HU205085B - Process for producing substituted pyrrole and pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing substituted pyrrole and pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205085B
HU205085B HU8948A HU4889A HU205085B HU 205085 B HU205085 B HU 205085B HU 8948 A HU8948 A HU 8948A HU 4889 A HU4889 A HU 4889A HU 205085 B HU205085 B HU 205085B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
compound
formula
methyl
propyl
Prior art date
Application number
HU8948A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49571A (en
Inventor
David John Carini
John Jonas Vytautas Duncia
Gregory James Wells
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HUT49571A publication Critical patent/HUT49571A/hu
Publication of HU205085B publication Critical patent/HU205085B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány új helyettesített azol-származékok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A vegyületek vérnyomáscsökkentő szerként és a vértolulásos szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti vegyületek gátolják az angiotenzin Π hormon (Ali) hatását és így alkalmasak az angiotenzin által kiváltott magas vérnyomás csökkentésére. A renin enzimnek a vérplazmára kifejtett hatása következtében „α-globulin és angiotenzinogén keletkezik, amely angiotenzin I-t termel és ezt azután az angiotenzint konvertáló enzim az AIIvé alakítja. Ez utóbbi anyag az erek nyomását növeli és ezáltal szerepet játszik különböző emlősöknél, így patkányoknál, kutyáknál és embereknél a magas vérnyomás kialakításában. A találmányunk szerinti vegyületek gátolják az Ali és receptorainak a célsejtekre kifejtett hatását és így megakadályozzák az ezek által a hormonreceptorok által létrehozott vérnyomás növekedését. Ha a találmányunk szerinti vegyületeket olyan emlősöknek adagoljuk, amelyeknek a magas vérnyomása az AH miatt alakult ki, a vérnyomás csökken. A találmányunk szerinti vegyületek alkalmasak a vértolulásos szívelégtelenség kezelésére is.
A 4577020 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (Π) általános képletű vegyületeket, ezek enantiomerjeit és sztereoizomerjeit ismerteti. A képletben
R4 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) -CH2OH képletű csoport, (d) -CH2OCOCH3 képletű csoport, (e) —S(O)qCH3 általános képletű csoport, (f) -SCH2CH3 képletű csoport, (g) -Rj5 általános képletű csoport,
R5, R15 és R25 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük (a) 0-2-szeresen klóratommal, fluoratommal, brómatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy (b) 1-szeresen trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
W1 jelentése (a) cisz-C(R3) = CH-CH2NR1R2 általános képletű csoport, (b) transz-C(R3) = CH-CH2NRiR2 általános képletű csoport, (c) -C(CH3)(OR14)-CH2-CH2NRiR2 általános képletű csoport, (d) (IH) általános képletű csoport, vagy (e) (IV) általános képletű csoport - a képletekben -NRjR2 jelentése (a) -NíCHaJ-C^CHjVRzs általános képletű csoport, (b) -NH-CH2(CH2)mR25 általános képletű csoport, (c) (V) általános képletű csoport, (d) (VI) általános képletű csoport, (e) (VII) általános képletű csoport, (f) -N(CH3)-(CH2)3-CH(R51)2 általános képletű csoport;
R14 jelentése (a) hidrogénatom, (b) -COCH3 képletű csoport, (c) -COCH2CH3 képletű csoport,
R51 jelentése (a) fenilcsoport, (b) p-fluor-fenilcsoport vagy (c) p-klór-fenilcsoport;
R3 jelentése (a) hidrogénatom, vagy (b) metilcsoport, a szaggatott vonal egyszeres vagy kétszeres kötést jelent, m értéke 0 és 2 közötti egész szám, n értéke 0 és 3 közötti egész szám, és q értéke 0 és 2 közötti egész szám.
A szabadalmi leírás vonatkozik a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciős sóinak, szolvátjainak és hidrátjaínak az előállítására is.
A 165 777 sz. európai szabadalmi bejelentésben Nhelyettesített imidazol- és triazol-származékokat ismertetnek, amelyeket az aromatázt gátló, illetve az ösztrogénnel kapcsolatban fellépő megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására alkalmaznak. A vegyületeket a (VIII) általános képlet ábrázolja, ebben
R jelentése (IX) általános képletű csoport, hidrogénatom, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy acetonilcsoport,
X jelentése (X) általános képletű csoport, hidrogénatom, piridil- vagy 5-pirimidinil-csoport, vagy R és X együtt = CH2 képletű csoportot alkot, vagy a közbezárt szénatommal együtt 5-8 szénatomos cikloalkilcsoportot alkotnak, és
Q jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R1 jelentése hidrogén, fluor-, klór-, brómatom, metoxi-, etoxi-, fenil-, metil-tio-, metil-, etil-, nitro-, trifluor-metil-csoport vagy (XI) általános képletű csoport,
R2, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór- vagy fluoratom, vagy
R1 és R2 a közbezárt benzolgyűrűvel naftalingyűrűt alkot,
R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, trifluor-metil, metoxi- vagy nitrocsoport, n értéke 1 vagy 2, és
E és G egymástól függetlenül nitrogénatomot vagy E>CH- csoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy E és G nem jelenthet egyszerre nitrogénatomot.
A J4 9101—372 számú japán közrebocsátási irat gyulladásgátlő hatású pirazolszármazékokat ismertet,
HU 205 085 Β amelyeket a (ΧΠ) általános képlet ábrázol és ebben R jelentése tolil-, ρ-nitro-fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport.
A J4 9042-668 számú japán közrebocsátási irat a (XIII) képletű l-(p-klór-benzil)-3-metil-2-pirazolin-5on előállítását ismerteti.
A Circulation Research, 29, 673 (1971) irodalmi hely leírja az endogén érszűkítő hatású Ali hormon
1-es helyzetébe szarkozincsoportnak és 8-as helyzetébe alanincsoportnak a bevitelét és így olyan (okta)peptidet kapnak, amely az ΑΙΙ-nek a gerinces patkányok vérnyomására kifejtett hatását blokkolja. Ez az analóg, (Sár1, Alá8) AH, amelyet kezdetben „P-113”nak, majd „Saralasin”-nak neveztek, egyike az Ali hatásával szemben legpotenciálisabb antagonistáknak, bár, mint a legtöbb peptid-ΑΠ antagonista, agonista hatással is rendelkezik. A Saralasin csökkenti az artériás nyomást emlősökben és emberekben, amennyiben a (megemelt) nyomás az AH cirkulációjától függ (Pals et al, Circulation Research, 29, 673 [1971]; Streeten and Anderson, Handbook of Hypertension, Vol 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle [szerző], Elsevier Science Publishers Β. V., 246. old. [1984]). A Saralasin agonista jellegéből kifolyólag nyomó hatást is kifejt, amennyiben az AH nem tartja fenn a nyomást. Peptidek esetén a Saralazin farmakológiái hatása viszonylag rövid idejű és csak parenterális adagolás esetén jelentkezik, orális adagolás hatástalan. Bár a peptid AH-blokkolóknak, így a Saralazinnak a gyógyászati hatása nagymértékben korlátozott orális hatástalansága és rövid hatástartania miatt, legnagyobb mértékben ezeket gyógyászati standardként alkalmazzák.
Jelenleg nem ismertek olyan nem peptid Ali antagonisták, amelyek orálisan hatásosak, illetve amelyek a vizsgált ICjq tartományban in vitro kötődnek.
Találmányunk tehát új, helyettesített pírról- és pirazolszármazékok előállítási eljárására, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A vegyületek emlősöknél vérnyomáscsökkentő szerként és a vértolulásos szívelégtelenség kezelésére alkalmasak.
A találmányunk szerinti vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. A vegyületek magukban foglalják az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatílag megfelelő sóit is. Az (I) általános képletben
Rl jelentése 2-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, -CH2OR4 általános képletű csoport vagy -CHO képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkilcsoport, -CO2R4 vagy -CH2OR4 általános képletű csoport vagy -CHO képletű csoport,
R3 jelentése karboxil- vagy 5-tetrazolil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése nitrogénatom vagyXR5 általános képletű csoport - a képletben R5 jentése -COOR4 általános képletű vagy formil-csoport -, azzal a kikötéssel, hogy ha X jelentése ^CR5 általános képletű csoport, akkor R2 jelentése hidrogénatom.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
R1 jelentése 3-5 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 3-5 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2OR4 általános képletű csoport vagy -CHO képletű csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint gyógyászatílag elfogadható sóik.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése 3-5 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy -CH2OR4 általános képletű csoport,
R2 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport vagy
-CH2OR4 általános képletű csoport, valamint gyógyászatílag elfogadható sóik.
Legelőnyösebbek jó vérnyomáscsökkentő hatásosságuk révén a következő vegyületek:
3-(metoxi-metil)-5-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)metil]-pirazol;
5-(metoxi-metil)-3-propil-l-{[2’-(karboxi-bifenil)-4íl]-metil}-pirazol;
3-karboxi-5 -propil-1 - {[2 ’ -(karboxi-bifenil)-4-il] metil }-pirazol;
5-propil-1 - {[2 ’ -(karboxi-bifenil)-4-Íl]-metil }-pirrol2-karbonsav, valamint gyógyászatílag elfogadható sóik.
A gyógyászatílag elfogadható sók lehetnek fémes (szervetlen) sók vagy szerves sók, ilyeneket ismertet Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás 1418. oldal (1985). Az átlagos képzettségű szakember számára ismert, hogy megfelelő sót a fizikai és kémiai stabilitásuk, folyóképességük, higroszkóposságuk és oldhatóságuk alapján választunk ki. A találmány szerinti vegyületek előnyös sói a kálium-, a nátrium-, a kalcium- és az ammóniumsók.
Az új (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a megadott és R2’ jelentése az R2-nél megadott szubsztituensek vagy jelentése védett karboxilcsoport - egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben R3’ jelentése védett karboxil- vagy védett tetrazolil-csoport, és Y jelentése halogénatom - reagáltatunk, majd a kapott vegyületről a védőcsoportot vagy védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
b) az R3 helyén védett karboxil- vagy védett tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyületről a védőcsoportot lehasítjuk, vagy
c) az R5 helyén 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyűletté hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyület gyógyászatílag elfogadható sóját képezzük.
A reakciókat a reagensek és az alkalmazott anyagok szempontjából és a végbemenő reakció szempontjából megfelelő oldószerben folytatjuk le. A szerves kémiában jártas szakember számára ismert, hogy a heterocik3
HU 205 085 Β lusos gyűrűn és a molekula egyéb részein lévő funkciós csoportok meg kell feleljenek az alkalmazott kémiai átalakulásnak. Ennek megfelelően kell megválasztani az egyes egymást követő lépéseket, a szükséges védőcsoportokat, a védőcsoportok eltávolításának a körülményeit és a benziles molekularésznek az aktiválását, amelynek következtében jöhet létre kapcsolódás a heterociklusos gyűrű nitrogénatomján. A következőkben leírt eljárásokkal nem minden esetben állítható elő az összes (I) általános képletű vegyület Bizonyos esetekben a kiindulási vegyületekben lévő szubsztituensek inkompatibilisek lehetnek a reakciókörülmények szempontjából, ez azonban a szakember számára nyilvánvaló.
Azokban az esetekben, ha több regioizomer keletkezik a szintézis alatt (pirazolok), az egyes regioizomereketNMR-spektrummal azonosítjuk.
A pirazol-származékok előállítására legáltalánosabb eljárás az 1,3-difunkciós vegyűleteknek (általában dikarbonil-vegyületeknek) hidrazinnal vagy származékaival való átalakítása, mint azt a 15. reakcióvázlat mutatja, ahol a (80) általános képletű pirazolokat állítjuk elő. (G, Corspeau és J. Elguerv, Bull. Soc. Chim. Fr. 2717 [1970]). A pirazol-származékokat ritkábban előállítják olyan eljárásban is, amelyben a gyűrűzárásnak az utolsó lépése az N-N-kötés kialakítása (J. Elguerv Comprehensive Heterocyclic Chemistry, S. R. Katritzky [kiadó] Pergamon Press, New York, Vol. 5. [1984], 274. oldal; J. Barluenga, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2275 [1983]).
Az 1,3-dikarbonil-vegyöleteknek hidrazin-hidráttal vagy benzil-hídrazin-származékkal lefolytatott kondenzációs eljárását általában a két komponensnek megfelelő oldószerben, így rövidszénláncú alkoholban, dietiléterben vagy tetrahidrofuránban készített elegyével folytatjuk le 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten 1-18 órán át.
A (79) általános képletű pirazol alkilezését lefolytathatjuk egy előzetesen előállított nátrium- (vagy kálium-) pirazol-sónak a megfelelően helyettesített (5) általános képletű benzil-halogeniddel poláros oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban 0 °C hőmérsékleten lefolytatott reakciójával vagy a (79) általános képletű pirazolnak és az (5) általános képletű vegyületnek megfelelő oldószerben savmegkötő szer, így nátrium-hidrogén-karbonát vagy káliumkarbonát jelenlétében lefolytatott reakciójával.
Minden esetben az N-l és az N-2 helyettesített pirazol-származékok különböző arányú elegyét kapjuk, amelyet ismert kromatográfiás módszerekkel választhatunk szét.
Az 1,3-dikarbonil-vegyületek előállítására az irodalom számos eljárást tartalmaz, ezek közül a legáltalánosabb a (78) általános képletú 1,3-diketonokat alkalmazó eljárás, amelyet a 18. reakcióvázlat szemléltet.
A (72) általános képletú észtert (X=OR) a (88) általános képletú metil-ketonnal reagáltathatjuk bázis, így nátrium-etoxid, nátrium-hidrid vagy nátrium-amid alkalmazásával megfelelő oldószerben, így alkoholban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy benzolban 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten 4-18 órán át, az eljárás kitermelése 30-70%. (J. M. Sprague, L. J. Beckham és H. Adkins, J. Amer. Chem. Soc., 56,2665 [1934]).
Ha a (89) általános képletú hidrazint N-butil-lítiummal, majd a kapott vegyületet a (72) általános képletú karbonsavkloriddal (X=Cl) reagáltatjuk és ezt követően hidrolízist folytatunk le, a (78) általános képletú vegyületet kapjuk. (D. Enders és P. Wenster, Tetrahedron Lett., 2853 [1978]). Ha a (88) általános képletú vegyületet nem nukleofíí mezitil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet acilezzük, szintén a (78) általános képletű vegyületet kapjuk (A. K. Beck, M. S. Hoelstein és D. Seebach, Tetrahedron Lett., 1187 [1977]; D. Seebach, Tetrahedron Lett. 4839 [1976]).
A 18. reakcióvázlat b) eljárása szerint a β-keton-karbonsav-kloridhoz Grignard-reagenst adunk és így alacsony hőmérsékleten monoaddíció megy csak végbe és így a (78) általános képletű vegyületet kapjuk (C. D. Hurd és G. D. Kelso, J. Amer. Chem. Soc. 62, 1548 [1940]; F. Sato, M. Tróné, K. Oyuro, és M. Sato, Tetrahedron Lett., 4303 [1979]). Alkalmaztak lítiumdialkil-réz-reagenseket (R2CuLi) is (Luong-Thi és Riviéra, J. Organomet. Chem. 77, C52 [1974]. Ha a (91) általános képletű β-keto-észter monoanionjához alkillítium-reagenst (R2Li) adunk, szintén 1,3-diketont kapunk (S. N. Huckin és L. Weiler, Can. J. Chem. 52, 1379 [1974]).
Eschenmoser a β-diketonok szintézisét úgy végezte, hogy a (92) általános képletű keto-tio-észterekből tributil-foszfinnal, trietil-aminnal és lítium-perkloráttal vonta ki a ként. (S. Eschenmoser, Helv. Chim. Acta. 54, 710 [1971]).
Szintén leírták a (93) általános képletú α,β-epoxiketonoknak a (78) általános képletú β-diketonokká való átrendeződését, amelyet palládiummal katalizáltak (R. Noyori, J. Amer. Chem. Soc. 102,2095 [1980]).
A vegyes anhidridek, így például a (95) általános képletű vegyület, amelyet a (94) általános képletű karbonsavból és trifluor-ecetsavanhidridből állíthatunk elő, az (1) általános képletű alkineket acilezi és így a (97) általános képletű β-diketonok trifluor-acetát-enolszármazékát kapjuk. Metanollal való visszafolyatással átészterezéssel felszabadítható a (78) általános képletű β-diketon. (A. L. Henne és J. M. Tedder, J. Chem. Soc. 3628 [1953]).
A heterociklusos vegyületek közül a legnagyobb figyelem az irodalomban a pirrolszármazékok szintézisére irányult. (R. J. Sundberg „Comprehensive Heterocyclic' Chemistry”, A. R. Katritzky [kiadó], Pergamon Press, New York [1984]; Vol. 4. 705. oldal; Synthesis, 1946, 281). A következőkben a legáltalánosabb szintézismódszereket ismertetjük.
Az 1,4-dikarbonil-vegyületeket ammóniával, primer aminokkal vagy hasonló vegyületekkel kondenzálhatjuk, ez a Paal-Knorr-reakció, amely a legáltalánosabban és legszélesebb körben alkalmazott a pirrolszármazékok szintézisére (R. A. Jones és G. P. Beán, „The Chemistry of Pymoles”, Academic Press, London, 1977; 77-81. oldal). Ennek az eljárásnak az általános
HU 205 085 B alkalmazhatóságát elsősorban a (98). általános képletű dikarbonil-prekurzorok hozzáférhetősége határozza meg. A reakciót a 19. reakcióvázlat mutatja. Eszerint a diketonokat ammóniával melegítjük oldószerben, így benzolban, toluolban vagy metilén-kloridban katalizátorral, így kénsavval, ecetsavval, p-toluol-szulfonsavval, alumínium-oxiddal vagy titán-tetrakloriddal együtt és így a (99) általános képletű pirrolszármazékot állíthatjuk elő. A (99) általános képletű diszubsztituált pirrolt a megfelelő (XV) általános képletű dibenzil-halogeniddel alkilezhetjük is, és így a (100) általános képletű vegyületet kapjuk.
A Knorr-féle kondenzációs eljárásban amino-karbonil-vegyületeket (vagy prekurzoraikat) és karbonilvegyületeket vagy (dikarbonilvegyületeket) reagáltatnak (J. M. Patterson, Synthesis, 282 [1976]). A (114) általános képletű 2,5-diszubsztituált pirrol-származékok a 21. reakcióvázlat eljárása szerint állíthatók elő (S. Umio et al„ JP-PS 7 018 653, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., 1970 [C. A. 73,77 039,1970]; K. Tanaka, K. Kariyone, S. Umio, Chem. Pharm. Bull [Tokió], 17, 611 [1969]).
Az (I) általános képletű pirrol-származékokat előállíthatjuk megfelelően helyettesített pirrol-származékokból is. A találmányunk szerinti pirrol-származékok előállításánál különösen jól alkalmazható intermedier a (119) képletű (etil)-5-formil-lH-pirrol-2-karboxilát, a megfelelő reakciót a 22. reakcióvázlat szemlélteti (W. A. Davies, A. R. Pinder és I. G. Morris, Tetrahedron 18, 405 [1962]; Org. Syn. Vol. 36, 74. oldal; Org. Syn. Vol. 51).
A találmány szerinti ρΐσοΐ-származékok különösen előnyösen állíthatók elő egy közelmúltban közzétett eljárás szerint, amelyben a (125) általános képletű 6(dimetil-amino)-l-aza-fulvén-dimert lítium származékává alakítják, majd a kapott vegyületet megfelelő elektrofil reagenssel kezelik és az így kapott vegyületet hidrolizálják és így az 5-helyettesített-pirrol-2-karbaldehidet [(99a) általános képletű vegyület, R2 = CHO] kapják, mint azt a 23. reakcióvázlat mutatja (J. M. Muchowski és P. Hess, Tetrahedron Lett., 29, 777 [1988]).
A következő példákban mutatjuk be találmányunkat bárminemű korlátozás szándéka nélkül.
l.példa
A rész: 1 -Metoxi-2,4-oktadion
Metil-metoxi-acetátnak (20,8 g, 200 mmól) toluolban (250 ml) készített oldatához hozzáadunk nátriumetoxidot (7,5 g, 110 mmól), majd 2-hexanont (10 g, 100 mmól). A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, vízzel (-100 ml) hígítjuk és jégecettel mintegy pH = 5 értékre megsavanyítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal (100 ml) extraháljuk, és a szerves fázist telített NaCl-sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4), szűrjük és vákuumban (2,7xl03 Pa, rotációs rendszerű bepárlás) bepároljuk, így 15,8 g barna folyadékot kapunk. 5,3xl02 Pa-on végzett frakcionált desztillálás után a tiszta terméket kapjuk, fp.: 111-116 °C. Kitermelés: 7,2 g (42%) tiszta folyadék.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 5,79 (s, ÍH), 3,99 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H).
B rész: 3(5)-Butil-5(3)-metoxi-metil-pirazol l-Metoxi-2,4-oktadionnak (1,9 g, 11,0 mmól) etanolban (20 ml) készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük hidrazin-hidrátnak (0,8 g, 16,5 mmól) etanolban (10 ml) készített oldatát. Szobahőmérsékleten való egyórás állás után a reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd olajjá pároljuk be. A kapott nyers terméket feloldjuk metilén-kloridban, szárítjuk MgSO4 felett, szűrjük és bepároljuk. így 1,69 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga olajként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 6,07 (s, ÍH), 4,47 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,92 (t, 7 Hz, 3H).
C rész: 3-(Metoxi-metil)-5-butil- és 5-(metoxi-metil)-3-butil-l-[(2’-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-me· til]-pirazol
3(5)-Butil-5(3)-metoxi-metil-pirazolnak (0,86 g,
5,1 mmól) dimetil-formamidban (30 ml) készített oldatához hozzáadunk NaH-t (141 mg, 6,2 mmól). A reakcióelegyet 15 percig keverjük és dimetil-formamidos (5 ml) oldat formájában hozzáadunk metil-4’-brómmetil-bifenil-2-karboxilát (1,87 g, 6,1 mmól) oldatot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd választótölcsérbe öntjük, amely etilacetátot (100 ml) és vizet (100 ml) tartalmaz. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist háromszor vízzel (100 ml) mossuk, és szárítjuk (MgSO4), majd szűrjük és bepároljuk. így 1,6 g nyers terméket kapunk olajként. Az izomereket flash-kromatográfiásan választjuk el szilikagélen (65 g, 20% EtOAc/hexán).
0,6 g 5-(metoxi-metil)-3-butil-izomert (magas Rrérték) és 0,8 g 3-(metoxi-metil)-5-butil-izomert (alacsony Rf-érték) kapunk.
NMR (magas Rrértékű izomerre; 200 MHz, CDC13, TMS) δ: 7,82-7,12 (m, 8H), 6,08 (s, ÍH), 5,37 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7Hz, 3H).
NMR (alacsony Rrértékű izomerre; 200 MHz, CDC13, TMS) δ: 7,82-7,06 (m, 8H), 6,13 (s, ÍH), 5,32 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,51 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7Hz, 3H).
D rész: 5-(metoxi-metil)-3-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-pirazol
Az észter hidrolízisét úgy folytatjuk le, hogy az 5-(metoxi-metil)-3-butil-l-[(2’-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-pirazolnak (500 mg, 1,28 mmól) metanolbán (20 ml) készített oldatához hozzáadunk 4 n NaOH-oldatot (20 ml). A kapott sűrű szuszpenziót visszafolyatás közben keverjük 2-6 órán át (míg ho5
I
HU 205085 Β mogén oldat keletkezik). A metanolt rotációs rendszerű bepárlóberendezésben eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot vízzel 35 ml térfogatra hígítjuk. A kapott reakcióelegyet híg sósav-oldattal pH=4 értékig titráljuk, és így sűrű szuszpenziót kapunk, amelyet etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 390 mg (80%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga porként, op.: 129134 °C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS) δ: 7,93-7,10 (m, 8H), 6,04 (s, IH), 5,15 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,66 (t, J=7 Hz, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,421,31 (m, 2H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H).
2. példa
3-(Metoxi-metil)-5-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il )-metil]-pirazol
A hidrolízist az 1. példa D része szerint folytatjuk le.
3-(Metoxi-metil)-5-butil-l-[(2’-metoxi-karbonil-bi fenil-4-il)-metil]-pirazolból (690 mg, 1,76 mmól) 540 mg (81%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga porként, op.: 112-119 °C.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,94-7,04 (m, 8H), 6,10 (s, IH), 5,14 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,51 (t, J=7 Hz, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,381,27 (m, 2H), 0,87 (t, J- 7 Hz, 3H).
3. példa
A rész: l-Metoxi-7-okién-2,4-dion
A ketont az 1. példa A része szerint állítjuk elő.
5-Hexén-2-onból (19,6 g, 0,2 mól), metil-metoxiacetátból (42 g, 0,4 mól) és nátrium-metoxidból (15,1 g, 0,22 mól) toluolban (500 ml) 11,3 g (33%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet 5,3xl02 Pa nyomáson frakcionálunk, fp.: 111-122 °C.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 5,79 (m, 2H), 5,10-4,99 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,432,33 (m, 4H).
B rész: 3(5)-But-3-enil-5(3)-metoxi-metil-pirazol
A vegyületet az 1. példa B része szerint állítjuk elő. l-Metoxi-7-oktén-2,4-dionból (5,0 g, 29,4 mmól) és hidrazin-hidrátból (2,2 g, 44,1 mmól) 3,4 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olajként.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 12-11 (széles, IH), 6,08 (s, IH), 5,91-5,77 (m, IH), 5,09-4,97 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,77-2,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,43-2,33 (m, 2H).
C rész: 3-(Metoxi-metil)-5-but-3-enil- és5-(meíoxi-metil)-3-but-3-enil-1 -[(2’ -metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-pirazol
A vegyületeket az 1. példa C része szerint állítjuk elő. Előállíthatjuk a vegyületet úgy is, hogy NaH helyett ekvivalens mennyiségű K2CO3-ot alkalmazunk, és a reakcióelegyet 18-24 órán át melegítjük 65 °C hőmérsékleten.
3(5)-But-3-eniI-5(3)-metoxi-metil-pirazolból (2,0 g, 12,0 mmól), metil-4’-brőm-metil-bifenil-2-karboxilátból (4,8 g, 15,6 mmól), nátrium-hidridből (0,33 g,
14,3 mmól) és kálium-karbonátból (2,0 g, 14,3 mmól) dimetil-formamidban (75 ml) 6 g nyers cím szerinti vegyületeket kapunk, amelyeket szilikagélen flash-kromatográfiásan választunk el (400 g, 10-20% EtOAc/hexán).
1,22 g 5-(metoxi-metil)-3-but-3-enil-izomert (magas Rf-érték) kapunk: NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,83-7,12 (m, 8H), 6,10 (s, IH), 5,96-5,83 (m, IH), 5,38 (s, 2H), 5,11-4,96 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,74 (t, J=8 Hz, 2H), 2,47-2,40 (m, 2H).
Szintén kapunk 2,19 g 3-(metoxi-metil)-5-but-3enil-izomert (alacsony Rrérték). NMR (200 MHz; CDC13, TMS) & 7,83-7,07 (m, 8H), 6,15 (s, IH), 5,81-5,72 (m, IH), 5,33 (s, 2H), 5,06-4,97 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (t, J=7 Hz, 2H), 2,38-2,04 (m, 2H).
D rész: 3-(Metoxi-metil)-5-but-3-enil-I-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-pirazol
Az észter hidrolízisét az 1. példa D része szerint folytatjuk le.
3-(Metoxi-metil)-5-but-3-enil-l-[(2’-metoxi-karbonil-bifenil-il)-metil]-pirazolból (815 mg, 2,09 mmól) 640 mg (81%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyagként, op.: 100-106 °C.
NMR (200 MHz; CDCI3, TMS) δ: 7,94-7,05 (m, 8H), 6,13 (s, IH), 5,80-5,60 (m, IH), 5,17 (s, 2H), 5,05-4,96 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,61 (t, J=8 Hz, 2H), 2,31 (m, 2H).
4. példa
A rész: I-Metoxi-2,4-heptadion
A diketont az 1. példa A része szerint állítjuk elő.
2-Pentanonból (8,6 g, 100 mmól), metil-metoxi-acetátból (21 g, 200 mmól) és nátrium-metoxidból (7,5 g, 110 mmól) toluolban (250 ml) 6,3 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk 5,3xl02 Pa-on történő desztillálás után, fp.: 98-108 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) δ: 5,79 (s, IH), 3,99 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,30 (t, J=7 Hz, 2H), 1,71-1,60 (m,2H),0,96(t,J=7Hz,3H).
B rész: 3(5)-(Metoxi-metil)-5(3)-propil-pirazol
A vegyületet az 1. példa B része szerint állítjuk elő. l-Metoxi-2,4-heptadionból (7,0 g, 44,2 mmól) és hidrazin-monohidrátból (3,3 g, 66,4 mmól) 5,7 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk vörös folyadékként.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 10,5-9,5 (széles IH), 6,06 (s, IH), 4,48 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,94 (t,7=7,5 Hz, 3H).
C rész: 3-(Metoxi-melil)-5-propil- és 5-(metoxi-metil)-3-propil-I -[(2 ’ -metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-pirazol
A vegyületeket az 1. példa C része szerint állítjuk elő.
HU 205 085 Β
3(5)-(Metoxi-metil)-5(3)-propil-pirazolból (3,4 g, 22 mmól), metil-4’-bróm-metil-bifenÍl-2-karboxilátbóI (8,7 g, 28,5 mmól) és nátrium-hidridből (0,6 g,
26,4 mmól) dimetil-formamidban (100 ml), majd flash-kromatográfiás feldolgozás után 1,23 g (15%) 5(metoxi-metil)-izomert (magas Rrérték) és 3,80 g (46%) 3-(metoxi-metÍl)-izomert (alacsony Rrérték) kapunk.
NMR (magas Rrértékű vegyületre; 200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,82-7,06 (m, 8H), 6,14 (s, IH), 5,32 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,50 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7Hz, 3H).
NMR (alacsony Rf-értékű vegyületre; 200 MHz; CDCI3, TMS) δ: 7,82-7,12 (m, 8H), 6,08 (s, IH), 5,37 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7Hz, 3H).
D rész: 3-(Metoxi-metil)-5-propil-l-[(2'-karboxi-bifeml-4-il)-metil]-pirazol
A pirazol-észter hidrolízisét az 1. példa D része szerint folytatjuk le.
3-(Metoxi-metil)-5-propil-l-[(2’-metoxi-karbonilbifenil-4-il)-metil]-pirazolból (807 mg, 2,13 mmól) 546 mg (70%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyagként, 48-53 °C.NMR (200 MHz; CDC13i TMS) δ: 7,94-7,05 (m, 8H), 6,11 (s, IH), 5,16 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
5. példa
5-(Metoxi-metil)-3-propil-l -[(2’ -karboxi-bifenil4-il)-metil]-pirazol
A hidrolízist az 1. példa D része szerint folytatjuk le.
5-(Metoxi-metil)-3-propil-l-[(2’-metoxi-karbonilbifenil-4-il)-metil]-pirazolból (701 mg, 1,85 mmól) 432 mg (64%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, op.; 100-104 °C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS) δ: 7,93-7,10 (m, 8H), 6,03 (s, IH), 5,14 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7.Hz, 3H).
6. példa
A rész: Etil-2,4-dioxo-heptanoát
Nátrium-etoxidnak (51,2 g, 0,75 mmól) etanolban (170 ml) készített oldatához visszafolyatás közben 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 2-pentanonnak (59 g, 0,68 mól) dietil-oxalátban (99 g, 0,68 mól) készített oldatát. A kapott zavaros sárga reakcióelegyet két órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre, 500 g jégre öntjük keverés közben és pHértékét tömény kénsav-oldattal (-40 ml) 1-2-re állítjuk be. A szerves fázist benzollal (3x300 ml) extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. 13,3 Pa nyomáson végzett frakcionált desztillálás után 48,2 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga folyadékként, fp.: 85-95 °C.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 14,6-14,3 (széles IH); (enolos OH-csop.), 6,37 (s, IH; enolos vinil-hidrogén), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7Hz, 3H).
B rész: Etil-3-(5)-propil-pirazol-5(3)-karboxilát
A vegyületet az 1. példa B része szerint állítjuk elő. Ebben az esetben azonban ekvimoláris mennyiségű diketont és hidrazin-hidrátot használunk és a reakcióelegyet több órán át keverjük szobahőmérsékleten (a visszafolyatás helyett, hogy az észtercsoportnak a hidrazinnal végbemenő reakcióját elkerüljük).
2,4-Dioxo-heptanoátból (19,5 g, 0,11 mmól) és hidrazin-hidrátból (5,2 g, 0,11 mmól) etanolban (450 ml) 20 g (100 ml) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olajként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel,
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 14,5-14,0 (széles, IH), 6,37 (s, IH), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,48 (t,
J = 7 Hz, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7Hz, 3H), 0,97 (t,J-7Hz, 3H).
C rész: 3-(Etoxi-karbonil)-5-propil- és 5-(etoxi-karbonil)-3-propil-l -[(2’-metoxi-karbonil-bifenil4-il)-metil]-pirazol
Az izomereket a 3. példa C lépése szerint állítjuk elő.
Etil-3(5)-propil-pirazol-5(3)-karboxilátból (3,0 g,
16,5 mmól), metil-4’-bróm-metiÍ-bifenil-2-karboxilátból (5,5 g, 18,1 mmól) és kálium-karbonátból (2,5 g,
18,1 mmól) dimetil-formamidban (100 ml), majd feldolgozás és flash-kromatográfiás kezelés után 2,1 g (31%) 5-(etoxi-karbonil)-izomert (magas Ráérték) és
2,7 g (40%) 3-(etoxi-karbonil)-izomert kapunk.
NMR (alacsony Rrértékű vegyületre; 200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,84-7,09 (m, 8H), 6,67 (s, IH), 5,44 (s, 2H), 4,42 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,50 (t,
J = 7 Hz, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H).
NMR ( magas Rrértékű vegyületre; 200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,82-7,23 (m, 8H), 6,70 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,64 (t, J=7 Hz, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H).
D rész: 3-Karboxi-5-propil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4il)-metil]-pirazol
A pirazol-diészter hidrolízisét az 1. példa D része szerint folytatjuk le.
3-(Etoxi-karbonil)-5-propil-l-[(2’-metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-pirazolból (1,3 g, 3,4 mmól) 0,92 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyagként, op.: 218-222 °C.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,90-7,08 (m, 8H), 6,66 (s, IH), 5,39 (s, 2H), 3,67 (széles, 4H; CO2H + H2O), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7Hz, 3H).
HU 205085 Β
7. példa
A rész: 3(5)-Hidroxi-metil-5(3)-propil-pirazol
Lítium-alumínium-hidridnek (5,0 g, 132 mmól) vízmentes dietiléterben (250 ml) készített sűrű szuszpenziójához hozzácsepegtetjük etil-3(5)-propil-pirazol5(3)-karboxilátnak (12,0 g, 65,8 mmól) dietiléterben (250 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, a feleslegben lévő redukálószert etil-acetát (óvatos) cseppenkénti adagolásával elbontjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, majd MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így
8,7 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk viaszos szilárd anyagként.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 5,99 (s, IH), 4,64 (s, 2H), 2,56 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
B rész: 3-(Hidroxi-metil)-5-propil- és 5-(hidroxi-metil)-3-propil-l-([2’-metoxi-karbonil-bifeml4- il)-metil]-pirazol
Az izomereket a 3. példa C része szerint állítjuk elő.
3(5)-(Hídroxi-metiI)-5(3)-propil-pirazolból (4,0 g,
28,5 mmól) 10,6 nyers cím szerinti vegyületeket kapunk, amelyeket szilikagélen flash-kromatográfíásan választunk el. (50% EtOAc/bexán, majd EtOAc).
3,79 g (37%) 5-(hidroxi-metil)-3-propil-izomert (magas Rrérték) kapunk: NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,83-7,12 (m, 8H), 6,06 (s, IH), 5,38 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,59 (t, J=8 Hz, 2H), 1,721,61 (m, 2H), 0,97 (t, J=7 Hz, 3H).
Szintén kapunk 1,70 g (17%) 3-(hidroxi-metil)-5propil-izomert (alacsony Rrérték): NMR (200MHz; CDC13, TMS) δ: 7,84-7,07 (m, 8H), 6,11 (s, IH), 5,31 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,51 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,96 (t, J-7 Hz, 3H),
C rész: 3-(Hidroxi-metil)-5-propil-I-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-pirazol A vegyületet az 1. példa D része szerint állítjuk elő.
3-(Hidroxi-metil)-5-propiI-l-[(2’-metoxi-karbonilbifenil-4-il)-metil]-pirazolból (1,5 g, 4,1 mmól) 1,4 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyagként, op.: 119-125 °C.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,48-7,00 (m, 8H), 6,03 (s, IH), 4,85 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,47 (t, J=8 Hz, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
8. példa
5- (Hidroxi-metil)-3-propil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4il)-metil]-pirazol
A vegyületet az 1. példa D része szerint állítjuk elő.
5-(Hidroxi-metil)-3-propil-l-[(2’-metoxi-karbonilbifenil-4-il)-metiI]-pirazolból (2,0 g, 5,5 mmól) 1,7 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyagként, op.: 51-58 °C.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,91-7,04 (m, 8H), 5,99 (s, IH), 5,16 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).
9. példa
A rész: 3(5)-Formil-5(3)-propil-pirazol
3(5)-(Hidroxi-metil)-5(3)-propil-pirazolnak (6,6 g,
47,1 mmól) metilén-kloridban (250 ml) készített oldatához aktivált mangán-dioxidot (41 g, 471 mmól) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük, és bepároljuk. így
5,8 g (89%) cún szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyagként.
NMR (200 MHz; DMSO-d6, TMS) δ: 9,84 (s, IH),
6,53 (2s, IH), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,53 (m, 2H), 0,89 (t, J=8Hz, 3H).
B rész: 3-Formil-5-propil- és 5-formil-3-propil-l[(2 ’ -metoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil] -pirazol
Az izomereket a 3. példa C része szerint állítjuk elő.
3(5)-Formil-5(3)-propil-pirazolból (2,5 g, 18,1 mmól) 7,3 g nyers cím szerinti vegyületeket kapunk, amelyeket flash-kromatográfiásan választunk el szilikagélen (15% EtOAc/hexán).
1,31 g (20%) 5-formil-3-propil-izomert (magas Rr érték) kapunk: NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 9,79 (s, IH), 7,82-7,20 (m, 8H), 6,73 (s, IH), 5,71 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,66 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 0,98 (tf J-7 Hz, 3H).
Szintén kapunk 2,94 g (45%) 3-formil-5-propil-izomert (alacsony Rrérték): NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 9,97 (s, IH), 7,86-7,12 (m, 8H), 6,65 (s, IH), 5,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,55 (t, J-7,5 Hz, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,96 (t, J-7 Hz, 3H).
C rész: 3-Formil-5-propil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4il)-metil] -pirazol
A vegyületet az 1. példa D része szerint állítjuk elő.
3-Formil-5-propil-l-[(2’-metoxi-karboniI-bifenil-4il)-metil]-pirazolból (1,5 g, 4,1 mmól) 420 mg (29%) cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyagként, amelyet szilikagélen flash-kromatográfiának vetünk alá (EtOAc).
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 9,94 (s, IH), 7,96-7,10 (m, 8H), 6,64 (s, IH), 5,41 (s, 2H), 2,53 (ζ J=7,5 Hz, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
10. példa
A rész: 5-Formil-3-propil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4il)-metil] -pirazol
A vegyületet az 1. példa D része szerint állítjuk elő.
5-FormiI-3-propil-l-[(2’-metoxi-karbonil-bifenil-4il)-metil]-pirazolból (0,94 g, 2,6 mmól) 600 mg (66%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olajként, amelyet szilikagélen flash-kromatográfiának vetünk alá (EtOAc), op.: 149-153 °C.
NMR (200 MHz; CDC13, CD3OD, TMS) δ: 9,80 (m, IH), 7,89-7,13 (m, 8H), 6,77 (s, IH), 5,69 (s, 2H), 2,66 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 1,76-1,61 (m, 2H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3H).
Az 1. táblázatban az 1-10. példák szerinti eljárással előállított további pirazolszármazékokat sorolunk fel.
HU 205 085 Β
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek X = N^
A példa száma R1 R2 R3 op.(°C)
11 -ch2och3 n-butil co2h 129-134
12 n—butil -CH2OCH3 co2h 112-119
13 -(CH^CH = CH2 -ch2och3 co2h 100-106
14 n-propil -ch2och3 co2h 48-53
15 -ch2och3 n-propil co2h 100-104
16 n-propil -CO2H co2h 218-222 (bomlás)
17 n-propil -ch2oh co2h 119-125
18 -CH2OH n-propil co2h 51-58
19 n-propil -CHO co2h (amorf) .
20 -CHO n-propil co2h 149-153
21. példa
A rész: Etil-5-formil-l-[2’-(l-trifenil-metil-tetrazol5-il)-bifenil-4-lTmetil]-pirrol-2 -karboxilát
A vegyületet a 3. példa C része szerint állítjuk elő. Etil-5-formil-pirrol-2-karboxilátból (10,0 g,
57.8 mmól) és 4’-bróm-metil-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilből (37,0 g, 65,8 mmól) 18,4 g (48%) cím szerinti vegyületet kapunk halvány rózsaszín szilárd anyagként, op.: 64-72 °C (bomlás).
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 9,6 (s, IH), 7,96.8 (m, 25H), 6,05 (s, 2H), 4,2 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7Hz, 3H).
B rész: Etil-5-(l-hidroxi-propil)-!-[2'-(1 -trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirrol-2karboxilát
Etil-5-formil-l-[2’-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-pirrol-2-karboxilátnak (2,0 g,
3,1 mmól) száraz dietiléterben (100 ml) készített, 78 °C hőmérsékletre lehűtött oldatába injekciós tűn keresztül 10 perc alatt becsepegtetjük etil-magnéziumbromídnak az oldatát (1,3 ml, 3,0 mólos dietil-éteres oldat; 4,0 mmól). A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, és közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kapott reakcióelegyet 10%-os vizes ammónium-kloridoldattal (20 ml) elegyítjük és a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (50 ml), telített nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mossuk, és szárítjuk (MgSO4), majd szűrjük és bepároljuk. így 2,0 g (95%) fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet kromatografálhatunk szilikagélen, de további tisztítás nélkül is felhasználhatunk, mivel a vékonyréteg-kromatqgrá30 fiás vizsgálaton egy pontot kapunk.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,87-6,72 (m, 24H), 6,22 (d, J = 4 Hz, IH), 5,72 (ABq, J=12Hz, J = 16 Hz, 2H), 4,42-4,28 (m, IH), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,82 (t,
J = 7Hz,3H).
C rész: (cisz- és transz)-etil-5-(l-propenil)-l-[2‘-(ltrÍfenÍl-metÍl-tetrazol-5-Íl)-bifenil-4-il-metil]-pÍrroÍ2-karboxiiát
Etil-5-(l-hidroxi-propil)-l-[2’-(l-trifenil-metiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirrol-2-karboxilátnak (2,0 g 3,0 mmól) metilén-kloridban (100 ml) készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk DBU-t (2,0 ml, 12,0 mmól), majd metánszulfonil-kloridot (0,7 ml, 9,0 mmól). A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd aliquot mennyiségű DBU-t (2,0 ml) és metánszulfonil-kloridot (0,7 ml) adagolunk be, és a kapott reakcióelegyet további 24 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet választótölcsérbe öntjük, és a szerves fázist vízzel (3x50 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (50 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4) szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (150 g, 10-30% EtOAc/hexán) és így a cím szerinti vegyületet a cisz/transz vegyületek elegyeként (mintegy 1/4) kapjuk.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS; transz-izomer) δ: 7,88-6,75 (m, 24H), 6,33 (d, J = 4 Hz, IH), 6,19-6,13 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H).
HU 205 085 Β
A cisz-transz izomer jellemzője a gyenge benziles metilén (szingulett) 5,66 δ-értéknél, valamint a szintén gyenge alliles metil (dublett, J=5 Hz) 1,85 δ-értéknél.
A cisz-transz elegyet a következő lépésben közvetlenül felhasználhatjuk vagy a propenil-analógokká alakíthatjuk át.
D rész: Etil-5-propil-I-[2’-(l-trifeml-metil-tetrazol5-il)-bifénil-4-il-metil]-pirrol-2-karboxilát (Cisz- és transz-)-etil-5-(l-propenil)-l-[2’-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirrol-2karboxilátnak (350 mg, 0,53 mmól) benzolban (35 ml) készített oldatát, amely 5%-os, Pd/C-t (35 mg) tartalmaz, Paar-féle edénybe viszünk és Paar-féle berendezésben 2.8X105 Pa H2-nyomáson rázzuk 4 órán át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet celiten leszívatással szűqűk és bepároljuk. így 350 mg fehér szilárd anyagot kapunk.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,88-6,68 (m, 24H), 6,01 (d, J=4 Hz, ÍH), 5,53 (s, 2H), 4,14 (q, J=7 Hz, 2H), 2,33 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,5 Hz, 3H).
E rész: Etil-5-propil-l-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il-metil]-pirrol-2-karboxilát
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy etil-5-propil-l[2’-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-pirrol2-karboxilátnak (400 mg, 0,6 mmól) vízzel (15 ml) készített sűrű szuszpenziójához hozzácsepegtetjük trifluor-ecetsavnak vízzel készített oldatát (1/1, 30 ml) néhány perc alatt A szuszpenziót 30 percig keverjük, majd 4 n NaOH-oldattal (50 ml) meglúgosítjuk. A reakcióelegyet kétszer dietiléterrel (100 ml) extraháljuk és a vizes fázist 4 n HCl-oldattal megsavanyítjuk, így fehér csapadékot kapunk, amelyet nuccson szűrünk, vízzel és hexánnal mosunk és vákuumban szárítunk, így 126 mg (50%) cím szerinti vegyületet kapunk amorf fehér szilárd, anyagként.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,87-6,83 (m, 9H), 6,05 (d, J=4 Hz, ÍH), 5,56 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,48 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,31 (t, J=7 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H).
22. példa
A rész: Etil-5-formil-l-(2'-terc-butoxi-karboml-bifcnil-4-il-metil)-pirrol-2-karboxilát A vegyületet a 3. példa C része szerint állítjuk elő. Etil-5-formil-pirrol-2-karboxilátból (4,0 g, 23,9 mmól) és terc-butil-4’-brőm-metil-bifenil-2-karboxilátból (10,0 g, 28,7 mmól) 8,2 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként, amelyet szilikagélen flash-kromatográfiának vetünk alá (10% EtOAc/hexán).
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 9,75 (s, ÍH), 7,78-6,96 (m, 10H), 6,19 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,35 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,15 (s, 9H).
B rész: Etil-5-(l-hidroxi-propil)-!-[(2’-terc-butoxikarbonil-bifenil-4-il)-melil]-pirrol-2-karboxilát
A vegyületet a 21. példa B része szerint állítjuk elő.
Etil-5-formil-l-[(2’-terc-butoxi-karboniI-bifenil-4iI)-metil]-pirrol-2-karboxilátból (7,2 g, 16,6 mmól)
6,4 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet szilikagélen flash-kromatográfiának vetünk alá. (10% EtOAc/hexán)
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,77-6,90 (m, 9H), 6,24 (d, J=4 Hz, ÍH), 5,85 (ABq, J=17Hz, J=23 Hz, 2H), 4,51 (m, ÍH), 4,20 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,27 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 0,95 (t, J=7,5Hz, 3H).
C rész: (cisz- és transz-)-Etil-5-(l-propenil)-l-[(2’terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-pirrol-2karboxilát
A cisz/transz elegyet (ebben az esetben a cisz-izomer csak mintegy 10%) a 21. példa C része szerint állítjuk elő.
Etil-5-(l-hidroxi-propil)-l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-pirrol-2-karboxilátból (5,7 g, 12,3 mmól) a cím szerinti vegyületet sárga viszkózus olajként kapjuk, amelyet szilikagélen flash-kromatográfiának vetünk alá.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS, transz-izomer) δ: 7,77-6,99 (m, 10H), 6,35-6,25 (m, 2H), 5,72 (s, 2H),
4,22 (q, J=7 Hz, 2H), 1,83 (d, J= 5 Hz, 3H), 1,26 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,18 (s, 9H).
D rész: Etil-5-propil-l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenll-4-il)-metil]-pirrol-2-karboxilát A vegyületet a 21. példa D része szerint állítjuk elő. (Cisz- és transz-)-etil-5-(l-propenil)-l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-pirrol-2-karboxilátból (1,2 g, 2,7 mmól) 0,9 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajként, amelyet szilikagélen flash-kromatográfiásan kezelünk (10% EtOAc/hexán).
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,78-6,90 (m, 9H), 6,05 (d, J=4 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,20 (q, J=7 Hz, 2H), 2,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,72-1,57 (m, 2H), 1,29 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 0,96 (t, J=7Hz, 3H).
E rész: Etil-5-propil-l-[(2‘-karboxi-bifenil-4-il)-metH]-pirrol-2-karboxilát
Etil-5-propiI-l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)metil]-pirrol-2-karboxilátot (600 mg, 1,34 mmól) hangyasavval (6 ml) keverünk szobahőmérsékleten 4 órán át (lassan homogén sárga oldat keletkezik). A reakcióelegyet mintegy 50 ml vízzel hígítjuk, így fehér csapadékot kapunk, amelyet szűrünk, majd szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítunk (10% EtOAc/hexán). így 419 mg (80%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 111-115 °C.
23. példa
5-Propil-I -[(2' -karboxi-bifenil-4-il)-metil]-pirrol-2-karbonsav
A vegyületet az 1. példa C része szerint állítjuk elő.
Etil-5-propiI-l-[(2’-karboxi-bifeniI-4-il)-metiI]10
HU 205 085 Β pirrol-2-karboxilátból (235 mg, 0,6 mmól) 188 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, op.: 135-137 °C (bomlás).
NMR (200 MHz; CDC13, CD3OD, IMS) δ: 7,86-6,88 (m, 9Η), 6,05 (d, J = 4 Hz, IH), 5,62 (s, 2H), 2,50 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H).
24. példa
A rész: 5-Propil-pirrol-2-karboxaldehid
6-Dimetil-amino-azafulvén-dimemek [(125) képletű vegyület] (125; 12,0 g, 49,1 mmól) tetrahidrofuránban (500 ml) készített vízmentes oldatához -15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5-terc-butil-lítiumnak pentánban készített oldatát (1,7 mólos 87 ml, 147 mmól) 5 perc alatt. A sárga zavaros oldatot lassan 0 °C hőmérsékletre melegítjük 10 perc alatt és ezen a hőmérsékleten keverjük 20 percig. A kapott mélylila színű oldatot 1-jód-propánnal (19,2 ml, 196 mmól) kezeljük, és 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet vízzel (20 ml) kezeljük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (20 ml) 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és rotációs rendszerű bepárló berendezésben bepároljuk. így sötét színű folyadékot kapunk (15,2 g), amelyet flash-kromatográfiásan kezelünk (szilikagél 500 g, EtOAc/hexán 5/95), így 7,85 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk halványbama folyadékként.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 10,6-10,4 (széles, IH), 9,35 (s, IH), 6,90 (t, J= 1-2 Hz, IH), 6,05 (t, J = 1-2 Hz, IH), 2,6 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,0-0,8 (t,J = 7Hz, 3H).
B rész: 5-Propll-l-[(2’-terc-butoxi-karboml-bifenil4- il)-metil]-pirrol-2-karboxaldehid
5- Propil-pimol-2-karboxaldehidnek (2,5 g,
18,9 mmól) és terc-butil-4’-bróm-metil-bifenil-2-karboxilátnak (7,2 g, 20,7 mmól) metilén-kloridban (75 ml) készített oldatához hozzáadunk 2,5 n NaOH-oldatot (15 ml és Aliquat 336-ot (Henkel cég gyártmánya, trikaptil-metil-ammónium-klorid) (1,5 g, 3,7 mmól). A reakcióelegyet erélyesen keverjük szobahőmérsékleten egy éjszakán át (-18 óra). A szerves fázist vízzel (50 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4), szűrjük és bepároljuk. így
10,1 g sötét színű olaj marad vissza, amelyet flash-kromatográfiásan kezelünk (szilikagél 300 g, EtOAc/hexán, 1/9), így 5,84 g (79%) halványsárga viszkózus olajat kapunk.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 9,46 (s, IH), 7,78-6,96 (m, 9H), 6,15 (d, J = 3 Hz, IH), 5,69 (s, 2H),
2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,20 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7Hz, 3H).
C rész: 5-propÍl-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]pirrol-2 -karboxaldehid
A vegyületet a 22. példa E része szerint állítjuk elő.
Ebben az esetben a reakcióelegynek vízzel való hígítása után olajos anyag válik ki, ezért ezt EtOAc-cal extraháljuk és a szerves fázist szárítjuk (MgSO4), szűrjük és bepároljuk, majd flash-kromatográfiásan tisztítjuk.
5-Propil-l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)metil]-pirrol-2-karbaldehidből (1,0 g, 2,55 mmól) és hangyasavból (10 ml) 0,64 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér anyagként, op.: 117-120 °C.
NMR (200 MHz; CDCl3, TMS) δ: 9,44 (s, IH), 7,93-6,93 (s, 9H), 6,13 (d, J = 4 Hz, IH), 5,68 (s, 2H), 5,3-5,0 (széles, IH, D2O-ban kimosódik), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7Hz, 3H).
A 2. táblázatban felsorolt pirrolszármazékokat a 2224. példákban leírt eljárások szerint állítjuk elő.
2. táblázat (I) általános képletű vegyületek X = ^CR5R2 = M
A példa száma R1 R5 Rj Op.(°C)
25 n-propil CO2Et co2h 111-115
26 n-propil co2h co2h 135-137
27 n-propil CHO co2h 117-120
28 n-butil -CO2Et -cn4h 157-158
29 n-butil -CO2H -cn4h 190-191 (bomlás)
30 n-propil -CHO -cn4h 68-71
A 28-30. példa szerinti vegyületeket a következők szerint állítjuk elő.
28. példa
A rész: Etil-5-(l-hidroxi-butil)-l-[2’-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirrol-2-karboxilát
A vegyületet a 21. példa B része szerint állítjuk elő.
Etil-5-formil-l-[2’-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)bifenil-441-metil]-pirrol-2-karboxilátból (5,0 g, 7,77 mmól) és n-propil-magnézium-kloridból (5,8 ml, 2,0 m éteres oldat, 11,6 mmól) 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga viszkózus olajként, amelyet további tisztítás nélkül használunk a következő lépésben.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,77-6,90 (m, 9H), 6,24 (d, J = 4 Hz, IH), 5,85 (q, J=17 Hz és 23 Hz, 2H), 4,51 (m, IH), 4,20 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
HU 205 085 Β
B rész: (cisz- és transz-)-Etil-5-(I-butenil)-l-[2’-(ltrifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-melil]-pirrol2-karboxilát
A vegyületet a 21. példa C része szerint állítjuk elő.
Etil-5-(l-hidroxi-butil)-l-[2’-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-pirrol-2-karboxilátból (8,9 g, 12,9 mmól), metánszulfonil-kloridból (5,9 ml,
77,6 mmól) és DBU-ból (11,8 ml, 77,6 mmól) tetrahidrofuránban (150 ml) 4,3 g (49%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelyet szilikagélen flash-kromatográfiásan kezelünk (400 g, EtOAc/hexán, 1/4), op.: 119-121 °C.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,88-6,77 (m, 24H), 6,36-6,06 (m, 3H vinil + IH pírról), 5,57 (s, 2H), 4,14 (q, J=7 Hz, 2H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7 Hz, 3H).
C rész: EtÍl-5-butil-l-[2’-(l-trifenil-metil-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-pirrol-2-karboxilát A vegyületet a 21. példa D része szerint állítjuk elő. (Cisz- és transz-)-etil-(l-butenil)-l-[2’-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-iI-metil]-pirrol-2-karboxi Iáiból (4,0 g, 5,97 mmól) és 5%-os Pd/C-vel (0,60 g) benzolban (200 ml) hidrogénlégkörben (40 psi) 3,66 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk szűrés és bepárlás után fehér szilárd anyagként. A vegyületet közvetlenül használjuk fel tisztítás nélkül a következő lépésben.
NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) δ: 7,88-6768 (m, 24H), 6,01 (d, J-4 Hz, IH), 5,53 (s, 2H), 4,15 (q, J-7 Hz, 2H), 2,36 (t, J-7 Hz, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,32-1,18 (més t, J-7 Hz, 5H), 0,83 (t, J-7 Hz, 3H).~
D rész: Etil-5-butil-I-[2'-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il-metil]-pirrol-2-karboxilát
A vegyületet a 21 példa, E része szerint állítjuk elő.
Ebben az esetben, mivel a kiindulási vegyület nem szuszpendálható könnyen vízben (viaszos tulajdonsága miatt), először a vegyületet EtOAc-ban oldjuk. 5-butil-l-[(2’-l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirrol-2-karboxilátból (3,0 g, 4,45 mmól) EtOAc/trifluor-ecetsav/H2O (20 ml/10 ml/10 ml) elegyben
1,23 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelyet szilikagélen flash-kromatográfíásan kezelünk (30 g, EtOAc) és átkristályosítunk (EtOAc/hexán), op.: 157-158 °C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS) δ: 8,14-6,89 (m, 9H), 6,05 (d, J-4 Hz, IH), 5,59 (s, 2H), 4,15 (q, J-7 Hz, 2H), 2,53 (t, J-7 Hz, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H), 1,42-1,22 (m és t, J=7 Hz, 5H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).
29. példa
5-Butil-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirrol-2-karbonsav
A vegyületet a 23. példa szerint állítjuk elő. Etil-5-butil-l-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirrol-2-karboxilátból (0,97 g, 2,26 mmól) 0,68 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyagként, amelyet átkristályosítunk (EtOAc/EtOH/hexán), op.: 190-191 °C (bomlás).
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 7,86-6,82 (m, 9H), 6,05 (d, J-4 Hz, IH), 5,56 (s, 2H), 2,51 (t, J=7 Hz, 2H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,41-1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J-7 Hz, 3H).
30. példa
A rész: 5-PropÍl-l-[2’-(l-trifenil-metil-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metÍl]-pirrol-2-karboxaldehid
A vegyületet a 24. példa B része szerint állítjuk elő.
5-Propil-pirrol-2-karboxaldehidből (2,0 g,
15,1 mmól) és 4’-bróm-metil-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilból (10,9 g, 19,7 mmól) 5,2 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként, amelyet flash-kromatográfiásan kezelünk (szilikagél 550, EtOAc/hexán, 1/9).
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 9,45 (s ,1H), 7,9-6,7 (m, 24H), 6,10 (d, J-2 Hz, IH), 5,50 (s, 2H), 2,35 (t, J=7 Hz, 2H), 1,7-1,5 (m, 2H), 0,8 (t, J=7 Hz, 3H).
B rész: 5-Propil-l-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il-metil]-pirrol-2-karboxaldehld 5-Propil-l-[2’-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirrol-2-karboxaldehidnek (4,05 g,
6,6 mmól) tetrahidrofuránban (25 ml) készített oldatához keverés közben hozzáadunk 4 n sósavoldatot (11 ml). A reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A tetrahidrofuránt rotációs rendszerű bepárlőberendezésben eltávolítjuk és a visszamaradó anyag pH-értékét 4 n nátrium-hidroxid-oldattal (-10 ml) 5-6-ra állítjuk be. A kapott terméket EtOAcba (2x50 ml) extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk (MgSO4) szűrjük és bepároljuk. A kapott vöröses szilárd anyagot (1,97 g) szilikagélen flash-kromatográfiásan kezeljük (30 g, EtOAc/hexán, 1/1), és így 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk halvány rózsaszín anyagként, op.: 68-71 °C.
NMR (200 MHz; CDC13, TMS) δ: 9,34 (s, IH), 7,87-6,86 (m, 9H), 6,19 (d, J = 4 Hz, IH), 5,57 (s, 2H),
2,53 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,93 (t, J-7,3 Hz, 3H).
A vegyületek biológiai hasznossága
Az angiotenzin-II-hormon (AH) számos biológiai választ (például ér-összehúzódást) hoz létre receptorainak a sejtmembránon való stimulálása révén. Annak céljából, hogy meghatározzuk, hogy egy bizonyos vegyület AII-antagonista-e és így kölcsönhatásba lép-e az ΑΠ-receptorokkal, ligand-receptor kötési vizsgálatot alkalmaztunk. A vizsgálatot Glossmann et al., J. Bioi. Chem., 249, 825 (1974) szerint végeztük néhány változtatással. A reakcióelegy patkány-mellékvesekéreg mikroszómákat (AH-receptor-forrás) tartalmazott triszPufferben és tartalmazott 2 nM 3H-An-t potenciális ΑΠ-antagonistával vagy enélkül. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át inkubáltuk, majd a reakciót gyors szűréssel és űveg-mikroszálas szűrőn való átöblítéssel leállítottuk. A szűrőn maradt receptor által kötött
HU 205 085 Β 3H-AH-t szcintillációs úton számláltuk. A vegyületek ΑΙΙ-receptorként való hatásossága mértékeként a potenciális ΑΙΙ-antagonista gátlókoncentrációját (IC50) adjuk meg, amely az összes specifikusan kötött 3H-AII 50%-át helyettesíti.
A találmány szerinti vegyületek potenciális vérnyomáscsökkentő hatását úgy határoztuk meg, hogy a vegyületeket hipertenzív patkányoknak adagoltuk a bal veseartériába való bekötés útján (Cagniano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310 [1979]). Ebben az eljárásban a vérnyomást a reninképződés növekedése útján növeltük és ezzel az AH-szint is nőtt. A vegyületeket orálisan és/vagy intravénásán adagoltuk kanülön keresztül a juguláris vénába. Folyamatosan mértük az artériás vérnyomást közvetlenül a karotid artériába helyezett kanülön keresztül és a vérnyomást nyomásátalakító alkalmazásával poligráfon regisztráltuk. Összehasonlítottuk a kezelés előtti és utáni vérnyomásértékeket és így határoztuk meg a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását (3. táblázat).
3. táblázat
A példa szá- ma Angiotenzin II receptor kötés . Vérnyomáscsökkentő hatás vesemagasvémyomású patkányoknál
IC50 gmól intravénás aktivitás1 orális aktivitás2
1 7,3 + NA
2 0,29 + +
3 0,72 + +
4 6,7 + +
5 >1,0 + NA
6 9,5 + NT
7 2,3 NA3 NA3
8 >3,0 NA3 NA3
9 4,1 + +
10 >3,0 NA3 NA3
21 1,6 + +
22 >3,0 NA3 NA3
23 >12,0 + +
1 A vérnyomás lényegesen csökken 10 mg/kg vagy ennél kisebb mennyiségnél.
A vérnyomás lényegesen csökken 100 mg/kg vagy ennél kisebb mennyiségnél.
NA3 - Nem aktív 30 mg/kg iv. vagy 30 mg/kg po. adagolásnál
NA - Nem aktív 100 mg/kg adagolási mennyiségnél.
NT - Nem vizsgáltuk
Adagolási formák
A találmányunk szerinti vegyületeket magas vérnyomás kezelésére adagolhatjuk például parenterálisan, így szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. Az adagolás bizonyos esetekben történhet orálisan is.
A vegyületeket ismert módon alkalmazhatjuk önmagukban vagy más gyógyászati hatóanyagokkal együtt. Adagolhatjuk a vegyületeket önmagukban, de általában gyógyászati hordozóanyagokkal együtt alkalmazzuk őket. A hordozóanyagok típusa függ az adagolás módjától és a standard gyakorlattól. A diuretikumok, így a furoszemid és a hidroklór-tiazid a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását megnöveli, ha a hatóanyagokat fizikai keverékeik formájában alkalmazzuk vagy pedig ha a diuretikumot a találmány szerinti vegyület adagolása előtt adagoljuk. ,A találmány szerinti'vegyületeket alkalmazhatjuk nemszteroid gyulládásgátló hatóanyagokkal (NSAID), így ibuprofennel, indomethacinnal, píroxicammal, naproxennel, ketoprofennel, tolmetinnel, meklofenamáttal, szulindakkal vagy azapropazonnal együtt, így a veseelégtelenséget küszöbölhetjük ki, amely az NSAID hatóanyagok alkalmazása esetén lép fel.
A vegyületeket alkalmazhatjuk melegvérű állatoknál, ezek olyan állatok, amelyek homeosztatikus mechanizmusúak és ezek magukban foglalják az emlősöket és a madarakat.
Az adagolási mennyiség függ a kezelt beteg korától, egészségi állapotától és tömegétől, a betegség mértékétől, a kezelés fajtájától,'gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól. A napi adagolási mennyiség mintegy 0,5-500 mg hatóanyag/kg testtömeg. Általában a kívánt eredmény eléréséhez 1-100, előnyösen 2-80 mg hatóanyag/kg testsúly/nap mennyiség elegendő egyszerre vagy több részletben.
A hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan szilárd adagolási formában, így kapszulaként, tablettaként vagy porként, vagy pedig folyékony adagolási formában, így elixírekként, szirupokként és szuszpenziókként. A vegyületeket adagolhatjuk parenterálisan is, steril folyadékban.
A zselatinkapszulák a hatóanyagot és a poralakú hordozóanyagot tartalmazzák. A hordozóanyag lehet Iaktóz, keményítő, cellulózszármazék, magnéziumsztearát, sztearinsav. A tabletták előállításához szintén alkalmazhatunk hígítóanyagokat, mind a tabletták, mind a kapszulák előállíthatók késleltetett hatóanyagleadású készítményekként, amelyek a hatóanyagot egy bizonyos időtartam alatt adják le. A tabletták lehetnek cukorbevonatúak vagy filmbevonatúak, és így a kellemetlen íz elkerülhető és a tabletták védve vannak a légkör behatásaitól, rendelkezhetnek a tabletták enterikus bevonatokkal, amely elősegíti a gasztrointesztinális traktusban a szelektív szétesést.
HU 205 085 Β
A folyékony adagolási formák orális adagolás esetén tartalmazhatnak színezőanyagokat és ízesítőanyagokat.
A parenterális oldatoknál megfelelő hordozóanyagok általában a víz, a megfelelő olajok, a sóoldat, a vizes dextróz-oldat (glükóz-oldat), a cukoroldatok és glikolok, így a propilén-glikol és a polietilén-glikol. A parenterális adagolás céljára készített oldatok előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját tartalmazzák, ezenkívül megfelelő stabilizálószereket és kívánt esetben pufferanyagokat. Megfelelő stabilizálószerek az antioxidánsok, így a nátrium-hidrogén-szulfit, a nátrium-szulfit és az aszkorbinsav önmagukban vagy egymással kombinálva. Alkalmazhatunk citromsavat vagy ennek sóját is és nátrium-EDTA-t. A parenterális oldatok tartalmazhatnak konzerválószereket, így benzalkóniumkloridot, metil- vagy propil-parabéntés klór-butanolt.
Megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat ismertet a Remington’s Pharmaceutical Sciences A. Osol.
Megfelelő gyógyászati adagolási formákat ismertetünk a következőkben.
Kapszulák
Nagyszámú kapszulát állíthatunk elő a szokásos kétrészes keményzselatin kapszulákba 100 mg poralakú hatóanyagnak, 150 mg laktóznak, 50 mg cellulóznak és 6 mg magnézium-sztearátnak a betöltésével.
Lágy zselatin kapszulák
A hatóanyagnak étkezési olajjal, így szójaolajjal, gyapotmagolajjal vagy olívaolajjal alkotott keverékét pozitív elmozdulási szivattyúval zselatinba injektáljuk és így lágy zselatin kapszulát kapunk, amely 100 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.
Tabletták
Nagyszámú tablettát állíthatunk elő ismert módon úgy, hogy 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilicium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt sajtolunk tablettákká. A kellemesebb íz, vagy késleltetett hatóanyag-leadás céljából megfelelő bevonatokat alkalmazhatunk.
Injekciós készítmények
Parenterális készítményt készíthetünk 1,5 t% hatóanyagnak 10 t% propilén-glikollal való elkeverésével. A kapott oldatot injekciós vízzel engedjük fel és sterilizáljuk.
Szuszpenzió
Orális adagolásra alkalmas szuszpenziót készítünk, amelynek minden 5 ml-e 100 mg finom eloszlású hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbit-oldatot, U. S. P. és 0,025 ml vanillínt tartalmaz.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    Rl jelentése 2-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-csoport, -CH2OR4 általános képletű csoport vagy -CHO képletű csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkilcsoport, -CO2R4 vagy -CH2OR4 általános képletű csoport vagy -CHO képletű csoport,
    R3 jelentése karboxil- vagy 5-tetrazolil-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése nítrogénatom vagy CR5 általános képletű csoport - a képletben R5 jelentése -COOR4 általános képletű vagy formil-csoport -, azzal a kikötéssel, hogy ha Xjelentése CR5 általános képletű csoport, akkor R2 jelentése hidrogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a megadott és R2’ jelentése az R2-nél megadott szubsztituensek vagy jelentése védett karboxilcsoport - egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben R3’ jelentése védett karboxil- vagy védett tetrazolil-csoport, és Y jelentése halogénatom - reagáltatunk, majd a kapott vegyületről a védőcsoportot vagy védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
    b) az R3 helyén védett karboxil- vagy védett tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyületről a védöcsoportot lehasítjuk, vagy
    c) az R5 helyén 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját képezzük.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (Γ) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját’ - a képletben Rl, R2, R3, és X jelentése az 1. igénypontban megadott - szokásos hordozó- vagy vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU8948A 1988-01-07 1989-01-06 Process for producing substituted pyrrole and pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU205085B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14166988A 1988-01-07 1988-01-07
US07/279,193 US5015651A (en) 1988-01-07 1988-12-06 Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49571A HUT49571A (en) 1989-10-30
HU205085B true HU205085B (en) 1992-03-30

Family

ID=26839346

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8948A HU205085B (en) 1988-01-07 1989-01-06 Process for producing substituted pyrrole and pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU9364A HU906493D0 (en) 1988-01-07 1989-01-06 Process for producing substituted 1,2,4-triazole derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds
HU906494A HU906494D0 (en) 1988-01-07 1989-01-06 Process for producing substituted 1,2,3-triazole derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9364A HU906493D0 (en) 1988-01-07 1989-01-06 Process for producing substituted 1,2,4-triazole derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds
HU906494A HU906494D0 (en) 1988-01-07 1989-01-06 Process for producing substituted 1,2,3-triazole derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5015651A (hu)
EP (1) EP0323841B1 (hu)
JP (1) JPH0725733B2 (hu)
KR (1) KR910002823B1 (hu)
AT (1) ATE92478T1 (hu)
AU (1) AU612755B2 (hu)
CA (1) CA1338013C (hu)
DE (1) DE68907921T2 (hu)
DK (1) DK171468B1 (hu)
ES (1) ES2058342T3 (hu)
FI (1) FI97381C (hu)
HU (3) HU205085B (hu)
IE (1) IE65322B1 (hu)
IL (1) IL88901A (hu)
MY (1) MY104140A (hu)
NO (1) NO174508B (hu)
NZ (1) NZ227541A (hu)
PT (1) PT89400B (hu)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5315013A (en) * 1988-01-07 1994-05-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrazole angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
US5411980A (en) * 1989-07-28 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
DE69013607T2 (de) * 1989-08-02 1995-03-02 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
DE69016125T2 (de) * 1989-08-11 1995-06-01 Zeneca Ltd Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
IE903911A1 (en) * 1989-11-20 1991-05-22 Ici Plc Diazine derivatives
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
EP0435827A3 (en) * 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
IE904705A1 (en) * 1989-12-29 1991-07-17 Univ Technologies Int Methods for modelling tertiary structures of biologically¹active ligands including agonists and antagonists thereto¹and novel synthetic antagonists based on angiotensin
ZA9010460B (en) * 1989-12-29 1992-11-25 Univ Technologies Int Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
CA2075639A1 (en) * 1990-02-13 1991-08-14 William J. Greenlee Triazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5162326A (en) * 1990-02-15 1992-11-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrimidinedione derivatives, their production and use
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
CA2036618C (en) * 1990-02-22 2002-10-29 Akira Morimoto Fused thiophene derivatives, their production and use
US5284661A (en) * 1990-02-22 1994-02-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused thiophene derivatives, their production and use
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
GB9005354D0 (en) * 1990-03-09 1990-05-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2659655B1 (fr) * 1990-03-19 1992-07-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'oxypyrazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5155126A (en) * 1990-03-20 1992-10-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with pyrazole, pyrrole and triazole angiotensin-II receptor antagonists
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
NZ237476A (en) * 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
FR2659967B1 (fr) * 1990-03-20 1992-07-24 Sanofi Sa Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5166206A (en) * 1990-03-30 1992-11-24 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5198439A (en) * 1990-04-19 1993-03-30 Imperial Chemical Industries Plc Angiotension II antagonizing pyridine derivatives
GB2244054B (en) * 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
ZA912983B (en) 1990-04-27 1992-01-29 Takeda Chemical Industries Ltd Benzimidazole derivatives,their production and use
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US6004989A (en) 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US5098920A (en) * 1990-05-04 1992-03-24 G. D. Searle & Co. 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders
US5189051A (en) * 1990-05-10 1993-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with pyrrole angiotensin-II receptor antagonists
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
ES2097208T3 (es) 1990-05-11 1997-04-01 Pfizer Composiciones y procedimientos terapeuticos y sinergicos.
CA2083735A1 (en) * 1990-05-25 1991-11-26 Robert E. Manning N-substituted-1,2,4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders
AU653734B2 (en) * 1990-06-19 1994-10-13 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Substituted 4-biphenylmethoxypyridine derivatives
WO1992000067A2 (en) * 1990-06-22 1992-01-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
CA2044806A1 (en) * 1990-07-18 1992-01-19 Roland Jaunin Purine derivatives
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
WO1992002257A2 (en) * 1990-08-10 1992-02-20 G.D. Searle & Co. Renal-selective angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
US5217985A (en) * 1990-08-28 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Renal-selective biphenylalkyl 1h-substituted-1,2,4-triazole angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5229406A (en) * 1990-09-19 1993-07-20 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5140036A (en) * 1990-09-19 1992-08-18 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
WO1992007852A1 (en) * 1990-10-25 1992-05-14 G.D. Searle & Co. Biphenylalkyl xanthine compounds for treatment of cardiovascular disorders
AU636066B2 (en) * 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5238952A (en) * 1990-10-31 1993-08-24 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
GB9025123D0 (en) * 1990-11-19 1991-01-02 Ici Plc Nitrogen compounds
GB9026006D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9027197D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027201D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6025380A (en) * 1990-12-14 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Medicament
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027209D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6028091A (en) * 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027210D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027212D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5175180A (en) * 1990-12-20 1992-12-29 G. D. Searle & Co. N-substituted n-(alpha-triazolyl-toluyl)pyrrole compounds and use for treatment of circulatory disorders
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
TW197428B (hu) 1991-01-04 1993-01-01 Hoechst Ag
US5153347A (en) * 1991-01-31 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IE920175A1 (en) * 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
GB9102803D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Pyridine compounds
US5472967A (en) * 1991-02-20 1995-12-05 Synthelabo 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
IS1756B (is) 1991-02-21 2000-12-28 Sankyo Company Limited Hliðstæðuaðferð til framleiðslu 1-Biphenylmethylimidazole afleiða
US5187271A (en) * 1991-02-28 1993-02-16 G. D. Searle & Co. N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
US6008368A (en) * 1993-04-28 1999-12-28 G. D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions for treatment of circulatory disorders using N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole aniotensin II antagonists
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5191086A (en) * 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
US5196537A (en) * 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5157040A (en) * 1991-04-05 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinolines as angiotensin ii antagonists
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
TW274551B (hu) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5190942A (en) * 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
EP0586513A1 (en) * 1991-05-10 1994-03-16 Merck & Co. Inc. Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
US5436259A (en) * 1991-05-10 1995-07-25 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-triazolin-3-one compounds bearing acidic functional groups as balanced angiotensin II antagonists
NZ242724A (en) * 1991-05-15 1994-09-27 Du Pont Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
US5246944A (en) * 1991-08-13 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
AP254A (en) * 1991-09-05 1993-05-05 Glaxo Group Ltd C-Linked pyrazole derivatives.
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
US5256654A (en) * 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists
US5484937A (en) * 1992-08-04 1996-01-16 G.D. Searle & Co. N-substituted N-(α-triazolyl-toluyl)pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5234923A (en) * 1991-12-16 1993-08-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substitute indole and benzimidazole derivatives
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
US5350752A (en) * 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
GB2263635A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substitiuted triazoles as neurotensin antagonists
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
WO1993017681A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
TW215434B (hu) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5208234A (en) * 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives
US5616591A (en) * 1992-03-27 1997-04-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted quinoline derivatives
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
US5212195A (en) * 1992-05-13 1993-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
US5451597A (en) * 1993-05-27 1995-09-19 G.D. Searle & Co. Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists
US5571813A (en) * 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
EP0628559B1 (en) * 1993-06-10 2002-04-03 Beiersdorf-Lilly GmbH Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
US5412102A (en) * 1994-05-27 1995-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes for preparing 1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H-indole-3-carboxylic acid
US5527920A (en) * 1994-11-18 1996-06-18 Singh; Inder P. Economical manufacturing process for 1,2,3-triazoles
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
PL342684A1 (en) 1998-03-04 2001-07-02 Takeda Chemical Industries Ltd Preperation featured by reterded release of aii antagonist, production and application of such preparation
AR023171A1 (es) * 1999-03-26 2002-09-04 Cocensys Inc Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles, y pirroles sustituidos por arilo, y el uso de los mismos.
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PL214230B1 (pl) 2000-03-24 2013-07-31 Euro Celtique Sa Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie
US7812044B2 (en) 2001-11-13 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anticancer agents
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
ITTO20040264A1 (it) * 2004-04-28 2004-07-28 Rotta Res Lab Spa Nuovi derivati pirrolici ad attivita' angiotensina-ii antagonista
CA2659693A1 (en) 2006-08-03 2008-02-07 Rottapharm S.P.A. 3-substituted-1,5-diarly-2-alkyl-pyrroles highly selective and orally effective cox-2 inhibitors
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
NZ759782A (en) 2017-07-07 2023-06-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
CN114163391B (zh) * 2021-12-14 2024-02-02 迪嘉药业集团股份有限公司 一种坎地沙坦中间体及坎地沙坦的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2470084A (en) * 1945-09-25 1949-05-17 Bilhuber Inc E Substituted alpha-halogen alkyl tetrazoles and process for obtaining the same
US3065241A (en) * 1961-01-18 1962-11-20 Astra Ab Process for preparing certain tetrazoles
US3551571A (en) * 1967-05-19 1970-12-29 Endo Lab Methods for reducing pain,reducing fever and alleviating inflammatory syndromes with heteroaromatic pyrrol-3-yl ketones
US4209515A (en) * 1974-06-14 1980-06-24 Ciba-Geigy Corporation Triazole derivatives
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS579771A (en) * 1980-06-21 1982-01-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Tetrazole derivative
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
SU1018941A1 (ru) * 1982-02-03 1983-05-23 Институт Органической Химии Ан Армсср Способ получени 3/5/-бензил-5/3/-метилпиразола
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
US4590201A (en) * 1984-02-02 1986-05-20 Merck & Co., Inc. 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles
US4568685A (en) * 1984-02-29 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)alkyl]-arylamides
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
ZA90554B (en) * 1989-01-31 1990-10-31 Merrell Pharma Inc Novel aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds useful in treating interleukin-1 mediated conditions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0323841B1 (en) 1993-08-04
US5015651A (en) 1991-05-14
NZ227541A (en) 1991-06-25
AU2777089A (en) 1989-07-13
PT89400A (pt) 1990-02-08
HU906493D0 (en) 1991-04-29
ATE92478T1 (de) 1993-08-15
JPH01287071A (ja) 1989-11-17
FI890071A0 (fi) 1989-01-06
FI97381B (fi) 1996-08-30
ES2058342T3 (es) 1994-11-01
DK171468B1 (da) 1996-11-11
IE890026L (en) 1989-07-07
DE68907921D1 (de) 1993-09-09
DK5389D0 (da) 1989-01-06
KR910002823B1 (ko) 1991-05-06
NO890074D0 (no) 1989-01-06
FI97381C (fi) 1996-12-10
CA1338013C (en) 1996-01-30
AU612755B2 (en) 1991-07-18
EP0323841A3 (en) 1990-09-12
FI890071A (fi) 1989-07-08
IL88901A (en) 1993-04-04
PT89400B (pt) 1993-09-30
HUT49571A (en) 1989-10-30
NO890074L (no) 1989-07-10
DE68907921T2 (de) 1993-11-11
HU906494D0 (en) 1991-04-29
KR890011853A (ko) 1989-08-22
IL88901A0 (en) 1989-08-15
NO174508C (hu) 1994-05-18
JPH0725733B2 (ja) 1995-03-22
IE65322B1 (en) 1995-10-18
NO174508B (no) 1994-02-07
DK5389A (da) 1989-07-08
MY104140A (en) 1994-02-28
EP0323841A2 (en) 1989-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205085B (en) Process for producing substituted pyrrole and pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5081127A (en) Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists
US4585771A (en) Antiinflammatory imidazole derivatives
US5563165A (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
AU2007305235C1 (en) Pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2862374B2 (ja) Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン
US5322950A (en) Imidazole with angiotensin II antagonist properties
FI79103B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat.
HU217958B (hu) Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5332820A (en) Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
RO109735B1 (ro) Derivati de imidazol, substituiti cu indol si benzimidazol
IE910766A1 (en) Novel pyrazole derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists; their methods of preparation¹and pharmaceutical compositions in which they are present
EP0856000A1 (en) 1,3,5-trisubstituted pyrazoles for treament of inflammation
US5189048A (en) Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
US5093346A (en) Substituted 1,2,4-triazole angiotensin II antagonists
US5389661A (en) Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
WO1992006081A1 (en) Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
US5043349A (en) Substituted pyrrole angiotensin II antagonists
JPH09504804A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗薬としての新規なピラゾール誘導体
US5315013A (en) Substituted pyrazole angiotensin II antagonists
US3726978A (en) Tetrahydropyridazines and pyridazinones as anti-inflammatory agents
FR2479827A1 (hu)
JP2690814B2 (ja) ピラゾロトリアゾール誘導体
Sircar et al. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. 2. Design, synthesis, and structure-activity relationships of 2-alkyl-4-(1H-pyrrol-l-yl)-1H-imidazole derivatives: profile of 2-propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1, 1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-4-[2-(trifluoroacetyl)-1H-pyrrol-1-yl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid (CI-996)
KR940006532B1 (ko) 치환된 피롤 안지오텐신 ⅱ 길항제

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA COMPANY, US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee