NO174508B

NO174508B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive subtituerte pyrrol-,pyrazol- og triazolderivater

Info

Publication number: NO174508B
Application number: NO890074A
Authority: NO
Inventors: David John Carini; John Jonas Vytautas Duncia; Gregory James Wells
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1988-01-07
Filing date: 1989-01-06
Publication date: 1994-02-07
Also published as: IE65322B1; JPH0725733B2; US5015651A; FI890071A; DE68907921D1; DE68907921T2; AU612755B2; EP0323841A3; EP0323841B1; HUT49571A; HU205085B; NO174508C; JPH01287071A; PT89400A; DK5389A; AU2777089A; EP0323841A2; IE890026L; FI97381B; MY104140A

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye substituerte

pyrrol-, pyrazol- og triazolforbindelser.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inhiberer virkningen av hormonet angiotensin II (All) og kan anvendes til dette ved lindring av angiotensinindusert hypertensjon. Enzymet renin virker på et blodplasma-a-globulin, angio-tensinogen, hvorved angiotensin I fremstilles som så omdannes ved hjelp av angiotensinomdannende enzym til All. Det sistnevnte stoff er et sterkt vasopressormiddel som er blitt trukket inn som et forårsakende middel som gir høyt blodtrykk hos forskjellige pattedyrarter, slik som rotte, hund og menneske. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inhiberer virkningen av All ved dets reseptorer på mål-celler og forhindrer således økningen i blodtrykk som fås ved denne hormon-/reseptorinteraksjon. Ved å administrere en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen til en pattedyrart med hypertensjon på grunn av All, reduseres blodtrykket. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også anvendes til behandlingen av kongestiv hjertesvikt.

I U.S. patentskrift nr. 4 577 020 er det beskrevet antipsykotiske triazoler med formelen:

eller en enantiomer eller stereoisomer derav, hvor R^ er hydrogen, (0-^03)alkyl, -CH2OH, -CH2OCOCH3, -S(0)qCH3, -SCH2CH3 eller -R1<5>, hvor R5, R1<5> og R2<5> er like eller forskjellige og er: (a) fenyl substituert med 0-2 klor, fluor, brom, alkyl med 1-3 carbonatomer, nitro eller alkoxy med 1-

3 carbonatomer, eller

(b) fenyl substituert med en trifluormethyl og 0-1 av

de tidligere fenylsubstituenter, hvor W<1> er:

(a) cis-C(R<3>)=CH-CH2NR<1>R<2>,

(b) trans-C(R<3>)=CH-CH2NR<1>R<2>,

(C) -C(CH3)(OR<14>)-CH2-CH2NR1R<2>/

(d) en substituent med formel III:

eller

(e) en substituent med formel IV:

hvor -Nr<I>r<2> er:

(a) -N(CH3)-CH2(CH2)m-R25, (b) -NH-CH2(CH2)ni-R25/ (c) en substituent med formel V: (d) en substituent med formel VI: (e) en substituent med formel VII:

eller

(f) -N(CH3)-(CH2)3-CH(R<51>)2;

hvor

R<14> er hydrogen, -COCH3 eller -COCH2CH3;

R<51> er fenyl, p-fluorfenyl eller p-klorfenyl;

R<3> er hydrogen eller methyl;

den prikkede linje er en enkelt- eller dobbeltbinding;

m er et helt tall f.o.m. 1 t.o.m. 2;

n er et helt tall f.o.m. 0 t.o.m. 3; og g er et helt tall f.o.m. 0 t.o.m. 2;

eller et farmakologisk akseptabelt syreaddisjonssalt;

eller solvat eller hydrat derav.

I europeisk patentsøknad nr. 165 777 er det beskrevet N-substituerte imidazol- og triazolforbindelser ved fremstilling av medikamenter for inhibering av aromatase eller forhindring eller behandling av østrogenavhengige sykdommer. Disse forbindelsene er beskrevet med den følgende formel: hvor R er

hydrogen, C3-Cg-cykloalkyl, C^-C^alkyl eller acetenyl;

X er

hydrogen, pyridyl eller 5-pyrimidyl, eller R og X er til sammen =CH2, eller danner sammen med carbonatomet, som de er bundet til, en cykloalkylring med 5-8 carbonatomer; og Q er hydrogen eller methyl; hvor r! er hydrogen, fluor, klor, brom, methoxy, ethoxy, fenyl, methylthio, methyl, ethyl, nitro, trifluormethyl eller

R2, R4, r5, r<6>, r<7> og R<8> er uavhengig av hverandre hydrogen, klor eller fluor;

eller R^ og R<2> danner sammen med benzenringen, som de er bundet til, en nafthalenring;

R<3> er hydrogen, fluor, klor, trifluormethyl, methoxy eller nitro;

n er 1 eller 2, og

E og G er uavhengig av hverandre N eller CH, forutsatt at E og G ikke samtidig kan være N.

I japansk patentsøknad J4 9101-372 er det beskrevet antiinflammatoriske pyrazoler med formelen:

hvor R er tolyl, p-nitrofenyl, benzyl og fenethyl.

I japansk patentsøknad J4 9042-668 er det beskrevet fremstillingen av l-p-klorbenzyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-on.

Pals et al., Circulation Research, 29, 673 (1971) angir at innføringen av en sarcosinrest i posisjon 1 og alanin i posisjon 8 i det endogene vasokonstriktorhormon All gir et (octa)peptid som blokkerer virkningen av All på blodtrykket til rotter hvor ryggmargen er skåret over. Denne analog, [Sar-<*->, Ala<8>] All, opprinnelig kalt "P-113" og senere "saralasin", ble funnet å være en av de kraftigste kompe-tetive antagonister til virkningene av All, selv om den, på samme måte som de fleste av de såkalte peptid-AII-antagonister, også hadde agonistiske virkninger i seg selv. Saralasin er blitt påvist å senke arterietrykk hos pattedyr og mennesker når det "forhøyede" trykk er avhengig av All i blodomløpet (Pals et al., Circulation Research, 29, 673

(1971); Streeten og Anderson, Handbook of Hypertension, Vol. 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A.E. Doyle (utg.), Elsevier Science Publishers B.V., s. 246

(1984). På grunn av sin agonistiske karakter fremkaller saralasin imidlertid vanligvis pressorvirkninger når trykket ikke holdes oppe ved hjelp av All. Til å være et peptid er de farmakologiske virkningene til saralasin forholdsvis kortvarige og er manifeste bare etter parenteral administrering, idet orale doser er ineffektive. Selv om de terapeutiske anvendelser av peptid All-blokkere, på samme måte som saralasin, er alvorlig begrenset på grunn av deres orale ineffektivitet.og korte virkningsvarighet, er deres hoved-anvendelse som en farmasøytisk standard.

Hittil har det ikke vært kjent noen ikke-peptidanta-gonister for All som kan anvendes oralt eller som binder in vitro i IC5Q-områdene som vi observerte, bortsett fra de som er beskrevet i U.S. patentsøknad 142 580, 50 341, 884 920 og 142 053.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av en antihypertensiv forbindelse med formelen:

eller et farmasøytisk egnet salt derav, hvor:

X, Y og Z er uavhengig av hverandre N eller CR<2>, med det forbehold at (1) når R<2> er forskjellig fra H, så kan bare en av X, Y og Z være CR<2>, (2) når Z=N, så er Y og X forskjellig fra CR<2>, eller

(3) når Y=N, så er Z og X forskjellig fra CR<2>, og

(4) når X=Y=N, så er Z forskjellig fra N,

(5) når X=N, Y=Z=CR<2>, så er, når det gjelder Y, R<2 >forskjellig fra <C>3_4-alkyl eller C4-alkenyl, og med hensyn til Z, er R<2> forskjellig fra H eller Cl, og R1 er forskjellig fra (CH2)n<O>R<4>, hvor n=l og R<4=>C1-alkyl, r3 er forskjellig fra C02H,

R<1> er alkyl med 2-6 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer eller alkynyl med 3-6 carbonatomer eller (CH2)nOR<4>, forutsatt at når R<1> er (CH2)nOR4, så er R2 H, alkyl med 2-6 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer eller alkynyl med 3-6 carbonatomer,

R2 er H, alkyl med 2-6 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer eller alkynyl med 3-6 carbonatomer.

-(CH2)nOR\

R<3> er

R<4> er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer,

R<6> er H eller OR<7>,

R7 er H, alkyl med 1-5 carbonatomer,

m er 0-6,

n er 1-6 .

Særlig foretrukne forbindelser på grunn av deres antihypertensive aktivitet er: 3-methoxymethyl-5-propyl-4-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazol,

3-methoxymethyl-5-butyl-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol,

5-butyl-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-1,2,3-triazol,

5-methoxymethyl-3-propyl-4-[(2'-carboxybifenyl-4-yl) - methyl]-pyrazol,

5-n-propyl-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol,

5-n-propyl-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrrol-2-carboxylsyre,

og farmasøytisk egnede salter derav.

Farmasøytisk egnede salter omfatter både metallsaltene (de uorganiske saltene) og de organiske saltene, hvorav en liste er gjengitt i Remington' s Pharmaceutical Sciences,

17. utg., s. 1418 (1985). Det er godt kjent for fagfolk innen teknikken at en passende saltform velges basert på fysisk og kjemisk stabilitet, strømbarhet, hygroskopisitet og oppløselighet. Foretrukne salter som fremstilles ifølge oppfinnelsen av de ovenfor nevnte grunner, omfatter kalium-, natrium-, kalsium- og ammoniumsalter. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenneteg-net ved at A) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,3-triazol, omsettes et alkyn med formel (1) R<1->C=CH med en forbindelse med formel ( 3): B) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,3-triazol, omsettes en 1,2,3-triazol med formel (2) med en forbindelse med formel (5): C) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring. er en 1,2,4-triazol, omsettes en forbindelse med formel (45) med en forbindelse med formel (46): eller omsettes en forbindelse med formel (5_1) med en forbindelse med formel (52): hvoretter produktet omsettes med en forbindelse med formel (47):

D) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,4-triazol, omsettes en forbindelse med

formel (49) med en forbindelse med formel (47):

E) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,4-triazol, cyklokonden-.seres en forbindelse med formel (50): F) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,4-triazol, omsettes en forbindelse med formel (54) med en forbindelse med formel (5_):

hvor X er halogen,

G) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,4-triazol, omsettes en forbindelse med formel (56.) med en forbindelse med formel (57): H) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrazol, omsettes en forbindelse med formel (78) med en forbindelse med formel (57):

I) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrazol, omsettes en forbindelse med formel (79) med en forbindelse med formel (5):

hvor X er halogen,

J) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrrol, omsettes en forbindelse med formel ( 99a) med en forbindelse med formel (5):

hvor X er halogen,

K) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrrol, omsettes en forbindelse med formel (98.) med en forbindelse med formel (47):

L) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrrol, omsettes en forbindelse med formel ( 101) med en forbindelse med formel (47): M) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrrol, omsettes en forbindelse med formel (105) med en forbindelse med formel (47);

eller

N) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrrol, omsettes en forbindelse med formel (119.) med en forbindelse med formel (5) , etterfulgt av oppbygging av carbonylgruppene på pyrazolringen for å omdanne dem til R<1> og R<2>:

og om ønsket,

a) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<2> er CH2C02H (formel 128), hydrolyseres en tilsvarende

forbindelse hvor R<2> er CH2CN (formel 127),

b) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<2> er (CH2)2OH (formel 130), reduseres den tilsvarende

forbindelse med formel 1 hvor R<2> er CH2C02H (formel 128),

c) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<2> er CH2OR<4> (formel 132), omsettes den tilsvarende forbindelse med formel 1 hvor R2 er CH20H (formel 125) med en forbindelse R<4>L, hvor L er halogen, mesylat eller tosylat, d) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<2> er CH2OR4 (formel- 1324, omsettes den tilsvarende forbindelse hvor R<2> er CH2C1 (formel 126) med en forbindelse R<4>OM, hvor M er natrium eller kalium, e) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<2> er alkenyl (formel 146), omsettes den tilsvarende forbindelse hvor R<2> er -CHO (formel 144) ved kjedeforlengelse, eller ved dehydrering av en tilsvarende forbindelse hvor R2 er CHOHCHRR' (formel 145), f) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<1> er alkenyl (formel 149.), bringes en tilsvarende forbindelse hvor R<1> er bromalkyl (formel 148) i kontakt med en base, eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<1> er alkenyl (formel 151), omdannes en tilsvarende forbindelse hvor R<1> er -CHO (formel 150) ved kjedeforlengelse eller ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med en forbindelse med formel RCH=PPh3.

De nye forbindelsene med formel (I) kan fremstilles

ved å bruke de reaksjoner og teknikker som er beskrevet i dette avsnitt. Reaksjonene utføres i et oppløsningsmiddel som er passende for reagensene og materialene som anvendes, og egnet for at omdannelsen skal settes i verk. Det skal forstås av fagfolk innenfor den organiske synteseteknikk at den gruppe som er til stede på den heterocykliske ring og andre deler av molekylet, må være i samsvar med de foreslåtte kjemiske omdannelser. Dette vil ofte nødvendiggjøre bedømmelse med hensyn til rekkefølgen av syntetiske trinn, påkrevde beskyttelsesgrupper, avbeskyttelsesbetingelser og aktivering av en benzylposisjon for å muliggjøre binding til nitrogen på den heterocykliske kjerne. I det etterfølgende avsnitt behøver ikke nødvendigvis alle forbindelser med formel (I) som faller innenfor en bestemt klasse, bli fremstilt ved hjelp av alle fremgangsmåter som er beskrevet for denne klasse. Substituenter for utgangsmaterialene kan være uforenlige med noen av reaksjonsbetingelsene som er påkrevet i noen av de beskrevne fremgangsmåter. Slike restriksjoner på substituentene som er forenlige med reaksjonsbetingel-

sene, vil lett være åpenbare for fagfolk innen teknikken, og alternative fremgangsmåter som er beskrevet må da anvendes.

De fremgangsmåter som er beskrevet for hver klasse av heterocykliske forbindelser, omfatter generelt to hoved-strategier. Den første omfatter N-alkylering av en fordannet mono- eller disubstituert heterocyklisk forbindelse med et passende funksjonalisert benzylhalogenid. Den andre omfatter cykloaddisjon eller cyklokondensasjon av to eller tre strategisk fremstilte bestanddeler for å generere direkte den heterocykliske forbindelse som har funksjonaliteten som trengs for å fremstille sluttproduktene, som følger etter forholdsvis mindre omdannelser (f.eks. amid- eller ether-bindingsdannelse, avbeskyttelse). Fremgangsmåten som anvendes for et bestemt eksempel, vil avhenge av tilgjengeligheten av utgangsmaterialer og forenligheten mellom pendant-gruppe og de påkrevde reaksjonsbetingelser.

I tilfeller hvor mer enn én regioisomer ble fremstilt under syntese (f.eks. 1,2,3-triazoler, pyrazoler), ble utvetydig identifikasjon av hver regioisomer oppnådd gjennom "Nuclear Overhauser Effeet" (NOE) NMR-spektra.

De fleste av hovedreaksjonssporene som fører til 1,2,3-triazoler omfatter azider, og flere oversikter er blitt publisert på dette område, G. L'abbe', Chem. Rev. 69, 345 (1969); T. Srodsky i " The Chemistry of the Azido Group", Wiley, New York (1971), s. 331. Den vanligste og mest allsidige fremgangsmåte er varmecykloaddisjonen av azider til alkyner; H. Wamhoff i " Comprehensive Heterocyclic Chemistry", S.R. Katritzky (utg.), Pergamon Press, New York

(1984), Vol. 5, s. 705; K.T. Finley, Chem. Heterocycl. Compd., 39, 1 (1980). I varmecykloaddisjonen tolereres et bredt område av grupper både på alkyn- og azidbestanddelene, og fremgangsmåten til et bestemt mål bestemmes generelt ved hjelp av tilgjengeligheten av påkrevde forløpere. Disubstituerte 1,2,3-triazoler, slik som (4) i reaksjonsskjerna 1, kan således fremstilles ved å varme opp et terminalt alkyn (1) med et azid, slik som (3_). Selv om 1,4-isomeren ofte produseres regiospesifikt, kan det fås en blanding av 1,4-og 1,5-regioisomerer. Alternativt kan et 4(5)-substituert 1,2,3-triazol bli N-alkylert med et passende substituert benzylhalogenid, slik som (5). Ved denne fremgangsmåte kan hvilket som helst av, eller alle de tre ringnitrogenatomene konkurrere i alkyleringen, avhengig av egenskapene til substituentene på hver av komponentene og den spesifikke reaksjonsbetingelse, H. Gold, Liebigs Ann. Chem., 688, (205)

(1965); T.L. Gilchrist et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1 (1975). Forbindelse (6) kan således også fremstilles.

Reaksjonsskjema 2 illustrerer fremgangsmåten i forbindelse med formelen (2_0_). Hydrolyse av methyletheren (18) eller benzyletheren (19) gir hydroxyforbindelser ( 20). I tilfellet med methyletherne (18) kan hydrolysen utføres ved å varme opp etheren ved temperaturer på 50-150°C i 1-10 timer i 20-60 % hydrobrom-syre, eller varme opp ved 50-90°C i acetonitril med 1-5 ekvivalenter trimethylsilyljodid i 10-15 timer, etterfulgt av behandling med vann. Hydrolyse kan også utføres ved å behandle med 1-2 ekvivalenter bortribromid i methylenklorid ved 10-30°C i 1-10 timer, etterfulgt av behandling med vann, eller ved behandling med en Lewis-syre, slik som aluminiumklorid, og 3-10 ekvivalenter thiofenol, ethandithiol eller dimethylsulfid i methylenklorid ved 0-30°C i 1-20 timer, etterfulgt av behandling med vann, eller ved behandling med aluminiumklorid og 3-10 ekvivalenter thiofenol, ethandithiol eller dimethyldisulfid i methylenklorid ved 0-30°C i 1-20 timer, etterfulgt av behandling med vann. Hydrolyse av benzylethere (19) kan utføres ved å koke under tilbakeløps-kjøling i trifluoreddiksyre i 0,2-1 time, eller ved katalytisk hydrogenolyse i nærvær av en egnet katalysator, slik som 10 % palladium-på-carbon, og 1 atmosfære hydrogen. Deprotonering av (20) med en base, slik som natriummethoxyd eller natriumhydrid, i et oppløsningsmiddel, slik som dimethylformamid (DMF) eller dimethylsulfoxyd (DMSO), ved værelsetemperatur .

Som vist ved reaksjonsskjema 3, kan de funksjonali-serte benzylazider (2_5) fremstilles fra de tilsvarende benzylhalogenider (24^ via fortrengning med et azidsalt, slik som natriumazid, i et polart oppløsningsmiddel, slik som dimethylformamid, dimethylsulfoxyd eller under fase-overføringsbetingelser ved værelsetemperatur i 18-48 timer. Benzylbromidene (24) kan lages ved flere forskjellige benzylhalogeneringsmetoder som fagfolk innen teknikken er godt kjent med; f.eks. oppstår benzylbromering av toluen-derivater (23) i et inert oppløsningsmiddel, slik som carbontetraklorid, i nærvær av en radikalinitiator, slik som benzoylperoxyd, ved temperaturer opptil betingelse for koking under tilbakeløpskjøling.

Reaksjonsskjema 5 illustrerer de foretrukne fremgangsmåter for inkorporering av A som en enkeltbinding-(31).

Bifenylenene (3_1) fremstilles ved hjelp av Ullman-kobling av (29) og (30) som beskrevet i "Organic Reactions", 2, 6 (1944).

Alternativt kan den substituerte bifenylforløper (40)

og tilsvarende estere (41) fremstilles ved omsetning av methoxyoxazolin (39) med tolyl-Grignard-reagenser, S.I.

Meyers og E.D. Mikelich, J. Am. Chem. Soc, 97, 7383 (1975), som vist i reaksjonsskjema 6.

De substituerte bifenyltetrazoler (3_1, hvor R<3>=CN4H)

kan fremstilles fra nitrilforløperne (R<3>=CN) ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter under anvendelse av hydrazoin-syre (reaksjonsskjema 6, ligning b)). For eksempel kan nitrilet (3_1) oppvarmes med natriumazid og ammoniumklorid i dimethylformamid ved temperaturer mellom 30°C og koking under tilbakeløpskjøling i 1-10 dager, J.P. Hurwitz og A.J. Thomson, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961). Fortrinnsvis fremstilles tetrazolet ved de 1,3-dipolare cykloaddisjoner av trialkyltinn- eller triaryltinnazider til det passende substituerte nitril (31), som vist i reaksjonsskjema 7, ligning

a), beskrevet av S. Kozuma et al., J. Organometallic Chem., 337 (1971). De påkrevde trialkyl- eller triaryltinnazider

lages fra de tilsvarende trialkyl- eller triaryltinnklorider og natriumazid. Den pendante tinngruppe (42) fjernes ved sur eller basisk hydrolyse, og det resulterende frie tetrazol kan beskyttes med tritylgruppen ved omsetning med trityl-klorid og trimethylamin, hvorved man får (43). Bromering som tidligere beskrevet gir (2_4). Andre beskyttelsesgrupper,

slik som p-nitrobenzyl og 1-ethoxyethyl, kan anvendes i stedet for tritylgruppen for å beskytte tetrazolresten etter behov. Slike beskyttelsesgrupper kan, blant andre, innføres og fjernes ved fremgangsmåter som finnes i T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley-Interscience

(1980).

De mer vanlige og entydige synteser av 1,2,4-triazoler fra acykliske forløpere omfatter generelt hydrazinderivater på grunn av lettheten ved å danne C-N- og C=N-bindinger sammenlignet med de relative vanskeligheter ved å danne N-N-bindinger, J.B. Palya i Comprehensive Heterocyclic Chemistry, S.R. Katritzky (utg.), Pergamon Press, New York (1984), Vol. 5, s. 762. Syntese av forbindelser med substituenter på N-4 kan oppnås ved metoder illustrert i reaksjonsskjema 7. Omsetning av en intim blanding av orthoestere (4j3), acylhydraziner (4J5) og aminer (42) i et passende oppløsnings-middel, slik som xylener eller hvilke som helst av de lavere alkoholer, ved eller nær temperaturen for koking med til-bakeløpskjøling i 1-24 timer gir 1,2,4-triazoler (48),

P.J. Nelson og K.T. Potts, J. Org. Chem., 27, 3243 (1962);

Y. Kurasawa et al., J. Heterocyclic Chem., 23, 633 (1986). Alternativ tilgang til slike strukturer kan også vinnes ved

å kondensere N,N'-diacylhydraziner (49) med aminer (47),

eller cyklokondensasjon av passende substituerte amid-razoner, slik som (5_0), Comp. Het. Chem., Vol. 5, s. 763.

Allsidigheten ved denne fremgangsmåte er behandlet mer utførlig i reaksjonsskjerna 8. Gruppene R<1> og R<2> kan bæres enten av restene på orthoesteren (.45, 5_2) eller acylhydrazinet (46, 51), avhengig av deres tilgjengelighet. Eksperi-mentelt omsettes orthoesteren og acylhydrazinet først, hvorved det antakelig fremstilles 1,2,4-oxadiazoler (53) som kan isoleres (dersom de er stabile), men som vanligvis omsettes in situ med aminer (47) for til sist å gi (.48) . Alternativt kan oxadiazoler (53_) omdannes til enklere triazoler (5_4) ved behandling med ammoniakk. Alkylering av disse artene gir opphav til en blanding av N-l- og N-2-substituerte produkter (55), K.T. Potts, Chem. Rev., 61, 87 (1961); K. Schofield, M.R. Grimmett og B.R.T. Keene, Heteroaromatic Nitrogen Compounds: The Azoles, Cambridge University Press, Cambridge

(1976), s. 81.

N-4-alkylering av enkle 1,2,4-triazoler er bare blitt observert sjeldent, M.R. Atkinson og J.B. Palya, J. Chem♦ Soc., 141 (1954). En alternativ fremgangsmåte til slike N-l-og N-2-substituerte triazoler kan illustreres ved hjelp av reaksjonene mellom (56) og benzylhydraziner (57). I (56) etterlater de prikkede linjer spørsmålet om tilstedeværelse eller fravær av en binding åpen, og gir derved mulighet for slike reaktanter som (R^-COX, R2COX. og NH3) eller (R<1>CONH2 og R<2>COX) eller (R<1>COX og R<2>CONH2) eller (R<1>CONHCOR<2>), X står for en egnet uttredende gruppe, som Cl, OH eller H20.

Orthoestere, slik som (45) og (5_2) (reaks jonsskjema 9), er mest vanlig tilgjengelig gjennom alkoholyse av imidatester-hydroklorider ( 70.) / som vanligvis fremstilles fra de tilsvarende nitriler (69) ved tilsetning av alkoholer (vanligvis methanol eller ethanol) i nærvær av vannfritt hydrogenklorid, R.H. De Wolfe, Carbocyclic Ortho Acid Derivatives: Preparation and Synthetic Applications, Academic Press, New York, s. 1-54. Syntesen utføres vanligvis som en totrinns fremgangsmåte, hvor den første er fremstilling og isolering av imidinester-hydrokloridet (7_0). De lavere alifatiske medlemmer av denne klasse fremstilles ofte ved tilsetning av et lite overskudd av vannfritt hydrogenklorid til en avkjølt oppløsning av nitrilet i et lite overskudd av en alkohol. Et passende inert oppløsnings-middel, som ether, benzen, kloroform, nitrobenzen eller 1,4-dioxan, tilsettes så, den resulterende blanding får stå til avkjøling (60°C) i flere timer til en uke, og produktet samles opp ved sugefiltrering og vaskes fritt for gjen-værende oppløsningsmiddel og hydrogenklorid, S.M. McElvain og J.W. Nelson, J. Amer. Chem. Soc, 64, 1825 (1942); S.W. McElvain og J.P. Schroeder, J. Amer. Chem. Soc, 71, 40

(1949). Disse imidatester-hydrokloridene omdannes til orthoestere ved omrøring med et overskudd av en alkohol (vanligvis den samme som brukt ovenfor) i opptil 6 uker, eller mer virkningsfullt ved koking under tilbakeløpskjøling av imidatester-hydrokloridet med et 5-10 gangers overskudd av alkoholen i ether i opptil 2 dager. Ennå høyere utbytter kan oppnås ved å omrøre imidatesteren ved værelsetemperatur i en blanding av alkoholen og petrolether, S.M. McElvain og CL. Aldridge, J. Am. Chem. Soc, 75, 3987 (1953); ibid, 80, 3915 (1958). Orthoesterne fremstilt ved hjelp av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan inkorporere en ganske stor rekke av grupper, deriblant alifatiske, alkenyl-, alkynyl-, aromatiske, halogen-, ether-, ester-, amino-, nitro-, thio-(i forskjellige oxydasjonstilstander), amid- eller urethan-grupper. En annen fremgangsmåte som er mindre vanlig brukt, omfatter elektrolyse av trihalogenmethylforbindelser (71) eller a-halogenethere, selv om denne fremgangsmåte er begrenset til halogenider med ingen a-hydrogenatomer og vanligvis er anvendbar for syntesen av trialkylorthobenzo-ater, H. Kevart og M.B. Price, J. Amer. Chem. Soc, 82, 5123

(1960); R.A. McDonald og R.S. Krueger, J. Org. Chem., 31, 488 (1966).

Acylhydraziner (46, 51) kan fremstilles på en likefrem måte ved omsetning av de tilsvarende estere (72, X=OR), med hydrazin (eller hydrazinmonohydrat) i et passende oppløs-ningsmiddel, som alkohol, acetonitril, DMF eller pyrrolin, ved temperaturer på 0°C til temperaturen for koking med tilbakeløpskjøling i 1-18 timer (reaksjonsskjema 10). Den beslektede syre (X=OH), anhydrid (X=OCOR), amid (X=NH2) eller syrehalogenid (X=C1, Br) kan også anvendes, men de mer reaktive syrederivatene (f.eks. syrehalogenidene) brukes generelt for fremstilling av N,N'-diacylhydraziner (49), bortsett fra i de tilfeller når R-'- (2) -gruppene med større størrelse fører til forholdsvis mindre reaktive arter.

Symmetriske N,N'-diacylhydraziner (49) fremstilles best ved omsetning av 2 ekvivalenter av et acylhalogenid (72, X=C1, Br) med hydrazin, eller alternativt ved oxydasjon av det tilsvarende monoacylhydrazin. "Blandede" N,N'-diacyl-hydraziner (49) fås gjennom en totrinns fremgangsmåte ved først å fremstille monoacylhydrazinet (.46, 51) , etterfulgt av dets omsetning med det passende acylhalogenid (7_2, X=C1, Br).

Benzylhydraziner (57, 77) kan fremstilles ved en variasjon av Raschig-prosessen for hydrazin ved å bytte ut ammoniakk med benzylaminer (76) og aminere disse med klor-amin eller hydroxylamin-O-sulfonsyre, W.W. Schienl, Aldrich-imica Acta, 13, 33 (1980), som illustrert i reaksjonsskjema 11, ligning b). Alkylhydraziner er også blitt fremstilt fra alkylhalogenider eller -sulfater. Selv om tilbøyeligheten her er mot polyalkylering, favoriseres monoalkylering av voluminøse grupper (dvs. benzyl, 24) eller ved bruk av et stort overskudd hydrazin, S.N. Kast et al., Zh. Obshch, Khim, 33, 867 (1963); C^A. , 59, 8724e (1963).

Benzylaminer (2£) kan fremstilles ved en rekke forskjellige fremgangsmåter, hvorav noen av de mest vanlige er illustrert i reaksjonsskjema 11, ligning a). Den mest direkte fremgangsmåte, aminolyse av halogenider, ledsages ofte av dannelsen av sekundære, tertiære og til og med kvaternære aminer, J. Amer. Chem. Soc, 54, 1499, 3441

(1932).

En mer effektiv fremgangsmåte omfatter reduksjon av de tilsvarende benzylazider (25) ved katalytisk reduksjon, hydridreagenser, trifenylfosfiner eller tinn(II)klorid, blant andre, S.N. Maiti et al., Tetrahedron Letters, 1423

(1986). Omsetning av benzylhalogenider (24) med kalium-(eller natrium-)fthalimid, etterfulgt av hydrolyse eller hydrazinolyse av N-benzylfthalimid-mellomproduktene (73), utgjør Gabriel-syntesen av primære aminer og er svært attraktiv på bakgrunn av det brede område av funksjonelle grupper som tolereres og mildheten ved betingelsene for begge trinn, M.S. Gibson og R.W. Bradshaw, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 7, 919 (1968). Reduktiv aminering av benzyl-aldehyder (75) med ammoniakk og hydrogen under anvendelse av en nikkelkatalysator er en annen vanlig fremgangsmåte, Organic Reactions, 4, 174 (1948). Reduksjon av benzonitriler (74) med metallhydrider eller katalytisk hydrogenering er også vanlig anvendt, J. Chem. Soc, 426 (1942); J. Amer. Chem. Soc, 82, 681, 2386 (1960); Organic Reactions, 6, 469

(1951). Andre reagenser er blitt anvendt til omdannelse av mellomprodukter (24), (74) og (75)-(76), J.T. Harrison og S. Harrison, Compendium of Organic Synthetic Methods, John Wiley and Sons, New York, Vol. 1-5 (1971-1984).

En generell og allsidig fremgangsmåte til pyrazoler omfatter kondensasjon av en 1,3-difunksjonell forbindelse (vanligvis dicarbonyl) med hydrazin eller dets derivater, slik som vist i reaksjonsskjerna 12 for pyrazoler med formelen ( 80), og som det er gitt en oversikt for av G. Corspeau og J. Elguerv, Bull Soc. Chim. Fr., 2717 (1970). Sjelden er pyrazoler blitt fremstilt hvor N-N-bindingen er siste trinn i ringlukningen, J. Elguerv i Comprehensive Heterocyclic Chemistry, S.R. Katritzky (utg.), Pergamon Press, New York Vol. 5 (1984), s. 274; J. Barluenga, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2275 (1983).

Kondensasjonen av 1,3-dicarbonylforbindelser med hydrazinhydrat eller benzylhydrazinderivater utføres generelt ved sammenblanding av de to bestanddelene i et egnet oppløsningsmiddel, som en lavere alkohol, ether eller THF, ved 0°C til temperatur for koking med tilbakeløpskjøling i 1-18 timer.

Alkylering av pyrazoler (79) kan utføres enten ved omsetninger av et fordannet natrium- (eller kalium-)pyrazol-salt med et passende substituert benzylhalogenid (5) i et polart oppløsningsmiddel, som DMF eller DMSO, ved 0°C til væreIsetemperatur, eller ved omsetning mellom frie pyrazoler (79) og (5) i et lignende oppløsningsmiddel og en syre-fjerner, som natriumbicarbonat eller kaliumcarbonat, slik som beskrevet for triazolseriene.

I begge fremgangsmåter fås generelt blandinger av N-l-og N-2-substituerte pyrazoler (80_) i varierende forhold som kan separeres ved hjelp av konvensjonelle kromatografiske metoder.

Syntesen av 1,3-dicarbonylforbindelser har fått betydelig oppmerksomhet i litteraturen, og de fleste av hovedfremgangsmåtene mot 1,3-diketoner (78) av interesse i forbindelse med denne oppfinnelse, er illustrert ved hjelp av reaksjonsskjema 18.

Estere (72, X=OR) kan omsettes med methylketoner (88) under anvendelse av slike baser som natriumethoxyd, natriumhydrid eller natriumamid i et egnet oppløsningsmiddel, som alkohol, DMF, DMSO eller benzen, ved 0°C til temperatur for koking med tilbakeløpskjøling i 4-18 timer med 30-70 % effektivitet, J.M. Sprague, L.J. Beckham og H. Adkins, J. Amer. Chem. Soc, 56, 2665 (1934). Metallering av hydraziner (89) med n-Buli, etterfulgt av omsetning med carboxylsyre-klorider (72, X=C1) og påfølgende hydrolyse, gir (78), D. Enders og P. Wenster, Tetrahedron Lett., 2853 (1978). Metallering av (£58) med ikke-nukleofilt mesityllithium, etterfulgt av acylering, gir også (7j3), A.K. Beck, M.S. Hoelstein og D. Seebach, Tetrahedron Lett., 1187 (1977); D. Seebach, Tetrahedron Lett., 4839 (1976).

Som vist i reaksjonsskjema 13 , ligning b), kan til-setningen av Grignard-reagenset til fJ-ketocarboxylsyre-klorider begrenses til monoaddisjon ved lave temperaturer, hvorved man får (78) , CD. Hurd og G.D. Kelso, J. Amer. Chem. Soc, 62, 1548 (1940); F. Sato, M. Trone, K. Oyuro og M. Sato, Tetrahedron Lett., 4303 (1979). Lithiumdialkyl-kobberreagenser (R<2>CuLi) er også blitt anvendt, Luong-Thi og Riviero, J. Organomet. Chem., 77, C52 (1974). Analogt gir tilsetning av alkyllithiumreagenser (R<2>Li) til monoanionene av p-ketoestere (91) også opphav til 1,3-diketoner, S.N. Huckin og L. Weiler, Can. J. Chem, 52, 1379 (1974).

Eschenmoser har vist en syntese av (3-diketoner gjennom en svovelekstrusjonsreaksjon av ketothioestere ( 92) med tri-butylfosfin, triethylamin og lithiumperklorat, S. Eschenmoser, Heiv. Chem. Acta., 54, 710 (1971).

Omordningen av a,(3-epoxyketoner (9J3) til 3-diketoner (78) katalysert ved hjelp av Pd er blitt rapportert, R. Noyori, J. Amer. Chem. Soc., 102, 2095 (1980).

Blandede anhydrider, slik som ( 95) tilgjengelig fra carboxylsyrer (£4) og trifluoreddiksyreanhydrid, er blitt vist å acylere alkyner (1), hvorved man får enoltrifluorace-tatet av et fi-diketon (97). Transf orestring ved koking under tilbakeløpskjøling med methanol frigjør p-diketonet (78), A.L. Henne og J.M. Tedder, J. Chem. Soc, 3628 (1953).

Syntetiske fremgangsmåter mot pyrroler har fått bredere oppmerksomhet innen litteraturen enn de fleste andre heterocykliske forbindelser, og et stort antall fremgangsmåter for deres oppbygging er blitt publisert, R.J. Sundberg i "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", S.R. Katritzky (utg.), Pergamon Press, New York (1984), Vol. 4, s. 705; Synthesis, 1946, 281. Den følgende omtale er begrenset til de mest vanlige og pålitelige fremgangsmåter for syntese av pyrroler innenfor det generelle omfang av oppfinnelsen.

Ringslutningskondensasjonen av 1,4-dicarbonylforbindelser med ammoniakk, primære aminer eller beslektede forbindelser, Paal-Knorr-reaksjonen, er en av de mest generelle og videst anvendbare pyrrolsynteser, R.A. Jones og G.P. Bean, "The Chemistry of Pyrroles", Academic Press, London, 1977, s. 77-81. Allmenngyldigheten ved denne fremgangsmåte er primært bestemt av tilgjengeligheten av dicarbonyl-forløperne (98), slik som vist i reaksjonsskjema 19. Ved å varme opp slike diketoner med ammoniakk eller aminer i et oppløsningsmiddel, som benzen, toluen eller methylenklorid, med en katalysator, slik som svovelsyre, eddiksyre, p-toluensulfonsyre, aluminium eller til og med titantetra-klorid, kan slike pyrroler som (99) fremstilles. Ved å velge det passende arylmethylamin ( 23.' reaks jonsskjema 11 ), kan man til sist inkorporere de forskjellige A-linkere i de fullstendige utformede pyrroler ( 100) under anvendelse av fremgangsmåter beskrevet tidligere (reaksjonsskjemaene 1-3). Alternativt kan man alkylere de disubstituerte pyrroler ( 99a) med benzylhalogenider (.24) under betingelser som tidligere er beskrevet (reaksjonsskjemaene 1, 8 eller 12), hvorved man får den samme forbindelse ( 100).

Ringslutningen av diyner ( 101) med aminer i nærvær av kobberklorid er blitt rapportert (reaksjonsskjema 15, ligning a)), men denne fremgangsmåte er generelt begrenset til fremstillingen av symmetrisk substituerte pyrroler, ettersom diynene vanligvis lages ved oxydativ kobling av alkyner, K.E. Schulte, J. Reish og H. Walker, Chem. Ber., 98

(1965); A.J. Chalk, Tetrahedron Lett., 3487 (1972).

Furaner ( 103) er blitt omdannet direkte til pyrroler ved behandling med aminer, men de strenge betingelser som er påkrevet (400°C/Al2C>3) utelukker fremgangsmåtens generelle anvendelse. 2,5-dialkoxytetrahydrofuraner (105) er blitt mer vanlig anvendt som furanekvivalenter (eller 1,4-dicarbonyl-furaner) og reagerer lett med alifatiske og aromatiske aminer (og til og med svakt nukleofile sulfonamider), hvorved man får pyrroler som vist i reaksjonsskjema 20, ligning b), J.W.F. Wasley og K. Chan, Synth. Commun., 3, 303 (1973). Selv om kommersielt tilgjengelige 2,5-dialkoxytetrahydrofuraner ( 105) (R<1>=R<2>=H) generelt begrenser en til å fremstille 1-substituerte pyrroler, kan det oppnås høyere substituerte systemer ved hjelp av en tretrinns alkoholyse av de passende furaner ( 103) til de mer substituerte 2,5-dialkoxytetrahydrofuraner (105), slik som vist i reaksjonsskjerna 20, ligning b), N.L. Weinberg og H.R. Weinberg, Chem. Rev., 68, 449 (1968); N. Elming Adv. Org. Chem., 2, 67

(1960).

Ved Hantzsch-syntesen benyttes kondensasjonen av a-haloketoner ( 106) og [3-ketoestere (107) i nærvær av ammoniakk eller et primært amin, hvorved man får slike pyrroler som ( 108), slik som vist i reaksjonsskjema 16 , ligning a); A. Hantzsch, Chem. Ber., 23, 1474 (1980); D.C. von Beelen, J. Walters og S. von der Gen, Ree. Trav. Chim., 98, 437

(1979). Blant store antall modifikasjoner rapportert i løpet av årene, har substitusjonen av (106) med de lett tilgjengelige a-hydroxyaldehyder eller nitroalkener utvidet mange-sidighet og generaliteten ved denne viktige fremgangsmåte, D. M. McKinnon, Can. J. Chem., 43, 2628 (1965); H. George og H.J. Roth, Arch. Pharm., 307, 699 (1974); CA. Grok og K. Camenisch, Heiv. Chem. Acta, 36, 49 (1953.

Den nært beslektede Knorr-kondensasjon omfatter omsetningen mellom aminocarbonylforbindelser (eller deres forløpere) og carbonylforbindelser (eller dicarbonylforbindelser), J.M. Patterson, Synthesis, 282 (1976). Representa-tive fremgangsmåter for fremstilling av 2,3- eller 2,5-disubstituerte pyrroler ( 111 og 114) er vist ved hjelp av reaksjonsskjema 16, ligning b) og c), S. Umio et al., japansk patentskrift nr. 7018653, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., 1970 (CA. 73, 77039, 1970) ; K. Tanaka, K. Kariyone, S. Umio, Chem. Pharm. Bull. ( Tokyo), 17, 611

(1969) .

Utformingen av et passende funksjonalisert pyrrol er en annen fremgangsmåte for fremstilling av pyrroler med den generelle formel I. Methyl- (eller ethyl-)5-formyl-lH-pyrrol-2-carboxylat ( 119) er et særlig nyttig mellomprodukt når det gjelder pyrroler fremstilt ifølge oppfinnelsen, og er blitt fremstilt ved hjelp av en rekke fremgangsmåter, slik som vist ved hjelp av reaksjonsskjema 17, ligning a), W.A. Davies, A.R. Pinder og I.G. Morris, Tetrahedron, 18, 405 (1962); Org. Syn., Vol. 36, s. 74; Org. Syn., Vol. 51.

Nylig har Ullrich utvidet Vilsmeyer-Haack-formyler-ingen av pyrroler til å omfatte vinyloge systemer, slik som ( 122), ved å anvende 3-(N,N-dimethylamino)acroleinet (121) som et vinylogt N,N-dimethylformamidderivat, slik som vist ved hjelp av reaksjonsskjema 17, ligning b), F.W. Ullrich og E. Breitmaier, Synthesis, 641 (1983); W. Heinz et al., Tetrahedron, 42, 3753 (1986).

En særlig attraktiv fremgangsmåte for fremstilling av pyrroler ifølge oppfinnelsen er nylig blitt rapportert, hvorved lithiering av 6-dimethylamino-l-azafulven-dimeren

(125), etterfulgt av behandling med et passende elektrofil og etterfølgende hydrolyse, fører til 5-substituerte pyrrol-2-carboxaldehyder ( 99a, R<2>=CHO), slik som vist i reaksjonsskjema 18, J.M. Muchowski og P. Hess, Tetrahedron Lett., 29, 777 (1988).

Reaksjonsskjerna 18a illustrerer generelt hvordan N-alkylering av ( 99a) med de passende-benzylhalogenider (som omtalt tidligere, reaksjonsskjemaene 1, 8 eller 12), etterfulgt av standardmanipulering av pendantgruppene under anvendelse av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken, kan produsere pyrroler med den generelle formel I ( 100).

Det er her beskrevet generelle fremgangsmåter for fremstillingen av bestemte funksjonelle grupper på R<1> og R<2 >ifølge foreliggende oppfinnelse. Som ovenfor vil det forstås av fagfolk innen organisk syntese at alle tilstedeværende grupper må være i samsvar med de foreslåtte kjemiske omdannelser.

Som vist i reaksjonsskjerna 24, ligning a), kan benzyl-holdige heterocykliske forbindelser ( 125), hvor R<1> eller R<2>=CH20H, omdannes til det tilsvarende halogenid, mesylat eller tosylat ved hjelp av en rekke forskjellige fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Fortrinnsvis omdannes alkoholen ( 125) til kloridet ( 126) ved å bruke thionylklorid i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer på 20°C til oppløsningsmidlets temperatur for koking med tilbakeløpskjøling.

Klorid ( 126) kan erstattes med flere forskjellige nukleofiler. For eksempel kan overskudd natriumcyanid i DMSO ved temperaturer på 20-100°C anvendes til å danne cyano-methylderivater ( 127). Disse nitriler (127) kan hydrolyseres til carboxylsyrer ( 128) ved behandling med sterk syre eller alkali. Fortrinnsvis kan det brukes behandling med en 1:1 (vol/vol) blanding av konsentrert vandig saltsyre/iseddik ved temperaturer for koking med tilbakeløpskjøling i 2-96 timer, eller ved behandling med 1 N natriumhydroxyd i et alkoholoppløsningsmiddel, slik som ethanol eller ethylen-glycol, i 2-96 timer ved temperaturer fra 20°C til koking med tilbakeløpskjøling. Alternativt kan nitrilgruppen hydrolyseres i to trinn ved først å omrøre i svovelsyre slik at amidet dannes, etterfulgt av sur eller basisk hydrolyse for å tilveiebringe carboxylsyrene ( 128).

Disse carboxylsyrene ( 128) kan forestres til estere ( 129) under anvendelse av standardmetoder, f.eks. omrøring av carboxylsyrer ( 128) med en alkohol i et egnet inert opp-løsningsmiddel som inneholder hydrogenklorid eller lignende katalysatorer, eller først å omdanne carboxylsyrene ( 128) til det tilsvarende syreklorid med thionylklorid eller oxal-ylklorid, etterfulgt av behandling med den passende alkohol. Carboxylsyrer ( 128) kan også reduseres til de tilsvarende hydroxymethylforbindelser ( 130) under anvendelse av slike reduksjonsmidler som LiAlH4 eller E^Hg, og utgjør derved en samlet homologisering for fremgangsmåten ( 125) -» ( 130).

Alkoholderivater ( 125 eller 130) kan acyleres, hvorved man får esterne ( 131) ved hjelp av flere forskjellige fremgangsmåter. Som vist i reaksjonsskjerna 19, ligning b), kan acylering fås med 1-3 ekvivalenter av et acylhalogenid eller anhydrid i et egnet oppløsningsmiddel, som diethylether eller tetrahydrofuran, i nærvær av en slik base som pyridin eller triethylamin. Alternativt kan slike alkoholer ( 125, 130) acyleres ved omsetning med en carboxylsyre og dicyklo-hexylcarbodiimid (DCC) i nærvær av en katalytisk mengde 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (DMAP) via fremgangsmåten beskrevet av A. Hasmer, Tetrahedron Lett., 46, 4475 (1978). Behandling av ( 125) eller ( 130) med en oppløsning av carboxylsyreanhydrid i pyridin, eventuelt med en katalytisk mengde DMAP, ved temperaturer på 20-100°C i 2-48 timer er

den foretrukne fremgangsmåte.

Ethere ( 132) kan fremstilles fra alkoholene ( 125), som vist i reaksjonsskjerna 24, ligning c), ved behandling av ( 125) i et oppløsningsmiddel, slik som DMF eller DMSO, med kalium-t-butoxyd eller natriumhydrid, etterfulgt av behandling med R<4>L ved 25°C i 1-20 timer, hvor L er et halogen-atom, en mesylat- eller tosylatgruppe. Alternativt vil også behandling av klorider ( 126) med 1-3 ekvivalenter R<4>OM, hvor M er natrium eller kalium, i 2-10 timer ved 25°C, enten i R<4>OH som oppløsningsmiddel eller i et polart oppløsnings-middel, som DMF, gi ethere (132). Slike ethere ( 132) kan også fremstilles f.eks. ved oppvarming av (125) i 3-15 timer ved 60-160°C i R<4>OH som inneholder en uorganisk syre, slik som saltsyre eller svovelsyre.

Som vist i reaksjonsskjema 19, ligning d), kan amider ( 133) fremstilles fra carboxylsyrer (128) gjennom flere forskjellige fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk innen teknikken, og som er beskrevet tidligere (reaksjonsskjema 2).

Reaksjonsskjema 20, ligning a), viser hvordan aminer ( 134) kan fås fra klorider ( 126) ved fortrengning med ammoniakk, eller gjennom en Gabriel-syntese, eller ved fortrengning med natriumazid, etterfulgt av reduksjon som beskrevet tidligere (reaksjonsskjema 11). Tilgang til homologe aminer ( 134) kan vinnes ved reduksjon av nitriler

(127) med f.eks. metallhydridreagenser, som LiAlB^, eller via katalytisk hydrogenering. Slike aminer (134) kan omdannes til sulfonamider ( 135) og carbamater ( 136) under anvendelse av standard fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk innen teknikken.

Reaksjonsskjema 20, ligning b), illustrerer fremstillingen av thioethere ( 137) fra klorider (126) ved fortrengning med natrium- eller kaliumsalt av alkylmercaptaner. Sulfider ( 137) kan oxyderes til de tilsvarende sulfoxyd- og sulfonderivater ( 138) med flere forskjellige oxydanter, f.eks. hydrogenperoxyd, natriumperjodat, t-butylhypokloritt, natriumperborat eller peroxycarboxylsyrer, S. Palai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E, pt. 1, s. 539-

608, Wiley, New York (1980).

Alternativ innføring av svovel kan fås ved omdannelse av hydroxylgruppen i (139) til thiomelkesyrederivater ( 141), J.Y. Gauthier, Tetrahedron Lett., 15 (1986), og deretter til mercaptaner ( 142) ved hydrolyse som- vist i reaksjonsskjema 25, ligning c).

Også som vist i reaksjonsskjema 20, ligning c), kan hydroxylgruppen omdannes til den tilsvarende fluorforbindel-se ( 140) ved hjelp av forskjellige fluoreringsmidler, slik som DAST.

Nitrilene (127) kan omdannes til de tilsvarende tetrazolderivater ( 143) ved hjelp av en rekke forskjellige fremgangsmåter under anvendelse av hydrazonsyre, som vist i reaksjonsskjema 20, ligning d). For eksempel kan nitrilet oppvarmes med natriumazid og ammoniumklorid i DMF ved temperaturer mellom 30°C og temperaturen for koking med til-bakeløpskjøling i 1-10 dager, J.P. Hurwitz og A.J. Thomson, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961). Fortrinnsvis fremstilles tetrazolet ved hjelp av den 2,3-dipolare cykloaddisjon av trialkyltinn- eller triaryltinnazider til det passende substituerte nitril, som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna 7.

Som vist i reaksjonsskjema 21, ligning a), kan hydroxymethylgruppen i (125) oxyderes til de tilsvarende aldehyder ( 144) ved å bruke et mildt oxydasjonsmiddel, slik som mangandioxyd eller ceriumammoniumnitrat. Slike aldehyder kan gjennomgå typiske kjedeforlengelser via Wittig- og Wittig-Horner-Emmons-reaksjonene, hvorved man får slike alkenylforbindelser som ( 146) direkte, eller omsettes med Grignard- og lithiumreagenser, hvorved man får alkoholer ( 145). Disse alkoholene kan gjennomgå dehydratisering til de tilsvarende alkenylforbindelser (146) under anvendelse av standardmetoder, f.eks. ved først å omdanne slike alkoholer

(145) til de tilsvarende mesylat-, tosylat- eller halogenid-derivater, etterfulgt av eliminering under anvendelse av passende base, slik som DBU, triethylamin eller kalium-t-butoxyd.

Alternativ tilgang til alkenylsubstituerte heterocykliske forbindelser kan vinnes via de tilsvarende alkyl-heterocykliske forbindelser ( 147), som illustrert i reaksjonsskjerna 21, ligning b). Friradikalbromering av ( 147) ved UV-bestråling i 1-4 timer i nærvær av N-bromsuccinimid i et inert oppløsningsmiddel, slik s6m carbontetraklorid, ved 25°C gir bromider ( 148). Behandling av disse mellomproduktene ( 148) med en passende base, slik som DBU, triethylamin eller kalium-t-butoxyd, gir (i overveiende grad eller ute-lukkende) de trans-alkenylheterocykliske forbindelser (149). De tilsvarende cis-alkenylderivater ( 151) kan fremstilles som beskrevet ovenfor (for 146), eller fra trans-alkenyl-forbindelsene (149) ved oxydativ spalting med osmiumtetroxyd og natriumperjodat, hvorved man får aldehyder ( 150), etterfulgt av Wittig-kjemi.

Det er her beskrevet generelle fremgangsmåter for fremstillingen av bestemte funksjonelle grupper på rA og R<2 >ifølge oppfinnelsen. Som ovenfor skal det forstås av fagfolk innen organisk syntese at alle grupper som er til stede, må være i overensstemmelse med den kjemiske omdannelse som er foreslått.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og fremstillingen derav kan forstås bedre ut fra de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

5- butyl- l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)- methyl]- 1. 2, 3- triazol

Fra 458 mg (1,3 mmol) 5-butyl-l-[(2'-carboxymethyl-bifenyl-4-yl)-methyl]-1,2,3-triazol ble det erholdt 363 mg av tittelforbindelsen under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, del C; sm.p. 50-56°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,96-7,13 (m, 9 H), 5,53 (s, 2 H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,60-1,45 (m, 2 H), 1,40-1,25 (m, 2 H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 2

5-butyl-l-r(2'-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl- 4- vl)- metvhvll-1, 2, 3- triazol

I dette tilfelle resulterte surgjøring av vannfasen i en gummiaktig utfelling som kunne ekstraheres over i ethylacetat. Det organiske sjikt ble tørket (MgSC^), filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Fra 1,4 g (2,3 ramol) 5-butyl-l-[2'-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methylJ-l,2,3-triazol ble det erholdt 600 mg (71 %) av tittelforbindelsen.

NMR (200 MHz, CDC13, CD3OD, TMS) 6: 7,87-7,06 (m,

9 H), 5,47 (s, 2 H), 2,60-2,52 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1,65-1,50 (m, 2 H), 1,41-1,30 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3 H). 1,2,3-triazolene som er angitt i tabell 1, er eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 3

Del A: Methyl- 4'- aminomethylbifenyl- 2- carboxylat- hydroklorid

En blanding av 111 g (0,42 mol) methyl-4'-azidomethyl-bifenyl-2-carboxylat (del A, eksempel 1) og 20 g 5 % Pd-på-carbon ill methanol ble plassert -i et Parr-apparat under 3,515 kg/cm<2> H2~atmosfære over natten ved værelsetemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og filtratet oppkonsentrert til en gul, viskøs rest (88 g). Dette urene amin ble oppløst i 500 ml ethylacetat, avkjølt til 0°C og titrert med en 0°C oppløsning av ethylacetat mettet med hydrogenklorid inntil fullførelse av utfelling (ca. 110 ml).

Utfellingen ble samlet opp ved vakuumfiltrering og ble vasket med ethylacetat, hexaner og tørket under vakuum, hvorved man fikk 48,5 g (42 %), sm.p. 200-203°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, CD3OD, TMS) 6: 7,90-7,25 (m,

8 H), 4,15 (s, 2 H), 4,10-3,80 (br, 3 H, bytter D20), 3,55 (s, 3 H).

Det tilsvarende nitril ble fremstilt på samme måte. Fra 22,8 g (97,3 mmol) 4'-azidomethylbifenyl-2-nitril (se eksempel 1, del A) ble det tilsvarende amin-hydroklorid erholdt (15,4 g, 68 %), sm.p. 230°C (dekomponering).

NMR (200 MHz, CDCI3, CD3OD, TMS) 6: 7,81-7,47 (m,

8 H), 4,19 (s, 2 H), 4,0 (br, 3 H, bytter D20).

Del B: 3- butyl- 5- methoxymethyl- 4-[( 2'- carbomethoxybifenyl- 4-yl)- methyl]- 1, 2, 4- triazol

En oppløsning av 3,3 g (16,2 mmol) triethylorthovalerat, 1,7 g (16,2 mmol) methoxyacetylhydrazid og 1,8 g (11,9 mmol) DBU i 50 ml xylener ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer og avkjølt til værelsetemperatur, hvoretter 3,0 g (10,0 mmol) methyl-4'-aminomethylbifenyl-2-carboxylat-hydroklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble brakt tilbake til koking under tilbakeløpskjøling i ytterligere 24 timer. Etter å være blitt avkjølt til værelsetemperatur, ble blandingen fortynnet med 150 ml ethylacetat og vasket med 100 ml vann og mettet, vandig natriumklorid-oppløsning og tørket (MgS04). Filtrering og avdamping av oppløsningsmidler gav 4,8 g av en gul olje som ble renset ved hurtigkromatografi på 150 g silicagel (5-10 % EtOAc/ hexan), hvorved man fikk 3,4 g (78 %) av tittelforbindelsen som en gul, viskøs olje.

NMR (200 MHz, CDC13, TMS) 6: 7,87-7,05 (m, 8 H), 5,25 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 2,68 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1,73 (m, 2 H),.1,38 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 9 Hz, 3 H).

Del C: 3- butyl- 5- methoxymethyl- 4-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)-methyl]- 1, 2, 4- triazol

Fra 273 mg (0,69 mmol) 3-butyl-5-methoxymethyl-4-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazol ble det erholdt 218 mg (83 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 229-232°C (dekomponering).

NMR (200 MHz, CDCI3, CD3OD, TMS) 6: 7,90-7,04 (m,

8 H), 5,24 (s, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,69 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 1,37 (m, 2 H), 0,90 (t, J =

7 Hz, 3 H).

Eksempel 4

Del A: 3- butyl- 4-[( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl) methyl]-1, 2, 4- triazol

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, del B.

Fra 2,7 ml (16,2 mmol) triethylorthoformiat, 1,9 g (16,2 mmol) valerylhydrazid, 1,8 ml (11,9 mmol) DBU og 3,0 g (10,8 mmol) methyl-4-<1>aminomethylbifenyl-2-carboxylat-hydroklorid i 50 ml xylener under koking med tilbakeløpskjøling ble det erholdt 2,14 g (56 %) av tittelforbindelsen som en lysegul olje etter hurtigkromatografering.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 8,10 (s, 1 H), 7,89-7,11 (m, 8 H), 5,14 (s, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 2,71 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,78-1,66 (m, 2 H), 1,46-1,34 (m, 2 H), 0,92 (t, J =

7 Hz, 3 H).

Del B: 3- butyl- 4-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)- methyl]- 1, 2, 4-triazol

Fra 308 mg (0,88 mmol) 3-butyl-4-[(2'-carbomethoxy-bif enyl-4-yl) -methyl] -1,2, 4-triazol ble det erholdt 219 mg (74 %) av tittelforbindelsen som et. hvitt, fast stoff, sm.p. 199-201°C (dekomponering).

NMR (200 MHz, CDC13, CD3OD, TMS) 6: 8,10 (s, 1 H), 7,95-7,12 (m, 8 H), 5,11 (s, 2 H), 2,72 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1,72-1,68 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 5

Del A: 3- methoxymethyl- 5- propyl- 4-[( 2'- carbomethoxybifenyl-4- yl)- methyl]- 1, 2, 4- triazol

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet for eksempel 3:, del B.

Fra 3,1 g (16,2 mmol) triethylorthobutyrat, 1,7 g (16,2 mmol) methoxyacetylhydrazid, 1,8 ml (11,9 mmol) DBU og 3,0 g (10,8 mmol) methyl-4'-aminomethylbifenyl-2-carboxylat-hydroklorid ble det i 50 ml xylener under koking med til-bakeløpskjøling erholdt 2,3 g (56 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje etter hurtigkromatografi.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,88-7,04 (m, 8 H), 5,25 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 2,66 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 0,98 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del B; 3- methoxymethyl- 5- propyl- 4-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)-methyl]- 1, 2, 4- triazol

Fra 2,1 g (5,5 mmol) 3-methoxymethyl-5-propyl-4-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazol ble det erholdt 1,84 g (91 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 225-227,5°C (dekomponering).

NMR (200 MHz, CDCI3, CD3OD, TMS) 6: 7,93-7,03 (m,

8 H), 5,24 (s, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 2,65 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,73 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3 H) .

Eksempel 6

Del A: 3- ethyl- 5- methoxymethyl- 4-[( 2'- carbomethoxybifenyl- 4-yl)- methyl]- 1, 2, 4- triazol

Denne forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 3, del B.

Fra 2,86 g (16,2 mmol) triethylorthopropionat, 1,7 g (16,2 mmol) methoxyacetylhydrazid, 1,8 ml (11,9 mmol) DBU og 3,0 g (10,8 mmol) methyl-4'-aminomethylbifenyl-2-carboxylat-hydroklorid i 50 ml xylener under koking med tilbakeløps-kjøling ble det erholdt 2,4 g (60 %) av tittelforbindelsen som en lysegul olje etter hurtigkromatografering.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,88-7,05 (m, 8 H), 5,24 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 2,67 (q, J = 7 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del B: 3- ethyl- 5- methoxymethyl- 4-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)-methyl]- 1, 2, 4- triazol

Fra 2,2 g (6,0 mmol) 3-ethyl-5-methoxymethyl-4-[(2' - carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazol ble det erholdt 1,81 g (86 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 234-235,5°C (dekomponering).

NMR (200 MHz, CDCI3, CD3OD, TMS) 6: 7,93-7,04 (m,

8 H), 5,24 (s, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,69 (g, J = 7 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 7

Del A: 3, 5- dibutyl- 4-[( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl)- methyl]-1, 2, 4- triazol

Denne forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet for eksempel 3, del B.

Fra 3,3 g (16,2 mmol) triethylorthovalerat, 1,9 g (16,2 mmol) valerylhydrazid, 1,8 ml (11,9 mmol) DBU og 3,0 g (10,8 mmol) methyl-4'-aminomethylbifenyl-2-carboxylat i 50 ml xylener under koking med tilbakeløpskjøling ble det erholdt 2,5 g (57 %) av tittelforbindelsen som en lysegul olje.

NMR (200 MHZ, CDCI3, TMS) 6: 7,88-6,98 (m, 8 H), 5,11 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 2,66 (t, J = 7 Hz, 4 H), 1,79-1,63

(m, 4 H), 1,48-1,33 (m, 4 H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 6 H).

Del B; 3, 5- dibutyl- 4-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)- methyl]-1, 2, 4- triazol

Fra 2,4 g (5,92 mmol) 3,5-dibutyl-4-[(2'-carbomethoxy-bif enyl-4-yl ) -methyl] -1 , 2 , 4-triazol ble det erholdt 1,88 g (81 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 207-209°C.

NMR (200 MHz, CDC13, CD3OD, TMS) 5: 7,93-6,96 (m,

8 H), 5,12 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 2,66 (t, J = 7 Hz, 4 H), 1,74-1,59 (m, 4 H), 1,45-1,27 (m, 4 H), 0,89 (t, J = 7 Hz,

6 H) .

Eksempel 8

Del A: 3- methoxymethyl- 5- propyl- 4-[( 2'- cyanobifenyl- 4- yl)-methyl]- 1, 2, 4- triazol

Fra 2,3 g (12,3 mmol) triethylorthobutyrat, 1,4 g (12,3 mmol) methoxyacetylhydrazid, 1,4 ml (8,9 mmol) DBU og 2,0 g (8,2 mmol) 4'-aminomethylbifenyl-2-nitril i 50 ml xylener under koking med tilbakeløpskjøling ble det erholdt 1,6 g (57 %) av tittelforbindelsen som en viskøs olje, som sakte utkrystalliserte etter henstand ved værelsetemperatur.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,80-7,12 (m, 8 H), 5,28 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,65 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del B: 3- methoxymethyl- 5- propyl- 4-[( 2'-( lH- tetrazol- 5- yl)-bifenyl- 4- yl)- methyl]- 1, 2, 4- triazol

Til en oppløsning av 1,5 g (4,33 mmol) 3-methoxymethyl-5-propyl-4-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazol i 35 ml DMF ble det tilsatt 0,84 g (13 mmol) natriumazid (NaN3) og 0,69 g (13 mmol) ammoniumklorid (NH4CI). Blandingen ble omrørt ved 100°C i 4 dager, hvoretter ytterligere 0,3 g NaN3 og 0,23 g NH4CI ble tilsatt. Omrøring ble fort-satt i ytterligere 2 dager ved 100°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet (rotasjonsinndamping) og resten fordelt mellom ethylacetat og vann (100 ml hver). Den organiske fase ble tørket (MgSO^), filtrert og oppkonsentrert til en viskøs, lys brun olje (1,5 g) som ble renset ved hurtigkromatografi på silicagel, hvorved man fikk 350 mg (21 %) av et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 201-205°C (dekomponering).

NMR (200 MHz, CDC13, CD3OD, TMS) 5: 7,75-6,93 (m,

8 H), 5,19 (s, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 2,62 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,78-1,66 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Tabell 2 angir eksempler på 1,2,4-triazoler fremstilt ifølge oppfinnelsen som ble fremstilt.

Eksempel 9

Del A: l- methoxy- 2, 4- octadion

Til en oppløsning av 20,8 g (200 mmol) methylmethoxyacetat i 250 ml toluen ble det tilsatt 7,5 g (110 mmol) natriumethoxyd, etterfulgt av 10 g -(100 mmol) 2-hexanon. Blandingen ble omrørt over natten ved værelsetemperatur, avkjølt med ca. 100 ml vann og surgjort til ca. pH 5 med iseddik. Vannfasen ble ekstrahert med 100 ml ethylacetat,

og de kombinerte organiske faser ble vasket med mettet salt-oppløsning før de ble tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert under middels vakuum (20 mm Hg, rotasjonsinndamper), hvorved man fikk 15,8 g av en brun væske. Fraksjonell destillasjon ved 4 mm Hg gav det rensede produkt, k.p. 111-116°C. Utbyttet var 7,2 g (42 %) av en klar væske.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 5,79 (s, 1 H), 3,99 (s,

2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,33 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,65-1,54 (m, 2 H), 1,42-1,27 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del B: 3( 5)- butyl- 5( 3)- methoxymethylpyrazol

Til en oppløsning av 1,9 g (11,0 mmol) l-methoxy-2,4-octadion i 20 ml ethanol ble dråpevis tilsatt under omrøring en oppløsning av 0,8 g (16,5 mmol) hydrazinhydrat i 10 ml ethanol. Etter 1 time ved værelsetemperatur ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time før den ble oppkonsentrert til en oljeaktig rest. Dette urene produkt ble oppløst i CH2CI2, tørket over MgS04, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk 1,69 g (91 %) av tittelforbindelsen som en gul-orange olje, brukt i etterfølgende omdannelser uten ytterligere rensing.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 6,07 (s, 1 H), 4,47 (s,

2 H), 3,39 (s, 3 H), 2,64 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 1,39 (m, 2 H), 0,92 (t, 7 Hz, 3 H).

Del C: 3- methoxymethyl- 5- butyl og 5- methoxymethyl- 3- butyl- l-[( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl)- methyl3- pyrazoler

Til en oppløsning av 0,86 g (5,1 mmol) 3(5)-butyl-5(3)-methoxymethylpyrazol i 30 ml DMF ble det tilsatt 141 mg (6,2 mmol) NaH. Blandingen ble omrørt i 15 min., og 1,87 g

(6,1 mmol) methyl-4'-brommethylbifenyl-2-carboxylat ble tilsatt som en oppløsning i 5 ml DMF. Blandingen ble omrørt

over natten ved værelsetemperatur før den ble helt over i en separasjonstrakt som inneholdt 100 ml acetat og 100 ml vann. Vannfasen ble ekstrahert én gang ti-1 med ethylacetat, og den kombinerte organiske fase ble vasket tre ganger med 100 ml

vann før den ble tørket (MgSG^), filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk 1,6 g av det urene produkt som brun olje. Isomerene ble separert ved hurtigkromatografi på silicagel (65 g, 20 % EtOAc/hexaner).

Det ble isolert 0,6 g av 5-methoxymethyl-3-butyliso-meren (høy Rf) og 0,8 g av 3-methoxymethyl-5-butylisomeren (lav Rf).

NMR (isomer med høy Rf; 200 MHz, CDC13, TMS) 6: 7,82-7,12 (m, 8 H), 6,08 (s, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 2,63 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,62 (m, 2 H), 1,39 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3 H).

NMR (isomer med lav Rf; 200 MHz, CDC13, TMS) 6: 7,82-7,06 (m, 8 H), 6,13 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 2,51 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1,33 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del D: 5- methoxymethyl- 3- butyl- l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)-methyl]- pyrazol

Hydrolyse av denne ester ble utført via fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, del C.

Fra 500 mg (1,28 mmol) 5-methoxymethyl-3-butyl-l-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol ble det oppnådd 390 mg (80 %) av den tilsvarende tittelforbindelse som et lysegult pulver, sm.p. 129-134°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,93-7,10 (m, 8 H), 6,04 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,31 (s, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 2,66 (t, J =7 Hz, 2 H), 1,65-1,53 (m, 2 H), 1,42-1,31 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 10

3- methoxvmethyl- 5- butyl- 1-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)- methyl3 - pyrazol

Fra 690 mg (1,76 mmol) 3-methoxymethyl-5-butyl-l-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol ble det oppnådd 540 mg (81 %) av tittelforbindelsen som et lysegult pulver, sm.p. 112-119°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,94-7,04 (m, 8 H), 6,10 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 2,51 (t, J =7 Hz, 2 H), 1,57-1,46 (m, 2 H), 1,38-1,27 (m, 2 H), 0,87 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 11

Del A: l- methoxy- 7- octen- 2, 4- dion

Dette diketon ble fremstilt ved å bruke den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 9, del A.

Fra 19,6 g (0,2 mol) 5-hexen-2-on, 42 g (0,4 mol) methylmethoxyacetat og 15,1 g (0,22 mol) natriummethoxyd i 500 ml toluen ble det erholdt 11,3 g (33 %) av tittelforbindelsen etter fraksjonering ved 4 mm Hg, k.p. 111-122°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 5,79 (m, 2 H), 5,10-4,99 (m, 2 H), 3,99 (s, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,43-2,33 (m, 4 H).

Del B; 3( 5)- but- 3- enyl- 5( 3)- methoxymethylpyrazol

Denne forbindelse ble fremstilt ved å bruke den samme fremgangsmåte som i eksempel 9, del b.

Fra 5,0 g (29,4 mmol) l-methoxy-7-octen-2,4-dion og 2,2 g (44,1 mmol) hydrazinhydrat ble det erholdt 3,4 g (69 %) av tittelforbindelsen som en gul olje.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 12-11 (br, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 5,91-5,77 (m, 1 H), 5,09-4,97 (m, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,77-2,70 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,43-2,33 (m,

2 H) .

Del C: 3- methoxymethyl- 5- but- 3- enyl og 5- methoxymethyl- 3-but- 3- enyl- l-[( 21- carbomethoxybifenyl- 4- yl)- methyl]-pyrazoler

Disse forbindelser kunne fremstilles ved å bruke fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 9 , del C. En alternativ fremgangsmåte kunne også utføres med sammenlignbare resultater, hvorved NaH erstattes med en ekvivalent mengde K2CO3 og blandingen oppvarmet til 65°C i 18-24 timer.

Fra 2,0 g (12,0 mmol) 3(5)-but-3-enyl-5(3)-methoxymethylpyrazol, 4,8 g (15,6 mmol) methyl-4'-brommethyl-bifenyl-2-carboxylat, 0,33 g (14,3 mmol) natriumhydrid eller 2,0 g (14,3 mmol) kaliumcarbonat i 75 ml DMF ble det erholdt 6 g av de urene tittelforbindelser som ble skilt fra hverandre på 400 g silicagel (10-20 % EtOAc/hexaner).

Det ble isolert 1,22 g av 5-methoxymethyl-3-but-3-enylisomeren (høy Rf): NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,83-7,12 (m, 8 H), 6,10 (s, 1 H), 5,96-5,83 (m, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,11-4,96 (m, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 2,74 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,47-2,40 (m, 2 H).

Det ble også isolert 2,19 g av 3-methoxymethyl-5-but-3-enylisomeren (lav Rf): NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,83-7,07 (m, 8 H), 6,15 (s, 1 H), 5,81-5,72 (m, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 5,06-4,97 (m, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 2,62 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,38-2,04 (m, 2 H).

Del D; 3- methoxymethyl- 5- but- 3- enyl- l-[( 2'- carboxybifenyl- 4-yl)- methyl]- pyrazol

Fra 815 mg (2,09 mmol) 3-methoxymethyl-5-but-3-enyl-l-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol ble det erholdt 640 mg (81 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff, sm.p. 100-106°C.

NMR (200 MHZ, CDCI3, TMS) 6: 7,94-7,05 (m, 8 H), 6,13 (s, 1 H), 5,80-5,60 (m, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 5,05-4,96 (m, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 2,61 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,31 (m, 2 H).

Eksempel 12

Del A: l- methoxy- 2, 4- heptadion

Dette diketon ble fremstilt ved å bruke den samme fremgangsmåte som i eksempel 9, del A.

Fra 8,6 g (100 mmol) 2-pentanon, 21 g (200 mmol) methylmethoxyacetat og 7,5 g (110 mmol) natriummethoxyd i 250 ml toluen ble det erholdt 6,3 g (40 %) av tittelforbindelsen etter destillasjon ved 4 mm Hg, k.p. 98-108°C.

NMR (200 MHz, CDC13, TMS) 6: 5,79 (s, 1 H), 3,99 (s,

2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,30 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,71-1,60 (m,

2 H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del B: 3( 5)- methoxymethyl- 5( 3)- propylpyrazol

Fra 7,0 g (44,2 mmol) l-methoxy-2,4-heptadion og 3,3 g (66,4 mol) hydrazinmonohydrat ble det erholdt 5,7 g (84 %) av tittelforbindelsen som en rød væske.

NMR (200 MHZ, CDCI3, TMS) 6: 10,5-9,5 (br, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,70-1,59 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).

Del C: 3- methoxy- 5- propyl- og 5- methoxymethyl- 3- propyl- l-[( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl)- methyl]- pyrazol

Denne forbindelse ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 9, del C.

Fra 3,4 g (22 mmol) 3(5)-methoxymethyl-5(3)-propylpyrazol, 8,7 g (28,5 mmol) methyl-4'-brommethylbifenyl-2-carboxylat og 0,6 g (26,4 mmol) natriumhydrid i 100 ml DMF ble det etter opparbeidelse og hurtigkromatografi erholdt 1,23 g (15 %) av 5-methoxymethylisomeren (høy Rf) og 3,80 g (46 %) av 3-methoxymethylisomeren (lav Rf).

NMR (høy Rf; 200 MHZ, CDCI3, TMS) 6: 7,82-7,06 (m,

8 H), 6,14 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 2,50 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,67-1,56 (m,

2 H), 0,94 (t, J = 7 Hz, 3 H).

NMR (lav Rf; 200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,82-7,12 (m,

8 H), 6,08 (s, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 2,61 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,73-1,66 (m,

2 H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del D: 3- methoxymethyl- 5- propyl- l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)-methyl3- pyrazol

Fra 807 mg (2,13 mmol) 3-methoxymethyl-5-propyl-1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol ble det erholdt 546 mg (70 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff, 48-53°C.

NMR (200 MHz, CDC13, TMS) 6: 7,94-7,05 (m, 8 H), 6,11 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 2,49 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,64-1,53 (m, 2 H), 0,93 (t, J =

7,5 Hz, 2 H).

Eksempel 13

5- methoxymethyl- 3- propyl- l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)-methyl]- pyrazol

Fra 701 mg (1,85 mmol) 5-methoxymethyl-3-propyl-l-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol ble det erholdt 432 mg (64 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 100-104°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 5: 7,93-7,10 (m, 8 H), 6,03 (s, 1 H), 5,14 (m, 2 H), 4,31 (s, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,66-1,59 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7 Hz, 2 H) .

Eksempel 14

Del A; Ethyl- 2, 4- dioxoheptanoat

Til en oppløsning av 51,2 g (0,75 mmol) natriumethoxyd i 170 ml ethanol ble det under koking med tilbakeløpskjøling dråpevis tilsatt en oppløsning av 59 g (0,68 mol) 2-pentanon i 99 g (0,68 mol) diethyloxalat i løpet av 30 min. Den

resulterende turbide, gule blanding ble kokt med tilbake-løpskjøling i ytterligere 2 timer, avkjølt til værelsetempe-

råtur, helt over i 500 g is med omrøring og regulert til pH 1-2 med konsentrert svovelsyre (ca. 40 ml). Den organiske fase ble ekstrahert med 3 x 300 ml benzen, vasket én gang med mettet, vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat før den ble filtrert, oppkonsentrert og destillert fraksjonelt ved 0,1 mm Hg, hvorved man fikk 48,2 g (38 %) av tittelforbindelsen som en gul væske, k.p. 85-95°C.

NMR (200 MHz, CDC13, TMS) 6: 14,6-14,3 (br, 1 H, -OH i enol), 6,37 (s, 1 H, vinyl-H i enol), 4,35 (g, J = 7 Hz, 2 H), 2,48 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,75-1,64 (m, 2 H), 1,38 (t, J = 7 Hz, 3 H) 0,98 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del B: Ethyl- 3( 5)- propylpyrazol- 5( 3)- carboxylat

Denne forbindelse ble fremstilt på en analog måte med eksempel 9, del B. I dette tilfelle ble imidlertid ekvi-molare mengder av diketon og hydrazinhydrat brukt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i flere timer (i stedet for ved temperaturen for koking med tilbake-løpskjøling, for å unngå reaksjon mellom estergruppen og hydrazinet).

Fra 19,5 g (0,11 mmol) ethyl-2,4-dioxoheptanoat og 5,2 g (0,11 mmol) hydrazinhydrat i 450 ml ethanol ble det erholdt 20 g (100 %) av tittelforbindelsen som en gul olje, brukt i etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 14,5-14,0 (br, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 4,35 (g, J = 7 Hz, 2 H), 2,48 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,75-1,64 (m, 2 H), 1,38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,97 (t, J =

7 Hz, 3 H).

Del C: 3- carboethoxy- 5- propyl- og 5- carboethoxy- 3- propyl- l-[( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl)- methyl]- pyrazoler

Disse isomerene ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten ifølge eksempel 11, del C.

Fra 3,0 g (16,.5 mmol) ethyl-3(5)-propylpyrazol-5(3)-carboxylat, 5,5 g (18,1 mmol) methyl-4'-brommethylbifenyl-2-carboxylat og 2,5 g (18,1 mmol) kaliumcarbonat i 100 ml DMF ble det etter opparbeidelse og hurtigkromatografi erholdt 2,1 g (31 %) av 5-carboethoxyisomeren (høy Rf) og 2,7 g (40 %) av 3-carboethoxyisomeren.

NMR (lav Rf; 200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,84-7,09 (m,

8 H), 6,67 (s, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 4,42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,50 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,68-1,56 (m, 2 H), 1,41 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,97 (t, 3=1 Hz, 3 H).

NMR (høy Rf; 200 MHz, CDCI3, TMS) 5: 7,82-7,23 (m,

8 H), 6,70 (s, 1 H), 5,76 (s, 2 H), 4,29 (q, J = 7 Hz, 2 H) 3,60 (s, 3 H), 2,64 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,75-1,64 (m, 2 H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del D; 3- carboxy- 5- propyl- l-[( 2'- carboxybifenvl- 4- yl)-methyl]- pyrazol

Fra 1,4 g (3,4 mmol) 3-carboethoxy-5-propyl-l-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol ble det erholdt 0,92 g (73 %) av den tilsvarende tittelforbindelse som et lysegult, fast stoff, sm.p. 218-222°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,90-7,08 (m, 8 H), 6,66 (s, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 3,67 (br, 4 H, C02H + H20), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,69-1,58 (m, 2 H), 0,95 (t, J =

7,5 Hz, 3 H).

Eksempel 15

Del A: 3( 5)- hydroxymethyl- 5( 3)- propylpyrazol

Til en oppslemming av 5,0 g (132 mmol) lithium-aluminiumhydrid i 250 ml vannfri ether ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 12,0 g (65,8 mmol) 3(5)-propylpyrazol-5(3)-carboxylat i 250 ml ether. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, det over-skytende reduksjonsmiddel ble nøytralisert ved (forsiktig) dråpevis tilsetning av ethylacetat, og den organiske fase ble vasket med vann før den ble tørket over MgS04, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk 8,7 g (95 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, voksaktig, fast stoff.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 5,99 (s, 1 H), 4,64 (s,

2 H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,68-1,57 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del B: 3- hydroxymethyl- 5- propyl- og 5- hydroxymethyl- 3-propyl- l-[( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl)- methyl]- pyrazoler

Fra 4,0 g (28,5 mmol) 3(5)-hydroxymethyl-5(3)-propylpyrazol ble det erholdt 10,6 av de "urene tittelforbindelser som ble separert ved hurtigkromatografi på silicagel (50 % EtOAc/hexaner, så EtOAc).

Det ble isolert 3,79 g (37 %) av 5-hydroxymethyl-3-propylisomeren (høy Rf): NMR (200 MHz, CDC13, TMS) 6: 7,83-7,12 (m, 8 H), 6,06 (s, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 2,59 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1,72-1,61 (m, 2 H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Det ble også isolert 1,70 g (17 %) av 3-hydroxymethyl-5-propylisomeren (lav Rf): NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,84-7,07 (m, 8 H), 6,11 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,68 (s, 2 H); 3,63 (s, 3 H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,68-1,57 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del C: 3- hydroxymethyl- 5- propyl- l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)-methyl]- pyrazol

Fra 1,5 g (4,1 mmol) 3-hydroxymethyl-5-propyl-l-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol ble det erholdt 1,4 g (99 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 119-125°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,48-7,00 (m, 8 H), 6,03 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 2,47 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1,59-1,49 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 16-5- hydroxymethyl- 3- propvl- l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)-methyl]- pyrazol

Fra 2,0 g (5,5 mmol) 5-hydroxymethyl-3-propyl-l-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol ble det erholdt 1,7 g (89 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 51-58°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,91-7,04 (m, 8 H), 5,99 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,66-1,55 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 17

Del A: 3( 5)- formyl- 5( 3)- propylpyrazol

Til en oppløsning av 6,6 g (47,1 mmol) 3(5)-hydroxymethyl-5(3)-propylpyrazol i 250 ml methylenklorid ble det tilsatt 41 g (471 mmol) aktivert mangandioxyd. Blandingen ble omrørt over natten ved værelsetemperatur før den ble filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk 5,8 g (89 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.

NMR (200 MHz, DMSO-d6, TMS) 5: 9,84 (s, 1 H), 6,53

(2 s, 1 H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,68-1,53 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 8 Hz, 3 H).

Del B: 3- formyl- 5- propyl- og 5- formyl- 3- propyl- l-[( 2'-carbomethoxybifenyl- 4- yl)- methyl]- pyrazoler

Fra 2,5 g (18,1 mmol) 3(5)-formyl-5(3)-propylpyrazol ble det erholdt 7,3 g av de urene tittelforbindelser som ble separert ved hurtigkromatografi på silicagel (15 % EtOAc/ hexaner).

Det ble isolert 1,31 g (20 %) av 5-formyl-3-propyliso-meren (høy Rf): NMR (200 MHz, CDC13, TMS) 6: 9,79 (s, 1 H), 7,82-7,20 (m, 8 H), 6,73 (s, 1 H), 5,71 (s, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,75-1,65 (m, 2 H), 0,98 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Det ble også isolert 2,94 g (45 %) av 3-formyl-5-propylisomeren (lav Rf): NMR (200 MHz, CDC13, TMS) 6: 9,97 (S, 1 H), 7,86-7,12 (m, 8 H), 6,65 (s, 1 H), 5,43 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H); 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,70-1,59 (m,

2 H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del C: 3- formvl- 5- propyl- l- r( 2'- carboxybifenyl-4-yl)-methyl3- pyrazol

Fra 1,5 g (4,1 mmol) 3-formyl-5-propyl-l-[(2'-carbo-methoxybif enyl-4-yl)-methyl]-pyrazol ble det erholdt 420 mg (29 %) av tittelforbindelsen som et amorft, fast stoff etter hurtigkromatografi på silicagel (EtOAc).

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 9,94 (s, 1 H), 7,96-7,10 (m, 8 H), 6,64 (s, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,67-1,56 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 18

Del A: 5- formvl- 3- propyl- l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- vl)-methyl]- pyrazol

Fra 0,94 g (2,6 mmol) 5-formyl-3-propyl-l-[(2'-carbo-methoxybif enyl- 4 -yl) -methyl] -pyrazol ble det erholdt 600 mg (66 %) av tittelforbindelsen som et- gult, fast stoff etter hurtigkromatografi på silicagel (EtOAc), sm.p. 149-153°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, CD3OD, TMS) 6: 9,80 (m, 1 H), 7,89-7,13 (m, 8 H), 6,77 (s, 1 H), 5,69 (s, 2 H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,76-1,61 (m, 2 H), 0,98 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Tabell 3 angir eksempler på pyrazoler fremstilt ifølge oppfinnelsen som ble fremstilt.

Eksempel 19

Del A: Ethyl- 5- formyl- l-[ 2'-( l- trifenylmethyltetrazol- 5- yl)-bifenyl- 4- yl- methyl]- pyrrol- 2- carboxylat

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 11, del C.

Fra 10,0 g (57,8 mmol) ethyl-5-formylpyrrol-2-carboxylat og 37,0 g (65,8 mmol) 4'-brommethyl-2-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl ble det erholdt 18,4 g (48 %) av tittelforbindelsen som et lyst rosa, fast stoff, sm.p. 64-72°C (dekomponering).

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 9,6 (s, 1 H), 7,9-6,8 (m, 25 H), 6,05 (s, 2 H), 4,2 (g, J = 7 Hz, 2 H), 1,25 (t, J =

7 Hz, 3 H).

Del B: Ethyl- 5-( 1- hydroxypropyl)- 1-[ 2'-( 1- trifenylmethyltetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4- yl- methyl]- pyrrol- 2- carboxylat

I en oppløsning av 2,0 g (3,1 mmol) 5-formyl-1-[2'-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-pyrrol-2-carboxylat i 100 ml tørr ether avkjølt til -5-78°C ble det ved hjelp av en sprøyte tilsatt en oppløsning av ethylmagnesium-bromid (1,3 ml av en 3,0 M oppløsning i ether, 4,0 mmol) dråpevis i løpet av 10 min. Blandincen ble omrørt i 2 timer mens den fikk varmes opp til værelsetemperatur. Reaksjonen ble stanset med 10 % vandig ammoniumklorid (20 ml), og den organiske fase ble vasket med 50 ml mettet, vandig natriumbicarbonat, 50 ml mettet, vandig natriumklorid og tørket

(MgSC^) før den ble filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk 2,0 g (95 %) av et hvitt, fast stoff som kunne kromato-graferes på silicagel, men som vanligvis ble brukt uten

ytterligere rensing ettersom det var én flekk ved tynn-sjiktskromatografi.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,87-6,72 (m, 24 H), 6,22 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,72 (ABq, J = 12 Hz, J = 16 Hz, 2 H), 4,42-4,28 (m, 1 H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2 H), 1,81-1,74 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 7 Hz, 3 H).

j

Del C; ( Cis- og trans-) ethyl- 5-( 1- propenyl)- 1-[ 2'-( 1- trifenylmethyltetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4- yl- methyl]- pyrrol- 2-carboxylat

Til en oppløsning av 2,0 g (3,0 mmol) ethyl-5-(1-hydroxypropyl)-1-[2'-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-pyrrol-2-carboxylat"i 100 ml methylenklorid ved 0°C ble det tilsatt 2,0 ml (12,0 mmol) DBU, etterfulgt av 0,7 ml (9,0 mmol) methansulfonylklorid. Blandingen ble omrørt over natten ved værelsetemperatur, hvoretter en ytterligere aliguot med 2,0 ml DBU og 0,7 mg methansulfonylklorid ble tilsatt, og blandingen fikk omrøres i ytterligere 24 timer. Blandingen ble helt over i en separasjonstrakt og vasket med 3 x 50 ml vann og 50 ml mettet, vandig natrium-bicarbonatoppløsning før den ble tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert. Den urene rest ble renset ved hurtigkromato-graf i på 150 g silicagel (10-30 % EtOAc/hexaner), hvorved man fikk tittelforbindelsene som en blanding av cis-/trans-isomerer (ca. 1/4).

NMR (200 MHz, CDCl3, TMS; transisomer) 6: 7,88-6,75 (m, 24 H), 6,33 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,19-6,13 (m, 2 H), 5,56 (s, 2 H), 4,14 (g, J = 7 Hz, 2 H), 1,68 (d, J = 5 Hz, 3 H),

1,24 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Cis-isomeren var tydelig i kraft av et svakt benzyl-methylen (singlett) ved 5,66 6, samt en sammenlignbar svak allyl-methyl (dublett, J = 5 Hz) ved 1,85 6.

Denne cis-trans-blanding kunne føres gjennom det neste trinn eller senere separert etter etterfølgende omdannelser som fører til propenylanaloger.

Del D: Ethyl- 5- n- propyl- l-[ 2'-( 1- trifenylmethyltetrazol- 5-yl)- bifenyl- 4- yl- methyl]- pyrrol- 2- carboxylat

En oppløsning av 350 mg (0,53 mmol) (cis- og trans)-ethyl-5-(1-propenyl)-l-[2'-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-pyrrol-2-carboxylat i 35 ml benzen som inneholdt 35 mg 5 % Pd/C i en Paar-flaske, ble plassert på et Paar-apparat under 2,81 kg/cm<2> H2 og ristet i ca. 4 timer ved værelsetemperatur. Blandingen ble sugefiltrert gjennom "Celite" og oppkonsentrert, hvorved man fikk 350 mg av et hvitt, fast stoff.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,88-6,68 (m, 24 H), 6,01 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,53 (s, 2 H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2,33 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,57-1,50 (m, 2 H), 1,25 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,83 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del E: Ethyl- 5- n- propyl- l-[ 2'-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4-yl- methyl]- pyrrol- 2- carboxylat

Fra 400 mg (0,6 mmol) ethyl-5-n-propyl-l-[2'-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-pyrrol-2-carboxylat ble det erholdt 126 mg (50 %) av tittelforbindelsen som et amorft, hvitt, fast stoff.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 5: 7,87-6,83 (m, 9 H), 6,05 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,56 (s, 2 H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,68-1,57 (m, 2 H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 2 0

Del A: Ethyl- 5- formyl- l-[( 2'- t- butoxycarbonylbifenyl- 4- yl)-methyl]- pyrrol- 2- carboxylat

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel li, del C.

Fra 4,0 g (23,9 mmol) ethyl-5-formylpyrroi-2-carboxylat og 10,0 g (28,7 mmol) t-butyl-4-'brommethylbifenyl-2-carboxylat ble det erholdt 8,2 g (71 %) av tittelforbindelsen som en lysegul olje etter hurtigkromatografi på silicagel (10 % EtOAc/hexaner).

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 9,75 (s, 1 H), 7,78-6,96 (m, 10 H), 6,19 (s, 2 H), 4,30 (q, J = d, 7,5 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,15 (s, 9 H).

Del B: Ethyl- 5-( l- hydroxypropyl)- l-[( 2'- t- butoxycarbonylbifenyl- 4- yl)- methyl]- pyrrol- 2- carboxylat

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 19, del B.

Fra 7,2 g (16,6 mmol) ethyl-5-formyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-pyrrol-2-carboxylat ble det erholdt 6,4 g (83 %) av tittelforbindelsen etter hurtig-kromatograf i på silicagel (10 % EtOAc/hexaner).

NMR (200 MHZ, CDCI3, TMS) 6: 7,77-6,90 (m, 9 H), 6,24 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,85 (ABg, J = 17 Hz, J = 23 Hz, 2 H), 4,51 (m, 1 H), 4,20 (g, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,21 (s, 9 H), 0,95 (t, J =

7,5 Hz, 3 H).

Del C: ( Cis- og trans-) ethyl- 5-( 1- propenyl)- 1-[( 2'- t-butoxycarbonylbifenyl- 4- yl)- methyl]- pyrrol- 2- carboxylat

Denne cis-/trans-blanding (bare ca. 10 % av cis-isomeren ble observert i dette tilfelle) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 19, del C.

Fra 5,7 g (12,3 mmol) ethyl-5-(1-hydroxypropy1)-1-[(2'-t-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-pyrrol-2-carboxylat ble tittelforbindelsene erholdt som en gul, viskøs olje etter hurtigkromatografi på silicagel.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS; trans-isomer) 6: 7,77-6,99 (m, 10 H), 6,35-6,25 (m, 2 H), 5,72 (s, 2 H), 4,22 (g, J

7 Hz, 2 H), 1,83 (d, J = 5 Hz, 3 H), 1,26 (t, J = 7 Hz,

3 H), 1,18 (s, 9 H).

Del D: Ethyl- 5- n- propyl- l-[( 2'- t- butoxycarbonylbifenyl- 4-yl)- methyl]- pyrrol- 2- carboxylat

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 19, del D.

Fra 1,2 g (2,7 mmol) (cis- og trans-)ethyl-5-(1-propenyl)-l-[(2'-t-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)-methyl]-pyrrol-2-carboxylat ble det erholdt 0,9 g (75 %) av tittelforbindelsen som en viskøs olje etter hurtigkromatografi på silicagel (10 % EtOAc/hexaner).

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,78-6,90 (m, 9 H), 6,05 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,68 (s, 2 H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,72-1,57 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,20 (s, 9 H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del E: Ethyl- 5- n- propyl- l-[( 21- carboxybifenyl- 4- yl)- methyl]-pyrrol- 2- carboxylat

600 mg (1,34 mmol) ethyl-5-n-propyl-l-[(2'-t-butoxy-carbonylbif enyl-4-yl)-methyl]-pyrrol-2-carboxylat ble omrørt med 6 ml maursyre ved værelsetemperatur i 4 timer (sakte

oppløst til en homogen gul oppløsning). Blandingen ble fortynnet til ca. 50 ml med vann, hvorved man fikk en hvit utfelling som ble filtrert og deretter renset ved hurtig-kromatograf i på silicagel (10 % EtOAc/hexaner), hvorved man fikk 419 mg (80 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 111-115°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,92-6,91 (m, 9 H), 6,02 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,19 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2,49 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,67-1,55 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 21

Del A:. 5- n- propyl- l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)- methyl]-pyrrol- 2- carboxylsyre

Fra 235 mg (0,6 mmol) ethyl-5-n-propyl-l-[(2'-carboxy-bif enyl-4-yl)-methyl]-pyrrol-2-carboxylat ble det erholdt 188 mg (86 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 135-137°C (dekomponering).

NMR (200 MHz, CDCI3, CD3OD, TMS) 6: 7,86-6,88 (m, 9 H), 6,05 "(d, J = 4 Hz, 1 H), 5,62 (s, 2 H) , 2,50 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,70-1,58 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 2 2

Del A: 5- n- propylpyrrol- 2- carboxaldehyd

Til en vannfri oppløsning av 12,0 g (49,1 mmol) 6-dimethylamino-l-azafulven-dimer (125) i 500 ml THF ved -M5°C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 5-butyllithium i pentan (1,7 M, 87 ml, 147 mmol) i løpet av 5 min. Den gule, uklare oppløsning ble sakte varmet opp til 0°C i løpet av

10 min. og omrørt ved denne temperatur i ytterligere 20 min. Den resulterende dypt fiolettfargede oppløsning ble behandlet med 19,2 ml (196 mmol) 1-jodpropan og fikk varmes opp til værelsetemperatur i løpet av 2 timer. Blandingen ble behandlet med 20 ml vann og 20 ml mettet, vandig natriumbicarbonat og kokt under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Blandingen ble ekstrahert over i methylenklorid, og den organiske fase ble vasket med mettet, vandig natriumbicarbonat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert til en mørk væskerest (15,2 g) ved rotasjonsinndamping. Hurtigkromatografi (500 g silicagel, EtOAc/

hexaner, 5/95) gav 7,85 g (60 %) av tittelforbindelsen som en lysebrun væske. NMR (200 MHZ, CDCI3, TMS) 5: 10,6-10,4 (br, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 6,90 (t, J = 1-2 Hz, 1 H), 6,05 (t, J = 1-2 Hz, 1 H), 2,6 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,75-1,55 (m, 2 H), 1,0-0,8 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del B: 5- n- propyl- l-[( 2'- t- butoxycarbonylbifenyl- 4- yl)-methyl3- pyrrol- 2- carboxaldehyd

Til en oppløsning av 2,5 g (18,9 mmol) 5-n-propylpyrrol-2-carboxaldehyd og 7,2 g (20,7 mmol) t-butyl-4'-brom-methylbifenyl-2-carboxylat i 75 ml methylenklorid ble det tilsatt 15 ml 2,5 N NaOH og 1,5 g (3,7 mmol) aliquat 336. Blandingen ble kraftig omrørt ved værelsetemperatur over natten (ca. 18 timer). Den organiske fase ble vasket med 50 ml vann og 50 ml mettet, vandig natriumklorid før den ble tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert til 10,1 g av en mørk, oljeaktig rest. Hurtigkromatografi (300 g silicagel, EtOAc/hexaner, 1/9) gav 5,84 g (79 %) av en lysegul, viskøs ol je.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 9,46 (s, 1 H), 7,78-6,96 (m, 9 H), 6,15 (d, J = 3 Hz, 1 H), 5,69 (s, 2 H), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,72-1,61 (m, 2 H), 1,20 (s, 9 H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del C: 5- n- propyl- l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl)- methyl]-pyrrol- 2- carboxaldehyd

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2 0 , del E. I dette tilfelle gav fortynning av reaksjonsblandingen med vann en oljeaktig utfelling, den ble derfor ekstrahert over i EtOAc, og den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og oppkonsentrert før den ble renset ved hurtigkromatografi.

Fra 1,0 g (2,55 mmol) 5-n-propyl-l-[(2'-t-butoxy-carbonylbif enyl-4-yl)-methyl]-pyrrol-2-carboxaldehyd og 10 ml maursyre ble det erholdt 0,64 g (72 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 117-120°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 9,44 (s, 1 H), 7,93-6,95 (m, 9 H), 6,13 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,68 (s, 2 H), 5,3-5,0 (br, 1 H, vaskes ut i D20), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,67-1,55 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Tabell 4 angir eksempler på pyrroler fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 23

Del A: Ethyl- 5-( 1- hydroxybutyl)- l-[ 2'-( 1- trifenylmethyltetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4- yl- methyl]- pyrrol- 2- carboxylat

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 19 , del B.

Fra 5,0 g (7,77 mmol) ethyl-5-formyl-1-[2'-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-pyrrol-2-carboxylat og 5,8 ml av en 2,0 M oppløsning av n-propyl-magnesiumklorid i ether (11,6 mmol) ble det erholdt 5,5 g av tittelforbindelsen som en gul, viskøs olje etter opparbeidelse, brukt i de følgende trinn uten ytterligere rensing.

NMR (200 MHz, CDC13, TMS) 5: 7,77-6,90 (m, 9 H), 6,24 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,85 (g, J = 17 Hz og 23 Hz, 2 H), 4,51 (m, 1 H), 4,20 (g, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,85 (m, 4 H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,21 (s, 9 H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).

Del B: ( Cis- og trans-) ethyl- 5-( 1- butenyl)- 1-[ 2'-( 1- trifenylmethyltetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4- yl- methyl]- pyrrol- 2-carboxylat

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 19 , del C.

Fra 8,9 g (12,9 mmol) ethyl-5-(1-hydroxybutyl)-1-[2'-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-pyrrol-2-carboxylat, 5,9 ml (77,6 mmol) methansulfonylklorid og 11,8 ml (77,6 mmol) DBU i 150 ml THF ble det erholdt 4,3 g (49 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff etter hurtigkromatografi på silicagel (400 g, EtOAc/hexaner, 1/4), sm.p. 119-121°C.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,88-6,77 (m, 24 H), 6,36-6,06 (m, 3 H, 2 H vinyl + 1 H pyrrol), 5,57 (s, 2 H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2,10-1,97 (m, 2 H), 1,25 (t, J =

7 Hz, 3 H), 0,94 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del C: Ethyl- 5- n- butyl- l-[ 2'-( 1- trifenylmethyltetrazol- 5-yl)- bifenyl- 4- yl- methyl]- pyrrol- 2- carboxylat

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 19 , del D.

Fra 4,0 g (5,97 mmol) (cis- og trans-)ethyl-5-(1-butenyl)-1-[2'-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-pyrrol-2-carboxylat og 0,60 g 5 % Pd/C i 200 ml benzen under H2 (2,81 kg/cm<2>) ble det erholdt 3,66 g (91 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff etter filtrering og oppkonsentrering, deretter brukt uten ytterligere rensing.

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,88-6,68 (m, 24 H), 6,01

(d, J = 4 Hz, 1 H), 5,53 (s, 2 H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2,36 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,55-1,47 (m, 2 H), 1,32-1,18 (m og t, J = 7 Hz, 5 H), 0,83 (t, J = 7 Hz, 3 H) .

Del D: Ethyl- 5- n- butyl- l-[ 2'-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4-yl- methyl]- pyrrol- 2- carboxylat

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 3, del C.

Ettersom utgangsmaterialet ikke ble lett oppslemmet i vann (på grunn av dets voksaktige natur), ble det i dette tilfelle først oppløst i EtOAc. Fra 3,0 g (4,45 mmol) ethyl-5-n-butyl-l-[2'-(1-trifenyImethyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-pyrrol-2-carboxylat i EtOAc/TFA/H20 (20 ml/10 ml/ 10 ml) ble det erholdt 1,23 g (64 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff etter hurtigkromatografi på silicagel (30 g, EtOAc) og rekrystallisering (EtOAc/hexaner), sm.p. 157-158°C.

NMR (200 MHz, CDC13, TMS) 6: 8,14-6,89 (m, 9 H), 6,05 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,59 (s, 2 H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2,53 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,64-1,53 (m, 2 H), 1,42-1,22 (m og t, J = 7 Hz, 5 H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Eksempel 24.

Del A: 5- n- butyl- l-[ 2'-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4- yl-methyl]- pyrrol- 2- carboxylsyre

Fra 0,97 g (2,26 mmol) ethyl-5-n-butyl-l-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-pyrrol-2-carboxylat ble det erholdt 0,68 g (75 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff etter rekrystallisering (EtOAc/EtOH/hexaner), sm.p. 190-191°C (dekomponering).

NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) 6: 7,86-6,82 (m, 9 H), 6,05 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,56 (s, 2 H), 2,51 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,62-1,54 (m, 2 H), 1,41-1,26 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7 Hz,

3 H) .

Eksempel 25

Del A: 5- n- propyl- l-[ 2'-( 1- trifenylmethyltetrazol- 5- yl)-bifenyl- 4- yl- methyl]- pyrrol- 2- carboxaldehyd

Denne forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten for eksempel 2 2/ del B.

Fra 2,0 g (15,1 mmol) 5-n-propylpyrrol-2-carboxaldehyd og 10,9 g (19,7 mmol) 4'-brommethyl-2-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl ble det erholdt 5,2 g (75 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff etter hurtigkromatografi (550 g silicagel, EtOAc/hexaner, 1/9).

NMR (200 MHz, CDC13, TMS) 6: 9,45 (s, 1 H), 7,9-6,7 (m, 24 H), 6,10 (d, J = 2 Hz, 1 H), 5,50 (s, 2 H), 2,35 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,7-1,5 (m, 2 H), 0,8 (t, J = 7 Hz, 3 H).

Del B: 5- n- propyl- l-[ 2'-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4- yl-methyl]- pyrrol- 2- carboxaldehyd

Til en oppløsning av 4,05 g (6,6 mmol) 5-n-propyl-l-[2'- (1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl]-pyrrol-2-carboxaldehyd i 25 ml THF ble det tilsatt 11 ml 4 N HC1 under omrøring. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 5 timer. THF ble fjernet ved rotasjonsinndamping, og resten ble regulert til pH 5-6 med 4 N NaOH (ca. 10 ml). Produktet ble ekstrahert over i EtOAc (2 x 50 ml), det organiske sjikt ble tørket (MgSO^, filtrert og oppkonsentrert. Hurtigkromatografi av den rødlige, faste rest (1,97 g) på silicagel (30 g, EtOAc/hexaner, 1/1) gav 1,4 g av tittelforbindelsen som et lyst rosa, fast stoff, sm.p. 68-71°C.

NMR (200 MHz, CDCI3-, TMS) 6: 9,34 (s, 1 H), 7,87-6,86 (m, 9 H), 6,19 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,57 (s, 2 H), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,70-1,59 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz,

3 H) .

Anvendbarhet

Hormonet angiotensin II (All) gir tallrike biologiske responser (f.eks. vasokonstriksjon) gjennom stimulering av dets reseptorer på cellemembraner. For det formål å identi-fisere forbindelser, slik som AII-antagonister som er i stand til å reagere med All-reseptoren, ble det benyttet en ligand-/reseptorbindingsanalyse til den innledende under-søkelse. Analysen ble utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Glossmann et al., J. Biol. Chem., 249, 825

(1974), men med noen modifikasjoner. Reaksjonsblandingen inneholdt adrenalcortikale mikrosomer fra rotte (kilde for AII-reseptor) i tris-buffer og 2 nM <3>H-AII, med eller uten potensiell AII-antagonist. Denne blanding ble inkubert i 1 time ved værelsetemperatur, og reaksjonen ble deretter avsluttet ved hurtig filtrering og skylling gjennom glass-mikrofiberfilter. Reseptorbundet <3>H-AII innesluttet i filter ble kvantifisert ved scintillasjonstelling. Inhibitorkonsen-trasjon (IC50) for potensiell AII-antagonist som gir 50 % fortrengning av totalt spesifikt bundet <3>H-AII, er angitt som et mål på affiniteten til en slik forbindelse for AII-reseptoren (se tabell 4).

De potensielle antihypertensive virkninger av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan demonstreres ved å administrere forbindelsene til rotter som er gjort hyper-tensive ved ligering av den venstre nyrearterie [Cagniano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310 (1979)]. Denne fremgangsmåte øker blodtrykk ved å øke reninproduksjonen med medfølgende forhøyning av All-nivåer. Forbindelser administreres oralt og/eller intravenøst via en kanyle i hals-venen. Arterieblodtrykk måles kontinuerlig direkte gjennom en carotidarteriekanyle og registreres ved å bruke en trykk-transduktor og en polygraf. Blodtrykksnivåer etter behandling sammenlignes med nivåer før behandling for å bestemme de antihypertensive virkninger av forbindelsene (se tabell 5).

Doseringsformer

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres for behandlingen av hypertensjon ved hjelp av hvilke som helst midler som bevirker kontakt mellom den aktive bestanddelforbindelse og virkningsstedet i kroppen hos et varmblodig dyr. For eksempel kan administrering være parenteral, dvs. subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal. Alternativt, eller samtidig, kan administrering i noen tilfeller skje via den orale vei.

Forbindelsene kan administreres ved hjelp av hvilke som helst konvensjonelle midler som er tilgjengelige for bruk i sammenheng med farmasøytika, enten som individuelle terapeutiske midler eller i en kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt sammen med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis. Diuretika, slik som furosemid og hydroklorthiazid, kan øke den antihypertensive virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen når legemidlene administreres i fysisk blanding, eller når et diuretikum administreres før forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes sammen med ikke-steroidholdige antiinflammatoriske legemidler (NSAID-er), slik som ibuprofen, indomethacin, piroxicam, naproxen, keto-profen, tolmetin, meclofenamat, sulindac og azapropazon, for å forhindre nyresvikt som noen ganger oppstår etter administrering av NSAID-er.

For formålet ved denne oppfinnelsen er et varmblodig dyr et medlem av dyreriket som har en homeostatisk mekanisme og omfatter pattedyr og fugler.

Dosen som administreres vil være avhengig av alderen, helsen og vekten til mottakeren, sykdomsomfanget, type av eventuell samtidig behandling, behandlingshyppighet og egenskapene ved den ønskede effekt. Vanligvis vil en daglig dose av aktiv bestanddel være fra ca. 0,5-500 mg pr. kg kropps-vekt. Ordinært er fra 1-100, fortrinnsvis 2-80 mg pr. kg pr. dag i én eller flere anvendelser effektivt for oppnåelse av ønskede resultater.

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer, slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer, slik som eliksirer, siruper og suspensjoner. Den kan også administreres parente-ralt i sterile flytende doseringsformer.

Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulveriserte bærere, slik som lactose, stivelse, cellulose-derivater, magnesiumstearat, stearinsyre o.l. Lignende for-tynningsmidler kan anvendes for å lage pressede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med vedvarende frigivelse for å sørge for kontinuerlig frigivelse av medisinering over et tidsrom på flere timer. Pressede tabletter kan være sukkerbelagt eller filmbelagt for å skjule eventuell ubehagelig smak og beskytte tabletten mot luft, eller enterisk belagt for selektiv nedbrytning i mage-/tarmkanalen.

Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farge og smak for å øke pasientakseptering.

Generelt er vann, en passende olje, saltoppløsning, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkeroppløsninger og glycoler, slik som propylenglycol eller polyethylen-glycoler, egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler, og om nødvendig bufferstoffer. Antioxydasjonsmidler, slik som natriumbisulfitt, natrium-sulfitt eller ascorbinsyre, enten alene eller i blanding, er egnede stabiliseringsmidler. Det brukes også sitronsyre og dens salter og natrium-EDTA. I tillegg kan parenterale opp-løsninger inneholde preserveringsmidler, slik som benz-alkoniumklorid, methyl- eller propylparaben og klorbutanol.

Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, en standard referansebok på dette område.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en antihypertensiv forbindelse med formelen: eller et farmasøytisk egnet salt derav, hvor: X, Y og Z er uavhengig av hverandre N eller CR<2>, med det forbehold at (1) når R<2> er forskjellig fra H, så kan bare en av X, Y og Z være CR<2>, (2) når Z=N, så er Y og X forskjellig fra CR<2>, eller (3) når Y=N, så er Z og X forskjellig fra CR<2>, og (4) når X=Y=N, så er Z forskjellig fra N, (5) når X=N, Y=Z=CR<2>, så er, når det gjelder Y, R<2 >forskjellig fra <C>3_4-alkyl eller C4-alkenyl, og med hensyn til Z, er R<2> forskjellig fra H eller Cl, og R<1> er forskjellig fra (CH2)n<O>R<4>, hvor n=l og R<4>=C1-alkyl, R<3> er forskjellig fra C02H,R<1> er alkyl med 2-6 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer eller alkynyl med 3-6 carbonatomer eller (CH2)nOR<4>, forutsatt at når R<1> er (CH2)n<O>R<4>, så er R2 H, alkyl med 2-6 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer eller alkynyl med 3-6 carbonatomer,R<2> er H, alkyl med 2-6 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer eller alkynyl med 3-6 carbonatomer, R4 er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R6 er H eller OR7, R7 er H, alkyl med 1-5 carbonatomer, m er 0-6, n er 1-6, karakterisert ved at A) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,3-triazol, omsettes et alkyn med formel (1) R-^-CsCH med en forbindelse med formel ( 3): B) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,3-triazol, omsettes en 1,2,3-triazol med formel [ 2) med en forbindelse med formel (5): C) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,4-triazol, omsettes en forbindelse med formel (45) med en forbindelse med formel (46): eller omsettes en forbindelse med formel (5_1) med en forbindelse med formel (52): hvoretter produktet omsettes med en forbindelse med formel (47): D) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,4-triazol, omsettes en forbindelse med formel (49) med en forbindelse med formel (47): E) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,4-triazol, cyklokonden-seres en forbindelse med formel (50): F) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,4-triazol, omsettes en forbindelse med formel (54) med en forbindelse med formel (5<_>): hvor X er halogen, G) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en 1,2,4-triazol, omsettes en forbindelse med formel (56.) med en forbindelse med formel (57): H) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrazol, omsettes en forbindelse med formel (7_8) med en forbindelse med formel (57): I) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrazol, omsettes en forbindelse med formel (79) med en forbindelse med formel ( 5): hvor X er halogen, J) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrrol, omsettes en forbindelse med formel (99a) med en forbindelse med formel (5): hvor X er halogen, K) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrrol, omsettes en forbindelse med formel (98.) med en forbindelse med formel (4Z): L) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrrol, omsettes en forbindelse med formel (101) med en forbindelse med formel (47): M) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrrol, omsettes en forbindelse med formel (105.) med en forbindelse med formel (47); eller N) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor den heterocykliske ring er en pyrrol, omsettes en forbindelse med formel ( 119) med en forbindelse med formel (5.) , etterfulgt av oppbygging av carbonylgruppene på pyrazolringen for å omdanne dem til R<1> og R<2>: og om ønsket, a) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R2 er CH2C02H (formel 128), hydrolyseres en tilsvarende forbindelse hvor R2 er CH2CN (formel 127). b) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R2 er (CH2)2OH (formel 130), reduseres den tilsvarende forbindelse med formel 1 hvor R2 er CH2C02H (formel 128), c) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<2> er CH2OR4 (formel 132), omsettes den tilsvarende forbindelse med formel 1 hvor R2 er CH20H (formel 125) med en forbindelse R<4>L, hvor L er halogen, mesylat eller tosylat, d) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<2> er CH2OR<4> (formel 132), omsettes den tilsvarende forbindelse hvor R<2> er CH2C1 (formel 126) med en forbindelse R<4>OM, hvor M er natrium eller kalium, e) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<2> er alkenyl (formel 146), omsettes den tilsvarende forbindelse hvor R2 er -CHO (formel 144) ved kjedeforlengelse, eller ved dehydrering av en tilsvarende forbindelse hvor R<2> er CHOHCHRR' (formel 145). f) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<1> er alkenyl (formel 149), bringes en tilsvarende for-, bindelse hvor R<1> er bromalkyl (formel 148) i kontakt med en base, eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R<1> er alkenyl (formel 151), omdannes en tilsvarende forbindelse hvor R<1> er -CHO (formel 150) ved kjedeforlengelse eller ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med en forbindelse med formel RCH=PPh3.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-methoxymethyl-5-propyl-4-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-methoxymethyl-5-butyl-l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-butyl-1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-1, 2, 3-triazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-methoxymethyl-3-propyl-4-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-n-propyl-l- [( 2 ' -carboxybif enyl-4-yl ) -methyl] -pyrazol , eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-n-propyl-l- [(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-pyrrol-2-carboxylsyre, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.