyl med 3 eller 4 kolatomer, -CH2OR4 0 eller -CR6; !-! 25 /Λ :1:1 R3 är -C02H eller —Ci J1 H R4 är H eller metyl;
30 R6 är H eller OR7; • 1 ’··· R7 är H eller alkyl med 1 eller 2 kolatomer; • ·· • · och för framställning av farmaceutiskt godtagbara I I • ‘ , salter därav, kännetecknat av, att 2 2 < 97381 89 A) för framställning av en förening med formeln I, väri den heterocykliska ringen är 1,2,3-triazol, omsätts ett alkyn med formeln
5 R1-C^CH (1) i vilken R1 är ovan definierad, med en förening med formeln *3 10 ui f (3) 15 i vilken R3 är ovan definierad, B) för framställning av en förening med formeln I, väri den heterocykliska ringen är 1,2,4-triazol, omsätts en förening med formeln 20 R^iORJa (45) i vilken R1 är ovan def inierad, med en förening med formeln : ; 25 R2CONHNH2 (46) • « • ♦ • ♦ i vilken R2 är ovan definierad, eller en förening med formeln . 30 R1C0NHNH2 (51) • · « · • · · 1 ·· • » i vilken R1 är ovan definierad, med en förening med formeln 35 R2C(OR)3 (52) 90 97381 i vilken R2 är ovan definierad, varefter den erhäll-na produkten omsätts med en förening med formeln NH2 5 f* R3 (47) i vilken R3 är ovan definierad,
10 C) för framställning av en förening med formeln I, väri den heterocykliska ringen är pyrazol, omsätts en förening med formeln r2 15 \N/ (79) H i vilken R1 och R2 är ovan definierade, med en förening med 20 formeln X (5) : : 25 Tl 1 .v väri X är halogen; eller D) för framställning av en förening med formeln I, väri den heterocykliska ringen är pyrrol, omsätts en fö-30 rening med formeln « · ··· • ·· r1_~^-R2 (99a)
35 H tl 91 97381 i vilken R1 och R2 är ovan definierade, med en förening med formeln X
4. X = CR2, Y = CH ja Z = CH;
20 R1 on 2 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyli tai CH2OR4 sillä ehdolla, että kun R1 on CH2OR4, niin R2 on H tai 3 tai 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R2 on H, 3 tai 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ; ; . 25 0 :*:*· -CH2OR4 tai -CR6; • · /N—N R3 on -C02H tai // ^
30 H « « · II! R4 on H tai metyyli; R6 on H tai OR7; ja R7 on H tai 1 tai 2 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmista-35 miseksi, tunnettu siitä, että 11 97381 85 A) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa heterosyklinen rengas on 1,2,3-triatsoli, alkyyni, jolla on kaava
5 R1-CeCH (1) jossa R1 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava No 10 Γ ^ lX f (3) 15 jossa R3 on edellä määritelty, B) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa heterosyklinen rengas on 1,2,4-triatsoli, yhdiste, jolla on kaava 20 R^ORJa (45) jossa R1 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdis- ·.· · 25 teen kanssa, jolla on kaava • · • · R2CONHNH2 (46) jossa R2 on edellä määritelty, tai yhdiste, jolla on kaava . .·. 30 • · · .».* R1C0NHNH2 (51) • · jossa R1 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 35 86 97381 R2C(OR)3 (52) jossa R2 on edellä määritelty, minkä jälkeen saatu tuote saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 nh2 r3 (47) 10 jossa R3 on edellä määritelty, C) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa heterosyklinen rengas on pyratsoli, yhdiste, jolla 15 on kaava 'iT (79)
20 H jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava x V· 25 I .. :X iQl f (5) 30 III jossa X on halogeeni; tai • » D) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa heterosyklinen rengas on pyrroli, yhdiste, jolla on kaava 35 11 97381 87 ' NT I (99a) H 5 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan kaavan mukainen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X 10 Ϋ (5) u 15 jossa X on halogeeni, ja haluttaessa hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on -CH2OH, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on -CHO. • · • · • · • · 1 · · ··· • · « · 97381 88 Förfarande för framställning av en antihypertensiv förening med formeln 5 /Z-\ L»n 2 (I) 10 i vilken 15 1) X = N, Y = N och Z = CR2 eller
5 Vi r3 (5) 10 väri X är halogen; och om sä önskas, oxideras en förening med formeln I, väri R2 är -CH20H, för framställning av en förening med formeln I, väri R2 är -CHO. • · • · • 1 • · « « « f i »«t t « M • « • a
FI890071A 1988-01-07 1989-01-06 Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien substituoitujen pyrroli-, pyratsoli- ja triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi FI97381C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14166988A 1988-01-07 1988-01-07
US14166988 1988-01-07
US07/279,193 US5015651A (en) 1988-01-07 1988-12-06 Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US27919388 1988-12-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI890071A0 FI890071A0 (fi) 1989-01-06
FI890071A FI890071A (fi) 1989-07-08
FI97381B true FI97381B (fi) 1996-08-30
FI97381C FI97381C (fi) 1996-12-10

Family

ID=26839346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI890071A FI97381C (fi) 1988-01-07 1989-01-06 Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien substituoitujen pyrroli-, pyratsoli- ja triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5015651A (fi)
EP (1) EP0323841B1 (fi)
JP (1) JPH0725733B2 (fi)
KR (1) KR910002823B1 (fi)
AT (1) ATE92478T1 (fi)
AU (1) AU612755B2 (fi)
CA (1) CA1338013C (fi)
DE (1) DE68907921T2 (fi)
DK (1) DK171468B1 (fi)
ES (1) ES2058342T3 (fi)
FI (1) FI97381C (fi)
HU (3) HU906494D0 (fi)
IE (1) IE65322B1 (fi)
IL (1) IL88901A (fi)
MY (1) MY104140A (fi)
NO (1) NO174508B (fi)
NZ (1) NZ227541A (fi)
PT (1) PT89400B (fi)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5315013A (en) * 1988-01-07 1994-05-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrazole angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
US5411980A (en) * 1989-07-28 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
DE69024556T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Merck & Co Inc Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
DE69016125T2 (de) * 1989-08-11 1995-06-01 Zeneca Ltd Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
IE903911A1 (en) * 1989-11-20 1991-05-22 Ici Plc Diazine derivatives
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
EP0435827A3 (en) * 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
JPH05503691A (ja) * 1989-12-29 1993-06-17 ユニバーシティ・テクノロジーズ・インターナショナル・インコーポレイテッド アゴニストおよびアンタゴニストを含む生物学的に活性なリガンドの３次構造モデルの設計方法およびアンギオテンシンに基づいた新規合成アンタゴニスト
IE904705A1 (en) * 1989-12-29 1991-07-17 Univ Technologies Int Methods for modelling tertiary structures of biologically¹active ligands including agonists and antagonists thereto¹and novel synthetic antagonists based on angiotensin
EP0515546A4 (en) * 1990-02-13 1993-05-12 Merck & Co. Inc. Triazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
EP0442473B1 (en) * 1990-02-15 1998-08-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrimidinedione derivatives, their production and use
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
US5284661A (en) * 1990-02-22 1994-02-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused thiophene derivatives, their production and use
CA2036618C (en) * 1990-02-22 2002-10-29 Akira Morimoto Fused thiophene derivatives, their production and use
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
GB9005354D0 (en) * 1990-03-09 1990-05-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2659655B1 (fr) * 1990-03-19 1992-07-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'oxypyrazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5155126A (en) * 1990-03-20 1992-10-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with pyrazole, pyrrole and triazole angiotensin-II receptor antagonists
IE910913A1 (en) * 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
FR2659967B1 (fr) * 1990-03-20 1992-07-24 Sanofi Sa Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5166206A (en) * 1990-03-30 1992-11-24 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GB2244054B (en) * 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
US5198439A (en) * 1990-04-19 1993-03-30 Imperial Chemical Industries Plc Angiotension II antagonizing pyridine derivatives
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US6004989A (en) 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
ZA912983B (en) 1990-04-27 1992-01-29 Takeda Chemical Industries Ltd Benzimidazole derivatives,their production and use
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US5098920A (en) * 1990-05-04 1992-03-24 G. D. Searle & Co. 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders
US5189051A (en) * 1990-05-10 1993-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with pyrrole angiotensin-II receptor antagonists
HU227346B1 (en) 1990-05-11 2011-04-28 Pfizer Process for producing synergetic pharmaceutical composition
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
WO1991018888A1 (en) * 1990-05-25 1991-12-12 G.D. Searle & Co. N-substituted-1,2,4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders
NZ238624A (en) * 1990-06-19 1994-08-26 Meiji Seika Co Pyridine derivatives, compositions, preparations and use thereof
DK0533840T3 (da) * 1990-06-22 1996-12-30 Du Pont Behandling af kronisk nyresvigt med imidazol-angiotensin-II-receptor-antagonister
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
CA2044806A1 (en) * 1990-07-18 1992-01-19 Roland Jaunin Purine derivatives
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
WO1992002257A2 (en) * 1990-08-10 1992-02-20 G.D. Searle & Co. Renal-selective angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
US5217985A (en) * 1990-08-28 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Renal-selective biphenylalkyl 1h-substituted-1,2,4-triazole angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5229406A (en) * 1990-09-19 1993-07-20 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5140036A (en) * 1990-09-19 1992-08-18 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
AU9024591A (en) * 1990-10-25 1992-05-26 G.D. Searle & Co. Biphenylalkyl xanthine compounds for treatment of cardiovascular disorders
AU636066B2 (en) * 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5238952A (en) * 1990-10-31 1993-08-24 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
GB9025123D0 (en) * 1990-11-19 1991-01-02 Ici Plc Nitrogen compounds
GB9026006D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9027197D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027210D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6025380A (en) * 1990-12-14 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027201D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6028091A (en) * 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027209D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027212D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5175180A (en) * 1990-12-20 1992-12-29 G. D. Searle & Co. N-substituted n-(alpha-triazolyl-toluyl)pyrrole compounds and use for treatment of circulatory disorders
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
TW197428B (fi) 1991-01-04 1993-01-01 Hoechst Ag
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5153347A (en) * 1991-01-31 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents
IE920175A1 (en) * 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
GB9102803D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Pyridine compounds
US5472967A (en) * 1991-02-20 1995-12-05 Synthelabo 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
FI112942B3 (fi) 1991-02-21 2012-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
US6008368A (en) * 1993-04-28 1999-12-28 G. D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions for treatment of circulatory disorders using N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole aniotensin II antagonists
US5187271A (en) * 1991-02-28 1993-02-16 G. D. Searle & Co. N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5191086A (en) * 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
US5196537A (en) * 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5157040A (en) * 1991-04-05 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinolines as angiotensin ii antagonists
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
TW274551B (fi) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5190942A (en) * 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
WO1992020662A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Merck & Co., Inc. Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5436259A (en) * 1991-05-10 1995-07-25 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-triazolin-3-one compounds bearing acidic functional groups as balanced angiotensin II antagonists
NZ242724A (en) * 1991-05-15 1994-09-27 Du Pont Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
US5246944A (en) * 1991-08-13 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
AP254A (en) * 1991-09-05 1993-05-05 Glaxo Group Ltd C-Linked pyrazole derivatives.
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
US5256654A (en) * 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists
US5484937A (en) * 1992-08-04 1996-01-16 G.D. Searle & Co. N-substituted N-(α-triazolyl-toluyl)pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5350752A (en) * 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
US5234923A (en) * 1991-12-16 1993-08-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substitute indole and benzimidazole derivatives
GB2263635A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substitiuted triazoles as neurotensin antagonists
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
WO1993017681A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
TW215434B (fi) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5208234A (en) * 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives
US5616591A (en) * 1992-03-27 1997-04-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted quinoline derivatives
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
US5212195A (en) * 1992-05-13 1993-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
JP3501484B2 (ja) * 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
US5451597A (en) * 1993-05-27 1995-09-19 G.D. Searle & Co. Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists
US5571813A (en) * 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
EP0628559B1 (en) * 1993-06-10 2002-04-03 Beiersdorf-Lilly GmbH Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
US5412102A (en) * 1994-05-27 1995-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes for preparing 1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H-indole-3-carboxylic acid
US5527920A (en) * 1994-11-18 1996-06-18 Singh; Inder P. Economical manufacturing process for 1,2,3-triazoles
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
ID25640A (id) 1998-03-04 2000-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya
CN1353605A (zh) * 1999-03-26 2002-06-12 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
CZ303632B6 (cs) 2000-03-24 2013-01-23 Euro-Celtique S.A. Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich pouzití
EP1444988A4 (en) 2001-11-13 2007-04-25 Takeda Pharmaceutical CANCER AGENT
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
ITTO20040264A1 (it) * 2004-04-28 2004-07-28 Rotta Res Lab Spa Nuovi derivati pirrolici ad attivita' angiotensina-ii antagonista
JP5072965B2 (ja) 2006-08-03 2012-11-14 ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ 高選択性および経口有効性ｃｏｘ−２インヒビターである３−置換−１，５−ジアリール−２−アルキルピロール
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CA3067918A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonish for the prevention or treatment of hypertension in cats
CN114163391B (zh) * 2021-12-14 2024-02-02 迪嘉药业集团股份有限公司 一种坎地沙坦中间体及坎地沙坦的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2470084A (en) * 1945-09-25 1949-05-17 Bilhuber Inc E Substituted alpha-halogen alkyl tetrazoles and process for obtaining the same
US3065241A (en) * 1961-01-18 1962-11-20 Astra Ab Process for preparing certain tetrazoles
US3551571A (en) * 1967-05-19 1970-12-29 Endo Lab Methods for reducing pain,reducing fever and alleviating inflammatory syndromes with heteroaromatic pyrrol-3-yl ketones
US4209515A (en) * 1974-06-14 1980-06-24 Ciba-Geigy Corporation Triazole derivatives
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS579771A (en) * 1980-06-21 1982-01-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Tetrazole derivative
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
SU1018941A1 (ru) * 1982-02-03 1983-05-23 Институт Органической Химии Ан Армсср Способ получени 3/5/-бензил-5/3/-метилпиразола
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
US4590201A (en) * 1984-02-02 1986-05-20 Merck & Co., Inc. 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles
US4568685A (en) * 1984-02-29 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)alkyl]-arylamides
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
ZA90554B (en) * 1989-01-31 1990-10-31 Merrell Pharma Inc Novel aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds useful in treating interleukin-1 mediated conditions

Also Published As

Publication number Publication date
IE65322B1 (en) 1995-10-18
JPH0725733B2 (ja) 1995-03-22
US5015651A (en) 1991-05-14
FI890071A (fi) 1989-07-08
DE68907921D1 (de) 1993-09-09
DE68907921T2 (de) 1993-11-11
AU612755B2 (en) 1991-07-18
EP0323841A3 (en) 1990-09-12
EP0323841B1 (en) 1993-08-04
HUT49571A (en) 1989-10-30
HU205085B (en) 1992-03-30
NO174508C (fi) 1994-05-18
JPH01287071A (ja) 1989-11-17
PT89400A (pt) 1990-02-08
DK5389A (da) 1989-07-08
AU2777089A (en) 1989-07-13
EP0323841A2 (en) 1989-07-12
IE890026L (en) 1989-07-07
MY104140A (en) 1994-02-28
NO174508B (no) 1994-02-07
ATE92478T1 (de) 1993-08-15
PT89400B (pt) 1993-09-30
NO890074D0 (no) 1989-01-06
IL88901A0 (en) 1989-08-15
HU906493D0 (en) 1991-04-29
ES2058342T3 (es) 1994-11-01
KR910002823B1 (ko) 1991-05-06
NZ227541A (en) 1991-06-25
FI890071A0 (fi) 1989-01-06
IL88901A (en) 1993-04-04
DK5389D0 (da) 1989-01-06
FI97381C (fi) 1996-12-10
KR890011853A (ko) 1989-08-22
HU906494D0 (en) 1991-04-29
DK171468B1 (da) 1996-11-11
NO890074L (no) 1989-07-10
CA1338013C (en) 1996-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97381B (fi) Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien substituoitujen pyrroli-, pyratsoli- ja triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
US5081127A (en) Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists
FI96025C (fi) Menetelmä angiotensiini II-reseptoreja salpaavien imidatsolien valmistamiseksi
US5693657A (en) Heterocyclic-substituted alkyl amide acat inhibitors
CA1338238C (en) Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
AU669160B2 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
FI79103C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat.
WO2005077948A1 (ja) 抗真菌作用複素環化合物
US5332820A (en) Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
JPH0529351B2 (fi)
SK112893A3 (en) Benzofuran derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE922002A1 (en) 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotensin ii antagonist¹activity
US5189048A (en) Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
Guan et al. New efficient synthesis of 1H-imidazo-[4, 5-c] quinolines by a sequential Van Leusen/Staudinger/aza-Wittig/carbodiimide-mediated cyclization
US5215994A (en) Angiotenin II antagonizing heterocyclic derivatives
US5093346A (en) Substituted 1,2,4-triazole angiotensin II antagonists
US5043349A (en) Substituted pyrrole angiotensin II antagonists
US5315013A (en) Substituted pyrazole angiotensin II antagonists
Krivolapova et al. Azirine-triazole hybrids: selective synthesis of 5-(2 H-azirin-2-yl)-, 5-(1 H-pyrrol-2-yl)-1 H-1, 2, 3-triazoles and 2-(5-(2 H-azirin-2-yl)-1 H-1, 2, 3-triazol-1-yl) pyridines
KR940006532B1 (ko) 치환된 피롤 안지오텐신 ⅱ 길항제
Shimada et al. Preparation of highly potent and selective non-peptide antagonists of the arginine vasopressin V1A receptor by introduction of a 2-ethyl-1H-1-imidazolyl group
SU1709907A3 (ru) Способ получени азолов
JP2005298333A (ja) 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
HU211674A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-39. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY

MA Patent expired