PT89400B - Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos substituidos comportando um nucleo pirrolico, pirazolico ou triazolico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos substituidos comportando um nucleo pirrolico, pirazolico ou triazolico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Esta patente de invenção é uma continuação,em parte,do pedido de patente de invenção norte-americano N9 S. N. 07/141.669 concedido em 7 de Janeiro de 1988·
Os pedidos de patentes de invenção norte-americanos Nss. S. N. 142.580 concedido em 7 de Janeiro de 1988, S. N. 050.341 concedido em 22 de Maio de 1987 e S.N. 884.920 concedido em 11 de Julho de 1986, dizem respeito a imldazóis capazes de bloquear o receptor da angiotensina II. A patente de invenção nor te-americano S.N. 07/142.053 concedido em 7 de Janeiro de 1988, diz respeito a benzimldazóis que bloqueiam a receptor da angiotensina II
Antecedentes da invenção
Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a novos compostos heterocícÍleos substituídos comportando um núcleo plrrólico, pirazólido ou trlazóllco, a processos para a sua preparação, a composições composições farmacêuticas que os contêm, à sua uti lização como agentes antl-hipertensivos e a um tratamento da in suficiência cardíaca congestiva nos mamíferos.
Antecedentes incluindo trabalhos científicos anteriores
Os compostos de acordo com a presente invenção inibem a acção da hormona angiotensina II (AH) e consequentemente são úteis no tratamento da hipertensão induzida pela angiotensina. 0 enzima renina actua sobre a C<-globulina do plasma sanguíneo, o angiotensinogénio, dando origem à angiotensina I que é depois convertida pelo enzima conversor da angiotensina env AXI. Esta última substância é um agente vasopressor poderoso que se pensa ser um agente capaz de provocar pressão sanguínea elevada em diversas espécies de mámíferos tais como o rato, o cão e o homem. Os compostos de acordo com a presente invenção inibem a acção da AII nos seus receptores colocados nas células a atingir e as sim evitam o aumento da pressão sanguínea provocada por esta in teracção hormona-receptor. Administrando um composto de acordo com a presente invenção a uma espécie de mamíferos com hiperten são devida a AII, reduz-se a pressão sanguínea. Os compostos de acordo cem a presente invenção também são úteis no tratamento da insuficiência cardíada congestiva.
M. Gall na patente de invenção norte-americana *+ .577.020 concedida em 18 de março de 1986 refere compostos triazolicos anti-psicóticos de fórmula geral,
W um grupo de fórmu ou um seu enantiómero ou estereoisómero na qual representa um átomo de hidrogénio, um c-CH20H, -CH2OCOCH3, -SCHt 2CH3 ou la geral
-S(O)gCH^ ou em que R^ representa (a) eventualmente um grupo fenilo comportando 0 a 2 substltuíntes escolhidos entre átomos de cloro, flúor ou bromo ou un grupo alquilo C^_3, nitro (b) ou alcoxi C]_;y ou um grupo fenilo comportando como substituínte um grupo trifluorometllo e eventualmente um dos substltuíntes fenílicos citados antes, q representa zero ou o número inteiro 1 ou in cluslvé;
R5 tem o significado definido antes para o símbolo R^^ podendo ser igual ou diferente;
representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 inclusive;
W1 representa um grupo de fórmula geral cls-C(R3)=CH-CH2NRiR2 , trans-C(R3)=CH -CT^NR^,
-C(CH ) (0Rli+)-CH2-CH2NR1R2,
III
IV em que -NR^R2 representa um grupo de fórmula geral
-N(CH3)- CH2(CH2)m-R25, -NH-CH2(CH2)mR25,
VI
VII ou -N(CH3) - (CH2)3 - CH(R51)2 em que R25 tem o significado definido antes para o símbolo e podendo estes ser iguais ou diferentes, n representa o número inteiro 1 ou 2 e representa um grupo fenilo, p-fluorofenilo ou p-clorofenilo, R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -COCH3 ou -COCH2CH3; e a linha a tracejado representa uma ligação simples ou dupla;
ou os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico ou os seus hidratos ou produtos de solvatação.
Hirsch, et al, no pedido de patente de invenão europeia Ν2 165.777 concedida em 14 de Junho de 1985 descreve compostos triazólicos e amidazólicos N-substituídos utilizados na preparação de medicamentos que inibem a aromatase ou impedem ou tratam doenças dependentes de estrogénios. Estes compostos exi bem a seguinte fórmula:
na qual
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo cicloalquilo
alquilo ou acetenilo ou um grupo de fórmula geral
na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo trifluorometilo, metoxi ou nitro e
R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor;
X representa um átomo de hidrogénio, um grupo piridilo ou 5-pirimidilo ou um grupo de fórmula ç-eral
na qual
independentemente um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor, ou
R e X representam, considerados conjuntamente, um grupo - ch2 ou representam, considerados conjuntamente com o átomo do carbono ao qual se encontram ligados, um
núcleo clcloalquílico com 5 a 3 átomos de carbono;
Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro cu bro mo, um grupo metoxi, etoxi, fenilo, metiltio, metilo, etilo, nitro ou trifluorometilo ou um grupo de fórmula geral
na qual
R e Ro representam cada um, independentemente, um átomo / o de hidrogénio, cloro ou flúor e n representa o número inteiro 1 ou 2;
representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou
nico ao qual se encontram ligados formam um núcleo naftaleno; e
E e G representam cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH com a condição de E e G não representarem simultâneamente um átomc de azoto.
A patente de invenção japonesa Jh- 9101-372 diz respei to a compostos pirazólicos anti inflamatórios de fórmula geral
R
na qual
R representa um grupo tolllo, p-nitrofenilo, benzllo efenetilo.
A patente de invenção japonesa J4- 904-2-668 diz respeito a preparação da l-p-clorobenzil-3-metil-2-pirazolin-5-ona.
Cl
Pais et al., em Circulation Research, 29, 673 (1971) afirmam que a introdução de um resto de sarcosina na posição 1 e de alanina na posição 8 da hormona vasoconstritora endógena AII dá origem a um octapeptido que bloqueia a acção da AII so bre a pressão sanguínea de ratos nos quais se destruiu parte ou a totalidade do sistema nervoso central. Verificou-se ser este análogo, Γ Sar^·; Ala® J AII, inicialmente denominado P-113 e depois Saralasin, um dos antagonistas competitivos mais poten tes das acções de AII, embora tal como a maior parte dos chamados antagonistas peptídicos da AII exiba também ele próprio, aç ção agonista. 0 análogo Saralasin tem demonstrado capacidade para diminuir a pressão arterial nos mamíferos incluindo o homem quando a pressão (elevada) depende da AII que se encontra em circulação (Pal et al., Circulation Research, 29, 673 (1971) ); Streeten e Anderson, Andbook of Hypertension. Vol. 5, Clinicai Pharmacology of Antihyperpensive Drugs, A. Ξ. Doyle (Editor), Elsevier Science Publlshers B. V., p. 24-6 ( 1984·). Contudo, devido ao seu carácter agonista a saralasin provoca, na generalidade, efeitos vasoconstritores quando a pressão não tem origem na AII. Sendo um péptido, os efeitos farmacológicos devidos à saralasin são de duração relativamente curta e só se
manifestam após administração parentérica, sendo ineficazes as doses administradas por via oral. Posto que a utilização terapêutica dos péptidos bloqueadores da AII, tal como a saralasin, estão muito limitados devido à sua ineficácia por via oral e à acção de curta duração, a sua utilização principal é como padrão farmacêutico.
Não se conhecem até ao momento antagonistas não peptídicos da AII úteis quando administrados por via oral ou respei tando, in vitro, os limites CI^q observados, além dos descritos nos pedidos de patente de invenção copendentes citados antes.
Sumário Da Invenção
A presente invenção inclui novos compostos triazólicos, pirazóllcos substituídos, processos para a sua preparação composições farmacêuticas que os contêm e a sua utilização como agentes anti-hlpertensivos e um tratamento da insuficiência car díaca congestiva nos mamíferos.
Os compostos heterocíclicos de acordo com a presente invenção cu os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutlco exibem a fórmula geral
CH (I)
na qual
X, Y e Z representam, cada um, independentemente, um átomo
de azoto ou um grupo de fórmula geral CF na eual R9 re-
presenta um át omo de hidrogénio, um grupo alquilo com 2 a
6 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 áto-
N - N
mos de carbono ou 11 \\ ou um grupo de fórmula
-1 CH_-? N
geral 2 'X
H
0
-(CH,,)0)^;
R. 00 | ππ
-CH=CH(CHO) CH0R,o; -CH=CH(CHO) CR,; - (CH_) NHCOR·,
2m 12’ 2 m o’ 2n 11’
-(CH^JhNHSC^R^-^ ou -(CH^j^F em que m representa zero ou um número inteiro de 1 a 6, n representa um número inteiro de 1 a 6, t representa zero ou c número inteiro 1 ou 2, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral (CH^)^ θΚ7 ου NSg R9 em 9US m tem ° significado definido antes, representa um átomo de hihidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo e R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono fenilo ou benzilo
considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, representam um núcleo de fórmula geral,.
ίο(CH 2)r
Q na qual r representa zero ou o numero inteiro 1 e Q representa um grupo CHg ou um grupo de fórmula geral NR^g na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^ ou fenilo, R^j representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral
qual p representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, e R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono ou acilo com 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de (1) apenas um dos símbolos X, Y ou Z repre sentar um grupo de fórmula geral CRg quando Rg não representa um átomo de hidrogénio; (2) Y e X não represen tarem um grupo de fórmula geral CRg quando Z representa um átomo de azoto, ou (3) Z e X não representarem um grupo de fórmula geral CRg quando Y representa um átomo de azoto; e (4) Z não representar um átomo de azoto quando X e Y representarem um átomo de azoto; (5) em re lação a Y, Rg não representar um grupo alquilo com 3 a 4 átomos de carbono ou alcenilo com 4 átomos de carbono e em relação a Z Rg não representar um átomo de hidrogénio ou de cloro e Rj não representar um grupo de fórmula geral (CHg)nOR^ se n representar o número inteiro 1 e representar um grupo alquilo com um átomo de carbono, A não representar uma ligação simples carbono-carbono, não representa um grupo COgH e não representar um átomo de hidrogénio quando X representar um átomo de azoto e Y e Z representam, cada um, um grupo de formula geral CR^ definida antes;
A representa uma ligação simples carbono-carbono, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, NHCC ou OCH ;
R representa um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono cu um grupo de fórmula geral (CH^) OR^ na qual n e R^ têm o significado definido antes, com a condição de R^ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono quando representa um grupo de fór (CKPn0^;
um grupo -CC^H, -NHSC^CF^ ou ou um grupo de fórmula geral (CH )nSiI na o significado definido antes; e um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um metoxi ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono .
Preferidos são os compostos de fórmula geral (I) na qual
representa uma ligação simples carbono-carbono ou um grupo NHCO;
E2 Ri
representa um grupo
tando cada um 3a?
representa um átomo
cenilo ou alcinilo
carbono ou N— i
alquilo, alcenilo ou alcinilo compor átomos de carbono;
de hidrogénio, um prupo alquilo, aj comportando cada um 3 a 5 átomos de
ou um grupo de fórmula geral /
Ο R4
I
-CH=CH(CHO) CH0R_o;
n 12 ’ i!
- ( CH 2 ) nNHC OR 1Ί ; - ( CH ? ) NH S C 2R ;
ou (CH2)nFi R3 representa um grupo
-C02H, -NHS02CF ou representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH ;
RR. o representa representa um um átomo átomo de de hidrogénio;
hidrogénio, um grupo alquilo com a 6 átomos de carbono ou um grupo de formula geral
Giz. ou NR R^;
representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;
Rs e R^ representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou tamente com o um grupo alquilo C ou átomo de azoto formam um.
considerados conjun núcleo R11 representa um grupo CF^, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenllo;
representa zero ou um número inteiro de 1 a 3;
repre senta um número inteiro de la 3, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico
Mais preferidos são os compostos de fórmula geral (I) na qual
A representa uma ligação simples carbono-carbono;
Ρ.Ί representa um grupo alquilo ou alcenilo com 3a? átomos de carbono ou um grupo de fór.;.ula geral CH20R ; com a condição de R^ representar um grupo alquilo ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono quando representa um gru po de fórmula geral CH^OR^;
R representa um grupo alquilo ou alcenilo com 3 3 5 áto-
mos de carbono ou um grupo de fórmula gera] CH OR^,
COR6,
0 0 0
H l> l<
CH2CR6; CH20CR ou CH NHCOR 11
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
representa um grupo alquilo com a u átomos de carbono;
ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Compostos especificamente preferidos devido à sua acção anti-hipertensiva são:
3-metoximetll-5-propil n.-4--/- (2'lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4—il)-metil 7-1,2,4-triazol ;
3-metoximetil-?-butil-n.-1-/ ( 2' - carboxibifenil-U-ii)-metil7-plrazol ;
Xbutil-n.-l-Z' (2’-carboxibifenil-4-ll)-metil_7-l,2,3-trlazol ;
5-metoximetil-3-propil-n.-l-/-(2' - carboximetil-4—11)-metil_7-pirazol; ·
3-carboxl-5-propil-n.-l-Z' ( 2'-carbcxlbif eni 1-4--11)-metil ./-pirazol ;
ácido ^-propil-n.-l-/ ( 2'-carboxibifenil-4--ii)-metll J-pirrol -2-carboxílico
ou os seus sais apropriados sob o ponto de vista farmacêutico.
Sais apropriados scb o ponto de vista farmacêutico incluem quer os sais orgânicos quer os sais metálicos (inorgânicos); uma lista destes sais é fornecida por Remington's Pharmaceutical Sciences, 17- Edição, pág 1P18 (1985).
Os entendidos na matéria sabem que um sal apropriado é escolhido tendo em atenção a sua estabilidade química e física, a sua capacidade de expressão, hlgroscopicidade e solubilidade. Sais preferidos de acordo com a presente inven;ão pelas razões citadas antes, incluem os sais de potássio, sedio, cálcio e amóni o.
Descrição Detalhada da Invenção
Os novos compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se utilizando as reacções e técnicas descritas neste capítulo. Estas reacções realizam-se no selo de um dissolvente apropriado para os reagentes e materiais utilizados e apropriados para a transformação que se pretende realizar. Os entendidos em síntese orgânica devem ter em atenção que a funcionalidade presente no heterociclo ou outras fracções da molécula deve estar de acordo com as transformações químicas propostas. Ma generalidade á necessário decidir a ordem das fases de síntese, os grupos protectores necessários, as condições de desprotecção e a activação de uma posição benzílica capaz de se ligar ao átomo de azo to no núcleo heterocícllco. No capítulo seguinte nem todos os compostos de fórmula geral (I) incluídos numa dada classe se po dem necessariamente preparar utilizando todos os métodos descritos para essa classe. Grupos substituintes fazendo parte dos materiais iniciais pedem ser incompatíveis ccrn algumas das condições reaccionais necessárias em alguns des métedos descritos. Os entendidos na matéria compreendem facilmente estas res trições quanto aos substituintes compatíveis com as condijões reaccionais pelo que devem utilizar os métodos alternativos des critos.
As tentativas descritas para cada classe de heteroclclos englobam, na generalidade, duas estratégias principais. A primeira envolve a Ν-aiquilação de um heterociclo mono- ou insubstituído formado inicialmente com um halogeneto de benzilo comportando fundões apropriadas. A segunda envolve uma ciclo-adição ou ciclocondensação de dois ou três componentes estraté gicamente creparados para dar origem directamente ao heterociclo que possui a funcionalidade necessária para produzir os rrodutos finais seguindo-se transformações relativamente de menor importância, por exemplo, a formação de uma ligação éter ou ami da, ou uma desprotecção. A técnica utilizada para um dado exem pio dependerá da disponibilidade de materiais iniciais e da com patlbilidade da funcionalidade envolvida com as condições reaccionais exigidas.
Nos casos em que durante a síntese se conseguiu mais do que um regio-isómero, por exemplo, 1,2,3-triazóis ou plrazóis, conseguiu-se uma identificação inequívoca para cada um desses regio-isómeros através do Nuclear Overhauser Effect (ΝΟΞ) es-oeç tro de RMN.
A maior parte das fases reaccionais principais que conduzem à formação dos compostos 1,2,3-triazólicos envolvem azidas, tendo-se publicado um grande número de trabalhos científicos nesta área, como G. L'abbe’, Chem. Rev. 69. 3^5 (1969);
Tc Srodsky, em The Chemistry of the Azido Group, Wiley, New York (1971), pág. 331· A via mais comum e versátil é a cicloadição térmica de azldas a alcínos,H. Wamhoff in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, S. R. Katritzky (Ed.), Pergamon Press, New York (1989·), Vol. 5, p. 709; η. T. Finley, Chem. Heterocycl. Compd. 39 , 1 ( 1980)· A reacção de cicloadição térmica permite um grande número de funções quer nos alcinos quer nas azldas estabelecendo-se a via para conseguir um composto específico na generalidade pela disponibilidade dos precursores necessários. Assim, os compostos 1,2,3-triazólicos insubstltuídos, tais como o composto de fórmula geral 9· no Esquema 1, podem preparar-se aquecendo um alcino terminal de fórmula 1 com una azlda como por exemplo a de fórmula geral 3· Smbora o isómero 1,'-+- se obtenha muitas vezes regio-esrecificamente, pode obter-se uma mistura de regio-isómeros 1,^- e 1,9-· Alternativamente pode N-alquilar-se um 1,2,3-triazol substituído na posição 9-(9) com um halogeneto de benzilo comportando una função apropriada como por exemplo o composto de fórmula ?eral 9. Nesta técnica todos ou qualquer um dos três átomos de azoto do núcleo pode competir na reacção de alqullação o que denende da natureza dos substituintes em qualquer um dos componentes e das condi ções reaccionais específicas, H. Gold, Liebigs Ann. Chem., 688, 205 (1969): T. L. Gilchrist, et al., 1. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1 (1979). Deste modo pode também obter-se um composto de fórmula geral 6.
Como se pode observar no Esquema 2 os compostos de fórmula geral 19 na qual A representa um grupo NHCO podem preparar
-se a partir do precursor da anilina de fórmula geral 11 o.qual <?>
se obtém por redução do derivado nitrobenzílico correspondente de fórmula geral ?. Este composto intermédio de fórmula gerral 9 pode preparar-se por ciclo-adição ou reacções de alquila ção como as descritas anteriormente para o Esquema 1. Compostos de fórmula geral 15 na qual representa um grupo COpH po dem preparar-se fazendo reagir anilinas de fórmula geral 11 com um derivado do anidrido ftálico no seio de um dissolvente apropriado tal como o benzeno, o clorofórmio, o acetato de eti lo, etc. Muitas vezes os ácidos ftalâmicos de fórmula geral 19 precipitam a partir de soluções contendo os reagentes restan
tes como desci ?eveu M. L. Sherrill, et al., em J. Amer, Chem.
Soc.. 5o, 979 (1928)· Os compostos de fórmula geral 15 na qual
representa um grupo NHSO2CF3 ou tetrazolilo podem também pre
parar-se fazendo reagir os cloretos de ácido adequados de fórmula geral 13 com anilinas de fórmula geral 11 utilizando quer a técnica de Schotten-Baumann quer mediante uma simples agitação dos reagentes no seio de um dissolvente tal como o cloreto de metileno na presença de uma base como, por exemplo, o carbo nato de hidrogénio e sódio, a piridina ou a trietilamina. Do mesmo modo anilinas de fórmula geral 11 podem acoplar-se com um ácido carboxílico apropriado via um grande número de reacções capazes de formar ligações amida tais como reacções de acopla mento com diciclohexil-carbodiimida, reacções de acoplamento com azlda, sínteses com anidrido misto ou outras técnicas de acoplamento familiares aos entendidos na matéria.
Esquema 3 ilustra a via utilizada quando o símbolo A representa um grupo OCH2 nos compostos de fórmula geral 22.
A hidrólise do éter metílico de fórmula geral 18 ou éter benzi lico de fórmula geral 19 permite a obtenção ds compostos hidro xilados de fórmula geral 20 que se podem alquilar com halogen^ tos benzílicos apropriados de fórmula geral 21 para se obter compostos de fórmula geral 22. No caso de éteres metílicos de fórmula geral 13 a hidrólise pode realizar-se mediante aquecimento do éter a uma temperatura compreendida entre 50 e 150°C durante 1 a 10 horas no seio de ácido bromídrico entre 20 e 60 % ou mediante aquecimento a uma temperatura compreendida entre 50 e 90°C no seio de acetonitrilo com 1 a 5 equivalentes de iodeto de trimetilsililo durante 10 a 50 horas seguido de tratamento com água. Ssta hidrólise pode também realizar-se mediante tratamento com 1 ou 2 equivalentes de tribrometo de boro no seio de cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre 10 e 30°C durante 1 a 10 horas seguido de tratamento com água ou mediante tratamento com ácido de Lewis tal como cloreto de alumínio e 3 a 10 equivalentes de tiofenol, etanoditiol ou dimetil-dissulfureto no seio de cloreto de metileno a uma tempe ratura compreendida entre 0 e 30°C durante 1 a 20 horas seguido de tratamento com água ou mediante tratamento com cloreto de alumínio e 3 a 10 equivalentes de tiofenol, etanoditiol ou dimetil-dissulfureto no seio de cloreto de metileno a uma tempera tura compreendida entre 0 e 3θ°0 durante 1 a 20 horas seguido de tratamento com água. A hidrólise de éteres benzílicos de fórmu la geral 19 pode conseguir-se mediante aquecimento sob refluxo no seio de ácido trifluoroacético entre 12 minutos a uma hora ou mediante hidrogenólise catalítica na presença de um catalisa dor apropriado como por exemplo paládio a 10 % sobre carvão e uma atmosfera de hidrogénio. A desprotonação do composto de fórmula geral 20 com uma base tal como o metóxido de sódio ou o hidreto de sódio no seio de um dissolvente como, por exemplo, a dimetHformamida (DMF) ou o dimetilsulfóxido (DKSO) h temperatu ra ambiente seguida de alquilação com um halogeneto de benzilo apropriado à temperatura de 25°C durante 2 a 20 horas fornece compostos de fórmula geral 22.
Como se pode observar no Esquema 9 as azidas benzílicas comportando diversas funções de fórmula geral 25 podem preparar -se a partir de halogenetos benzílicos correspondentes de rórmu la geral 24- mediante deslocamento com um sal de azida como ror exemplo azida sódica no seio de um dissolvente polar tal como a dimetilformamida, o dlmetilsulfóxido ou sob condições de transferência de fases à temperatura ambiente durante 13 a 4-8 horas. Os brometos de benzilo de fórmula geral 24- podem preparar-se utilizando um grande número de métodos de halogenação benzílica familiares aos entendidos na matéria; por exemplo a bromação ben zílica de derivados de tolueno de fórmula geral 23 ocorre no seio de um dissolvente inerte tal como tetracloreto de carbono na presença de um iniciador de radicais tal como o peróxido de benzoílo a temperaturas que não ultrapassar, a temperatura de refluxo.
Esquema 5 ilustra as técnicas preferidas que rermitem incorporar um agente de ligação designado pelo símbolo A sob a forma de uma ligação simples (composto de fórmula gera] 31), um éter (composto de fórmula geral 34-) ou um carbonilo (compos to de fórmula geral 37)· Os compostos bifenílicos de fórmula geral 31 preparam-se utilizando a técnica de acoplamento de Ullman entre os compostos de fórmula geral 29 e 30 como se des20 creve em Organic Reactions, 2,6 (1944). Os éteres de fórmula geral 34 podem preparar-se de um modo an??cgo utilizando uma. técnica ou uma reacção de condensação de éteres de Ullman entre fenóis de fórmula geral 32 e halcgenetos de fórmula geral 33 como se descreve na Russian Chemical Reviws, 43, 6/9 (197^-). As benzo fenonas intermédias de fórmula geral 37 obtêm-se na generalidade realizando a acilação clássica de Friedel-Crafts entre o tolueno de fórmula 0 e um halogeneto de benzoílo apropriado de fórmula geral 36, G. Olah, Friedel-Crafts and Rglated Reactions”, Interscience New York. ( 1963-1964).
Alternativamente o precursor bifenílico substituído de fórmula 40 e os ésteres correspondentes de fórmula geral 41 podem preparar-se fazendo reagir a metoxi-oxazolina de fórmula 39 com reagentes tolílicos de Grlgnard, S.I. Meyers and 3. D. Mikelich, J. Am.Chem. Soc. 22» 7383 (197?), como se pode observar no Esquema 6.
Os compostos tetrazólicos bifenílicos substituídos (de
parar-se a partir dos precursores de nitrilo em que o símbolo R^ representa um grupo CN mediante um grande número de métodos que utilizam ácido hidrazóico (Esquema 7, equação b). Por exemplo, o nitrilo de fórmula geral 31 pode aquecer-se com azida sódica e cloreto de amónio no seio de dimetilformamlda a temperaturas compreendidas entre 30°C θ a temperatura de refluxo durante um a dez dias, J. P. Hurwltz and A. <T. Thomson, .T. Org. Chem. , 26, 3392 (1961). Os compostos tetrazólicos preparam-se de preferência mediante ciclo-adições 1,3-dipolares de azidas de trialquil estanho ou de triaril estanho aos nitrilos apropriadamente subs
ΡΊ
-=-= ζ tituídos de formula geral 31 como se pode observar no(Esquema 7, equação a) técnica descrita cor S. Kozuma, et al. , 7_. Cra anometa11ic Ch em., 337 ( 1971)· As azidas trialquil- ou triaril estanho preparam-se a partir dos cloretos trialquil- ou triaril
I estanho correspondentese azida sódica. Elimina-se o grupo estanho pendente no composto de fórmula geral 4-2 por hidrólise ácida cu alcalina podendo proteger-se o composto tetrazólico li vre resultante com o grupo tritilo mediante reacção com cloreto de trililo e trimetilaçlna obtendo-se o composto de fórmula geral 4-3. Mediante uma bromação como a que se descreveu antes obtém-se o composto de fórmula 24. Em vez do grupo tritilo pode utilizar-se outros grupos protectores tais ccino p-nitrobenzj. lo e 1-etcxietilo para proteger o grupo tetrazol quando necessário. Estes grupos protectores, entre outros, podem rroduzir-se e eliminar-se por técnicas descritas por exemplo por T. W.
Greene, em Protective Groups ln Organic Chen-.istry, Wi ley-Inters cience (1980 ·
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NBS , CC1, ’ ΗΑΙΒΝ ou DSO,, refluxo (-3)
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As síntese mais comuns e inequívocas dos compostos 1,
2.4- triazólicos a partir de precursores acíclicos envolvem na generalidade derivados de hidrazina, porque a capacidade para formar ligações U-N e C=N ultrapassa a relativa dificuldade de formar ligações N-N, J. B. Palya em Comprehensí^e Heterocvclico Chemistry, A. R. Katritzhy (Ed.), Pergamon Press, New York (198^), Vol. 5, pág 7^2. A síntese de compostos com substituintes no átomo de azoto em posição 4 pode realizar-se de acordo com os métodos apresentados no Esquema 8. A reacção de uma mis tura íntima de orto-ésteres de fórmula geral 45, acil-hidrazinas de fórmula geral 46 e aminas de fórmula oeral 47 no selo de um dissolvente apropriado como por exemplo xlleno ou um qual quer álcool inferior a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo durante 1 a 24 horas permite a obtenção de compostos
1.2.4- triazólicos de fórmula geral 4g· p. J. Nelson and K. T. Potts, J. Org. Chem. 27. 3243 ( 19Ó2); Y. Kurasawa et al.,
J. Heterocyclic Chem; 23, 633 (1986). Uma técnica alternativa para se conseguir estas estruturas pode também realizar-se mediante condensação de N ,N*-diacil-hidrazinas de fórmula geral 49 com aminas de fórmula geral 47 ou mediante ciclocondensação de amidrazonas apropriadamente substituídas tais como as de fórmula geral 50; Comn» Het. Chem., Vol 5, p. 763·
A versatilidade desta técnica pode observar-se no Esquema 9. Grupos R e R^ podem introduzir-se quer utilizando or to ésteres de fórmula geral 45 ou 52 ou acil-hidrazinas de fórmula geral 46 ou 51 o que depende da sua disponibilidade.
Experimentalmente faz-se reagir primeiro o ortoéster e a acil-hidrazina para se obter presumivelmente 1,2,4-oxadiazÕis ίο i
/ i
de fórmula geral 53 que se podem separar, quando estáveis, mas que na generalidade se fazem reagir in situ com aminas de fórmula geral 9-7, 53 ou 64 (Esquemas 1C e 11) para se obter compos tos de fórmula geral 9-g. Alternativamente pedem transformar-se os oxadiazóis de fórmula geral 53 om simples triazóis de fórmula geral 59· mediante tratamento com uma solução de amoníaco. A alquilação destas espécies dá origem a uma mistura de produtos N-substituída em posição 1 e 2 de fórmula seral 5 5; K. T, Potts, Chem. Rev», 61, 87 (1961); K. Schofield, M. R. Grimmett and B. R. T. Keene; Heterparcmatic Nitrpgen Compounds: The Azo1 es, Cambridge University Press, Cambridge (1976), p. 87. A N-alquilação em posição 9- de simples compostos 1,2 ,9·-triazólicos só se observou raramente, M. R. Atkinson e J. B. Palya, J. Chem. Soc. , 19-1 (1959·). Uma alternativa para se obter estes compostos triazólicos N-substituídos em posição 1 e 2 consesue-se razendo reagir um. composto de fórmula geral 56 e benzil-hidrazinas de fórmula geral (57)· Na fórmula geral 56 as linhas penteadas indicam a eventual presenya de uma ligação aberta permitindo assim a utilização de possíveis reagentes como (R^CCX, R^COX e NH^) ou (R^CCNH e R2C0X) ou (R^OX e R^ONiy ou (P^CONHCOR^ ; X representa um grupo eliminável apropriado tal como um átomo de cloro ou um grupo hidroxi ou H^O.
Para compostos em que A representa um grupo NHCO, a técnica utiliza 9-nitrobenzilaminas de fórmula geral 58 que se podem adquirir no comércio em vez de benzilar.inas de fórmula gera] 9-7 mais adaptáveis. Estas fornecem nitrobenziltriazóis N-substi tuídas em posição 9- de fórmula gera·, 59, os quais se podem acres centar ainda a sistemas acoplados a amidas como nos compostos de
fórmula geral 62 e 63 utilizando uma te'cnica similar à descrita antes (Esquema 2). Como alternativa pode obter-se um compos to de fórmula geral ?9 através de N,N1-diaci1-hidrazinas de fórmula geral M-9 ou amidrazonas de fórmula geral 60 utilizando a técnica descrita antes no esquema 8· Os sistemas relacionados N-substituídos em posição 1 ou 2 podem obter-se por alquilação de um composto de fórmula geral ?·+ com brometo de ^-nitro benzilo de fórmula geral 2M- utilizando a técnica descrita no Esquema 9·
De igual modo, para compostos em que A representa um grupo OCH , o Esquema 11 mostra como a utilização de ^-metoxiou 4-benziloxibenzilamlnas de fórmula geral 6U disponíveis no mercado pode dar origem a compostos de fórmula geral 6? que se podem desproteger ou nos quais se podem introduzir funções como se descreveu previamente no Esquema 3·
Ortcésteres tais como os compostos de fórmula geral ^5 e ?2 (Esquema 12) podem, na maior parte dos casos obter-se atra vés de alcoólise de cloridratos de ésteres lmídicos de ^órmula geral 70 que se preparam normalmente a partir dos nitrilos correspondentes de fórmula geral 69 mediante adição de álcoois nor □almente metanol ou etanol na presença de ácido clorídrico anidro, R. H. De Wolfe, Carboxilic Ortho Acid Derivaties:.Preparation and Synthetic Aplications, Academic Press, New York, p.p. 1 a Na generalidade, esta síntese consiste num processo de duas fases, constituindo a primeira na preparação e separação do cloridrato de éster imídico de fórmula geral 70. Os membros alifáticos inferiores dessa classe preparam-se muitas vezes mediante adição de um ligeiro ácido clorídrico anidro a uma so-
lução gelada do nltrilo no seio de um álcool ligeiramente em excesso. Adiciona-se depois um dissolvente inerte apropriado tal como éter, benzeno, clorofórmio, nitrobenzeno ou 1 , 4-dioxa no, conserva-se a mistura resultante em descanso a uma tempera tura aproximada de 60°C durante um período compreendido entre diversas horas a uma semana e separa-se o produto mediante filtra ção por sucção e lava-se de seguida libertando-se do dissolvente e do ácido clorídrico residual, S. M. McSlvain e 1. /. Nelson, J. Amer. Chem. Soc., 64, 1825 (1942). S. tf. McElvain e 1. P.
Schroeder, J. Amer. Chem. Soc., 7? , 40 (1947). Convertem-se estes cloridratos de ésteres lmídicos em ortoésteres mediante agitação com um álcool em excesso (geralmente o mesmo álcool em excesso (geralmente o mesmo álcool utilizado antes) até 6 semanas ou, mais eficientemente, mediante aquecimento à temperatura de refluxo do cloridrato de éster imídico com uma quantidade cinco a dez vezes superior de álcool no seio de éter, até 2 dias. Podem obter-se rendimentos superiores mediante agitação do éster imídico ã temperatura ambiente no seio de uma mistura de álcool e éter de petróleo,
S. M. McSlvain and C
L. Aldridge
Am ·
Chem. Soc., 75 3987 (1953); Ibid,8O, 3915 (1958)· Os ortoésteres preparados pelo método descrito antes podem incorporar um nú de funções incluindo átomos de halogéneo ou grupos alifáticos, alcenílicos, alciníliccs, aromáticos, éteres ésteres, amino, nitro, tio (nos diversos estados de oxidação ), amidas ou uretanos. Outra técnica menos vulzarizada envolve electróllse de compostos tri-halogenometílicos de fórmula geral ou éteres halogenados em posição^ embora esta técnica esteja limitada a halogenetos que não exibam átomos de hidrogénio em posição e se aplique na renera^idade ã síntese de trialquil-ortobenzoatos; H. Kevart and Μ. B. Price, J. Amer. Chem. Soc♦, £2, 5123 ( 1960); R. A. McDonaÇd and R. S. Krueger, J. Crg. Chem., Jl, ^88 (1966).
Hidrazinas de acilo de fórmula geral 46 e 51 podem preparar-se de um modo dlrecto fazendo reagir os ésteres correspondentes de fórmula geral 72 na qual λ representa um gruro de fórmula geral OR, com hidrazína ou mono-hidrato de hidrazina no seio de um dissolvente apropriado como, por exemplo o álcool, o acetonitrilo, a dimetilformamida ou a pirrolina a uma temperatu ra compreendida entre 0°C é a temperatura de refluxo durante 1 a 18 horas (Esquema 13). Pode também utilizar-se um dos compos tos seguintes relacionados: um ácido em que X representa um grupo hidróxi; um anidrido em que X representa um grupo CCCR, uma amida em que X representa um grupo XHg ou um halogeneto de ácido em que
X representa um átomo de cloro ou de bromo, mas os derivados de ácido mais reactivos por exemplo, ha^ogene tos de ácido, utilizam-se na generalidade para preparar N,M'-diacil-hidrazinas de fórmula geral 49 excerto nas situações em que os grupos (2) de dimensões mais amplas conduzem a espécies relativamente menos reactivas.
N,N'-diacil-hidrazinas simétricas de fórmula geral 49 preparam-se melhor fazendo reagir dois equivalentes de um halo geneto de acilo de fórmula geral 72, na qual X . representa um átomo de cloro ou de bromo com hidrazina ou, alternativamente, mediante oxidação da monoacil-hidrazina correspondente. N,N’-diaci 1-hidrazinas M mistas1' de fórmula gera·1 49 obtêm-se utili zando um processo de duas fases mediante o qual se prepara pri
34./ /
\________ meiro uma monoacil-hidrazina de fórmula geral 46 ou 51 e depois se faz reagir esta com um halogeneto de acilo apropriado de fórmula geral 72 na qual X representa um átomo de cloro ou de bromo.
Benzil-hidrazinas de fórmula geral 57 ou 77 podem prepa rar-se utilizando uma variação de processo de Raschig para a hidrazina substituindo a solução de amoníaco por benzilaminas e aminando estas últimas com cloramina ou ácido hidroxilamino-O-sulfónico, W. W. Schienl, Aldrichimica Acta, 13, 33 (1980) de acordo com a técnica ilustrada no Esquema 14, alínea b. As alquil-hidrazinas também se podem preparar a partir de halogenetos ou sulfatos de alquilo. Embora a tendência nesta situação seja a de realizar uma polialquilação, a monoalquilação é favorecida pelos grupos de grandes dimensões, por exemplo, o gru po benzílico de fórmula 24, ou pela utilização de hidrazina em excesso, S. N. Kast, et al., Zh. Obsch, Khim, 33, 867 (1963);
C. A. 59, 8724 e (1963).
As benzilamidas de fórmula geral 76 podem preparar-se utilizando um grande número de métodos estando alguns dos mais comuns ilustrados no Esquema 14 alínea a). 0 processo mais directo, aminólise de halogenetos, é muitas vezes acompanhado pe la formação de aminas secundárias, terciárias e mesmo quaternã rias, J. Amer. Chem. Soc. 54, 1499, 3441 (1932).
Uma técnica mais eficiente envolve a redução das benzil azidas correspondentes de fórmula geral 25 mediante redução ca talítica, utilizando como reagentes hidretos, trifenilfosfina ou cloreto estanhoso entre outros, S.N. Maiti, et. al., tetrahedron Letters, 1423 (1986) . A reacção de halogenetos de benzilo de fórmula 24 com ftalimida potãssica ou sódica seguida
2ã de hidrólise ou hidrazinólise da N-benzilfta^imidas intermédias de fórmula geral 73 constitui a síntese de Gabriel das aminas primárias e é muito atractlva do ponto de vista do grande número de grupos funcionais tolerados e suavidade das condições de ambas as fases, M. S. Glbson and R. W. Brasdshaw, An?ew, Chem. Int. Ed. Engl. 2j919 (1968). A aminação redutora dos benzaldeídos de fórmula geral 75 com uma solução de amoníaco e hidrcgénio utilizando como catalisador o níquel, é outra técnica comum, Organic Reactions, 4, 37^+ 0943). A redução de benzonitrilos de fórmula geral 74 utilizando hidretos metálicos ou hidrogenação catalítica também é utilizada na generalidade, J. Chem. Soc. 4-26 (1942); J. Amer. Chem. Soc., 82, 631, 238ó (196c); Organic Reactions, 6, 469 (Ί951)· Têm-se utilizado outros reagentes para a conversão de compostos intermédios de fórmulas 24, /4 e 75 a 76, J. T. Harrison and S. Har rison, Comnendium of Organic Synthetic Methods, John Wiley and Sons, New York, Vol. 1 a 5 (1971-1984).
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, C (OR) +
(kl)
(9Ó)
R^CONHNH-
30-190°
N-N
RÚONHNHCOR^ (99)
(A = ligação simples, 0,00)
Z s αuema 10
(2i) η
Ξ3quena 11
(t2)
Zsquema 12
HC1 ,ROH ?IH
(R=y.e,Zt)
C(OR)3 (22) (ausência de átomos de hidrogénio em posição alfa)
Ssquema 13
R., Zz.,COX 1(2 N-H, H-0 έ 4- R CQNRMH r *2 - (Uq )
1(2) i k ~7 /
(22) (1+6:51)
ósqEsquema 14
b) (24)
Z-OR . N02.
Un método geral e versátil para preparar compostos pirazólicos envolve a condensação de um composto Ί , 3-difuncional (geralmente umi composto dicarbonílico) ccrn hidrazina ou os seus derivados, co mo se demonstra no Esquem 15 para os compostos pirazólicos de fórmula geral 30, técnica essa revista por G. Corspeau and J. Etguerv, Buli. Soc. Chim. Fr. 2717 (1970)- Compostos pirazclicos em que a liga;ão N-N Constitui a última fase do fecho do núcleo raramente foram preparadas, J. Elguerv em Comurehensive Heterocyclic Chemistry, S. R. Katritzky (Ed.) Pergamon Press, New York, Vol. 5 (198^), pag. 273- J. Barluenga, J. Chem. Soc.. Perkin Irans. J, 2275 (1983)·
Por exemplo, quando o símbolo A representa um grupo NHCO ou OCH^ os compostos de fórmula geral 8*+ θ 37 podem preparar-se via compostos intermédios nltrobenzílicos de fórmula geral 81 e alcoxibenzílicos de fórmula geral 85 como se ilustra nos Esquemas 16 e 17, respectivamente de acordo com a técnica descrita.paa série triazólica (Esquemas 2 e 3).
A condensarão de compostos 1,3-dicarboní icos com hidra to de hidrazina ou derivados de benzil-hidrazina realiza-se na generalidade misturando os dois componentes no seio de um disso2 vente apropriado como, por exemplo, um álcool inferior, um éter ou tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo durante uma a dezoito horas.
A aiquilação de compostos pirazólicos de fórmula gera1.
pode realizar-se fazendo reagir um sai de sódio ou de potássio preparado previamente, de pirazol com um ha^oreneto de ben zilo apropriadamente substituído de fórmula gerai 5 no selo de um dissolvente polar como, por exemplo, a dimetilformamida ου o dlmetilsulfóxido a uma temperatura compreendida entre 0°C e a ϊ±2 , /
X. '
V temperatura ambiente cu mediante reacção entre compostos pirazólicos livres de fórmula geral 79 e 5 no seio de dissolvente semelhante e de um expurgador da função ácido como por exemplo o carbonato de hidrogénio e sódio ou o carbonato de potássio de acordo cem a técnica descrita para a série de compostos triezólicos.
Em qualquer das técnicas se obtém misturas de compostos pirazólicos N-substituídos em posição ] ou 2 de fórmu'as gerais 80, 81 ou 89 em proporções diversas que se oodem prenarar utilizando métodos cromatográficos convencionais.
A síntese dos compostos 1,3-dicarboníiicos tem recebido considerável atenção na literatura e a maior parte das técnicas principais respeitantes às ι,3-dicetonas de fórmula pera' 78 de interesse na presente invenção podem cbservar-se no Esquetta Ί8.
Esteres de fórmula geral 72 na que X representa um grupo de fórmula geral 0R podem fazer-se reagir com metilcetonas de fórmula geral 88 utilizando bases como por exempO etóxi do de sódio hldreto de sódio ou amida sódica no seio de um dissolvente apropriado tal como um álcool, a dimetilformamida o dlmetilsulfóxido ou o benzeno a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo durante 9- a 18 horas com um rendimento de 30 a 70 :/0, J. M. Sprague, 1. J. Beckham and H.
Adkins, J. Amer. Chem. Soc., 96, 2669 ('939). A introdução de metal em hidrazinas de fórmula geral 89 com n-buti1 -Ί ítio serud. guida por uma reacção com cloretos de ácido carboxílico de fórmula geral 72 na qual X representa um átomo de cloro e hidrólise posterior fornece um composto de fórmula geral 78; D.
Enders e P. Wenster, Tetrahedron Lett., 2893 (1978)· A introdu-
ção de metal num composto de fórmu'a gera' 88 com mesiti''-·’ítio nãc nucleofílico seguida de acilação fornece também um com posto de fórmula geral 73; A. K. 3eck, N. S. Hoe^stein and
D. Seebach, Tet rahedron I.ett., 1187 ( 1977); 3 · Seebach, Tetrahedron Lett. 4-339 ( 197&) ·
Como se mostra no(Esquema ig alínea b) , a adição de reagentes de Grignard a cloretos de ácido (3 -cetocarboxílico pode estar 'imitada a uma monoadição a baixas temperaturas obtendo-se um composto de fórmula geral 78; C. D. Hund G. D. Kelso, J, Am.er Chem. Soc. 62, ^54-8 (194-0); “. Sato, '·'. Trone, K. Cyuro, and M. Sato, Tetrahedron Lett.. 4β03 (1979).
Utilizaram-se também reagentes de 'ítio dia^qui i-cobre (R CuLi); Luong-Thí e Riviero, J. Organomet. Chem.77. C52 (1974). Analogamente a adição de reagentes de a1 quiΊ -Ί ítio (R^Li) a monoaniões de β-cetoésteres de fórmula ; era-1 9Ί também dá origem a 1,3-dicetonas; S. N. Iiuckin e L. Weiler, Can. .T. Chem. 52.
1379 ( 1974).
Eschenmoser realizou a síntese de β-dlcetonas mediante realização de uma reacção de extrusão do átomo de enxofre dos ceto-tioésteres de fórmula geral 92 com tributiifosfina, trietij amina e perclorato de lítio; S. Eshenmoser, Helv. Chim Acta. , 2Ít, 710 (1977)0 rearranjo de , fi -epoxi-cet.onas de fórmula geral 93 até obtenção de (3-dicetonas de fórmula gerai 78 catalisado por paladio foi relatado por R. Noyori, 7. Amer. Chem. Soc. Ί02, 2095 ( 1930) .
Anidridos mistos tais como cs de fórmula geral 95 que se obtêm a partir de ácidos carboxilicos de fórmula -era? 94 e anidrido trifluoroacético têm-se utilizado per? acilar alei nas de fórmula geral 1 obtendo-se o trifluoroacetato enólico de un.a 0 -dicetona de fórmula geral 97. A transesterificação mediante aquecimento à temperatura de refluxo com metanol liberta a β-dicetona de fórmula geral 73; L. Henne e J. K.
Tendder, J, Chem. Soc. 3628 (1953 ).
Esquema 1>
N9H> Ho0 .
+ 2
EtOH temp. ambiente ---- temp. de refluxo >
B (í)
NaH ou
D FF
(83) (A-ligação simples 0,C0)
Esquema 16
(â3) (84) isqEsquema 17
esq-
▼ :jij(ch39 r1(2)_JLch, rt J (89)
R2(1')C0.R (R=>ie, Et) _________________________> (28)
(88)
(9D
Esquema 18 (Continuação)
y
Bu3 p
J
Et
(78) (94)
LiClO^ (Ph.-PCH.X z z 2
---------------------► (78) (Ph^P)^Pd Tolueno,d0-140°C <R1(cto2COCF. 7 (1)
------>
OCOC?'
O
2(1
57)
1(2)
CO
OCOCF,J
J
CH,OH o
Aquecimento (96)
Às tentativas ogra sintetizar compostos pirrólicos têm
sido a1vo de considerável atenção na literatura da especialida
de mais :o que cualquer outro composto heterocíclico tendo-se
publiçado numerosos métodos destinados à sua preparação. B. J.
Sandberg em Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Kstrit zky (Ed.), rsrgsEon Press, New York (1334), Vol. 4, pág. 705;
Synthesis, 1964 , 231. 0 debate seguinte diz respeito aos métodos mais comuns e seguros utilizados na síntese de compostos pir rólicos e que se podem incluir no âmbito da presente invenção.
A condensação que permite a ciclização dos compostos 1.4-d icarbonílicos com amónia, amir.as primárias ou compostos relacio nados, a reacção de Paal-Knorr, é uma das sínteses pirrólicas mais gerais e mais largamente aplicadas, B. A. Jones e G.P. Bean, The Chemistry of pirroles,Academic Press, London.1977; ρ.77-31.
modo como decorre este processo é fundamental mente determinado pela eficácia dos precursores dicarbonílicos de fórmula geral 98 como se pode ocservar no Esquema 19. Mediante aquecimento dessas dicetonas com amónia ou com aminas no seio de um dissolvente tal como o benzeno, o tolueno ou o cloreto de metileno com um catali sador, como, por exemplo, o ácido sulfúrico, 0 ácido acético, o ácido p-tolueno-sulfónico, a alumina ou mes.ro o tetracloreto de titânio, podem preparar-se compostos pirrólicos de fórmula geral 99. Escolhendo a arilmetilamina apropriada (ver Esquema 14 fórmula 76) e utilizando métodos citados antes (Esquemas 1 a 3) pode incorporar-se por fim os diversos radicais que se ligam através dos grupos representados pelo símbolo A constituindo os compostos pirrólicos de fórmula geral 100 na sua forma final. Alterna tivamente pode alquilar-se os compostos pirrólicos dissubstituí-
dos de formuma ge”al 99s com na sob condições citadas antes os mesmos compostos de fórmula
A ciclização de diinos na presença de cloreto cuproso scuação a), mas este método só logenetos de oer.zilo de fórmula no Esquema 1, 9 ou 15 obtendo-se geral 100.
de fórmula geral 101 com aminas tem sido descrita (Esquema 20, de utiliza,na generalidade, para a preparação de compostos pirrólicos simetricamente substituídos uma vez que os diir.os são normalrr.erte preparados por reacção de acoplação oxidativa de alcinos, K. E. Schulte, J. Beish, e H. Walker, Chem. Eer. 93 (1965); A. J. Chalk, Tetrahedron Lett. 3487, (1972).
Os furanos de fórmula geral 103 têm sido convertidos di rectamente em compostos pirrólicos mediante tratamento com aminas, mas as condições violentas necessárias (h-01 C/óxido de alumínio) impedem a maioria destas reacções. Usualmente têm-se utilizado como equivalentes do furano (ou 1,4-dicarbonilos) os 2,5-dialcoxi-tetrahidrofuranos de fórmul a geral 105 que se têm feito reagir facilmente com aminas aromáticas ou alifáticas (e mesmo sulfonamides fracamente nucleofílicas) para se obter compostos pirrólicos de acordo com o Esquema 20 fase b), J. F. Wasley e K. Chem, Synth. Commun. 3, 303 (1973)· Embora se cos sam adquirir no comércio os 2,5-dialcoxi-tetrahidrofuranos de fórmula geral 105 na qual e B? representem, cada um.' um atomo de hidrogénio estes dão na generalidade origem a compostos pirrólicos 1-substituídos, podendo obter-se os sistemas de maior grau de substituirão mediante a realização de uma alcoólise de três passos dos furanos apropriados de fórmula geral 103 até ã obtenção de u , 5-dialcoxi-tetrahidrofuranos de fórmula gera'1 105
Ο.ΤΩ uema 20 ev.. co
Zlming,
Hsntzsch utili genoce tonas ala geral 10o e de (3 - cetoc ença de amónia ou de
133 ch,
Chem
o de cC - h a 1 o a r i a obter.· pirrólicos como por exerr.olo os de , kk, 1979 (1893); L zantzsvon Eeelen tz
937 (1979).
numerosas modificações relatadas ao largo dos ano substitui ção de compostos de
13o po r rtz-hidroxi
Ide idos ou todo Γ;
e H. J nisch.
dão se obtêm ' , fh -T
u. ...
como da general ia zação deste . McKinnon,
2Ó28
699 (1979);
d e Knor ro k e K: Caíneescrita corri ex a ct ienvolve a reacção entre compostos aminocarbonílicos (ou os precursores) e compostos carbonílicos (ou dica^conílicos),
c) pode observar-se métodos repres entativos 0
Fujisawa Pharmaceutical
Co., Ltd., 1970
Zl, 77039, 1973);
óll (1969)
Aariyone,
A elaboração de um composto pirrólico adaptado de um
2i modo apropriado e mr. outro rr.étodo que permite preparar compostos pirrólicos de fórmula geral I. 0 —il-lH-pirrol-2-c?»r boxilato de metilo ou etilo de fórmula geral 119 s um. composto intermédio parsicularmer.te útil no que respeita aos compostos pirrólicos reivindicados na presente invenção e tem sido prepa
rado utilizando diversos métodos como se cole observ O γ· no Es-
quema 22 fase a W. A. Davies, A. F. Pir.der θ I» vo T» τ' 0
Tetrahedron 13, 405 (1962), Org. Syn. Σ,’ Π * Q ry n - T 7'g Q c*
£j_n._ Vol. 91
Lais recentemente Ullrich alargou a formulação de compostos pirrólicos de Vilsmeyer-naac de modo a incluir sistemas vinílicos tais como os de fórmula geral 122 mediante a utiliza ção de 3-(N ,'’-dimetilamino)-acroleína de fórmula 111 como um derivado vinilico da N ,N-dimetilformamida, como se pode obser var no Esquema22 equação b), F. W. Ullrich e E. Breitmaier, Sy nthesis, 641, (l/òj) ; W. Heir.z, et al., Tetrahedron, 42, 3753 (1?36).
R.ecentemer.te foi descrito um método especialmente atrac tivo para preparar compostos pirrólicos de acordo com a presente invenção, por meio do qual a litiação do dí.mero ó-d imetilami. r.o-l-fulveno de fórmula 125 seguida de um tratamento com um electrófilo apropriado e hidrólise subsequente conduz à preparação dos pirrol-2-carboxaldeídos substituídos r.a posição 5 de fórmula geral 99a na qual representa um. grupo CHO como se pode observar no Esquema 23, J. . UuchoUski e /. Eess, Tetrahedron Lett, 29> 777 (1>CÔ).
Esquema 23a ilustra como, na generalidade a N-alquilação de compostos de fórmula geral 99a com halogenetos de benzilo apropriados (como os citados antes r.os Esquemas 1 (15) seguiia de uma manipulação convencional· dos grupo dentes utilizando métodos familiares aos entendidos na ria, podem produzir compostos pirrólicos de fórmula ge (neste caso particular de fórmula geral 10J) .
, 9 ou : per.maternal I
Esq+2. .
/
..μ
b)
i ______ (101)
(10£) ο
Escuerr.e 21
(ΐοζ)
ο)
Ο)
Λ r<'V vp —a-►
(108)
RCH-.COCO-.H z z (109)
BC0CH=CH0H (112)
-ίΊH2NCH2CH(OEt),
AcOH,MaOAc
------------->
(110)
H2NCH(C02Et)2 (1W
CO H
(114)
Esquema 22
(115- 12'0;
ArCH^Br
(100)
Nesta memória descritiva descrevem-se métodos gerais que permitem a preparação de grupos funcionais específicos representados pelos símbolos e e reivindicados na presente invenção. Tal como antes os entendidos em síntese orgânica compreendem que todos os grupos funcionais presentes devem estar de acordo com as transformações químicas propostas .
Como se pode observar no Esquema 24, Equação a), os heterociclos benzílicos de fórmula geral 125 na qual ou representam, um grupo CH^OH podem converter-se no halogeneto, mesilato ou tosilato correspondente utilizando um grande número de métodos convencionais. De preferência, converte-se um álcool de fórmula geral 125 num cloreto de fórmula geral 126, utilizando cloreto de tionilo no seio de um dissolvente inerte a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do dis. solvente.
ião cloreto que se encontra na fórmula geral 126 pode ser deslocado por um grande número de nucleófilos. Por exemplo para preparar derivados cianometílicos de fórmula geral 127 pode utilizar-se cianeto de sódio em excesso no seio de dimetilsulfóxido a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C.
Estes nitrilos de fórmula geral 127 podem hidrolisar-se obtendo-se ácidos carboxílicos de fórmula geral 128 mediante tratamento com um ácido ou uma base forte. De preferência, pode utilizar-se um tratamento com uma mistura em volume (1:1) de ácido clorídrico em solução aquosa concentrada/ácido acético glacial à temperatura de refluxo durante 2 a 96 horas, ou mediante tratamento com hidróxido de sódio IN no seio de um dissolvente., como por exemplo, um álcool tal como o etanol ou o etilenoglicol durante 2 a 96 horas, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo. Alternativamente pode hidrolisar-se o grupo nitrilo em dois passos agitando primeiramente no seio de ácido sulfúrico para se obter a amida e depois realizando uma hi drólise ácida ou alcalina se obter ácidos carboxílicos de fórmula geral 128.
Estes ácidos carboxílicos de fórmula geral 128 podem esterificar-se obtendo-se ésteres de fórmula geral 129 mediante a utilização de métodos convencionais como, por exemplo, agitan do de um ácido carboxílico de fórmula geral 128 com álcool no seio um dissolvente inerte apropriado contendo ácido clorídrico ou um catalisador similar ou convertendo inicialmente um ácido carboxílico de fórmula geral
128 no cloreto de ácido correspondente com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, tratando depois com um álcool apropriado. Compostos carboxílicos de fórmula geral
128 podem também reduzir-se até à obtenção de compostos hidroximet Í1icos correspondentes de fórmula geral
I30 utilizando agentes reductores como o tetrahidreto de alumínio e lítio ou o hidreto de boro, estabelecendo, deste modo, uma confirmação total do pro cesso de preparação dos compostos de fórmula geral 125 e 130.
Os derivados alcoólicos de fórmula geral 125 ou IgO podem acilar-se obtendo-se ésteres de fórmula geral 131 mediante a utilização de diversas técnicas. Como se demonstra no Esquema 24 equação b), esta acilaçao pode conseguir-se utilizando 1 a 3 equivalentes de um anidrido ou halogeneto de acilo no seio de um dissolvente apropriado tal como éter etílico ou tetrahidrofurano na presença de uma base como, por exemplo, a piridina ou a tri-
etilamina. Alternativamente pode acilar-se álcoois de fórmula geral 125 ou ΙβΟ mediante reacção com ácido carboxílico e dici clo-hexilcarbodiimida (DCC) na presença de uma quantidade cat£ lítica de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (DMAP) via técnica descrita por A. Hasmer, tetrahedron Lett, 46, 4475 (1978). 0 tratamento de um composto de fórmula geral 125 ou ΙβΟ com uma solu ção de um anidrido de ácido carboxílico no seio de piridina ut.i lizando eventualmente uma quantidade catalítica de 4-(N,N-?.mino)-piridina (DMAP) a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C durante 2 a 48 horas é o método preferido.
A partir de álcoois de fórmula geral 125 podem preparar-se éteres de fórmula geral 132 como se pode observar no Esquema 24 equação c), mediante tratamento de um composto de fórmula geral 125 no seio de um dissolvente tal como a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido com butóxido terc. de potássio ou hidreto de sódio seguindo-se um tratamento com um composto de fórmula geral R^L na qual L representa um átomo de halogéneo ou um grupo mesilato ou tosilato à temperatura de 25°C, durante 1 a 20 horas. Alternativamente, o tratamento de cloretos de fórmula geral 126 com 1 a 3 equivalentes de um composto de fórmula geral R^OM na qual M representa um átomo de sódio ou de potássio, durante 2 a 10 horas à temperatura de 25°C quer no seio de um composto de fórmula geral R^OH como dissolvente quer no seio de um dissolven te polar tal como a dimetilformamida fornecerá também éteres de fórmula geral 132. .Estes.éteres dè'fórmula geral 132. podem preparar-se também, por exemplo, aquecendo um composto de fórmula geral 125, durante 3 a 15 horas a uma temperatura compreendida entre 60 e 16o°C no Belo de um dissolvente de fórmula geral R^OH contendo c
í um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico .
Como se pode observar no Esquema 24- equação d) podem preparar-se amidas a partir de ácidos carboxílicos de fórmula geral 128 utilizando um grande número de métodos convencionais como os descritos antes no Esquema 2.
Esquema 25 equação a), mostra como se podem obter aminas de fórmula geral 134· a partir de cloretos de fórmula geral 126 mediante deslocamento com amónia ou realizando uma síntese de Gabriel ou mediante deslocamento com azida sódica seguido por re dução como se descreveu antes no Esquema 14. Aminas homólogas de fórmula geral 134· podem obter-se mediante redução de nitrilos de fórmula geral 127 com, por exemplo, reagentes tais como hidretos metálicos de que é exemplo o tetrahidreto de alumínio e lítio ou via hidrogenação catalítica. Estas aminas de fórmula geral 134podem converter-se em sulfonamidas de fórmula geral 135 θ carbamatos de fórmula geral 136 utilizando técnicas convencionais familiares aos entendidos na matéria.
Esquema 25 equação b), ilustra a preparação de tioéteres de fórmula geral 137 a partir de cloretos de fórmula geral 126 mediante deslocamento com o sal sódico ou potássico de mercaptanos alquílicos. Sulfuretos de fórmula geral I37 podem oxidar-se obtendo-se os derivados sulfónicos de fórmula geral 138 e sulfóxidos correspondentes utilizando um grande número de oxidan tes, por exemplo, o peróxido de hidrogénio, o periodato de sódio, o hipocloreto de butilo ter ., o perborato de sódio ou ácidos peroxicarboxílicos, S. Palai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. pt 1, pag. 539-608, Wiley, New York (1980).
A introdução alternativa de enxofre pode conseguir-se mediante conversão do grupo hidroxi dos compostos de fórmula ge ral 139 em derivados do ácido tiolacético de fórmula geral 141, J. Y. Gauthier, Tetrahedron Lett, 15 (199o) e subsequentemen te em mercaptanos de fórmula geral 142 por hidrólise como se po de observar no Esquema 25 equação c).
Também como se pode observar no Esquema 25 equação c) o grupo hidroxi pode converter-se no composto fluorado correspondente de fórmula geral 140 utilizando diversos agentes de fluoração tal como o DAST .
Os nitrilos de fórmula geral 127 podem converter-se nos derivados tetrazólicos correspondentes de fórmula geral 143 realizando um grande número de métodos que utilizam ácido hidrazó lico como se pode observar no Esquema 25 Equação d). Por exemplo, pode aquecer-se o nitrilo com azida sódica e cloreto de amó nio no seio de dimet ilformamida a uma temperatura compreendida entre 3o°C e a temperatura de refluxo durante 1 a 10 dias, J. P. Hurwitz e A. J. Tomson, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961) . Prepara -se o composto tetrazólico, de preferência, mediante uma cicloadição 2,3-dipolar de azidas de trialquilestanho ou triarilesta nho ao nitrilo substituído de um modo apropriado como se descreveu antes no Esquema 7·
Como se pode observar no Esquema 26 Equação a), pode oxi dar-se o grupo hidroximetilo de um composto de fórmula geral 125 até à obtenção de um aldeído correspondente de fórmula geral 144 utilizando um agente de oxidação suave tal como o dióxido de man ganésio ou o nitrato de amdnio cérico. Estes aldeídos podem sub meter-se a prolongamentos de cadeia característicos, via reacções
de Wittig e de Wittig-Horner-Emmons obtendo-se directamente compostos alcenílicos de fórmula geral 146 ou mediante reacção com reagentes de lítio e de Grignard obtendo-se álcoois de fór mula geral 145· Estes álcoois podem submeter-se a uma desidra tação até à formação dos compostos alcenílicos correspondentes de fórmula geral 146 utilizando métodos convencionais como por exemplo, convertendo primeiramente estes álcoois de fórmula geral 145 nos mesilatos, tosilatos ou derivados halogenados correspondentes, seguindo-se depois a eliminação utilizando uma base apropriada tal como a 1,8-diazabicicio/- 5 A.0 V-undec-7-eno (DBU), a trietilamina ou o butóxido ter: de’potássio.
Alternativamente podem obter-se heterociclos alcenil
substituídos via os alquil-heterociclos correspondentes de fór
mula geral 147 como se ilustra no Esquema 26 Equação b). A
bromação do radical livre dos compostos de fórmula geral 147
por acção de radiações UV durante 1 a 4 horas na presença de
N-bromossuccinimida no seio de um dissolvente inerte tal como o tetracloreto de carbono à temperatura de 25°C fornece brometos de fórmula geral 148. 0 tratamento destes compostos intermédios de fórmula geral 148 com uma base apropriada tal como a
1,8-diazabiciclo/· 5.4.0 yundec-7-θηο (DBV), a trietilamina ou o butoxido ter . de potássio fornece, predominantemente ou exclusivamente trans-alcenil-heterociclos de fórmula geral 149. Os derivados cis-alcenílicos correspondentes de fórmula geral 151 podem preparar-se de acordo com a técnica descrita antes para o composto de fórmula geral 146 ou a partir de compostos trans-alcenílicos de fórmula geral 149 por cisão oxidativa com tetro xido de ósmio e periodato de sódio obtendo-se aldeídos de fórmu la geral 150 que se submetem depois a uma reacção de wittig.
ζ ζ £2 /
<____ ” _L . C u AT
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d) (125)
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Redução (12'9) (125) oq í/(125) .COCl.
c.
2.R8?9NH ou r8r9?gí, dcc (Ao).o --F—> ou R COC1 (U2) (131)
OR^ (126)
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TL/
ο)
(126) (133 j
Esquema 25 (Continuação) _ /L (CH2)n0H
L.r (139)
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lÁ^UH^SCOCH í ·, Uitl> I--- r. r-0K© „ // r,l“ C/
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(1M)
Esquema 26 a )
RCHH'XoX
-------l í----y
l ÍLcHOHCHRR' /ζ Ζ·ξν€Η=0ΗΗ
hl—<T/ -H.O
L.=.r L—Ar
(141)
Brominação
--------------->.
A Γ -
(143) (147)
°sq4
Na 10^
0) (151) i
/ r
Nesta, memória descritiva descrevem-se os métodos gerais que permitem a preparação de grupos funcionais específicos representados pelos símbolos e e reivindicados na presente invenção. Tal comoantes os entendidos em síntese orgâ nica compreendem que todos os grupos funcionais presentes devem estar de acordo com as transformações químicas propostas.
Os exemplos seguintes permitem uma melhor compreensão dos compostos de acordo com a presente invenção e da sua preparação mas não são limitativos.
Exemplo 1
Parte A : 9'-azidometilbifenil-2-carboxilato de metilo
A uma solução de 5,0 g (16,9 mmoles) de 9-'-bromometilbifenil-2-carboxilato de metilo em 90 ml de dimetilformamida (DMF) adicionaram-se 2,7 g (9-1 mmoles) de azida sódica. Agitou -se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente, filtrou-se e dividiu-se o filtrado entre água e 100 ml de acetato de etilo. Extraiu-se a fase aquosa uma vez mais com 100 ml de acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica reunida com 3 x 100 ml de a'gua e 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio antes de se secar sobra sulfato de magnésio, de se filtrar e de se concentrar até se obterem 3,9 g de um resíduo oleoso que se utilizou, tal e qual, na reacção subsequente.
R.M.N. (200 MHz, CDCl^ TMS) S : 7,9-7,2 (m,8H), 4,37 (s,2H) e 3,60 (s,3H).
Ζ1 / /
Parte Β : 4- e 5-butil-l-Z Z~ 21 -carbometoxibifenil-^-il )-metil 7-1,2,3-triazóis
Durante dois dias aqueceu-se sob refluxo, isto é, a uma temperatura compreendida entre 70 e 71°C, uma solução de 2,0 g (9,7 mmoles) de 41-azidometilbifenil-2-carboxilato de metilo e 10 ml de 1-hexino. Mediante concentração sob vácuo obtiveram-se 2,2 g de um resíduo oleoso amarelo a partir do qual se isolaram os dois isómeros mediante a realização de uma cromatografia rápida utilizando 150 g de alumina neutra (actividade 1) e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 20 % e hexa no .
Isolou-se 0,58 g do ^-isómero de Rf elevado e 0,h7 g do 5-isómero de Rf baixo.
R.M.M. do 4-isómero (200 MHz ; CDCl^, TMS) S: 7,86-7,20 (m,9H), 5,55 (s,2H), 3,63 (s,3H), 2,72 (t, J=7Hz,2H), 1,09-1,61 (m,2H), 1,43-1,26 (m,2H), 0,92 (t, J=7,5Hz,3H).
R.m.N. do 5-isómero (200 MHz; CDCl^, TMS) similar ao do
4—isómero excepto que o tripleto a 2,72 p.p.m. sofreu um desvio para 2,5^ p.p.m.
Parte C : ¢-butil-l-Z _f 21 -carboxifenil-4-il )-metil Z~1,2,3-triazol
A uma solução de 480 mg (l,37mmole) de *+-but il-l-Z ( 2'-carbometoxibifenil-^-il)-metil _7-l,2,3-triazol em 20 ml de meta nol adicionaram-se 20 ml de hidróxido de sódio 4N. Agitou-se a pasta resultante e aqueceu-se simultaneamente à temperatura /
de refluxo durante 2 a 6 horas até se obter uma solução homogénea. Eliminou-se o metal por evaporação rotativa e diluiu-se o resíduo até um volume de 35 ml com água. Uma titulação com áci do clorídrico diluído até pH = 4 forneceu um precipitado viscoso que se extraiu com acetato de etilo, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até se obterem 438 mg de um sólido branco; P. F. 9O-95°C.
R.M.N. (200 MHz ; CDCl^, CD^OD, TMS) έ 7,93~7,2k (m, 9H), 5,52 (s, 2H), 2,69 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,42-1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz,3H).
Exemplo 2
5-butil-l-/ (2 1 -carboxibifenil-4-il)-metil ./-1,2,3-
-tiazol
A partir de 458 mg (1,3 mmole) de 5-outil-l-/~ (21 -carbo ximetilbifenil-4-il)-metil _/-l,2,3-triazol obtiveram-se 363 mg do composto em título utilizando a técnica descrita no exemplo 1 parte C; P. F. 5O“56°C.
R.M.N. (200 MHz ; CDCl^, TMS) ζ ·. 7,96-7,13 (m,9H), 5,53 (s, 2H),
2,52 (t, J=7Hz, 2H), 1,60-1,45 (m, 9H), 1,40-1,25 (m, 2H), 0,85 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 3
Parte A: 4'-azidometil-2-(l-trifenilmetiltetrazol-5-bifenil
Preparou-se este composto utilizando a técnica descrita
Ζ3 no exemplo 1- Parte A. A partir de 5,0 g (9 mmoles) de 4'-bromomet il-2-(1-trifenilmetil-2-tet razol-5-il-bifenilo obtiveram-se 4,5 έ do composto em título sob a forma de um sólido branco R.M.N. (200 MHz; CDCl., TMS) <ξ: 7,93-6,88 (m, 2βΗ) , 4,24 (s,2H).
Parte B: 4- e 5-butil-l-Z'2'-(l-trifenilmetiltetrazol-5-il)~
-bifenil-4-il-metil_7-l,2,3-triazois
Prepararam-se estes compostos utilizando a técnica descrita no exemplo 1 - Parte B. A partir de 4,5 g (8,7 mmoles) de 4’-az idomet il-2- (1-t rifenilmet iltetrazol-5-iD-bifenil, obtiveveram-se 5,4 g de isómeros brutos os quais foram purificados por cromatografia sobre 300 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etílico a 50 % e hexano.
Obtiveram-se 1,81 g do isómero 4-butílico: R.M.N. (200 MHz, CDCl^ TMS) S : 8,0-6,87 (m, 24H), 5,35 (s, 2H),
2,60 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 2H), θ£9 (t, J=7 Hz, 3H).
Obtiveram-se também 1,49 g do osómero 5-butílico que exi biu um espectro de R.M.N muito similar, com pequenas alterações na forma de cisão na região aromática e um desvio no tripleto de
2,60 p.p.m. -para 2,40 p.p.m.
Parte C : 4-butil)-l-Z‘2'-(lH-tetrazol-5~il)-bifenil-il _7-metil-1,2,3-triazois
A uma pasta contendo 1,45 g (2,4 mmoles )-l-Z2 1-(1-trife nilmetiltetrazol-5~il)-bifenil-4-il_7-metil-l,2,3-triazol em 15 ml de água adicionaram-se, gota a gota, durante vários minutos
9-
ml de uma solução de ácido trifluoroacético em água (1:1). Agitou-se a pasta durante trinta minutos antes de se alcalinizar com 50 ml de hidróxido de sódio 9-N. Extraiu-se a mistura com 2 x 100 ml de éter e acidificou-se a fase aquosa até pH =9com ácido clorídrico 9-N obtendo-se um precipitado branco que se filtrou por sucção, se lavou com água e hexano e se secou sob vá cuo obtendo-se 759- mg (rendimento 87 %) de um sólido branco. R.M.N. (200 MHz; CDCl^, TMS) £> : 7,91-7,00 (m, 9’H), 5,1+0 (s, 2H),
2,53 (t, J=7Hz, 2H), 1,56-1,9-8 (m, 9H), 1,33-1,22 (m, 2H), 0,86 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 95-Butil-l-Z^2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-9-il J-1,2,3-triazol
Este composto obteve-se utilizando a mesma técnica que se encontra descrita no exemplo 3 - Parte C.
Neste caso a acidificação da fase aquosa originou um pre cipitado gomoso que se extraiu com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se o composto em título soo a forma de um sólido branco. A partir de 1,9- g (2,3 mmoles) de 5-butil-l-Z 21 - (1-tri fenilmet iltetrazol-5-il)-bifenil-9—il-metil .7-1,2,3-triazol obteve-se 600 mg do composto em título (rendimento: 71 .
R.M.N. (200 MHz; CDCl.^, CD^OD, TMS) : 7,78-7,06 (m, 9H), 5,9-7 (s, 2H), 2,60-2,52 (t, J=8Hz, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H) , 1,9-1-1,30 (m, 2H) , 0,91 (t, J=7Hz, 3H).
Ζ2 ./
Os 1,2 ,3-triazois apresentados no quadro I são exemplos de compostos de acordo com a presente invenção, que se preparam ou se podem preparar utilizando as técnicas descritas nos exemplos de 1 a 4 ou utilizando técnicas citadas antes na presente invenção.
Qua-
Quadro I: 1,2,3-Triazois
Exem.
N2 R1 r2 R3 Rc A P.F. (°C)
1 H butilo n. CO-H d H Ligação s imples 90-95
2 butilo n. H CO2H H Ligaçao s imples 50-56
3 H butilo n. CN^H H Ligação simples 133-136
4 butilo n. H CN^H H Ligação s imples (amorfo)
5 H c2h5 CCUH q H Ligação simples
6 g2h5 H C0.-H H Ligação simples
7 H propilo n. C02H H Ligação simples
8 propilo n. H co2h H Ligação simples
9 H n. C02H H CO
zz i
V___
Quadro 1: 1,2,3~Triazois (Continuação)
Exem. R1 z .3 P.F. A (°C)
10 C5K11 n- H C0„H z H CO
11 H g6h13 n‘ C02H H CO
12 c6h13 n* H co2h H CO
13 H ch=chch3 NHS02CF3 H och2
14 CH^CHCH^ H NHSO-CF, 3 H och2
15 H CH=CHCH2CH3 nhso2cf3 H och2
16 CH=CHCH2CH3 H NHS02CF3 H 0CH. z
17 H CH=CH(Ciy2CH3 nhso2cf H ligação simples
18 CH=CH(CH2)2CH3 H NHS0~CF, 3 H ligação simples
19 H CH=CH(CH2^H3 NHSO2CF3 H ligação s imples
20 CH=CH(CH2)3CH3 H NHSO2CF3 H ligação simples
21 H C=CCH3 co2h H 0
22 C=CCH3 H co2h H 0
23 H c=cch2ch3 C02H H 0
24 CH=CCH2CH3 H co2h H 0
25 H C5C(CH2)2CH3 co2h H 0
26 (>(CH2)2CH3 H co2h H 0
27 H czc(ch2)3ch3 co2h H 0
28 c=c<ch2)3ch3 H C02n H 0
29 H CH20H co2h H ligação s imples
30 ch2oh H co2h H ligação simples
Quadro 1: 1,2,3-Triazois (Cont inuação')
KJ 2 R1 B2 . A
31 H (CH2)2OCH3 CO~H z H ligação s imoles
32 (CH^)0OCH, 2 3 H C02H H ligação simples
33 H (CH2)30CH3 co2h H ligação simples
3^ (ch2)3och3 H C02 H ligação simples
35 H (CH2 C02 H ligação simples
36 (CH2)1+0CH3 H C02H H ligação simples
37 H (CHo)c0CH. 2 5 3 co2h H ligação s imples
33 (CH^.OCH, 5 3 H CO~H z H ligação simples
39 H (ch2)6och3 C02H H ligação simples
40 (CH2)60CH3 H C02H H ligação s imples
41 H CH2OCH2CH3 co2h H ligação simples
42 ch2och2ch3 H CO~H z H 1igação s imples
43 H CH20(CH2)2CH3 C02H H ligação simples
44 ch2o(ch2)2ch3 H co2h H ligação s imples
45 H CH2O(CH2)3CH3 co2h H ligação simples
46 CH20(CH2)3CH3 H co2h H ligação simples
7G
Quadro 1: 1,2,3-triazois (Continuação)
Exem. r . F . A (°C)
N<2 R1 R2 R5
47 H propilo n. C02H ck3 NHCO
48 propilo n. H co2h ch3 NHCO
49 H propilo C0,H z Et NHCO
50 propilo n. H C02H Et NHCO
51 H propilo n. co2h i-propilo NHCO
52 propilo n. H co2h propilo NHCO
53 H propilo n. CO.H z butilo sec .NHCO
54 propilo n. H CO.H z butilo sec. . NHCO
55 H propilo n. C02H OCH^ NHOO
56 propilo n. H co2h °ch3 NHCO
57 H propilo n. C02H F NHCO
58 propilo n. H C0oH F NHCO
59 H propilo n . NHS0.CF-. 3 Cl NHCO
60 propilo n. H NHSO^F Cl NHCO
61 H propilo n. nhso2cf^ Br NHCO
62 propilo n. H NHS02CF3 Br NHCO
63 H propilo n. NH602CF3 I NHCO
64 propilo H NHSO.CF^ I NHCO
65 H propilo n. CO.H z NO. z NHCO
66 propilo n. H C02H NO. NHCO
Exem.0 'Λ
X
Exemplo 6?
Parte A : Cloridrato do 4'-aminometilbifenil-2-carboxilato de metilo
Num recipiente de Parr colocou-se, sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 50 psi, durante toda a noite e à temperatura ambiente, uma mistura de 111 g (0,42 mole) de 4'-azidometil bifenil-2-carboxilato de metilo, preparado de acordo com a parte A do exemplo 1 e 20 g de paládio a 5 % sobre carvão em 1 litro de metanol. Filtrou-se a mistura sobre celite e concentrou-se o filtrado até à obtenção de 88 g de um resíduo viscoso. Dissolveu -se a amina bruta resultante e 5θθ ml de acetato de etilo, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e titulou-se à temperatura de 0°C com uma solução de acetato de etilo saturada com ácido clorí drico até precipitação total (cerca de 110 ml)
Separou-se o precipitado por filtração sob vácuo, obten do-se 48,5 g (rendimento. 42 . P. F. 200-203°C.
R.M.N. (200 MHz, CDCl^, CD^OD, TMS) £ : 7,90-7,25 (m, 8H) , 4,15 (s, 2H), 4,10-3,80 (br, 3H) ; permutas D-O), 3,55 (s, 3H).
nitrilo correspondente foi preparado de um modo similar. A partir de 22,8 g (97,3 mmoles) de 4'-azidometilbifenil-2-nltrilo (ver ex. 1 - parte A) obtiveram-se 15,4 g (rendimento: 68 %} do cloridrato de amina correspondente. P. F. 230°C. (com decomposição).
R.K.N. (200 MHz; CDCl^, CD^OD, TMS £ : 7,81-7,47 (m, 8H),
4,19 (s, 2H), 4,0 (br, 3^5 permutas D£0).
ί '
Parte 2: 3~tutil-5-^s4oxiir.etil-4-z.z'(£'-ca’'tor'etnyicifer.il—-r— il j-::.et il· 7-2 /<- ,4-triazol
Uma solução de 3,3 á mmoles) de ortovalerato de trietilo, 1,7 g (16,2 mmoles) de metoxiacetil-hidrazida e 1,8 g (11,3 mmoles) de 1,8-diazabiciclozr 5 Λ ,0 7 undec-7-eno (DBU) em 50 ml de xileno aqueceu-se sob refluxo durante duas horas e arrefeceu-se até à temperatura ambiente depois do que se adiciona ram 3,θ g (10,0 moles) de cloridrato do 41-aminometilbifenil-2-carboxilato de metilo. Aqueceu-se a reacção novamente sob refluxo durante mais 24 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente depois do que se diluiu com 150 ml de acetato de etilo e se lavou com 100 ml de água, se saturou com uma solu ção aquosa de cloreto de sódio e secou sobre sulfato de magnésio. A filtração e a evaporação dos dissolventes forneceu 4,8 g de um óleo amarelo que se purificou por cromatografia rápida so bre I50 g de gel de sílica utilizando como agente de eluiçao uma mistura de acetato de etilo entre 5 e 10 % e hexano, obtendo-se 3,4 g (rendimento: 78 do composto em título sob a forma de um óleo viscoso amarelo.
R.M.N. (20011Hz; CDCl^ TMS) £ : 7,87-7,05 (m, 8H), 5,25 (s,2H) ,
4,56 (s,2H), 3,67 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,63 (t, j=8Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,90 (t, J=9Hz, 3H).
Parte C: 3-but il-5-metoxlmetil-4-/’ (2 1 -carboxibifenil-4-il )-metil 7-1,2,4-triazol
A hidrólise dos ésteres 1,2,4-triazólicos realizou-se utilizando uma técnica similar à descrita no ex. 1- parte·C.
para os 1,2,3-triazois.
A partir de 273 ffig (0,ó9 mmole ') de 3“ b-it il-5-metoximetil-4-C (2'-carbometoxibifenil-4-il)-metil _7-l ,2 ,4-triezol obti veram-se 213 mg (rendimento: 83%) do composto em título sob a forma de um sólido branco. P. F. 229-232°C (com decomposição). R.M.N. (200MHz; CDCl^, CD^OD, TMS) £ : 7,90-7,04 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,69 (t, J=8Hz, 2Ή), 1,67 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,90 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 68
Parte A: 3“cut11-4-/- ( 2’-carbometoxibifenil-4-il)-metil J-1,2 ,4-triazol
Este composto preparou-se: utilizando o método descrito no exemplo 67 - parte B.
A partir de 2,7 ml (16,2 mmoles) de ortoformato e trietilo, 1,9 g (16,2 mmoles) de valeril-hidrazida, 1,8 ml (11,9 mmoles) de 1,8-diazabiciclo/~ 5,4,0 J undec.-7-eno (DBU) e 3,0 g 10,8 mmoles) de cloridrato de 4'-aminometilbifenil-2-carboxilato de metilo em 50 ml de xileno aquecido sob refluxo obtiveram-se 2,14 g (rendimento 5θ % . ) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo pa'lido que se submeteu depois a uma croma tografia rápida.
R.M.N. (200MHz, CDC13, TMS) S : 8,10 (s, 1H), 7,89-7,11 (m, 8H), 5,14 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,71 (t, J^7Hz, 2H) , 1,78-1,66 (m, 2H), 1,45-1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
Parte B : 3-butil-4-/r (2'-carboxibifenil-4-il)-ir.etil 7-1,2,4-triazol
Este composto preparou-se de acordo com o método descrj.
to no ex. 1 - parte C.
A partir de 3θ8 mg (0,88 mmole )-1,2,4-triazol foram ob tidos 219 mg (rendimento: 74 do composto em título sob a for ma de um sólido branco. P. F. 199~201°C (com decomposição).
R. Μ. N. (200 MHz; CDCl^, CD.OD, TMS) g : 8,10 (s, 1H),
7,95-7,12 (m, 8H), 5,11 (s, 2H), 2,72 (t, J=8Hz,2H), 1,72-1,08 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 69
Parte A: 3-nietoximetil-5-propil-4-/'(2 '-carbometoxibifenil-4-il)-metil .7-1,2 ,4-triazol
Bste composto foi preparado de acordo com o método descrito no ex. 67 - parte B.
A partir de 3,1 2 (16,2 mmoles) de ortobutirato de trietilo, 1,7 g (16,2 mmoles) de metoxiacetil-hldrazida, 1,8 ml (11,9 mmoles) de 1,8-diazabiciclo75,4,0 J undec-7-eno (DBU) e 3,0 g (10,8 mmoles) de cloridrato do 41-aminometilbifenil-2-car boxilato de metilo em 5'3 ml de xileno aquecido sob refluxo obti veram-se 2,3 g (rendimento: 56 do composto em título sob a forma de um óleo incolor que se submeteu depois a uma cromatografia rápida.
R.M.N. (200 MHz; CDC13, TMS) g : 7,88-7,04 (m, 8H),
5,25 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,34 (s, 3H),
8α ί ,’β
2,66 (t, J=7Hz, 2Η), 1,78 (m, 2Ή ), 0,98 (t, J=7Hz , βη).
Parte Β: j-metoximetil-5-propil-4-/'(21 - carboxibifenil-4-il)-metil .7-1,2 ,4—tria zol
Bste composto foi preparado de acordo com o método descrito no ex. 1 - parte C.
A partir de 2,1 g (5,5 mmoles) de 3-ffistoximetil-5-propil-4-/ (21-carbometoxibifenil-4—metil y7-!, 2,4-triazol foram ob tidas 1,84 g (rendimento 91 %) do composto em título sob a forma de um sólido branco. P. F. 225-227°0 (com decomposição)
R.y.N. (230 F.Hz; CDC13, Cr^OD, T.YS) £ 7,93-7,03 (m,
ÕH), 5,24 (s, 2H), lf,51 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,65 (t, J=7Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,96 (t, J=7Hz, 3«).
Exemplo 70
Parte A: 3-etil-5~metoximetil-Z' (2'-carbometoxibifenil-4-il)-metil ^7-1,2,4—triazol
Este composto foi preparado de acordo com o método descrito no ex. 67 - parte B.
A partir de 2,86 g (1,2 mmoles) de ortopropionato de etilo, 1,7 è (16,2 mmoles) de metoxiacetil-hidrazida, 1,8 ml (11,9 mmoles) de 1,8-diazabicicloZ' 5,4,0 J undec-7-θηο (DBU) e 3,0 g (10,8 mmoles) de 4·'-aminometilbifenil-2-carboxilato de metilo em 50 ml de xileno aquecido a refluxo foram obtidos 2,4 g (rendimento; 64 %) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo pálido que se submeteu a cromatografia rápida.
(
R.v.N. (200 MHz, ODCl^ TMS) 6: 7,88-7,05 (m, ÔH), 5,24 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 267 (q, J=7Hz, 2H), 1,32 (t, J=7Hz, 3H).
Parte B: 3-stil-5-metoximetil-4—/*(2'-carboxibifenil-4-il)-metil _7-l, 2,4-triazol
A partir de 2,2 g (6,0 mmoles) de 3-etil-5-metoximetil-4—f (2'-carbometoxibifenil-4—il)-metil 7-1,2,4-triazol foi obtido 1,81 g (rendimento: 86 %) do. composto em título sob a for ma de um sólido branco. P. F. 234—235°C (com decomposição).
R.v.N. (200 MHz, CDCl^, CD3OD, TMS) Q-. 7,93-7,04 (m,
8H), 5,24 (s, 2H), 4-,53 (S, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,69 (q, J=7Hz, 2H), 1,29 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 71
Parte A: 3,5-ditutil-4-Z~(21-carbometoxibifenil-4-il)-metil 7-1,2,4-triazol
Este composto foi preparado de acordo com os métodos descritos no ex. 67 - parte B.
A partir de 3,3 g (16,2 mmoles) de ortovalerato de trietilo, 1,9 g (16,2 mmoles) de valeril-hidrazida, 1,0 ml (11,9 mmoles) de 1, o-dia 2 a biciclo/ 5,4,0 _7 undec-7-eno (DBU) e de 3,0g (10,8 mmoles) de 41-aminometilbifenil-2-carboxilato de metilo em 50 ml de xileno aquecido sob refluxo foram obtidos 2,5 g (rendimento: 57 /) do composto em título soo a forma de um óleo amarelo pálido.
5,11 (s,
R.M.N. (200 MHz, CDC1 , T
2H), 3,65 (s, 3H), 2,66 (t,
MS) : 7,68-6,>8 (m, ÔH),
J=7Hz, UH), 1,79-1,63
J = 7H 7 , ÓH) .
Parte B: 3,5-d ibut 11-4-/- (2 1 -carboxibifenil-4- il )-met il _/-1,2,4-triazol
Este composto foi preparado de acordo com os métodos descritos no ex. 1 - parte C.
A partir de 2,4 g (5,92 mmoles) de 3,5-dibut il-4-Χ (2 '-carbometoxibifenil-4-il)-metil_7-l,2,4-triazol foi obtido 1,88 g (rendimento 81 %) do composto em titulo sob a forma de um sólido branco. P. F. 207-209°C.
R.M.N. (200 MHz, CDCl^, CD^OD, TMS) 5 ; 7,93-6,96 (m,
8H), 5,12 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,66 (t, J=7Hz, 4H), 1,74-1,59 (m, 4H), 1,45-1,27 (m, 4H), 0,89 (t, J=?Hz, ÓH).
Exemplo 72
Parte A: 3-metoximetil-5-propil-4-/(2'-cianobifenil-4-il)-metil_7-l,2,4-triazol
Este composto foi prepara do de acordo com os métodos descritos no ex. 67 - Parte B.
A partir de 2,3 g (12,3 mmoles) de ortobutirato de trietilo, 1,4 g (12,3 mmoles) de metoxiacetil-hidrazida, 1,4 ml (8,9 mmoles) de 1,4-diazabiciclo-y 5,4,0 y undec-7-eno (DBU) e 2,0 g (8,2 mmoles) de 4'-aminometilbifenil-2-nitrilo em 50 ml de xileno aquecido sob refluxo foi obtido 1,6 g (rendimento: 57$
do composto em título sob a forma de um óleo viscoso que, con servado à temperatura ambiente, cristalizou lentamente.
R.M.N. (200 MHz, CDCl^, TMS) 6 : 7,80-7,12 (m, SH), 5,28 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,34 (s, 3«), 2,65 (t, J=7Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,99 (t, J=7Hz, 3H).
Parte B: 3~meto>:imetil-5-propil-4-Ζ (2 1 -(1H-tetrazol-5-il )-bifenil-4- il )-metil 7-1 ,2,4-triazol
A uma solução de 1,5 g (4,33 mmoles) de 3-ILetoxirr.etil-5-propil-4-,7 (2'-cianobifenil-4-il)-metil 7-1,2,4-triazol em 35 ml de DMF adicionou-se 0,84 g (13 mmoles) de azida sódica e 0,b9 g (13 mmoles) de cloreto de amónia. Agitou-se a mistura a uma tem peratura de 100°C durante quatro dias depois do que se adicionou mais 0,3 g de azida sódica e 0,23 g de cloreto de amónia. A ag_i tação continuou durante dois dias à temperatura de 100°C. Elimi nou-se o dissolvente por evaporação rotativa e dividiu-se o resíduo entre 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até à obtenção de 1,5 g de um óleo castanho luminoso que se que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica obtendo-se 350 mg (rendimento: 21 de um sólido esbranquiçado P. F. 201-205°C, (com decomposição).
R.M.N. (200 MHz, CDCl^, CD^R, TMS) S : 7,75-6,93 (m,8H),
5,19 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,62 (t, J=7Hz, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 0,95 (t, J=7Hz, 3H,.
quadro 2 apresenta exemplos de 1,2,4-triazois de acordo com a presente invenção que se prepararam ou se podem prepa-
rae pelos processos descritos nos exemplos de 67 a 72 ou por processos citados antes.
Quadro 2: 1,2,4-Triarois
Sxem.
?! 2 R1 R. 2 E3 R5 A P.F. (°C)
67 Butilo n. CH20CH3 co2h H ligação 229-231
simples (dec.)
68 butilo n. H co2h H ligação simples 199-201 (dec.)
69 propilo n. CH20CH^ CO-H LI A A ligação simples 225-227,5 (dec. )
70 CH2H5 CH20CH^ C02« H ligação simples 234-235,5 (dec.)
71 butil n. n.butil 00.H 2 H ligação simples 207-209 (dec. )
72 propilo n. ch2och^ CN^H ligação simples 201-205
73 propilo n. ch2oh CN4H H ligação simples
74 propilo n. CHO CN^ H ligação simples
3ϊ· κ__ * ,ν
Quadro 2: 1,2,4-Triazóis (Continuação)
Exern.
N2 B1 R. z R, 1 B i A
75 Propilo n. C02CH^ CN^H H 1 igação simples
76 propilo n. co2c2h^ CN^H H ligação s imples
77 propilo n. CC^-n-C^H? CN^H Jh ligação simples
78 propilo n. CC>2~n-C^H^ CN^H H ligação s imples
79 propilo n. CC^-n-C^Hn CN^H H ligação simples
80 pro pilo n . C0~-c-C-.Hc 2 - 35 CN^H H ligação simples
81 propilo n. CC^-ç-C^H? CNUH H ligação simples
82 propilo n. C02~ç.-C 589 CN^H H ligação simples
83 propilo n. CO2“--C6H11 CN^H H ligação simples
84 propilo n. C02Ph cn4h H ligação simples
85 propilo n. C02CH2Ph CN^H H 1igação simples
86 propilo n. CH2C0Ph C02H H ligação simples
87 propilo n. CH2C0CH2Ph co2h H ligação simples
88 propilo n. CH2C0(CH2)2Ph CO^H z H ligação simples
89 pro pilo n. CH2C0(CH2)3Ph CO.H z u ligação s imples
90 propilo n. (CH2^Ç0CH2Ph C0 H H ligação simples
Quadro 2: 1,2,4-Triazóis (Continuação)
Exem.
N2 R, Ro R, R. A P.F.(°C) _____________1__£___3__-2______-__
91 propilo (CH-)cC0CHoPh 2 5 2 co2h H ligação s imples
92 propilo Π . (CH2)6COCH2Ph C02H H ligação simples
93 propilo n. conh2 C02H H ligação simples
94 propilo n. C0?IHCH co2h H ligação simples
95 propilo n. con(ch3)2 C0UH d H ligação simples
96 propilo n. CONHEt C02H H ligação simples
97 propilo n. CONH-n-Pr co2h H ligação simples
98 propilo n. CONH-n-Bu co2h H ligação simples
99 propilo n. CONHOh co2h H ligação simples
100 pro pilo n. C0NHCH2Ph co2h H ligação simples
101 propilo n. CSJ co2h H ligação simples
102 propilo n. C0N(^ . co2h H ligaçao simples
103 propilo n. /--\ CON 0 co2h H ligação simples
104 propilo n.
105
CON
C0„H propilo n.
ligação simples ligação simples
A ι
Quadro 2: 1,2 ,4-Triazóis (Continusção)
Exem.
Ns R1 b2 R, 0 A
106 propilo n. /---\ CON N-Et w C02H H ligação simples
107 propilo n. /—\ CON N-n-Pr CO.H z H ligação s imples
108 propilo n. /—\ CON N-n-BU ’ C02H H ligação simples
109 propilo n CON^ 'll-Ph w CO H u í 1 ligação simples
0
110 propilo n. CH20CCH^ CN^H H ligação simples
111 propilo n. ch2sch^ 0 CO H p ligação simples
112' propilo n. CHnSCH-. 3 0 C02H w L 1 ligação s imples
113 propilo n. CH2SCH^ .. 0 CO-.H H ligação simples
114 propilo n. CH=CHCH20H C02H H ligação s imples
115 propilo n. ch=chch2och^ co2h H ligação simples
116 propilo n. CH=CHCHo0C^Ht 2x5 C02H H ligação simples
117 propilo n. CH=CHCH20-n-C^H7 co2h w ligação simples
118 propilo n. CH=CHCH20-n-C1+H9 co2h H ligação simples
Quadro 2: 1,2,4-Triazóis (Continuação)
Exem.
N2 r2 R3 R A
0
119 propilo n. CH=CHCH20CH 0 co2h H ligação simples
120 propilo n. CH=CHCH20CCH3 0 C0.-H z H ligação s imples
121 propilo n. CH^CHCH-OCC-H- 2 z 5 0 C02H H ligação s imples
122 propilo n. CH=CHCH20C-n-C3H7 0 CO-H z H ligação simples
123 propilo n. CH=CHCH20C-n-C1+H9 0 CO-.H έ H ligação simples
124 propilo n. CH=CHCCH^ C02H H ligação simples
125 propilo n. co2nhco2ch3 CO.H z H ligação simples
126 pro pilo n. ch2nhco2c2h5 C02H H ligação simples
127 propilo n. CH2NHC02-n-C3H7 co2h H ligação s imples
123 propilo n. CH2NHC02-n-C1+H9 co2h H ligação simples
129 propilo n. CH2NHCO2-n-C5H11 co2h H ligação simples
130 propilo n. CH2NHC02-n-C6H1^ CONH z H ligação simples
131 propilo n. CH2NHC02eH2Ph C0„H z H ligação simples
132 propilo n. CH2NHC02CF3 C02H H ligação simples
Quadro 2: 1,2,9—Triazóis (Continuação)
Rxem.
N2 R1 R~ z __ R5 A
133 propilo n. CH2NHS02CH3 C02H H ligação simples
139- propilo n. ch2nhso2cf^ co2h H ligação simples
135 propilo n. CH2NHSO2C2F5 co2h H ligação simples
136 propilo n. CH2MHS02-n-C^F7 co2h H 1igação simples
137 propilo n. CH^IHSO^n-C^ co2h H ligação simples
138 propilo n. CH2NHS02-n-C5F11 C02H H ligação s imples
139 propilo n. CH2NHS02-n-C6F13 CO^H XJ X 1 ligação s imples
19-0 propilo n. CH.NHS0„CHoPh 4 2 2 C02H H 1igação s imples
19-1 pro pilo n. CH„F C0~H z H ligação simples
19-2 propilo n. CH2CNlfH C02H H ligação simples
19-3 propilo n. CH2NHC02Ph C0~H z H ligação simples
19-9- propilo n. CH2NHC02(CH2)2Ph C02H H ligação simples
1^+5 propilo n. CH2NHC02(CH2)3Ph CO^H d. H 1igação simples
11+6 propilo n. CH20CH^ C02H NHCO
1X7 propilo n. ch2och^ co2h OCH NHCO
11+8 propilo Π. CH20CH3 co2h ch3 NHCO
Quadro 2: 1,2,4-Triaztíis (Continuação) Exem. Rq A P.F.(°C)
XQ R1 r2 K3
149 propilo n. CO2H COVH z H ligação simples
150 CH20H H CO-H H 1igação simples
151 CH„0H z n· C02H H ligação simples
152 CH20H C6H13 n· CO-H z F NHCO
153 (CHJ.OCH, propilo n. C02H . H ligação simples
154- (CH2) 0CH3 propilo n. CO-H z H ligação simples
155 (CH2 )uoch propilo n. CO-H z CL NHCO
156 (CH2)5OCH propilo n. CO.H z Br NHCO
157 (CHGzOCH. ^0 3 propilo n. NHS02CF I NHCO
153 CH-OCH^CH-, 4^3 propilo n. C02H H 0
159 CH..0(CHo) ~CH-. z ' 2 z 3 propilo n. co2h H 0
16o CH^.O(CH~)->CH-, 4 3 3 propilo n. CO„H H 0
161 CH2OCH3 ch=chch3 CO2H H CO
162 CH2OCH3 ch=chch2ch3 co2h H co
163 CH2OCH3 CH=CH(CH2)2CH3 CO^H z H co
164 CH20CH3 CH=CH(CH2)3CH3 C02’H H co
165 CH2OCH3 C=CCH3 CO2H H co
166 CH2OCH3 C—CCH-CH-. — 3 CO-H z H co
167 CH-OCHL· 3 C=C(CH2)2CH3 CCKH z LI co
168 CH-OCH-. 3 C=C(CH2)3CH3 CO2H H co
169 propilo n. C02H CO.H z 0 0CH2
i
Exemplo 17'5
Parte A : l-Metoxi-2,4-octa.diona uma solução de 20,8 g (200 mmoles) de metoxiacetato de metilo em 250 ml de tolueno adicionaram-se 7,5 έ (HO mmoles) de etóxido de sódio seguido de 10 g (100 mmoles) de 2-hexanona.
Agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente, interrompeu-se a reacção mediante a adição de 100 ml de água, a próximadamente, acidificou-se até um pH próximo de 5 com ácido acético glacial.
Extraiu-se a fase aquosa com 100 ml de acetato de etilo e lavaram-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de sódio de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vácuo médio à pressão de 20 mm de mercúrio e utilizando um evaporador rotativo, até à obtenção de 15,3 g de um líquido castanho. Uma destilação fraccionada forneceu, à pressão de 4 mm de mercúrio, 7,2 g (rendimento: 42 /0 do produto purificado sob forma de um líquido límpido. lll-lló°C.
R.v.N. (200 MHz, CDC13, TMS) £ : 5,79 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,33 (t, J=7Hz,2H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,422H), 3Λ3
-1,27 (m,
2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
3(5)-butil-5(3)®etoximetilpira7ol
A uma solução de 1,9 g (11,0 mmoles) de 1-metoxi-2,4-ocdiona em 20 ml de etanol, adicionou-se, gota a gota e com agitação uma solução de 0,8 g (16,5 mmoles) de hidrato de hidrazina em 10 ml de etanol. Conservou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente depois do que se aqueceu sob refluxo du .7 rante 1 hora antes de se concentrar até à obtenção de um resí duo oleoso. Dissolveu-se este produto bruto eir. cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concen trou-se até ã de 1,69 g (rendimento: 91 %') do composto em título sob a forma de um óleo amarelo-alaranjado, que se utilizou
tai e qual em transformações subsequentes.
r . y.. n . (200 MHz; CDCl^, TMS) S: 6,07 (s, 1H), 9,97
(s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,69 (t, J=7Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,39
(m, 2H), 0,92 (t, 7Hz, 3H).
Parte C : 3-Metoximetil-5-butil- e 5-®etoximetil-3-butil-l-7 ( 2'-carbometoxibifenil-9-il)-metil]-pirazol
A uma solução de 0,86 g (5,1 mmoles) de 3(5)-butil-5(3)-metoximetilpirazol em 3θ ml de DMF, adicionaram-se 191 mg (6,2 mmoles) de hidreto de sódio. Agitou-se a mistura durante 15 minutos e adicionou-se 1,8? g (6,1 mmoles) de 9'-bromometil bifenil-2-carboxilato de metilo sob a forma de uma solução em 5 ml de DMF. Agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente, depois do que se colocou numa ampola de decantação contendo 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de agua.
3xtraíu-se a fase aquosa mais uma vez com acetato de etilo e la varam-se as fases orgânicas reunidas com 2 x 100 ml de água depois do que se secaram sobre sulfato de magnésio, se filtraram e concentraram até à obtenção de 1,6 g de produto bruto sob a forma de um óleo castanhos. Separam-se os isómeros por cromato grafia rápida sobre 65 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20 %/hexano.
Isolaram-se 0,6 g do isómero 5-rcetoximetil-3-butilo de / 22 !
Rf elevado e 0,3 g do isómero 3-metoximetil-5-butilo de Rf menor.
3,62 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J=7Hz, 2H), 1,62 (m, 2H),
1,39 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
1,33 (m, 2H), 0,83 (t, J=7Hz, 3H),
Parte D: 5-metoximetil-3-butil-1-/ (2'-carboxibifenil-4-il)-metil ^7-pirazol
A hidrólise deste éster realizou-se mediante a utilização do método descrito no ex. 1 - parte C.
A partir de ^00 mg (1,28 mmole) de 5-metoximetil-3-butil-l-Z” (2'-carbometoxibifenil-1+-il)-metil 7-pirazol foram obtidos 390 mg (rendimento: 80 %} do composto em título sob a for ma de um pó amarelo luminoso. P. F. 129-134°C.
R.M.N. (200 MHz; CDCl^, TMS) £ : 7,93-7,10 (m, 8H),
6,04 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,66 (t, J=7Hz, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,42-1,31 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 171
3-Metoximetil-5-butil-1-/ (2'-ca^boxibifenil-4-il)-metil y-pirazol
A hidrólise foi realizada utilizando uma Técnica sirr.ilar à descrita no gx. 1 - parte C.
A partir de 69 mg (1,75 mmole) de 3-raetoximetil-5-outil-l-Z (2'-carbometoxibifenil-4-il)-metil Z-pirazol foram obtidos 540 mg (rendimento: 81 %) do composto em título sob a forma de um pó amarelo luminoso. P. F. llz-119°C.
R.M.N. (200 MHz; CDCl^, TMS) S : 7,94-7,04 (m, oH),
6,10 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,51 (t, J-7Hz, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,33-1,27 (m, 2H), 0,87 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 172
Parte A: 1-Metoxi-7-octeno-2,4-diona
Esta dicetona foi preparada utilizando a técnica descrita no ex. 170 - parte A.
A partir de 19,6 g (0,2 mole) de 5-4exen-z-ona, 42 g (0,4 mole) de metoxiacetato de metilo e de 15,1 g 0,22 mole) de metóxido de sódio em 5θθ ml de tolueno foram obtidos 11,3 g (rendimento: 33 Λ) do composto em título seguindo-se destilação fraccionada à pressão de 4 mm de mercúrio. p.e. 111-122°C .
R.M.N. (200 MHz; CDCl^, TMS) Z : 5,79 (m, 2H), 5,10-^+-99 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,43-2,33 (m, 4H).
Parte B : 3(5)-but~3-enil~5(3)-metoximetilpirazol.
Este composto foi preparado utilizando os métodos descritos no ex. 170 - parte B.
A partir de 5,9 g (^9,4 mmoles) de l-metoxi-7-octeno-2,4-diona e 2,2 g (44,1 mmoles) de hidrato de hidrazina foram obtidos 3,4 g (rendimento: 69 7) do composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo.
F .MJ·:. (200 y.Hz; CDC13, TMS) £ : 12-11 (br, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,91-5,77 (m, 1H), 5,09-4,97 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,77-2,70 (t, J=7Hz, 2H), 2,43-2,33 (m, 2H).
Parte C : 3-Metoximetil-5-but-3~enil- e 5-nietoximetil-3-but-3-enil-l-Z (2’-carbometoxibifenil-4-il)-metil pira rol
Estes compostos podem ser preparados utilizando os meto dos descritos no ex. 170 - parte C. Pode também ser utilizada uma técnica alternativa que consiste err. substituir o hidreto de sódio por uma quantidade equivalente de carbonato de potássio e em aquece1' a mistura até uma temperatura de ó5°C durante 18 ho ras. Obtiveram-se resultados comparáveis.
A partir de 2,0 g (12,0 mmoles) de 3(5)-but-J-enil-5(3)-metoximetil-pirazol, 4,8 g (15,6 mmoles) de 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de metilo, 0,33 g (14,3 mmoles) de hidreto de sódio ou 2,0 g (14,3 mmoles) de carbonato de potássio em 75 ml DMF, foram obtidos 6 g dos compostos em título brutos que foram depois separados mediante cromatografia rápida, sobre .400 g de gel de sílica utilizando como agente de eluígão uma mistura de acetato de etilo entre 10 e 20 %/hexano.
Isolaram-se 1,22 g do isómero de 5-raetoximetil-3-but-3-enilo de Rf elevado.
130
7,83-7,12 (m, 89),
R.X (200 MHz ; CDCK
6,10 (s, 19),
5,96-5,83 (m.
1,, TXS) 9 :
1-4), 5,33 (s
2n), 5,11-4,96 (ir. ,29).
4,34 (s, 29) ,
3,63 (m, 3Η), 3,29 (ξ, 3Η)
2,74 (t,
J=8Hz, 2H),
2,47-2,40 (m,
2Η).
Foram também isolados 2,19 έ do isómero se
3-metox irr. e til-5-but-3-enilo de Rf menor.
R.M.Y. (200 Y.Hz; CDCl^ TMS) C, : 7,83-7,07 (m, ÔH),
6,15 (s, 19), 5,81-5,72 (m, 19), 5,33 (s, 29), 5,00-4,97 (m,2H),
4,46 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,Ó2 (t, J=7Hz, 29),
2,38-2,04 (m, 2H).
Parte D : 3-Metoximetil-5-but-3-enil-l-Z' (2'-carboxibifenil-
-4-il )-metil ,7-pirazol
A hidrólise do éster foi realizada utilizando a técnica descrita no ex. 1 - parte C.
A partir de 815 Blg (2,09 mmoles) de 3-metoximetil-5-but-3-en il-1-/'(2 ' - ca rbometoxibif enil-il )-me t il _7-pirazol foram obtidos 640 mg (rendimento: 81 %) do composto em título sob a forma de um sólido amarelo luminoso. P. F. 100-106°C.
R.y.f·. (200 XHz ; CDCl^, TRS ) £ : 7,94-7,0; (m, 8H) ,
6,13 (s, 1H), 5,80-5,60 (m, 19), 5,17 (s, 29), 5,05-4,96 (m,2H), E-,4-3 (s, 29), 3,38 (s, 3H), 2,61 (t, J=8Hz, 29), 2,31 (m. 29).
Exemplo 173
Parte A l-Metoxi-2,4—heptadiona
Esta dicetona foi preparada utilizando a técnica desΊ / / / /
5?
crita no ex . 170 - parte A.
A partir de 8,6 g (100 mmoles) de 2-pentanona, 21 g (200 mmoles) de metoxiacetato de metilo e 7,5 g (110 moles) de metóxido de sódio em 250 ml de tolueno foram obtidos 6,3 g (ren dimento: 40 /Ό do composto em título depois de uma destilação à pressão de 4 mm de mercúrio, p. e. 98-102°C .
R.M.N. (200 MHz; CDC13, TES) S: 5,79 (s, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,30 (t, J=7Hz, 2H), 1,71-160 (m, 2H), 0,96 (t, J=7Hz, 3H).
Parte B (5 )~>'etoximetil-5(3 )-propilpirazol
Este composto foi preparado utilizando a mesma técnica descrita no ex. 170 - parte B.
A partir de 7,0 g (44,2 mmoles ) de 1-metoxi-2,4-hepta. diona e 3,3 g (66,4 mmoles) de hidrazina monohidratada foram obtidos 5,7 i (rendimento: 84 %) do composto em título sob a forma de um líquido vermelho.
R.v.f. (200 MHzj CDC1 , TMS) S : 10,5-9,5 (b^, 1H),
6,06 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,00 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,70-1,59 (m, 2Ή), 0,94 (t, J=7,5Hz, 3H).
Parte C
3->'etoximetil-5-propil- e 5-metox imetil-3-propil-l-/* (2 1 -carbometoxibifenil-4-il )-met il .7-pirazol
Este composto foi preparado utilizando a técnica descrita no ex. 170 - parte C.
A partir de 3,4 g (22 mmoles) de 3(5)-metoximetil-5(3)-propilpirazol, 8,7 g (28,5 mmoles) de 4'-bromometilbifenil-21 λ —/ /
-carboxilato de metilo e 0,6 g (2o,4 mmoles) de r.idreto de sódio em 100 ml de DM.F foram obtidos 1,23g (rendimento: 15 /0 do isómero 5-nn.etoximetílico de F.f elevado e 3,80 g (rendimento: 46 = ) do isómero 3~metoxinietílico de Pf menor continuando a re acção e realizando uma cromatografia rápida.
R.F.N. (Rf elevado: 200 MHz; CDCl^, TES) β : 7,82-7,06 (m 3H), 6,14 (S, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,46 (s, 2E), 3,61 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,50 (t, J=7Hz, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 0,?4 (t, J=7Hz, 3H).
R.M.N. (Rf menor; 200 MHz ; CDCl^, TES) / ·' 7,82-7,12 (m, 8h), 6,08 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,61 (s, 3^7 3,29 (S, 3H), 2,61 (t, J=7Hz, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H), 0,97 (t, J=7Hz, 3H).
Parte D : 3“l-9t°ximetil-5-propil-l-/' (2 '-carboxibifenil-4-il)-metil 7-pirazol.
A hidrólise deste éster pirazólico foi realizada de for ma similar à descrita no ex. 1 - parte C.
A partir de 807 mg (2,13 mmoles) de 3-ir.etoximetil-5-pro pil-l-Z(2 1-carbometoxibifenil-4-il)-metil 7-pirazol foram obti, dos 546 mg (rendimento: 70 #) do composto em título sob a forma de um sólido amarelo luminoso. P.F. 4ô-53°C.
B.f.N. (200 MHz; CDCl^, TMS) £ : 7,94-7,05 (m, 8H),
6,11 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,38 (s, jH), =,49 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H), 0,93 (1, 2=7,5Hz, 3H).
ExemExemplo 174
5-vetoximetil-3-propil-l-7 (2 ' -ca^box ibifenil-4- il )-met il_7-pirazol
A hidrólise foi realizada utilizando a mesma técnica descrita no ex. 1 - parte C.
A partir de 701 mg (1,35 mmole) de 5-®etoximetil-3-propil-l-/*(2'-carbometoxibifenil-4-il)-metil 7-pirazol foram obtidos 432 mg (rendimento: 64 <) do composto em título sob a forma de um sólido branco. P. F. 10-104°C.
R.M.N. (200 MHz; CDCl^ , TMS) S : 7,93-7,10 (m, 8H) ,
6,03 (s, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 0,94 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 175
Parte A : 2,4-dioxo-heptanoato de etilo
A uma solução aquecida sob refluxo contendo 51,2 g (0,75 mmole) de etóxido de sódio em 170 ml de etanol adicionou-se, gota a gota, e durante mais de 30 minutos, uma solução de 59 g (0,68 mole) de 2-pentanona em 99 g (0,68 mole) de oxalato de etilo. Aqueceu-se, durante mais duas horas, sob refluxo, a mistura amarela e turva resultante, aqueceu-se até à temperatu ra ambiente, verteu-se sobre 5^0 g de gelo com agitação e ajus tou-se o pH até um valor compreendido entre 1 e 2 utilizando aproximadamente 40 ml de ácido sulfúrico concentrado. Extraiu-se a fase orgânica com 3 x 3θθ ml de benzeno, lavou-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro tendo-se filtrado previamente concentrado e destilado fraccionadamente à pressão de 0,1 mm de mer cúrio para se obter 48,2 g (rendimento: 38 X) do composto em título sob a forma de um líquido amarelo, p. e. 85-95°C.
R..(200 MHz; CDC1., TMS) £ : 14,6-14,3 (br, 1H;
-OH de er.ol, 6,37 (s, 1H; vir.il-H de enol), 4,35 (q, J = 7H, 2H), 2,48 (t, J=7Hz, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,38 (t, J=7Hz, 3-H), 0,98 (t, J=7Hz, 3«).
Parte B : 3(5)-propilpirazol-5(3)-catcoxilato de etilo
Bste composto foi preparado utilizando uma técnica similar à descrita no ex . 1/0 - parte B. Neste caso, porém, uti lizaram-se quantidades equimolares de dicetona e de hidreto de hidrazina e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante várias horas em vez de ser aquecida sob refluxo para evitar a reacção da função éster com a hidrazina.
A partir de 19,5 g (0,11 mmole) de 2,4-dioxoheptanoato de etilo e de 5,2 g (0,11 mmole) de hidrato de hidrazina em 450 ml de etanol foram obtidos 20 g (rendimento: 100 χ) do com posto em: título sob a forma de um óleo amarelo, utilizado em reacções suosequentes sem qualquer purificação posterior.
B.y.v. (200 MHz; CDCl^, TM.S) ,.Ç : 14,5-14,0 (br, IE),
6,37 (s, 1H), 4,35 (q, J=7Hz, 2H), 2,48 (t, J=7Hz, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,38 (t, J=7Hz, 3H), 0,97 (t, J=7Hz, 3H).
Parte C : 3-Carboetoxi-5-propil- e 5-carcoetoxi-3-propil-l-/' (2 1 - cartometoxibifenil-4-il )-metil J- pirazol
Estes isómeros foram preparados utilizando a técnica descrita, no ex. l/z - parte C.
A partir de 3,θ g (16,5 mmoles de 3(5)-propilpirazol-5(3)-carboxilato de etilo, 5,5 g (18,1 mmoles) de 4'-bromome tilbifenil-z-carboxilato de metilo e de 2,5 g (18,1 mmoles) de carbor.ato de potássio em 100 ml de DM? , foram obtidos, após reacção e cromatografia rápida, 2,1 g (rendimento: 31 ) do isó mero 5~cartoetoxi de Rf elevado e 2,7 g (rendimento: 40 ,/ do isómero 3-car4oetoxi de Rf menor.
R.y.N. (Rf menor; 200 MHz; CDCl^, TES) S : 7,84-7,09 (m, 8H), 6,67 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,42 (q, J=7Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,53 (t, J=7Hz, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H), 4,41' (t, J-7Hz, 3H), o,97 (t, J=7Hz, 3H).
Ε. Ε. N. (Rf elevado; 200 MHz; CECl^, TMS) 5 : 7,82-7,23 (m, 6,70 (s, 1H),5,76 (s, 2H), 4,29 (q, J=7H·, 2H),
3,6o (s, 38), 2,64 (t, J=7HZ, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,33 (t, J=7Hz, 3H), 0,97 (t, J=7Hz, 3H).
Parte E· : 3~Oarboxi-5-propil-l-Z' (2 ' - ca rboxit if enil-4-il )-metil _7-pirazol
A hidrólise destes diésteres pirazólicos foi realizada seguindo a técnica descrita no ex. 1 - parte C.
A partir de 1,4 g (3,4 mmoles) de 3~C3r6°etoxi-5-phopil-l-Z (21-cartoetoxibifenil-4-il)-metil_7-pirazol obteve-se
13c
3,92 g (rendimento: 73 X) do composto em título correspondente sob a forma de um sólido amarelo. P. r. 218-222°C.
R.i.M. (200 KHz ; CDC1., T?'S ) S : 7,90-7,13 (m, 3H),
6,66 (s, 1H), 5,39 (S, 2H), 3,67 (br, 4íi), C02 + H20), 2,54 (t, 3=7,5:47, 2H), 1,69-1,58 (m. 2E), 0,95 (t, 4=7Hz, qH).
Exemplo 176
Parte A : 3(5)-hidroximetil->(3)-propilpirazol
A uma pasta de 5>0 g (132 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio em 250 ml de éter anicro foi adicionada, gota a go ta, uma solução de 12,0 g (65,8 mmoles) de 3(5)-?ropilpirazol-5(3)-carboxilato de etilo em 250 ml de éter. A mistura resul tante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, interrompeu-se a acção do reagente redutor em excesso adicionando, cuidadosamente e gota a gota, acetato de etilo e lavou-se a fase orgãni ca com água depois de se secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar para se obterem 8,7 g (rendimento 95 X) do composto em título sob a forma de um sólido ceroso amarelo pá1 ido.
B.K.N. (200 KHz; CDCl^, TMS) £ : 5,99 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 2,56 (t,J=7,5Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,93 (t, Ó = 7H z , 3 H ) .
Parte B : 3-Hidroximetil-5-propil- e 5-hidroximetil-g-propil-Ι-4Γ(21-carbometoxibifenil-4-il)-metil _7-pirazol
Estes isómeros foram preparados de acordo com a técnica descriua no ex. 172 - parte C.
107
A partir de 4,0 g (28,5 mmoles) de 3 (5)-hidroximetil-5(3)-propilpirazol foram obtidos 10,6 g dos compostos em títu /X lo brutos que se separaram por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição, primeiro uma mistura de acetato de etilo a 50%/hexano e depois acetato de etilo.
Isolaram-se
3,79g (rendimento 37%) do isõmero 5-hidroximetil-3-propílico de Rf elevado;
R.M.N. (200
MHz; CDC13;
2H), 4,68 (s,
3,63 (s, 3H), 2,51 (t, J=7,5Hz, 2H),
1,68-1,57 (m,
0,96
Isolou-se também l,70g (rendimento droximetil-5-propílico Rf menor: NMR (200
17%) do isõmero 3-hi.
MHz; CDC13, TMS) :
2,51 (t,J = 7,5Hz,2H) , 1,6 8-1,57 (m,2H),0,96(t,J = 7Hz,3H).
Parte C: 3-hidroximetil~5-propil-l-[ (2 '-carboxibifenil-4-il)-metil]-pirazol
Este composto foi preparado de acordo com a técnica descrita no ex. 1 - parte C.
A partir de l,5g (4,1 mmoles) de 3-hidroximetil-5-propil-1-[2'-carbometoxibifenil-4-il)—metil]-pirazol obteve-se
1,4 g (rendimento 99Z) do composto em título sob a forma de um sólido esbranquiçado. P.F. 119°-125°C.
R.M.N. (200 MH2; CDC13, TMS)S: 7,48-7,00 (m, 8H) ,
6,03 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,62 (s, 4,62 (s, 2H), 2,47 (t,
J=8HZ, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 177
5-Hidroximetil-3-propil-l-[(21-carboxibifenil-4-11) -metil]-pirazol
Este composto foi preparado de acordo com a técnica des
crita no ex. 1 - parte C.
A partir de 2,0 g (5,5 mmoles) de 5~biároximetil-3-ρτρ pil-l-/ (2 ' - ca rcometoxibif enil-4- il )-met il pira rol foram obtidas 1,7 g do composto em título soc a forma de um sólido es-
branquiçado. P. F. 51-58°C.
Ώ y v. (200 MHz; CDC1 , TMS) <£ : 7,91-7; , 04 (m, 3H),
5,99 (S, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,55 (t , j=7, 5 . Hz ; 2H) ;
1,66-1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 178
Parte A : 3(5)-formil-5(3)-propilpirazol
A uma solução de 6,6 g (4-7,1 mmoles) de 3(5)-hidroximetil-5(3)-propilpirazol em 250 ml de cloreto de metileno foram adicionados 4-1 g (4-71 mmoles) de dióxido ce manganésio aç tivado. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente depois de ser filtrada e concentrada, obtendo-se 5,8 g (rendimento 89 5) do composto em título soo a forma de um sólido amarelo pálido.
R.'-.N. (200 MHz; DMSO-d^, TMS) cT : 9,84 (s, 1H) ,
6,53 (2s, 1H), 2,61 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,63-1,53 U, 2H), 0,89 (t, j=3Hz, 3H).
Parte B : 3-formil-5-propil- e 5-íorD-il-3-propil-l-/(2 '-car bometoxibifenil-4-il)-pirazol
Estes isómeros foram preparados utilizando a técnica des.
crita no ex. 172 - parte C.
i
I (
A partir de 2,5 g (13,1 mmoles) de 3( 5)-for.T.il-5(3 -propilpirazol foram obtidos 7,3 g dos compostos es: título cru tos que se separaram por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluíção uma mistura de acetato de etilo a 15 '' θ hexar.o.
Isolou-se 1,31 o (rendimento 20 .') do isómero 5~7ormil-3-çropil de Rf elevado.
R.M.N. (200 MHz; CDCl^ TMS) tf : 9,79 (s, 1H), 7,32-7,2o (m, 8h), 6,73 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,66 (t, J=5Hz, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 0,98 (t, J=7Hz, 3H).
Foram também isolados 2,94 g (rendimento 45 5) do isómero 3-formil-5-propil de Rf menor.
R.M.N. (200 MHz; CDC1 , TMS) : 9,9 7 (s, 1H), 7,86-7,12 (m, 8H), 6,65 (s, 1H), 5Λ3 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H), 2,55 (t, 1=7,567, 2H). 1,70-1,59 (m, 2H), 0,96 (t, 1 = 767, 3H).
Parte C : 3-forn.il-5- propil-1-/' (2 r - ca rboxibif enil-4-il )-metil J-pira701
Sste composto foi preparado de acordo com a técnica des_ crita no ex. 1 - pa^te C.
A partir de 1,5 g (4,1 mmoles) de 3-fcirmil-5-propil-l-Z(21 - carbometoxibifenil-4-il)-metil _7-piraz.ol foram obtidos 420 mg (rendimento 29 X) do composto em título sob a forma de um sólido amorfo seguindo-se uma cromatografia rápida soore gel de sílica utilizando como agente de eluíção o acetato de etilo.
R.M.N. (200 MHz; CDCl^, TMS) tf : 9,94 (s, 1H), 7,96-7,10 (m, 8H), 6,64 (s, 1Ή), 5Al (s, 2H), .,53 (t, J=7,5Hz,
2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 0,93 (t, J=7Hz, 3H).
•3
Exemplo 179
Parte A : : 5-formil-3-propil-l-Z' (21-carbometoxibifenil-9-
-il)-metil 7~ Pazol
Este composto foi preparado de acordo com a técnica descrita no ex. 1 - parte C.
A partir de 0,99 g (2,6 mmoles) de 5-fo1Til-3-.propil-l [ (2'-carbometnyibifenil-9-il)-metil y-pirazol foram obtidos 600 mg (rendimento 66 ;í) do composto em título sob a forma de um sólido amarelo seguindo-se uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o acetato de etilo.
P. F. 19/?·153°c.
R.X.N. (200 MHz; CDCl^, CD^OD, TMS) cf : 9,80 (m, 1H),
7,89-7,13 (rn, 8H), 6,77 (S, 1H), 5,69 (s, 2Ii), 2,66 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,76-1,61 (m, 2H), 0,98 (t, J=7Hz, 3H).
No quadro 3 podem observar-se os exemplos de compostos pirazólicos de acordo com a presente invenção que se prepararam, ou que se podem preparar, utilizando as técnicas descritas nos exemplos de 170 a 179 ou utilizando técnicas citadas antes na presente invenção.
qua111
Quadro 3: Pirazóis
170 CH.-0CH, 3 butilo n. C0,.H z u ligação simples 129-134
171 butilo n. CH20CH3 C02H u I x ligação s imoles 112-119
172 (CHO )..CH=CH- z έ. CH2OCH3 C02H IJ . 1 1igação simples 100-106
173 propilo n. CH2OCH3 CO~H z H ligação s imples 48- 53
174 CH.OCrk 3 propilo n. CO.H z T T 11 ligação s imples 100-104
175 propilo n. CO2H C02H H ligação simples 218-222 (dec.)
176 propilo n. CH.OH z co2h π ligação simples 119-125
177 CH-OH a propilo n. CO.-.H z H ligação simples 51- 53
178 propilo n. CHO C02H H ligação simples (amorfo)
179 CHO propilo n. C02H H ligação 149-153 i
Quadro 3: Pirazóis (Continuação
Exem
N2 1 i 1 h—· 1 r2 V A
180 C’8 .-0C'i- ‘ 3 Et CO.H d. H ligação simples
181 Γ 1: 0 Ί ... y — U_ ch2och3 C02H K ligação simples
182 CH..0CH. J C6H13 CO.H H ligação s imples
183 ch=chch3 CH20CH3 CO.H H ligação simples
184 C^OCr^ CH=CH(CH2)2CH C0..H u 11 1igação simples
185 CH=CH(CH.) ->CH. 3 3 CH20CH3 CO.H <í H ligação s imple
186 CH.OCE- 3 C=CCH3 C02H u ligação s imples
187 c=cch2ch CH.OCH. 2 J CO^H TJ ligação simples
188 CH-OCH. 3 C=C(CH2)2CH3 CO H H ligação s imples
189 C=C(CH2)3CH CH20CH3 CO.H έ H ligação simples
190 (¾)^ propilo n. C02H H ligação s imples
191 propilo n. (CHo).OCH. ^3 o CO.H u ligaçao s imples
192 (CH2 vch3 propilo n. CO H H 1igação s imples
193 propilo n. (CH2)5OCH3 co2h H ligação simples
194 (OH. ) .-OCH. 0 0 propilo n. CO.H H ligação
s imples
195 propilo n. ch2och2ch. co2h H ligação
simples
quadro 3: Pirazóis (Contínuação)
Zxem.
N2 D R2 S3 r- 5 í~.
19 ó CIU0(CH d 24ck3 propilo n. 1 ο 1 O 1 rv> 1 H ligação s imoles
197 propilo n. CH20(CH2)3CH C0.H d. ligação simples
193 propilo r.. C02CH3 C02H u ligação s imoles
199 propilo n · C02C2H^ CO.H cL· H ligação simples
230 propilo n. co^n-cyH? CO^H z -- ligação s imples
201 propilo n. C02-n-C^H^ C0-.H z π ligação simples
202 propilo n. CO2-n-C5rf11 C02H ligação s imples
203 propilo n. C0^-c-C,Hc - 3 5 CO-H z H ligação simples
204 propilo n. C02-ç-C^H^ CCRH d u ligação s imples
205 propilo Π. · CO^-c-CcHq z - 5 9 C0.H u . X ligaçao simples
20o propilo Π . C0^-c-CzH-. η d. — o 11 C0oH H ligação simples
207 propilo n. C02Ph co4n H ligação simples
203 propilo n. C02CH2Ph CO4H p ligação simples
209 propilo n. CH^COPh C0-H z LJ ligaçao simples
210 propilo Π . CH2C0CH2Ph C0/4 z H ligação simples
211 propilo n. CH2C0(CH2)2Ph C02H w ligaçao s imples
114 ί <4
Exem . Quadro 3 = (Cor FU 4Í Pirazdis
it inuaçã 0)
Rz A P.E. (°C)
Ν 2 R1
212 propilo n. CH2C0(CH2) Ph CO-H z H ligação simples
213 propilo n. (CH2)1+C0CH2Ph C02H H 1igação simples
214 pro pilo r.. (CH2)5COCH2Ph C02H H ligação simples
215 propilo rq (CH2)6C0CH2Ph CO,H z H ligação simples
216 propilo n. C0NH2 CO-H z 2 ligação simples
217 propilo n. conhch^ CO^H H ligação simples
218 propilo n. C0N(CH3)2 co2h H ligação s imples
219 propilo n. CONHEt co2h H ± Í Aj 3 Ç 3 O simples
220 propilo n . COMH-n-Pr co2h H ligação simples
221 propilo n. COMH-n-Bu C02H u ligação simples
222 propilo n. CONHPh co2h Π ligação simples
223 propilo C0NHCH2Ph CCkH 4Í u ligação simples
224 propilo CON CO~H z H ligação simples
225 propilo n. x—\ CON ' VJ > C02H H ligação s imples
226 propilo n. /—x CON NH co2h H ligação simples
/ (
Quadro 3: Pirardis (Continuação') nl
?.F.(°C) propilo propilo propilo propilo propilo ,· Ί oro pilo pro pilo propilo propilo propilo propilo propilo propilo
n.
/—,
COX N-CH, d-J 3
CON N-Et
VJ
CON
N-n-Pr \_J
CON v_/
N-n-Bu
Ί N-Ph \_/
CH.OCCH,
CH.SCH,
CH2SCH^
CH2S02CH3
CH=CHCH20H ch=chch2och^
CH=CHCH20Bt
CH=CHCH207n-C^7
CO-H z
C02H
CO.H z
C02H
C02H
CN> H
4· co2h co2h
CO.H z
C0~H z
cojz
CO.H z
CO^H
T_ •q s imples ligação s imples ligação s irr.ple simples ligação simples
1igação simples ligação simples ligação ligação s imples ligação s im. pies x- χ.ο α u s imples ligação s impl ligação simples
6
Quadro β: firazóis (Continuação)
Sxem.
TÇQ . R1 r2 4. y A 1
240 propilo n. CH=CHCH20-n-Cl+H9 0 C02H H ligação simples
241 propilo n. <1 CH=CHCH20CH C02H H ligação simples
0 il
242 propilo n. CH=CHCH2OCCH3 co2h H ligação
s impões
0
243 p ro pilo n CH=CHCH~OCC~Hc C02H ligação simples
0 ||
244 propilo n. CH=CHCH20C-n-C^H7 0 II CH=CHCHo0C-n-C) z - 4 9 C02H ligação s imples
245 propilo n. co2h H ligação simoles
0 11
246 propilo n. CH=CHCCH CO.H z u ligação
□ s imples
247 propilo n . CH2NHC02CH C02d H ligação simples
248 propilo n. CH^NHCOJEt z 2 C0~rí z ligação s imples
249 propilo n. CH2NHC02-n-C3H? C02H ligação s imples
2 50 pro pilo n. CH2?IHC02-n-ClíH9 CO^H έ 1 i g ç 9 0 simples
251 propilo n. CH-NHCOo-n-C-H-, z 2 — 5 11 C02H H ligação simples
252 propilo n. CH-MHCO.-n-CzH,, 2 z - 6 13 C0~H z w ligação s imples
253 propilo n. CH2NHC02CH2Ph C02H H ligação s imples
254 propilo n. CH2NHCO2CF^ co2h H ligação s imples
Quadro 3: Pirazois (Continuação)
Exem.
A
255 propilo n. ch2nhso2ch3 co2h cr ligação simples
250 propilo n. ch2nhso2c2f^ co2e H ligação simples
257 propilo Π CH2NHSO2-n-C3F7 co~h z H ligação simples
253 propilo n. CH2MHS02-n-C^FQ CO„H e H ligação simples
259 propilo n. CH2NHSO2-n-C5F11 C 0 ~ H H ligação simples
260 propilo n. CH.NHSO.-n-CzF, , d d ~ O 13 C0.,H π ligação simples
261 propilo CH~NHS0~CHoPh z z 2 CO-H z H 1igação simples
2Ó2 propilo n. CH2F CO.H z H ligação simples
263 propilo n. CH^CN, H z 4 C0„H z H ligação s imples
2 64 propilo n. CHoNHC0„Ph 2 d CO-.H z H ligação s imples
265 propilo n. CH2NHC02(CH2)2Ph C02H H ligação simples
2ó6 pro pilo n . CH2NHC02(CH2J^Ph CO.H z H ligação s imples
267 propilo n. CH20CH3 co2h NO2 NHCO
2ó8 pro pilo n. CH20CH3 CO„H z OCH3 NHCO
269 propilo n. CH2OCH3 C02H ffl3 NHCO
270 propilo n. CHpOCH, co2h F NHCO
271 propilo n. CH20CH3 CO^H z Cl NHCO
Quadro β: Pirazóis (Continuação)
Exem N2 R1 R„ 4 R3 B5 Λ ri. P. F. (°0)
272 propilo n. CH20CH3 co^h 4 £ r NHCO
273 propilo n. CH20CH^ NES0£F I '.'HCO
274 propilo n. CH20H C02H H CO
275 propilo n. CH20H C02H H 0
276 propilo n. co2h C02H H OCrL·
Exemplo 277
Parte A : 5-íorffiil-l-Z2'(1-trifenilmetiltetrszol-5-il)-bifenil-4-il-metil^.7-Pirol-2-car’coxilato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com a técnica des crita no ex. 172 - parte C.
A partir de 10,0 g (57,8 mmoles) de 5-formilpirol-2ear boxilato de etilo e de 37,0 g (65,3 mmoles) de 4'-bromometil-2-(l-trifenilrretil-tetrazol-5-il) — tifenil foram obtidos 18,4 g (rendimento; 48 %) do composto em título sob a forma de um sólido cor-de-rosa luminoso. P. F. 64^72°C, (com decomposi_ ção).
P.M.N. (200MHz; CDCl^, TMS) tf : 9,6 (s, 1H),
7,9-6,8 (m, 25H), 6,05 (s, 2K), 4,2 (q, J=7Hz, 2H), 1,25 (t,
J=7Hz, 3K).
Parte E : 5-(l-óidroxipropil)-l-/z2'-(l-trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metiltf-pi^rol-Z-carboxilato de etilo
Numa solução de 2,0 g (3,1 imoles) de 5-forn.il-1-^2' -(l-trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-pirrol-2-carboxilato de etilo em 100 ml de éter anidro arrefecido até à temperatura de -78°C adicionou-se , gota a gota com o au xílio de uma seringa e durante mais de dez minutos, uma solução de 1,3 ml (4,0 mmoles) de uma solução 3,0M θΕ éter etílico de brometo de magnésio. A mistura foi agitada durante 2 horas enquanto foi aquecendo até à temperatura ambiente. Interrompeu -se a reacção com 20 ml de uma solução aquosa a 20 3 de cloreto de amónio e lavou-se a fase orgânica com 5θ ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, 50 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio depois do que se filtrou e concentrou obtendo-se 2,0 g (rendimento 95 5) de um sólido branco que poderia ser cromatografado sobre gel de sílica mas que, de um modo geral, se utilizou tal e qual, sem purificação posterior.
R.M.N. (200 MHz; CDCl^, TNS)CÍ : 7,8/-6,72 (m, 24H),
6,22 (d, J-4Hz, 1H), 5,72 (ABq, J=12Hz ,J=16Hz, 2H) ,-4,42—4, ,28. (m=lH),
4,16 (q, J=7Hz, 2H), 1,81- -1,74 (m, 2E), 1,26 ( 4» j v — /Tl 2 y 3H),
0,3= (t, J=7Hz, 3H).
Parte Ο
5- (1-propenil )-1-/ 2 1 - (1-1 ri
-11)-bifenil-9— il-metil_/-pirrol-2-carcoxilato de (cis e trans-)-etilo
A uma solução de 2,0 g (3,3 mmoles) de 5-(1-hidroxipropil )-1-/ 2'-(l-trifenilmetiltetrazol-5-H)-bifenil-4-il-metil_7-pirrol-2-carboxilato de etilo em 100 ml de cloreto de me_ tiler.o à temperatura de Λ adicionaram-se 2,0 ml (12,0 mmoles) de 1,8-d iazabí ciclo//.9-.0 _/ undec -7-eno (DEU) e depois 0,7 ml (9,0 mmoles) de cloreto de metano-sulfonilo. A mistura foi agi tada durante toda a noite à temperatura ambiente depois do que se adicionaram mais 2,0 ml de DBU e 0,7 ml de cloreto de metano -sulfonilo, mantendo-se a agitação durante mais 29- horas. Verteu-se a mistura para uma ampola de decantação e lavou-se com 3 x >0 ml de água e 53 ml de uma solução aquosa saturada de csr bonato de hidrogénio e sódio sendo em seguida seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de uma cromatografia rápida sobre 150 g de gel de sílica utilizando como agente de eluíção uma mistura de acetato de etilo entre 10 % e 30 % θ hexano obtendo-se os compostos em título sob a forma de uma mistura de isómeros cis/ /trans (cerca de 1:9·).
h.v.N. (200 M.Hz ; CDCl^, TMS; isómero trans) cf7 :7,88-6,75 (rn, 2QH), 6,33 (d, 1H), 6,19-6,13 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 9-,19- (q, j=7H7, 2H), 1,68 (d, J=5Hz, 3H), 1,29- (t, J=7Hz, 3H).
isómero cis detectou-se devido a um metileno benzílico fraco (singleto) a 5,66 $ bem como um metil alílico, com-5Hz) a 1,85 01 ·
Esta mistura cis-trans guinte ou separar-se mais tarde , depois das
Cforma ço es que conduzem aos análogos de propenil.
Parte
5-propil-1-/^21-(1-trifenilmetil-tetrazo
5-il )-bifeni.l-4-il-metil-pirrol-2-carboxilato de etilo
Num recipiente de Paar colocou-se uma solução 350 mg (3,53 mmole; de 5- (1-propenil )-1-/2 1 - (1-trifenilmetiltetrazol-5-il-metil _j7~plrr°l“2-carboxilato de (cis - e trans-) etilo em 35 ml de benzeno contendo 35 mg de paládio a 5 % sobre carvão e agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente sob uma pressão de 40 psi Hz. A mistura foi filtrada cor sucção através de celite e foi concentrada para se obterem 350 mg de um sói.ido brar.co.
6,01 (8, R.v.N. U00 MHz; CDCly TMS) / : 7,8 '8-6,68 (m, 24H), J-7Hz , 2H),
J=4Hz, 1 E), 5,53 (s, 2H), 4,14 (q,
2,33 (t, J=7,5Ez, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1, -5 (t, J=7Hz, 3H)
0,83 (t, J=7,5Hz, 3H).
Pa rte H1 : 5-propil-n-.l-Z 2 ' - (lH-tetrazol-5- il )-bifenil-4-il-
-met il _7-pirrol-2-cartoxilato de e: ilo
Este composto foi preparado de acordo com a técnica descrita no ex. 3 - parte C.
A partir de 400 mg (0,6 mmole) de 5-propil-nΊ-/21 -(1-trifenil-metiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil J-pirrol-2-carboxilato de etilo foram obtidos 126 mg (rendimento:. 50%) v
6,05
2,48
U, so 2 ra nco e amor* o o o;
o, > p (230 KHz: CDC1., ’ 3 ’ j=4H7, 1H), 5,5o (
2H)
7,5·ίζ, 2H), 1,68-1,57
E-7'd7, 37).
7, 'Ί
37-6,33 (m;
2H)
97), </, (t,
Exemplo
Parte A : 5-formil-l-Z'2 1 -t-butoxicarbor.ilbifenil-4-il)
-metil_7-pirrol-2-carboxilato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com a técnica descrita no ex. 172 - parte C.
A partir de 4,0 g (23,9 mmoles) de *-formilpirrol-2-carboxilato de etilo e de 10,0 g (28,7 a.moles) de 4'-bromometilbifenil-2-carboxilato de butil-ter., foram obtidos 8,2 g (rendimento 71 a) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo pálido seguindo-se uma crorr.atograf ia rápida sobre gel de sílica utilizando como pgente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 10 //hexano.
Ρ.Ρ.?:. (200 KHz; CDCl^, TMS)cT : 9,75 (s, 1H), 7,78-6,96 (m, 10H), 6,19 (s, 2H), 4,g0 (q, u=d7,5Hz, 2Ή) , 1,35 (¼ j-7,5Hz, 3E), 1,15 (s, 9H).
Parte d : 5’(1-hidroxipropil)-1-,/ (2' -ter.-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metil jZ-pirrol-S-carboxilato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com os processos descritos no ex. 277 - parte B.
/ !
ϊ
V z
A partir de 7,2 g (16,6 itolss) de 5-for::.il-l-/' (21-ter.-butoxica rbonil-bifenil-4- il)-met il pirrol-2-ca rboxilato de etilo foram obtidos 6,4 g (rendimento 3β Ό do compos. to ex título seguindo-se uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluíçao uma mistura de ace tato de etilo a 10 / e hexano.
R >' M . (200 MHz; CDC1,, TMS)cT : 7,77-6 ,90 (m, 94),
6,24 (d, j=4H z, 1H), 5,35 (ABq, 3=174?, J=23Hz, 2H) U -ι ? > ✓' -
(m, 1H), 4,20 (q, 3 = 7,547, 2H), 1,39 (m, 2H), 1 ,27 (t, j=7,5Hz
34), 1,21 (s, 9'J), 0,95 (t, J=7; ,5Ht, 34).
Parte C : 5-(1-propenil )-l-(2 1-ter .-butox. ica rbonilbifenil-4-il)-metil _/-pirrol-2-carcoxilato de (cis- e trans-)etilo.
Esta mistura cis/trans (Apenas cerca de 13 [ do isómero cis foi observado neste caso) foi preparada de acordo com o descrito no ex. 277 - parte C.
A partir de 5,7 g (12,3 mmoles) de 5-(1-hidroxipropil)-1-Z (21-ter.-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metil /-oirrol-z-carboxilato de etilo foi obtido o composto em título sor a forma de um óleo viscoso e amarelo seguindo-se um? cromatografia rá-
pida snbre 5el de sílica.
p . y .’T . (200 MHz; CDCl^, ± Λ c — 5 isómero trans)çÇ : 7,77-
-6,99 (m, 104), 6,35-6,25 (m, 2H ), 72 (s , 2H ) , 4,22 (q , o- 74
24) , 1,θ3 (d, J=5Hz, 3H), 1,26 (t, 3 =74?, 34), 1,18 (s, q:: )
Parte D : 5- pro pil-n . 1 — f (2 ' -1 er. -butox i ca rtor.il bif en il -9
-il)-metil_y-pirrol-2-carboxilzto de etilo·
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 277 - parte 2.
A partir de 1,2 g (2,7 mmoles) de 5-(1-proper.il)-l-7 (2'-ter.-butoxicarbonilbifenil-9-il)-metilJ7-pirrol-2-carboxilato de (cis- e trans-) etilo, foi octido 0,9 g rendimento 75 3) do composto em título sob a forma de um óleo viscoso que se submeteu a uma cromatografia rápida sobre gele de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 10 / e hexano.
R.y.N. (200 EHz; CDCl^ TlíS ) <$ : 7,78-6,90 (m, 9H) ,
6,0; (d, j=9Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 9,20 (q, J=7Hz, 2H), 2,51 (t, J=7,5H?, 2H), 1,72-1,57 (m, 29), 1,29 (t, J=7Hz, JH),
1,20 (s, 99), 0,96 (t, J=7Hz, 3H),
Parte Ε : 5-Ρ^ηΡϋ-ο · 1-zf (2’-carboxibifenil-9-il )-metil J7-pirrol-2-carboxilato de etilo.
Agitaram-se 600 mg (1,39 mmole) de 5-Propil-n .1-/ (2'-ter.-butoxicarbonilbifenil-9-il)-metil_/-pirrol-^-carooxilato de etilo com 6 ml de ácido fórmico à temperatura ambiente e du rante 9 horas, (que se dissolveu lentamente transformando-se numa solução amarela e homogénea). A mistura foi diluída em cerca de 59 nil com água obtendo-se um precipitado branco o qual se filtrou e foi subsequentemente purificado por uma cromatogra fia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluíο τη ο q ρ ρ _
Ί ° Ί
Q2_<. o
- , / f11 ç a o uma
ο.
χ.
)<$ (m, 'ta-), ,32 (d ί=4Ηζ,
-7” 7 cz t - . ζ (t J=7,
5?:ζ, 2Η) ui-,
2Η) ,2o ;=7Ηζ
3Η),
3,92 (t,
3Η).
279
-pirrol-z-carboxilato de etilo oste composto foi preparado de acordo com a técnica descrita no ex. 1 -parte C.
A partir de 235 mg (0,6 mmole) de p-P^pil-n.-l-/(2'-ce rbnx ib ifenil-4-il)-metil //- pirrol-2-ca rbox ila to de etilo foram obtidos 138 mg (rendimento 86 /.'), do composto em
título sot a forma de um sólido c 0 tranco; r. F. _jç-±37 0, (com
decomposição).
R.v.N. (200 MHz; cdci3, CD30E, ΤΜΕ)ορ : 7,86-6,38 (m,
9H), 6,05 (d, J-4Hz, 1H), » 5,Ó2 (s, <lH), 2,50 (t, J=7Hz, 2H),
1,70-1,53 (m, 2H), 0,95 (t, J=7Hz, 3H).
Exemplo 233
Pa rte i·. : 5-propil-n.-pirrol -z-carboxaldeído
A uma solução anidra de 12,0 g (125; 49,1 mmoles) do dímero o-dimetilamino-l-azafulveno em 530 ml de THF a tempera
tura de -15°C, adicionaram-se,
o em pentano durante 5 minut.os
Aqueceu-se atura de 7°C durante 10 minutos durante mais 20 minutos. Tratou-se a solução violeta escuro resultante com. 1'9,2 ml (196 mmoles) de 1-iodopropar.o e aqueceu -se até a temperatura ambiente durante mais 2 horas. A mistura foi tratada com 20 ml de água e com 20 ml de solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e s^dio e aqueceu-se sob refluxo durante 15 horas. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se até à obtenção de 15,2 g de um resíduo líquido escuro por evaporação rotativa. Uma cromatografia rápida sobre 535 mg de gel de sílica, utilizando como agente de eluíção uma mistura de acetato de etilo/hexano (5:95) forneceu 7,35 g (rendimento 60 do composto em título sob a forma de um líquido castanho claro.
R.Μ.?·'. (200 YHz; CDClp TES) cf : 10,6-10,4 (br, 1H),
9,35 (s, IR), 6,90 (t, J=l-'2Hz, 12), 6,0; (t, J=l-2Hz, 1H),
2,6 (t, J=7Hz, 2H), 1,75-1,55 (rn, 22), l,0-0,c (t , J=7Hz, 3H).
rarte E : 5-çropil-n Λ-/ (2'-ter.-butox icarbonilbifenil-
4-il)-metil_/-pirrol-2-carboxil?to de etilo
A uma solução de 2,5 g (13,9 mmoles) de 5-propil-n.-pirrol-2-carboxaldeído e 7,2 g (20,7 mmoles) de 4'-bromometilbifenil-2-carboxilato de butilo-ter. em 75 ml de cloreto de Xileno foram adicionados 15 ml de hidróxido de: sódio 2,5 ,N e 1,5 g (3,7 mmolss)de Aliqua 33^. A mistura fni vigo^osamsnte agitada à temperatura ambiente durante toda a noite (cerca de 13 ho ras), filtrou-se e concentrou-se fornecendo 10,1 g de um resíduo oleoso escuro. Uma cromatografia rápida sob^e 300 g de gel de sílica utilizando como agente de eluíção uma mistura de acetato de etilo/hexano (1/9) forneceu 5,34 g (rendimento 79 d) de um óleo viscoso amarelo pálido.
R.M.N. (200 MHz; CDC1 , TMS) (f : 9,43 (s, 1H), 7,73-3,93 (m, 9H), 3,15 (d, J=3Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,53 (t, J = 7,5H7, 2:1), 1,72-1,61 (m, 2H) , 1,20 (s, 9?.), 0,97 (t, J=7H?, 3H).
Parte C
5-propil-n-1-/ (2’- carboxibifenil-4-il)-met il _/-pirrol-2-carboxaldeído
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no ex. 273 - parte Ξ. Neste caso a diluição da mistu ra reaccional com água forneceu um precipitado oleoso; este extraíu-se depois com acetato de etilo e secou-se a fase orgâ. nica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se após o que se purificou por meio de uma cromatografia rápida.
Λ partir de 1,0 g (2,55 mmoles) de 5-Ρτορί1-η-1-/ (21-ter.-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metil37-pirrol-2-carboxaldeí do e de 10 ml de ácido fórmico foi obtido 0,34 g (rendimento· 72 /) do composto em título sob a forma de um sólido esbranqui çado; P. F. 117-120°0.
R.M.N. (200 MHz; CDCl^, TMS) Ó : 9,44 (s, 1H),
7,93-5,95 (*, 9H), 6,13 (d, J=4Hz, 1H), 5,63 (s, 2H),
5,3-5,0
2^
-7 pr 'i 1 Α7_ί cq lavagens Sm D20), .
(m, 2H) ,
0,9z (t, J=7Hz, 3H) quadro 4 apresenta compostos pirrólicos dem preparar, utilizando invenção que se prepararam, ou se po técnicas citadas antes
Qua-
J
J
Quadro 4 : Pirróis
Exem
VQ R1 R2 B3 R_ X A P.F. (°C)
277 pro pilo n. CO2St CN^H H ligação s irr.pl es (amorfo)
2'78 propilo n. co^st C0„K z H ligação simples 111-115
279 propilo n. C0~H tZ C0z.H z u 11 ligação simples 135-137
280 propilo n. CHO CO~H H ligação 117-120
4 simples
281 butilo r-; 1 * « CHO CN^H H ligação s imoles
232 et ilo co2ch3 C02H H ligação simp_.es
283 Q-c5hu CO^-n-C^H? CO-H d. H ligação s imples
234 r-C z- - ói3 CO.-n-C) Hn z - 4 9 C02H T * ligação simples
235 propilo n. CO~-n-C CH, Ί z - 5 11 CO„H z H ligação simples
280 propilo n. C0„-c-C,Hc 2 ~ 3 5 CO..H ligação s imples
287 propilo n. C02-ç-CltHrZ C02H H ligação simples
Quadro 4: Rirróis (Continua ção j
Exem.
VQ F-l r2 Rq £
283 p ro pilo n. C0n-ç-CKH q - 5 9 C02H ligação simples
2 8 9 propilo n. C0o-c-C X,. 2 — 0 11 CO-H z H ligação simples
290 propilo n. CCb.Ph COH H ligação
s imples
291 propilo n. C0.CHoPh d. d CO-.H μ ligação simples
292 propilo n. C0NH2 C02H H ligação s imples
293 propilo n. CONHCH^ co2h H ligação simples
294 propilo n. con(ch3)2 CO-H z H ligação s irr.pl es
295 propilo n. CONHEt- C0..H z H ligação s imcles
296 propilo n. CONH-n-Pr C0~H H ligação simples
297 propilo n. CONH-n-Bu C02H H ligação simples
298 propilo n. CONHPh CO.H H ligação
simples
299 propilo n. C0?IHCH2Ph C02H r 7 Γ! ligação simples
300 propilo n. con η co2h μ ligação
simples (°C)
301 propilo
302 propilo
n.
C02H
C0„H z ligação simples ligação simples zxem.
?; 2 Bn B2 1N -V 5 -7 y A
303 propilo n. /---\ CON NH VJ C0-h’ z U ligação s impies
304 propilo co/ n-ch. \_J 3 CO-H z H 1igação simples
305 /—\ CON N-2t v_y CO. H d. n ligação s imples
306 propilo / \ CON N-n-Pr W C02H u 1 Í £3 2 Ç 2 0 s iuples
307 propilo 1 \ CON N-n-Bu CO^H z H ligação simples
308 propilo n. /—\ CON N-Ph w C02H u ligação simples
309 propilo n. CH=CHCH20H CO H 1igaçao s imoles
310 propilo n. CH=CHCH-OCH 3 C02H H ligação simples
311 propilo n. CH=CHCH~0CnHc 2 5 C0~H z H 1 i g, 3 Ç 20 sirrples
312 propilo n. CH=CHCHo0-n-C,H- d 110 3 / 0 C02H H ligação simples
313 propilo n. CH=CHCHo0C-n-C, Hn 2 - 4 9 0 CO-H z H ligação simples
314 propilo n. CH=CHC0H^ C02H w ligação s imples
315 CH=CHCH^ • CH2C0Ph co2h H ligação simples
., ,o„.
Ρ. t . ( c)
Quadro 4: Pirróis
Exem N- (Cont ir.u ação') p- *‘3 A P
ΡΊ p. z
316 CHxCHC^ C:-UC0CHoPh Z Z CO-H kQ H ligação simples
317 CE=£H“H3 CH2CO(CH2) Ph CO„H z H ligação simples
313 ce=chch3 CH2C0(CH2) Ph C0,.H £ »4 ligação s imples
319 r'_j — r* 1 r - - — Ό.. —*1 (CH2)^C0CH2Ph C0~H H ligação s imples
320 U r_- (CH2)^COCH2Ph COy. z H ligação simples
321 CH=CHCH3 (CH2)6COCH2Ph 0 CO.H 4 Γ. ligação s imples
322 CH-CHCH^ CH^ CH2OCCH3 CN^H 44 ligação
323 ch=-kch2ch3 CH2CCH3 0 co2h H ligação s imples
324 CH=CHCH~CH-, 4 3 CH2SCH3 0 CO.H z H ligação simples
325 CH=CHCH-CH. 4 3 CrH.SCH. c 3
0
326 CH-CHCH-CH. 3 CH2NHCO2CH3 CO.H d u ligação s imples
327 CH=CHCH,CH. 3 CHoNHC0~Et 2 4 CO.H c H 1ignção s imples
323 CH=CHCH- CH. CH2NHC02-n-C H? CO-H 4 H ligação simples
329 p rj _ a ’: r· Έ ’ o v:: . O CH2NHCO2-n-ClfH9 CO.F 4 H ligação simples
330 CH=CFCH~CH. 3 CH2NHCO2-n-C5H11 c 0 u vJ2’‘ ligação simples
331 ch=chch2ch3 CH2NHCO2-n-C6H11 CCÇH £ ligação simples
Quadro 9-: Pirróis (Continuação)
Exem.
?J2 P1 Rn á. Ê A
332 CH=CdUH - CH 3 CH/ÍHCO-CH.Ph 2 z 2 CO.H z H ligaçao simples
333 CH=CHCnoCH. 3 CH2NHC02CF CO-H d. H ligaçao simples
do4· CIi=CHCE CE. 0 CH.NHS0oC,H3 z 2 , 3 C02H t: ligação s i m s 1 e s
335 nti --irau pu — CH2NHSO2CF3 CO-.H cí H ligaçao s imples
336 ,~4-ζπ^:ι P’.’ ... ...... CHoNHS0.C.Fc 2 z z 5 CO.H έ. P ligação s imples
337 CH=CHCH2CH CH.NHSO.-n-C.F,. 2 z - 3 7 CO.H z H ligaçao s imples
333 CH=CHCH.CH. 3 CH2NHS02-n-Cl+F9 CO.H z P ligação s imples
339 CH=CHCH.CH^ 3 CH.NHS0o-n-C zF;n z 2 — 0 1.1 CO.H z H ligaçao s imples
3Q0 ch=cech2ch^ CH.NHSO.-n-CzE.. z z - 6 13 CO.H H 1igação s imples
391 ch=chch2ch CH.NHSO.CH^Ph z 2 z CO.H z ZJ X X ligação simples
3Q2 CH-CHCH.CH. 4 3 CH.F z CO.H r ' ligaçao s imples
393 CH=CHCH2CH ch2c:^h CO.H z H ligação simples
349- CH-CHCH-CH. 3 CH~NHC0~Ph 2 z CO.H d V Ί 5 σ η r> Ξ n simples
39-5 2^'3 CH.NHCCL· (CH.).Ph 2 2 z z CO.H M ligação simples
3'4 6 . r-u-ó/ri: u i 1 — . - -s <- 3 CH.NHCO2(CH2) v Dh CO.H z μ ligação ~ imples
3^7 CH=CH(CH2)2ch^ h C02H T-’ x . .CQ
39-8 CH=CH(CH2)3CI L H co2h E CO'
Quadro 4: Pirróis (Continuação)
Exem.
vo D “Ι B2 3 5 3
349 C=CCÍI3 ch2oh C02H H CO
350 C=0CH.CH, 3 ch2oe CO.H 2 71 co
351 C=C(CH2)2CH CH20H C02H u co
352 GsC(CH2)^CH^ CH20H CO..H 2 H f C\
353 propilo n. CO.H 2 CO.H no2 ?;HC0
354 propilo n. CO~H 2 C02E OCn3 XHCO
355 propilo n. C02H CO.H d. ch3 NHCO
356 propilo n. CO.H 2 C02E 77 'ECO
357 propilo n. C02H C0oH c. 1 _u NHCO
353 propilo r.. co2h 00. H d. Er ?:hco
3 59 propilo r.. C02H NHSO-.^ T MECO
360 propilo n. CO.H 2 CO.H 2 H OC H2
361 CH=CHCH^ CH2OCH3 C0„H 2 H 0
362 CH=CHCH^ (CH.)2OCH3 CO.H 2 Τ-Σ ligação simples
3Ó3 CH=CHCH^ (CH2)3OCH C02H H Σ 1 S Ç 8 0 simples
364 CH = CHCH_ 0 (CH2)1+úCH3 CC^h H ligação s imples
3Ó5 ch=cech3 (ch2)5och3 CO.H d L7 ligação s imples
360 CH=CHCH (ch2)6och CO.E C. H ligação simples
367 —h-3 CH.OCH.CH. 23 CO.H 2 L7 ligaçao s imples
3 68 επ- CE20(CH2)2CH CO-.E τ - ligaçao simples
W \
/· /
Quadro 4: Rirróis (Cont ir.ua ção ) qxem.
-TO z ‘ 3 Br 2 P.E. (°0)
369 V . . kZ τ r ‘3 -qo(=H2)3«3 CO^H d. :í ligação s ir; p 1 e s
370 cutilo yo CO^Et z r-+.r u V*’4 H ligação 157-153 sin pies
371 butilo n. C02H co4:í ;1 ligação 190-191 simples (dec.)
372 propil 0 n. CHO r> V '4 C.v. H ligação 63- 71 simples .
Os comp ostos apresentados nos exemplos de 370 a 372
foram ρ r e ρ a rados como se segu Θ :
Exemplo 370
Pa rte l' · C / Ί -hidroxioutil) ( 1-t rif enilrr.et il- te-
trazol-5-il)-bifenil-4-il)-metilpirrol-z-carboxilato de etilo
Este composto foi preparado de acorco com. a técnica descrita no exemplo 277 - parte h.
Λ partir de 5,θ & (7,77 mmoles) de 5-inre.il-/2'-(l-tri fenilmetiltetrazol-5-il;-bifenil-4-11-metil pirrol-<.-cartox 1 lato de etilo e de 5,3 ml (11,6 mmoles) de uma solução 2,05' em éter de cloreto de propil-n-magnésio obtiveram-se 5,5 g co com posto em título sob a forma de um óleo viscoso amarelo que que se utilizou na fase seguinte tal e qual.
R .2.2 . (200 y. Hz; CDC1., TES) r O : 7,77-6,90 (m, 94),
z 24 (d, J=H-H r? Ί 17 'ί ^5 > y 5,85 (q, J=17Hz e 23Hz,2H), 4 ,51 (m, lhi,
(q, 4=7, 5Hz, 22) y 1,^5 (y 8-H/j Ί - 7, 5Hz, 34),
Ί -1 > ( s , 94), 0,95 (t, 0=7,54?, 3-4)·
Pa rte B • • > (1-buten il )-1-/52 1 — (1—trif 'enilme til te trazol-5-il)
-bifenil-4- il-metil_/-pirrol-2-carboxilato de (cise trans)-etilo
Este composto foi preparado de acordo com a técnica des crita no ex. 277 - parte C.
A partir de 3,9 g (12,9 mmoles) de 5~(1-hidroxicutil)-1-/ 2 ' - (l-trifenilmetil-tetrazol-5-il )-bifenil-4—il-metil
-pirrol-2-carboxilato de etilo, 5,9 ml (77,6 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo e 11,8 ml (77,6 mmoles) de DEU em l;0 ml de THF foram obtidos 4,3 g (rendimento: 49 ?.') do composto em título sob a forma de um sólido branco que se submeteu a uma cromato grafia rápida sobre 400 g de gel de sílica utilizando como agen te de eluíção uma mistura de acetato de de etilo/nexano (1:4);
P. F. 11£-121°C.
R.X.N. (200 YHz; CDC1 , TES)cT : 7,83-6,77 (m, 242), 6,36-6,06 (m, 3H; 2H vinil + 1H pirrol ), 5,57 (s, 22), 4,14 (q, J=7Hz, 22), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,25 (t, J=/Hz, 3H), 0,94 (t, J=7Hz , 3H).
Parte C : 5-butil-nl-/ 2'-(l-trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilpirrol-2-carboxilato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com a técnica des crita no ex. 277 - parte D.
r
A partir de 4,0 g (5,97 mmoles) de 5-(1-butenil)-l- £ 21 -(l-trifenilmetiltetrazol-J-il)-bifenil-4-il-metil37-pir rol-2-carooxilato de (cis- e trans-)etilo e de 0,60 g de pala d io a 5 '3 sobre carvão em 200 ml de benzeno sob uma pressão de 40 psi de hidrogénio foram obtidos 3,66 g (rendimento 91 do composto em título sob a forma de um sólido branco, após filtração e concentração, que se utilizou subsequentemente sem purificação posterior.
R.(200 y.Hz; CDCl^, TXS)cf : 7,88-6,68 (m, 24H),
6,01 (d, J=4Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,15 (q, J=7Hz, 2H), 2,36
(t, J=7Hz , 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,32-1,18 (m e t, J=7Hz, 5K),
0,83 (t, 3H).
Parte D : 5-butil-n-1-Z2' - (IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil y-pirrol-2-carboxilato de etilo
Zste composto foi preparado de acordo com o processo descrito no ex. 3~ parte C.
Neste caso, uma vez que o material inicial não formou facilmente com a água uma pasta, devido a sua natureza ceross, dissolveu-se primeiro em acetato de etilo.
A partir de 3 ? 0 g (4,45 mmoles) de 5-butil-n-l-Z2'-1-trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil-pirrol-z-car boxilato de etilo numa mistura de acetato de etilo/TrA/água (20 ml/10 ml/10 ml) foram obtidos 1,23 g (rendimento: 64 7) do composto ea. título sob a forma de um sólido branco qua se submeteu a uma cromatografia rápida sobre 30 g de gel de sílica utilizando como agente de eluíção o acetato de etilo e se rez
Parte A : Acido 5-butil-n-l-2T2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil /-pirrol-2-ca rboxíl ico
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no ex. 1 - parte C.
A partir de 0,97 g (2,26 mmoles) de J-butil-n-l-Z^S'- (IH-tetrazol-5-il )-bifenil-4- il-met il _7pirrol.-2-carcoxilato de etilo foi obtido 0,68 g (rendimento: 75 do composto em. título sob a forma de um sólido esbranquiçado seguirdo-se um? recristalização na mistura acetato de etilo/álcool etílico/hexa0 o no. r. F. 190-191 0, (com decomposição).
3.M.N. (200 MHz; CDCl^, TMS) cT : 7,86-6,82 (m, 9H),
6,05 (d, J=4Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,51 (t, J=7Hz, 2HJ, 1,62-1,54 (m, 2H), 1,41-1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H),
Exemplo 372
Psrte A : 5-propil-n-l-Z 2 1 -(1-trifenilrr.etiltetrazol-5-il)
-bif enil-4-il-metil J-pirrol-2-^carboxaldeído .
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no ex. 2'80 - parte B.
/ y
A partir de 2,0 g (15,1 mmoles) de 5-propil-n-pirrol-2-carboxaldeído e 10,9 g (19,7 mmoles) de 4'-bromometil-2-<1— -trifenil-metiltetrazol-5-il )-bifenil foram obtidos 5,2 g ( ren cimento 75 ;) do composto em título sob a forma de um sólido amarelo qu se submeteu a uma cromatografi?
rápida sobre 550 ί de gel de sílica e utilizou-se como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:9).
R.M.N. (200 YHz; CDCly TMS)cí: 9,4; (s, 14), 7,4-6,7 (m, 24H), 6,10 (d, J=2Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,35 (t, J=7Hz, 24), 1,7-1,5 (m, 2H), 0,3 (t, J=7Hz, 37/
Parte B
5-propil-n-l- [2'-(1H-tetra zol - >- il) -b ifenil-4-il-met iljX
-pirrol-2-carboxaldeído
A uma solução de 4,0> g (6,6 mmoles) de 5-propil-n-l-/2 1 - (1-trifenilmetiltetrazol-5-il )-tifenil-4-il-metil J7-pirrol-^-carboxaldeído em 25 ml de THF foram adicionados 11 ml de ácido clorídrico 4,T com agitação. A mistura foi agitad a ci tem peratura ambiente durante 5 horas. Pemoveu-se o THF por eva poração rotativa e ajustou-se o pH do resíduo para pH 5-6 com hidróxido de sódio 411, utilizando-se cerca de 10 ml. 0 produ to foi extraído com 2 x 50 ml de acetato de etilo, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia rápida de 1,97 g, resíduo sólido aver melhado sobre J0 g de gel de sílica e utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1) forne ceu 1,4 g do composto em título sob a forma de um sólido cor-de-rosa. P. F. 68-71°C.
140 /
(.
7,37-0,36 (m. • 93 ) ; > 6,19 (8, <j =4Hz, Ί l: c; c 7 x-· i 5 h ( 2- ) 2 ~
(t, 0 - 7,5-h 2n ) , 1,70-1 ,59 (m, 2E ), 0,93 (t, λ-7 rj, in
Utilidade
A hormona Angiotensina II (A II) produz numerosas respostas biológicas, por ex. vasoconstrição, mediante o estimulo dos seus receptores que se encontram sobre as membranas célula res. Com o objectivo de identificar compostos tais como os aç tagonistas da A II que são capazes de inter-reagir com o recep tor da A II, realizou-se um doseamento da ligação receptor-ligando para se obter uma triagem inicial - Este ensaio realizou-se de acordo com o método descrito por CJlossmann et al., J. Biol. Chem,, 249, 325, 1974, mas com algumas modificações. A mistura rececionai continha microsomas do córtex suora-renal de rato (fonte de receptores de AII). No tampão Tris e 2 nM de ^H-AII eventualmente com um antagonista potencial da AII. Esta mistura foi incubada, durante 1 hora s temperatura ambiente e interrompeu-se depois a reacção mediante filtração rápida e lavagem através de um filtro de micro-fibras de vidro. Uma conta, gem das cintilações permitiu determinar quantitativsmente o retido r.o filtro ce ^H-AII ligada a receptores. A concentração inibitória (0Ιςθ) de um antagonista potencial de AII que permite deslocar 50 / do total de ^H-AII especificamente ligado cor.sidera-se como uma medida de afinidade do composto relativamente aos receptores de AII (ver o quadro 4).
A acção potencial anti-hipertensiva dos compostos de acordo com a presente invenção pode demonstrar-se administrando
141
h i o e r t e
VO a ligação
c) et
J.
Pharmacol..
Exp·. Ther.-_, ista técnica a a pressão sangume como consequência <
a:
tos sao administ r através de uma cânula na veia r<
através de uma cânula introduzida na carótida e é re gistada utilizando um transdutor um polígi ra fo.
com os do tratamento comparam-se os nívei çressao sanguínea níveis anteriores ao tratamento para poder determinar a acçao ormas de Dosagem ent invenç administrar-se para o tratamento da hioertensão utilizando meios permitam o contacto do ingrediente activo com ac ç ao do corpo do animal de sangue quente
Por a administraçao realizar-se por via parentérica, isto por via sub-cutânea, intravenosa, intramuscular ou intra-peritoneal.
Alternativa ou simultaneamente em alguns casos pode ser util a via oral.
Estes por meios onvencionais em associação com outros produtos farmacêuticos «HO como agentes terapêuticos individuais, quer como agentes terapêuticos associados.
tsstes compostos podem administrar-se individualmente, mas de um modo geral sao administrados em associação com um
1^2
q &
Γ.1Ξcoco
E iureticos tais a cç ao anti-hioertensora dos compostos de acordo com a presente invenuma associaçao física ou guando o diurético se administra antes do composto de acordo com 2 presente invenção. Os compostos de acordo com. a presente invenção, podem utilizar-se em associação com compos. tos anti-inflamatórios não esteróides tais como o ibuprofeno, o indometacina, o piroxicamo, o vaproxeno, o ketoprofeno, o tol metin , o meclofenamato, o sulindac e a azapropazona para impedir a insuficiência renal que por vezes ocorre quando se administram esses compostos.
Na presente invenção um animal de sangue quente significa um membro do reino animal que possui um mecanismo homeoestático incluindo por isso mamíferos e aves.
A dose a administrar dependerá da estado de de tratamentos simultâneos quando e da doença este exista do tipo freauência do tratamento e a natureza do efeito oretend ido do geral uma dose diária de ingrediente activo varia entre 0,5 e 500 mg/kg peso corporal. Usualmente de 1 a 100 mg e, de preferência, de 2 a 3 mg/kg/dia, uma ou mais vezes ?o dia é eficaz para se obterem os efeitos pretendidos.
ingrediente activo pode ser administrado oralmente formas de dosagem líquidas tais como elixires, xaropes e sus pensões. Pode também ser administrado por via parentéric^ em em formas sólidas tais como cápsulas, comprimidos e pós ou em
143 formas líquidas de dosagem estéreis.
As cápsulas de gelatina contém o ingrediente activo e os veículos em pó tais como a lactose, o amido, os derivados de celulose, o estearato de magnésio, o ácido esteárico e outros similares. Ambos, os comprimidos e as cápsulas, podem ser preparados sob a forma de produtos de libertação controlada pa ra que seja fornecido de um modo contínuo o medicamento durante várias horas. Os comprimidos podem ser revestidos convencionalmente com açúcar ou ser revestidos por um filme para dissimular qualquer gosto desagradável e para proteger o comprimi, do da humidade ou ainda com uma camada entérica que permita uma desagregação selectiva no tracto gastro-intestinal.
As formas de apresentação líquidas para administrar por via oral podem conter agentes corantes e aromatizantes que permitem aumentar a aceitação por parte do doente.
De um modo geral a água, um óleo apropriado, uma solução de cloreto de sódio, uma solução aquosa de dextrose (glucose) e soluções de açúcares relacionados e glicóis como por exemplo, o propileno glicol ou polietileno glicol são veículos apropriados para preparar soluções destinadas ã administração por via parentérica. Estas soluções contêm de preferência um sal· do ingrediente activo solúvel em água, agentes estabilizantes apropriados e, eventualmente tampões. Agentes anti-oxidantes tais como o bissulfito de sódio, o sulfito de sódio ou o ácido ascórbico quer individualmente quer em associação, são agentes estabilizantes apropriados. Utiliza-se também o ácido cítrico e os seus sais e ainda o EDTA de sódio. Adicionalmente, as soluções para administrar por via parentéri. ca podem conter agentes conservantes tais como o cloreto de benzal de c o m. a o s cónio, o metil ou o procilparaben clorobutcr.ol tos no mingtcn's Pb.arma ceutical Science , co istraç ao tos presente invenção, podem ilustrar-se como se segue iJrepara-se um grande número de cápsulas m cápsulas de gelatina dura convencionais í
i-õ de ingrediente activo em mg de estearato de magnésio
Cá p s ula s
Gelatina Mole
Preça^a-se uma mistura do ingrediente activo num. óleo
d igest ív el tal como o óleo de soja, o óleo de semente d o r-1 - o —
dão ou o azeite e injecta-se por meio d e um d i s po s i t ivo 3 k -r-f) —
priado e. m gelat ina para, se obterem cáp sulas de gelatina mole
contendo 100 mg de ingrediente activo. As cápsulas são lavadas
e secas.
Um grande n úm.ero de comprimidos é prep rauo utilizando uma técnica convencional de tal modo nha
103 mg de ingrediente activo, 0,2 mg colo id al c-75 a.g de celulose microcris de
Podem aplicar-se revestimentos apropriados
dministrar 00r via ore o?rando
1,2 rei ient glicol. Leva ore tendia o com á
Prepara-se uma solução aquosa p
tvo e í t s soluçã 0 ΐη,.ΘΟυ admir.istr r go” via
oral de mod
a ct ivo finam
sódio, q -T y 41.0
TJ C O e 0,0
de benzoato de a sue cada 5 ml
100 mg arcox sódio,
1,0 g ml de vanilina
Quaπ 1 ζ .χΗ-C
...
r' p r3 τη
Ligaçao aos recep- Acção arti-hipertersiva n qc η + n q h i 'j zzTpxbp
S Ο Ξ Γ 0 Γ. 3 1 S
Exemplo y Q CI50 ja molar Acção endo- '1 ) vero s a Acção oral U;
b n V ?
-*- J n * ’ * - .'U;
1,0 -f- T
J ó,0 + +
4 o,3 T T
6? 0,82 -r NA
/ 0 Ou 1,8 T Λ’ *
ó9 0,73 + NA
70 5,0 -r Λ ’ A
7Ί / · 3,82 -r y;.
r-, ,-s /C 3,14 r +
170 7,3 -r AT ft
171 0,29 -r +
172 0,72 -r -t-
173 6,7 +
174 >.1,0 + NA
175 9,5 + A’T> i‘< X
17ó 4,3 ΜΛ 3 V Λ ;ΐΛ
177 >.3,0 NAJ *.τ Λ 0
173 ^,1 + -r
179 >3,0 Tf J rτ 3
277 1,6 -b +
273 >3,0 NA3 »T Λ 0
2 79 >12,0 -r +
Ί
I? iminuição significativa na pressão sang uínen co” a cção
0' υ ou menos.
2 . D iminuição significativa na pressão s-nng ✓ ' ' no 0 'Λ n acção
de 130 rr. g/k g ou menos.
λτ,3 . · Γ·- - Composto não activo numa dose de JJ mg /kg - via i . V . ou
30 -T.g ^Λ-· ' — V i m oral.
ΤΤ Α - Composto não activo para a dose de 100 7 - * / > .t / -UO .
λ'Τ> . · χ - Cão ensai ado.
Rei148

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para a preparação ce compostos de fórmu
    La geral
  2. 2- Y
    I na qual
    X, Y e Z representam, cada um, independentemente u' ο
    - I
    tomo de azoto ou um grupe de for' mula gera a qual R2 represer.t a um átomo de hidrogén rupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono, 1 · · u aictniio com o a o átomos ce c arbono ou
    Ο ,
    Lcenilo
    1 CR.
    ou
    CHOR-i . ; -CH=CH ι 1Z
    - ( CH 9 ) ^NHSC^R-j | ou -(CH?
    ro inteiro de 1 a
    6, t represe ta zero cu o mero inteiro um ou 2, a um atomo de h drogénio ou um grupo alcuilo ccm a 4 átomos ce carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio upo alquilo com 1 a 6 átomos de ou
    C1Cí.Oalcuilo com 3
    NR,5?-q e- que m.
    em o s ignificado definico antes alquilo com 1 a 5 átomos de cora carbono, θ Rg cada um, de hidrogénio de carbono, fenilo ou benzilo e R.
    o
    150 fenilo ou benzilo ou Rg e Rg, considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, repre(CH2) na n-ua] r representa z.erc ou
    Q o numero inteiro 1 e Q representa um grupo
    CH ç, ou um grupo de fórmula geral representa um a temo ce hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-4 ou representa um grupo alquilo com 1 a átomos de carbono ou perfluorcalcuilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula na geral (CH2)p qual p represente z.ero ou u;n nv.ioero inteiro de 1 a e Rj2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou acilo com 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de (1) apenas um dos símbolos X, Y ou Σ representar um grupo de fórmula geral CR2 quando R2 nao representa um átomo de hidrogénio-, (2) Y e X rião representarem um grupo de formula geral CR2 quando Z representa um átomo de azoto; ou (3) Z e X nao representarem um grupo de córmula geral CR? quando Y renresenta um átomo de azoto; p (4) Z nao representar um átomo dc azoto quando X e Y representam um átomo de azoto; (5) em relaçao a Y, R? nao representar um grupo alquilo com 3 a 4 átomos de carbono ou alcenilo com 4 átomos de carbono e em relaçao a Z
    151
    R2 nao representar um átomo de hidrogénio ou de cloro e R^ não representar um grupo de fórmula geral ^B2^n se n rePresentar ° número inteiro 1 e representar um grupo alquilo com um átomo de carbono, A nao representar uma ligação simples carbono-carbono , não representar um grupo CC^H e não representar um átomo de hidrogénio quando X representa um átomo de azoto e Y e Z representam, cada um, um grupo de fórmula geral CR2 definida antes;
    A representa uma ligação simples carbono-carbono,
    um átomo de oxigénio ou um grupo CO, NHCO OU OCH2 ; R^ repre senta um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral (ch2 ) OR, na n 4
    qual n e R^ têm o significado definido antes, com a condição de R2 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono quando representa um grupo de fórmula geral (CH2)n OR^ ;
    representa um grupo —CO2H, —NHSC^CF^ ou
    N-N ou um grupo de fórmula geral (CH9) SH na h Zn —< N
    H qual n tem o significado definido antes; e
    152
    Rç; representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NC^ , metoxi ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se preparar um heterociclo mono- ou dissubstituído e de se N-alquilar depois o composto resultante com um halogeneto de benzilo comportando uma função apropriada;
    ou (b) de se realizar uma reacção de cicloadiçao ou de ciclocondensaçao mediante a intervenção de dois ou três compostos- adequados para se obter, directamente, um heterociclo exibindo a função necessária para se obter o composto pretendido e de se formar depois, eventualmente, uma ligação éter ou amida ou de se desproteger .
    2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual A representa uma ligação simples carbono-carbono ou um grupo NHCO ; representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo comportando cada um destes grupos 3 a 5 átomos de carbono ; F<2 representa um átomo de hidrogénio, um grupe alquilo, alcenilo ou alcinilo comportando cada um destes grupos 2 a 5 átomos de carbono ou
    153 ou um grupo de fórmula geral
    -(CH0) OR,
    2 η A
    -CH=CH(CH0) CHOR1Q ; -(CH0)
    2 m 12 z nHHCORn ;
    -(ch?)nhso2r11 ou em (CH2)nF ;
    que n representa um número inteiro de 1 a
  3. 3, m representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CHg ,
    Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-^_g ou um grupo de fórmula geral
    ORy ou NR.gRç em que R?
    representa um grupo alquilo C^_g e Rg e
    Rç representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou, considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, formam um núcleo definido antes, representa feniio e R^2 tem o significado grupo —CO2H , —NHSO2CF3 ou átomo de hidrogénio , ou dos seus tem o significado um grupo definido representa um
    N-N
    X \ N 0 alquilo C-, , ou
    1-4 aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    154
    3.- Processo de acordo cora a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórraula geral I na qual A representa uma ligaçao simples carbono-carbono ; Rj representa um grupo alquilo ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono ou um grupo de formula geral na qual R^ tem o significado definido antes com a condição de R^ representar um grupo alquilo ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono quando R^ representa um grupo de fórmula geral CF^OR^ citado antes ; R2 representa um grupo alquilo ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral Cb^OR^ , COR^ , Cl^^R^ , Ci^OCR? ou
    II
    Cí^NHCORji em que R^ e R^ tem o significado definido antes , R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo e Ry representa um grupo alquilo , ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3-metoxiinetil-5-propil-4 - [ (2 ' - (lH-tetrazol-5-il)-bifeni1-4-il)-netil]- 1,-2,4-triazol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. -· Processo <le acordo cora a reivinòicaçao 1, para a preparaçao uo 3-metoximeti1-5-butil- 1-[(2'-carboxi-bifeni1-4-il)155 /' ί
    -metil]-pirazol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao do 5-butil-l-[(2'-carboxifenil-4-il)-metil]- 1,2,3-tria zol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao do 5-metoximetil-3-propil- 1-[(2'-carboxifenil-A-i1)-metil]-pirazol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao do 3-carboxi-5-propil n.-1-[(2'-carboxibifenil-ó-il)-metil]-pirazol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao do acido 5-propil η-1-[(21 -carboxibifeni1-4-i1)-meti1 } -pirrol-2-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar
    156 compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,3-triazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um alcino de fórmula geral
    R1-C=CH na qual (1)
    Rj tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral na qual
    A , Rg e têm o significado definido antes.
  11. 11,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,3-triazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual com um composto R1 de na
    LU tem o significado definido antes, fórmula geral qual e Rc- têm o significado definido R3
    A representa uma ligaçao antes, simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO
    X representa um átomo de halogéneo.
  12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 1, para preparaçao de compostos de fórmula geral
    I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,3-triazol e A representa um grupo
    NHCO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    Η Hr Ή \.(J
    NHj
    LLU na onal
    Rj tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral coo
    LLD na qual R3 e R5 têm o significado definido antes.
  13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,3-triazol, A representa um grupo MHCO e R^ representa um grupo CC^H , caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral citada antes, com um composto / 159 de fórmula geral o
    ' Όγ' o na qual tem o significado definido antes.
    19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,3-triazol e A representa um grupo OCH2 , caracterizado pelo facto de se desprotonizar um composto de fórmula geral lSD na qual
    Rj tem o significado definido antes, e de se fazer reagir o composto resultante com um composto de fórmula geral uo na qual
    R^ e R^ têm o significado definido antes, e
    X representa um átomo de halogéneo.
  14. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,4-triazol e A representa uma ligaçao simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    R^CCOR) 3 na qual
    Rj tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral r2comhnh2 na qual (45) (46) ou
    R2 tem o significado definido antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral r1conhnh2 (51) /161 na qual
    Rg tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral
    R2C(OR)3 (52) na qual
    R2 tem o significado definido antes e de se fazer reagir depois o composto resultante com um composto de fórmula geral na qual R3 e R5 têm o significado definido antes.
  15. 16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,4-triazol e A representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    RgCONHNHCOR2 (49) na qual
    Rg e R2 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral /162 r‘conhshcor>
    I <9 >
  16. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de formula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,4-triazoI e A repres=7ita uma ligaçao simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se ciclocondensar um composto de fórmula geral na qual
    A, Rp R2, R3 e têm o significado definido antes.
  17. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,A-triazol e A representa uma ligaçao simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir un composto de formula geral
    163
    Η
    LMJ na qual e R2 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral na qual
    A, Rg e R^ têm o significado definido antes, e
    X representa um átomo de halogéneo.
  18. 19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo hetero cíclico é um grupo 1,2,A-triazol e A representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um grupo CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    Η
    R-l Ν
    Υ V ο ο na qual (56)
    Rj e R2 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral na qual
    A, R3 θ R5 tem o significado definido antes.
  19. 20.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,A-triazol e o símbolo A representa um grupo NHCO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    N-H
    165 na qual
    Rj e R2 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral (13), citada antes.
  20. 21,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,4-triazol, A representa um grupo NHCO e representa um grupo CC^H, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral citada antes, com um composto de fórmula geral
    L o
    LA/ (12), também citada antes.
  21. 22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico é um grupo 1,2,4-triazol e A representa um grupo
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