PT89401B - Processo de novos derivados de imidazois substituidos com accao bloqueadora do receptor da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem em associacao com diureticos e compostos anti-inflamatorios nao esteroides - Google Patents

Processo de novos derivados de imidazois substituidos com accao bloqueadora do receptor da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem em associacao com diureticos e compostos anti-inflamatorios nao esteroides Download PDF

Info

Publication number
PT89401B
PT89401B PT89401A PT8940189A PT89401B PT 89401 B PT89401 B PT 89401B PT 89401 A PT89401 A PT 89401A PT 8940189 A PT8940189 A PT 8940189A PT 89401 B PT89401 B PT 89401B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
general formula
compound
defined above
meaning defined
Prior art date
Application number
PT89401A
Other languages
English (en)
Other versions
PT89401A (pt
Inventor
David John Carini
John Jonas Vytautas
Pancras Chor-Bun Wong
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26840231&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT89401(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US07/279,194 external-priority patent/US5138069A/en
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of PT89401A publication Critical patent/PT89401A/pt
Publication of PT89401B publication Critical patent/PT89401B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 89.401
REQUERENTE: E. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY, norte-americana, com sede em Wilmington, Estado de Delaware, Estados Unidos da América,
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de novos derivados de imidazóis substituídos com acção bloqueadora do receptor da angiotensina II e de composi ções farmacêuticas que os contêm em associação com diuréticos e compostos anti-inflamatórios não esteroides
INVENTORES: David John Carini,
John Jonas Vytautas Duncia, Pancras Chor Bun Wong
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
U.S.A., em 07.11.88, sob ο NQ 142,580, e em
06.12.88, sob o Ne 279,194
INPI MOD. 113 RF 16732
Ε. I. DU ΡΟΝΤ DE NEMOURS AND COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE IMIDAZÓIS SUBSTITUÍDOS COM ACÇÃO BLOQUEADORA DO RECEPTOR DE ANGIOTEN SINA II E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM EM AS SOCIAÇÃO COM DIURÉTICOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES
Antecedentes da invenção
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos imidazóis substituídos e processos para a sua preparação. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que con têm novos imidazóis e a métodos farmacêuticos que os utilizam, isoladamente ou conjuntamente com outros fármacos, especialmente com fármacos diuréticos e anti-inflamatórios não esteróides (NSAID).
Os compostos da presente invenção inibem a acção da hormona angiotensiva II (A II) e são utilizáveis, portanto, no alívio da hipertensão produzida pela angiotensina. A enzima renina actua em uma cy globulina do plasma sanguíneo, o angiotensinogénio para produzir angiotensina I que em seguida é convertida pela enzima de conversão da angiotensina em AII. Esta última substância constitui um agente vaso constritor poderoso que tem sido implicado como causador de tensão arterial
elevada em varias especies de mamíferos, tais como 0 rato, 0 / .*·
cão e 0 homem. Os compostos da presente invenção inibem a acção
de AII nos seus receptores sobre células alvo e deste modo im-
pedem 0 aumento de tensão arterial produzida pela interacção
receptor /h ormona.
Mediante a administração de um composto da presente invenção a espécies de mamíferos com hipertensão devida a AII, obtém-se a redução da tensão arterial. Os compostos desta invenção são também utilizáveis para o tratamento da insuficiên cia cardíaca congestiva.
A administração de um composto da presente invenção com um agente diurético tal como a furosemida ou a hidroclorotiazida, quer sob uma forma terapêutica associada em fases (primeiro ou diurético) ou sob a forma de uma mistura física, reforça efeito antihipertensor do composto. A administração dum composto da presente invenção com um fármaco anti-inflamatório não-esteróide (NSAID) pode impedir a insuficiência renal que algumas vezes resulta da administração de um NSAID.
K. Matsumura, et al., na patente de invenção norte-americana No. 4.207.324, publicada em 10 de Junho de 1980 des creve derivados do ácido l,2-dissubstituído-4-halogenomidazol-
FARUKAWA, et al., na patente de invenção norte—americana No. 4.355.θ4θ, publicada em 19 de Outubro de 1982 descreve derivados do ácido itnidazol — 5-acético que são hipoten sores e que têm a fórmula geral
na qual representa um grupo alquilo inferior, ciclo1
alquilo, ou fenilo facultativamente substituído;
, Xg e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi ou hidroxi:
Y representa um átomo de halogéneo; e
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
e os seus sais.
Farukawa, et al., na patente de invenção norte-ame ricana No. A.3^0.598, publicada em 20 de Julho de 1982, descreve derivados do imidazol, que são agentes hipotensores de fórmula geral
na qual
R^ representa um grupo alquilo inferior ou fenil—alquilo g, facultativamente substituído tendo como substituinte(s) um átomo de halogéneo ou um grupo nitro;
Rg representa um grupo alquilo inferior, ciclo alquilo ou fenilo, facultativamente substituído;
Um de R^ e representa um grupo de fórmula geral
-(CHgJ^COR^, na qual R^ representa um grupo amina, alcoxi inferior ou hidroxilo e n repre /
/ z
senta 0, ou 2 e o outro de R^ e representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; com a condição de R1 representar um grupo alquilo inferior ou fenitilo quando representa um átomo de hidro^ génio, n represente o número 1 e R^ representa um grupo alcoxilo inferior ou hidroxilo;
e os seus sais
Furukawa et al., no pedido de patente de invenção europeia No. 103.647, descreve derivados do ácido 4-cloro-2-fenilimidazol-5-acético, utilizáveis no tratamento de edemas e da hipertensão, de fórmula geral
na qual
R representa um grupo alquilo inferior e os seus sais.
metabolismo e distribuição do agente hipotensor, o ácido 4-cloro-l-(4-metoxi-3-metilbenzil)-2-fenil-imidazol-5-acético estão descritos por H. Torii in Takeda Kenkyushoho, 41. No. 3/4, 1982, 180-191.
Frazee et al ., no pedido de patente de invenção europeia No. 125.033—A, descreve derivados de 1-fenil—(alquil)-2-(alquil)-tioimidazol que são agentes inibidores da dopamina-J3 -hidroxilase e que são utilizáveis como agentes anti-hiperten sores, diuréticos e cardiotónicos.
No pedido de patente de invenção europeia 146.228, depositado em 16 de Outubro de 1984 por S.S.L. Parhi descreve-se um processo para a preparação de 1-substituído-5-hidroximetil-2-mercaptoimidazois.
Algumas referencias descrevem um 1-benzil-imidazois, tais como, entre outras, a patente de invenção norte-americana No. 4.448.781, publicada em 15 de Maio de 1984, de Cross e Dickinson; a patente de invenção norte-americana
No. 4.226.878, publicada em 7 de Outubro de 1980 de Ilzuka et al.; a patente de invenção norte—americana No. 3.772.315, publi cada em 13 de Novembro de 1973, de Regei et al; a patente de invenção norte-americana No. 4.379.927, publicada em 12 de Abril de 1983, de Vorbruggen et al..
Pais et al., em Circulation Research, 29 , 1971,
673 de screve uma introdução de um resto de sarcosina na posição 1 e alanina na posição 8 da hormona vasoconstritora endógena AII para a obtenção dum (octa)péptido que bloqueia os efei^ tos de AII sobre a tensão arterial de ratos desmedulados. Este análogo
P-113 e subsequentemente por Saralasina descobríu-se ser um dos antagonistas competitivos mais potentes das acções de AII ainda que, tal como a maior parte dos designados por pépti_ dos ΑΙΙ-antagonistas, também possui, ele próprio, acções ago7 nís ticas.
A saralasina demonstrou-se ser um hipotensor nos mamíferos e nos seres humanos quando a hipertensão está dependente de AII circulante / Pais et al., Cjrculation Research, 29, 1971, 673; Streeten e Anderson, Handbook of Hypertension, Vo1. 5, Chemical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A.E. Doyle (Editor), Elsevier Science Publishers B.V., p. 246 (1984)7. C ontudo, devido ao seu carácter agonístico a saralasina geralmente provoca efeitos vasoconstritores quando a tensão não é mantida pela AII. Sendo um péptido, a saralasina exibe efeitos farmacológicos que são de relativamente curta duração e que se manifestam somente após a administração paren térica, sendo as doses orais ineficazes. Ainda que as utilizações terapêuticas de bloqueadores péptidicos de AII, tal como a saralosina, sejam acentuadamente limitados devido à sua ineficácia por via oral, e curta duração de acção, a sua utilidade principal é como padrão farmacêutico. Alguns agentes não péptidicos anti-hipertensores conhecidos actuam por inibição de uma enzima, designada por enzima de conversão de angiotensina (ACE) que é responsável pela conversão de angiotensina I em angiotensina II. Estes agentes são portanto referidos como inibidores ACE ou inibidores da enzima de conversão (CEI's). 0 Captopril e enalapril são CEI1s que estão comercializados.
Com base em factos experimentais e clínicos, sabe-se que cerca de 40% dos doentes hipertensos não respondem ao tratamento com CEI's. Mas quando um diurético, tal como a ferosenida ou a hidroclorotiazida é administrada conjuntamente com um CEI, a tensão arterial da maior parte dos doentes hipertensos é de facto normalizada. 0 tratamento com um diurético converte um estado não dependente da renina para o controlo da tensão arte rial num estado dependente da renina. Ainda que os imidazois da presente invenção actuem por um mecanismo diferente, isto é, mediante bloqueio dos receptores de AII mais do que por ini^ bição da enzima conversora da angiotensina, ambos estes mecanismos envolvem a interferência com a cascata renina/angiotensina.
Uma associação do CEI, maleato de enalapril e o diurético hidroclorotiazida está comercializado sob a marca co mercial Vasere da Merck & Co. As publicações que descre vem a utilização de diuréticos conjuntamente com CEI's para tratar a hipertensão, quer primeiramente com diurético pela via de feses ou quer por uma associação física, incluem Keeton, T.K. e Campbell, W.B., Pharmacol. Rev., 31:81, 1981 e Weinberger, M.H., Medicai Clinics N, América, 71: 979» 1987. Os agentes diuréticos também têm sido administrados em associação com salarasina para reforçar o efeito anti-hipertensor .
Fármacos anti—inflamatórios não esteróides têm sido assinalados por induzirem insuficiência renal em doentes com subperfusão renal ou com níveis plasmáticos elevados de AII. (Dunn, M. J., Hospital Practice, 19:99, 1984). A admi nistração de um composto da presente invenção bloqueador de AII em associação com um NSAID (quer alternadamente, quer em associação física) pode impedir esta insuficiência renal. Tem-se demonstrado que a salarasina inibe o efeito vaso-constritor renal da indometacina e do meclofenamato nos cães (Satoh et al.,
Circ. Res. 36/37 (Suppl. 1):1-89
Am. J. Physiol 239:F36O, 1980).
1975; Blasingham et al. , captopril CEI, demonstrou-
-se inverter o efeito vasoconstritor renal da indometacina nos cães com hemorragia não-hipotensora. (Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 219:104, 1980).
Resumo da presente invenção
De acordo com a presente invenção proporcionam-se composições farmacêuticas que contêm um fármaco diurético ou um agente anti-inflamatório não esteróide, um veículo farmacêu tico apropriado e um imidazol anti-hipertensor bloqueador da angiotensina II escolhido entre os compostos de fórmula geral I, na qual
(D na qual
R^ representa 4-COgH; 4-00^^^5 -0-^-0H;
OH —SO^H;
-C(CF3)2OH;
II -O-P-OH;
-PO3H;
II -NH-P-OH;
OH
OH
4-CONHNHSO2CF3;
C0„H
I 2
9-C0NH-CHCH CrH_; <05 (X-isómero)
4-C0-
-isómero); 4
N
H
CF ou
C-NHSO í
representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor, um grupo nitro ou ciano, alquilo com a 4 átomos de carbono, aciloxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, ou de fórmula geral C02H;
NHSO2CF3;
CO2R9; ou NHSO2CH3;
B3 R4
CONHOR12; S02NH2;
N---N
H arilo; ou furilo;
representa um átomo de hidrogénio, ou flúor, um grupo alquilo ou alcoxi com representa um grupo átomos ciano, com 1 a cloro, bromo, iodo átomos de carbono de carbono;
nitro ou de fórmula geral CO2R11’ R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de
carbono, carbono;
alcenilo ou alcinilo com 2 a
Rg representa um grupo alquilo com 2 a 10 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono ou estes mesmos grupos substituídos tendo como substituinte um átomo de flúor ou um grupo de fórmula geral CC^R^, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquil-alcenilo ou cicloalquil-alcinilo com 5 a 10 átomos de carbono ou de fórmula geral (CHn) Z(CH„) R_ facultativamente substituído, tendo como substituintes um átomo de flúor ou um grupo de fórmula geral CC^R^; benzilo comportando facultativamente no núcleo fenílico como substituinte um ou dois átomos de halogéneo, alcoxi com 1 a 4 áto mos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou nitro;
R? representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo nitro ou de fórmula geral
CvF2v+^, na qual v representa um número inteiro de a 6, um grupo C^F^, ciano, de fórmula geral ΐ
-C-R16alquilo de cadeia linear ou ramificada com átomos de carbono, fenilo ou fenil-alquilo, em que o grupo alquilo tem 1 a 3 átomos de carbono;
facultativamente substituído comportando um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de flúor, cloro, bromo, grupos hidroxi, metoxi, trifluorometilo ou de fórmula geral
COOR na qual R representa um
de hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono ou os mesmos grupos apresentando como substituinte um átomo de flúor; fenil alcenilo em que a fracção alifática tem 2 a 6 átomos de carbono, de fórmula geral -(CH2)^-imidazol-1—ilo, ou —(CH^) —1,2,3—triazolilo comportando facultativamente 1 ou 2 substituintes escolhidos entre grupos co2ch3 ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou de fórmula geral
-(ch2)5 — tetrazolilo il
-(CH2)nOCR14 ; -(CH2)nSR15;
I14
-CH=CH(CH2)sCH0R15; -CH=CH(CH2)sCR16;
II
-CR16’
Y il |l (ch2)s-Çh-c°R16J -(CH2)nCR16; -(CH2)n0CNHR10 ;
CH^
Y ti
-(CH2)nNRiiCORloi tf
-(CH^NR^CNHR^; -(CK, ^NR^SO^;
Υ
II (^η^ίΛο 5 “(CH2)nF; -(CH2)n0N02;
-(CH2) η
CH^O
representa um grupo de fórmula geral
Π
bono ou perfluoroalquilo com 1 a 6 átomos de carbono
1-edarre tilo, 1-naf tilo , 1-(1-naftil)-etilo ou de fórmula geral
representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo me tilo ou benzilo;
representa um grupo de fórmula geral
-C02H; -C02R9; -CH2C02H,
-CH2C02R9;
0 0
t! ff
-O-S-OH; -O-P-OH; I -SO3H;
OH OH
tt
-NHP-OH I OH
-NHSO2CF3; -NHCOCF3;
-PO^H; -C(CF3)2OH; -NHSO2CH3;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou perfluoroalquilo com 1 a 8 átomos de carbono
fenilo ou benzilo;
R15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui.
io com 1 a átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, acilo com 1 a 11 átomos de carbono ou fenacilo;
R16 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula geral θΚ17* ou ^R18R19’ R17 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com átomos de carbono, fenilo ou benzilo;
r18 • r19 átomo representam, cada um, independentemente, um de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono, fenilo, benzilo, of-metilbenzilo ou, considerados conjuntamente com o átomo de azoto, formam um grupo da fórmula geral /—(CI,2)t -N Q w
na qual
Q representa um átomo de oxigénio ou um grupo meti
Leno ou um grupo de formula geral NR20
R„ representa um átomo de hidrogénio *2. u ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo;
/ R21 representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de R22 R24 R25 R26 R27 carbono ou um grupo de fórmula geral -NR^R^, ou ~CHCH2CO2CH3 ;
NH2 e R23 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo ou, considerados con juntamente, representam um grupo de fórmula geral (CH2)u na qual u representa um número inteiro de a 6;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou fenilo;
representa um grupo de fórmula geral
»
representa um quilo com 1 a átomo de átomos e R28 representam cada átomo de hidrogénio, um hidrogénio, um grupo aide carbono, benzilo ou alilo um, independentemente, um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou fenilo;
R29 e R^q representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou, con siderados em conjunto, representam um grupo de fór mula geral -(CH.,)^-;
representa um átomo de hidrogénio, um grupo
alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, CHQCH=CHO ou um grupo de fórmula geral -CH„CrH,R„„;
“ 2 b 4 J2
representa um átomo de hidrogénio, um grupo nitro amina, hidroxi ou metoxi;
representa uma ligação simples carbono-carbono um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo -C0-, -CH2~
ou um grupo de fórmula geral
-NH-, -N- , -CON- , -NCO-, 1 -0CH2-, -ch20-
R26 1 R23 R23
-sch2-, -ch2s-, -nhc(r27)(r28), -nr2 so2-,
-SO2NR23-, -C(R27)(r28)nh-, -CH=CH-, -CF=CF-, —CH=CF-, -CF=CH—,
-ch2ch2-, —cfocf9—,
-CH-,
OCOR17 —CH—
em que representa um átomo de oxigénio ou enxofre representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^^
m representa um número inteiro de 1 a 5;
n representa um número inteiro de 1 a 10;
P repre senta um número inteiro de zero a 3
q representa um número inteiro de 2 a 3;
r representa um numero inteiro de zero a
o .
J e dos seus sais aceitáveis vista farmacêutico representa um número inteiro de zero
5;
representa um número inteiro de zero i;
sob o ponto de com a condição de (D o grupo representado por não estar em posição orto ;
(2) quando
representar um grupo de fórmula geral
X representar uma ligação tar um grupo de fórmula
COgH ou simple s
repre senN---N
H então Rj3 tem que estar em posição orto ou me ta;
ou quando R^ e X têm os significados citados antes e R^3 representa um grupo de fórmula NHSOgCF^ (3) ou NHSOgCH^, o grupo
R^^ tem que estar em quando R^ representa representado pelo símbolo posição orto;
um grupo de fórmula geral
e X não representa uma ligação simples então
deve estar em posição orto com a excepção de quando X representa um grupo de fórmula geral NR^CO e R^^ representa um grupo NHSC^CF^ ou NHSC^CH^, então deve estar na posição orto ou me ta;
(4) quando representar um grupo 4-CC>2H ou um seu sal, Rg não pode representar um grupo S-alquilo;
(5) quando R^ representa um grupo 4-C02H ou um seu sal o substituinte em posição 4 do núcleo imidazólico não pode ser um grupo de fórmula CH20H, Cl^OCOCH^, ou CH2C02H;
(6) quando R^ representar um grupo de fórmula geral
X representar um grupo -OCH2~, R^ representar um grupo 2-CO2H, e R? representar uir. átomo de hidrogénio, entSo Rg não pode representar um grupo de fórmula C„H_S;
5* (7) quando R^ representar um grupo de formula geral
CF^SOgHN
-CONH__
e Rg representar um grupo n-hexilo então R? e Rg não podem representar ambos um átomo de hidro^ /X /
(8) quando representar um formula geral génio;
me toxi-benzilo.
um grupo de fórX representa fórmula geral fórmula geral um grupo -CC^CH^;
representa um um grupo de fórmula repre senta
2—COOH, e Rg repr
Rg não pode representar (9) o grupo representado por mula -CHCH-CH-CH (lO) quando r representa 0
X representa um grupo -NH-C-, grupo de fórmula 2-NHS02CF grupo n-propilo, então R (11) quando r representa 0
representa um não representam grupo de
n-propilo
-C09CH3;
então
e Rg não representam (12) quando r representa o número 1,
representa o grupo de
(13)
X representa uma ligação simples, R? representa um átomo de cloro e Rg representa um grupo -CHO , então R.^ não representa 3-( te trazo 1-5-ilo);
quando r representa o número 1, R^ representa um grupo de fórmula geral
X representa uma ligação simples,
R^ representa um átomo de cloro e Rg representa um grupo -CHO, então não representa um grupo
-ilo).
4-(tetrazol-5Composições preferidas da presente invenção, são aquelas que contêm um composto de fórmula geral I com a fórmula geral
(II)
na qual
• Rn
Rg representa um grupo alquilo com 3 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono, alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, benzilo comportando no núcleo fenílico um a dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e nitro;
representa um grupo f enilalcenilo em que o alifático comporta de 2 a 4 átomos de carbono, de fórmula geral -(CH„) -imidazo 1-1-ilo, —ÍCtI„) 2 m ’ 2 m
-1,2,3-triazolilo comportando facultativamente como substituinte(s) um ou dois grupos escolhidos entre um grupo carboximetilo ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral
H (CH„) -tetrazolilo -(CH„) OR,,; -(CH„) OCR,, ' 2'm v 2 n 11 x 2 n 14 i»
-CH=CH(CH2)sCR16, R14
H
-ch=ch(ch„) chor,_ s 15
H -CH2>nOR16
Π
-(CH2)nNHCORlo; -(CH2)nNHSO2Rlo ;
-(CH2AF’
If
-cri6;
R13 repre senta um grupo
-C02H, -C09R9, NHSO2CF3;
R16
SO^H; ou
N—N
>
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral OR^^ ou NR18R19; representa uma ligação dupla ou um grupo -C0ou um grupo de fórmula
-OCH2-, -CH20-,
-sch2-,
-ch2s-,
-NHCH2-, -CHgNH- ou -CH=CH-; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico
As composições mais preferidas são as que contêm um composto abrangido pela formula geral II, na qual R2 representa um átorno de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono;
R6 representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 3 a 7 átomos de carbono;
K7 representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou um grupo de fórmula geral C F„ , , na σ v 2v+1 * qual v representa um numero inteiro de 1 a 3 ou um grupo de fórmula geral -CR^^;
R8 representa um grupo de formula geral
O il —(CHn) OCR . ; -CH=CH-CHOR,c;
' 2 m 1415
II
II
-CH2NHC0R10;
-{CH2)mNHSO2Rlo!
N—N
; ou -COR^g
R representa um grupo trifluorometilo, ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou fenilo;
R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
R^3 representa um grupo carboxi ou CO?CHQOCOC(CH^);
nhso2cf3
Rl<.
R15
Ν— Ν
representa um alquilo com 1 representa um alquilo com 1 atomo de hidrogénio ou um grupo átomos de carbono;
tomo de hidrogénio ou um grupo átomos de carbono ou acilo com a 4 átomos de carbono;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral
ou um grupo
X representa uma ligação simples, um átomo de oxigé^ nio, um grupo -C0-; -NHCO- ou 0CHo~;
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Muitos dos compostos imidazólicos de fórmula geral I, referidos antes, são descritos por Carini e Duncia no pedido de patente de invenção europeia No. 87109919-8, publicado em 20 de Janeiro de 1988. Este pedido de patente de inven ção não descreve certos compostos imidazólicos de fórmula geral I e estes compostos novos constituem um aspecto da presente invenção. Os novos compostos da presente compostos de formula geral I citada antes, na um de entre R^, R^, R? e Rg é escolhido entre invenção são qual pelo menos, os seguintes:
R^ representa um grupo de formula íçral
II , ,
-C-NHSOj—(ch2)
·~τ — ι representa um grupo ciano;
R7 representa um grupo de fórmula geral C F v 2 v+1 ’ na qual v representa um número C6F5; um grupo de fórmula geral inteiro de 2 a 6; 0 1'
-C-R ; ou fenilo ou fenilalquilo, em que o grupo alquilo tem de a 3 átomos de carbono e o grupo fenilo ou fenilalquilo comporta facultativamente um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de flúor cloro ou grupos hidroxi, metoxi, ou grupo de fórmula geral COOR na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou fenilo;
Rg representa um grupo tetrazolilo, ou um grupo de fórmula geral -(CH2)n ^CHRg^OR^^g, na qual R.^ não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral
-CH=N-NR11R1? ;
N--N
-(ch2)
CH 0
CH3O
OU
-CH=N-NH
H
e em que os grupos representados pelos outros símbolos R têm o significado definido antes para a fórmula geral I.
Os compostos imidazolicos novos preferidos da presente invenção são compostos de fórmula geral II, citados antes, na qual pelo menos um dos símbolos R^, Rp, R? e Rg presentam grupos escolhidos na lista fornecida antes. São reco m postos mais preferidos de fórmula geral I, aqueles em que R2 representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono R6 representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 3 a 7 átomos de carbono;
R7 representa um grupo de fórmula geral
C F v 2v+l* na qual v representa um número de 2 ou 3 ou um grupo de fórmula geral R16 R8 representa um grupo de fórmula gera 1
II
-(CH2)mOCRi4;
R, ι |1L
-CH=CH-CHOR ;
R10 R11
O tl
-<CH 2VR16’
-(CH_) NHS0oR z m z
II
-CH2NHCOR1o;
ou -COR16;
representa um grupo trifluorometilo, alquilo com a 6 átomos de carbono ou fenilo;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a U átomos de carbono;
R13 representa um grupo
COgH;
CO2CH2OCOC(CH3)3; NHSOpCF
R14 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ;
r15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou acilo com a 4 átomos de carbono;
R16 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a átomos de carbono, um grupo de fórmula geral ori7;
ou
» re pre sen ta um numero inteiro de 1 a 5;
representa uma ligação simples, um atomo de oxigenio; ou um grupo -C0-; -NHCO-; ou OCH,,-;
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico
Novos compostos mais preferidos devido a sua acti vidade como agentes anti-hipertensores são os compostos seguin-
2-Propil-4-pentafluoroetil-l·-/ (2’-(1H-te trazol-5-i1)bifenil —4—il)metil/-5-(hidroxime til)imidazol. Ácido 2-propil—1-/”(2’-(1H-tetrazo1-5-il)bifenil-4-il)metil7imidazol-4,5-dicarboxilico.
Ácido 2-propil-4-pentafluoroetil-l-/ ( 2'-tetrazol30
-5-il)bifenil-4-il)metil7 imidazolo-5-carboxi1ico.
2-Propil-4-pentafluoroe til-/ (2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil7 imidazolo-5-carboxaldeido e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Notar que em todo o texto quando se menciona um grupo alquilo como substituinte, considera-se o grupo alquilo de estrutura normal, salvo indicação em contrário , isto e, butilo, significa n-butilo
Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem tanto os sais orgânicos como os sais inorgânicos de me tais; uma lista destes sais é mencionada no
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17- edição, (1985)· É bem conhecido dos especialistas nesta matéria que o sal apropriado é escolhido com base nas suas estabilidade física e química, f luidez, hidroscopia e solubilidade. Os sais preferidos da pre sente invenção , devido às razões citadas antes, incluem os sais de potássio, sodio, cálcio e sais de amónio.
Tamb ém, no âmbito da presente invenção são abrangidas as composiçães farmacêuticas que incluem um veículo farmacêutico apropriado e um novo composto de fórmula geral I métodos para a utilização destes novos compostos de fórmula ge— ral I, no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva e de hipertensão.
As composições farmacêuticas podem facultativamente conter um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como um fármaco diurético ou anti—inflamatório não esteróide. Também é abrangido pelo âmbito da presente invenção, o método para impedir a insuficiência renal que resulta da administra31 ção de um farmaco anti-inflamatório não esteróide (XSAID) o qual consiste na administração de um novo composto de fórmula geral
I separadamente ou sob a forma de uma associação física com o
NSAID. Os compostos da presente invenção, também podem ser utilizados como agentes de diagnóstico para teste do sis tema rinina-angiotensina c i tada antes, tuin te
Deve notar-se que na fórmula geral quando um radical pode constituir de um estrutura substiem mais que um dos radicais definidos anteriormente, este primeiro radical deve ser escolhido independentemente em cada radical anteriormente definido
Por exemplo
R2 ’ e R^ podem representar cada um, um grupo de formula geral
C0NH0R^2, n^° necessita de ser o mesmo substituinte em cada grupo representado por R^, R2 e
R^ mas pode ser escolhido independentemente para cada um de s te s
Síntese rados
Os compostos de fórmula geral I podem ser prepautilizando—se reacções è técnicas descritas nesta sec— ção
As reacções são r ealizadas no seio de um dissol— vente apropriado aos reagentes e produtos utilizados e adequa dos para a transformação que se deseja efectuar. Deve entender-se que os grupos funcionais presentes no núcleo imidazólico e noutras fracções da molécula, devem ser consistentes com as transformações químicas propostas. Este facto necessita frequentemente da avaliação em ordem as fases de síntese, e activação de uma posição benzílica de modo a permitir a ligrupos de protecção necessários condições de desprotecção gaçSo ao átomo de azoto no núcleo imidazolico. Na secção se— guinte, nem todos os compostos de fórmula geral I que são abrangidos numa dada classe podem ser necessariamente preparados por todos os métodos descritos para esta classe. Os substituintes nos compostos iniciais podem ser incompa tíveis com algumas das condiçSes da reacçSo requeridas em alguns dos métodos descritos. Estas restriçSes aos substituintes que são compatíveis com as condições de reacção devem ser facilmente apreendidas pelos especialistas nesta matéria e métodos alternativos descritos, podem ser utilizados.
Esquema 1
De um modo geral, os compostos de fórmula (3) podem ser preparados por alquilação directa do imidazol (1) preparado como descrito na patente de invenção norte—américa na N’o. 4.355.040 e referências citadas a esse respeito, com um halogeneto de benzilo protegido por um modo adequado tosilato ou mesilato (2) na presenta de uma ba s e, como se representa no esquema a)
De preferencia, o sal metálico de imidazolido é preparado mediante reacção do imidazol (_1) com um agente de fixação de protões, tal como MH, em que M representa um átomo de lítio, sódio ou potássio, no seio de um dissolvente tal como a dimetilformamida (DNF) ou mediante reacção com alcoxido metálico de fórmula geral MOR, na qual R representa um grupo metilo, etilo, t—butilo, ou semelhante ao seio de um dissolvente alcoólico, tal como etanol ou t-butanol ou no seio de um dissolvente aprótico bipolar, tal como dimetilformamida sal de imidazol foi dissolvido num dissolvente aprótico inerte, tal como dimetilformamida e tratado com um agente de alquilação apropriado (2)
Alternativamente, o imidazol (1) pode ser alqu_i lado com um halogeneto de alquilo (2 em que
X representa um átomo de bromo ou cloro) na presença de uma base, tal como o carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou piridina. A reacção realiza-se no seio de um disso 1ven te inerte tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, à temperatura de
20°c χ * ou ate a temperatura de refluxo do dissolvente, durante 1 a 10 horas. Por exemplo, o composto intermédio 4-nitrobenzílico (^a, em que R^ representa um grupo
4-NO2, R2 e R^ representam cada um um átomo de hidrogénio pode ser obtido mediante alquilação directa do imidazol (1) com um halogeneto de 4-nitrobenzilo to si la to ou me sila to na presença de uma base
Se os grupos apresentados por R R8 são dias misturas dos dois produ tos de alquila ção regioisómeros (3b e 3c ) em que R?
e Rg são interconvertidos.
Quando Rg representa um grupo
CHO a alquilaçào efectua-se de tal modo que o grupo benzilo se liga de preferência ao átomo de azoto adjacente. Estes isómeros possuem propriedades físicas e biológicas diferentes e podem, normal mente,ser separados e isolados por meio de técnicas de separação convencionais, tais como a cromatografia e/ou cristã lização.
3c
3d: Rg = n-Bu, R? = Cl
3e: Rg = n-Bu,
R? = Cl
Rq = CtLOH
Ο
R2 = R3 = Η
Em todas as séries examinadas, o isómero que elui mais rapidamente de um dado par de isómeros apresenta uma potência biológica superior à do isómero eluído em segundo lugar. A estrutura absoluta dos compostos 3d e 3e foi confirmada por análise cristalográfica por raio X que estabelece a relação entre a estrutura as propriedades fí^ si cas e a actividade biológica. A sulfonamida 3d, i somero que eluíu mais rapidamente nas suas séries ácido isómero que eluíu com menor velocidade nas suas séries
Alternativamente qualquer derivado de benzila— mina (_4) funcionalizado por um modo adequado pode ser conver tido na imina (6) mediante tratamento com uma acilaminacetona (5.) na presença de um dissolvente inerte tal como o ben zeno um outro semelhante e de uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfónico ou peneiros moleculares, N. Engel, e W. Steglich, Liebigs Ann, Chem., 1916, (1978), ou na pre sença de alumina, F. Texier—Boulet, Synthesis, 673 (1985).
A imina resultante (fí) pode ser ciclizada a N-benzil-imidazol (3.) com pentacloreto de fósforo fósforo (PC15) (POCl^) ou trifenilfosfina (PPh^) oxicloreto de em dicloroetano na presença de uma base tal como a trietilamina, N. Engel e
W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978).
A acilamino-cetona (jj) é obtida facilmente a partir de aminoácidos via reacção de Dakin-West, H. D.
Dakin, R. West, J. Biol. Chem., 78, 95 e 7^5 (1928), e várias suas modificações. W. Steglich, G. Hõfle, Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. , 8t 1969, 981; G HO fie, W. Steglich, H. Vorbrtlggen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.. 17, 1978, 569; W. Steglich, G. Hõfle, Ber., 102, 1969, 883, ou por redução selectiva de cianetos de acilo, A. Pfaltz, S. Anwar, Te t. Le 11. 2977 (1984), ou a partir de c<-halogeno-, ^-tosil- ou o/-me si1-cetonas via reacções de substituição apropriadas que os especialistas nesta matéria facilmente percebem.
As benzilaminas funcionalizadas (4/ podem ser preparadas a partir do halogeneto, tosilato ou mesilato de benzilo correspondentes (2^) por meio do deslocamento com um nucleófilo azotado, processo este familiar aos técnicos. Este deslocamento pode ser conseguido utilizando-se uma azida iónica, amónia ou um anião de ftaliinida, etc., no seio de um dissolvente neutro, tal como a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido, etc. sob condições de transferência de fase.
O halogeneto de benzilo (2) pode ser preparado a partir de diversos métodos de halogenação benzílica conhecidos pelos técnicos, p. ex., bromação benzílica de derivados de tolueno com N-bromo—succinimida no seio de um dissolvente inerte, tal como o tetracloreto de carbono, na presen ça de um iniciador de radical como o peróxido de benzoílo, a temperaturas até às das condições de refluxo.
Podem ser preparados diversos derivados de tolue no por simples reacções de substituição electrofílica sobre um núcleo aromático. Estes incluem a nitração, sulfonação, forforilação, alquilação de Friedel-Crafts, acilação de Fri£ del-Crafts, halogenação e outras reacções semelhantes conhecidos dos técnicos, G.A. Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. 1-5, Interscience, New York, 1965.
Outra forma de funcionalizar sinteticamente os halogenetos de benzilo é por meio de clorometilação do precursor aromático correspondente. Assim, o núcleo benzénico substituído por modo apropriado, pode ser clorometilado com formaldeído ou com o ácido clorídrico (HC1), por exemplo, com ou sem um dissolvente inerte, tal como o clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter d© petróleo leve ou ácido acético. Também se pode adicionar como catalisador um ácido de Lewis, tal como o cloreto de zinco (ZnClg) ou um ácido mineral, tal como o ácido fosfórico ou um agente de condensação, R.C.
Fuson, C.H. McKeever, Org. Reactions, _1, 19A2, 63.
Alternativamente, também se podem preparar N-benzilimidazóis (.3) como se mostra no esquema b) mediante a formação de uma amidina Rg substituída (7.) a partir de uma benzilamida (jA) substituída de um modo apropriado que, por sua vez, reage com uma —halogeno-cetona, o<-hidroxi-cetona (8), o^-halogeno-aldeído ou (/-hidroxialdeído, F. Kunckell, Ber., 3^, 1901, 637.
Como se mostra no esquema a), o imidazol (1) pode ser alquilado por uma diversidade de derivados benzílicos. Estes compostos incluem compostos com funções ácidas laten tes, tais como, os cianobenzil-halogenetos em posições or to, me t a se mostra no esquema da alínea c). Os nitrilos de fórmula (2) pod em ser hidrolisados a ácidos carboxílicos de fórmula (10) mediante tratamento com ácido ou uma base forte. De preferência, o tratamento com uma mistura a 1:1 (v/v) de ácido clorídrico aquoso e ácido acético glacial às temperaturas de refluxo durant e a 96 horas, ou mediante tratamento com hidróxido de sodio IN , no seio de um dissolvente alcoólico, tal como etanol ou etilenoglicol durante 2 a 96 horas, a temperaturas compreendidas entre 20°C e a temperatura de refluxo podem ser as condições utilizadas. Se estiber presente outro grupo nitrilo , este também poderá ser hidrolizado.
grupo funcional nitrilo também poderá ser hidrolisado em duas fases, pr_i me iro , sob agitação com ácido sulfúrico para formar a amida, seguida da hidrólise com hidróxido de sódio ou com acido inorgânico para se obter o ácido carboxílico (10) .
Os nitrilos (2) podem ser convertidos nos deri — vados de tetrazol correspondentes (11) mediante diversos métodos que utilizem o ácido hidrazóico. Por exemplo, o ni trilo pode ser aquecido com azida de sódio e cloreto de amónio , no seio de dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 30°C e a temperatura de refluxo, durante a 10 dias,
J.P. Hurwitz e
A.J. Tomson, J. Org. Chem.,26,
1961,
3392.
De preferência o tetrazol é preparado por cicloadição
1,3—dipolar de azida de trialquil—estanho ou de triarilesta— nho ao nitrilo substituído apropriado, como descrito em por menor no esquema 15
4θ
Os compostos imidazólicos iniciais (1) são facilmente preparados por vários métodos convencionais. Por exemplo, a acilamino-cetona (tf) pode ser ciclizada com a am^ nia ou com um seu equivalente, D. Davison, et al., J. Org.
Chem. 3» 1937, 319 para a obtenção de imidazol correspondente como se representa no e squema 1. 0 imidoxazol correspondente também pode ser convertido em imidazol (_1) por acção de amónia ou de aminas em geral, H. Bredereck et al., Ber; 88, 1955, 1351; J. W. Cornforth e R.H. Cornforth,
J. Chem. Soc., 96, 1947.
Diversas vias alternativas para imidazó is (1) são representadas no esquema 2.
Como se mostra neste esquema a equação da alínea a) reacção dos ésteres imidatos substituídos representados por Rg com um
-hidroxiou x-halogenocetona ou aldeído substituídos (8) em amónia conduz à formação de imidazóis de fórmula geral (1), P. Dziuron e W. Schunack, Archiv. Pharmaz,, 307 θ 470, 1974.
Os compostos imidazólicos iniciais (1) em que R7 e R8 representam ambos um átomo de hidrogénio podem ser preparados como se mostra na equação da alínea
b) mediante reacção de um éster amidato Rg substituído com um o/ -aminoacetaldeído-dimetilacetal (13) M. R. Grimmett,
Adv. Heterocyclic Chem. 12,1970, 103.
Como se mostra na equação da alínea c) o imi. dazol (1£) em que R^ representa um átomo de hidrogénio, e Rg representa um grupo Cí^OH, pode ser preparado mediante tratamento do éster imidato com 1,3-di-hidroxiacetona (14) em amónia pelo processo descrito em Archive der Pharmazie,
307,
470, 1974. A halo genação de imidazol (15) ou de qualquer genio imidazol no qual R_ ou RQ represente 7 o , de preferencia, mediante , realiza-se um atomo reacção de hidrocom 1 ou equivalentes de N-halogeno-succinimida no seio de um dissolvente polar, tal como dioxano ou 2-metoxietanol a uma tem pera tura compreendida entre 40° e 100°C, durante a dez horas. A reacção do imidazol halogenado (16) com um halogeneto de benzilo (j?) do modo descrito no esquema 1 fornece o
N-benzilimidazol correspondente (17) em que R,^ representa um atomo de hidrogénio e Rg um grupo ch2oh
Este processo está de scrito na patente de invenção norte-americana No. 4.355.θ4θ.
Alternativamente, o imidazol (17) pode ser preparado pelo pro cesso descrito na patente de invenção norte-americana
No. 4.207.324.
Os compostos de fórmula (17) podem também ser preparados mediante tratamento de imidazo1 inicial (_1) ern que
R? e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, com um halogeneto de benzilo apropriado seguido da funcionalização de R? e Rg por tratamento com formaldeído como descrito por
E.F. Godefroi, et al., Recueil, 91, 1972,
1383 seguido por halogenação como se descreveu anteriormente. Como se mostra na equação da alínea d) os imidazóis (1) podem tambétn ser preparados mediante reacção de amidina Rg com uma ôf-hidroxi — ou -halogeno-ce tona ou aldeído como descrito por F. Kunckel, Ber., 34,
1901,
637.
Como se mostrou na equação da alínea e) pre paração de nitroimidazóis (1_, R? ou Rg = NO,) realiza-se, de preferência, mediante aquecimento do imidazol inicial apro (8), priado numa mistura a 3:1 de acido sulfúrico concentrado/áci do nítrico concentrado a uma temperatura compreendida entre
6θ° e
100°C durante uma a seis horas. A nitração do imidazol (15) pode ser obtida primeiro, convertendo-se o hidroximetilimidazo1 no clorometilimidazol correspondente (22) utilizando-se cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo
A nitração, A nitração, como se referiu anteriormente, seguida por hidrólise, fornece os nitroimidazóis (24)
Os irnidazóis (21) em que R^ e Rg representam, cada uni, um grupo ciano, podem ser preparados como se mostra na equação da alínea f) mediante reacção de orto-ésteres. Rg-substituídos, ortoacido s ou aldeídos , (seguida, de oxidação do aldeído) com diaminomaleonitrilo (20) descrito pelo processo de R. W. Begland
Chem. 39, 1974, 2341. Identicamente, ésteres amidados Rg substituídos (12) também reagem com diaminomaleo nitri lo para formar 4,5-dicianoimidazóis (21). Os grupos nitrilo podem também ser transformados em outros grupos funcionais por métodos familiares aos técnicos.
Os compostos de fórmula (1_) em que
repre senta um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, fenllalquilo, em que o grupo alquilo tem de 1 a 3 átomos de carbono, etc
Rg representa um gruPo ch2oh, podem ser preparados como se representa na equação da alínea
g) . Os irnidazóis (_1) são preparados como descrito em
L.A. Rei ter, J. Org. Chem. $2,
1987,
2714. A hidroximetilação de (1_) como descrito por U te de invenção norte-americana No.
Kempe, et al., na paten4.278.8OI proporciona hidroximetilirnidazóis (la) ·
- 93 Esquema 2
(C1IHD
b) 12 + H2NCH2CH(OMe )2 ----
. que R^Rg=vH)
II
Esquema 2 (continuação)
1) NH
2) H á
RCOCHjOH +RgCHO ------R=metil,etil, fenil,
g)
la
- 4$ -z
Esquema 3
HC1/H0A-.
•-- 7 ou NaOH
O (R C >2°) ou
R1Z|OOC1
CvF2v+1 C6F5 e v -- 1-6)
de deslocamento nucleofílico, processos estes familiares aos técnicos. Por exemplo, o cianeto de sódio em excesso no seio de dimetilsulfóxido pode ser utilizado para formar derivados cianometílicos (26) a temperaturas compreendidas entre 20°C e 100°C.
0 nitrilo (26) pode ser hidrolizado para um
derivado do ácido acético (21) mediante aplicação de diversos
mé todos. Estes mé todos incluem os métodos descritos anterior-
mente para a hidrólise de nitrilos de fórmula (9,). Exemplos de ácidos desejados, e de bases para esta hidrólise, incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico e as duas misturas, com trinta e cinquenta por cento de ácido acético (quando a solubilidade constituir um problema), e hidróxidos de metais alcalinos tais como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio
A reacção de hidrólise processa-se sob aquecimento a temperaturas compreendidas entre 50° e 16o°C durante 2 a 48 horas. 0 ácido carboxílico (27) pode ser esterificado por diversos métodos sem afectar outras partes da molécula
De preferência
numa mistura de ácido clorídrico/metanol durante 2 a 48 horas para fornecer um éster (28).
0 éster (28) pode ser h id r 0 lisado a ácido car
boxílico (27) P. ex., após a transformação de Rx, R 2 e R3·
Podem-se utilizar diversos mé todos em meio ácido ou básico.
Por exemplo, o composto (28) é agitado com hidróxido de potás^ sio 0,5-X em metanol ou se é uma base solúvel e agitado com hidróxido de sódio 1,ON durante 1 a 48 horas a uma temperatu— ra compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo derivado hidroximetí1ico (17) pode ser acilado para fornecer (29) mediante aplicação de vários processos. Como se representa na alínea b) a reacção de acilação pode ser obtida com 1 a 3 equivalentes de halogeneto de acilo ou com um anidrido no seio de um dissolvente, tal como o éter dietílico, tetrahidrofurano, cloreto de metileno ou outro semelhante, na presença de uma base, tal como a piridina ou a trietilainina. Alternativamente, (17) pode ser acilado mediante reacção com um ácido carboxílico e diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) na presença de uma quantidade catalítica de 4-(N,N-dinw tilamino)-piridina (DMAP) através do processo descrito por
A. Hassner,
Tet. Lett., 46, 1978, 4475.
O tratamento de (17) com uma solução de ácido carboxílico anidro em piridina, com uma quantidade catalítica de DMAP, facultativa, a uma temperatura compreendida entre
20°C e 100°C, durante a 48 horas, é o método preferido
Pode preparar-se o éter (30) a partir do álcool c
z (17) como tais como tratano seio de um dissolvente, tal como mento (17) dime tilformamida ou o dimetilsulfóxido com t-butóxido de po tássio, hidreto de sódio ou equivalente seguido de tratamento com um compo sto de fórmula geral R^^L θ temperatura de 20°C durante a 20 horas em que L representa um átomo de hidrogénio ou um grupo tosilato ou mesilato
Alternativamente o tratamento de (17) com 1 a 5 equivalentes de cloreto de tionilo com clorofórmio durante a 6 horas à temperatura de 25°C seguido de tratamento do com (£5) posto intermédio com 1 a equivalentes de um composto de
composto de fórmula geral como dissolvente ou no seio de um dissolvente polar como a dimetilformamida ou um semelhan te, também produz o éter (30).
éter (30) mediante aquecimento de (17) ratura compreendida entre 6θ° fórmula geral R^^OH contendo ácido clorídrico ou o ácido s pode também ser preparado, p. ex., durante 13 a 15 horas a uma tempee 160°C no seio de um composto de um ácido inorgânico tal como o ulfúrico.
compos to composto (17) pode ser desal ogenado por um (31) de preferência por hidrogenólise catalítica (sobre um catalisador apropriado, tal como o paládio sobre carvão a em metanol á temperatura de 25°C durante 1 a 6 horas, ou mediante tratamento com zinco metálico no seio de ácido acético.
Como se representa no esquema 3, pode preparar-
c
iodoimidazóis correspondentes (32) mediante tratamento com reagentes de cobre perfluoroalquí1icos apropriados (j. Am. Chem.
Soc., 108, 1986, 832; J. Fluorine Chem., 27, 1985, 291; J
Fluorine Chem., 22, 1983, 541; Tetrahedron, 25, 1969, 5921; e referências ali citadas/. Analogamente podem preparar-se pentafluorofenilimidazois
R ) mediante tratamento de
32, com pentafluorofenil-cobre (Org. Syn, 59» 1980, 122 e referênciasali citadas).
Podem preparar-se os N—arilirnidazóis de fórmula geral I, na qual R representa zero, pelos métodos seguintes, entendendo um técnico nesta matéria que estas manipulações, fases de protecção e de desprotecção e outros processos de *
síntese descritos antes, podem ser necessários para obtenção dos compostos com as associações desejadas dos grupos represen tados por Rg, R
Como se representa no esquema
4, a equação da alínea a) a reacção do derivado de anilina ( 34) com um éster imidado (12 ) para formar uma amidina substituída (35) proporciona um produto que pode ser ciclizado com dihidroxiacetona para formar a estrutura (2á). A transformação subsequente em (i) proporciona os compostos N—arilimidazólicos da presente invenção.
Alternativamente, como se mostra na equação
b) o processo de MARCKWALD, descrito por Marckwald et al. , Ber., 22, 1989, 568; Ber.. 25, 1892, 2354 pode formar um 2-mercaptoimidazol (38) a partir do derivado da anilina (2íf) /\ /
através de isotiocianato (37,). A desulfuração de (_38) com ’ ~ ácido nítrico diluído seguida da formação de anião na posição do imidazol (39) e reacção com um composto de fórmula geral RgX, na qual X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, permite a formação de (4θ) que subsequentemente pode ser trans formado no composto de fórmula geral I.
Uma variante do processo de Marckwald, como se mostra na equação da alínea c), utilizando uma -aminocetona (41) e isoti ocianato (37) pode também ser utilizada, consultar Norris e Mekee, J. Amer. Chem. Soc., 77« 1955, 1056. 0 composto intermédio (42) pode ser convertido num composto de fórmula geral (i) por meio de sequências conhecidas. 0 processo geral de Carboni et al. , J. Arner. Chem. Soc., 89, 19^7, 2626, ilustrado pela equação da alínea d), também pode ser utilizado para preparar imidazóis N-aril-substituídos a partir dos compostos halogeno-aromáticos apropriados (4_3; X=F, Cl, Br) e imidazóis (1_) :
Esquema 9
\ //
Η z
RgC0CH2NH2 +_3?
d)
1) H NCH CH(OEt)
I
Nas diversas vias de síntese, R , R_ e R„
J não permanecem necessariamente os mesmos a partir do composto inicial até aos produtos finais, mas são frequentemente manipulados por meio de acções conhecidas nas fases intermédias, como se mostra nos esquemas 5-22. Todas as transformações representadas nos esquemas 5—10 θ 12 também podem ser realizadas no núcleo aromático cerminal, isto é, no núcleo bifenílico.
Esquema 5
Como se mostrou no esquema 5» os compostos em que representa um grupo ácido sulfónico, podem ser preparados mediante oxidação do tiol correspondente (45). Deste modo, pode converter-se um derivado N-benzilimidazólico que comporta um grupo tiol num ácido sulfónico ( 46) mediante reacção com hidróxido de hidrogénio, perácidos,tais como o ácido metacloroperoxibenzóico, permanganato de potássio ou por meio de uma di— versidade de outros agentes de oxidação, E.E. Reid, Organic
Chemistry of Bivalent Sulfur, _1, Chemical Publishing Co.,
Nova Iorque 1958, pp. 120-121.
Os grupos hidroxi ou tiol aromáticos são obtidos por desprotecção do éter alquálico correspondente ou dos tioeteres. Deste modo, p. ex., um éter metálico ou um derivado de um tioéter metálico (44) de um N-benzilimidazol que contenha um ou mais núcleos aromáticos pode converter-se no fenol livre ou tiofenol (45) pela acção do me til sulfure to de boro tribromado, P.G. Willard e C.F. Fryhle, Tet. Lett, 21, 1980, 3731; iodeto de trimetilsililo, M.E. Jung e M.A.
Lyster, J. Org. Chem,, 42, 1977í KSET e seus derivados, G. I. Feutrill, R. N. Mirrington, Tet. Lett.. 1970, 1327, θ uma diversidade de outros reagentes.
Alternativamente podem sulfonar-se N-benzilimidazóis mediante agitação com ácido sulfúrico com diversas concentrações ou com outros agentes de sulfonação tais como o ácido clorossulfónico ou o trióxido de enxofre com ou sem a presença de agentes complexantes tais como dioxano ou piridina a temperaturas compreendidas entre 0° e 200°C na presença eventual de dissolvente, K. LeRoi Nelson em Friedel-Crafts and Related Reactions, III9 parte. 2, G.A. Olah, er., Interscience Publ., 1355 (1964).
um grupo sulfato
A sántese dos compostos em fosfato ou ácido fosfónico que R^ repre senta está descrita no esquema 6:
Esquema 6
- 56 Esquema 6 (continuação)
Cu|T) >
Ψ
♦ 3HC1 dl
(EtO)3P___________ (X = halogéneo Δ
Os N-benzilimidazóis que contêm um grupo hidroxifenólico (47) podem ser facilmente convertidos no sulfa to (48) ou no fosfato (49) correspondentes. Como se mostra na equação da alínea a) a reacção do fenol com um complexo de tri óxido de enxofre-amina, fornecerá um sulfato correspondente (48),
E.E. Gilbert, Sulfonation and Relate Reactions, Interscience,
Nova Iorque, capítulo 6 (1965).
reacção de fenol (47) com pentacloreto de fósforo, seguida de hidrólise proporcionará o fosfato correspondente (Δ2). g
M.
Kosolapoff, Organophosphorus Compounds, John Wiley, New York 1950, 235
Como se mostra na equação da alínea b) podem converter-se N-benzilimidazóis nos ácidos fosfónicos correspondentes, mediante reacção com tricloreto fosforoso (PCl^) e cloreto de alumínio (AlCl^) no seio de um dissolvente inerte durante 0,5 a 96 horas a uma temperatura compreendida entre
25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente. A transformação apropriada seguida por reacção com cloro (Cl2) θ hidrólise subsequente do tetracloreto (51) proporciona um derivado do aeido fosfónico (52) , G. M. Kosolapoff in Org.
Reactions, 6, R.
Adams, editor,
John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1951, 297.
Outra via mais directa envolve a reacção do N-benzilimidazol
PSlel^ e AlCl^ seguida de hidrólise, R. S. Edmúnson in Compre hensive Organic Chemistry, Vol. j2, D. Barton e W. D. Ollis editors
Pergamon Press, Nova Iorque, 1979, 1285
Alternativamente, a equação da alínea c) indica que reacção do de fósforo os ácidos arilfosfónicos ( 52 ) podem formar-se por sal de diazónio correspondente ( 53) com tricloreto (PCl^) na presença de cobre (i) seguida de hidrólise
com água (ibid. p. 1286)
Como se mostrou na equação da alínea halogenetos de arilo (55) podem ser fotolisados na presença de ésteres de fosfito para formarem ésteres fosfonato (56) , R.
Kluger, J. L. W. Chan, J. Am. Chem. Soe, 95, 1973
2362. Estes mesmos halogenetos de arilo, também reagem com ésteres de fos fito na presença de sais de níquel ou de paládio para formarem ésteres fosfonato, P. Tavs, Chem. Ber.. 103,1970« 2428, que podem subsequentemente serem convertidos em ácidos fosfónicos (52) por processos convencionais.
Os N-benzilimidazóis que contêm um aldeído ou uma cetona (57) podem reagir com um tri-halogeneto de fósforo seguida de hidrólise com água para formarem derivados do ácido -hidroxifosfónico, G. M. Kosolapoff, op. cit., 304, como é mostrado no esquema 7«
Esquema 7
(R = H, ou alquilo 'Xs'
Os compostos em que R representa um grupo de fórmula geral -CONHORp pode preparar-se como se mostra no esquema 8 mediante tratamento de um ácido carboxílico (ίο) com 1 a 4 equivalentes de cloreto de tionilo, durante 1 a 10 horas
Esta reacção pode realizar-se sem a presença de dissolventes ou no seio de um dissolvente não reactivo tal como benzeno ou clorofórmio, a temperaturas compreendidas entre
25° θ 65°C. 0 cloreto de ácido intermédio é em seguida tratado com 2 a 10 equivalentes de um derivado de amina apropriado, de fórmula geral OR^^, durante 2 a 18 horas, a temperaturas compreendidas entre 25 e 80°C no seio de um dissolvente aprótico polar, tal como o tetra-hidrofurano ou o dimetilsulfóxido, para fornecer o ácido hidroxâmico, (59)
Esquema 8
------->COOCON(C6H5)
59a
6ο /
(
Alternativamente, o ácido carboxílico (10) f >
pode converter-se no ácido hidroxâniico ( 59) de acordo com o processo descrito em J. Med. Chem. 28, 1985, 1158 utilizando-se diciclo-hexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol e um composto de fórmula geral
H2N0R^2, ou 8e acordo com o proce_s so descrito em Synthesis,
929, 1985 que utiliza o reagente de
Vilsme ir e um composto de fórmula geral H^NOR^
Os compostos em que R^ representa um grupo de fórmula geral -CONHSOgAr (59a, Ar=fenilo, o-tolilo, etc.) podem ser produzidos mediante tratamento dos cloretos de ácido intermédios da preparação dos composto de fórmula geral ArS0oNHNa.
Alternativaniente estas acilsulfonamidas (59a) pod em ser preparadas a partir de ácidos carboxílicos (10) através dos Ν,Ν-difenilcarbamoil-anidridos corresponden- tes (10a) como descrito por F. J. Brown, et al., no pedido de patente de invenção europeia No. 199 5^3 (ver Esquema 8)
Esquema 9
Esquema 9
As anilinas intermédias (63) tas na Patente de invenção norte-americana No estão descri4.355.040 e podem obter-se a partir dos compostos nitro correspondentes precursores mediante redução. Podem-se utilizar diversos pro cessos de redução, tal como ferro/ácido acético, D.q. Owsley, J.J. Bloomfield, Synthesis. 118, 1977, cloreto estanoso, F.D. Bellamy, Tet. Lett.. 839, 1984 ou a hidrogenação cuidadosa por meio de um catalisador, tal como o paládio.
Como se mostra no esquema 9, as anilinas intermédias de N-benzilimidazóis podem ser preparadas a partir de ácidos carboxílicos correspondentes (10), ou de cloreto de ácido via um rearranjo de Curtius de uma acilazida intermédia (6θ) . Métodos mais modernos, incluem a utilização de difenilfosforilazida como uma fonte de azida, T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamada, J. As. Chem. Soc., 94, 1972, 6203 e retendo o isocianato intermédio (61) produzido pelo rearranjo de Curtius com 2-trimetil-sililetanol e cisão do carbonato resultante (62) com fluoreto para libertar a arnina (6_3) , T.L.
Capson e C
D. Poulter, Tet. Let t.
1984, 3515.
Também podem ser utilizados processos convencionais .
Os compostos em que representa um grupo
-SOnNH_
A. zí podem ser preparados como se mostra no esquema 10:
Esquema 10
NH^
As sulfonamidas (65) podem preparar-se mediante reacção de um cloreto de arilsulfonilo (64) com amoníaco ou com um seu equivalente. Arilsulfonamidas insubstituídas, são preparadas por reacção com amoníaco em solução aquosa ou no seio de um dissolvente orgânico inerte, F. H. Bergheim e W.
Braker, J, Am. Chem. Soc,, 66, 1944, 1459 ou com carbonato de amónio em pó seco, E. H. Huntress e F. H. Carten, J. Am.
Chem. Soc., 62, 1940, 511.
precursor cloreto de sulfonilo pode ser preparado por clorossulfonaçSo com ácido clorossulfónico directa mente nuni núcleo aromático, E
H. Huntress e F.H.
Carten,
clore to d rido
E.E. Gilbert, op, cit de diazónio aromático , 84, ou por reacção correspondente (53) do sal de , com anicarbónico na presença de um catalisador de cobre, H
Heerwein, et al., J. Prakt Chem., /_ii 7, 152
1939, 251, ou por reacção de um ácido sulfónico aromático ( 46) com PCl^ ou com POCl^, C. M. Suter, The Qrganic Chemistry of Sulfur,
John Wiley, 1948, 459
Os compostos de éster ligados de fórmula geral (D na qual R
representa um grupo de fórmula geral
II
-co2ch(r24)ocr21 podem ser preparados por processos conhecidos da química das cefalosporinas e penicilinas. A finalidade é fornecer produtos que sejam mais lipofíl icos e que possam ser utilizáveis por via oral em trânsito rápido do intestino para a corrente sanguínea e que então se cinda com uma velocidade suficientemente grande para proporcionar concentrações utilizáveis para terapêutica da forma de ácido carboxílico activo.
Os artigos de revisão que se seguem e as referências ali citadas discutem este conceito e a química envolvida na prepara ção destes compostos V. J. Stella, et al., Drugs, 29 , 19^5,
955-473; H. Ferres, Drugs of Today, 19. (9), 1983, 499-538;
A.A. Sirkula, Ann, Repts. Med. Chem., 10, 1975, 306-315·
Os processos experimentais que para a preparação de ésteres ligados estáveis são aplicáveis quimicamen te, são ilustrados pelas equações à-e do Esquema 11.
Esquema 11 (a)
RCO Na + (CH3)3CCO2CH2Br rco2ch2ococ(ch3) r^J
G. Francheschi et al., J. Antibiotics. 36, (7), 1983,
938-941.
(b) rco2 +
Γ3 (CH3)2NCON(CH3)2 + C1CHOCOC(CH3)3
3'2 fH3 Ψ
RCO2CHOCOC(CH3)3
J. Budavin, U.S
Patente de invenção norte—americana
No. 9.490.992
R
I
RCO2CH-OCOCHCH„CO2CH3 (c)
787
No. 1 290 (d)
RCO et al.
RCOqH
B. Daehne
> RC0„CHC0NR
Ferre s invenção britânica
1980
Clayton et al., Antimicrob. Agents. Chemotherapy,
5, (6) 1974, 670-671
Os compostos de formula geral I na qual R representa um grupo -C(CF„)o0H podem preparar-se como se mostra no Esquema 12.
/ /
Esquema 12
72
Os compostos de hexafluoroisopropanol ( 72 ) podem ser preparados por tratamento do arilsilano (71) com 1 a 5 equivalentes de hexafluoroacetona no seio de um dissolvente tal como o cloreto de metileno, a temperaturas compreendidas entre -50° e 25°C durante um período de 2 a 10 horas. 0 arilsilano (71) necessário pode ser preparado utilizando—se métodos convencionais, tais como os processos descritos no Capítulo 10 de Butterworth1s, Silicon in Organic Chemistry.
- 6γ -
3a
Como se mostra no Esquema 13, 0 composto (73)
no qual X representa um grupo -XHCO e representa -COOH
podern ser preparados facilmente, p. ex., mediante reacção de uma anilina precursora (63) com um derivado de anidrido ftálico no seio de um dissolvente apropriado como benzeno, clorofórmio ou acetato de etilo, etc. Frequentemente, o ácido carboxílico precipita na solução com os agentes restantes, M.
L. Sherrill, F. L. Schaeffer, E.P. Shoyer, J. Am. Chem. Soc.,
50, 1928, 474.
Quando
representa um grupo
NHSO^CH
NHSO„CF ou tetrazolilo (ou uma variedade de outros ácidos carboxílicos equivalentes) o composto (73) pode ser obtido me diante reacção da anilina (63) com o cloreto de ácido necessário quer por um processo de Shotten—Baumann, quer por agitação simples, no seio de um dissolvente como o cloreto de metileno na presença de uma base como o carbonato de hidrogénio e sódio, a piridina ou a trietilamina.
Do mesmo modo, a anilina (63) pode ser acoplada com um ácido carboxílico apropriado por meio de uma variedade de reacções que fornecem ligações peptídicas ou de amida, tais como a ligação de DCC, ligação azida, síntese de anidrido misto ou qualquer outro processo de ligação habitual.
Os derivados da anilina (63) sofrem a aminação redutora, com aldeídos e cetonas para formarem aminas secunda rias (24). As sim, a anilina é agitada primeiramente com um composto carbonilo na presença de um agente catalisador de de sidratação tal como peneiros moleculares ou o ácido paratolueno-sulfónico. Posteriormente, a imina resultante é reduzida para amina com um agente de redução de boro-hidreto tal como, cianobromo-hidreto de sódio ou boro-hidreto de sódio
T ambém podem ser utilizados reagentes de hidrogenação catalítica con vencionais tal como o hidrogénio ou o paládio sobre carvão.
alquilada por da de redução
Alternativamente a anilina (63) pode ser monomeio de uma reacção com formato de hidreto de alumínio e produzir o derivado N-metílico (74). As anilinas etilo seguilítio, para (74) podem, por sua vez reagir com anidrido de ácido carboxílico ou com ácidos carboxílicos por meio de qualquer processo de acoplaanteriormente para fornecer (23) em que mento como descrito
anilinas in-
leo aromático, p. ex., também seguem com outros anidridos para produzirem derivados de ácido amido-carboxílicos de fórmula (21). Deste modo, por exemplo, o anidrido maleico, o anidrido de ácido 2,3-naftalenodicarboxílico e o anidrido difénico reagem por um modo idêntico ao anidrido ftálico com a anilina (63) ou (74) para darem ácidos carboxílicos (26) , (77) ou (ZÊ) t re spe ctivamente.
Os derivados ftalimídicos da anilina (63) podem ser preparados por diversos métodos, de preferencia mediante agitação da anilina (63) com anidrido ftálico no seio de ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo, G. Wanag A. Veinbergs, Ber., 75, 1942, 1558 de mediante agitação (63) com cloreto de fta70
Ιοίlo , uma base tal como a trieti lamina e um dissolvente inerte.
A anilina (63) pode converter-se no seu derivado fluorometano-sulfonamida ou no seu derivado trifluoroaceta^iida, de preferência mediante reacção desta com o anidrido triflico ou com o anidrido trifluoroacético e uma base como a trietilamina no seio de um dissolvente inerte como clore to de metileno, à temperatura de
-78°C,seguida por aque cimento até a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula geral (i), na qual X representa uma ligação carbono-carbono são representados por (80) e podem ser preparados como se mostra no esquema 14
Esquema 14
e)
A equação da alínea a) ilustra os compostos bifenílicos (8θ) que podem ser preparados por alquilação de imidazol (1.) com o composto halogenometilbifenílico (79) Ρθΐθ processo geral descrito no esquema 1.
Os compostos intermédios halogenometilbifenílicos necessários (79) são preparados por acoplamento de Ullman Coupling de (81) e (82) como descrito em Organic Reactions, _2, 1944, 6 para darem compostos intermédios que, por sua vez, são halogenados. A halogenação pode realizar-se por refluxo de (82) no seio de um dissolvente inerte como o tetracloreto de carbono, durante 1 a 6 horas, na pre sença de uma N—halogenossuccinimida e de um iniciador tal como o azobisisobutironitrilo (equação b)
Como se mostra na equação da alínea c) os deri vados de intermédios (8J) em que está na posição 2’
(8 Qa também podem ser preparados pelo método descrito em
J. Org. Chem., 41, 1976, 1320, que consiste na adição de
Diels-Alder de um 1,3-butadi.cno a um estireno (84) seguida
de aromatização do composto intermédio (85).
Alternativamente os precursores bifeniJ-subst i tuídos (83)
repre soma seus ésteres (89) podem ser preparados um grupo cooh) como se mostra e os na equação d) que envolve compostos de oxazolina como compostos intermédios chave, A.I. Meyers e E.D. Michelich, J.Am. Chem. Soo. 97, 1975, 7383.
Ainda, como se mostra na equação e) , a rcticulação catalisada pelo níquel de um halogcncto de aril-zinco com um halogenobenzonitrilo produz um bifenilnitrilo que por sua vez pode ser hidrolisado por métodos convencionais par?, fornecer o ácido (88).
que
Os tetrazóis representa um grupo
cos substituídos (83; em pedem ser preparados a partir dos precur sore s de nitrilo representa um grupo
CN’ ) pelo descrito no esquema 1 equação c) e no esquema 15 mé todo equa ção ontudo, o método preferido para a preparação de tetrazóis é o que está descrito no esquema J 5, equações a) e b). Os compostos (22) podem ser pi'eaparados por cicloadição 1,3-dipolar de trialquil-estanho ou de azidas de tr3 feni1-estanho para formarem os nitrilos correspondentemente substituídos (83.) como na equação a). Alquilo é definido por utn grupo alquilo normal 1 a 6 átomos de carbono e ciclo
hexilo. Um exemplo desta técnica está descrito por S. Kozinia, et al. , J. Organometallic Chemistry, 337, 1971. As azidas de trialquilestanho ou de triaril-estanho são preparadas a par tir de cloretos de trialquil-estanho ou de triaril-estanho e azida de sódio comercializados. Os grupos trialquil-estanho ou triaril-estanho é removido através de hidrólise ácida ou de hidrólise básica e o tetrazol pode ser protegido com um grupo tritilo mediante reacção com cloreto de tritilo e trie tilamina para dar ( 91) . A bromação, tal como descrita anteriormente, com N-bromossuccinimida e peróxido de dibenzoílo dá o composto (92). A alquilação de (1) com um halogeneto de benzilo correspondentemente substituído sob condições dejs critas anteriormente seguida de desprotecção do grupo tritilo por meio de hidrólise fornece 80 etn que
reprenta um grupo tetrazol. Outros grupos de protecção, tais como o grupo para-nitrobenzilo e 1-etoxietilo pode ser utilizados em vez do grupo tritilo para proteger o radical tetrazol.
Estes grupos, assim como o grupo tritilo, podem ser introduzidos e removidos por processos descritos por Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience,
1980.
Esquema 15
(R =CN)
Sn(R)3N3
R = alquilo com 1 a átomos de car bono, fenilo
Esquema 15 (continuação)
(R „ =tetrazol )
NaN^ NH^Cl
DMF
Δ
'VVU
83a
Compostos de estrutura 93-95 em que X representa um átomo de —0—, -S—, ou uma ligação —ΚΙ R26
-se como se mostra no Esquema 16 por alquilação de imidazol (_1) neto de benzilo apropriado (96) ·
Esquema 16 podem como prepararo halogeb)
^98; I-S ^9,; X-HH
100; x-y-R 26^R26^H)
105-108
ui,
X = ο
X = 6
X = XII Χ = (R26-L
Ο éter halogenometildifenílico (109) utilizado como agente de alquilação na presente invenção é preparado como se mostra na equação b). A condensação de um éter de Ullman do fenol (97) e de um ácido halogenobenzóico como descrito em Russian Chemical Reviews, 43, 1974, 679 dá o ácido intermédio (101). A conversão de (101) em (109) é realizada por esterificação com diazometano para se obter (105). seguida de halogenação pelo processo utilizado na preparação de (79) · 0 difenilsulfureto (HO) e a difenilamina (111) podem ser preparados a partir do tiofenol apropriado (98) ou da anilina (99) P°r este processo.
A difenilamina terciária (112) pode ser preparada a partir da anilina secundária (100) pelo processo descrito anteriormente. Alternativamente, (107) pode ser alquilado por um dos processos seguintes:
1) alquilação directa de (107) com um reagente de fórmula geral na qual L representa um grupo removível, tal como um grupo tosilato ou um átomo de lialogéneo utilizando-se condições de transferência de fase e ultra-sons como descrito em Tetrahedron Letters, 24 , 19θ3, 5907;
2) tratamento de (107) com 1-1,5 equivalentes de um aldeído
apropriado e 0,5-5,0 equivalentes de cianoboro-hidrèto de sódio, no seio de um dissolvente tal como o metanol, a uma temperatura de 25°C e um pH de 3 a 6 durante 1 a 24 horas; ou
3) aminação redutora (107) com um ácido carboxílico apropriado e boro-hidreto de sódio, como descrito em J. Am. Chem. Soc. 96, 1974, 7812.
A amina terciária (108) é em seguida halogenada pelo processo descrito antes para fornecer (112) .
Esquema 17
2-cd/Sj, x - Halogeneto
ÍL5:R1? 2-00/¾. X X 73a > R13=2-CO2CH3
116
Os compostos de estrutura (73) em que representa um grupo
-CO- são preparados como se mo s tra no esquema 17 mediante alquilação de imidazol (1) com os halogenetos de benzoilbenzilo necessários. Por exemplo, os é s tere s (113) em que representa um grupo 2-CO^CH^ são preparados por alquilação do imidazol (1) com um halogeneto de carbometoxibenzoil-benzilo (114).
éster (113) pode ser hidrólisado para formar o correspondente ácido carboxílico (116) por meio de uma diversidade de métodos que incluem a hidró1 i se com uma base, tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio no seio de um dissolvente alcoólico aquoso tal como metano 1/H9O a uma temperatura compreendida entre
20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente.
Os halogenetos de carboalcoxibenzoilbenzilo (114) são preparados mediante halogenação benzílica do precursor toluilbenzeno correspondente por meio de uma diversidade de métodos descritos anteriormente aqui. Por exemplo, o tido a refluxo durante 2 a 48 horas com N-bromossuccinimida, peróxido de benzoílo e tetracloreto de carbono para efectuar a brominação benzílica
Exemplo 18
123
C orno se representa no esquema 18, as toluil-
cetonas (73) em que X representa CO, podem ser posterior—
mente transformadas numa diversidade de derivados de cetona incluindo os compostos em que X representa um grupo de fór mula geral
ocor17 or12|
-CH , ou —C —
A reacção da cetona (73a) com uma hidroxilamina ou uma hidrazina substituída por um modo apropriado fornecerá as oximas (HZ) e hidrazonas (118) necessárias.
reacção com álcoois na presença de um catalisador ácido, com eliminação de água, dá cetais (119 ).
A redução com hidreto de alumínio e lítio um boro-hidreto metálico, zinco/ácido acético ou a hidrogenação catalítica dará o álcool correspondente (120) ou o composto metilénico totalmente reduzido (121). Estes álcoois podem ser acilados por meio de vários anidridos ou halogenetos de ácido na presença de uma base com ou sein dissolvente para proporcionarem os és teres correspondentes (122). Os álcoois (120) podem ser convertidos nos éteres correspondentes (123) mediante reacção do alcóxido metálico com um halogeneto de alquilo, mesilato ou tosilato no seio de um dissolvente apropriado ou mediante tratamento com um ácido inorgânico no seio de um dissolvente alcoólico ou por reacção do álcool com diazometano como descrito em G.
Hilgetag e A. Martini, Preparative Organic ^hemistry, John
- 84 Wiley, Nova Iorque, 1972, 355-368.
Os compostos de fórmula geral (i) na qual
representa um grupo -0CHo-, -SCH9-, ou NHCH9- são prepa rados como se mostra no esquema 19.
3
130
Como se representa no esquema 19.
/ /
na equação £
a) a hidrólise de éter benzílico (124) ou do éter metílico (125) dá um composto hidroxi (126) que pode ser alquilado com o halogeneto de benzilo apropriado para dar (127)
No caso dos ésteres metílicos (125).
a fase de hidrólise pode ser realizada por aquecimento do éter a temperaturas compreendidas entre
50°C e 150°C durante 1 a 10 horas em ácido bromídrico a 20ou mediante aquecimento a uma temperatura compreendida entre 50°C e 90°C em acetonitrilo com 1 a 5 equivalentes de iodeto de trimeti1sililo durante 10 a 50 horas seguido de tra tamento com água
A hidrólise também pode ser realizada por tratamento com 1 a 2 equivalentes de tribrometo de boro ein cio reto de metileno a uma temperatura compreendida entre 10°C
30°C durante 1 a 10 horas seguida de tratamento com agua ou por tratamento com um ácido tal como o cloreto de alumínio e a 30 equivalentes de um composto contendo enxofre, tal como o tiofenol, e etanoditiol ou o dissulfureto de dimetilo em cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre 0°C e 30°C durante a 20 horas seguido de tratamento com água
Para o compos to (124) pode realizar-se a hidrólise mediante refluxo em ácido trifluoroacético durante 0,2 a 1 hora ou por hidrogenólise catalítica na presença de um agente de catá lise apropriado, tal como paládio sobre carvão a 1θ4>. A desprotonação de (126) com uma base, tal como metóxido de sódio , hidreto de s o di o ou outra num dissolvente dinié for mamida ou dimeti1sulfóxido, á temperatura ambiente, seguida de alquilação com um halogeneto de benzilo apropriado, á tem peratura ofe 25°C durante 2 a 20 horas dá os ésteres de fór87 mula (127) como se mostra na equação a).
/ t
do tiofenol (4g) pelo processo descrito antes, para preparar o éter (127) a partir do fenol (126). 0 tiofenol (45) pode ser preparado, por exemplo, mediante tratamento do sulfure to de benzilo (128) com sódio em amoníaco líquido.
A ainina (130) pode ser preparada como se mo s tra na equação
c) , a partir da anilina (63) , sendo esta obtida mediante a redução do composto £-nitro correspondente (3a) que foi descrito previaraente. A aminação redutora pode ser realizada pelo mesmo processo como descrito no esquema 13 para a preparação do composto (74).
Os compostos de formula geral ligação
X representa
-CH=CH-, dos como se mostra no esquema 20 na qual a
-CHO-CH
e são prepa88
Esquema 20
Ύ
Pode preparar-se os estilbenos
(132) utilizando-se uma reacção de Xittig entre o aldeído (57) e θ fosforano (131).
estilbeno (132) pode ser facilmente convertido no derivado saturado (133), P· ex·, por hidrogenação catalítica utilizando—se um catalisador heterogéneo, tal como o paládio sobre carvão ou a platina sobre carvão ou al ternativamente com um catalisador homogéneo, tal como o cloreto de tristrifenilfosfina e sódio. A redução é realizada no seio de um dissolvente como o benzeno, tetrahidrofurano ou etanol, à temperatura de 25°C sob 1 a 3 atmosferas de hidrogé nio durante 1 a 24 horas.
ciclopropano (134) pode ser preparado mediante tratamento do estilbeno (132) com o reagente de Sim-
mons-Smith como descrito em J. Am. Chem. Soc. , βι, 1979, 4256,
ou mediante 0 tratamento (132) com diodeto de metileno e co-
bre em pó, como descrito em J. Am. Chem. Soc. 101, 1979, 2139,
ou mediante tratamento com o reagente de transferência metilénico contendo ferro descrito em J. Am. Chem. Soc. 101, 1979,
6473.
A preparação dos compostos de fórmula geral (i) na qual X representa um grupo -CFgCH^-, -CF=CH-, CF=CF- e -CF2CF2~ está descrita no esquema 21.
5^
135
a)
137
b)
140 (I ArCH_CAr
ArCH
00H
II I
ArCCHAr
144
CFAr
145
Podem preparar-se os fluoretos de vinileno( 137)
tona apropriada (135) (14o) mediante reacção de SF^ E^NSF^ (DAST) com uma ace(138) na qual Ar comporta um grupo ou metilo convertível em um halogeneto benzílico apropriado para a ligação a um átomo dé azoto do grupo imidazol e Ar comporta um grupo ciano, nitro, éster ou outro grupo apropriado que pode em seguida converter-se num grupo CO^H, NHSO2CF3, etc.
difluoroetileno formado inicialmente (136) e (139) pode ser formado no seio de um dissolvente não polar, tal como o clore to de metileno e em seguida converter-se em fluoreto de vinileno por meio de alumina ou converter-se directamente no flu<> reto insaturado mediante reacção no seio de um dissolvente polar tal como o tetrahidrofurano, diglima ou N—metilpirroli— dona na presença de um ácido inorgânico (Equação a e b). Os por menores de experiência, tais como os processos, encontram-se em D.R. Strobach e G.A. Boswell, J. Org. Chem., 36, 1971, 818;
G.A. Boswell, patentes de invenção norte—americanas Nos, 3.413.321 (1968) e 4.212.515 (198O).
Como se representa na equação c) uma benzoína apropriada (141) pode ser convertida de modo idêntico no 1,2-difluoroestilbeno (143) correspondente, 'do mesmo modo, como se mostra na equação d) um benzilo apropriado (144) pode ser convertido num tetrafluorodiariletlleno (145) utilizando-se DAST ou SF^. Os pormenores da experiência estão descritos em
M.E. Christy, et al., J. Med. Chem., 20. (3), 1977, 421-430.
Os compostos de fórmula geral I na qual X repre723 senta um grupo de formula geral —CON -CH20-, -CH2S-,
CH2NH-, podem ser preparados como se representa no esquema
*) ι 23
HN-ArR dcc,ch2ci |23
HN-
desprotecção
CONArR13
TnCl,pyr necessário
CON-ArR
(147)
151
desprotecção
152; HO-Ar-R-^-P
153; HS-Ar-.R13~P
146; H2N-Ar-R13~P
XArR^
923 _
Como se referiu anteriormente, o ácido (10) pode ser preparado mediante alquilação do imidazol apropriado com
4-clorometilbenzoato de metilo na presença duma base tal como o carbonato de potássio no seio de um dissolvente polar, como a dimetilformamida, seguido de hidrólise do éster resultante.
composto (10) pode ser convertido em (148) por reacção com a amina adequada (146) (R.^ necessita ser protegido e subsequentemente desprotegido) e diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) em cloreto de metileno (j. R. Beek, et al., J Am.
Chem. Soc., 90, 1968, 4γθ6) ou por reacção eom cloreto de tosilo em piridina (j. H. Brewster e C. J. Ciotti, Jr., J. Am
Chem. Soc.,
77« 1955, 6214). Ainda um outro processo envolve a conversão de ácido carboxílico (10) no cloreto de ácido cor respondente como p. ex., cloreto de tionilo seguido de reacção com a amina no seio de uma base aquosa (condições de Schotten-Baumenn) ou de um dissolvente orgânico na presença de um arrastador de ácido tal como NaHCO^, piridina ou trietilamina, ou por outros processos conhecidos para a preparação de uma li.
gação amida entre um ácido aromático e uma amina. Os compostos em que X representa um grupo -CH20-,
-CH2S- ou -CH2NH2podem ser preparados como se mostra na alínea
b) . 0 éster (149) é reduzido com um agente de redução, tal como o hidreto de alumínio e lítio no seio de um dissolvente inerte para se cloreto de tosilo em piridina para formar o tosilato (151) que por sua vez reage na presença de base com um fenol correspondente (152), tiofenol (153) ou anilina (146) em que ^23 re— presenta um átomo de hidrogénio) para formar os compostos (154),
OU (156).
Pode isto ainda requerer que
seja protegido com um grupo de protecção apropriado, contendo as modifi^ cações necessárias devido aos grupos funcionais específicos, são óbvias por os especialistas em sínteae orgânica.
Alternativamente, o álcool (l$0) pode ser convertido no halogeneto correspondente, com SOC12 , (COC1)2, etc., e o halogeneto resultante pode fazer-se reagir com um fenol, tiofenol ou uma anilina na presença de base, para se formar o composto desejado no qual X representa um grupo
-ch20-,
-CH2S-, —CH^NH, respectivamente.
Esquema 23
base
161
- 94 ✓
Os compostos de fórmula geral (i) na qual X re-
podem preparar-se como se representa no e squema 23. Como se mostra na equação a) o derivado cloreto de sulfonilo (157) pode reagir com um derivado de anilina (158) no seio de um dissolvente na presença de úm arrastador de ácido tal como o carbonato de hidrogénio e sódio, a trietilamina ou a piridina ou sob condições idênticas às condições de Schotten-Baumann para fornecer (159)« 0 derivado de cloreto de sulfonilo (157) pode obter-se por sulfonação do derivado benzílico correspon dente, como descrito anteriormente, seguido da reacção com pentacloreto de fósforo ou com cloreto de fosforilo. De um modo idêntico, a anilina (74 ) pode reagir do mesmo modo como se descreveu anteriormente com um derivado de cloreto de sulfo nilo (16o) para dar (161).
esquema 24 representa a preparação de análogos do furano dos compostos bifenílicos (8θ). Assim, um -cetoéster (162) , W. Wierenga e Η. I. Skulnick, J. Org. Chem. , 44, 1979, 310 ou o nitrilo correspondente (E=CN) pode ser facilmente alquilado por meio de processos convencionais anteriormente referidos por um derivado de brometo de alquilo para dar (163). 0 radical alceno (163) pode ser em seguida separado por oxidação, p. ex., com tetróxido de ósmio, Fieser e Fieser, V. 1, p. 812 (oxidação de Lemieux-Johnson) para dar um composto que contem um dicarbonilo (164). A ciclização em áci dos inorgânicos, em resina de permuta iónica ácida, em POC1 /piridina ou em anidrido trifluoroacético com uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacético dá o furano (165; Z=o).
A reacção de (164) com por exemplo, feno correspondente (165; Z=S). A reacção
de (164) com uma amina, no seio de benzeno sob refluxo, com eliminação azeotrópica de água, ou utilizando-se peneiros moleculares, para absorver a água, dará o pirrol correspondente (165; Z=NR^^).
Os compostos (166) podem ser preparados a partir de (165) por processos convencionais já descritos anteriormente.
162
CO2Me or CU
Esquema 2h
163
Z-0. S. NR
166
Os compostos em que o grupo metileno está inse rido entre o grupo aromático terminal e o grupo de função ácida, podem ser preparados como se mostra no e squema 25, equação a). Assim a redução do éster (167) com, p. ex., hidreto de alumínio e lítio dá o álcool (168). A conversão de (168) para o cloreto (169) por meio do cloreto de tionilo seguida de reacção com o anião cianeto, como descrito anteriormente, proporciona o nitrilo (170). 0 composto (170) pode ser hidrolisado para ácido carboxílico (171) por métodos já des critos ou fazer-se reagir com um ácido hidrazóico equivalente para se obter tetrazol
Os compostos em que
representam um grupo funcional ácido de trifluorometilsulfonil-hidrazida foram pr |D I» parados pelo processo descrito na equação b) . Isto é, a co versão do éster (167) na hidrazida (173) por hidrólise convencional seguida de reacção com anidrido triflico para dar a hidrazida
NHNHSO2CÍ j
173
174
A síntese um grupo 1,2,3-triazol dos compostos em que representa facultativamente substituído está descrita no esquema 26.
Deste modo, a redução de éster (175) com um agente redutor, tal como o hidreto de alumínio e lítio, ou o hidreto de diisobutil-alumínio dá o álcool (176). A oxidação com óxido de manganês ou clorocromato de piridínio converte (176) no aldeído (177)· θ derivado de nitroetileno (178) é preparado por condensação do aldeído (177) com nitrometano na presença de um catalisador R. M. Letcher e M.P. Sammes, J. Chem. Ed., 62, 1985, 262. A reacção de (178) com a azida de sódio produz o 1,2,3-triazol (179). (N.S.
Zefirov, et al., J. Chem. Soc. Coram., 1001 1971), que pode transformar-se,por meio de processos já descritos anteriormente , no produto (180).
aldeído (177) também pode ser convertido em
1,2,3-triazóis substituídos (I83) através das sulfonas (181),
G. Beck, D. Gtlnther Chem. Ber, . 106, 1973, 2758, seguida de reacção com azida de sódio para dar 1,2,3-triazol (182). As manipulações subsequentes convencionais conduzem a l,2,3-tria_ zóis (183) em que E representa um grupo ciano ou um grupo de fórmula geral θθ2^11* θ nitrotriazol (183; E=N02) pode ser sintetizado a partir de um triazol não protegido (179; P=H) por nitração, R. HQttel, et al. , Chem. Ber. 88, 1955, 1586,
C.L. Habraken e P. Cohen-Fernandes J. Chem. Soc., 37. 1972, ou por ura derivado bromonitroetilénico (184), G. Kl. Khisamut dinov, et al. , Zh. Org. Khim. . 11,1975, 2445, por reacção com azida de sódio.
Podem utilizar-se diversos grupos de protecção
100 na manipulação dos triazois citados antes, entre os quais grupo tritilo.
Este grupo pode ser facilmente ligado por reac
ção do triazol trifenilbutilo to de metileno com brometo de trifenilmetilo ou cloreto de no seio de um dissolvente inerte como o clore na presença de um arrastador de ácido, tal como a trietilamina. 0 grupo tritilo pode ser posteriormente removido por agitação ou por refluxo em meio ácido, tal como uma mistura de ácido trifluoroacético/água, ácido clorídrico em cloreto de metileno, ou ácido acético/água. 0 grupo tritilo também pode ser hidrogenizado utilizando-se um catalisador de metal nobre, tal como paládio e hidrogénio.
101
Esquema 26
102 (19θ) está descrita no esquema 27. 0 cloreto de ácido (186)
e convertido na amida (I87). utilizando—se métodos convencio nais familiares aos técnicos. Um grupo de protecção preferi do é o grupo 2-propionitrilo (P=CH2CH2CN). Assim, (I87) ; P=CH2CH2CN) pode ser sintetizado a partir de (186) . e /3 -ami nopropionitrilo sob as condições idênticas às de Schotten-Baumann, utilizando-se uma base aquosa no seio de um dissolvente orgânico para auxiliar a solubilização de (186) e (187). A amida (187) é convertida na amidrazona (188) mediante reacção com pentacloreto de fósforo ou fosgéneo para dar o cloreto de iminoílo que, por sua vez, reage com excesso de hidrazina. A amidrazona (188) é ciclizada por trifluorometil-1,2,4-triazol (182) com anidrido trifluoroacético e, em seguida, conver tido em (190) por bromação, alquilação e desprotecção como descrito anteriormente
103
Esquema 27
104
L /
Os grupos representados por Rg apropriados, podem ser induzidos cessos descritos no ção de imidazol. Os por muitos processos que incluem os pro e squema 28, o qual representa a prepara grupos representados por Rg introduzidos deste modo, podem permanecer inalterados ou podem seguida mente ser transformados se comportarem grupos funcionais apro priados de acordo com métodos convencionais tais como os que estão representados no esquema 28.
105
Esquema 28
194
(CHjl.Br
19?
R-CPhj, SO2Pr.,CK3CHOC2Hj
192; R' - H 193; r' - Ts
106
Os 2—alcenilimidazóis (201) podem ser preparados por bromação de
2-alquilimidazóis (199) seguidos de eli minação do ácido bromídrico. A bromação realiza-se, de prefe rência, por irradiação de UV do imidazol (199) e N-bromossuccinimida durante 1 a 4 horas num dissolvente inerte como o tetracloreto de carbono à temperatura de 25°C. A reacção do brometo intermédio (200) com uma base como DBU, trietil amina, ou t-butóxido de potássio, dá os trans-2-alcenilimidazóis (201). Os derivados cis—alcenílicos (203) são preparados a partir dos compostos trans-alcenílicos por tratamen to de tetróxido de ósmio e periodato de sódio para se obter os aldeídos (202) seguidos da reacção de Wittig.
107
Esquema 29
199 •w
OsO^
NalO^
R — alquil, cicloalquilo
108
Alternativamente
Rg podem ser introduzidos por metalação de um imidazol prote gido ou de um 2-metilimidazol protegido seguido de adição de um electrófilo apropriado, como se represenra no esquema 30, equações a) e b). Os produtos (álcoois, ésteres, halogenetos, aldeídos, alquilos) são apropriados para posterior transformação por métodos convencionais. A metalação dos itni dazóis está descrita por K. L. Kirk, J. Org. Chem., 43, 1978, 4381; R. J. Sundberg, J. Het. chem.,14, 1977, 517;
J. V. Hay et al., J, Org. Chem., 38, 1973, 4379; B. Iddon, Heterocycles, 23, 19^5, 417.
A condensação de 2-metilimidazol e os electró filos apropriados (equação b) com um ácido ou base catalíticos, como descrito em A.R. Katritzky (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, N.Y. 1984, Vol. 5.
p. 431, fornece produtos em que Rg representa um grupo alce nilo que são apropriados para ulterior transformação.
109
Esquema 30
φ
2) Μ*
208
D RCHO
110
Vários
parados por reacção de um 2-trimetilsililimidazol protegido com um agente electrófilo apropriado pelo método descrito por
F. H. Pinkerton e S. F. Thames, J. Het. Chem., 67 (1972) que em seguida pode ser transformado como apropriado.
Alternativamente o grupo representado por r6 pode ser também introduzido por acoplamento cruzado catalisa do por níquel de reagentes de Grignard com 2-(metiltio)-imida zóis (esquema 31) como descrito em E. Wenkert e T. W. Ferreira, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 840, 1982; E. Wenkert et al., J. Chem. Soc., Chem, Commun., 637, 1979; e H. Sugimura e H. Takey, Buli, Chem. Soc. Japan, 58« 19^5, 664. Os 2-(metiltio)—imidazóis podem ser produzidos pelo processo descrito na patente de invenção alemS No. 2.618.370 e referências ali citadas.
Esquema 31
H CH„I
KNCS + rnchch(och„) 1 d z 3
EtOH HC1 aquoso w -
-----□—--->
R8 7 1 1
HS 1 R8
R
210
211
R^MgCl (Ph3P)2NiCl2 ou
NiCl2(dppp)
213 <77
212
111 ι
Como se mostra nos esquemas 32 — 35« a tansfor mação de Rg pode ser realizada pelos processos descritos nos esquemas 3» 28 e 30b e por reacção de extensão da cadeia familiares aos técnicos em que Rg comporta um grupo funcional terminal reactivo, p. ex. , um átomo de halogéneo, um grupo OH -cho, -co2r, -co2h, -ch=ch2, -nh2, -no2, -CN, -C=NH,
OR etc. ou por reacçães de degradação, tal como a conversão de um éster num ácido ou de um alceno num aldeído.
Especificamente, o grupo hidroximetilo pode ser activado por uma reacção de deslocamento fazendo-se reagir com cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo ou com tetracloreto de carbono/trifenilfosfina para formar um derivado de cloro correspondente. Por uma reacção idêntica, podem-se obter deri vados de bromo e de iodo. 0 grupo hidroximetilo também pode ser activado por formação de derivados de para-tolueno-sulfonato, metano-sulfonato ou de trifluorometano-sulfonato, corres pondentes. 0 grupo hidroxilo pode ser convertido no composto de flúor correspondente por meio de agentes de fluoração diver sos tais como DAST como representado no Esquema 32.
112 Esquema 32
DAST CH2C12 51
113
Também como se mostra no Esquema 32
hidroxilo pode ser convertido para um derivado de ácido tiol acético (215) , J. Y. Gauthier, Tet. Lett., 15, I986, e no deri^ vado de tiol (216) por hidrólise subsequente.
grupo hidroximetilo do composto (17) pode ser facilmente oxidado para se obter um grupo aldeído por meio de dióxido de manganês ou de nitrato de amónio cérico.
grupo aldeído pode submeter-se a reacções de extensão de cadeia tal como a reacção de Wittig ou a reacção de Wittig-Horner e entrar em reacções de formação de ligação carbono-carbono típicas como reagentes de Grignard e de lítio assim como com compostos que comportam grupos metileno activa dos. Alternativamente, o grupo hidroximetilo pode ser directamente oxidado para uma função acida que, por sua vez, pode con verter-se nos derivados ésteres e amidas. Os ésteres e as amidas podem ser preparadas directamente a partir de aldeído por oxidação com dióxido de manganês na presença de cianeto de sódio e dum álcool ou de uma amina, J. Am. Chem. Sec,, 90, 1968, 5616 e J. Chem. Soc. (c), 2355, 1971.
Como se mostra no esquema 33, o cloro do composto (25) pode ser deslocado pelo anião do malonato de dialquilo para fornecer o derivado de malonato correspondente (217)· A saponificação de (217)com hidróxido de sódio ou com hidróxido de potássio, dá o diácido correspondente que pode ser descarboxilado para se obter o derivado de ácido propiónico correspondente (218) mediante aquecimento até 121°C. Alternativamente, (218) pode ser obtido directamente por refluxo de (217) com um
114 ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfú / · rico. 0 ácido livre (218) pode ser esterificado por aquecimento num meio de álcoois variados e uma quantidade catalítica de ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico ou áci do sulfúrico para dar os ésteres correspondentes (219) . Alternativamente, podem-se obter os ésteres por reacção do ácido livre (218) com os álcoois correspondentes na presença de reagentes de acoplamento, tais como DDQ ou EEDQ. Uma reacção semelhante com diversas aminas mono- ou di-substituídas produz as amidas correspondentes (220). Uma reacção similar com mercaptanos diversos produz os correspondentes tioésteres.
115
Esquema 33
(CH2)r
αχ» cxs
116 /
Como se mostra no esquema 34, o atomo de cloro z ·» em (25) pode ser deslocado por um sal de sódio ou por um sal de potássio de alquil-, aril-, arilalquilmercaptanos para dar os derivados sulforetos correspondentes (221). 0 derivado amina (222) pode obter-se por tratamento de (25) com amoníaco ou com aminas mono—substituídas correspondentes. Alternativamente, o átomo de cloro pode ser deslocado pela azida de sódio para dar uma azida intermédia que após redução com hidrogénio sobre um catalisador de metal nobre ou com um agente redutor, como o cloreto cromoso, (W. K. Warburton, J. Chem. Soc., 2651, 1961) dá (222) em que θ R^^ aPresen^am, cada um, um átomo de hidrogénio. Esta amina pode ser subsequente mente alquilada com halogenetos de alquilo ou alquilada por via redutora com aldeídos e cetonas para fornecer derivados de alquilo de (222). As aminas (222) são convertidas aos car bamatos correspondentes (224) sulfonamidas (225)» amidas (226), ureias (227) . por métodos convencionais ilustrados no esquema 3^ θ conhecidos pelos especialistas na matéria. 0 composto nitro (223) pode obter-se por tratamento de (25) com nitrito de sódio ou com nitrito de potássio. O nitrato (228) pode ser sintetizado por tratamento de (25) com nitrato de prata, A. F. Ferris, et al., J. Am. Chem. Soc., 75, 4θ7θ,
1953.
117
Esquema 34
(CH.) fch 3
224
725
226
118
Esquema 34 (Continuação)
R1O-N=C=O
227
A reacção entre o éster tiopiridílico (229) com um reagente de Grignard apropriado produz as cetonas (230)·
229 (R = piridilo)
230
119
Como se mostra no esquema 36 quando o grupo imi dazol em posição 4 e/ou posição 5 contém um aldeído (231) , então podem-se formar derivados tais como hidrazonas (232). A reacção com reagentes organo-metálicos, tais como os reagentes de Grignard e ou reagentes de alquilo aril—lítio proporcionarão a forma ção de álcoois (233) que, por sua vez, se podem transformar em diversos grupos funcionais conhecidos pelos técnicos.
Esquema 36
231
(X=halogéneo
233 X/vM
120 substituído com
Os compostos que contêm uma cadeia
4-((2-metoxi)-fenil)-piperazina (236) podem ser preparados por alquilação de halogenetos de alquilo, tal como (237) com derivados de piperazina (236) no seio de um dissolvente tal como DMF, etanol, DMSO, THF, etc., com ou sem a adição de um arrastador de ácido, tal como o carbonato de potássio ou o carbonato de sódio, DBU, etc., como se mostra no esquema 37. Um método alternativo envolve a ligação de ácido carboxílico (238) com piperazina (236), com DCC ou com qualquer outra reacção de formação de ligação amida, familiar aos técnicos nesta matéria, para dar (239)♦ & amida pode ser em seguida reduzida com hidreto de alumínio e lítio, Red-Al (hidreto de lítio-tris(trimetoxietoxi)-alumínio), diborano, etc., para fornecer (234).
121
237
Esquema 37
234 *s\s>
LAH
236
DCC
238
122
Λχ
Alternativamente, pode-se preparar (239) por formação de um anião nitrogénio de (236) com uma base forte tal como n-butil-lítio, ^t-Bu-Li, etc. seguido dereacção do éster (240).
Esquema 38
239
240
R = alquilo ou arilo
236 sal de Li
MA
Como se mostra no esquema 39« o éster (24o) pode ser obtido por esterificação do ácido (238) (conhecido da técnica corrente) ou por oxidação directa do aldeído (231) com cianeto de sódio, dióxido de manganês em metanol (Corey, E. J., et al., J, Am. Chem. Soc. 9θ, 1968, 5616). A oxidação de 231 com NaCN,
MnOg, NH^ em metanol conduz a amida correspondente (241), (Gil-
man, N. W. Chem. Comm., 733. 1971.
123
Esquema 39
R'=H ou alquilo
124
A saponificação do éster (24o) des ignara a formação de ácido carboxílico (238). 0 pode ser formado a partir de álcool aldeído 231t por sua vez, correspondente a (17) por aplicação de diversos métodos convencionais que incluem o clo rocromato de piridínio (PCC), oxidações por nitrato de amónio e cério (CAN) e Swern.
Identicamente, os derivados não alquilados de hidroximetilimidazol (16) podem sofrer a transformação em alde^ do, éster, ácido carboxílico e carboxamida por meio das reacções referidas anteriormente para os compostos alquilados.
grupo funcional aldeído no composto (231) pode converter-se em um heterociclo ácido pelas reacções descritas no esquema 26.
O esquema 41 representa imidazóis especialmente substituídos com grupos receptores de electrões cujos aniões rea gem com 4-nitrofluorobenzeno no seio de DMF ou DMSO para gerarem o N-fenilimidazo 1 (245). Os compostos, tais como os aldeídos (242) e diésteres (244) transformaram-se especialmente bem.
grupo nitro pode ser ainda transformado de acordo com o esquema 13.
125
Esquema 4θ
242 Rg=CHO
243 Rg=C02Me
244 R7,Rg=CO2Me
245 esquema 41 representa a formação do diéster (247) por esterificação fácil do ácido imidazo1-4,5-dicarboxílico (246) preprado pelo método de R. G. Fargher e F. L. Pyman J. Chem. Soc. 115« 1919, 217 θ θ® seguida a alquilação pelos processos anteriormente referidos para se formar o (248). A redução selectiva do diéster para 4-carboalcoxi-5-hidroximetilimidazol (249) é realizada por agentes de redução com poder de esterificação acentuado tais como o hidreto de tri-t-butoxi-alu mínio e lítio. Os ésteres (248) e (249) podem saponificar-se poir métodos convencionais.
126
Esquema 41
esterificação
-
246
Va.
247 R = alquilo </VC
Li(t-BuO)3AIH
Os compostos da presente invenção e a sua preparação pode ser facilmente compreendida através dos exemplos que se seguem e que são construídos para limitar esta invenção. Nestes exemplos, salvo indicação em contrário, todas as temperaturas estão expressas em graus centígrados e as partes e percentagens são em peso.
127
Exemplo 1
Parte A; Preparação de 2-butil-4-cloro-l-(4-cianobenzil)-5-hidroxime tilimidazol
A uma solução de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol (preparada de acordo com o descrito na patente de invenção norte-americana No. 4.355.θ4θ; 3,56 g, 40 mmoles, 1 eq.) em 300 ml de metanol foi adicionada, gota a gota, uma solução recente de metóxido de sódio (θ,92 g de sodio, 40 mmoles, 1 eq., em 30 ml de álcool metílico). Após agitação durante uma hora, elimina-se o metanol sob vazio e o precipitado resultante foi dissolvido em 100 ml de DMF. A esta mistura adicionou-se uma solução de -bromo-p-tolunitrilo (8,60 g, 44 mmoles, 1,1 eq.) em DMF e agitou-se o conteúdo completo durante a noite, sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente. 0 dissolvente foi em seguida eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em 300 ml de acetato de etilo e 300 ml de água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com porções de 300 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas e evaporadas e o produto impuro foi submetido a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo 1:1 para fornecer 6,83 g de um regioisómero sob a forma de um sólido branco: p.f. 92,5-98,0°. RMN (200 MHz,CDC13) J 7,65 (d, 2H, J=8Hz); 7,13 (d, 2H, J= =8Hz); 5,30 (s, 2H); 4,46 (s, 2H); 2,49 (t, 2H, J=7Hz);
1,59 (m, 2H); 1,28 (m, 2H); 0,84 (t, 3H, J=7Hz); Massa
Calcd. para C^H^N^OCl: 303,1138. Determ.: 303,1124.
A continuação da eluição forneceu 3,56 g do segundo regioisómero sob a forma de um sólido branco, indicado
128
Os compostos intermédios a seguir representaa seguir na primeira linha do Quadro 1.
dos foram preparados ou podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, Parte A, utilizando-se imidazóis apropriadamente substituídos e halogenetos de benzilo como compostos iniciais.
Ri R8 P.F. (°C)
4-CN n-butilo CH20H Cl 98,O°-1OO,O°
4-N02 n-butilo Cl CH20H 56,8°-59,5°
-n°2 n-butilo CH20H Cl 114,5°-116,5°
2-CN n-butilo Cl CH20H 93,O°-95,5°
Parte B: Preparação de 2-Butil -cianometilimidazol -4—cloro-1- (4-cianobenzil)
Verteu—se lentamente cloreto de tionilo (3,60 ml, 49 mmoles, 5 eq.) duma solução de 2-butil—4—cloro-l-(4-cianobenzil)-5-hidroximetilimidazol (3,0 g, 9,9 mmoles, 1 eq.) num mínimo de clorofórmio. A mistura foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente, após o que se eliminou o dissol
129 vente sob vazio e suspendeu o resíduo em 200 ml de tolueno. Eli minou-se o tolueno em evaporador rotativo e este processo processo foi repetido até se eliminarem os vestígios de cloreto de tionilo. 0 cloreto foi em seguida dissolvido num mínimo de dimetilsulfóxido e (2,gOg,59 mmoles, 6 adicionada a uma solução de cianeto de sódio eq.) em 200 ml de DMSO. A solução foi agitada durante a noite sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente, após o que foi adicionado 500 ml de extraída t rês vezes com 300 ml de acetato água e a fase aquosa de etilo. As fases or gânicas foram secas e concentradas e o resíduo submetido a cromatografia rápida, com 4:1 de hexano/acetato de etilo em gel de sílica para se obter 1,62 g de um produto sólido amarelo claro: P.f. 1O9,5°-113,O°, RMN (200 MHz, CDCl,^) J 7,70 (d, 2H,
J=10Hz); 7,12 (d, 2H, J=10Hz); 3,51 (s, 2H); 2,60 (t, 2H,
J=7Hz); 1,70 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 0,90 (t, 3H, J=7Hz).
Espectro de massa mostra M+= 312/314. Massa calculada para C H CIN^: 312,1139, Determ. 312, 1126
Os compostos intermédios que se seguem, foram preparados ou podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, Parte B, utilizando—se os imidazóis correspondentemente substituídos e halogeneto de benzilo como compostos iniciais.
130
Ri R6 R7 R8 P.F. (°C)
4-CN n-butilo ch2cn Cl (óleo)a
4-NO2 n-butilo Cl CH2CN 117,O°-119
4-no2 n-butilo CH2CN Cl (óleo)13
2-CN n—butilo Cl CH2CN (óleo)C
3-CN n-butilo Cl CH2CN (óleo)^
a RMN (200 MHz, CDCl^) j 7,66 (d, 2H, J=7Hz); 7,12 (d, 2H, 2, J=7Hz); 5,15 (s, 2H); 3,69 (s, 2H),
2,56 (t, 2H, J=7Hz); 1,62 (t do t, 2H, J=7,7H z);
1,33 (t de q, 2H, J=7,7Hz), 0,87 (t, 3H, J=7Hz);
0,87 (t, 3H, J=7Hz).
b RMN (200 MHz, CDCl^) / 8,24 (d , 2H, J=10Hz); 7,18
(d, 2H, J=10Hz), 5,20 (s, 2H); 3,67 (s, 2H) ; 2,55
( t, 2H, J=7Hz); 1,64 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,85
(t, 3H, J=7Hz).
c RMN (200 MHz, CDCl^)J 7,80 (d, 1H, J =10Hz); 7,64
(d, de d, 1H, J=10,10Hz); 7,53 (d de d, 1H, J=
=10,10Hz); 6,74 (d, 1H, J=10Hz); 5,37 (s, 2H);
3,64 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (m, 2H);
131
d
i,34 (m, 2H); 0,85 (t, 3H, J = 7H: z) ·
RMN (200 MHz, cdci3) j 7,66 (d, 1H, J=7Hz) ; 7 ,54
(d de d, 1H, J=7,7Hz); 7,33 (a, 1H) ; 7,25 (d, 1H,
J=7Hz); 5,25 (s, 2H); 3,56 (», 2H) ; 2,61 (t, 2H,
J=7Hz); 1,69 (m, 2H); 1,35 (m, 2H) ; 0,91 (t, 3H,
J=7Hz).
Preparação do ácido 2-butil-l-(4-carboxibenzilo)Parte C:
-4-cloroimidazol-5-acético ,
2-butil-4-cloro-l-(4-cianobenzil)-5-(cianome til)-imidazol (0,5 g ) e uma solução de ácido clorídrico 12N/ácido acético glacial a 1:1 (10 ml) foram misturados e submetidos a refluxo durante seis horas. Os dissolventes foram eliminados por evaporação rotativa e os produtos sólidos resultantes foram lavados com isopropanol e filtrados. 0 líquido-mãe foi submetido a cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 1:1 para se obter 60 mg de produto. A cromatografia em coluna rápida com isopropanol, seguida de CCF preparativa do resíduo evaporado fornecem mais 100 mg do produto. RMN (200 MHz, DMSO-dg) 7,90 (d, 2H, J= =8Hz); 7,12 (d, 2H, J=8Hz); 5,30 (s, 2H); 3,08 (s, 2H);
2,50 (t, 2H, J=7Hz); 1,49 (m, 2H) ; 1,24 (m, 2H); 0,79 (t,
3H, J=7Hz) . Massa. Calculada para C^H^Clh^O^: 350,1033. Determ. 350,1066.
Exemplo 2 Parte A: Preparação de ácido 2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-acétlco
Agitou-se 2-butil-4-cloro-5-(cianometil)-1132
-(4-nitrobenzil)-imidazol (7,08 g)
do clorídrico 12N e ácido acético glacial (175 ml) e subme teu-se a refluxo durante seis horas. Os dissolventes foram eli minados por evaporação rotativa e adicionado em seguida 300ml de água ao resíduo. Após alguns minutos, o produto precipitado foi recolhido e seco para fornecer 7,35 g de um produto sólido: P.F. 207,0°-210,0°. RMN (200 MHz, DMSO-dg/CDCl ) cT
8,20 (d, 2H, J = 10Hz); 7,22 (d, 2H, J=T0Hz); 5,28 (s, 2H) ;
3,42 (s, 2H); 2,52 (t, 2H, J=7Hz); 1,64 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,86 (t, 3H, J=7Hz). Anál. Calculada para C^gH^gClN^O^;
C, 54,63; H, 5,16; N, 11,94. Determ.: C, 54,52; H, 5,05;
N, 12,21.
Parte B: Preparação de 2—metil-4—cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazo1-5-acetato de metilo
Misturou-se o ácido 2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-acético (7,35 g, 20,9 mmoles, 1 eq. ) ; ácido clorídrico 3,1 M em dioxano (34,0 ml, 105,4 mmoles, 5 eq.) e 100 ml de metanol e submetem—se a refluxo durante sete horas e meia. Os dissolventes foram eliminados por evaporação rotativa e o resíduo retomado com cloreto de metileno e hidróxido de sódio IN (300 ml de cada). As fases foram separadas e a fase orgânica lavada duas vezes mais com hidróxido de sódio IN (300 ml de cada vez), secas e concentradas para fornecerem
5,43 g de um produto sólido rosa claro; P.f. 97,5°-100,0° . RMN (200 MHz, DMSO-dg ) / 8,23 (d, 2H, J=9Hz); 7,33 (d, 2H, J=9Hz); 5,50 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,40 (s, 3H); 2,66 (t, 2H, J=7Hz); 1,53 (m, 2H); 1,22 (m, 2H); 0,76 (t, 3H,
133
J=7Hz).
//
Determ.: 365,1158.
2-butil-5-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-acetato de tnetilo, também foi preparado pelo processo descrito no exemplo 2, Parte B, a partir do ácido 2-butil-5-cloro-1-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-acético. RMN (200 MHz, CDCl^) cf 8,23 (d, 2H, J=10Hz); 7,20 (d, 2H, J=10Hz); 5,21 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (s, 2H); t de t, 2H, J=7Hz); 1,32 (q de t, 2H, J=7»z); 0,86 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculado para C H C1N 0 ; 365,1142. Deter.: 365,1132.
Parte C: 2-butil-4-cloro—1—(4—aminobenzil)-imidazol-5-acetato de metilo
Uma mistura de 2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-acetato de metilo (5,00 g, 13,7 mmoles, 1 eq.), ferro (2,7 g, 47,8 mmoles, 7 eq.) ácido acético glacial (5,47 ml, 95,3 mmoles, 7 eq.) e 250 ml de metanol, foi submetido a refluxo durante 5,5 horas. 0 dissolvente foi eliminado por evaporação rotativa. 0 resíduo foi diluído com 300 ml de água e extraído cinco vezes com porções de 300 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas e concentradas. 0 resíduo foi submetido a cromatografia rápida utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 75:25 em gel de sílica para fornecer 4,53 g de um óleo amarelo dourado que cristalizou apos
6,72 (d, 2H, J=7Hz); 6,60 (d, 2H, J=7Hz); 4,99 (s, 2H);
3,61 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 2,60 (t, 2H, J=7Hz); 1,68 (m, 2H); 1,35 (m, 2H);
0,86 (t, 3H, J=7Hz). Espectro de
134 -, massa mostrou M2 =
335,1400. Determ:
335/337. Massa Calculada para C^H^N^O^l:
335.1407.
Os compostos intermédios seguintes foram preparados pelo processo descrito no Exemplo 2, Parte C, a partir dos compostos intermédios nitro correspondentes:
P.F.(°C)
4-NH2 n-butilo ch2co2ch3 Cl (óleo)
4-NH9 n-bu tilo Cl OCOCH^ (óleo)
4-NH2 n-butilo Cl CH20H (óleo)
a RMN (200 MHz, CDCl^) J 6,85 (d, 2H, J=7Hz);6,63 (d, 2H, J=7Hz); 4,95 (s, 2H); 3,69 (s, 3H); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,59 (t de t, 2H, J=7,7Hz), 1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,86 (t, 3H, J=7Hz).
b RMN (200 MHz, CDCl^) £ 6,74 (d, 2H, J=10Hz);6,6θ (d, 2H, J=10Hz); 4,97 (s, 2H); 4,95 (s, 2H);
3,56 (t, 2H, J=7Hz); 1,86 (s, 3^)5 1,64 (t de t,
2H, J=7,7Hz); 1,33 (t de q, 2H, J=7,7Hz);0,85 (t, 3H, J=7Hz).
c RMN (200 MHz, CDCl^) ^6,80 (d, 2H, J=10Hz);6,69 f
(d, 2H, J=10Hz); 5,05 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 2,56 (t, 2H, J=7Hz); 1,56 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,26 (t de q, 2H, J=7Hz); 0,83 (t, 3H, J=7Hz).
Parte D: Preparação de 2-butil—1-/ 4-(2-carboxibenzamido)benzil7-4-cloro-imidazol-5-acetato de metilo
Uma solução de 10 ml de clorofórmio e 2-butil-4-cloro-1-(4-aminobenzil)-imidazol-5-acetato de metilo (500 mg,
1,5 mmole e eq.) foi misturado com uma solução de 10 ml de clorofórmio e anidrido fetálico (221 mg, 1,5 mmole, 1 eq.). Após cinco minutos de agitação à temperatura ambiente, o produto começou a precipitar. Após 24 horas, filtrou-se o produto, lavou-se com uma quantidade mínima de clorofórmio e secou-se para se obter 400 mg de um sólido branco. Após alguma evaporação, o líquido-mãe forneceu uma quantidade adicional de 200 mg do produto, as quais tinham ambas pontos de fusão idênticos:
P.f. 109,5° - 112,5°. RMN (200 MHz, DMSO-dg)^ 10,37 (S, 1H) ;
7,85 (d, 2H, J=8Hz); 7,71-7,50 (m, 5«); 6,96 (d, 2H, J=10Hz);
5,12 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,49 (3, 3H); 2,55, t, 2, J= =7Hz); 1,52 (m, 2H); 1,27 (m, 2H); 0,83 (t, 3H, J=7Hz).
ácido carboxílico pode ser titulado com hidróxido de sódio l,0N para formar o sal de sódio. 0 espectro de massa de alta resolução mostra M-18 (perda de água). Massa Calculada para C H C1N 0 : 465,1455. Determ.: 465,1440.
Exemplo 3
Parte A: Preparação de ácido 2-butil-5-cloro-l-(4-nitrobenzjl)-imidazol-4-acético
Converteram-se 4,48 g de 2-butil-5-cloro-4
136
-cianometil-l-(4-nitrobenzil)-imidazol no ácido carboxílico correspondente pelo processo descrito no Exemplo 2, Parte A.
Não precipitar qualquer produto após adição de
300 ml de água a té que o pH subiu para um valor de cerca de 3 com hidróxido de ainónio concentrado para libertar o imidazol do seu cloridrato.
produto sólido precipitado era amorfo e utili zou-se acetato de etilo (5 x 300 ml) para o extrair. As fases organicas foram secas e concentradas para fornecerem 3,93 g de um produto sólido amarelo. A recristalização com hexano/ /acetato de etilo deu 3,06 de um produto sólido branco:
P.f
138,O°-139,5°.
J=10Hz);
7,21 (d, 2H
RMN (200 MHz, CDCl^) J 8
5,23 (s, 2H);
J= 10Hz);
(d,
2H, (s, 2H);
2,63 (t,
2H,
J=
7Hz) ;
1,63 (t de t, 2H, J= 7,7Hz) ,32 (t de q,
2H,
J=
7,7Hz)
0,87 (t,
3H,
J= 7Hz). Análise
Calculada para
Determinado:
C16H18C1N3O4: C» 34,63;
C, 54,75; H, 5,29; N,
H, 5,16; N, 11,94.
12,14.
Parte B: Preparação de 2-butil-l-/ 4-(2-carboxibenzamido)-benzil/-5-cloro—imidazol-4-acetato de metilo ácido 2-butil-5-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-4-acético (Parte a) foi transformado em 2-butil-l-/ 4-(2—carboxibenzamido)—benzi1/—5-cloroimidazol-4-acetato de metil; ponto de fusão 150,5°—152,5° pelo processo descrito no Exemplo 2. RMN (200 MHz, DNSO-dg)^ 13,00 (largo, 1H);
10,40 (s, 1H); 7,87 (d, 1H, J= 8Hz); 7,67 (d, 2H, J= 8Hz);
7,71-7,52 (m, 3H); 7,02 (d, 2H, J= 8Hz); 5,13 (s, 2H);
3,61 (s, 3H); 3,52 (s, 2H); 2,59 (t, 2H, J=7Hz); 2,53 (t
137 de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,82 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para CQ^Hg^ClN^0H^O: 465,1455· Determ, 465,146o.
Exemplo 4
Parte A: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-metoxi-metil-1( 4—nitrobenzil)—imidazol.
Misturou—se e submeteu—se a refluxo durante a noite 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-(4-nitrobenz il)-imidazol (10,5 g, 32,4 mmoles 1 eq.), 26 ml de ácido sulfúrico concentrado e 300 ml de metanol. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo retomado com cerca de 300 ml de água. 0 pH foi ajustado para 5 com hidróxido de sódio 1 N e em seguida esta porção aquosa foi extraída com 3 x 250 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram recolhidas, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vácuo para se obter 11,57 g dum óleo cor de âmbar. RMN (200 MHz, CDCl^) eT 8,22 (d, 2H, J= 8Hz); 7,15 (d, 2H, J=8Hz); 5,26 (s, 2H);
4,25 (s, 2H); 3,23 (s, 3H); 2,52 (t, 2H, J= 7Hz); 1,64 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,81 (t, 3H, J= 7Rz)· Análise Calculada para C H C1N 0 . (HgO)^ C, 55,41; H, 6,10; Cl, 10,22. Determ.: C, 55,21; H, 6,22; Cl, 9,92.
Parte B: Preparação de l-(4-aminobenzil)-2-n-butil-4-cloro-5-(me toxime til)-imidazol
Adicionou-se cuidadosamente 1,0 g de paládio a 10^ sobre carvão, sob atmosfera de azoto, a uma solução de
138
11,22 g de 2-n-butil-4-cloro-5-metoximetil-l-(4-nitrobenzil)-imidazol em 100 ml de metanol. 0 hidrogénio gasoso fez-se borbulhar através da filtrada através de solução durante 4 horas.
Celite® o dissolvente
A solução foi eliminado sob vazio para fornecer
9,23 g de um óleo cor de âmbar.
RMN (200
MHz, CLC13) qJ 7,99 (s, 1H); 6,78 (d de d, 4H, J= 5,5Hz);
5,05 (s, 2H);
4,24 (s, 2H);
3,27 (s, 3H);
2,59 (t, 2H, J=
1,62 (t de t,
2H, 7,7Hz);
1,32 (t de q, 2H, J=
0,84 (t, 3H,
J= 7Hz). Massa Calculada para Ο16Η23Ο1Ν3Ο; 307,1451. Determinado; 307.146o.
Parte C: Preparação de 2-butil-l-/ 4-(2-carboxibenzamido)benzil7-4-cloro—5—(metoximetil)-imidazol .
—---- - . . - - - 0 composto em título foi preparado a partir de 1—(4-aminobenzil)-2-n-butil — 4-cloro-5-(metoxime til)-imidazol (3,00 g, 9,7 mmoles, 1 eq.) e de anidrido ftálico (1,44 g, 9,7 mmoles, 1 eq.) utilizando—se o processo descrito no Exem pio 2, Parte D. A reacção forneceu 1,71 g de um pó esbranquiçado que foi lavado com acetonitrilo. 0 produto insolúvel foi filtrado e seco para fornecer 1,17 g de um pó branco: p.f. 165,5°-166,5°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) 13,01 (m, 1H); 10,39 (s, 1H); 7,87 (d, 1H, J=7«z); 7,75-7,46 (m, 5H);
7,03 (d, 2H, J=8Hz); 5,16 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,54 (t, 2H,:J=7Hz); 1,54 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 211, J=7,7Hz); 0,83 (t, 3H, J-7Hz). Análise Calculada para C24H26C1N3°4: C’ 63>22? H» 5,75; Cl, 7,78. Determinado: C, 63,54; H, 5,76; Cl, 7,5θ.
Os exemplos de 5 a 1θ representam-se no Quadro 1
- 139 e foram preparados ou podem ser preparados pelos processos descritos nos exemplos de 2 a 4, a partir de derivados de anilina correspondentemente substituídos e de um anidrido ou um cloreto de ácido adequado. Outros dissolventes, tais como o benzeno ou o acetato de etilo, podem ser substituídos por clorofórmio.
140
Tabela 1
Ο
NHCR
F.F, (°C) (óleo)a
n-butilo cl CH2C02CH3
138,O°-141,O°
n-butilo ci cb2co2cb3
184,O°-186,0°
cb2co2cb3
169,0°-170,5° 's^n-bu tilo
Cl cb2c°2cb3
172,O°-173,5°
H
141
Ex.
No. R
Quadro 1 (cont,)
Cl CH2C02CH3
Cl CH2C02CH3
Ry Rg
Cl CH20CCH3
13 NO2(H)
hcno2)
ó ·
n-butilo
Cl ch2co2ch3 o
14
0^'h(OCCH ) ♦ » J 0
labutilo
Cl ch2co2ch3
o n-butilo Cl CH2C02CH3
P.F.(°C)
140,O°-144,5°
129°-131°
119°-121°
148°-151°
159°-i6o°
175°-176o
- 14? _
Quadro 1 (continuação)
Ex.
No. R R ^6 17
16 Cl n-butilo Cl CH„C0„CHn
2 2 3
hA
HO M (sal de DCHA)
0 Cl
(
P.F. (°C)
199,0°-200,0°
n-butilo Cl CH_OCH„
2 3
173,5°-i77,o°
n-butilo Cl
151°-153°
n-butilo Cl CH_OCH„
““ 2 3
vítreo
RMN (200 MHz, CDC1 ) <9,48 (largo, 1H); 7,87-7,61 (m, 2H); 7,5-7,04 (m, 8H);
6,69 (d, 2H,
4,98 (s, 2H); 3,45 (s, 3H); 3,40 (s, 2H); 2,56 (m,
- 143 2Η); 1,48 (m, 2Η);
1,26 (m, 2H);
J=7Hz).
b RMN (200 MHz, DMSO-Dg)/ 11,40 (s, 1H); 7,93 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,65 (d, 2H, J=9Hz);
7.52 (m, 2H); 7,07 (d, 2H, J=9Hz); 5,18 (s, 2H);
4,30 (s, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,54 (t, 2H, J=7Hz);
1.53 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,31 (t, de q, 2H,
J=7, 7Hz); 0,84 (t, 3H, J=7Hz).
Exemplo 19
Preparação de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-(4-carboxibenzil)-imidazol composto em título foi preparado a partir de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-(4-cianobenzil)-imidazol pelo método descrito no exemplo 2, Parte A. RMN (200 MHz, CLCl^ + + DMS0-d6) c/ 7,96 (d, 2H, J= 8Hz); 7,13 (d, 2H, J= 8Hz);
5,33 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 2,50 (t, 2H, J=7Hz); 1,57 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
Exemplo 20
Preparação de 5-acetoximetil-2-butil-l-(4-carboxibenzil)-4-cloroimidazol
Misturaram-se 2-buti1-1-(4-carboxibenzil)-4-cloro-5-hidroximetil)-imidazol (2,00g, 6,2 mmoles, 1 eq.), anidrido acético (1,46 ml, 15,5 mmoles, 2,5 eq.), trietilamina (2,59 ml, 18,6 mmoles 3 eq.) e 50 ml de THF. que se agi. taram durante três dias. Adiconaram-se 200 ml de água ã solu
4 ção e agitou-se a mistura durante 30 minutos. 0 pH foi reduzido para 5 com ácido clorídrico concentrado e a mistura extraída com 3 x 100 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para fornecerem 2,47 g de um óleo castanho. Este produto (2,16 g) foi dissolvido num mínimo de acetato de etilo, adicionou-se e misturou-se diciclo-hexilamina (DCHá) (1,18 ml, 1 eq). A so lução foi deixada em repouso para evaporar lentamente durante a noite. 0 sal de DCHA, obtido deste modo, 1,43 g, foi em seguida retornado com 100 ml de acetato de etilo e lavado com 3 x 100 ml de acido clorídrico IN e depois com solução concen trada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo amarelo,
(670 mg). RMN (200 MHz, CDCI^Jq/ 8,09 (d, 2H, J= 10Hz); 7,05
(d, 2H, J= 10Hz); 5,20 (s, 2H); 4,98 (s, 2H) ; 2,58 (t,
2H, J= 7Hz) , 1,82 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,33 (t de q, 2H,
J= 7,7Hz); 0,86 (t, 3, J= 7Hz).
Análise Calculada para C^gf^gClí^O^ ; C, 59,26; H, 5,80;
N, 7,68. Encontrado: C, 58,89; H, 6,17; N, 7,39.
Massa Calculada para C^gH^ClN^O^; 364,1200. Determ.:
364.II67.
Exemplo 21
Preparação de 2-butil—4—cloro—1-/ 4-trifluorometilsulfonamido)—benzil/-imidazol-5—acetato de metilo
Uma solução de anidrido triflico (0,88 ml,
5,2 mmoles 1 eq.) em 5 ml de cloreto de metileno, vertida gota a gota, sobre uma solução de 2-butil-l-(4-aminobenzil)- 145
-4-cloroimidazol-5-acetato de metilo (1,74 g, 5,2 mmoles, 1 eq.) e trietilamina (1,44 ml, 10,4 mmoles, 2 eq.) em 20 ml de cloreto de metileno, à temperatura de -78°C. A solução foi mantida a esta temperatura durante uma hora e depois deixada retomar a temperatura ambiente. Após 24 horas, a reacção foi interrompida com 100 ml de água e o pH ajustado para 5 com ácido clorídrico concentrado e a mistura aquosa extraída com 5 x 100 ml em cloreto de metileno. As fases orgânicas foram secas sobre sul fato de magnésio e concentradas e o resíduo submetido a croma tografia rápida utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 1:1, em gel de sílica. 0 produto cristalino que se formou em solução de acetato de etilo/hexano 1:1 foi isolado (1,03 g) enquanto que o produto impuro era aplicado a coluna. A cromatografia do líquido-mãe forneceu mais 1,03 g do composto em título sob a forma de um sólido branco. Ponto de fusão 154,0°-157,0°C. 0 produto pode ser titulado com 1 equivalente de hidróxido de sódio l,0N. RMN (200 MHz, CDCl^) j 7,32 (d,
2H, J= 10Hz; 6,91 (d, 2H, J=10Hz); 5,15 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz); 1,56 (m, 2H);
1,26 (m, 2H); 0,72 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para C18H21N3°4SF3C1: 467,0890. Determ.: 467,0872.
Os exemplos apresentados no Quadro 2 de 22 a foram preparados ou podem ser preparados pelo processo descrito no exemplo anterior, utilizando-se os 1-(aminobenzil)-imidazóis correspondentemente substituídos, em que alguns casos se segue de hidrólise convencional.
146
Quadro 2
/
Ex. RT R8 P.F.(°C)
No . R1 R6
22 NHSO2CF3 n-butilo Cl CH20H
23 NHSO2CF3 n-butilo Cl CH2OCH3 CH_ / 3
24 NHSO2CF3 n-butilo Cl CH OCH„CH 2 2 \
CH3
25 NHSO^CF^ n-butilo Cl ch2co2h (óleo)3
a RMN (200 MHz, CDCl^) 4* 7,29 (d, 2H, J= 10Hz);
6,64 (d, 2H, J= 10Hz) 5,11 (s, 2Η) ; 3,45,
(s, 2H); 2,56 (t, 2H, J= 7Hz); 1,6θ (m, 2H);
1,30 (m, 2H); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz)
Exemplo 26
Preparação de 2-butil-4-cloro-5-/ (1Η-tetrazo1-5-il)-metil7~ —1—/ 3-(1Η-tetrazol-5-ϋ )-benzil7-imidazol
2-butll—4—cloro—1-(3-cianobenzil)-5-(cianome—
147 til)—imidazol (2,00 g, 6,4 mmoles, 1 eq.); cloreto de nio (0,91 g, 17 mmoles, 2,7 éq.); azida de sódio (1,11 mmoles, 2,7 eq.) ® 25 ml de DMF, foram misturados e tados a temperatura de 80°C durante 24 horas. A mistura
cr o 9 agifoi filtrada e o dissolvente eliminado por evaporação rotativa.
resíduo foi dissolvido em 100 ml de água e 100 ml de cloreto de metileno. As fases separaram-se e a fase aquosa foi extraída previamente com duas vezes cem mililitros de cloreto de metileno. A fase aquosa a seguir foi acidificada com ácido clorídrico concentrado para pH 3. 0 sólido que precipitou foi recolhido e seco para fornecer 560 mg do composto em título, sob a forma de um sólido castanho. Ponto de fusão: 254° (escuro) 258°C (com decomposição). 0 produto quando titulado com hidróxido de sódio l,0N mostrou a presença de exactamente
1H, duas funções ácido. RMN (200 MHz, DMSO-dg)
1H, J=7Hz);
8,79 (d,
1H,
J=7Hz);
J=7Hz);
=7Hz); 1,53
7,69 (s,
5,37 (s, (t de t,
1H); 7,53 (t,
2H); 4,23 (s
2H, J= 7Hz);
2H); 2,57
1,27 (t
7,10 (d, (t, 2H, J= de q, 2H, J= 7Hz);
0,80 (t, 3H,
J=7Hz); Análise Calculada para
C, 51,19; H, 4,8o. Determinado: C, 51,04;
C17H19C1N1O:
H, 4,69.
Exemplo 27
Preparação de 2-butil-4-cloro~5-/ (1H-tetrazol-5-il)-metil7-1-/ 4-(1H-tetrazol-5-il)-benzil7-imidazol composto em título foi preparado a partir de 2 —butil —4-cloro —1-(4—cianobenzil)—5-(cianometil)—imidazol pelo processo descrito no exemplo 26; ponto de fusão 228° (escuro), 229,0°—230°C (dec.) A titulação com hidró148 xido de sódio 1, ON mostra a presença exactamente de duas funções ácido. RMN (200 MHz, DMSO-dg) 0’7,95 (d, 2, J= 7Hz);
7,13 (d, 2, J= 7Hz); 5,34 (s, 2); 4,23 (s, 2); 2,53 (t, 2,
J= 7Hz); 1,50 (t de t, 2, J= 7,7Hz); 1,26 (t de q, 2, J= = 7Hz); 0,79 (t, 3, J= 7Hz); IR 3420 largo, 1930 largo, 74o cm . Massa Calculada para C^^H^^CIN^^: 398.1482.
Determinado: 398.1509·
Exemplo 28
Preparação de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-(4-N-fetalimidobenzil)-imidazol
1-(4-aminobenzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximeti1)-imidazol (1,00 g, 3,4 mmoles, 1 eq.) em 20 ml de clore to de metileno foi vertido, gota a gota, numa solução agitada de cloreto de ftaloilo (0,49 ml, 3,4 mmoles, 1 eq.), trietilamina (0,95 ml, 6,82 mmoles, 2 eq.) e 500 ml de cloreto de metileno. Após 11 dias, o dissolvente foi eliminado por evaporação rotativa e o resíduo submetido a cromatografia rápida utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 1:11, sobre gel de sílica, para fornecer 240 mg do composto em título sob a forma de um sólido vítreo amarelo claro; P.f. 65,0°-73,5°C. RMN (2OO MHz, CDCl^) / (apenas picos chave) 7,97 (m, 2H); 7,79 (m, 2H); 7,43 (d, 2, J= 10Hz); 7,11 (d, 2H,
J- 10Hz); 4,50 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (m, 2H);
J,34 (m, 2H); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C23H22C1N3°3: 423,1349. Determ.: 423,1324.
149
Exemplo 29
Preparação de 2-butil-4-cloro-l-(4-N-ftalimidobenzil)
-imidazol-5-acetato de metilo
Submeteu—se a refluxo 1,00 g de 2-butil-l-/ 4-(2-carboxibenzamido)-benzi1/-4-cloroimidazol-5-acetato de metilo 50 ml de metanol e 3,6 ml de ácido clorídrico
3,IN em dioxano durante seis dias. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo retomado com 100 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com 2 x 100 ml de hidróxido de sódio IN e solução saturada de cloreto de sódio, x 100 ml, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. 0 resíduo foi submetido a cromatografia rápida sobre gel de sí^ lica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 75:25, para fornecer
400 mg de um óleo que eventualmente cristalizou.
P.f.
141
7,80 (m,
5° - 143,0°. RMN (200 MHz, CDCl^) 7,92 (m,2H);
(d, 2H, J= 10Hz);
7,43 (d, 2H, J= 10Hz)
7,08
5,17 (s,
3,62 (s, 3H); 3,50 (
2,62 (t, 2H, J= = 7Hz);
1,71 ( t de t, 2H, J= 7,7Hz)
1,36 ( t de q, 2H, J= = 7,7Hz)
0,89 (t,
3H, J= 7Hz);
Massa Calculada para C25H24C1N3°4: 465,1455. Determ:
465,144o.
Exemplo 30
Preparação de 2-butil-4-cloro—1-/ 4-((N-trifluorometano-sulfonilo )-antranilamido )-benzil/-iniidazol-5-ace ta to de metilo
1- ( 4-aminobenzil) -2-buti 1-4-c loro-5-iniidazol—acetato de metilo (1 g, 2,98 mmoles, 1 eq.) , cloreto de N-(trifluorometano-sulfonilo)-antranoilo que está descrito na patente de invenção europeia No. 003836 (0,86 g, 2,99
150
Τ’ mmoles, 1 eq.) e carbonato de hidrogénio e sódio (1,25 g,
14,9 mmoles, 5 eq.) foram misturados e agitados com 50 ml de cloreto de metileno, (o cloreto de ácido foi adicionado em último lugar). A reacção prosseguiu até duas horas e meia, após as quais se filtrou e se eliminou o dissolvente do fil. trado sob vazio e se recristalizou o resíduo com acetato de etilo/hexano, para fornecer 1,07 g de cristais amarelo claro;
P.f. 151,0° - 152,0°. RMN (200 MHz, CDC1 ) <7 9,32 (s, 1H); 8,02 (d, 1H, J= 10Hz); 7,79 (d, 1H, J= 10Hz); 7,56 (d de d, 2H, J= 10, 10Hz); 7,50 (d, 2H, J= 10Hz); 7,78 (d de d, 1H, J= 10, 10Hz); 6,86 (d, 2H, J= 10Hz); 5,10 (s, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,95 (s, 2H); 2,45 (t, 2H, J= 7Hz); 1,52 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,22 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,75 (t, 3H, J= 7Hz).
A titulação do produto com hidróxido de sódio 1,000 N mostrou a presença de exactamente uma função ácida. Análise Calculada para C25H26C1F3N4°5: C’ 51’15; H’
N, 9»59. Determ: C, 50,95» H, 4,26; N, 9,67. Massa Calculada para C H r CIF N. OS: 586,1264. Determ: 586.1222.
^5 5 5
Exemplo 31
Preparação do ácido 2-butilo-4-cloro-l-/ (ÍN-trifluorometano-sulfonilo)-antranilamido)—benz±17-imidazol-5-acético
2-butil—4—cloro—1—/ 4— ( (N— trifluorometano-sul. fonil)-antranilamido)-benzil7imidazol-5-acetato de metilo (400 mg, 0,66 mmolesjleq.) foi agitado em hidróxido de sódio 1,0 N, 0,66 ml, 0,66 mmolesjeq) durante 3 horas sob atmosfera de azoto. 0 pH foi corrigido para 5 com ácido clorídrico
151
1,0 N e ο produto precipitado foi recolhido e seco para fornecer 120 mg do composto em título sob a forma de um sólido branco. 0 espectro de RMN mostra a ausência do éster metílico.
espectro de massa mostra um pico de M-CO^. Massa calculada para C^H^CIF^N^O^S: 528,1209. Determ.: 528,1236
Exemplo 32
Preparação de ácido 2—butil-1-/ 4-(2-carboxibenzamido)-benZÍ17-4- cloroimidazol-5—acético composto em título foi preparado a partir de 2-butil-l-/ 4-(2-carboxibenzamido)-benzil7-4-cloroimidazol-5—acetato de metilo pelo processo descrito no exemplo 31. Ponto de fusão: 170,5°-175,0°C.
Os Exemplos de 33 a 53, representados no Quadro 3, foram; realizados ou podem ser realizados pelos processos descritos nos Exemplos 30 e 31, utilizando-se as anilinas e cloreto de ácido apropriados como compostos iniciais.
152
Quadro 3
HHCR
Ex
No
R6 R8
P.F. (°C) n-butilo
Cl CR2C02CH3 (óleo)
n-butilo n-propilo n-hexilo bíhso2cf3
n-butilo
n-butilo
Cl
Cl
Cl
Cl C02CO2CH3 cr2co2ch3 ch2co2ch3
CH20H CH2C02CH3
218°-228°
153°-156° (dec.)
153
R
Quadro 3 (Continuação)
Ex .
No .
n-propilo Cl
AO
R8 P.F.(°C) ch2oh ch2cq2ch3 CH2C02CH3
CB20H
ch3ch2ch=ch- Cl
CH20H
4
NHSOCF
3
n-butilo
Cl CH20C0CH3
Cl CH20C0CH3
CH2C02E Cl
R8 P.F. (°C)
Quadro 3 (continuação)
n-butilo Cl cb2co2h
n-butilo
Cl n-butilo
n-butilo
CH2C02H
Cl
n-hexilo Cl n-butilo , Cl n-butilo Cl
Cl
H ch2co2h
CH2C02CH3 74,0o-79,5° γη7 2OO,5°-2O5,O°
-ch2\nz
H
N — N // *
-CH2AnzN
H
155
P.F. (°Q
Quadro 3 ( conttinuaçgo )
Ex.
No. R
53Λ
CF3SO2N
n—butilo Cl
H
53B
53C
π-butilo H rí-butLLo
CfloC0„CH.
x. 2 O ch2oh
Cfi9OS
188,5°-189,5O
99,0°-102,5° (vítreo)b a rMN (200 lfflz, CDC1„) δ 8 69 (s, 1H) ; 7,82 (s, 10) ; 7,75 (d, 10, J= 7Bz); 7,59 (d, 20, J= 10Hz) ; 7 55 (d, 10, J= 70z); 7,45 (t, 10, J= 70z) ; 6 87 (d, 2H, J= 10Hz); 5 06 (s, 20); 3 60 (s, 30); 3 46 (s, 20); 2 54 (t, 20, J= 7Hz); 1 55 (t de t, 20, J= 7 7Hz) ; 1 24 (t de q, 2H, J= 7 7Hz); 0 78 (t, 30, J= 70z). · b RMN (DMSO-dfi) δ 14 ,14 ( Jargo, in) 13.12 (largo,. 1H), 7,98 (d, 10? J=9Hz); 7,65 (d, 20, 'J=9Hz) ; 7,62 (s, 10); 7,48 (d, 10, J=9Hz); 7,31 (t, 10, J=90z);
7,17 (d, 20, J=9Hz); 6 98 (t, 10, J=9Hz); 5 43 (s, 2H) ; 4,43 (s, 20); 2,88 (t, 20, J=7Hz) ; 1 4& (tde. t, 20, J=7, 7Hz); 1,23 (t de q, 2H, J=7, 7Hz), O,77(t, 3H, J=7Hz) .
15'’
Exemplo 54
Parte A: Preparação do cloridrato de n-heptilimidato etilo
Numa solução de caprilonitrilo (30 g, 0,24 mmole ) em 25 ml de etanol absoluto arrefecido à temperatura de 0°C fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso (9,6 g, 0,26 mmole). Após sete dias á temperatura de 0°C a solução viscosa foi diluída com 250 ml de éter anidro e o produto precipitado foi filtrado por sucção através de vidro moído grosseiro e lavado abundamentemente com éter antes de se colocar sob vazio para eliminar o dissolvente residual. 0 produto foi deixado sob atmosfera de azoto à temperatura de 0°C para fornecer 22 g (rendimento de 44 %) de um produto sólido branco. RMN (200 MHz, DMSO-dg) aí 4,40 (q, 2H, J= 7Hz); 3,30 (m, 4h) ;
2,45 (m, 4H); 1,40-0,75 (m, 12H). Espectro de Massa 172 (M-Cl) .
Parte B: Preparação de 2-heptil-5-(hidroximetil)-imidazol
Num reactor com uma bomba de alta prssão colocou-se o cloridrato de n-heptilimidato de etilo (22g, 0,11 mmole), 1,3-dihidroxlacetona dímera (9,5 S, 0,053 mde) e amoníaco líquido (6θ g, 3,5 moles). Fechou-se o reactor e aqueceu-se à temperatura de 70°C durante 12 horas. 0 produto impuro, 24,7 g, foi purificado por cromatografia rápida em 300 g de gel de sílica, acetato de etilo/etanol a 10:1, para fornecer 12,7 g (medicamento de 61 %) de um produto sólido amarelo. P.f. 82°-84° . RMN (200 MHz, CDC1^/Acetona-dg) 6,75 (s, 1H); 4,50 (s, 2H); 4,50-4,25 (largo s, 2H); 2,6o
157
(t, 2H, 8Hz); 1,75-1,60 (m, 2H); 1,40-1,15 (m, 8H); 0,95-0,75 (m, 3H). Espectro de massa 196, 167 (14-Et), 149 (m
-Et-H20.
Parte C: Preparação de 4-cloro-2-heptil-5-hidroxi-metilimidazol
A uma solução de 2-heptil-5-(hidroximeti1)-imidazol (10,0 g, 51 mmoles) em etanol 1,4-dioxano, (1:1, 600 ml) foi adicionada N—clorossuccinimida (7,9 g, 59 mmoles).
z * Apos agitação de uma hora a temperatura ambi-
ente , eliminaram-se os dissolventes num evaporador rotativo
e o resíduo sólido foi dividido entre acerato de etilo e água,
300 ml de cada. A fase orgânica foi lavada com 150 ml de água,
seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para
fornecer 12,4 g do produto impuro. A recristalização com 60 ml de acetato de etilo/hexano a 1:1, forneceu 5,7 5 (rendimento de 45$) de cristais brancos. P.f. 134°-14O° . RMN (200
MHz , CDClg/CDgOD) 4,50 (s, 2H); 4,00-3,80 (largo s 2H);
2,65 (t, 2H, 5Hz); 1,80-1,60 (m, 2H); 1,40-1,20 (m, 8H);
0,90-0,80 (m, 3H). Espectro de Massa 230.
Parte D: Preparação de 4-cloro-2-heptil~5-hidroximetil-l-(4-nitrobenzil)-imidazol
A uma solução de 4—cloro—2-heptil-5-hidroximetil)—imidazol (5,2 g, 20,7 mmoles) em 100 ml de DMF adicionaram-se 4,3 g (31,1 mmoles) de carbonato de potássio anidro, seguido de adição de 5,4 g (24,9 mmoles) de brometo de 4-nitrobenzilo. A solução foi agitada entre 3 a 5 horas a
158 uma temperatura compreendida entre 65° e 70°C
reaccional foi vertida num funil separador contendo acetato de etilo e agua, 300 ml de cada. A fase aquosa foi extraída com 150 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram lavadas três vezes com 150 ml de água, antes de serem secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 9,0 g de um óleo impuro castanho. A cromatografia sob gel de sílica (450 g) utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (111) forneceu
1,3 g (rendimento total de 17 $, 35$ do teórico): P.f. 110°-115° · RMN (200 MHz, CDCL^) </8,20 (d, 2H, 5Hz); 7,20 (d, 2H, 5Hz); 5,35 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 3,10-3,00 (m,
1H); 2,50 (t, 2H, 5Hz); 1,75-1,50 (m, 2H); 1,40-1,10 (m, 8H); 0,90-0,75 (m, 3H). Espetro de massa 365.
Parte E: Preparação de l-(4—aminobenzil)-4-cloro-2-heptil-5-hidroxlmetilimidazol
A uma solução de 4-cloro-2-heptil-5-hidroximetil—l-(4-nitrobenzil)-imidazol (1,0 g, 2,7 mmoles) em 30 ml de álcool etílico e 5 ml de ácido acético glacial, adicionou-se 2,5 g (44,8 mmoles) de ferro em pó. A mistura foi agitada e mantida sob refluxo durante 20 minutos. A solução foi arrefecida, o ferro retirado por filtração e a solução partilhada entre acetato de etilo e soluçfio aquosa a 20$ de carbonato de potássio (150 ml de cada). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, para fornecer 0,8 g de um óleo amarelo alaranjado. A cromatografia rápida em gel de sílica
159
Preparação F: Preparação de 4-cloro-2—heptil-5-hidroximetil—1-/ 4—((N-trifluorometano-sulfonilo)-antranilamido)-benzil7~imidazol
A uma soluçáo de 1-(4-aminobenzil)-4-cloro-2-heptil-5-(hidroximetil)-imidazol (211 mg, 0,63 mmoles) em 10 ml de cloreto de metileno anidro, foi adicionado carbonato de hidrogénio e sódio (263 mg, 3,1 mmoles) seguido por cloreto de (trifluõrometanosulfonil)-antranoílo (180 mg, 0,63 mmole). Após duas horas a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado e o resíduo purificado por cromatografia rápida sobre gel de sílica (10 g, acetato de etilo) para fornecer 298 mg) (rendimento de 81 $) de um produto sólido amarelo pálido. P.F. 9O°-95° (dec.). RMN (200 MHz, CDCl^/CD^OD) cÍ7,75-6,80 (m, 8H); 5,10 (s, 2H); 4,4o (s, 2H); 2,50 (t, 2H, 7Hz); 1,75-1,50 (m, 2H); 1,35-1,15 (m, 8h); 0,95-0,80 (m, 3H)
Espectro de massa: não se observoi massa iónica devida a decomposição aparente;
424 (m-nhso2cf3-ch3).
Exemplo 55
Parte A: Preparação de cloridrato de 3-metoxipropilimidato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com o
- 16ο f processo descrito no exemplo 54, Parte A, a partir de 3-metoxipropionitrilo (30 g, 0,35 mole) e cloreto de hidrogénio (14,1 g,
0,39 mole) em 25 ml de etanol, obtendo-se 37,7 g de um sólido branco (rendimento de 64$). Espectro de massa 132 (Μ-Cl).
Parte B: Preparação de 5-hidroximetil-2-(2-metoxietil)-imidazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 54 Parte B. A partir de 3-metoxipropilimidato de etilo (3^,7 g, 0,22 mole), 1,3-dihidroxiacetona dímera (19,7 g, 0,11 mole) e amoníaco líquido (90 g, 5,3 mmoles) obtiveram-se 14,0 g de um sólido quase branco (rendimento de 41$) seguindo-se cromatografia; p.f. 100°-107°C,
RMN (200 MHz, DMSO-dg) 6,70 (s, 1H); 4,30 (s,
2H); 3,6 (t, 211, 5Hz); 3,20 (s, 3H) ; 2,80 (t, 2H, 5Hz): Espectro de massa 156.
Parte C: Preparação de 4-cloro-5-hidroximetil-2-(2-metoxietil)-imidazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo J?4, Parte C. A partir de 4~hidrc> ximetil-2-(2-metoxietil)-imidazol (13,5 g, 81,7 mmoles) e N-clorossuccinimida (13,θ g, 103 mmoles) obtiveram-se 4,8 g de um sólido amarelo claro (rendimento de 29$), seguindo-se cromatografia (5OO g de gel de sílica; acetato jentilo). p.f. 102°-108°. RMN (200 MHz, CDC1 /CD^OD) / 4,50 (s, 2H); 3,65 (m, 4ll); 3,40 (s, 3H) ; 2,90 (t, 2H, 5Hz). Espectro de Massa
190.
161 ~ ι
Parté D: Preparação de 4-cloro-5-hidroximetil-2-(2-metoxi- í etil)-l-(4-nltrobenzil)-imidazol
Este composto foi preparado de acordo com o pro cesso descrito no exemplo 54, Parte D. A partir de 4-cloro-5-hidroximetil-2-(2-metoxietil)-imidazo1 (4,3 g, 22,6 g) obtém-se 2,6 g (rendimento total de 30^, 60$ do teórico) de um só-
1 ido amarelo claro; p.f. 91°-95°C. RMN (200 MHz, CDCl^) ' 8,15
(d, 2H, 8Hz) ; 7,20 (d, 2H, 8Hz); 5.45 (s, 2H) ; 4,45 (s, 2H);
3,6O (t, 2H, 5Hz) ; 3,20 (s, 3H); 3,15 (s, 1H); 2,80 (t, 2H,
5Hz). Espectro de massa 325«
Parte E: Preparação de 1—(4-aminobenzi1)-4-cloro-5-hidroximetil-2-(2-me toxie til)-imidazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 54, Parte E. A partir de 4-cloro-5-hidroximetil-2-(2-me toxietil)-l-(4-nitrobenz il)-imidazol (2,2g,
6,75 mmoles) e de ferro em pó, (6,7 g, 120 mmoles), obtiveram-se 1,6 g de um sólido amarelo claro (rendimento de 80%). P.f. 164°-167°C. RMN (200 MHz, CDCl^/CD^OD) ¢/6,80 (d, 2H, 7Hz);
6,65 (d, 2H, 7Hz) ; 5,15 (s, 2H) ; 4,45 (s, 2H); 4,30 (s, 3H);
3, 60 (t, 2H, 5Hz) ; 3,25 (s, 3H) ; 2,8 (t, 2H, 5Hz). Espectro
de massa 295 •
Parte F: Preparação de 1-/ 4-(2-carboxibenzamido)-benzil/-4-cloro-5-hidroximetil-2-(2-me toxietil)-imidazol
A uma solução de 12 ml de acetonitrilo de l-(4-aminobenzil)-4-cloro-5—hidroximetil-2-(2-me toxietil)-imidazol (150 mg, 0,51 mmoles) adicionou—se uma solução de 2 ml de acetonitrilo com 75 mg (0,51 mmoles) de anidrido ftálico. Após
162
agitação durante a noite, a temperatura ambiente formou-se um precipitado amarelo claro. A mistura foi arrefecida para 0°C, filtrada por sucção através de um funil com vidro moído frio e o produto sólido foi lavado com acetonitrilo arrefecido, c1o rofórniio e, finalmente, com éter, .2 ml de cada, para fornecer 180 mg de um produto sólido beje claro, rendimento de 80%. P.f. 185°-186°C (dec.). RMN (200 MHz, CDC1 /CD^OD) J 8,05-6,95 (rn, 8H); 5,30 (s, 2il); 4,50 (s, 2Il); 3,60 (t, 2H, 5Hz);
3,25 (s, 3H); 2,8 (t, 2H, 5Hz). Espectro de massa Calculado para C H C1N 0 (M-2H20)í 407,1037. Determ. 407,1031.
Exemplo 56
Preparação de 4-cloro~5—hidroximeti1-2-(2-me toxieti1)-1-/ 4(N'-trifluoronietano-sulfonil)-antranilamido)-benzil7-imidazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 5^, Parte F. A partir de l-(4-aininobenzil)-4-cloro-5-hidroximetil)-.2-(2-metoxietil ) - imidazol (200 mg, 0,68 inmole), cloreto de N-( tr i f 1 uo rome t an o-su lfonilo an tranólico (190 mg, 0,68 mmole) e carbonato de hidrogénio e sódio (280 mg, 3,3 mmoles) em 5 nil de acetonitrilo obteve-se 300 mg (81/ó) de um sólido beje após croma tograf ia em 20 g de gel de sílica, utilizando-se como eluente acetato de etilo/álcool etílico a 20 : 1; P.f. 75°-95°C (dec. lenta marcha por CCF. RMN (200 MHz, CDCl^/CD^OD) / 8,00-6,80 (m, 8H) ; 5,15 (s, 211) ;
4,45 (s, 2H); 3,6o (t, 2H, 5Hz); 3,15 (s, ?H); 2,75 (t,
2H, 5Hz).
Os compostos, listados no Quadro 4 seguinte, foram preparados pelos processos descritos nos Exemplos 54,
Partes D, E e 54 Parte F ou 55, Parte F.
- 16 3
Quadro 4
HHCOE
etilo
i- propilo n—butilo n-pentilo
QCH2 etilo
P.F.(°C) (sólido atnorfo)3 (sólido amorfo)*3 (sólido amorfo)C (sólido amorfo)^ (sólido amorfo)® 188°-189,5° (ácido livre)
- 164 guadrp 4 (continuação)
P.F. (°C)
181,5°-183° (ácido livre)
188, 5°-189,5° (Ma+ sal)
170 ,5°-171,5°
17f- 171,5°
181°-182°
CH3°-^)-CH2 150°152°
175°-177o
165 χ a RMN δ 8 05 (d, 1H); 7,62 (d, 23); 7,52 (d,
1H); 7,30 (t, 1H); 7,17 (m, 3H) ; 6,03 (m, 2H) ;
5.13 (s, 2H); 2,61 (quart., 23); 1,15 (t, 3H).
b RMN ó 8,04 (d, 13); 7,63 (d, 23) ; 7,51 (d,
1H); 7,28 (t, 1H); 7,13 (m, 3H); 6,80 (□, 23);
5.14 (s, 2H); 3,11 (sept., 13); 1,11 (d, 63).
c RMN á 8,05 (d, 1H); 7,64 (d, 2H) ; 7,52 (d,
1H); 7,30 (t, 1H); 7 ;7 (o, 33); 6,02 (a, 23);
15 (s, 2H);2,66 (t, 2H); 1,53 (quint., 2H);
,28 (sext., 2B); 0,83 (t, 33).
d RMNj8p.7(d, 1H) ; 7,68 (d, 23) ; 7,52 (□,
2H) ; 7,30 (m, 4H) ; 6,93 (t, 1H) ; 5,20 (s, 23);
2,83 (t, 2H); 1,56 (m, 23); 1,24 (□, 43); 0,82 (t, 3B).
e RMN δ 8.03 (d, 1H) ; 7 61 (d, 23); 7 51 (d,
13); 7.28 (t, 1H); 7.10 (m, 33); 6 91 (t, 13);
78 (s, 13); 5 09 (s, 2H); 2.46 (d, 2H); 1 62 (m, 63); 0 99 (m, 5H).
166
Exemplo 72
Parte A: Preparação de 5-hidroximetil-2-mercapto-l-(4-nitrobenzil)-imidazol
Uma mistura de cloridrato de 4-nitrobenzilamina (75 g, 0,4θ mmole), 1,3—dihidroxiacetona dímero (32,1 g, 0,17 mmole) e tiocianato de potássio (51,9 g, 0,53 mole) em 25O ml de butanol e 40 ml de ácido acético glacial foi agitado vigorosamente à temperaturaambiente durante 48 horas. A mistura foi filtrada por sucção e o sólido lavado trêz vezes com 300 ml de água e três vezes com 300 ml de éter antes de se secar durante a noite sob vazio, para fornecer 6θ,9 g (rendimento de 75^-) dum pó beje amarelado. P.f. 214-215°C (dec.). RMN (ROO MHz, DMSO-dg) cC 12,25 (s, 1H; ausente em f^O agitado); 8,20 (d, 2H, 8Hz); 7,40 (d, 2H, 8Hz); 6,90 (s, ÍH);
5,40 (s, 2H); 5,25 (t, 1H, 5Hz; ausente em agitado);
4,15 (d, 2H, 5Hz; s em DgO agitado). Espectro de massa 265.
Parte B: Preparação de 5-hidroximetil-2-meti 11io-1-(4-nitrobenzil)-imidazol
Uma solução etanólica de etóxido de sódio foi preparada por adição gradual de hidreto de sódio (0,70 g de hidreto de sódio a 60$ em óleo mineral, 17,6 mmoles) a 150 ml de etanol absoluto. A esta mistura adicionaram-se 3,9 g (14,7 mmoles) de 5-hidroximetil-2-mercapto-1-(4-nitrobenzil)-imidazol (3,9 g,
14,7 mmoles) e agitou-se em seguida, durante 5 a 10 minutos
17,6 mmoles) adicionando-se depois iodometano (2,5 g, 1,1 ml,
Após agitação durante 3 horas, à temperatura am biente a mistura foi concentrada num evaporador rotativo e o
- 167 resíduo foi partilhado entre 500 ml de acetato de etilo e 250 ml de água. A fase aquosa foi subsequentemente extraída com
25O ml de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com 150 ml de água, 150 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, fil tradas e concentradas para fornecerem 4,1 g g de um sólido amarelo acastanhado. A recristalização com acetato de etilo forne ceu
2,6 g (rendimento de 64 $) dum pó amarelo acastanhado claro
16O°-162°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) / 8,20 (d,
2H, 7Hz) ♦
(s, 2H);
7,30 (d, 2H, 7Hz); 6,95 (s, 1H); 5,4θ
5,20 ( t, 1H, 5Hz; ausente em agitado); 4,40 (d, 3H, 5Hz;
s em d2o agitado); 3,40 (s, 2H; mono-hidrato ; cf 3,5 em DgO);
2,45 (s, 3H); Espectro de Massa 279.
Parte C:
Preparação de l-(4-aminobenzil)-5-hidroximetil-2-(me tiltio)-imidazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 54, Parte E, a partir de 5-hidro ximetil-2-metiltio-1—(4—nitrobenzil)-imidazol (21 g, 75,2 mmoles) e ferro em pó (75 g* 1,3 moles) obtendo-se 13,5 g (rendimento de 72 %) de um sólido higroscópico amarelo. RMN (200 MHz,
CDC13) S 6,90 (s, 2H);
(s, 1H);
6,85-6,45 (q, 4H, 5Hz, 51Hz);
5,10
4,40 (s, 2H);
2,40 (s, 3H). Espectro de massa 249.
Parte D:
Preparação de
1—/ 4-(2-carboxibenzamido)-benzil/-5-hidroximetil-2-(metiltio)-imidazo1
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 55, Parte E, portanto neste caso
168 a reacção realizou-se em clorofórmio e o produto foi lavado com clorofórmio e éter. A partir de l-(4-aminobenzil)-5-hidroximetil-2-(metiltio)-imidazol (323 mg, 1,3 mmoles) e anidrido ftálico (192 mg, 1,3 mmole ) obtiveram-se 488 mg (rendimento de 95^) do composto em título sob a forma de um pó amarelo; ponto de fusão, 115°-118°C, com decomposição. RMN (200 MHz, CDCL /DMSO-d6) οΓ9,8θ (s, 1H); 8,00-6,85 (m, 9H); 5,20 (s,
2H); 4,40 (s, 2H); 2,50 (s, 3H). Espectro de massa 379 (m-h2o).
Exemplo 73
Preparação de 1-/ 4-(2—carboxibenzamido)-benzil-5-hidroximetil-2-metoxi-imidazol
Repetindo o procedimento do Exemplo 72, Partes C e D, mas utilizando 5-hidroximetil-2-metoxi-1-(4-nitro benzil)-imidazol como composto inicial na Parte C, prepara-se o composto 1-/ 4-(2-carboxibenzamido)-benzil7-5-hidroximeti 1-2-metoxi-imidazol.
Exemplo 74
Parte A: Preparação de ácido trans-2-(trifluorometano-sulfonamido)-ciclo-hexanocarboxilico
Sintetizou-se o trans-2-(trifluorometano-sulfonamido)-ciclo-hexanocarboxilato de etilo, a partir de trans-2-aminociclo-hexanocarboxi!ato de etilo / E. J. Moriconi e
P.H. Mazzocchi, J. Qrg. Chem., 31, 1966, 1372 Jpel o processo descrito no exemplo 21. Em seguida, hidrolizou-se o produto impuro (2,59 g, 8,55 mmoles, 1 eq.) por refluxo em hidróxido
g de sódio Ι,ΟΟΝ (26,5 ml, 26,5 mmoles, 3,1 eq.) durante a noite, sob atmosfera de azoto.
Adicionou-se em seguida 100 ml de água e ajustou-se o pH para
3, utilizando-se HCl IN. A fase aquosa foi extraída com 3 x
100 ml de acetato de etilo, as fases orgânicas secas com sulfato de magnésio e concentradas para fornecer um sólido branco cristalino que foi recristalizado
P.f com cloreto de n-butilo. Obtiveram-se 1,71 g de produto.
114,5°-118,5°. RMN (200 MHz, DMSO-dg) / 12,47 (largo s,
9,52 (largo, 1H); 2,35 (d, de d de d, 1H, J= 10,10,4Hz);
2,10-1,13 (m, 9H). Análise Calculada para Cg fl^F NO^S: C,
34,91; H, 4,39;
N, 5,09. Determ. C, 34,73; H, 4,22;
N,
5,04
Parte B: Preparação de 2-butil-4-cloro-l-/~4-(trans-2-(trifluorometano-sulfonamida)-ciclohexano carboxamido)benzil7~imidazol-5—acetato de metilo e de 2-butil— 4— cloro-1-/ 4—(cis —2-(trifluorome tano —sulfonamida) — -ci clohexanocarboxamida)-benzil7~imidazol-5-acetato de metilo
Misturaram-se o ácido trans-2-(trifluorometano-sulf onamida) -cicloheotano-carboxílico (500 mg, 1,82 mmole ), 1eq) e cloreto de tionilo (2,30 ml, 31,5 mmoles, 17,3 eq) e submeteu-se a refluxo durante duas horas. 0 excesso de cloreto de tionilo foi eliminado sob vazio e o resíduo suspenso em tolueno
Eliminou-se o tolueno por evaporação rotativa e repe— tiu-se o processo para eliminar os vestígios de cloreto de tionilo
A evaporação rotativa final forneceu
46o mg de cloreto de ácidócristalino branco que foi utilizado sem outra purifi17 3 cação (IV. 1789 ®m ^). Misturaram-se 2-buril-4-cloro-l-(4-aminobenzil)-imidazol-5-acetato de metilo (530 mg, 1,57 mmole, eq) cloreto de trans-2—(trifluorometano-sulfonamido)-ciclo
-hexanoilo (460 mg, 1,57 mmole, 1 eq) e carbonato de hidrogénio e sódio (400 mg, ml de clorofórmio
-se 100 ml de água e
4,70 mmoles, 3 eq) que se agitaram em durante a noite. Em seguida, adicionaram corrigiu-se o pH para 4 com HC1 IN. A fase aquosa foi extraída com 3 x 100 ml de cloreto de meti leno e as fases orgânicas secas e concentradas. A cromatogra fia rápida de gradiente do resíduo em hexano/acetato de etilo a 6θ:4θ para acetato de etilo a 100^ sob gel de sílica, for— neceu dois isomeros; ambos foram isolados sob a forma vitrea.
produto que eluíu mais rapidamente foi i isómero cis f em quantidade menor (170 mg), enquanto que o isómero trans em maior quantidade ( 520 mg) eluiu mais lentamente (s, 1H); 7,92
6,47 (largo d,
3,57 (s, 3H);
Isómero trans; RMN (200 MHz, CDCl^) /8,18 10Hz);
(d, 2H, J= 10Hz); 6,84 (d,
1H, J= 8Hz); 5,07 (s, 2H);
(s, 2H) ; 2,53 (t, 2H,
2H, J=
3,72
7Hz) ;
m, 1H);
2,24-1,12 (m, 13Hz); 0,82 (t,
3H, J=
7Hz); Análise
Calculada para C25H32C1F3N9°5S:
50,69; H, 5,44;
C,
50,63;
H, 5,94; N, 9,95. Determ. C,
N,
9,16. Massa calculada para C^H^CIF^N^O^S:
592,1734. Determ. 592,1731
2H , J=
Isómero cis; RMN (200 MHz, CDCl^) / 7,99 (s, 1H); 7,92 (d,
2H, J= 10Hz) ; 6,52 (largo d, 211,
6,88 (d,
J= 8Hz) ; 5,ii (s, 2H);
3,75 (m, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,98 (s, 211) ; 2,56 (t, 2H,
7Hz); 2,29-1,25 (m, 13H); 0,86 (t,
3H, J=
7Hz). Análise Calculada para C^H^CIF^N^O^S: C, 50,63;
H, 5,44 . Determ. C, 49,87; H, 5,65. Massa Calculada para C25H32C1F3N4°5S: 592,1734. Determ. 592,1689.
- 17 L
Exemplo 75
Parte A:
Preparação de 2—butil-4,5-dicianoimidazol
Misturaram-se e subrne terem-se a refluxo sob atmosfera de azoto o cloridrato de pentamimidato de etilo (42,66 g,
257,8 mmoles, 1 eq), diaminomaleonitrilo (27,90 g,
258,1 mmoles,leq) e 400 ml de piridina. 0 dissolvente foi eliminado por evaporação rotativa. 0 resíduo foi retomado com acetato de etilo e filtrado através de uma placa de 7,62 cm x x 10,16 cm (3 x 4) de florisil. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo submetido a cromatografia rápida com hexano/acetato de etilo a 6θ:4θ em gel de sílica para fornecer 16,59 g de um sólido amarelo que foi utilizado na f ase seguinte sem mais modificações. Uma amostra analítica foi preparada por recristalização de produto impuro (3,03 g) com uma mistura de éter/hexano para fornecer 1,55 g de cristais amarelos; p.f.
J= 7Hz) ;
108,0°-109,0°. RMN (200 MHz, CDCl^) of 2,86 (t, 2H,
2H, J= 7,7Hz); 1,41 (t de q, 2H, J=
1,77 (t de t, = 7,7Hz)
0,98 (t,
3H,
J= 7Hz). Análise Calculada para C9H1ON4’
H, 5,81;
C, 62,05;
H,
5,79-, N, 32,16. Determ. C, 62,28;
N, 32,22.
Espectro de massa mostra pico M-H. Massa calculada para C^ Η,^θΝ^-Η: 173,0827. Determ. 173,0785.
Parte B:
Preparação de 2—butil-4,5_diciano-l-(4-nitrobenzil)-imidazol
Pelo processo descrito no Exemplo 1 Parte A
172 utilizando-se brometo de 4-nitrobenzilo como agente de alquilzol a partir de 2-ii—butil-4,5-di cianoimidazol. 0 produto foi
RMN (200 MHz, CDCl^) </ 8,29
J= 10Hz); 5,36 (s, 2H); 2,67 obtido sob a forma de um óleo (d
2H,
10Hz); 7,29 (d, 2H,
2H
2H,
J=
J=
7Hz); 1,70 (t de t,
2H, J= 7,7Hz); 1,36 (t de q,
7,7Hz); 0,86 (t, 3H, J=
7Hz). Massa Calculada para C16H15N5°2:
309,1225. Determ
309,1211
Parte C: Preparação de 1-(4-aminobenzil)-2-butil4,5-dicianoimidazol
Uma mistura de 2-butil-4,5-diciano-l-(4-nitrobenzil-imidazol, (2,00 g, 6,5 mmoles, 1 eq), dicloreto de estanho di-hidratado (7,30 g, 32,3 mmoles, 5 eq) θ 13 ml de etanol foi agitada e aquecida à temperatura de 70°C durante 50 minutos. Interrompeu-se a reacção vertendo a mistura sobre gelo e ajustou-se o pH para 8 com solução de carbonato de hidrogénio e sódio aquosa saturada. A mistura aquosa foi extraída com 3 x 100 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas, para fornecerem um óleo espesso cor de âmbar. Este óleo foi submetido a cromatografia rápida em gel de sílica em 75:25 a 70:30 de hexano/acetato de etilo para fornecer 330 mg de cristais amarelos; P.f. 99,0O-103,5°C. RMN (200 MHz, CDCl^) rf 6,97 (d, 2H, J= 10Hz); 6,68 (d, 2H, J= 10Hz); 5,10 (s, 2H); 2,69 (t, 2H, J= 7Hz); 1,72 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,38 (t de q,
2H, J= 7,7Hz); 0,91 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C16H17N5: 279,1483. Determ. 279,1489.
173
Parte D: Preparação de 2-butil-4,5-diciano-l-/~4-((N-trifluorometano-sulfonil) -antranilamido) -benzi17-imidazol composto em título foi preparado pelo proces so descrito no Exemplo 30 partindo de 1-(4-aminobenzil)-2-butil-4,5-dicianoimidazol e do cloreto do ácido N-(trifluorometano-sulfonil)-antranílico. RMN (200 MHz, CDCl^ + DMSO7,47 (d
-d6) tf 7,98 (d,
1H, J= 7Hz);
7,32 (d, 2H,
J=7Hz);
de d,
1H, J=
7,
7Hz); 7,24 (d de d 9
III, J=
7,7Hz);
7,15 (d,
J=
7,7Hz)
5,32 (s,
2H);
2,75 ( t,
2H,
J= 7Hz)
1,70 de t, 2H,
J= 7,7Hz);
1,37
2H,
J= 7,7Hz) ; 0,92 (t, 3H, J= 7Hz). Massa
Calculada para C24H2iF3N6°3S:
503,1348. Determ. 530,1343
Exemplo 76
Parte A: Preparação de 1—/ 4—(N—benzilamino)-benzil7~2-butil-4-cloroimidazol-5-acetato de metilo
Uma mistura de 1-(4-aminobenzil)-2-buti1-4-cloroimidazol-5-acetato de metilo (1,00 g, 2,0 mmoles, 1 eq), benzaldeído (0,30 ml, 3,0 mmoles, 1 eq), de peneiros moleculares em pó de 4X. (o suficiente para se formar uma pasta) e 40 ml de tetra-hidrofurano foi agitada durante a noite. No dia seguinte, adicionou-se mais 2,2 ml de benzaldeído e de óxido de alumínio ácido (actividade 1, lg) e agitou-se a posta duran te mais 24 horas. Os produtos sólidos foram filtrados e solvente proveniente do filtrado eliminado sob vazio. 0 o di sresíduo foi dissolvido em 10 ml de metanol e adicionado com cianoboro-hidreto de sódio (θ,19 g,
3,0 mmoles, 1 eq). A mistura foi agitada durante 24 horas, após o que o dissolvente foi elimi- 17 4 nado sob vazio para fornecer um óleo verde que foi submetido a cromatografia rápida em gel de sílica e hexano/aceta to de etilo a 70:30 para fornecer 740 mg dum produto sob a forma dum oleo. RMN (200 ^Hz, CDCl^) J 7,42 -7,24 (m, 5H) ; 6,74 (d, 2H, J= 7Hz); 6,56 (d, 2H, J= 7Hz); 4,98 (s, 2H);
4,31 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,48 (s, 2H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (t de t, J= 7,7Hz); 1,35 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C24H28C1N3°2: 425,1868. Determ. 425,1853.
Parte B: Preparação de 2-butil-l-/ 4-(N—benzil-N—(2-trifluorometano — sulfonamido)—benzo il)-amino)—benzi 17-4-cloroimidazol—5—acetato de metilo composto em título foi preparado a partir do composto da Parte A pelo processo descrito no exemplo 30. RMN (200 MHz, CDCl^) 7,59 (d, 1H, J= 10Hz); 7,33-7,16 (m, 6H); 6,89 (d, 2H, J= 10Hz); 6,76 (d, 2H, J= 10Hz); 6,93-6,70 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,55 (s,
3H); 3,39 (s, 2H); 2,47 (t, 2H, J= 7Hz); 1,64 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,88 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C^H^CIF^N^O^S: C, 56,76; H, 4,76; N, 8,27. Determ. C, 56,64; H, 4,90; N, 7,98.
Exemplo 77
Parte A: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-metoximetil-1-/ N-metil-4-aminobenzil7-imidazol
Misturou-se e submeteu-se a refluxo durante a
175 noite 10,99 g de l-(4-aminobenzil)-2-n-butil-4-cloro-5-(metoximetil)-imidazol e 150 ml de formato de etilo. 0 ex cesso de formato de etilo foi eliminado sob vazio e adicio naram-se outros 150 ml e submeteu-se a mistura a refluxo novamente durante a noite. Eliminou-se sob vazio o excesso de formato de etilo e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura hexano/acetato de etilo a 1:1 para
9,52 g de um óleo dourado que cristalizou vários dias. Este óleo (9»9O g, 28 mmoles, se obterem lentamente, apó s eq), foi dissolvido em THF e adicionado lentamente com LAH (IM em THF, 84,O ml, 84 mmoles, 3 eq) por meio de uma seringa sob atmosfera de azoto.Após agitação durante 1 hora, a mis tura foi processada como descrito por Fieser e ^ieser,
Vol. 1, pág. 5θ9 (processo de Steinhardt) para fornecer
8,47 g de um óleo cor de laranja. RMN (200 MHz, CDCl^) y
6,84 (d, 2H, J=10Hz); 6,55 (d, 2H, J= 10Hz); 5,02 (s, 2H);
4,26 (s, 2H); 3,27 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 2,58 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (t de t, J= 7,7Hz); 1,35 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para
C17H2Í|C1N3O: C, 63,44; H, 7,52; N, 13,06; Deter. C,
63,60; H, 7,61; N, 12,86.
Parte B: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-metoxi-metil-1-/ 4-(N-meti1-2-carboxi-3,6-dicloro-benzamida)— benz 117- imidazo1
Fez-se reagir 2-n-butil-4-cloro-5-metoximetil-1-/ N-metil-4 —aminobenzil/—imidazol (2,00 g, 6,2 mmoles, 1 eq) com anidrido 3,6-dicloroftálico (1,35 g, 6,2 mmoles,
- L7ó / /
eq) pelo processo descrito no exemplo 2, Parte D, para fornecer 2,37 g de um pó branco; P.f. 120,O°-123,5°C. O espectro RMN revela uma mistura de 7:2 dos compostos em
DMSO-dg. RMN (200 MHz, DMSO-dg) (apenas o conp. principal) 14,25 (m, 1H); 7,76-6,85 (m, 6h); 5,09 (s, 2H);
4,18 (s, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,37 (t, 2H, J= 7Hz); 1,38 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,21 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,77 (t, 3H, J=
7Hz) . Análise Calculada para C^H^Cl^NgO^
C, 55,72; H, 4,86; Cl, 19,74. Determ. C, 55,48; H, 4,88; Cl, 19,77.
Parte A: Preparação de 2-n-butil-l-(4-carbometoxi-benzil)-4-cloro — 5—(metoximetil)—imidazol
Misturou—se e submeteu-se a refluxo durante a noite 17,6 g de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-(4-carboxibenzil)-imidazol, 500 ml de metanol e 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Em seguida adicionaram—se cuidadosamente 100 g de carbonato de potássio a esta solução que foi arrefecida sobre gelo. A mistura reaccional foi agitada durante duas horas e meia. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em um litro de água. A mistura aquosa foi extraída com 3 x 400 ml de acetato de etilo.
As fases orgânicas foram reunidas e secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer
15,2 g de um óleo. RMN (200 MHz, DMSO-dg) 8,46 (d, 2H, J= 9Hz); 7,68 (d, 2H, J= 9Hz); 5,82 (s, 2H); 4,80 (s,
2H); 4,37 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 3,02 (t, 2H, J=7Hz);
- 177
2,01 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,77 (t de q, 2H, J= 7,7Hz);
1,33 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C^gH^ClN^O^:
C, 61,62; H 6,61; N, 7,99· Determ. C, 61,79; H 6,78;
N, 7,82.
Parte B: Preparação de 2—n—butil-1-(4-carboxibenzil)-4-cloro-5-(metoximetil)-imidazol
Misturou-se e submeteu-se a mistura a refluxo durante quatro horas, 2—n-butil-1-(4-carbometoxibenzil)-4-cloro-5-(metoximetil)-imidazol (15,2 g, 43,3 mmoles, 1
eq), hidróxido de potássio 0,5 N em metanol (130 ml,
65,0 mmoles, 1,5 eq), 10 ml de água e 50 ml de metanol.
0 dissolvente foi eliminado sob vazio e 0 resíduo dissol-
vido em 300 ml de água. Corrigiu-se 0 pH para 4 com ácido
clorídrico concentrado e extraiu-se esta mistura aquosa com x 300 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente sob vazio, recristalizando-se o resíduo impuro com hexano / cl oreto de metilo para se obterem 9,6 g de um sólido branco; P.f. 126,5°-127,5°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) ef12,95 (largo s, 1H); 7,93 (d, 2H, J= 9Hz); 7,16 (d, 2H,
J= 9Hz); 5,30 (s, 2H); 4,31 (s, 2H); 3,19 (s, 3H); 2,50 (t, 2H, J= 7Hz); 1,49 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,24 (t, de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,80 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calcu lada para C H^CIN^: C, 60,62; H, 6,29; N, 8,32.
Determ. C, 60,89; H, 6,10; N, 8,03.
178 i
Parte C: Preparação de 2-n-butil-l-/ 4-(N-)2-carboxifenil)-carboxamido)-benzil7-4-cloro-5-metoximetil)-imidazol
Misturou-se e submeteu-se a refluxo durante seis horas 2-n-butil—1-(4-carboxibenzil)-4-cloro-5-(metoximetil)-iinidazol (6,00 g, 17,8 nilo (13,0 ml, 178 mmoles, 10 Eliminou-se o dissolvente sob eni tolueno. 0 dissolvente foi mmoles, 1 eq), cloreto de tio^ eq) e 100 ml de clorofórmio, vazio e dissolveu-se o resíduo eliminado num evaporador rotativo e a evaporação do tolueno repetiu-se para eliminar todo o cloreto de tionilo
Deste modo, obtiveram-se 6,0 g, de um cloreto de ácido sob a forma de uma goma cor de ambar. IV
1776 , 1745 cm
Pissolveu-se ácido antranílico
0,737 g,
5,36 mmoles eq) em hidróxido de sódio 1 000 N f — (10,75 ml,
10,7 mmoles eq) e 100 ml de água arrefecida em gelo re ferido cloreto de ácido (1,91 g, 5,36 mmoles, 1 eq) dissolveu-se em 50 ml de THF e adicionou-se lentamente por um funil de gotejamento á solução de ácido antranílico arrefecida e agitada. No dia seguinte adicionou-se mais ácido antranílico (74 mg, 0,536 mmole, 0,1 eq) para obter a reacção completa
Após 1,5 horas a solução foi acidificada para pH 5 com ácido clorídrico IN e extraída com
100 ml de acetato de etilo.
fase de acetato de etilo foi em seguida lavada com 3 x 50 ml de água e uma vez 50 ml de solução saturada de cloreto de sód io seca em sulfato de magnésio e eliminado o dissolvente sob vazio para fornecer
2,28 g de um vidro castanho. Este vidro foi dissolvido numa quantidade mínima de acetato de etilo e adicionado com diciclo-hexilamina (DCHA, 1 eq). 0 sal não
179
X cristalizou e portanto foi submetido a cromatografia rápida em gel de sílica, iniciando-se com acetato de etilo a 100$ e terminando-se com acetato de etilo/isopropanol a 1:1 para se obterem 1,44 g de um óleo. Este óleo foi dissolvido em 100 ml de acetato de etilo, adicionado com um mínimo de meta nol e lavou-se com 2 x 50 ml de ácido clorídrico IN. A fase acetato de etilo foi seca com sulfato de magnésio e o dissol vente eliminado para se obterem 0,52 g de um óleo âmbar. RMN (200 MHz, CDCl^) $ 12,53 (s, 1H) ; 8,91 (d, 1H, J=8Hz);
8,23 (d, 1H, J= 7Hz); 8,08 (d, 3H, J= 7hz); 7,62 (t, 1H,
J= 6Hz); 7,11 (t, 2H, J= 7Hz); 5,30 (s, 2H); 4,30 (s, 2H);
3,30 (s, 3H); 2,72 (t, 2H, J= 7Hz); 1,72 (t de t, 2H, J= = 7,7Hz); 1,31 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,83 (t, 3H, J= 7Hz).
Análise Calculada para C25H25C1N3°4*H2°1 : C, 59,81: H,
5,85; Cl, 7,36. Determ. C, 59,78; H, 6,38; Cl, 7,51.
Os exemplos 79 a 84, incluídos no Quadro 5 foram preparados ou podem ser preparados pelo processo descrito no exemplo 78 ou por métodos convencionais.
180
Quadro 5
Ο
Ex .
No ,
ygn-butilo Cl n-butilo Cl n-butilo Cl
N —N
n-butilo Cl CH2OCH3
P.F. (°C) ( 300)a (vidro)b (sólido branco)0
149°-152°
P i sómero
-18 L
Quadro 5 (continuação)
Ex
Nol Rg Rg n-butilo Cl CS20Ca3
R
COOH
P.F. (°Q
134,5°-136°
£.- isólero
84 n-butilo C'l CH.OCH„ H Cl 1
Z —Nx A
H0V V
1 Cl
a RMN$(200 MHz, DUSO-dg) δ 8,01 (d, 23, J= 7Hz);
7,17 (d, 23, J= 7Bz); 5,31 (s, 2H); 4,27 (s,
23); 3,18 (s, 33); 2,50 (t, 23, J= 7Hz) ; 1,50 (t de t, 2H, J= 7 7Bz); 1,21 (t de t,2B, J= 7,7Hz); 0.80 (t, 3B, J= 7Hz).
b RMNÚ (200 MHz, CDC13) δ 11,52 (s, 13) 8,55 (d,
13, J= 7 Bz); 8,0 (d, 23, J= 7Bz) 7,41 (t, 13, J= 7Hz); 7,14 (d, 23, J= 7Bz) ; 7,04 (d, 1B, J= 7Hz) ; 5,30 (s, 23); 4,25 (s, 2H) ; 3,30 (s, 33),; 2,73 (t, 23, J= 7Bz); 2,60 (s, 33); 1,68 (t de t, (largo ) , 23) ; 1,20 (t de q, 23, J7,7Hz); 0.81 (t, 3H, J= 7Bz).
c RMN $(200 MHz, CDC13) δ 12,05 (s, 13); 8,88 (d,
13, J= 7Hz); 8,23 (d, 23, J= 83z) ; 8,11 (d,
13, J= 73z); 7,51 (t, 13, J= 7Hz) ; 7^5-7,11 (m, 33); 5;29 (s, 2B); 4,.31 (s, 23): 3.,29 (s, 33); 2,62 (t, 23, J= 7Bz); 1,53 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,26 (tde q, 2H J=7,7Hz); 0,75 (t, 3H, J= 7Hz)lV: 1621,753 cm-1.
18? Exemplo 85
Parte A: ^reparação de 4'-metilbifenil-3-carboxilato de me tilo
A uma solução agitada de 25,2 g de 3-iodobenzoato de metilo e 21,0 g de 4-indotolueno a uma temperatura compreendida entre 18O°-19O°C sob atmosfera de azoto, adicio naram-se 30,3 g de pó de cobre em porções, durante uma hora. Quando se tinha adicionado aproximadamente um terço da quantidade de cobre iniciou-se a reacção e a temperatura aumentou expontaneamente para 240°C. A mistura foi deixada arrefecer até 210°C, em seguida foi mantida a 210°C durante a adição do restante cobre e por mais uma hora. A mistura foi deixada em repouso a arrefecer até à temperatura ambiente, foi filtrada utilizando benzeno como dissolvente; o filtrado resultante foi concentrado sob vazio para fornecer um produto impuro. A cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição = 50-100/b benzeno/hexano) seguida por destilação forneceu 7,00 g de 4'-metilbifenil-3-carboxilato de metilo / P.f. 114°-115°C (O,O25 torr)/ como um óleo incolor; RMN (200 MHz, CDC13); /8,27 (largo S, 1Η); 7,99 (d, 1H); 7,77 (d,
1H); 7,50 (t, 1H); 7,39 (Α,,Β,,, 4h) ; 3,94 (s, 3H); 2,41 (s, 3H).
Os compostos iniciais de metilbifenilo que se seguem foram preparados utilizando-se o processo anterior.
- 1’83
RMN (200 MHz, CDCl^
J7,78 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,35 (t, 2H);
7,19 (s, 4H); 3,64 (s, 3H); 2,37 (s, 3H) ¢/7,80 (d de d, 1H); 7,57 (t de d, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,19 (s, 4h);
2,37 (s, 3H)
Alternativamente podem preparar-se 4'-metilbifenil-2-carboxilato de metilo (composto aj e 4'-metilbifenil-2-carboxilato de tert—butilo . quimicamente,como descrito por A. Myers através do processo de 5 fases seguinte.
Fase 1: Preparação de cloreto de 2-metoxibenzoílo
A 30 g de ácido 2—anísico num balão de fundo redondo de 500 ml adicionam-se, gota a gota, 50 ml de cloreto de tionilo. Após a adição de todo o cloreto de tionilo a mis tura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Destilou—se o excesso de cloreto de tionilo mediante aspiração da água e o líquido restante foi destilado sob vazio (82°/0,7 mm Hg). 0 cloreto de 2—metoxibenzoílo desejado obtem-se sob a forma de um líquido incolor, 32 g.
Fase 2. Preparação de 4,4—dimetil-2—(2-metoxi-fenil)—
-oxazolina g de 2—amino-2—metil-l-propanol dissolve- 184 -
ram-se em 100 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se a mistura com gelo. Entretanto, colocaram-se num funil de gotejamento 17 g de cloreto de 2-metoxibenzoílo preparado na fase 1, diluiu-se com 5θ ml de cloreto de metileno e adicionou-se gota a gota. Após a adição do cloreto de ácido, o banho de arrefecimento de gelo foi retirado e a mistura reac cional foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas.
A mistura reaccional foi concentrada para eli minar o dissolvente e os produtos sólidos obtidos foram triturados com água, recolhidos por filtração e lavados com água. Os produtos sólidos obtidos deste modo, foram secos sob vazio para fornecer um sólido incolor, 20,5 g.
produto foi colocado num balão de fundo redondo de 200 ml e adicionou-se 22 ml de cloreto de tionilo lentamente ao produto sólido, sem qualquer dissolvente. No início da adição a reacção foi vigorosa, mas era controlá-
mistura reaccional amarela foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Esta mistura foi vertida em 200 ml de éster e o sólido resultante foi recolhido e lavado com éter. 0 prpduto sólido foi dissolvido em 100 ml de água e o pH da solução corrigido para 10 mediante adição de hidróxido de sódio IN. A solução aquosa foi extraída com éter por três vezes. Os extractos etéreos reunidos foram secos com sulfato de sódio concentrados para fornecerem o produto desejado sob a forma de um sólido branco, 18 g; p.f. 7O°~72°C.
ι
Fase 3: Preparação de 2-(4'-Metilbifenil-2-il)-4,4-dimetiloxazolina reagente de Grignard 4-meti 1fení1ico foi preparado a partir de 2,5 g de magnésio e 13 ml de 4-bromotolueno em 200 ml de THF. 0 reagente de Grignard foi adicionado a 10 g do produto obtido na fase 2 em 100 ml de THF ani dro e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. Esta mistura foi concentrada e o resíduo tratado com 200 ml de solução de cloreto de amónio saturada e a mistura agitada à temperatura ambiente durante trinta minutos. A solução aquosa foi em sguida extraída com acetato de etilo. O produto impuro após concentração dos extractos de acetato de etilo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (gel de sílica; hexano/acetato de etilo a 2:1) para fornecer o 11,8 g do composto desejado, sob a forma de um líquido incolor.
Fase 4: Preparação do ácido 4-Metilbifenil-2-carboxílico
Uma mistura de 10 g do produto preparado na fase 3 e 200 ml de ácido clorídrico 4,5N, foi submetido a refluxo durante 12 horas.Durante este período o composto desejado foi isolado sob a forma de um óleo acastanhado que flutuava à superfície do meio reaccional. A mistura reaccio nal foi arrefecida até a temperatura ambiente. 0 produto que inicialmente se apresentava oleoso iniciou a solidificação com o arrefecimento. 0 produto foi extraído com éter dietílico. Após concentração do extracto etéreo, o produto desejado foi obtido sob a forma de sólido incolor, 7 g; p.f.l4o°• 186
-142°C.
Fase 5í Esterificação do ácido 4’-metilbifenil-2-carboxílico
Preparação de 41-metilbifenil-2-carboxilato de me tilo
A 100 ml de metanol adicionaram-se, gota a gota, 5 ml de cloreto de acetilo com arrefecimento sobre gelo. Após agitação da mistura durante 15 minuto s, adicionaram—se 5 S do ácido proveniente da fase de uma só vez e a mistura foi submetida a refluxo durante horas. Esta mistura reaccional concentrada para eliminar dissolvente, e obteve-se 5 g do éster metílico desejado sob a forma de um líquido espesso
Preparação de 4’-metilbifenil-2-carboxilato de terc-butilo
A uma solução de 42,4 g de ácido 4'-metilbife metileno a tempera tura de 0°C, adicionaram-se, gota a gota, ml de cloreto de oxalilo. A mistura reaccional foi deixada aquecer para a tem— peratura de 25°C e em seguida agitada a essa temperatura durante três horas. O dissolvente foi eliminado sob vazio resíduo foi dissolvido em benzeno e o benzeno eliminado sob vazio, para fornecer 46,1 g do cloreto de ácido impuro cloreto de ácido preparado anteriormente foi dissolvido em 600 ml de THF. A esta solução adicionou-se à temperatura de 0°C, 26,0 g de _t— butóxido de potássio, em porções de modo que a temperatura de reacção não excedesse
187 15 a 20°C. A mistura resultante foi deixada sob agitação a temperatura de 25°C, durante uma hora. A mistura reaccional foi vertida sobre água e a emulsão resultante foi extraída com éter dietílico. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução concentrada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A destilação proporcionou 49,5 g de 41 metil-bifenil-2-carboxi lato de ter-butilo (P.E. 115°-12O°C/O,05 torr). RMN (200
MHz, CDCl^) ; J 7,73 (d, de d, 1H) , 7,46-7,27 (m, 3H); 7,18
(s, 4H); 2,40 (s, 3H); 1,30 (s, 9H) .
Parte B: Preparação de 4·—bromome tilbifeni1-3-carboxilato
de metilo
Uma solução de 7,31 g de 4'-metilbifenil-3-carboxilato de metilo
5,75 g de N-bomossuccinimida
0,125g de azo-(bisisobutironitrilo) e 500 ml de tetracloreto de car bono foi submetida a refluxo durante três horas
Após arrefecimento até á temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada e em seguida concentrada sob vazio para for necer 9,9θ g de 4’-bromometilbifenil-3-carboxilato de metilo impuro, que foi utilizado na reacção seguinte sem qualquer outr purificação; RMN (200 MHz, CDCl^): ff 8,28 (s, 1H);
8,05 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,67-7,48 (m, 5H); 4,55 (s,
2H); 3,98 (s, 3H).
Os compostos intermédios de bromometilbifenilo seguintes foram preparados utilizando-se o processo anterior
188
RMN (200 MHz, CDCl^)
J’7,82 (d, 1H); 7,59-7,23 (m, 7H);4,52 (s, 2H); 3,62 (s, 3H) á'7,86 (d de d, 1H);
7,62 (t de d, 1H);7,53-7,21 (m, 6H);4,52 (s, 2H)
J7.79 (d, 1H); 7,56-7,24 (m, 7H);4,51 (s, 2H); 1,25 (s, 9H).
Parte C:
Preparação de 1—/ (3'—carbometoxibifenil-4—il)-me til7-2-butil-4-cloro-5-hidroxime tilimidazol
A uma suspensão de 1,43 g de metóxido de sódio em 20 ml de dimetilformamida à temperatura de ?5°C adicionou-se uma solução de 5 5 de 2-butil-4-(5)-cloro-5(4)-hidroximetil-imidazol em 15 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada à temperatura de 25°C durante 15 minutos e em se guida foi adicionada, gota a gota, a esta mistura uma solução de 9,90 g de 4’-bromometilbifenil-3-carboxilato de metilo em 15 ml de DMF. Finalmente, a mistura reaccional foi agitada à temperatura de 40°C durante quatro horas. Após arrefecimento para 25°C eliminou-se o dissolvente sob vazio
dissolvido em acetato de etilo e esta solução foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca com su 1 f ato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 produto impuro contém dois regioisómeros, o mais rápido dos quais em
CCF é o isomero mais potente. A cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição: 10-25^> de acetato de etilo/benzeno) forneceu 3,85 g de 1-/ (31-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol (ponto de fusão: 162°
-163°C)
CDCl^) (t, 1H) o regioisómero de R* *. mais elevado;
(d, 1H); 7,76
8,24 (s, 1H); 8,03
3,93
7,33 (A2B2, 4h);
(S, 3H) ; 2,.60 (t,
5,27 (s, 2H);
1,89 (t, 1H) ;
RMN (200 (d, 1H);
4,52 (d,
MHz,
7,52
2H);
1,67 (quint.,
1,35 (sext., 2H);
0,88 (t, 3H)
Parte D: Preparação de 1—/ (3’—carbometoxibifenil-4-il)-me ti17-2-butil-5-hidroxime tilimidazo1
Uma mistura de 1,00 g de paládio/carvão a
10$ e 1,00 g de 1-/ (3’—carbometoxibifenil-4-il) — me t ±17-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol em 20 ml de metanol * o foi agitada a temperatura de 25 C durante 5 minutos. Fez-se borbulhar o hidrogénio gasoso na solução e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogénio gasoso à pressão de 1 átomo, e à temperatura de 25°C, durante 3,5 horas. A mistura foi filtrada e a solução resultante concentrada sob vaziò .
A cromatografia em coluna (eluição:0—5$ de metanol/clorofórmio) forneceu 0,33 g de l-/(3'-carbometoxibifenil-4-il)-metil7~2-butil-5-hidroximetilimidazol.
- 190
RMN (200 MHz, DMSO-dg) ^8,20 (s, 1H); 7,98 (d, 2H);7,65 (t, 1H); (A2M2, 4h); 6,80 (s, 1H); 5,30 (s, 2H);5,12 (t, 1H); 4,37 (d, 2H); 3,90 (s, 3H) ; 2,52 (t, 2H);1,51 (quint., 2H); 1,27 (sext., 2H); 0,80 (t, 3H).
Os compostos intermédios seguintes, também foram preparados pelo processo descrito na Parte C ou nas partes C e D, anteriores.
191
n-butilo Cl
P«F. (°C)
162°-163° n-butilo Cl ch2oh
(óleo)a n-butilo η
CH2OH n-butilo ]
CH2OH n-butilo ch2oh Cl co2ch3
CO_Me
CÓ tBu
139°-141°
125o_126°
192 n-butilo n-butilo
P-.F. (°C)
122°-124°
18o°-18o,' a RMN (200 k3z, CDC13) δ 7,82 (d de d, 1H) ; 7,58 (tde'd, 1B) ; 7.44 (t of d, 1H) ; 7,35 (d de d, 1B); 7,11 (À B 4H); 5,21 (s, 2B) ; 4/6 (s, z z
2B) ; 2,59 (t, 2B) ; 1,60 (quint, 2B) ; 1 29 (sexteto, 2B); 0.82 (t, 3H) .
19'3
Parte E: Preparação de 1-/ (31-carboxibifenil-4-il)-metil7~
-2—butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazo 1
Uma solução de 0,30 g de 1-/ ( 3 1 -carbonietoxi. bifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol em 16 ml de etanol e 8 ml de hidroxido de sódio aquoso a 10^ foi submetida a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada e o dissolvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução acidificada para pH 3,5 utilizando-se ácido clorídrico. O pre cipitado sólido foi recolhido por filtração e recristalizado com etanol para fornecer 0,24 g de 1-/ (3’-carboxibifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol (P.f.
18O°-181°C); RMN (200 MHz, DMSO-dg): J 8,26 (s, 1H); 8,04
(d, 1H); 7,77 (d, 1H); (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 7,52 (t, 1H); 2,57 (t, 2H); (A2M2, 4h); 5,30 1,64 (quint., 2H);
1,34 (sext., 2H); 0,87 (t, 3H).
Exemplo 86
Parte A: Preparação de
1-/ (3'-carbome toxibif eni1-4-il)—meti 1/—2—butil—4 —cloro-5—hidróximetilimidazol
Uma solução de 1-/ (31-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol e 1,0 ml de ácido sulfúrico concentrado, em 200 ml de metanol, foi submetida a to, eliminou-se tido em solução refluxo durante 20 horas. Após arrefecimen o dissolvente sob vazio e o resíduo foi ver saturada de carbonato de hidrogénio e sódio.
A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solu194 ção saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vazio. A cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição:aceta to de etilo/ zbenzeno a 0-20%)forneceu 5,35 g de 1-/ (3'-carbometoxibif enil)-4-il) — rneti 1/—2-butil-4-c 1 oro - 5—me to xime tilimidazol; RMN (200 MHz, CDCl^): ¢/8,26 (t, 1H) ; 8,03 (d de t, III) ;
7,76 (d de t, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,33 (A^, 4h) ; 5,20 (s, 2H); 4,31 (s, 2H); 3,94 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 1,68 (quint., 2H); 1,34 (sext., 2H); 0,87 (t, 3H) .
Os compostos intermédios seguintes foram pre parados ou podem ser preparados utilizando-se o processo des crito anteriormente.
195
n-butilo n-butilo n-butilo
RMN (200 MHz, CDC13) δ 7,82 (d, 1H, J= 7Hz) ;
7,50 (t, 1H, J= 7Hz); 7 38 (t, 1H, J= 7Ez) ;
7,30 (d, 1H, J= 7Hz); 7,26 (d, 2H, J= lOBz); 7,00 (d, 2H, J= 10Hz); 5,14 (s, 23); 4,32 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 3 28 (s , 3H); 2,60 (t, 2H,
J= 7Ez) ; 1,70 (t de t, 2H, J= 7,7Βζ); 1,36 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0.89 (t, 3H, J= 7Bz).
196
RMN (200 MHz, cdci3; 1 J’ 7,88 (d de d, 1H);
7,63 (t de d, 1H); 7,51 (t de d, 1H); 7,41
(d , d e d, 1H); 7,17 (A2B2, 4h); 5,20 (s, 2H);
4,30 (s, 2H) ; 3,27 (s, 3H); 2,59 (t, 2H);
1,87 (la: rgo s , 2H); 1,35 (sext., 2H); 0,87
(t, 3H).
c RMN (200 MHz, CDCl^) 7,84 (d, 1H) ; 7,53 (t,
1H) ; 7,40 (t, 1H); 7,29 (m, 3H); 7,04 (d,
2H); 5,22 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,65 (s,
3H) ; 3,61 (sext., 1H); 2,59 (t, 2H); 1,68
(largo s, 2H); 1,33 (sext., 2H); 1,14 (d, 6H);
0,88 (t, 3H).
- 197
Parte B: Preparação de 1-/ (= '-carboxifenil-4-il)-meti17-2-butil-4-cloro-5-metoxime til-imidazol
Pelo processo descrito no exemplo 85, parte E, prepararain-se 3,35 g do composto em título a partir de 5,35 g de 1-/ (3’-carb ometoxi)-bifenil-4-il)-metil7~2-butil-4-cloro-5-metoximetilimidazol; RMN (200 MHz, CDCl^) σ
8.33 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,55 (t, 1H);
7.34 (A2M2, 4H); 5,21 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 3,27 (s,
3H); 2,63 (t, 2H); 1,68 (quint., 2H); 1,34 (sext., 2H);
0,86 (t, 3H).
Exemplo 87
Preparação de 1—/ (3'—carboxifenil-4-il)—metil/-2-butil-4-cloro-5-acetoxime tilimidazol
Uma solução de 0,10 g de 1-/ (31-carboxife nil-4-il)-me til7-2-butil-4-cloro-5-hidroxime tilimidazo1, 5 g de N,N-dimetilaminopiridina, 0,10 ml de anidrido acético e 0,14 ml de trietilamina em 8 ml de tetra-hidrofurano foi agitada durante 4,5-horas à temperatura de 25°C. A mistura reaccional foi vertida em água e adicionada com hidróxido de sódio aquoso diluído até que o pH da solução permanecesse entre 8 e 9· A solução em seguida, foi adicionada para pH 3,5 utilizando-se ácido clorídrico aquoso a 10% e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição:isopropanol/ /clorofórmio a 0,5%) forneceu 0,065 g de 1-/ (3'-carboxibifenil-4-il )-<netil7-2-butil-4-cloro-5-ace toxime tilimidazo 1,
198
P.f. 172°-173°C; RMN (200 MHz, DMSO-dg): J 8,1? (s, 1H);
7,93 (t, 2H); 7,61 (t, 1H); 7,43 (A^, 4h); 5,32 (s, 2H) ;
4,99 (s, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,76 (s, 3H); 1,53 (quint., 2H);
1,28 (sext., 2H); 0,82 (t, 3H).
Exemplo 88
Preparação de 1-/ (3 *-trimetilacetoximetoxicarbonil-bifeni1
-4-il)-me til-2-butil-4-cloro-5-hidroxime til-imidazol
A uma solução de 1,25 g de 1-/ (3'-carboxibifenil-4-il)-meti17-2-butil-4-cloro-5-hidroxime tilimidazol em 10 ml de dimetilformamlda à temperatura de 25°C, adicionaram-se 0,17 g de metóxido de sódio seguidos, após 5 minutos, de 0,45 g de trimetilacetato de clorometilo.
A mistura foi agitada à temperatura de 25°C durante quatro dias. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. Esta saturada de cloreto solução foi lavada com água e a solução de sódio seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia gel de sílica forneceu 1,38 g do produto sob em coluna, em a forma de um
7,87 sólido transparente.
(d, 1H)
RMN (200 MHz, CDCl^)
7,54 (t, 1H) ; 7,43 (t, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,11 (Α,,Β,,, 4h) ;
5,72 (s, 2H) ; 5,24 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 2,61 (t, 2H);
2,06 (largo s, 1H) ; 1, 68 (quint., 2H); 1,36 (sext., 2H);
1,17 (s, 9H) ; 0,88 (1» 3H) .
Exemplo 89
Parte A: Preparação de ácido 41-me tilbifeni1-2-carboxilico
Misturaram-se 10, θ g (44,2 mmoles, 1 eq), de 4’—
199
-metilbifenil-2-carboxilato de metilo, hidróxido de potássio 0,5 N em metanol (265,5 ml, 133 minutos, 3 eq) θ 50 ml de água que se submeteram a refluxo sob atmosfera de azoto. Após cinco horas, eliminou—se o dissolvente sob vazio e adi cionaram-se 200 ml de água e 200 ml de acetato de etilo. A fase aquosa foi acidificada com um ácido clorídrico concentrado até pH 3 θ as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com 2 x 200 ml de acetato de etilo, as fases orgânicas recolhidas, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para se obterem 8,71 g de um sólido branco. P.f. 140,0°-145,0°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg)S 7,72
(d, 1H, J= 7Hz); 7,56 (t, 1H, J= 7Hz); 7,45 (d, 1H, J=
= 7Hz); 7,40 (t, 1H, J= 7Hz); 7,25 (s, 1H); 2,36 (s, 3H)
Análise Calculada para C, 79,23; H, 5,70.
Determ. C, 79,22; Η, 5Λ7.
Parte B: Preparação de 4Metil-2-cianobifenil
Misturaram—se e submeteram-se a refluxo durante duas horas 8,71 g (41 mmoles, 1 eq) de ácido 4'-metilbifenil-2-carboxílico e 30 ml (411 mmoles, 10 eq) de cloreto de tionilo sob vazio. Eliminou-se o excesso de cloreto de tionilo sob vazio e retomou-se o resíduo com tolueno. 0 tolueno foi eliminado num evaporador rotativo e este processo de evaporação de tolueno foi repetido para assegurar que todo o cloreto de tionilo tinha sido eliminado. 0 cloreto de ácido impuro foi, em seguida, adicionado lentamente a 50 ml de hidróxido de amónio concentrado, arrefecido a 0°C de modo a manter-se a temperatura abaixo de 15°C.
Após 15 minutos de agitação, adicionaram-se
00
100 ml de água e formou-se um precipitado sólido. Este foi recolhido, bem lavado com água e seco sob vazio ele vado sobre Ρ90^ num excitador durante a noite para
7,45 g de um sólido branco. P.f. 126,0°-128,5°C.
fornecer
RMN (200
MHz, DMSO-dg) 7,65-7,14 (m,
10H); 2,32 (s
3H)
Análise
Calculada
Determ. C, para C^H^NO: C,
79,29; H, 6,09;
79,59; H, 6,20
N, 6,52
N,
6,63.
produto anterior amida (7 g, 35 mmoles, 1 eq) e cloreto de tionilo (25,7 ml, 353 mmoles, 10 eq) foram misturados e submetidos a refluxo durante três horas. 0 cloreto de tionilo foi eliminado, utilizando-se o mesmo no processo como descrito anteriormente. 0 resíduo foi lavado com um pouco de hexano que solubilizou parcial mente o produto, mas eliminou as impurezas igualmente, para fornecer 6,64 g de um sólido branco. P.F. 44,O°-47,0°C.
RMN (200 MHz, DMSO-dg) 7,95 (d, III, J= 8Hz); 7,78 (t,
1H, J= 7Hz); 7,69-7,32 (m, 6h); 2,39 (s, 3H). Análise
Calculada para θ’ 87,01; H, 5,74. Determ.
C, 86,44; H, 5,88.
Parte C; Preparação de 4'-bromometil-2-cianobifenilo
5,59 d® 4'-metil-2-cianobifenilo foram bromados no núcleo benzílico pelo processo descrito no exemplo 85, parte B, utilizando—se peróxido de benzoílo como um composto iniciador. 0 produto foi recristalizado com éter para fornecer 4,7 g de produto, p.f.
144,5°-12O,0°C. RMN (200 MHz, CDC13) J’ 7,82-7,37 (m, 8h); 4,50 (s, 2H);
Análise Calculada para Ο^^Η^θΒβΝ: C, 61,79; H, 3,70; N,
01
5,15- Determ.: C, 62,15; H, 3,45; N, 4,98.
Parte D: Preparação de 2-n-buti1-4-cloro-1-/ 2'-cianobifenil-4-il)-me til/-5-(hidroxime til)-imidazo1
- - — - ------ - —- - . - ---- Submeteram-se a alquilação 4,6 g de 4'-bromometil-2-cianobifenilo em 2—n-butil-4-cloro-5-hidroximeti1)-imidazol pelo processo descrito no exemplo 1, parte A. A transformação e cromatografia rápida em hexano/aceta to de etilo a 1:1 sobre gel de sílica, para separar os regioisómeros, forneceu 2,53 g do isómero de eluição mais rápida. A re dristalização com acetonitrilo forneceu 1,57 g do produto puro analiticamente; P.f. 153,5°-155,5°C. RMN (200 MHz, CDClg) 7,82-7,43 (m, 6); 7,12 (d, 2, J= 8Hz); 5,32 (s,
2); 4,52 (s, 2); 2,62 (t, 2, J= 7Hz); 1,70 (t de t, 2, J= 7,7Hz); 1,39 (t de q, 2, J= 7,7Hz); 0,90 (t, 3, J= 7Hz). Análise Calculada para C H C1N 0: C, 69,56; H, 5,84;
N, 11,06. Determ: C, 69,45; H, 5,89; N, 10,79.
Parte E: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-hidroxi-metil— 1—/ (2'—(1H—tetrazol —5—il)-bifenil-4-il)-me til/-imidazol
Converteram-se 11,93 g de 2-n-butil-4-cloro— 1 —/ (2'-cianobifenil-4-il)-me ti17-5-(hidroxime til)-imidazol para o produto citado antes pelo processo descrito no exemplo 90, parte C. 0 produto foi purificado por cromatografia rápida utilizando como eluente acetato de etilo a 1θθ4> até etanol a 1θθ4> sobre gel de sílica, para fornecer 5,60 g de um sólido amarelo claro. A recristalização com acetonitrilo forneceu 4,36 g de cristais amarelos claros que ainda fundiam lar
202 gamente. Os cristais foram retomados com 100 ml de acetonitrilo quente. A parte sólida que não se dissolveu foi eliminada por filtração para fornecer 1,04 g do produto sob a for ma de um sólido amarelo claro; P.F. 183,5°-184,5°. Após arrefecimento do líquido-mãe obtiveram-se mais 1,03 g do produto sob a forma de um sólido amarelo claro. P.f. 179,0°180,0°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) 7,75-7,48 (m, 4h); 7,07 (d, 2Η, J= 9Hz); 7,04 (d, 2H, J= 9Hz); 5,24 (s, 2H); 5,24 (largo, 1H); 4,34 (s, 2H); 2,48 (t, 2H, J= 7Hz); 1,48 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,27 (t de Q, 2H, J= 7,7Hz); 0,81 (t,
3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C^H^ClNgO: C, 62,48; H, 5,48; Cl, 8,38. Determinado para os sólidos que não se dissolveram em 100 ml de acetonitrilo; C, 62,73; H, 5,50; Cl, 8,26. Determinado para os sólidos obtidos do líquido-mãe; C, 62,40; H, 5,23; Cl, 8,35.
Exemplo 90
Parte A: Preparação do cloridrato de 2-n-butil-4-cloro-5-cloro-meti1-1-/ (2’-cianobifenil-4-il)-me ti17-imidazol
Converteram-se 15,0 g (39,3 mmoles 1 eq) de 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l/ (2'-cianobifenil-4-il)-metil7-iniidazol em cloreto pelo processo descrito no Exemplo 1, Parte B. 0 tempo de reacção foi de 5 horas. 0 produto sólido impuro foi lavado com éter dietílico para eliminar a cor amarela. 0 produto pulverulento sólido branco foi em seguida, seco sob vazio elevado, fornecendo 10,02 g P.f. 152,0-154,0°C. RMN (200 MH, CDCl^) ¢/7,85-7,46 (m,
03
6H); 7,20 (d, 2H, J=10Hz); 5/7 (s, 2H) ; 4,50 (s, 2H); 3,o6 (t, 2H, J= 7Hz); 1,82 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,45 (t de q, J= 7,7Hz); 0,94 (t, 3H, J= 7Hz).
Massa Calculada para C^H^Cl^^: 397,1113. Determ.:
397,1105.
Parte B: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-clorometil-1-/ (2'—cianobifenil-4-il)-me til-imidazol cloridrato de 2-n-butil-4-cloro-5-clorometil-1-/ (2'-cianobifenil-4—il)-metil7~imidazo1 (5,00 g, 11,5 mmoles, 1 eq), metóxido de sódio (1,37 g, 25,3 mmoles, 2,2 eq) e 100 ml de metanol foratn misturados e agitados durante três dias. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e adicionou-se 200 ml de acetato de etilo e 200 ml de água. As fases orgânicas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2 x 200 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eli minado sob vazio e o resíduo submetido a cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 1:1, para fornecer 4,06 g de um óleo amarelo claro transparente. RMN (200 MHz, CDCl^) cí 7,82-7,43 (m, 6);
7,10 (d, 2H, J= 7Hz); 5,23 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 3,30 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,38 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Análise
Calculada para C H^ClNy): C 68,11; H, 6,54; Cl, 9,58. Determ.: C, 68,70; H, 6,11; Cl, 9,51· Massa Calculada para C^H^CIN^O : 393,1607. Determ: 393,1616.
Parte C: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-metoximetil-1204
-/ (2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-meti17-imidazol
Num balão de fundo redondo com um condensador de refluxo sob atmosfera de azoto mis turarain-se e agitaram-se 3,94 g, 10 mmoles, 1 eq) de 2—n—butil-4-cloro-1-/ 2'-cianobifenil-4 —il)-metil/-5-(metoximetil)-imidazol, 1,95 g (30 mmoles, 3 eq) dè azida de sódio e 1,6θ g (30 mmolesj eq) de cloreto de amónio em 150 ml de dimeti1formamida.
Utilizou-se um banho de óleo com termo-regulador para aquecer o meio reaccional à temperatura de 100°C durante 2 dias, após o que se aumentou a temperatura para 120°C durante 6 dias. A mistura reaccional foi arrefecida e adicionada com ma i s três equivalentes de cloreto de amónio e de azida de sódio. A mistura reaccional foi mais uma vez aquecida durante mais cinco dias à temperatura de
120°C
Arrefeceu-se, filtraram-se os sais orgânicos e eliminou-se o dissolvente etilo e 200 ml de água ao resíduo e as fases separaram—se. A fase aquosa foi extraída com 2 x 200 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas foram recolhidas secas com sulfato de magnésio e eliminado o dissolvente para se obter um óleo a ce ta to amarelo escuro
A cromatografia rápida com 100^ de
de etilo , forneceu 3,54 g de um produto branc 0 vítreo.
RMN (200 MHz, CDC13) -f 7,83 (d, 1H, J= 7Hz) ; 7,59 (t, 1H,
J= 7Hz); 7,50, (t, 1H, J= 7Hz); 7 ,39 (d, 1H , J= 7Hz)
7,03 (d, 2H, J= 8Hz); 6,73 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,08 (s, 2H)
4,12 (s, 2H); 3,18 (s, 3H); 2,32 (t, 2H, J= 7Hz); 1 ,52
(t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,83
(t, 3H,
J= 7Hz) . Massa
Calculada para
C23H25C1N6O: 436,1178.
20.5
De term.: 436.I75O.
ATENÇÃO! A reacção descrita anteriormente ainda que realizada por nós como rotina, pode ser potencialmente explosiva. Os cristais que sublimaram e se recolheram no condensador de refluxo durante a reacção não foram analisados, mas podem ser poten cialmente, azida de amónio. 0 ácido hidrazóico, que é sensível ao choque, pode também ser potenci almente produzido durante a reacção e processamento. Deventomar-se as maiores precauções!
Exemplo 91
Parte A: Preparação de 2-butil-4-(5)-hidroximetil-5-(4)-nitroimidazol
A uma solução de 5,75 g de 2-butil-4(5)-hidroximetilimidazol (preparado como descrito na patente de invenção norte-americana No. 4.355.θ4θ) em 200 ml de metanol aquoso à temperatura de 25°C foi adicionada com ácido clorídrico até à obtenção de um pH3. 0 dissolvente foi em seguida removido sob vazio e o resíduo dissolvido em 100 ml de cloro fórmio. Adicionou—se a esta solução, á temperatura de 25°C, gota a gota a mistura a refluxo durante 1 hora.
submeteu—se
Após arrefecimento, dissolvente e o excesso de cloreto de tionilo foram eliminados sob vazio para proporcionar um óleo amarelo viscoso.
A uma solução de 20 ml de ácido sulfúrico concentrado e de 10 ml de ácido nítrico concentrado à tempe-
ratura de -10°C adicionou-se uma solução do óleo amarelo, pre parado anteriormente, em 10 ml de ácido sulfúrico concentrado. A mistura resultante foi aquecida num banho de vapor durante 2 horas. Após arrefecimento, verteu-se a mistura reaccional em água arrefecida com gelo e a emulsão resultante foi extra ida com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vazio. 0 resíduo foi em seguida dissolvido em 100 ml de propanol/água 1:12. A solução foi submetida depois a refluxo durante 16 horas, ^inalmente, após arrefecimento, a solução foi concentrada sob vazio e submetida a cromatografia de coluna, utilizando como eluente metanol/clorofórmio para produzir 2,64 g de 2-butil-4(5)-hidroximetil-5(4)-nitroimidazol. RMN (200 MHz, DMS0-d6): S 12,92 (largo s, 1H); 5,80 (largo t,
1H); 4,82 (d, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,61 (quint., 2H); 1,25 (sext., 2H); 0,84 (t, 3H).
Parte B: Preparação de 1-/ (2’-tert-butoxicarbonil-bifenil-4-il)-meti17-2-butil-5-hidroxi-me til-4-ni troimi dazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 85, Parte C. A partir de 2,64g de 2-buti1-4(5)-hidroximetil~5(4)-nitroimidazo1 e de 5,55 g de 4'—bromometilbifenil-2-carboxilato de tert-butilo, obtiveram-se 2,05 g de 1-/ (2 *-tert-butoxicarbonilhifeni l-U-il)— -metil7-2-butil-5-hidroximetil-4-nitroimidazol. RMN (200 Mhz, CDC13): S 7,79 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,03 (d, 2H); 5,34 (s, 2H); 4,87 (s, 2H); 2,81
207
(largo s, 1H); 2,67 (t, 2H); 1,73 (quint., 2H); 1,37 (sext., 2H); 1,27 (s, 9H); 0,90 (t, 3H) .
Parte C: Preparação de 1—/ (2'-carboxibifenil-4-il)-metil/-2-butil-5-hidroxime til-4-nitroimidazo1
Uma solução de 1,98 g de 1-/ (2'-tert-butoxi-carbonilbifenil-4-il)-me til7-2-butil-5-hidroximetil-4-nitroimidazol, 20 ml de ácido trifluoroacético e 20 ml de cloreto de metileno foi agitada à temperatura de 25°C durante 1 hora. Neste momento, a solução foi vertida sobre água e a mistura semelhante ajustada por pH 3, utilizando-se solução de hidróxido de sódio a 10% e depois extraída com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vazio.
A cromatografia em coluna utilizando como eluente metano 1/cl orofórmio forneceu 1,49 g de l-/(2'-carboxibifenil-4-il)-me til7~2-butil-5-hidroxime til-4-nitroimidazol; P.f. 2O4°-2O5,5°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg): .^7,71 (d, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,15 (d, 2H); 5,63 (largo s, 1H); 5,42 (s, 2H); 4,83 (s, 2H); 2,54 (t, 2H); 1,50 (quint., 2H); 1,24 (sext., 2H); 0,76 (t, 3H).
Exemplo 92
Parte A: Preparação de l-/~(2 * -tert-butoxicarbonil-bifenil-4-il)-me til/-2-butil-4-iodo-5-(2-metoxie toxime toxi metil)-imidazol
A uma solução de 5,56 ml de n-butil-1ítio/
08 /hexano 1,6 M/hexano, em 80 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C adicionou-se, gota a gota, 1,15 ml de _t-butanol. Adicionou-se á solução 3,28 g de 1-/ (21 -tert-butoxicarbonilbifenil-4-il)—metil/-2—butil-5—hidroximeti1—4-iodo— imidazol seguido de 1,15 ml de cloreto de 2-metoxietoximetilo. A solução resultante foi agitada à temperatura de 25°C durante 16 horas. A mistura foi diluída com éter dietílico, lavada com água e solução concentrada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em coluna forneceu 2,61 g de 1-/ 21-tert-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metil/-2-bu ti1-4-iodo-5-(2-me toxietoximetoximetil)-imidazol. RMN (200 MHz, CDCl^): 7,78 (d,
1H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,28 (m, 3H); 6,98 (d, 2H); 5,26 (s,
2H) ; 4,69 (s, 2H) ; 4,45 (s, 2H); 3,68 (1, 2H); 3,57 (m,
2H) ; 3,37 (s, 3H) ; 2,58 (t, 2H); 1,67 (quint., 2H); 1,34
( sext ., 2H); 1,26 (s, 9H); 0,87 (t, 3H).
Parte B: Preparação -4-il)meti de l-/“(2'-ter l/-2-butil-5-(2 t-butoxicarbonilbifenil- -metoxietoxime toxime til)
-4-trifluorome til-imidazol
A uma suspensão de 22,4 g de cádmio em pó em 50 ml de dimetilformamida a uma temperatura de 25°C adicionaram-se 8,60 ml de bromoclorodifluorometano, gota a gota.
A mistura resultante foi agitada à temperatura de 25°C durante duas horas e em seguida filtrada através de um funil de
Schlenk sob atmosfera de azoto para proporcionar uma solução castanha escura do reagente de cádmio trifluorometílico.
A uma mistura de 15 ml da solução anterior e
2(.9 ml de triamida hexametilfosfórica, à temperatura de 0°C adicionaram-se 2,10 g de brometo de cobre (i) seguido por
2,61 g de 1-/ ( 2 1 -tert-butoxicarbonilbifenil--i-il) -metil7-2-butil-4-iodo-5-(2-metoxietoximeti1)-imidazo1 em 5 ml de dinietilformamida. A mistura reaccional foi agitada à temperatura entre 70° e 75°C durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com água e em seguida extraída com cio reto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e a solução concentrada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em coluna, com eluição por acetato de etilo/ /hexano forneceu 2,30 g de 1-/ (21-tert-butoxicarbonilbifenil-4-il)-me til/-2-butil-5-( 2-me toxie toxime toximetil)-4(d,
-trifluorometi1imidazol. RMN (200MHz, CDC13): J7,79
7,46 (m, 2H); 7,28 (m, 3H); 7,00 (d, 2H); 5,28 (s, 2Ii) ;
4,71 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,54 (m, 2H);
3,38 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 1,70 (quint., 2H); 1,36 (sext.,
2H) ; 1,27 (s , 9H); 0,88 (t , 3H).
Parte C: Preparação de 1-/ (2’-carboxibifenil-4-il)-metil/-
-2 -butil- •5-hidroximetil -4-trifluorome tilimidazol
Uma solução de 2, 30 g de 1-/ (2'-tert-buto-
xi carbonilbif enil-4-il)—metil/-2-butil-5—(2-metoxi-etoximetoximetil)-5-trifluorometilimidazol em 200 fluorobórico aquoso 1,5 M/aeetonitrilo foi tura de 25°C durante 18 horas e em seguida ml de ácido tetraagitado à temperaa mistura vertida sobre água. A solução aquosa resultante foi corrigida para um pH 3, utilizando—se solução saturada de carbonato de hidrogé2 10 '' X
X X, nio e sódio e em seguida foi extraída com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro,) fil tradas e concentradas. A cromatografia em coluna com eluição por metanol/clorofórmio, forneceu 1,38 g de l-/~(2'-car boxibifenil-4-il)-metil7-2-butil-5-hidroxime til-4-trifluoro meti1imidazo1 (p.f. 198°-199,5°C). RMN (200 M»z , DMSO-dg):
cÍ7,75 (d, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,32 (m, 3H);
7,10 (m, 3H); 7,10 (d, 2H) ; 5,36 (s, 2Il); 4,51 (s, 2H);
2,56 (t, 2Il) ; 1,56 (quint., 2H); 1,30 (sext., 2H); 0,83 (t, 3H).
Exemplo 92Α
Parte A: Preparação de 1—/ (21-tert-butoxicarbonilbifenil-4-il)-me til/2—butil-5-(2-metoxietoximetoximetil)-4-pentafluoroetilimidazol
A 20 ml do reagente trifluorometil-cádmio, pre parado no Exemplo 92, Parte B, adicionaram-se 2,80 g de brometo de cobre (i) e a solução resultante foi agitada à tempe ratura de 25°C durante 14 horas. Neste ponto, adicionaram-se 20 ml de triamida hexametilfosfórica, seguida por 1,90 g de 1-/ (2 '-_te2_t~6>utoxicarbonilbifenil-4-il)-nietil7-2 — butil-4-iodo-5-(2-metoxietoximetoximetil)-imidazo1 em 5 ml de dimetilformamida. A mistura reaccional foi agitada em seguida à temperatura de 7O°-75°^ durante 6 horas. Após arrefecimento a mistura foi diluída com água e extraída depois com cloreto dc metileno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre
211 sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo/benzeno, forneceu 1,7 g de 1-/ 2 1 - tert—butoxicarbonilbif enil-^ι-il) me t i 17-2-bu til-5-(2-me to xie toxime toximetil)-9-pentafluoroetilimida-
zo 1. RNN (200MHz, CDC13) : q)' 7,77 (d, 1H); 7,55-7,35 (m, 2H);
7,27 (m, 3Π), 6,97 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 9,69 (s, 2H) ,
9,55 ( s, 2H) , 3,65 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,33 (s, 3H) ,
2,63 (t, 2H) , 1,68 (quint., 2H) , 1,35 (sext., 2H), 1,26
(s, ' 9H) , 0,87 (t, 3H).
Parte B: Preparação de 1-/ (2’-carboxibifenil-9-il)-metil7~ -2-butil-5-hidroximetil-9-pentafluoroetilimidazol Este composto foi preparado de acordo com 0
processo descrito no exemplo 92, Parte C. A partir de 1,71 g de 1—/ (21-tert-butoxicarbonilbifenil-9-il)me til7-2-butil-5-(2-metoxietoximetoximetil)-4-pentafluoroetilimidazo1 obtiveram-se 0,72 g de 1-/ (2’-carboxibifenil-9-il)meti17—2-bu— til-5-hidroximetil-4-pentafluoroetilimidazol (p.f. 19O°-191°C) RMN (200 MHz, DMSO-dg): J* 7,72 (d, 1H)j 7,61-7,92 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 5,50 (largo s, 2H), 5,39 (s, 2H), 9,50 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,50 (quint., 2H), 1,25 (sext., 2H), 0,80 (t, 3H).
Exemplo 92B
Parte A: Preparação de 2-butil-l-/~(2’-cianobifeni1-9-il)-me til7-5-hidroximeti1-9-trifluorome tilimidazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 92, Partes A-C. Λ partir de 2-butil-1-/ (2'-cianobifenil-4-il)-meti17-5-hidroxi-me til-9-iodoimidazol obteve-se 2-butil-l-/-(2'-cianobifenil-9-il)212 metil7-5-hidroximetil-4-trifluorometilimidazo1 (P.f. 136,5°-137,5°). RMN (200 MHz, CDCl^: J 7,76 (d, 1H); 7,64 (t,
1H); 7,58-7,42 (m, 4H), 7,08 (d, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 1,97 (largo t, 1H), 1,69 (quint.,
2II), 1,38 (sext., 2H), 0,89 (t, 3H) .
Parte B: Preparação de 2-butil-5-hidroximetil-4-trifluorometil-1-/ (2'-(trifenilmetilte trazo1-5-il)-bifenil-4-il)-metil/imidazol
Numa solução de 6,45 g de 2-butil-l-/ (2'-cianobifenil-4-il)-metil7-5-hidroxime ti1 — 4—tri fluorome til-imidazol e 4,00 g de trimetil-estanilazida em 65 ml de xileno foram agitadas a uma temperatura compreendida entre 115° e 120°C. Após 24 horas e 48 horas de reacção, adicionaram—se porções de 1,00 g de trimetil-estanilàzida.Após um total de 64 horas a uma temperatura compreendida entre 115° e 120°C a mistura foi arrefecida para 80°C e filtrada para fornecer 10,22 g de um produto sólido esbranquiçado. A uma suspensão deste produto sólido em 6θ ml de cloreto de metileno e 10 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 25°C adicionaram-se durante vá rios minutos, gota a gota, 1,65 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 10N e agitou-se a mistura a temperatura de 25°C durante 15 minutos. Em seguida, adicionou-se à mistura reaccional 4,60 g de cloreto de trifenilmetilo e a mistura resultante foi agitada à temperatura de 25°C durante 2 horas. Finalmente, a mistura foi vertida sobre água, e, em seguida, extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio
213 anidro, filtradas e concentradas. A recristalização do produto impuro com tolueno/hexano forneceu 7,59 g de 2-butil-5-hidroxime ti1-4-trifluororne til-1-/ (2'-trifenil-metiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-imidazol.
RMN (200 MHz, CDCL^: cT 7,93 (d de d, ÍH), 7,46 (m, 2H), 7,35-7,08 (m, 12H), 6,90 (d, 6h), 6,71 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,39 (d, 2H), 2,53 (t, 2H), 1,63 (quint.,
2H), 1,30 (sext., 2H), 0,85 (t, 3H).
Parte C: Preparação de 2-butil-5-hidroximeti1-1-/ (2'-lHte trazo 1-5-il)— bifeni 1-4-il ) -rne ti 1/-4-trif luorome tilimidazol
Uma solução de 4,06 g de 2-butil-5-hidroximetil-4-trifluorometil-l-/ (2’—(trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifeni1-4—i1)-meti1/—imidazol em 4θ ml de ácido clorídrico a 10$ e 8o ml de tetra-hidrofurano foi agitada a temperatura de 25°C durante 2 horas e em seguida vertida sobre água, conten do um excesso de hidroxido de sódio. A solução aquosa foi lavada com éter dietílico; o pH ajustado para 3 com ácido clorí drico a 10$ e em seguida extraída com clorofórmio. Os extractos clorofórmicos reunidos foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. A cromatografia de coluna, eluição com metanol a 10$/clorofórmio, forneceu 2,04 g de 2-butil-5-hidroxime til-1—/ (2’-(lH-tetrazol-5-ϋ)-bifeni1-4-il)-metil7-4-trifluorometilimidazol sob a forma de um sólido amorfo.
RMN (200 MHz, DMSO-dg): ,/ 7,68-7,47 (m, 1H) , 7,02 (A2B2, 4h), 5,43 (largo s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,44
14 (s, 2Il), 2,47 (t, 2H), 1,47 (quint.,
2H), 0,77 (t, 3H).
Exemplo 93
Parte A: Preparação de 4—azidometil-2'-metoxi-carbonilbifenilo
A uma solução agitada de 4-bromometil-2'-metoxicarbonilbifenilo (150 g, 0,49 mole) em 500 ml de dimetilformamida adicionaram-se 80 g (1,23 mmole, 2,5 eq) de azeto de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (cerca de 18 horas) filtrada e o filtrado partilhado entre acetato de etilo e água, 5θ0 ml de cada. A fase orgânica foi lavada mais duas vezes com água, uma vez com solução saturada de cloreto de sódio aquosa e seca com sulfa to de magnésio anidro antes de se filtrar e concentrar para fornecer 111,3 g (rendimento de 85^) de um óleo amarelo que se utilizou na fase seguinte sem outra purificação.
RMN (CDC13, TMS.J·) 7,9-7,1 (m, 8h) ; 4,35 (s, 211) ; 3,55 (s,
3H) IV V 2487 cm-1 max
Parte B: Preparação de cloridrato de 4-aminometil-2'-metoxi-carbonilbifenilo composto azida, preparado anteriormente, ffoi dissolvido em 1 litro de metanol. A solução foi dividida em três volumes iguais e colocada em frascos de PARI? de 500 ml.
Adicionou-se a cada frasco, 6,7 g de paládio sobre carvão a 53>
(Atenção: pirofórico! adicionar sob atmosfera de azoto). Os frascos foram agitados num hidrogenador de PARR sob 2,8-3,5 Kg/
215 /cm de Hg durante 4 a 5 horas (é, também, aceitável durante a noite). A mistura foi filtrada por sucção através de uma placa de celite e o filtrado concentrado para fornecer um resíduo amarelo viscoso (88 g). Este foi dissolvido em 500 ml de acetato de etilo a que se adicionou, sob agitação, uma solução de acetato de etilo saturada com ácido clorídrico ani dro (100-150 ml) até precipitação completa. 0 cloridrato de amina produzido deste modo foi filtrado sob sucção, lavado com acetato de etilo e hexano e seco sob vazio para fornecer 48,5 g (total de 40$ do brometo) num sólido branco. P.f. 204°-208°C. RMN (CDCl^, CD^OD; TMS) ^7,9-7,25 (s, 8H); 4,2 (s, 2H); 4,1-3,8 (largo, 3H; desvio em D20); 3,6 (s, 3H).
HRMS calculado para C H N0_ (base livre); M/Z 241,1103;
±5
Determ.: M/Z: 241,1045.
Parte C: Preparação de l-£ 2·-carboxifenil-4-il)-metil-2-propiltio-5-hidroximetilimidazol composto em título foi preparado a partir de 4'-aminometilbifenil-2-carboxilato de metilo pelos processos descritos nos exemplos 72, Partes A e B e 85, Parte E. P.f. 194°-195°C.
Os compostos 4-bifenilmetílicos no Quadro 6, foram preparados ou podem ser preparados pelos processos dejs critos nos exemplos 85-92B ou por processos descritos anteri ormente.
216
Quadro 6
Ex.
^6 -73.8 nbutilo- ClC^OH n-butilo CF^OHCl n-butilo H CF^OH
7 n-butilo H CFFOH — 2
nbutilo Cl ch2och3
n-butilo Cl
CH2OCH(CH3>2
P.F» (°C)
168°-169,5°
197°-198°
154o-155° (sólido amorfo)
166,5°-169,0°
156o-158°
217
Quadro 6 (continuação)
Ex.
No . ^8
100 n-butilo Br CH2OH
101 n-butilo F CH2OH
102 n-butilo I CH2OH
103 < ( >“ Cl CH2OH
104 0 Cl CH2OH
105 n-butilo CHjOH 1
106 n-butilo Cl ch2oh
107 etilo Cl
CH2OH
P.F. (°C)
175°-178°
165° (dec)
205° (dec)
185°-186°
153°-156°
218
Quadro 6 (continuação)
No. R6 El ^8
108 n-propilo Cl CH2OH
109 n-pentilo Cl
CH^OH
P.F. (°C)
198°-2OO° (sólido amorfo)
110 n-hexilo Cl ch2oh
84°-88°
111 n-butilo Cl
H2 n-butilo Cl
219
Quadro 6 (cont.)
L»^.(°c) n-pro- Cl pilo ch2oh (sólido ' c amorfo n-pro pi Cl lo
CHO n-bu- Cl tilo ch2co2h n-bu ti c 1 lo ch(ch3)co2h
(sólido^ amorfo
221°-222°
118°—120° n-butilo
CH OH K02
CO H
Ό
154°-157° n-bu- CH OH Cl
- tilo 2 / \
(pó branco)6 n-butilo NO
CH OH
WxN / \
Ν K WH
220
121 n-butilo Cl
122 n-butilo Cl
157°-159°
123 n-C.H„S H CH OH
— 4 9 2
124 t>CH2S H ch2oh
124A n-pro- ^3 ch2ch
pilo
194,5°-195', 5°
229°-230,5°
19O°-191°
1243 ^°~ pilo
CH2OH
197°-198°
221
Quadro 6 (continuação)
/ /
124C n-butilo Br CH20H
P.F. (°C)
(sólido f amorfo)
124D n-pro- CF„ ClkOH pilo (sólido amorfo)®
124E n-bu- CF CF CH.OH tilo 2
124F n-pro- CFjCFg CH20H pilo
124G n-pro- (CFO)OCF, pilo 2 Δ J
CH20H
124H n-propilo ch2db
r=\
(sólido^ amorfo) (sólido amorfo)
169°-17O,5°
154o-157°
222 -
R13
Quadro 6 (continuação) R6 R7 R8
X
P.F.(°C)
1241 n-propilo (CF2)5CF3
CH20H
(sólido amorfo)
124J n-pro- CcFc pilo 6 5 ch2oh
124K n-propilo
ch2oh
124L n-buti- J lo ch2oh
(sólido amorfo) (sólido amorfo) (sólido „ \ m amorfo)
-223a RMN (200 MHz, DMSO-dg) δ 7,69 (dd, 1H) ; 7,54 (d de t, 1H) ; 7,43 (d de t, 1H) ; 7,33 (d, 1H) ;
7,16 (A2B2, 4H); 6,76 (s, 1H) ; 5,24 (s, 2H);
4,34 (s, 2H) ; 2,50 (t, 2H) ; lz49 (quint., 2H) ;
1,25 ( sext^H) ; 0.80 (t, 3H) .
b RMN (200 MHz, DMSO-dg) δ 7.70 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,42 (t, 1H) , 7,28 (o, 3H), 7,10 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,18 (m, 4H), 0,79 (t, 3H).
c RMN (200 MHz, CDC13/CD3OD): 57,82-6,93 (m,
8H); 5,21 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 2,55 (t, J= 7,5hz, 2H); 1,70-1,59 (a, 2H); 0,92 (t, J= 7.5 hz, 3H).
d RMN (200MHz, CDC3)Ú9.65 (s, 1H); 7,95-6,96 (m, 8H); 5,51 (s, 2H); 2,59 (t, J= 7,5 hz, 2H); 1,70-1,63 (a, 2H); 0,92 (t, J= 7,5 hz, 3H) .
e RMN (200 MHz, CDC13) δ 7,76 (d, 1H, J= 7Hz) ;
7,57 (t, 1H, J= 7Hz); 7,49 (t, 1H, J= 7Hz);
7,40 (d, 1H, J= 7Hz); 7,02 (d, 2H, J= 8Hz) ;
6,81 (d, 2H, J= 8Hz); 5,03 (s, 2H); 4,28 (s,
2H); 2,46 (t, 2H, J= 7Hz); 1,47 (t de t, 2H,
J= 7,7Hz); 1.17 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0.73 (t. 3H, J= 7Hz).
f RMN (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,71-7,50 (m, 4H), 7,04 (A2B2, 4H) , 5,26 (s, 2H), 4,32 (s, 2H) ,
2,46 (t, 2H) , 1,45 (quint. 2H) , 1,24 (sext., 2H), 0,81 (t, 3H).
g RMN (200 MHz, DMSO-dg): δ 16,25 ( largo Sf ih)
7,72-7,50 (a, 4H), 7,05 (A2B2, 4H) , 5,44 (largo s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,47 (t, 2H) , 1,52 ( sext., 2H), 0.83 (t, 3H) .
22b
h -RMN (200 MHz, DUSO-dg): δ 7,72-7,50 (m, 4H) , 7,05 (á2B2, 4H), 5z45 ( largo s, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 2y49 (t, 2H) , 1,.44 (quint., 2H) , 1,22 ( sext., 2H) , 0,78 (t, 3H) .
i -RMN '2θθ ^2> DUSO-dg): δ 7,73-7,53 (π, 4B) , 7,04 (A2B2> 4H), 5,48(laxgpslH), 5,32 (s, 2H) ,
4,46 (s, 2H), 2,47 (t, 2H) , 1,51 (sext., 2H) , 0,82 (t, 3H).
j -RMN (200 MHz, DUSO-dg) : δ 12,74 (largo s, 1H),
7,71 (d, 1H), 7,56 (t, 1B), 7,44 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,08 (d, 2H) , 5,47 (largo s, 1H) , 5,4o (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,53 (t, 2H) , 1,55 (sext., 2H) , 0,84 (t, 3H) .
k -RMN (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,73 (d, 1H), 7,62-7,32 (d, 5H), 7,14 (d, 2H), 5,39 (s, 2H) , 5,23 ( largo s, 1H) , 4,34 (s, 2H) , 2,56 (t, 2H) ,
1,57 ( sext., 2H) , 0,87 (t, 3H) .
-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 16,25 (largo s, 1H), 7,71-7,52 (m, 4H) , 7,04 (A^, 4H) , 5,45 s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2,48 (t, 2H) , 1,50 ( sext.-, 2H) , 0,82 (t, 3H) .
m -RMN (200 MHz, DMSO-dg) : <5 16,30(largo s, 1H) ,
7,67-7,52 (π, 4H), 7,07 (A^, 4B), 5,33 s, 3H), 4,33 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,45 (quint., 2H) , 1,23 (sext., 2H), 0,80 (t, 3H) .
225
Exemplo 125
Preparação de 1-/ (21-carboxibifenil-4-il)-metil-2-butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído
Uma solução de 1,46 g de 1-/ 2'-carboxibifenil-4-il)-metil7-2-buti1-4-cloro-5-hidroximetilimidazol e 7,3θ g de bióxido de manganésio activado em 40 ml de tetrahidrofurano foi agitada à temperaturade 25°C durante 5 dias. A mistura foi filtrada através de celite<9 e o filtrado con centrado sob vazio. A cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo com metanol 2-10%/clorofórmio seguida por recristalização com acetato de etilo forneceu 0,71 g de 1-/ (2’-carboxibifenil-4-il)-metil7-2-buti1-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído (P.f. 154°-158°C (dec.)). RMN (200 MHz,
DMSO- d6) οΓ12,85 (largo s, 1H), 9,77 (s, 1H), 7, ,77 (d, 1H),
7,62 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (d, 1H) , 7,26 (a2B2, 4h),
5,67 (s, 2H), 2,70 ( *, 2H), 1,56 (quint. , 2H), 1,28 (sext.
2H) , 0, 83 (t, 3H).
Exemplo 126
Preparação de 1-^ (2’-carboxibifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloroimidazol-5-carboxilato de metilo
A uma mistura de 1,45 g de l-/~(2'-carboxibifenil-4-il)-met±17-2-butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído e
0,91 g sz cianeto de sódio em 20 ml de metanol à temperatura de 25°C foi adicionado 0,32 ml de ácido acético seguido por 7,25 g de dióxido de manganésio. A mistura resultante foi agitada à temperatura de 25°^ durante 40 horas. Em se226 guida a mistura reaccional foi filtrada por
filtrado diluída com água. A solução aquosa foi corrigida para pH 3 por meio de ácido clorídrico e extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produ to impuro foi recristalizado com éter dietílico para forne cer 0,90 g de 1-/ (2’-carboxibifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloroimidazol-5-carboxilato de metilo (P.F. 154°-155°C). RMN (200 MHz, DMSO-d6): of 12,75 (largo s, 1H), 7,73 (d, 1H),
7,58 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,07 (d, 2H) , 5,63 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,56 (quint., 2H), 1,29 (sext., 2H), 0,83 (t, 3H).
Exemplo 127
Preparação de l-/~(2'-carboxifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloroimidazol-5-carboxamida
Fez-se borbulhar amoníaco anidro em 40 ml de iso propanol até à saturação do dissolvente. A esta solução adicionaram-se â temperatura de 25°C, 0,49 g de cianeto de sódio pulverizado e, em seguida, 0,8o g de 1-/ (2’-carboxibifenil-4-il)-metil7-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído e, finalmente, 3,48 g de dióxido de manganésio. Esta mistura foi agitada à temperatura de 25°C durante 65 horas. A mistura reaccional foi filtrada por celite'<-' e o filtrado concentrado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução aquosa foi agitada para um pH 3, utilizando-se ácido clorídrico e em seguida foi extraída com cloreto de metileno. As fases orgâ nicas reunidas foram lavadas com solução
de sódio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e con centradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica, com eluição por isopropanol 0—10% (clorofórmio) produziu 0,22 g de 1—/ (2'-carboxibifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloroimidazol-5-carboxamida sob a forma de um sólido branco (P.F. 200°-202°C). RMN (200 MHz, DMSO-d6): /12,74 (largo s,
1H) ; 7,71 (d, 2H); 7,56 (t, 1H); 7,48-7,30 (m, 6H);
7,09 (s, 2H); 5,57 (s, 2H); 2,59 (t, 2H); 1,51 (quint.,
2H) ; 1,26 (sext., 2H); 0,80 (s, 3H) .
Exemplo 128
Parte A: Preparação de 1-/ (21-carbometoxibifenil-4-il)-me til7-2-butil-4—cloroimidazo1-5-carboxaIdeído
Uma mistura de 2,06 g de 1-/ (2'-carbometoxibifenil-4-il)-me til7-2-butil-4-cl oro—5—hidroximetil-imidazol e 3,08 g de dióxido de manganésio activado em 20 ml de cloreto de metileno à temperatura de 25°C foi agitada durante 4θ horas. A mistura reaccional foi filtrada por celite'<^ e o filtrado concentrado sob vazio. A cromatografia de coluna, com eluição por acetato de etilo/hexano forneceu 1,15 g de l-/“(2·-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído. RMN (200 MHz, CDCl^) 9,76 (s,
1H; 7,83 (d de d, 1H); 7,52 (t de d, 1H); 7,4o (t de d,
1H) ; 7,31 (d de d, 1H) ; 7,17 (A2B2, 4H); 5,58 ( >, 2H);
3,63 (s, 3H); 2,67 (t, 2H); 1,70 (quint., 2H) ; 1,38
(sext., 2H); 0,90 (t, 3H).
228
Parte B: Preparação de l-/~(2’-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-2-(1—bromobutil)-4-cloroimidazol-5—car boxaldeído
Uma mistura de 1,12 g de 1-/ (2’-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldeido e 0,49 g de N-bromossuccinimida em 40 ml de tetracloreto de carbono foi submetida a irradiação de uma lâmpada de ultra-violetas com filtro de pirex durante 30 minutos. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado concentrado sob vazio.
A cromatografia de coluna utilizando como eluente acetato de etilo/benzeno forneceu 0,54 g de 1-/ (21-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-2-(1-bromobutil)-4 —cloroimidazol-5—carbox— aldeído. RMN (200 MHz, CDCl^) J 9,87 (s, 1H); 7,86 (d, 1H);
7,54 (t, 1H) ; 7,46 (t, 1H); 7, 30 (m, 3H) ; 7,H (d, 2H);
6,16 (d, 1H); 5,32 (d, 1H); 4, 79 (t, 1H) ; 3,65 (s, 3H);
2,32 (m, 2H); 1,34 (sext., 2H); 0,83 (t, 3H) .
Parte C: Preparação de 1-^ (2 *-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-2-(1-trans-butenil)-4-cL oro-imidazol-5-carboxaldeído
Uma solução de 0,54 g de 1-/ (2’-carbometoxibif enil-4-il)-metil7~2—(1-bromometil)-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído e 0,33 ml de 1,8—diazabiciclo/ 4.5.θ7~undec— -7-θηο em 10 ml de tetra—hidrofurano foi agitada à temperatura de 25°C durante 18 horas. À mistura reaccional foi diluída com éter dietílico, lavada com ácido clorídrico diluído, água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob va- 22 9 zio. A cromatografia de coluna, eluída com acetato de etilo/ /benzeno, forneceu 0,26 g de l-/'(2'-carbometoxibifenil-4-il)-metil7~2-(1-trans-butenil)-4-cloroimidazo1-5-carboxaldeído. RMN (200 MHz, CDCl^) 9,75 (s, 1H); 7,82 (d,
1H); 7,51 (t, 1H); 7,90 (t, 1H); 7,33-7,07 (m, 6h); 6,27 (d, 1H); 5,62 (s, 2H); 3,62 (s, 3Η); 2,30 (quint., 2H);
1,09 (t, 3H).
Parte D: Preparação de 1—/ (2’—carbometoxibifenil-4-il)— -meti 17—2— (1-trans-butenil) -4-cloro-5-hidroxime til. imidazol
A uma solução de 0,26 g de 1-/ (2’-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-2-(1-trans-butenil)-4-cloro imidazol-5-carboxaldeído em 10 ml de metanol à temperatura de 0°C foram adicionados 0,24 g de broro-hidreto de sódio, ou porções durante 30 minutos. A mistura foi agitada durante mais meia hora à temperatura de 0°C e em seguida vertida sobre uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10$. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vazio. A cromatografia de coluna, utilizando como eluente acetato de etilo/benzeno, forneceu 0,23 g de l-/~(2'-carbome toxibifenil-4-il)-metil7~2-(1-trans-butenil)-4-cloro-5-hidroximetilimidazol. RMN (200 MHz, CDCl^) J 7,84 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,^0 (t, 1H); 7,29 (m, 3H); 7,08 (d, 2H); 6,86 (d de t, 1H); 6,17 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,54 (largo s, 2H); 3,63 (s, 3H); 2,23 (quint., 2H);
1,04 (t, 3H).
30
Parte E:
Preparação de
1-/ (2’-carboxifenil-4-il)-me ti 17-2—(I-trans—butenil)-4-cloro-5-hidroxime tilimi— dazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 85, Parte E. A partir de O,23g de 1-/ (2 *-carbome toxibifenil-4-il)-me ti17-2-(1-trans-butenil)-4-cloro-5-hidroximetilimidazol, obtiveram-se 0,16 g de
1-/ (2’-carboxibifeni1)-4-11)-metil7-2-(1-trans-butenil)-4-cloro-5-hidroximetilimidazol (200 MHz, DMSO-dg) J 7,71 (d,
1H); 7,32 (m, 3H); 7,11 (d,
6,39 (d, 1H); 5,38 (s, 2H);
(largo s, 2H); 2,18 (quint.,
(P.f. 198,5°-199,5°C). RMN
1H); 7,56 (t, 1H); 7,44 (t,
2H) ; 6,62 (d de t, 1H);
5,33 (largo s, 1H); 4,35
2H) ; 0,99 (t, 3H).
Exemplo 129
Preparação de 1-/ (2’-carboxibifenil-4-il)-metil7-2-(1-trans-butenil)-4-c1oro imidazol-5-carboxald e ído
Este composto foi preparado de acordo com o processo do exemplo 125· A partir de 0,5θ g de 1—/ (2’-carboxifenil-4-il)-metil7-2-(l-trans-butenil)-4-cloro-5-hidrox2 -metilimidazol e 2,50 g de dióxido de manganésio obtiveram— se 0,24 g de 1 —/ (21 —carboxibifenil-4-il)-meti17-2-(1 —trans-butenil)-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído (P.f. 164°-166°C). RMN (200 MHz, DMSO-dg) 12,79 (largo s, 1H); 9,70 (s, 1H);
7,72 (d, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,15 (d, 2H); 7,01 (d de t, 1H); 6,65 (d, 1H); 5,71 (s, 2H); 2,28 (quint., 2H); 1,04 (t, 3H).
231
Os compostos representados no Quadro 7 foram
Quadro 7 preparados ou podem ser preparados mediante a aplicação dos processos descritos nos exemplos de 125 a 129 ou por processos descritos anteriormente.
P.F. (°C) (sólido amorfo)
131 n-butilo CF^
CHO
132 n-butilo Cl
CHO
132°-134°
127,5°-131,5° /’Λ
133 n-butilo CF^
CHO
(sólido amorf o)
232
-Quadro 7 (continuação)
Ex. No.
R8
134 n-butilo Cl conbch3
135 nbutilo Cl con(ch3)2
136 CB3CH=CH- Cl ch2oh
P.F. (°C) (sólido amorfo) (sólido amorfo)
137 CH3CH2CH=CH- CF3 ce2oh
217°-219°
138 CH3CH=CH- Cl
CHO
139 CH3CH2CH=CH- Cl ch2oh
(sólido amorfo)
140 CH3CH2CH=CH- Cl
CHO
233
Quadro 7 (continuação)
140A n-propilo
CHO
(sólido ç amorfo)
140B n-propilo CF2CF3 CHO
(sólido amorfo)®
140C n-propilo C?3 CHO
140D n-butilo Br CHO
140E n-butilo Br CHO
140F CH3CH2CH=CH- CF3 CHO 4 — CO2H c
\=7
(sólido amorfo)
169,5°-171° (sólido amorf o)
134°-135,5°
- 234 Quadro 7 (continuação)
Ex. ^6
No. ^8
140G n-propilo ^2^3 CHO
140H n-butilo C?3 C02CH3
~0“” P.F. (°C) (sólido amorfo)
4O
r=ft ( sólido amorfo)
1401 n-butilo C?3 C02CH2CH3 /N=N\ (sólido amorfo)
•-O
140J n-butilo CT3 C0NH2
140K n-butilo I CHO
140L n-butilo Cl CHO
224,5°-225,5° (sólido „ \ m amorfo)
Λ”N\ 184,5°-187,5°
- 235 a RMN (200 MHz, DMSO-dg) δ 12.76 (largo s, 1H)
β.67 (ε, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.55 ✓
(t, 1H); 7.43 (t, 1H) ; 7.30 (m, 3H); 7.06 (d,
2H); 5.63 (s, 2H); 2.67 (t, 2H); 2.57 (suint.,
2H) ; 2.27(sext. ,2H); 0.81 (t, 3H) .
b RMN (200 MHz, DMSO-dg): 5 9.87 (s, 1H),
7.67-7.47 (m, 4H) , 7.01 (A^, 4H) , 5.63 (s,
2H), 2.66 (t, 2H), 1.53 (quint. ,2H), 1.25 (sext. ,2H), 0.78 (t, 3H).
c RMN (200 MHz, DMSO-dg) δ 12.75 (largo s, 1H) ; 8,10 (largo quart., 1H); 7.72 (d, 1H); 7.57 (t,
1H); 7.45 (t, 1H); 7.32 (m, 3H) ; 7.10 (d, 2H) ;
5.51 (s, 2H); 2.75 (d, 3H); 2.58 (t, 2H); 1.52 (quint., 2H); 1.27 (sext., 2H) ; 0.81 (t, 3H) .
d RMN ;200 MHz, DMSO-dg) δ 12.77 (largo s, 1H) ;
7.73 (d, 1H); 7.57 (t,lH); 7.45 (t, 1H); 7.33 (n, 3H); 7.09 (d, 2H); 5.20 (br s, 2H); 2.83 (ε, 3H); 2.73 (t, 2B); 2.66 (ε, 3H); 1.63 (quint.,2H); 1.36 (sext., 2H) ; 0.89 (t, 3H) . e RMN (200 MHz, DMSO-Dg): δ 7.51-7.71 (a, 4H);
6.94-7.23 (m, 4H); 6.53-6.76 (m, 1H); 6.32 (d,
1H, J= 7Hz); 5.34 (ε, 2H); 4.34 (ε, 2H);
2.10-2.30 (η, 2H); 0.98 (t, 3H, J= 7Hz).
f RMN (200 MHz, DMSO-Dg): δ 12.79 (br ε, 1H),
9.95 (ε, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (η, 3H), 7.12 (d, 2H), 5.72 (ε, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.64 (sex^SH), 0.88 (t, 3H) g RMN (200 MHz, DMSO-Dg): δ 12.79 (largo s, 1H)
9.93 (s, 1H), 7.72 (d, 1B), 7.57 (t, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.33 (η, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.70 (ε,
2H), 2.73 (t, 2H), 1.63 (sext.,2H), 0.86 (t, 3H) .
36 h RMN (200 MHz, DMSO-Dg): δ 8.90 (s, 1H),
7.72- 7.50 (m, 4B) , 7.04 (A^, 4H) , 5.64 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.59 (sext.,2H) ,0.84 (t, 3.
i RMN (200 MHz, DMSO-Dg): δ 9.57 (s, 1H) , 7.69-7.47 (m, 4H) , 7.01 (A^, 4H) , 5.56 (s, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.50 ( quint., 2H), 1,24 (sext., 2H), 0,78 (t, 3H) .
j RMN (200 MHz, DMSO-Dg): δ 9.92 (s, 1H),
7.73- 7.52 (m, 4H), 7.05 (ÁgBg, 4B), 5.67 (ε, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.57 (sext. ,2H) .0.84 (t, 3H'' k RMN (200 MHz, DMSO-Dg): δ 16.35 (largo s,1H),
7.73- 7.51 (m, 4H) , 7.03 (A^, 4H), 5.57 (b, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.67 (t, 2H) , 1.56 (quint., 2H) . 1.28 (sext. ,2H) , 0.83 (t, 3H) .
RMN (200 MHz, DMSO-Dg): δ 7.73-7.50 (·, 4H), 7.03 (A^, 4H), 5.57 (s, 2H) , 4.24 (quart., 2H) , 2.66 (t, 2H), 1.56 Cquint. , 2H) ,1.28 (sext., 2H), 1.19 (t, 3H), 0.82 (t, 3H) .
m RMN (200 MHz, DMSO-Dg): δ 16.25(largo s, 1H) ,
9.47 (ε, 1H), 7.71-7.49 (a, 4H) , 7.03 (A^, 4H), 5.58 (s, 2H), 2.61 (t, 2H) , 1.51 (quint., 2H), 1.25 (sext. ,2H) , 0.81 (t, 3H) .
37 -
Exemplo 141
Parte A: Preparação de 1-/ (21-aminobifenil-4-il)-metil7~ -2-butil-4—cloro —5-metoximetil —imidazol
Uma solução de 4,40 g de 1-/ (2'-nitrobifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-metoximetilimidazol, 2,10 g de ferro em pó, 4,25 ml de ácido acético glacial e 200 ml de metanol foi submetido a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, o dissolvente foi eliminado sob vazio, e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. 0 precipitado formado p por sais de ferro foi retirado por filtração em celite e a solução resultante foi lavada com água e a solução satura da com cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, concentrada. A cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluição com acetato de etilo/benzeno a 10-30$) forneceu 2,95 g de 1—/ 2'-a’inobifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-metoximetilimidazol; RMN (200 MHz, CDCl^): tf 7,43 (d, 2H); 7,19-7,04 (m, 4H); 6,80 (m, 2H); 5,19 (s, 2H); 4,33 (s,
2H); 3,70 (largo s, 1H); 3,28 (s, 3H); 2,59 (t, 2H);
1,67 (quint., 2H); 1,34 (sext., 2H); 0,87 (t, 3H).
Parte B: Preparação de 1—/ (2'-trifluorometáno-sulfonaniidobifenil-4-il)-metil7 -2-butil-4-cloro-5-me toxime tilimidazol
A uma solução de 2,95 g de 1-/ (2'-aminobifenil-4-il)-metil7~2-butil-4-cloro-5-nietoximetilimidazol e 1,07 ml de trietilamina em 30 ml de cloreto de metileno à temperatura de -78°C adicionou-se 2,59 ml de anidrido trifluorometa2 38 ·*<
/ t
que a temperatura de reacção no-sulfónico, gota a gota, com uma velocidade tal permanecesse abaixo de -50°C.
A seguir a adição, a mistura reaccional foi deixada a retomar lentamente a temperatura de 25°C . Neste ponto a mistura foi vertida sobre ácido acético aquoso diluído
A suspensão re sultente foi agitada vigorosamente durante vários minutos e, em seguida, extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas, foram lavadas com agua e solução concentra da de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anid ro, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna sobre gel de sílica, com acetato de etilo a 20-50$/benzeno forneceu 0,80 g de
1-7 (2 '-trifluorome tanosulfonamidobifenil-4il)-me til7-2-butil-4-cloro-5-me toximetilimidazol , P.f. 148°
-150°;
RMN (200 MHz,
CDC13) eí 7,60 (d, 1H);
7,44-7,27 (m,
5H) (d,
2H)
5,20 (s, 2H)
4,29 (s,
2H); 3,27 ( s,
3H) (t,
2H)
1,65 (quint
2H)
1,35 (sext.,
2H)
0,88 ( t,
3H)
Os exemplos de 142 a
147 poderão ser preparados pelo s processos descritos no exemplo
141, utilizandose compostos iniciais apropriados
239
Ex .
No .
142 n-butilo
143 n-hexilo
144 n-butilo
R7 R8
Cl
Cl
145 FCH2CH2CH2CH2- Cl
146 BO2CCH2CH2CH2CH2- Cl
147 CH3O2CCB2CH2- Cl
P.F. (°C) cb2och3 cb2°cb3 cb2ob
CH2OB ch2oh ch2oh
171°-172°
24ο Exemplo 148
Parte A: Preparação do cloridrato 2-butil-l-/ (2'-carbometoxibifenil-4—il)-metil7~4-cloro-5-(clorometil)imicazo1
Preparou-se o cloridrato 2-butil-l-/ (2'-carbome toxibifenil-4-il)-met il/-4-cloro —5-(clorometil-imidazol a partir de 2-butil-l-/ (2’-carbometoxibifeni1-4-il)-metil/-4-cloro-5-(hidroximetil)-imidazol utilizando-se o processo do exemplo 1, Parte B. P.f. 156,0°-161,0°C RMN (200 MHz, CDCl^) < 7,90 (d, 1H, 7Hz); 7,56 (t, 1H, J=7Hz); 7,45 (t, 1H, J=7Hz); 7,43-7,26 (m, 3H); 7,12 (d, 2H, J=8Hz);
5,47 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,14 (t, 2H, J= =7Hz); l,80 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,44 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,92 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C23H24C12N2°2*HC1; C’ 59’05*’ H» 5,39; N’ 5,99. Determ· C, 58,80; H, 5,48; N, 5,69.
Massa Calculada para : 430,1215 Determ.
430,1215.
Parte B: Preparação de 5-azidometil-2-n-butil-l-/-(2'-carbome toxibifenil—4-il)-me til/-4-cloro imidazol
Misturou-se e agitou-se durante a noite o clc> ridrato de 2-butil-l-/ (2’—carbometoxibifenil-4-i1)-metil/-4-cloro-5—clorometi1)-imidazol (3,31 g, 7,67 mmoles,!eq), azeto de sódio (1,50 g, 23,0 mmoles, 3 eq)
Em seguida adicionaram-se 500 ml de água e e 100 ml de DMSO.
extraiu-se a fase aquosa com 3 x 300 ml de acetato de etilo. As fases orgâni241
cas foram secas com sulfato de magnésio, concentradas para
fornecer 3,48 g de un- 1 produto sob a forma de um óleo.
RMN (200 MHz, CDC13) J 7,85, (d , 1H, J= 7Hz); 7,54 (t, 1H,
J=7Hz); 7,40 (t, 1H, J= 7Hz); rr í 9 28 (d, 2H, J=8l!z); 7,00
(d, 211, J =8Hz); 5,20 (s, 2H); 4, 23 (s, 2H); 3,67 (s, 3H);
2,63 (t, 2H, J= 7Hz); 1,73 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,39
( t de q, 2H, J= 7,7 Hz); 0,91 ( t» 3H , J = 7Hz). Massa Cal-
culada para
H C1N 0 : 438,1697. Deter.: 438,1669.
Preparação de
5-Aminometil-2-butil-l-/ (2'-carbome toxibifenil-4-i 17-4 -cloroimidazol
Realizou—se a hidrogenação de 5-^zilometil-2-but il-1-/ (2'-carbome toxibifeni1-4-il)-me ti17-4-cloroimidazol (3,48 g) à pressão de 1 átomo em 100 ml de metanol, sobre 0,5 S de paládio sobre carvão a 10%. Após 1 hora, a mistura foi filtrada através de celite e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer 2,80 g dum produto sob a
forma de um óleo . RMN (200 MHz, CDC13) cT 7, 84 (d, 1H, J=
= 7Hz); 7,52 (t, 1H, J = 7Hz); 7,40 ( t, 1H, J= 7Hz); 7,30
(d, 1H, J= 7Hz); 7,26 (d, 2H, J= 8Hz); 7,02 (d, 2H, J= 8Hz);
5,27 (s, 2H); 3, 74 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 2,6O (t, 2H,
J= 7Hz); 1,67 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,36 ( t, de q , 211,
J= 7,7Hz); 0,86 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para
C23H26C1N3O2. (DMSO) : C, 63,91; H, 6,48; N, 9,32. Deter.: C, 63,78; H, 6,30; N, 9,14.
Parte D: Preparação de 5—aminometil-2—butil-1-/ (2'-carboxibifeni1-4-il)-meti17-4-cloroimidazol
Mistutou—se e submeteu-se a refluxo durante
-242 f .
( a noite sob atmosfera de azoto, 5-ami-rlome til-2-butil-l-/” ( 2'-carbometoxibi fenil-4-il)-me til7-4-cloroimidazo1 (1,64 g, 3,98 mmoles, 1 eq), hidróxido de potássio em metanol 0,5N (11,96 ml, 5,98 mmoles, 1,5 eq), 1,0 ml de água e 20 ml de metanol. A solução em seguida foi levada à neutralidade com ácido clorídrico IN e os dissolventes eliminados sob vazio. 0 resíduo foi retomado com dimetilformamida e os sais filtrados. A dimetilformamida foi eliminada sob vazio e forneceu 1,76 g de um produto vítreo.
RMN (200 MHz, DMSO-dg) ^7,50 (d, 1H, J=7Hz); 7,40-7,18 (m, 5H); 6,92 (d, 2H, J= 8Hz); 6,50 (largo m, 3»); 5,26 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J= 7Hz); 1,51 (t, de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,81 (t,
3H, J= 7Hz).
Parte E : Preparação de 2—Butil—2-/ (2'-carboxibifenil-4-il)-me til7-4-cloro-5-eoxi-carbonilaminome til)-imidazol
Preparou-se 2-butil-l-/ (21-carboxibifeni1-4-il) — me til7~4 — cloro —5—(etoxicarbonilaminome til)—imidazol a partir de 5-aminometil—2—n—butil—1-/ (2 ’-carboxibifenil-4-il)-metil7-4-imidazol utilizando-se cloroformato de etilo e o pro cesso de Schotten Baumann, descrito no exemplo 209, Parte B: P.f. 144,O°-147,0°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) / 12,74 (s, 1H);
7,73 (d, 1H, J= 7Hz); 7,63-7,27 (rn, 5«); 7,03 (d, 2H, J= = 10Hz); 5,27 (s, 2H); 4,60 (largo d, 2H, J= 7Hz); 3,90 (q, 2H, J= 7Hz); 3,34 (s, 2H); 2,47 (t, 2H, J= 7Hz); 1,48 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,24 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 1,06
- 243 -
(t, 3H, J= 7Hz); 0,78 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C? ^gClN^. (H^O) Q , : C, 63,17; H, 6,06; N,
8,83. Encontrado: C, 6330; H, 6,35; X, 8,44.
Os exemplos de 149 a 159, que constam do Quadro 9, foram preparados ou podem ser preparados utilizando-se o cloroformato apropriado pelo processo descrito no exemplo 148, Partes D e E (esta ordem pode ser alterada por um téccnico), isto é, partindo do éster de amina da parte C que se faz reagir com um cloroformato sob condições do tipo Schotten-Baumann seguida de hidrólise do éster, se necessário.
- 244 Quadro 9
C| c| C| C| c| C| Cl
-butilo Cl -butilo Cl -butilo Cl -butilo Cl -butilo Cl -butilo Cl -propilo Cl
ch3 co2h CH2CH2CH3 CO2H ch2(ch3)2 co2h CH2CH2CH2CH3 CO2H X-adamanfilo CO2H
CH3 co2h n-butilo Cl CHg n-butilo Cl (CH2)2CH3
n-propilo
N-N
H
P.F. (°C)
198,0°-200,0°
151,o°-155,o° 115,5°-117.O° 135,5°-138,0°
123,O°-125,0°
170,0°-172,0°
2h 5 -
dos ou podem ser preparados a partir de 2-n-butil-l-/ (2
-carbometoxif eni1-4 —il) metil7-5-cloro-4-(hidroxiinetil)-imidazol utilizando o processo do Exemplo 148.
Quadro 10
Ex.
No. R6 1 » 00
160 n-butilo Cl
161 n-butilo Cl
162 n-butilo Cl
163 n-butilo Cl
164 n-butilo Cl
R13 P.F. (°C)
CH3 COOH
CH2CH3 COOH
ch2ch2ch3 COOH
CH„CH„CH„CH_ COOH
200°—205°
166,5°-169,5° ch(ch3)2
COOH
2^6 Exemplo 16 5
Parte A: Preparação de 2-n-buti1-1-/ (2’-carbometoxibifenil-9-il)-me til/-4-cloro-5~(1-na f tilaminocarbonilaminometi1)-imidazol
Misturaram—se 5—aminometil-2-butil-l-/ (2'-carbometoxibifenil-9-il)-metil7-9-cloroimidazo1 (1,00 g, 2,9 mmoles, 1 eq) e isocianato de 1-naftilo (0,35 ml, 2,9 mmoles, 1 eq) e agitaram-se em clorofórmio a temperatura ambiente durante três dias. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo purificado por cromatografia rápida em gel de sílica com hexano/acetato de etilo a 1:1 para fornecer 770 mg de um produto branco vítreo. RMN (200 MHz, CDCl^) £ 7,83 (d, 3H, J= 6Hz); 7,67 (d, 1H, J= ÓHz); 7,56-7,18 (m, 9«); 6,97 (d, 2H, J= 7Hz); 6,79 (s, 1H); 5,27 (s, 2H); 9,79 (s, 1H);
9,39 (d, 2H, J= 7Hz); 3,58 (s, 3H); 2,6θ (t, 2H, J= 7Hz);
1,93-1,21 (m, 9H); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
Parte B: Preparação de 2-n-butil-l-l-/_(2'-carboxibifeni1-9-il)-me til/-9—cloro — 5-(1-naf tilaminocarbonilaminometil)-imidazol composto em título foi preparado a partir de
2-n-butil-1-/ (2’-carbometoxibifenil-9-il)-meti17-9-cloro-5-(1-naf tilaminocarbonilaminometil)-imidazol pelo processo de hidrólise descrito no Exemplo 198, Parte D.
380 mg de um sólido branco cristalino:
P.f.
RMN (200 MHz,
DMSO-dg) ^8,95 (s, 1H);
5,39 (s, 2H); 9,30 (d,
8,05-7,03 (m, 15H);
6,97 (s, 1H);
2H, J= 5M; 2,52 (t, 2H, J= 7Hz); 1,98 (t de t, 2H, J=
7,7Hz); 1,21 (t de q,
- 2 4'7 -
211, J= 7Hz) 5 1,48 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,21 (t de q , 211
J= 7,7Hz); 0 ,85 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para
C33H31C1N4° 3' (H,)o,5= c- 68,77; H, 5,60; N, 9,70. De ter. :
C, 68,88; H, 5,67; N, 9,70.
Os exemplos de 166 a 172 no Quadro 11 foram
pre parados ou derão ser preparados, utilizando-se 0 i so cia-
nato apropriado pelo processo descrito no exemplo 165.
248
Quadro 11
Ex.
No. R6 R7
””—”
166 n-butilo Cl
167 n-butilo Cl
168 n-butilo Cl
169 n-butilo Cl
170 n-butilo Cl
171 n-butilo Cl
172 n-butilo Cl
CB3 co2d
ch2ch3 co2H
CH2CB2CH3 CO B
CH2CH2CH2CH3 co2h
ch(ch3)2 CO B
k-À co2h
W-N
1-adamantilo
H
P.F. (°C)
187°-193°
163°-166°
- 249
Preparação de 2-_n-butil-4-c loro-5-me toxime ti 1-1-/ (2'-((tetra
Exemplo 173 zol-5-il) - amino carboni 1 )-bifer.il-9-il) - me til7~imidazol
Primeiramente, converteu-se 1,0 g de 2-ri-butil-1—/ (2 '-carboxi fenil — 4-il)—metil-79— cloro-5-(me toximetil)-imidazol no cloreto de ácido correspondente e em seguida acoplou-se com 5-aminotetrazol mediante a aplicação do processo descrito no Exemplo 78, Parte C, para se obterem 0,87 g de um produto amarelo vítreo. A cromatografia rápida em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 100;í forneceu 77,1 mg de um sólido branco: P.f. 169°-173°C. R.MN (200 MHz, CDCl^, DMSO-d6) J 12,0 (largo s, 1H); 7,73-7,30 (m, 6fl) ; 7,00 (d, 2H, J= 7Hz); 5,18 (s, 2H); 4,23 (s, 2H); 2,55 (t, 2H,
J= 7Hz); 1,63 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,31 (t de q, 2H,
J= 7,7Hz); 0,84 (t, 3H, J= 7Hz).
Análise Calculada para ^24^^6^ '*^7°2 . (Ηρθ) o : C, 55,87;
F, 5,86. Deter.: C, 56,01; H, 6,01.
Exemplo 174
Parte A: Preparação de 2—n—butil-4-cloro-l-/ (2'-(hidroxime ti1)-bifenil —4-il)-metil7~5-(me toxime til)-imidazol
Dissolveram-se em 50 ml de tetra—hidrofurano
5,62 g (13 mmoles, 1 eq) de 2-n-butil-l-/ (2'-carbometoxibif enil-4-il)-me til7-4—cloro-5~ (,ne toxime til)-imid azol (5,62 g, 13 mmoles, 1 eq) e adicionou—se lentamente uma solução de hi— dreto de alumínio e lítio 1M em tetra-hidrofurano (39,5 ml mmoles, 3 eq). A mistura resultante foi submetida a refluxo
2'5 0 durante 2 horas sob atmosfera de azoto e processada de acordo com o processo de Fieser e Fieser, V. 1, p. 58’* (processo de
Steinhardt) para fornecer 5,68 g de um óleo amarelo claro que lentamente.
RMN (200
MHz ,
III,
J=
7Hz); 7,47-7,20 (m, 5H);
7,03
CDC13) /7,57 (largo d, (d, 2H, J= 9Hz); 5,18 (s,
2II) ; 4,58 (s, 2H);
4,32 (s,
3,28 (s, 3H); 2,6O ( t,
2H,
J= 7Hz) ; 1,67 (t de t,
2H , J=
7,7Hz);
1,35 (t de q,
2H,
J= 7,7Hz);
0,86 (t»
3H, J=
7Hz) .
Análise
Ca 1culada para Cp3H92ClN2O2:
H, 6,87;
C, 69,42;
C,
69,25;
H, 6,82; Cl,
Cl,
8,65.
Parte B:
Preparação de 2-n-butil-4-cloro-l-/ (2'-(cianometil)-bifenil-4—il)-me ti1/- 5-(metoximetil)-imida zo 1
Converteram—se 4,68 g de 2-n-butil-4-cloro-l-/“( 2-(hidroxime til) -bifenil-4-il) -me ti 1-5 - (me toxime til)- imidazol no composto cianometílico em título, pelo processo descrito no exemplo 1, Parte B. A transformação forneceu 5,20 g de um óleo castanho que se faz reagir sem outra purificação. RMN (200 MHz, CDC13) /7,54 (m, 1H); 7,4θ (m, 2H); 7,28 (m, 3H); 7,08 (d, 2H, J= 10Hz); 5,23 (s, 2H); 4,33 (s, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,30 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,37 (t de q, 2H, J= 7,7»z); 0,90 (t, 3H,
J= 7Hz). Massa Calculada para C^HpgClN^: 407,1764. Deter:
407,1778.
Parte C: Preparação de 2—n—buti1-4-c1oro-5-mctoxi-meti1-1-/ (2'-((te trazol-5-H ) -me til) -bif en il-4-il)-me ti 17-imidazol
Convertem—se 5,20 g de 2-n-buti1-4-cloro-1251 -
-/ (2’-(cianome til)-bifenil-4-il)-metil7~5- (me toxime til)-imidazol no composto tetrazol em título durante dois dias uti1izando-se o processo do Exemplo 90, Parte C. A reacção e a cromatografia rápida em gel de sílica, com eluição por meio de um sistema de dissolventes gradiente de hexano/acetato de etilo a 1:1 para acetato de etilo/isopropano 1 a 1:1 forneceu 3,13 g de um sólido amarelo claro; P.f.
149,O°-152,5°C. RMN (200 MHz, CDC1 ) /7,37-7,15 (m, 6h);
6,96 (d, 211, J= 9Hz); 5,18 (s, 2H) ; 4,30 (s, 211) ; 4,24 (s, 2H); 3,27 (s, 3»); 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,56 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,77 (t, 3H,
J=
H, 6,03; ci, 7,86. Determ: C, 63,79; H, 6,04; Cl, 7,70.
Exemplo 175
Preparação do sal de diciclo—hexilamina de 2—n-butil-1-/ (2’-(carboxime til)-bifenil-4-il)-metil-4-cloro-5-(hidroximetil)Misturarain—se e submeteram-se a refluxo durante horas 2,60 g de 2-n—butil-4-cloro-1-/ (2'-cianometil)-bifenil-4-il)—me til7-5-(me toxime til )-imidazol e uma mistura a 1:1 de ácido clorídrico aquoso concentrado e 50 ml de ácido acético glacial. Os dissolventes foram eliminados sob vazio e adi^ cionou-se ao resíduo 200 ml de água. 0 pi! foi ajustado para com hidróxido de amónio concentrado e extraiu-se esta mistura aquosa com 3 x 200 ml de acetato de etilo. As fazes orgânicas foram reunidas, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer u;n óleo. A subsequente cromatografia rápida eluindo com acetato de etilo/he252 hano 2 6θ:4θ para isopropanol a 100 Ί forneceu 1,7 g de um produto sólido vítreo. 0 produto foi dissolvido em acetona e adicionado com 1 eq. de diciclo-hexilamina. Redissolveu-se com mais acetona (total de 75 ml) um precipitado gomoso formado e aqueceu-se. Após arrefecimento obteve-se um precipitado sólido. (291 mg): P.f. 135,0°-l37,0°C. RMN mos — trou faltar
6,95 (d
-och3
2H, J= 8Hz);
RMN (200 MHz, CDCip
2H) cT 7,43-7,13 (m,
3,45 (s, 2H);
2,76 (m, 2H);
-1,03 (m, 24H)
0,87 (t, 3H, para
5,20 (s,
2,60 (t,
J= 7Hz).
C^H ClN^Oy 412,1554. Determ:
2H,
4,46 (s, 2H)
J= 7Hz); 2,00Massa Calculada
412,1544
Exemplo 176
Par te
A:
Preparação de 2-n-butil-4-cloro-1-/ (2’-hidrazido)-bifeni1-4-11)-me til7-5-me toximetil)-imi dazol
Misturaram-se e submeteram-se a refluxo durante três dias 2-n-butil-l-/-(2'-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-4-cloro-5-(metoximetil)-imidazol (2,00 g, 4,7 mmoles, 1 eq), hidrazina (1,5 ml, 46,8 mmoles), lOeq) e 30 ml de metanol após o que se adicionou maos 1,5 ml de hidrazina e se continuou o refluxo por mais 1 dia. Mais uma vez, adicio nou-se 1,5 ml de hidrazina e submeteu-se a reacção de refluxo por mais um dia. A mistura reaccional foi processada primeiro por eliminação da hidrazina e do metanol sob vazio seguindo-se a ressuspensào do resíduo em 200 ml de acetato de etilo e lavagem com 3 x 100 ml de água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio
-253para fornecer 1,37 S de um produto branco vítreo. RMN (CDC1 200 MHz) /7,67-7,31 (m, 4H); 7,40 (d, 2H, J=9Hz);
7,03 (d, 2H, J= 9Hz); 7,56 (largo s, 1H); 5,17 (s, 2H);
4,27 (s, 2H); 3,25 (s, 3H); 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,34 (t de q, 2H), J= 7,7Hz);
0,86 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C23Hp3,ClN2+O2 :
C, 64,70; H, 6,37; N, 13,12. Determ: C, 64,47; H, 6,35; N, 12,85.
Parte B: Preparação de 24>-butil-4-cloro-5-me toxime til-1-/ (2-(trifluorometil sulfonil-hidrazido)-bifenil/-imidazol
Uma solução de anidrido tríflico (0,42 ml,
2,5 mmoles, 1,5 eq) em 2 ml de cloreto de metileno foi lançada lentamente numa solução agitada á temperatura de 7&°0 de 2-n-butil-4-cloro-l-/ (2’-(hidrazido)-bifenil-4-il)-metil/-5-(metoximetil)-imidazol (0,71 g, 1,7 mmole, 1,0 eq) e trimetilamina (θ,35 ml, 2,5 mmoles, 1,5 eq) em 5 ml de
X cloreto de metileno. A solução foi agitada a temperatura de —78°C dura nte 1 hora e em seguida deixada retomar a temperatura ambiente. Após 2 horas, á temperatura ambiente, adicionaram-se 100 ml de água, ajustou-se o pH para 5 e extraiu-se a fase aquosa com 2 x 100 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, o dissolvente eliminado sob vazio e o resíduo submetido a cromatografia rápida em gel de sílica, iniciando-se a eluição com hexano/acetato de etilo a 1:1 e acabando-se com o acetato de etilo a 100% para se obter 3θθ mg de um composto amarelo cia254vítreo.
(d, 2H ,
J=
RMN (200 MHz, CDCl^)
5,13 (s, 2H)
8ílz) ;
3H); 2 (t, 2H
J= 7Hz), 1
1,27 (t de q, 2H, / 7,82-7,15 (m ^,25 (s,
2H) (t de t
2H
8H)
3,
J= ; 6,94 (s,
7,7Hz);
J= 7,7Hz); 0,81 (t, 3H
J=
7Hz) . Espe c tro cie Massa de Bombardeamento Atómico
Rápido
Massa Calculada para C^H^C ÍF^N^O^S: 559,15· Determ.:
559,12
Exemplo 177
Parte A: Preparação de 41-metilbifenil-2-carboxaldeído
Dissolveram—se 20,00 g (88 mmoles, 1 eq) de 4'-metilbifenil-2-carboxilato de metilo em 250 ml de tolueno anidro e arrefeceu-se para —78°C. Adicionaram-se, gota a gota, hidreto de diisobutil-alumínio (1,0 M em tolueno, 220,0 ml, 220 mmoles, 2,2 eq) durante 25 minutos, mantendo-se a temperatura abaixo de -70°C. Quando se terminou a adição, a mistura foi agitada à temperatura de -78°C durante 15 minu tos e adicionada cuidadosamente com 10 ml de metanol. Quando a libertação de gás se completou a mistura foi vertida numa solução de sal de Rochelle (100 ml de solução saturada, mais 600 ml de água). A mistura foi agitada até à obtenção de uma solução extraível. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com 2 x 200 ml de éter. As fases orgânicas reuniram-se, secaram—se com sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 16,7 g de um óleo amarelo claro. RMN (200 MHz, CDCl^) J 7,56-7,16 (m, 8H); 4,59 (s, 2H); 2,40 (s, 3H); 1,74 (s, 1H), Este óleo (16,7 g, 84 mmoles, 1 eq), foi subsequentemente oxidado por dissolução em 100 ml de cloreto de metileno e agitação em
2.
dióxido de manganésio (7,34 g, 84 mmoles, 1 eq). Após agitação durante um dia, à temperatura ambiente, adicionaram-se mais 14,68 g de dióxido de manganésio (168 mmoles, 2 eq).
No dia seguinte, adicionaram-se mais 14,68 g de dióxido
2'55manganésio e após mais um dia
de agitação a reacção foi filfiltrado evaporado até à obtenção de um óleo.
Este óleo foi cromatografado em gel de sílicq com hexano/acetato de etilo 9:1 para fornecer 13,4g de um óleo opaco amarelo claro.
Também se pode realizar a oxidação descrita utilizando-se clorocromato de piridínio. RMN (CDC1 200 MHz) J 9,98 (s, 1H); 8,01 (d, 1H, J= 7Hz);
7,64 (t.lH, J= 7Hz); 7,53-7,38 (m, 2H); 7,28-7,17 (m, 4h);
2,43 (s, 3H). Massa Calculada para C^^H^^O: 196,0888.
Determ; 196,0881.
Parte B: Preparação de 4'-metil-2-nitroeteno-l-il)-bifenilo ' -metilbifenilo-2-carboxaldeído (13,21 g;
67.3 mmoles, 1,0 eq), nitrometano (4,74 ml, 87,5 mmoles,
1.3 eq), acetato de amónio (2,07 g, 26,0 mmoles, 0,4 eq) e 30 ml de ácido acético glacial foram misturados e submetidos a refluxo durante dois dias, tempo durante o qual se
adicionaram 4,74 ml de nitrometano e 2,07 g de acetato d e
amónio e se submeteu depois a reacção a refluxo durante mais
5 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre 300 ml de
água arrefecida com gelo e extraída com 300 ml de acetato de etilo. A fase de acetato de etilo foi lavada 3 x 200 ml de água e a fase orgânica seca com sulfato de magnésio, o
- 25 6 dissolvente eliminado sob vazio e o resíduo cromatografado em hcxano/tolueno a 1:1 para fornecer 11,22 g de um óleo amarelo claro que cristalizou. 0 produto foi recristalizado com metilciclo-hexano para fornecer 8,47 g de cristais amarelos. P.f. 64,O°-65,O°C. RMN (200 MHz, CDCl^) £ 8,04 (d, 1H, J= 13Hz); 7,69 (d, 1H, J= 9Hz) 7,59-7,37 (m, 4h);
7,50 (d, 1H, J= 13 Hz); 7,27 (d, 2H, J= 7Hz); 7,19 (d,
2H, J= 7Hz); 2,41 (s, 3H), Análise Calculada para C^^H^^NO^:
C, 75,30; H, 5,48; N, 5,85. Determ: C, 75,32; H, 5,56;
N, 5,58.
Parte C: Preparação de 4·-metil-2-1-(1,2,3-triazo1-4-il)-bifenilo
Misturaram—se e agitaram-se a temperatura ambiente durante quatro horas e meia,(6,58 g, 27,5 mmoles, 1 eq), de 4-metil-2-(2-nitroeteno—1-il)-bifenilo (6,58 g, 27,5 mmoles, 1 eq), azeto de sódio (5,40 g, 82,3 mmoles, 3 eq) θ um mínimo de dimetilsulfóxido suficiente para dissolver a mis tura. Adicionaram-se 500 ml de acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com 3 x 400 ml de água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, o dissolvente eliminado sob vazio, para fornecer 6,54 g de um produto sólido cor de laranja trans parente. A cromatografia com hexano/acetato de etilo a 75:25 forneceu 2,87 g de um produto sólido amarelo transparente. RMN (200 MHz, CDC13) ^7,83 (m, 1H); 7,51-7,32 (m, 3H) ;
7,18 (d, 2H, J= 8Hz); 7,13 (d, 2H, J= 8Hz); 7,03 (s, 1H);
2,38 (s, 3H). Massa Calculada para C H N^: 235,1110.
Determ: 235,1111.
57 /
Parte D: Preparação de 4'-metil-2-(N-trifenil-metil)-1,2,3-triazol-4-il)-bifenilo
Misturaram-se e agitaram-se a temperatura de 0°C 4'-metil-2-(1,2,3-triazo1-4-il)-bifenilo (2,61 g, 11 mmo les, 1,0 eq), trietilamina (1,69 ml, 12 mmoles, 1 eq) brometo de trietilo (3,88 g, 12 mmoles, 1 eq) e 30 ml de cloreto de metileno, deixando—se em seguida retomar a temperatura ambiente. Após uma hora, adicionaram-se 200 ml de acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com 3 x 200 ml de água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, o solvente eliminado sob vazio, para fornecer 5,15 S de um sólido alarelo. Este produto foi recristalizado com metilciclo-hexano para fornecer 3,26 g de cristais quase brancos. P.f. 181,0°-182,5°C. RMN (200 MHz, CDCl^) J8,18 (d, 1H, J= 7Hz);
7,50-7,16 (m, 12H); 7,05-6,89 (m, 10Hz); 6,47 (s, 1H);
2,54 (s, 3H) ; Análise Calculada para C^H,, N : C, 85,50;
H, 5,70; N, 8,80. Determ: C, 86,6θ; H, 5,80; N, 8,94.
Parte E: Preparação de 2—n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l/ (2'-(N-trifenilmetil)-l,2,3-triazol-4-il)-bifeni1-4-il)-me til/—imidazo 1
Bromaram-se 3,14 g (6,75 mmoles) de 4'-metil-2-(N-(trifenilmetil)-l,2,3-triazol-4-il)-bifenilo na posição benzílica pelo processo descrito no Exemplo 85,
Parte B, utilizando-se peróxido de benzoílo em vez de AIBN como iniciador de radicais. A filtração da succinimida e a evaporação proporcionaram 4,45 g de um óleo impuro que foi utilizado tal e qual. RMN (200 MHz, CDCl^) CH2Br, 4,41.
8 Este brometo (4,33 g, aproximadamente 7,8 mmoles, 1 eq) foi alquilado para 2-n-buti 1-4-cloro-5-(hiclroxime t i 1) imi dazol pelo processo descrito no exemplo 1, Parte A. A cromatografia rápida em gel de sílica com hexano/aceta to de etilo a 75:25, forneceu 0,67 g de um sólido amarelo que se recristalizou com tetracloreto de carbono, fornecendo 447 mg de cristais brancos. P.f. 173,O°-176,5°C. RMN (CDCl^, 200 MHz), / 8,03 (d, 1H, J= 9Hz); 7,51-7,14 (m, 14l[) ; 6,98 (m, 6H); 6,86 (d, 2H, J= 9Hz); 6,63 (s, 1H); 5,15 (s,
2H); 4,33 (s, 2H); 2,53 (t, 2H, J= 7Hz); 1,15 (t de t,
2H, 7,7Hz); 1,32 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J= = 7Hz). Massa Calculada para C^H^gClN^O: 663,2765. Determ: 663,2762.
Parte F: Preparação de 2—n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-/ 2’-1,2,3—triazol-4-il)-bifenil-4-il)-me til/~ -imidazo1
Misturaram-se e afitaram-se a temperatura ambiente 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-/ (2 ' - (N-trifeniJL me til)-triazol-4-il)-bifenil-4-il)-metil7-imidazo1 (4θ8 mg, 0,6 mmole 1 eq), 5 ml de 1,4-dioxano, 1 ml de água, e ácido clorídrico 4,0 N em dioxano (0,46 ml, 1,8 mmole, 3 eq). Após duas horas adicionaram-se 200 ml de água e extraiu-se a fase aquosa com 3 x 200 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e o dissolvente evaporado sob vazio para fornecer 26o mg de um sólido quase branco transparente. A cromatografia rápida do produto em gel de s_í lica com acetato de etilo a 100% forneceu 14o mg de um sólido branco vítreo.
k—/C
RMN (200 MHz , cdci3) tf 7,82 (m, 1H); 7,50- 7,25 (m, 3H);
7,17 (d, 2H, J= 9Hz); 6,98 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,95 (s, 1H);
5,23 (s, 211) ; 4,52 (s, 2H) ; 2 ,58 (t, 2H, J= 7Hz); 1,63
(t de t, 2H, J = 7,7Hz) ; i,3o (t de q, 2H, J= 7,7Hz);
0,82 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C23H24C1N5O:
'421,1669. Determ.: 421,1670.
Exemplos 178 e 179
Parte A: Preparação de 3-( 4-rneti 1 fenil)-3-oxo-2-(ali 1)-pro panoato de etilo
Preparou-se 3-(4-me tilféni1)-3-oxopropanoato de etilo, como descrito por W. Wierenga e H.I. Skulnick, J. Org. Chem., 44, 1979, 310, (63,66 g, 309 mmoles, 1 eq), e adicionou-se uma solução de etóxido de sódio, preparação recente. (Na
7,43 g, 323 mmoles,
1,05 eq:
EtOH ,
25O ml). 0 etanol foi eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em 25O ml de dimetilformamida. Em s e guida ad icionararn-se 29,3 ml (338 mmoles, 1,1 eq) de brometo de alilo, seguido de 4,56 g de iodeto de sódio (304 mmoles eq) agi tando-se esta mistura durante a noite à temperatura ambiente. Eliminou—se a dimetilformamida sob vazio, adicionou-se 250 ml de água, e extraiu-se a fase aquosa com 3 x 200 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio, para fornecer 74,21 g, de um óleo âmbar. RMN (200 MHz, CDC1 ) tf 7,81 (d, 2H, J= 10Hz); 7,30 (d, 2H, J= 10Hz);
5,96-5,72 (m, 1H); 5,21-5,00 (m, 211); 4,41 (t, 1H, J= = 7Hz); 4,16 (q, 2H, J= 7Hz); 2,78 (t, 2H, J= 7Hz);
26ο
2,42 (s, 3Η); 1,18 (t, 3H, J- 7Hz). Análise Calculada para C H^o . C, 73,15; H, 7,37. Determ.: C, 73,10;
H, 7,38.
Parte R: Preparação de 3—Carboetoxi-4-(4—meti1feni1)-4-(oxo)-butanol
Misturaram-se e agitaram-se à temperatura ambiente (74,21 g, 301 mmoles, 1,0 eq) de 3-(4-meti1fenil)-3-ΟΧΟ-2-(alil)-propanoato de etilo, 100 mg de tetróxido de ósmio (cat.) 141,8 g (663 mmoles, 2,2 eq) de metapiriodato
de sódio, 500 ml de éter e 1 litro de água . Após 24 horas,
adicionaram-se mais 110 mg de tetróxido de ósmio e depois de
mais 24 horas, mais 200 mg de tetróxido de ó smi 0 conjuntamen-
te com IRO g (898 mmoles, e :,0 eq) de metaperiodato de sódio.
Após 4 dias, pararam-se as fases e a fase etérea foi lavada com 1 x 5θ0 ml de bissulfito de sódio aquoso, seguido de 1 x 300 ml de solução saturada de cloreto de sódio. A fase etérea foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente elimi nado sob vazio para fornecer 64,99 g de um óleo castanho escuro. Este óleo foi submetido a cromatografia rápida em gel de sílica eluindo com hexano/aceta to de etilo a 4:1 para fornecer 37,5 g de um óleo âmbar. RMN (200 MHz, CDCl^) çj 9,70 (s, 1H); 7,93 (d, 2H, J= 9Hz); 7,27 (d, 2H, J= 9Hz); 4,87 (t, 1H, J= 7Hz); 4,13 (q, 2H, J= 7Hz); 3,37-3,08 ( AR multipleto, 2H); 2,40 (s, 3H); 1,14 (t, 3H,J= 7Hz). Análise
Calculada para C^^H^gO^: C, ^7,73; H, 6,50. Determ.: 0, 67,53; H, 6,54.
temperatura ambiente. No dia seguinte, eliminou-se o dissolven te sob vazio e partilhou-se o resíduo entre 200 ml de hidróxido de sódio IN e 200 ml de acetato de etilo. As fases separaram-se e lavou-se a fase orgânica com 2 x 200 ml de hidróxido de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer 9,95 de um óleo castanho, que foi submetido a cromatografia rápida eluindo com hexano/acetato de etilo a 99:1 para fornecer 2,57 g de um sólido quase branco. P.f. 79,0°-80,5°C. (RMN
(200 MHz, CDCl^) J 7, 88 (d, 2H, J= 9Hz); 7,92 (d, 1H, J=2Hz);
7,26 (d, 2H, J= 9Hz); 6,83 (d, 1H, J=2Hz); 4,39 (q, 2H, J=
= 7Hz) ; 2,40 (s, 3H); 1,39 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calcu-
lada para C^H^O^ C, 73, 03; H, 6,13. Determ: C, 73,52;
H, 6, 30.
Parte D: Preparação de 2—n—butil—1—/ 4-(3-carboxifurano-2-il)-benzil7~4-cloro-5-(hidroximetil)-imidazol (isómero A) e 2-n-butil-1-/ 4-(3-carboxifurano-2-il)-benzi1/-5-cloro—9-(hidroxime ti1)-imidazol (isómero B)
Bromou-se, alquilou-se e saponificou-se,
62 pelos processos descritos no Exemplo 85, Partes B, C e E, 3-carboe toxi-2-( 4-metilfenil }-f urano . O isómero A elui mais rapidamente e foi recristalizado com acetonitrilo. P.F. 158,5-160,0°. RMN (200 MHz, DMSO-dg) 12,80 (bm, 1H); 7,92 (d,
2H, J=9H); 7,82 (d, 1H, J=2Hz); 7,17 (d, 2H, J=9Hz);6,84 (d, 1H, J=2Hz); 5,30 (s, 2H), 5,30 (m, ÍH); 4,34 (s, 2H);
2,47 (t, 2H, J=7Hz); 1,47 (t de t, 2H, J = 7,7Hz);1,24 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,74 (t, 3H, J = 7Hz). Análise calculado para c 20 H2iC1N2°4: C, 61,78; H, 5,44; N, 9,12. Determinado: C, 61,66; H, 5,39; N, 9,09.
isómero B foi recristalizado com nitrome tano/ace toni trilo ; P.F. 118,5° - 120,5°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) / 12,89 (largo m, 1H); 7,92 (d, 2H, J=9Hz);7,82 (d, 1H, J=2Hz); 7,13 (d, 2H, J=9Hz); 6,83 (d, 1H, J=2Hz);
5,23 (s, 2H); 4,93 (m, 1H); 4,29 (d, 2H, J=7Hz);2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,53 (t de t, 2H, J = 7,7Hz); 1,27 (t de q,
2H, J=7,7Hz); 0,77 (t, 3H, J=7Hz). Massa calculada para C20H21C1N2°4: 388,1190. Determ; 388,1171.
Exemplo 180
Parte A: Preparação de l-/”(2’-carbometoxitrifenil-4-il)-me ti 3^-2 —butil—4—cloro-5—(2-me toxi-e toxime toximetil)-imidazol .
A uma solução de 7,5θ <”1 de n-tritil-lítio 1,6 >l/hexano em 5θ ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C adicionou-se, gota a gota, 1,5 ml de t-butanol,
A esta solução adicionaram-se 4,52 g de 1-/2’-carbometoxitrifenil-4-il)-metil/-2-butil-4-cloro-5-hidroxime tilimida263 zol seguido de 1,5θ ml de cloreto de 2-metoxietoximetilo. A solução resultante foi agitada a temperatura de 25°C durante 16 horas. A mistura foi diluída com éter dietílico, lavada com agua e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sodio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna forneceu 3,50 g de l-/(2’-carbometoxifenil-4-il)-metil-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxietoximetoximetil)-
-imid azo 1 . RMN (200 MHz,
1H) ; 7,90 (t, 1H), 4,48
3H) ; 3,59 (m, 2H); 3,37
(quint.,
2H) ;
CDC13) / 7,83 (d, 1H); 7,52 (t, (s, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,64 (s, (s, 3H); 2,58 (t, 2H); 1,67
1,39 (sext.,
0,88 (t, 3H).
Parte B: Preparação de 1—/(2’-carboxibifenil—4-il)-metil/-2-butil — 4-cloro-5-(2—metoxietoxime toxi f enil)-imidazol
Uma solução de 3,15 g de l-/~( 2 ’-carbometoxibif enil)-4-il)-me til7~2-butil-4-cloro-5-(2-me toxietoxime til)-imidazol e 2,77 g de metanotiolato de potássio em 125 ml de dimetilformamida foi agitada à temperatura de 125°C durante 4 horas. Após arrefecimento, eliminou-se o dissolvente sob vazio e dissolveu-se o resíduo em água, A solução aquosa resultante foi lavada com éter dietílico ajustada por pH 3 com ácido clorídrico a 10% e extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas fotam lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro filtradas e concentradas. O produto impuro foi cristalizado com clorobutano para fornecer 2,45 g de l-/( 2 ’-carboxibif enil-4-il)-metil7-2-butil-9-cloro-5-(2-metoxie toximetoximetil)-
— 2'64 - t
CDC1 3) F 7, 95 (d, 1H) ; 7,57 ...
(m, 3H) ; 7 ,05 (d, 2H) ; 5,22 (s,
(s, 2H) ; 3 ,58 (m, 4H) ; 3,4o
1,6o (quin t. , 2H); 1,32 ( sext . , 2H);
Parte C: Preparação de 1-/^2’-metoxiaminocarbonil-trifenil-4-11)-meti 1/-2-butil-4 -cloro-5-(2-metoxietoximetoximetil)-imidazol
Uma solução de 0,24 ml de cloreto de oxalilo em 5 ml de clorofómrio foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 1 ml de dimetilformamida em 4 ml de clorofórmio à temperatura de —20°C. Após essa solução ter sido agitada à temperatura de -20°C durante 20 minutos, adicionarain-se 0,28 ml de N—metilmorfolina seguido por 1,21 g de l-/(2'-carboxibifenil-4-il)-metil—2—butil-4-cloro-5-(2-metoxietoximetoximetil)-imidazol. Após mais 20 minutos à temperatura de -20°C, adicionaram-se à mistura 0,55 ml de N-metilmorfolina e 1,35 de metoxilamina, A mistura reaccional foi aquecida lentamente para 25°C, agitada a esta temperatura durante 4 horas e finalmente submetida a refluxo durante 40 horas. Após arre fecimento, a mistura lução resultante foi soluçáo de carbonato lavada com ácido clorídrico a 10$, água de hidrogénio a 10$ e solução saturada de cloreto de sódio
Finalmente, a solução foi seca com sul— fato de sódio matografia de anidro, filtrada e concentrada sob vazio. A cro coluna (eluição com metanol/clorofórmio) forneceu 0,21 g de !-/( 2 ’ -metoxiaminocarbonilbif enil ) -metil/-2- 26 5 -butil-4-cloro-5-(2-metoxietoximetoximetil)-imidazol. RMN 200 MHz, CDC13) / 7,85 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,53 - 7,33 (m,
5H); 7,05 (d, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,67 (s, 2H); 4,47 (s,
2H; 3,63 (m, 5H); 3,55 (m, 2H; 3,36 (s, 3H); 2,56 (t, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,32 (m, 2H); 0,87 (t, 3H).
Parte D: Preparação de 1—/”(2’—metoxiaminocarbonilbifenil-4-il)-metil/-2—butil-4 -cloro—5-hidroximetilimidazol
Uma solução de 0,20 g de 1—//2'-metoxiaminocarbonilf enil—4-il)—me til/—2—buti1-4-cloro-5-(2-me toxietoximetoximetil)-imidazol em 6θ ml de ácido trifluoroacético aquoso 1,5 N/acetonitrilo foi agitada durante 20 horas à temperatura de 25°C. A mistura reaccional foi vertida numa solução diluída de carbonato de hidrogénio e sódio, e a mistura resultante extraída com éter dietílico. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna, eluída com metanol/clorofórmio, proporcionou 0,11 g de 1— 2’metoxiaminocarbonilbifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol. RMN (200 MHz, CDC13) / 11,31 (largo s, 1H); 7,48 (m, 1H) ;
7,41 - 7,33 (m, 5H); 7,09 (d, 2H); 5,27 (largo s, 3H);
4,32 (d, 2H); 3,44 (s, 3H); 2,49 (t, 2H); 1,48 (quint.,
2H); 1,25 (sext., 2H); 0,80 (t, 3H).
Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com os processos descritos no exemplo anterior.
266
RMN (200 MHz, DMSO-dg)
Exemplo 181
/11,29 (largo s, 1
7,48 (m, 1H); 7,33
10H), 7,09 (d, 2H),
5,27 (d, 2H), 4,67
2H), 4,31 (s, 2H),
2,47 (t, 2H), 1,46
(quint., 2H), 1,21
(sext., 2H), 0,76
3H) .
(m, (s, ( t,
Exemplo 182 /10,81 (largo s, 1H),
9,02 (largo s, 1H),
7,55-7,35 (m, 6H) ,
7,11 (d, 211), 5,28
(largo s, 3H), 4,34
(d, 2H), 2,50 ’ (t, 211),
1,49 (quint., 2H), 1,25
(sext., 2H), 0,78 (t,
Exemplo 183
Parte A: Preparação de 1—/ + 2 ’ —arninofenil—4-il)-me til7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 141, Parte Λ. A partir de 3,30 g de 1-/ (2'-nitrobifenil-4-il)-metil7-2-buti1-4-cloro-5-hidro- 267 - / xime tilimidazol, 1,60 g de ferro em pó, 3,20 ml de ácido acé tico e 160 ml de metanol obtendo-se 2,05 g de l-/~(2'-aininobifenil-9-il)-metil7-2-butil-9-cloro-5-hidroxime tilimidazol.
RMN (200 MHz, CDCl^ cf 7,^5 (d, 2H); 7,23-7,08 (m, 9H) ;
6,89-6,77 (rn, 2H); 5,27 (s, 2H); 9,55 (largo s, 2H); 2,62 (t, 2H); 1,69 (quint., 2H); 1,37 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H).
Parte B: Preparação de 1-/72- -aminobifenil-9 —il)-me ti1/-2butil-9-cloro-5—(2-me toxi-e toxime to xime til)-imidazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 180, Parte A. A partir de 2,03 g de 1-/ (2'-aminobifenil-9—il)—me til/-2-buti1-9-c1oro-5-hidroxi-metilimidazol, 3,75 ml de butil-1 í tio/hexano 0,6 Μ, Ο,75’”1 de t-butanol, 0,75 ml de cloreto de 2—me toxietoximeti 1 e 25 ml de tetra-hidrofurano, obtendo-se 0,89 g de 1-/ (2'-aminobifenil-9-il)-me til/-2-butil-9-cloro-5-(2-metoxietoximetoximetil)-imidazol. RMN (200 MHz, CDCl^) J7,92 (d, 211) ; 7,19-7,03 (m, 9H); 6,86 (m, 2H); 5,20 (s, 2H); 9,69 (m, 2H);
9,99 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 1,67 (suint., 2H); 1,39 (sext., 2H) ; 0,87 (t, 3H).
Parte C: Preparação de 1—/ (2'—trifluoroacetamido-bifeni1-9-il)-mc til/—2—buti1-9-cloro-5-(2-metoxietoximetoxi-metil)-irnidazol
A uma solução de 0,89 g de 1-/ (2'-aminobifenil-9-il)-me til/-2-butil-9-cloro-5-(2-me toxietoxi-metoxi-
268 me ti 1 )-imid a zo 1 , 0,23 g de 4-dime t i 1 amino-pi rid ina , 1,28 ml de trietilamina e 10 ml de te tra-hid ro furano à teniperatura de 25°C foi adicionada, gota a gota, 1,30 ml de anidrido trifluoroacético. Λ mistura reaccional foi agitada a temperatura de 25°C, durante 4 horas e em seguida vertida sobre água. A so lução resultante foi ajustada para pH 4 utilizando-se ácido clorídrico a 10% extraíu-se com éter dietílico. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução concentrada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, fil tradas e concentradas sob vazio. Uma coluna de cromatografia forneceu 0,90 g de 1-/ (2’—trifluoro-acetamidobifenil-4-i1)-metil/-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxie toximetoxime til)-imidazo1
RMN (200 MHz, CDCl^) f 8,22 (d, 1H); 7,89 (largo s, 1H);
(m, 1H); 7,36-7,29 (m, 4H); 7,12 (d, 2H); 5,23 (s, 2H)
4,68 (s, 2H) ; 4,49 (s, 2H) ; 3,65 (m, 2H); 3,54 (m, 2IÍ)
3,37 (s, 3H) ; 2,56 ( t, 2H) ; 1,67 (quint., 2H); 1,34
(sext., 2H) ; 0,87 ( t, 3H).
Parte D: Preparação de 1-/ (2*-trifluoroacetamido-bifeni1-4-il)-me til/-2-butil-4-cloro-5-hidro ximetilimidazol
Obtiveram-se 0,35 g de 1-/ (2'-trifluoroace tamido-bifenil-4-il)-meti17-2-buti1-4-cloro-5-hidroximetilimidazol. RMN (200 MHz, CDCl^) 8,24 (d, 1H); 7,89 (largo s,
1H); 7,32 (m, 411); 7,15 (d, 2H); 5,30 (s, 211) ; 4,55 (d, 2H); 2,6o (t, 2H); 1,67 (largo t, 1H); 1,70 (quint., 2H);
1,36 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H).
Exemplo 184
Parte A; Preparação de ácido .2-( 4-me ti lf enoxi )-benzóico
A uma solução de 5,95 de p-cresol e 7,83 g de acido 2-clorobenzóico em 50 ml de dimeti1formamida á tempe ratura de 25°C adicionaram—se em porção 14,50 f sz carbonato de potássio anidro. A mistura resultante foi aquecida a temperatura de 80°C e adicionada com 0,10 g de iodeto de cobre (i). A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 16 horas. Enquanto ainda estava quente a mistura foi vertida sobre água arrefecida em gelo. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi ajustado para um pH 3,0 com solução aquosa de ácido clorídrico. 0 precipitado foi recolhido por filtração. 0 produto sólido e impuro foi dissolvido em qolução aquosa de hidróxido de sódio. Esta solução foi acidificada para pH 6,0 utilizando-se ácido clorídrico filtrado e em seguida acidificada para pH 3,0. A filtração forneceu 5,67 g de ácido 2-(4-me ti.lfenóxi)-benzóico que foi utilizado na reacção seguinte sem outra purificação. RMN (200 NHz, CDCl^): ¢/8,15 (d de d,
1H) ; 2H) ; 7,42 (d de d, dé d, 1H)í 7,23-7,12 (m, 3H); 6,97 (d
6,80 (d, 1H); 2,37 (s, 3H).
Parte B: Preparação de 2—(4—metilfenoxi)—benzoato de
me tilo
Uma solução de 37,70 g de ácido 2—(4-metilfenoxi)-benzóico, 12,0 ml de ácido sulfúrico concentrado em 500 ml de metanol foi submetida a refluxo durante 14 horas. Após arrefecimento a mistura reaccional foi concentrada sob
- 270 vazio e o resíduo adicional a uma mistura de cloreto de meti
leno e água. Λ fase orgânica foi separada, lavada com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 produto impuro foi destilado com kugelrohr (12Ο°-135°θ/θ,025 torr) para fornecer 35,08 g de 2-(4-meti1fenoxil)-benzoato de metilo. P.f. 31°-34°C. RMN (200 MHz, CDCl^) j- 7,87 (d de d, 1H); 7,39 (t de d, III) ; 7,11 (m, 3H); 6,88 (m, 3H); 3,81 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
Parte C: Preparação de 2—(4-bromometilfenoxi)-benzoato de metilo
Uma solução de 35,08 g de 2-(4 —me tilfenoxi)-benzoato de metilo, 25,7 g de N-bromossuccinimida, 0,57 g de azobisisobutironitrilo e 1200 ml de tetracloreto de carbono foi submetida a refluxo durante três horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada e a seguir concentrada sob vazio para fornecer 4,51 g de 2-(4-bromometilfenoxi)—benzoato de metilo impuro que foi utilizado numa reacção subsequente sem outra purificação. RMN (200 MHz, CDCl^) : tf- 7,92 (d de d, 111) ; 7,45 (t de d, 1H); 7,16 (m, 3H); 6,90 (m, 3H); 4,49 (s, 2H);
3,83 (s, 3H).
Parte D: freparação de 2-butil-4-cloro-l-/~4-(2-carbometo xifenoxi)-butil7-5-hidroxi-me tilimidazo1
A uma suspensão de 7,51 g de metóxido de sódio ein 100 ml de dimetilformamida à temperatura de 25oC,
- 271 V adicionou-se uma solução de 26,50 g de 2-butil-4(5)-cloro-5(4)-hidroximeti1-imidazol em 100 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada a temperatura de 25°C durante 0,25 horas; a esta mistura adicionou-se, gota a gota, uma solução de 45,1 g de 2-(4-bromometilfenoxi)-benzoato de metilo em 100 ml de dime t il f orrnamida . Finalmente, a mistura reaccional foi agitada a temperatura de 40°C durante 4 horas. Após arrefecimento para 25°C, eliminou-se o dissolvente sob vazio. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e esta solução lavada com água e solução concentrada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Uma cromatografia em coluna de gel de sílica (eluição: 10-25)¾ acetato de etilo-benzeno) forneceu 7,80 g de 2—butil-4-cloro-l-/ 4-(2-carbometoxifenoxi)-benzil7~5-hidroximetilimidazo1. RMN (200 MHz, CDC13) J 7,92 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,21 (t, Hl); 6,03 (m,
5H); 5,21 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 2,56 (t, 2H); 1,65 (quint., 2H) ; 1,34 (sext., 2ll) ; 0,88 (t, 311).
Parte E: Preparação do 2-butil-4-cloro-l-/ 4-(2-carboxifenol)-benzi17-5-hidroxime til-imidazol
Uma solução de 7,70 g de 1-/ 4-(2-carbometoxifenoxi)-benzi17-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 25O ml de etanol e 125 ml de hidróxido de sódio aquoso a 1θ4> foi submetida a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada e o dissolvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução acidificada para pH 3,5 com ácido clorídrico. 0 precipitado sólido foi recolhido por filtração e recristalizado com acetona para
- 272 - r fornecer 6,52 g de 2-butil-4-cloro-l-/ 4-(2-carboxifenoxi)-be nzi l/-5-hidroxime t il imid azo 1, P.f. 178°-180°C . RMN (200 MHz, DRSO) £ 7,79 (cl, III); 7,53 (t, 1H) ; 7,23 (t, lEl);
7,07 (d, 2H); 6,94 (d, 1H); 6,87 (d, 2H); 5,1« (s, 2H);
4,32 (s, 2l·!) ; 2,47 (t, 2H); 1,46 (quint., 211); 1,23 (sext., 2H); 0,?S (t, 3H).
Os compostos que se seguem foram ou podem ser preparados pelos processos indicados anteriormente,
73
n-butilo n-but ilo n-but ilo n_-prop ilo rv-prop ilo ch2och2ch2
CH2
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl n-butilo
Cl ch2oh ch2oh ch2oh
CH20H
CH20H
CH20H
CH20H
P.F. (°C)
166°-167°
- 2 79
Exemplo 192
Parte A: Preparação de l-(4-benziloxibenzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroxirnet i 1 iniid azo 1
A unia suspensão de 1,93 g de metóxido de sódio em 20 ml de dimetilformamida a 25°C adicionou-se uma solução de 5,00 g de 2-butil-9(5)-cloro-5(9)-hidroximeti1imidazol em 15 ml de dimetilformamida (DMF). A mistura resul* o tanto foi agitada a temperatura de 25 C durante 15 minutos e em seguida adicionada a esta mistura, gota a gota, uma solução de cLoreto de 9-benziloxibenzilo ern 15 ml de dimetilfor; mamida. Finalmente, a mistura reaccional foi agitada à temperatura de 40°C, o dissolvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e esta solução lavada com água e solução concentrada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em coluna de gel de sílica (eluição: acetato de etilo/benzcno, 10-25',forneceu 3,-7 g de 1-(4-benziloxibenzi1)-2-buti1-4-cloro-5-hidroximetilimidazol; P.f. 115°-116°; RMN (200 MHz, CDC13); J 7,39 (m, 5«); 6,99 (s, 9ll) ; 5,15 (s, 2Il); 5,09 (s, 2H); 9,47 (largo s, 2H); 2,56 (t, 2H); 2,07 (largo,
1H); 1,63 (quint., 2H) ; 1,32 (sext., 2Il) ; 0,87 (t, 3H) .
Parte B: Preparação de 1-(4-hidroxibenzi1)-2-buti1-4-cloro-5-hidroxime tilimidazol
Uma mistura de 0,50 g de l-(4-benziloxibenzi1)—2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol, 0,50 g de paládio sobre carvão a 10^ e 40 ml de tetrahidrofurano foi agitado á temperatura ambiehte sob atmosfera de hidrogénio (1 atm) du-
- 275 sob rante 6 horas
atmosfera cie azoto e a solução resultante concentrada sob vazio. 0 produto impiro foi extraído com clorofórmio quente. Após arrefecimento a mistura de cLorofórmio foi concentrada sob vazio e o produto sólido resultante lavado com hexano para fornecer 0,16 g de l-(4—hidroxibenzil)—4—butil--f-cloro — -5-hidroxi-meti 1imidazo1; RMN (200 MHz, DMSO-dg): tf 9,43 (s, 1H); 6,81 (A2B2, 4ll); 5,21 (t, Hl); 5,10 (s, 2H); 4,33 (d, 2H) ; 2,47 (t, 2H); 1,44 (quint., 2H); 1,23 (sext.,
2H); 0,79 (t, 3H).
Parte C: Preparação de 1-/ 4-(2-cianobenziloxi)-benzil/-2-buti1-4-cloro-5-hidroxime tilimidazol
A uma solução de 1,00 g de 1-(4-hidroxibenzil-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazo1 em 15 ml de dimetilformamida á temperatura de 25°C adicionaram-se 0,185 g de metilato de sódio e a mistura resultante foi agitada a essa temperatura durante 15 minutos. A esta mistura adicionou-se em seguida uma solução de 0,80 g de <X-bromo-0-tolunitrilo em 5 ml de dimeti1formamida. A mistura reaccional foi agitada á temperatura de 25°C durante 16 horas. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. Esta solução foi lavada com água e com solução concentrada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vazio. A cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com acetato de etilo/benzeno 10-25%) forneceu 0,76 g de 1-/ 4-(2-ciano-benziloxi)-benzil7-2-butil-4-cloro-5—hidroximetilirnidazol) ; RMN (200 MIIz, CDCl^): </7,73-7 ,59 (m, 3H); 7,44 (m, 1H) ; 6,96 (s, 4ll) ; 5,23 (s,
76
2H); 5,14 (s, 2H); 4,50 (d, 2!l); 2,57 (t, 2ÍI) ; 1,66 (quint., 2H) ; 1,33 (sext., 2Il) ; 0,87 (t, 3H) .
1-/ 4-(2-cianobenziloxi)-benzil7-2-butil-4-cloro
-5-cianometilimidazol
Λ unia solução de 0,76 g de 1-/ 4-(2-c iano benzi loxi)-benzi17~2-butil-4-cloro-5-hidroxime tilimidazol em 20 ml de clorofórmio á temperatura de 25°C adicionou-se, gota a gota, 0,95 ml de cloreto de tionilo e agitou-se a mistura a temperatura de 25°C durante 2 horas. Eliminou-se o dissolven te sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido ern 20 ml de tolueno e em seguida o tolueno eliminado sob vazio. Finalmente, o resíduo foi dissolvido em 10 ml de dimeti1 sulfóxido e a solução resultante adicionada a uma solução de 0,71 g de cianeto de sódio ern 10 ml de dime til sul f óxid o. Λ mistura foi agitada a temperatura de 25°C durante 1 hora e em seguida vertida sobre água. Esta emulsão foi extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com á,'gua e solução concentrada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio ani dro, filtrada e concentrada. A cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição: acetato de etilo/benzeno, O-25c·') forneceu
0,67 g de l-/“4 -(2-ciano—benziloxi)-benzil7~2-buti1-4-cloro-
-5-c i a η o me til — imidazol; RMN (200 MHz , CDCl^) ': J 7,79- 7,6o
(m, 3H); 7,47 (>n, Hl) ; 7,00 (s, 4H) ; 5,24 (s, 2H); 5,14
(s, 2Il); 3,46 (s, 2H); 2,66 (t, 2H) ; 1,71 (quint., 2H) ;
1,40 (sext., 2H); 0,92 (t, 8H).
277
Parte E:
Ác id o
-^-cloroimidazol-5-acético
Uma solução de 0,65 g de 1-/ 4-(2-cianobenziloxi)-benzil7-2-butil-4-cloro-5-cianometilimidazol em 20 ml de etilenoglicol e 10 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10% foi submetida a refluxo durante 14 horas. .Após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada e o dissolvente foi eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução acidificada até pH 3,5 utilizando-se ácido clorídrico. 0 pre cipitado sólido foi recolhido por filtração e recristalizado com etanol aquoso para fornecer 0,21 g de 1-/ 4-(2-carboxib enziloxi)-benzil7~2-butil- 4 -cloro irnidaz o 1-5- acético, P.f. 17O-172°C; RMN (200 MHz, DMSO-d6)·: tf 12,9 (largo s, 2H) ;
7,94 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,46 (t, 1H) ;
6,99 (s, 4H); 5,45 (s, 2H) ; 5,H (s, 2H) ; 3,49 (s, 2H) ;
2,52 (t, 2H); 1,48 (quint., 2H); 1,24 (sext., 2H); 0,82 (t, 3H).
Exemplo 193
Parte A: Preparação de 1—(4-hidroxibenzil)-2-butil-5-hidrxirne til imidazol
Uma mistura de 1,00 g de paládio/carbono a
10% e 1,00 g de 1-(4-benziloxibenzil)-2-butil-4-cloro-5—hidroximetilimidazol em 20 ml de metanol foi agitada à temperatura de 20°C durante 5 minutos. Fez-se borbulhar hidrogénio gasoso na solução e agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio (1 atm) à temperatura de 25°C durante 2 horas.
A mistura foi filtrada e a solução resultante concentrada
- 2γ8 -
Parte B: Preparação de 1-/ 4-(2-carboxibenziloxi)-benzil/-2-butil-5~hidroximetilimidazol composto em título foi preparado a partir de l-(4-hidroxibenzil)-2-bu til-5-hid roximetilimidazol, utilizando processos de alquilação e hidrólise descritos no Exemplo 192, Partes C e E, P.f. 115°-116°C ; RxMN (200 MHz, DMSO-dg): /7,92 (d, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,43 (m, 1H) ; 6,05 (α,,Β2,4η)·,
6,74 (s, III); 5,4o (s, 2H) ; 5,H (s, 2H) ; 4,31 (s, 2H) ; 2,48 (t, 2H); 1,47 (quint., 2H); 1,23 (sext., 2H); 0,77 ( t, 3H) .
Exemplo 194
Parte A: Preparação de 1-/ 4-(2-cianobenziloxi)-benzi1)-2-butil-4-cloro-5-me toxime tiliniid azo 1
A uma solução de 0,29 g de 1-/ 4-(2-cianobenziloxi) -benzi 17 -2-butil-4-cloro-5-hidro xitne tilimidazol em
8,0 ml de dimetilsulfóxido à temperatura de 25°C, adicionou-se 0,93 g de _t-butóxido de potássio seguidos por θ,θ6θ ml de iodeto de mutilo. A mistura reaccional foi agitada a temperatura de 25°θ durante 2,5 horas e em seguida vertida sobre água. A emulsão aquosa foi extraída com acetato de etilo, as
- 279 fases orgânicas foram reunidas e lavadas com água e solução anidro, filtradas e de coluna em gel cie de sódio, secas sobre sulfato de sódio concentradas sob vazio, A cromatografia sílica (eluição:acetato de etilo-benzeno
5-25%) forneceu 0,17 g de 1-/ 4-( 2-c i anobenz i loxi )-benz il/-2-butil-4-cloro-5-metoximetilimidazo1; RMN (?00 MHz, CDCl^):
5,22 (s, /7,72-7,57 (m, 3H) ; 7,43 (m, 1H); 6,94 (s, 4ll);
21!) ;
5,0b (s, 2H);
4,27 (s, 2H); 3,26 (s, 3H);
2,56 (t,
211) ;
1,65 (quint.,
2H); 1,33 (sext., 211) ; 0,88 (t, 3H)
Preparação de 1-/ 4—(2-Carboxibenziloxi)-benzil/
-2 —buti1 — 4— cloro-5-metoximctilimidazol composto em título foi preparado a partir de 1-/ 4-(2-cianobenziloxi)-benzil7~2-buti1-4-cloro-5-metoxirnc tilimidazol via o processo de hidrólise descrito no Exemplo 192, Parte E; RMN (200 MHz, DMSO-dg) ; £ 7,91 (cl, 1H) ; 7,57 (m, 2H); 7,42 (m, lll) ; 6,97 (a?B2, 4h); 5,41 (s, 2H) ; 5,09 (s, 2H); 4,27 (3, 2H); 3,17 (s, 3Il) ; 2,49 (t, 2H); 1,44 (quint., 2H); 1,21 (sext., 2H); 0,79 (t, 3»)·
Os compostos que se representam no Quadro 13 em que X representa um grupo -0CHo- foram preparados ou podem ser preparados utilizando-se os processos anteriores dos exemplos 192-194 e processos previamente descritos.
Ex.
N°_
105 rr-butllo
106 n-butilo
Quadro 13
3-OCH2
co2h
- 280 9 l k
P-r.(°c) (óleo)a
197 _n-butilo
198 rybutilo
199 ji-butilo
200 CH30CH2CH2
F F
201 n-propilo
Cl
Cl
Cl
Cl ch2och2ch3 CH20CH2C6B5
CH2OCCH3
-OCH
cb2oh ch2oh
4-OCH
-OCH2
- OCH
- OCH
(óleo)b
237
- 2 8 1a RMN (200 MHz,
DNSO-dó): J 7,91 (d, ih);
7,58 (m, 2H); 7,42 (m, _l.Il); 6,98 (a?B2,
4H) ; 5,42 (s, 2Il) ; 5,15(3, 2H) ; 4,32 (s, 2H); 2,48 (t, 2H) ; 1,44 (suint., 2Ií) ;
1,23 (sext., 2H); 0,79 (t, 3»).
b RMN (200 MHz, CDCl^): $ 81,13 (d, lll) ;
7,75 (d, III); 7,58 (t, III); 7,39 (t, 1H) ;
6,88 (A2B2, 4h) ; 5,51 (s, 211); 5,04 (s,
211) ; 4,95 (s, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,83 (s,
3H) ; 1,65 (suint., 2H); 1,32 (sext., 2H);
0,85 (t, 3H).
Exemplo 202
Parte A: 2-/ 4-(Bromometil)-benzoil/-benzoato de metilo
2-toluilbenzoato de metilo (CA reg.
No. 6424-25-5 obtnível por simples esterificação do ácido 2-toluilbenzóico comercializado), 10,00 g, 39,3 mmoles, 1 eq), N-bromossuccinimida (7,00 g, 39,3 mmoles, 1 eq) peróxido de benzoilo (1,0 g) e 100 ml de tetracloreto de carbono foram misturados e submetidos a refluxo durante a noite (o peróxido adicionado em último lugar). A mistura foi filtrada e adicionada com 25O ml de uma solução aquosa a 100 g/litro de bissulfito de sódio. As fases foram separadas e a fase orgânica seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 resíduo sólido ca_s tanho foi recristalizado com éter/hexano para fornecer 6,47 g de produto; P.f. 88,2°-91,5°C. RMN (200 MHz, CDCl^) ^8,07 (d, III, J= 7Hz); 7,82-7,07 (m, 7H) ; 4,50 (s, 2H) ; 3,67 (s,
3H) . Análise Calculada para C^gH^O^Br: C, 57,68; H, 3,93;
282
Br, 23,98. Determ: C, 57,84; H, 4,04; Br 23,99.
Massa Calculada para Ci6Hi3°3Br:
332,0048. Determ. :332,0033.
Parte B:
Preparação de 2-butil— 1-/ 4-(2-carbometoxibenzoi1)-benzi 1/-4-cloro-5-hid roximetilimidazol
Λ uma solução de 2-buti1-4-c1 oro-5-(hidroxime ti 1)-imidazo 1 (11,12 g, 54 mmoles, 1 eq) em 200 ml de metanol adicionou-se, gota a gota, uma solução recente de metóxido de sódio (1,36 g de sódio, 59 de álcool metílico). Após agitação durante minutos, o meta nol foi eliminado sob vazio e o precipitado vítreo resultante foi dissolvido em 200 ml de dimeti1formamida. A esta mistura adicionou-se uma solução de 2-/4-(bromome til )-benzoil7-benzoato (18,00 g, 59 mmoles, 1,1 eq) em dimetilformamIda e a mistura foi agitada durante a noite sob atmosfera de azoto á tempera tura ambiente. 0 dissolvente foi eliminado em seguida sob vazio e o resíduo dissolvido em 500 ml de acetato de etilo e 500 ml de água. As fases separaram-se e a fase aquosa foi extraída duas vezes com porções de 50° ml de acetato de etilo.
As fases organicas foram secas e concentradas e o produto impuro submetida a cromatografia rápida, para separar dois regio isómeros em hexano/acetato de etilo a 6θ: 40 em gel de sílica. 0 isómero de maior mobilidade foi isolado para fornecer 14,72g
dum sólido vítreo . RMN (200 MHz, CDCl^) J 8,03 (d, 1H, J= 7Hz);
7,67 (m, 411) ; r? i 9 36 (d, 1H, J= 7Hz); 7,05 (d, 211 , J= 7Hz) ;
5,28 (s, 21!) ; L 43 (s, 2H); 3,63 (s, 311); 2, 53 (t, 2H, J=
= 7Hz); l,60 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J=
7,7Hz); 0,87 L, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C^H^CIF^N
586,1264. Deter.: 586,1285.
283 / /
/ o
Parte C: 2-butil-l-/ 9-(2-Carboxibenzoil)-benzil7-9-cloro-5-(hidroxime til)imidazol listuraram-se e agitaram-se 2-butil-l-/”4-(2-carbome toxibenzoil)-benzi17-4-cloro-5-hidroxime tilimidazo 1 (500 mg, 1,13 mmole 1 eq) , hidróxido de potássio 0, 5N em me tano1
(.2,27 ml, 1,14 turno 1 e , 1 eq) e 0,5 ml de água. Após horas adicionaram-se, 50 ml de água e reduziu-se o pH para
3-5 com ácido clorídrico concentrado.
A mistura aquosa foi ida com acetato de etilo, 3 x 50 ml e as fases orgânicas foram sejas com sulfato de magnésio e concentradas para fornecer 200 mg de produto. P.f. 90,O°-95,0°C. RMN (200 MHz, CDCl^)
Z 8,05 (d, 1H,
J= 7Hz); 7,98-7,75 (m, 4h); 7,37 (d, 1H, J=
7Hz) ; 7,oo (d, 2H, J= 7Hz); 5,20 (s, 2Il) ; 4,40 (s, 2H) ;
2,45 (t,
2H, J=
7Hz); 1,50 (t, de t, 2H,
J= 7Hz); 1,25 (t de q, 2H, J= 7Hz); 0,79 (t, 3«, J= 7Hz)
Análise Calculada
5,93; De term. :
para CQ^H CÍN^O^.(CH^OH); C, 62,81; H,
C, 62,95; H, 5,99· 0 especto de massa indica M-H90. Massa
Calculada para C^II^Cl^O^-H^O: 408,1235. Determ. : 4θ8,1228 .
Exernplo 203
Preparação de 2-ri-butil-l-/ 9-( 2-carboxibenzo i 1 )-benzi 1-4-hidroximetil-5-clorimidazol
Utilizando-se o processo do Exemplo 202, preparou- s e 2 —n — b u ti 1-1-/9-( 2-carbo xi benzoil)-benzil/-4—hidroximetil-5-cloro-imidazol a partir de 2-n-butil-l-/ (2-carbometoxibenzoil)-benzil7~4-hidroxime til-j-cloro-imidazol. P.f.
214,O°-216,O°C. RMN (200 MHz, CDCl^ + DMSO-dg) 4 8,07 (d, III,
2·84 -
J= 7,7Hz); 7,32 (d, III, J= 7Hz); 7,10 (d, 2H, J = ÇHz);
5,19 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 2,61 (t, 2H, J= ?Hz); 1,63 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,33 (t de q, 2H, J= 7,?Hz); 0,8? (t, 31 í, J- 7Hz) .
A titulação do produto com hidróxido de sódio 1,000 N mostrou a presença de exactamente, uma função ácido. Análise Calculada para C^^H^^CIN^O^: C, 64,71; H, 5,43; N 6,56· Determ: C, 64,75; H, 5,30; Ν', 6,65.
Exemplo .204
Parte A: Preparação do cloridrato de 2-butil-l-/_4_(2-carbometoxi-benzoil)-benzi17-4-cloro-5-(cloromc til)-imidazol
Dissolveu-se 2-butil-l—/ 4-(2-carbometoxibenzoi1)-benzi17-4-cloro-5-hidroximetilimidazo1 (5,00 g, 11,3 mmoles, 1 eq) em 5θ ml de clorofórmio e adicionou-se a esta solução, gota a gota, cloreto de tionilo (4,13 ml, 56,6 mmo les, 5 eq) agitando-se à temperatura atiente. Após 4 horas o dissolvente e o excesso de cloreto de tionilo foram eliminados por evaporação rotativa. Adicionaram-se 100 ml de tolue no ao resíduo e o dissolvente foi outra vez eliminado por evaporação rotativa. Adiconou-se outra vez tolueno e enquanto se procedia à evaporação nesta segunda vez, o produto cristalizou da solução fornecendo 2,91 g de um sólido branco.
P.f. 139,O°-143,5°C. RMN (200 MHz, CDC1 ) /8,0? (d, 1H, J= = 7Hz); 7,80 (d, 2H, J= 10Hz); 7,68 (t, 1H, J= 7Hz) ; 7,58 (t, III, J= 7Hz); 7,35 (d, 1H, J= 7Hz); 7,13 (d, 2H, J=10Hz) ;
5,43 (s, 211); 4,42 (s, 2H); 3,67 (s, 3H) ; 2,96 (m, 211) ;
- 2 85 /X !
—-y
1,75 (m, 2H); 1,39 (m, 211) ; 0,8S (t, 2H, J=?IIz). Massa 3
Calculada para : 458,1162. Determ,: 458,1160.
Parte B: 2-Butil-l·-/ 4-( 2-carbomc· tox iben zo i l)-be nz i 1/-4 -cloro-5-((l,2,4-triazol-l-il)-metil) -imidazol
Misturou-se o cloridrato cie 2-butil-l-/ 4-(2-carbome toxibenzoil)-benzil7-4-cloro-5-dorome tilimidazol (1,00 g, 2,06 mmoles, 1 eq) triazolito de potássio (0,2 6 g, 2,39 mmoles, 1,1 eq) e 50 ml de dimetilformamida que se aque ceram à temperatura de 9θ°0 durante a noite sob atmosfera de azoto. Λ mistura reaccional foi transformada por eliminação <ie um dissolvente sob o vazio, retomado o resíduo em 10 ml de água e 200 ml de acetato de etilo, separadas as fases e extray das as fases aquosas em acetato de etilo (2 x 200 ml). As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e concentra, das; o resíduo foi submetido a cromatografia rápida cm gel de sílica eluindo com 100 Ί de acetato de etilo para fornecer 780 mg de um produto sólido vítreo branco. RMN (200 MHz,
cdci3) £ 8,05 (s, III); 8,05 (d, 1H, J= ?Hz); 7,83 (s, III);
7,74 (d, 2H, J = 10Hz); 7,66 (t, 1H, J= 7Hz); 7,58 (t, III,
J= 7Hz); 7,33 (d, III, J= 7Hz); 6,98 (d, 211, J= 7Hz); 5,37
(s, 2H); 5,15 (s, 2H); 3,69 (s» 3H); 2,56 (t, 2II, J= 7H z) ;
1,73 (m, 2H) ; 1,36 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=
= 7Hz). M assa Calculada para C26 H26C1N5°3: 491,1722.
Determ: 491,1816.
Os compostos intermédios que se seguem foram
preparados pelo processo anterior, utilizando-se o imidazol nucleófico apropriado, com o composto inicial, e o dissolvente apropriado.
286
n-butilo n-butilo n-butilo n-butilo
ci ch2-n
Cl ch2n3 ci ch2cn ch2och3
RMN (200 MHz, CDC13)
R
P.F. (°C) (óleo)a
127,0°-129,5° (óleo)b (sólido)° δ 8,05 (d, 1H, J= 7Ez)
7,72 (d, 2H, J= 8Hz) ; 7,65 (t, 1H, J= 7Bz) ;
7,56 (t, 1H, J= 7Hz); 7,36 (d, 1H, J= 7Hz); 7,33 (largo s, 1E); 7,00(largo s ,1H)6 · 89 (d, 2H, J=
8Hz); 6.78 (largo s.JB)4, 91 (s, 2H) ; 4,88 (s,
2H); 3,67 (s, 3H); 2,54 (t, 2H, J= 7Bz); 1,65 (tde t, 2H, J= 7,7Hz); 1,33 (tde q, 2H, J=
7,7Ez); 0,85 (t, 3B, J= 7Ez) .
b RMN (200 iffiz, CDC13) δ 8,05 (d, 1E, J= 7Ez);
7,76 (d, 2H, J= 10Hz); 7,64 (t, 1H, J= 7Bz) ;
7,56 (t, 1H, J= 7Hz); 7,36 (d, 1H, J= 7Ez) ; 7,06'(d, 2S, J= 10Hz); 5,24 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3.47 (s, 2H); 2,63 (t,.2B, J= 7Ez); 1,70 (tde t, 2B, J= 7,7Hz) ; 1,37 (tde q, 2H, J= 7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz).
- 2·8γ c RMN (200 MHz, CDC1 ) J
7,?2 (d, 2H, J= 8Hz);
8,05 (ci, ΙΗ, / ' ί .«
J= 8Hz);
7,38 (d,
1H, J= 7Hz); 7,04 (d, 2H, J= 7Hz); 5,20 (s,
2H); 4,26 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,21 (s,
2,50 (t, 2H, J= 7Hz);
1,65 (m, 2H);
1,29 (m, 2H); 0,84 (t, 3H, J= 7Hz).
Parte C: 2-butil-l-/ 4-(2-carboxibenzoil)benzi1/-4-cloro-5-((l,2,4-triazol-il)-metil)-imidazol
Misturou-se e agitou-se á temperaura de 20°C sob atmosfera de azoto 2-butil-l-/ 4-(2-carbometoxibenzoi1)-benzil7-4-cloro-5-((l,2,4-triazol-l-il)-metil)-imidazol, (75O mg, 1,59 mmoles,leq), hidróxido de potássio 0,5 N em metanol (6,34 ml, 3,17 mmoles, 2 eq) e 20 ml de metanol. Após 2 horas e meia adicionou—se mais um equivalente de hidróxido de potássio 0,5 N em álcool metílico. Após 7 horas a solução foi acidificada para pH 4 com ácido clorídrico IN e adicionada com 200 ml de acetato de etilo e 200 ml de á;;ua. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x200 ml cie acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio concentradas, para fornecerem 640 mg dum sólido vítreo branco. P.f. 180,O°-188,0°C RMN (200 MHz, 0001^)^7,94 (d, 1H, J= 7Hz); 7,74 (s, 1H); 7,65 (s, 1H) ; 7,55 (d, 211,
J= 7Hz); 7,70-7,50 (m, 3H); 6,67 (d, 2H, J= 7Hz); 5,34 (s,
2H); 5,14 (s, 211)3,64 (t, 2H, J= 7Hz); 1,7'4 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,36 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para Ο23Η22+Ο1Ν_Ο3 .E tOAc: C, 61,53; H, 5,70; N, 12,37. Oeterm.: C, 61,72; H, 5,19, N, 12,27.
- 2 88 -
e x e m Os exemplos de 205 a 207 no Quadro foram preparados de acordo com o processo descri to no pio 203, Parte C, utilizando-se compostos iniciais i co s apropr i ados.
Ex.
Xo .
R6
205 n-butilo
206 n-bu tilo
207 nbu tilo
P.F.(°C)
Cl
COnH
Cl
Cl
C0oH
COqH ( ó 1. eo ) 3 ch2-n
CHo0CH oh2n3
188,0°-l90,0°
210,0°-211,5°
a RMN (200
9,6? (s,
III) ;
permuta ΟϋΟΙ^/ϋ,,ο) £
7,98 (d, 1H, J= 7Hz)
7,63 (t, 1H,
J= 7Hz);
7,55 (t, 2H, J= 7Hz);
(d, 2H, J= ?Hz) ;
7,09 (s, 1H); 7,08 (s, 1H) ;
6,70 (d, 2H,
J= lOIIz)
5,65 (s, 2H);
5,58 (s, 2H)
2,39 (t, t, 211, J= 7,7Hz) ; 1,36 (t de q, 211, J= 7,7Hz) ;
7»z) .
- 299
Exemplo 208
Parte A: Preparação de 2-butil-l-/ 4-(2-carbometoxibenzoil)-benzil/-4-cloro-5-/TlH-tetrazol-5~il)-metil7-imidazol composto em título foi preparado a partir de 2-butil-l-/ 4-(2-carbometoxibenzoil)-benzil/-4-cloro-5-(cianornetil )-imidazol pelo processo descrito no exemplo 26; RMN (200 MHz, DMSO-dg) </8,00 (d, 1H, J= 7Hz); 7,78 (t, 1H, J= 7Hz); 7,70 (t, 1H, J= 7Hz); 7,50 (d, 2H, J= = 8Hz); 7,46 (d, 1H, J= 7Hz); 7,05 (d, 2H, J= 8Hz); 5,35 (s, 2H); 4,20 (s, 2H); 3,57 (s, 3H); 2,52 (t, 2H, J=7Hz);
1,52 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= 7,7Hz );
0,70 (t, 3H, JZ 7Hz). Análise Calculada para C^^H^^CIN^O^: C, 60,91; H, 5,H; N, 17,05. Deter.: C, 6θ, 84; H, 5,12; N, 16,71. Massa Calculada para C^H^CIN^-O^: Determ.: 492,1614.
Parte B: Preparação de 2-butil-l-/ 4-(2-carboxibenzoil)-benzil/—4-cloro—5—/ (1H-tetrazol-5-il)~metil7~ -imidazol composto em título foi preparado a partir de 2-butil-l-/ 4-(2-carbometoxibenzoil)-benzil/-4-cloro-5-/ (lH-tetrazol-5~il)—metil7~imidazol pelo processo descrito no Exemplo 202, Parte C; P.f. 228,0°-229,5°C. RMN (200 MHz, DMSO-d6) /7,98 (d, 1H, J= 7Hz); 7,73 (t, 1H, J= 7Hz); 7,55 (d, 2H, J= 8Hz); 7,38 (d, 1H, J= 7Hz); 7,05 (d, 2H, J=8Hz);
5,32 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 2,50 (t, 2H, J= 7Hz); 1,50 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,24 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,80
- 2<Ό (t, 3Η, J= 7Hz); Análise Calculada para C^H^ClNgO^:
C, 60,19; H, 4,84; N, 17,55. Determ: C, 59,73; H, 4,61; N, 17,82.
Exemplo 209
Parte A: Preparação de sal de Crómio de 5-Aminometil-2-n-butil—1-/ 4-(2-carbometoxibenzoil)-benzil7-4—cloroimidazol
Agitou-se e misturou—se 5-azidometil-2-η-butil-1-/ 4- (2-carbometoxibenzoil)-benzil7-4-cloroimidazol (4,24 g, 9,1 mmoles, 1 eq) cloreto de crómio (li) (6,75 g, 54,7 mmoles, 6 eq), 40 ml de acetona e 13 ml de água (o · cloreto de crómio (li) foi adicionado em último lugar).Após cessar a libertação de azoto, a mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio (250 ml) e extraída com 3 x 250 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de ma£ nésio e concentradas para darem produtos sólidos que, após lavagem com éter, forneceram 2,92 g de um produto sólido branco (sob a forma do sal crómio do produto. P.f. 178,5°-181,0°. RMN (200 MHz, CDCl^/DMSO-dg) J 8,85 (largo s 1H); 8,05 (d, 1H, J= 7Hz); 7,57-7,25 (m, 4H); 7,36 (d, 1H, J=
= 7Hz); 7,06 (largo d, 2H, J= 7Hz); 5,67 (largo s, 2H);
3,85 (largo s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz);
1,68 (m, 2H) ; 1,37 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,89 (t, 3H,
J= 7Hz). Massa Calculada para C2^H 26C1N 03: 439,1663.
Determ.: 439,1663. Análise calculada para Cr(C^H^gClN^O^)2:
C, 61,87; H, 5,62; N, 9,02. Determ.: C, 61,46; H, 5,59;
N, 8,54.
291
Preparação de 2-butil-4-cloro-l-/4-(2-carbometoxibenzoil) -benzil/-5-metoxi-carbonilaminoníe til) -imidazol
Parte B:
Dissolveu-se 5-aminometil-2-butil-l-/.4-( 2-carbometoxibenzoil)-benzil/—4—cloroimidazol (sal de crómio) (5OO mg, 1,14 mmole, 1 eq) numa mistura de hidróxido de sódio 1,00 N (1,14 ml, 1,14 mmole, 1 eq) e 10 ml de água. Pode adicionar—se tetrahidrofurano para auxiliar a solvatação. A solução foi arrefecida a 0°C quando se adicionou, lentamente, gota a gota, cinco porções iguais, cloroformato de metilo (θ,17ό ml, 2,28 mmole, 2 eq) em 5 ml de tetrahidrofurano, alterando em cinco porções de hidró xido de sódio 1,0 N (total de 1,14 ml, 1,14 mmole, 1 eq). Quando se completou a adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. Adicionaram-se 100 ml de água e ajustou-se o pH para 5 com ácido clorídrico IN.
A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml) as fases orgânicas secas em sulfato de magnésio e agitadas para fornecer um produto vítreo branco (560 mg). A cromatografia rápida em acetato de etilo a 100)¾ para isopropanol a 100% forneceu 280 mg do produto, sob a forma de um óleo. RMN (200 MHz, CDCip 8,10 (d, 1H, J=7Hz) ; 7,75 (d, 2H,
J=7Hz); 7,75 - 7,56 (m, 2H); 7,39 (d, 1H, J=7Hz); 7,02 (d, 2H, J=7Hz); 5,32 (s, 2H); 4,83 (m, 1H); 4,28 (d, 2H,
J=7Hz); 3,70 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 2,58 (t, 2H, J=7Hz);
1,72 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,37 (t de q, 2H, J=7,7Hz);
0,92 (t, 3H, J=7Hz) . Massa calculada para C^gH^gClN ^0^: 497,1717. Determ; 497,1699.
292 -
Os compostos intermédios seguintes foram preparados ou podem ser preparados pelo processo descrito no Exemplo 209, Parte B, a partir dos compostos intermé dios 5-(aminoalquil)-imidazólicos correspondentes e do cloroformato ou do cloreto de sulfonilo apropriados.
293
n-butilo
Ο
Cl n-butilo n-butilo
Cl n-butilo
Cl
O n-butilo
Cl n-butilo
Cl
CH
CH2NBCOCH2CH3
CH2NHSO2CH3 o
CH2NHCOCH2CH2CH2CH3 o
CH2NHCOCH2CH2CH3 o
CH2NHCOC6H5
CH2NHCOCEL2C6H5
CH-NHCOCH \h3
n-butilo
ch3°2 c
- 294 Parte C:
Preparação de 2-butil-4-cloro-l-/4-(2-carboxibenzoil) -benz 11/-5-me toxi-carbonilarninometil)
-imidazol
Utilizando-se o processo descrito no Exemplo 202, Parte C, (com ou sem refluxo), preparou-se 2-but Í1-1-/4-(2-carboxibenzoil)-benzil/-4-cloro-5-(metoxicarbonilaminometil)-imidazol a partir de 2-butil-l-/4-(2-carbome toxi-benzoil)—benzil/—4—cloro-5-(metoxicarbonilaminometil)—imidazol. Ponto de fusão (P.F.): com sublimação. RMN (200 MHz, DMSO-dg) J 13,17 (largo m, 1H); 7,97 (d, 1H,
J=7Hz); 7,71 (t, 1H, J=7Hz); 7,63 (t, 1H, 7Hz); 7,56 (d, 2H, J=10Hz); 7,50 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J=7Hz);
7,03 (d, 2H, J=10Hz); 5,31 (s, 2H); 4,06 (d, 2H, J=7Hz);
2,46 (t, 2H, J=7Hz); 1,48 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,22 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,7θ (t, 3H, J=7Hz). Análise calculada para C^H^CIN^O : C, 62,05; H, 5,42; N, 8,68. Determ: C, 61,97; Η, 5,5θ; N, 8,40. Massa calculada para C^H^gClN^O^: 483,1561. Determ: 483,1560.
Os exemplos de 210 a 216, no Quadro 15, foram realizados, ou podem ser realizados pelo processo descrito no Exemplo 209, Parte C, utilizando-se o composto inicial apropriado.
295
Ex.
No. R13 ^8 0 M
2 10 CO2H n-butilo Cl CH NHCOCH CH3 0
2 11 CO2H n-butilo Cl CH NHCOCH CH CH 0 CH3
212 CO H n-butilo Cl CH.NHC-OCH 2 \ ch3 0 M
213 C02H n-butilo Cl CH NHCOCH2CH2CH2CH3 0 M
2 14 CO2H n-butilo Cl CH_NHCOC,H_ X O □ 0 M
215 CO2H n-butilo Cl CH NHSCH x M J 0 0
216 CO2H n-butilo Cl CH_NHCOCH0C,H, X X 0 □
P.F.(°C) a RMN (200 MHz. CDCip <5 7,97 (d, 1H, J7Hz); 7,71-7,50 (m, 4H) : 7,45 (d, 1H, J7Hz); 6,95 (d. 2H. J- 8Hz); 5,23 (ε, 2H);
4,15 (ε, 2H); 2,57 (t, 2H, J- 7Hz); 1,67 (t de t. 2H. J- 7 7Hz); 1,36 (t de q, 2H, J7,7Hz) ; 0, p7 (t , 3H. J- 7Hz ) .
'296 -
Exemplo 217
Parte A: Preparação de 2-butil-l-/4-(2-carbometoxibenzoil)-benzil7~4-cloro-5-tf( trifluorometilsulfon amido)-metil/-imidazol
Adicionaram—se lentamente 0,21 ml (1,25 mmoles, 1 eq) de anidrido triflico a 20 ml de uma solução em piridina de um sal de crómio de 5-aminometil-2-butil-l-/4-(2-carbometoxibenzoil)-benzil7-4-cloroimidazol (0,50 g, 1,1 mmole, 1,0 eq) à temperatura de 0°C. A solução foi deixada a retomar a temperatura ambiente e após hora e meia adicionaram-se 1,5 equivalentes de anidrido triflico a temperatura de 0°C. Deixaram-se mais 4 horas á temperatura ambiente adicionaram-se 200 ml de água e ajustou—se o pH para 5. A fase aquosa foi extraída com 3 x 100 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas foram secas com sulfato de magné sio, concentradas, para fornecer 150 mg de um óleo amarelo que foi utilizado tal e qual na fase de hidrólise seguinte. RMN (200 MHz, CDC13) tf 8,33 (largo m, 1H); 7,96 (d, 1H,
J=7Hz); 7,64 (d, 2H, J=10Hz); 7,56 (t, 1H, J=7Hz); 7,48 (t, 1H, J=7Hz); 7,28 (d, 1H, J=7Hz); 6,92 (d, 2H, J=10Hz);
5,21 (s, 2H); 4,14 (s, 2H); 3,17 (s, 3H); 2,48 (t, 2H,
J=7Hz); 1,55 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,24 (m, 2H); 0,79 (t, 3H, J=7Hz).
Parte B: Preparação de 2-butil-l-/4-(2-carboxibenzoil)benzil/ —4—cloro—5—/X trifluorometilsulfonamido) — -meti17-imidazol
Misturaram—se e agitaram-se durante 5 horas,
( -ζ / * â temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, 150 mg, 0,26 mmole, 1 eq) de 2-butil-l-/ (2-carbometoxibenzoil)benzil7-4-cloro-5-/ ( trifluorometilsulf onamido)-rnetil7-imidazol ,
0,55 ml (O,55 mmole, 2,1 eq) de hidróxido de sódio 1,0 N, ml de metanol e 0,5 ml de água. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e adicionou-se 50 ml de água, ajustou-se o pH para 4 com ácido clorídrico 1 N pelo que precipitaram sólidos de cor beje. Estes foram recolhidos e secos para fornecer 89 mg . RMN (200 MHz, DMSO-dg) / 7,98 (d, χΗ, J= 7Hz) ;
7,70 (t, 1H, J= 7Hz); 7,68 (t, 1H, J= 7Hz); 7,63 (d,2H,
J= 10Hz); 7,37 (d, 1H, J= 7Hz); 7,10 (d, 2H, J= 10Hz);
5,34 (s, 2H); 4,20 (s, 2H); 2,50 (t, 2H, J= 7Hz);1,49 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= 7,7 Hz);0,80 (t, 3H, J= 7Hz) . Massa calculada para ^2/4^23^^3^303^ 557,0999. Deter.: 557,0988.
Exemplo 218
Parte A: Preparação de 2—Butil-1-/ 4-(2-carbometoxibenzoil)-benzil 7-5-/ (4-carb ometoxi-1,2,3-triazol-l-il)-metil7-4-cloroimidazol e de 2-butil-l-/ 4—(2— -carbometoxibenzoil)—benzil/-5-/ (5-carbome toxi-1,2,3-triazol—1—il)-metil/-4-cloroimidazol
Misturaram—se e submeteram-se a refluxo sob atmosfera de azoto durante 3 horas, 0,50 g (1,07 mmole, 1 eq) de 5~azidometil-2-butil-4—cloro-1-/ 4-(2-carbometoxibenzoil)-benzil7-imidazol 0,95 ml (10,7 mmoles, 10 eq) de propionato de metilo e 20 ml de tolueno. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo submetido a cromatografia rápida em gel
298 de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo a 75:25
Separa ram-se os dois regioisómeros para fornecerem 10 mg do que eluíu mais rapidamente sob a forma de um vidro e isómero
330 mg de um sólido que eluíu mais lentamente . 0 isómero mais len to pôde ser ainda purificado para lavagem com acetato de etilo para fornecer 190 mg de um sólido cristalino branco. 0 isómero que eluíu mais rápido: RMN (200 MHz, CDCl^) J 8,06 (d, 1H, J=
= 8Hz); 7,96 (s, 1H); 7,73-7,54 (m, 4h); 7,37 (d, 1H, J=
= 8Hz); 6,86 (d, 2H, J= 8Hz); 5,76 (s, 2H); 5,91 (s, 2H);
3,90 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H); 2,56 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (t
0,86 de q, 2H, J= 7,7Hz);
de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,35 (t (t, 2H,
Determ.
J= 7Hz). Massa Calculada para C28H28N5°5C1:
540,1860. Isómero que elui mais lento: P.f
549,1778.
163,5°167,0°C
RMN (200 (s, 1H)
7,72 (d,
MHz, CDCl^)
2H, J= 8Hz)
8,06 (d, 1H, J= 8Hz)
7,72-7,55 (s,
8,00
7,41 (d, 1H,
6,96 (d,
2H, J= 8Hz)
5,40 (s, 2H) ;
5,23 (s, 2H);
3,95 (s
3,69 (s, 3H);
2,58 (t, 2H, J=
7Hz) ;
1,70 (t de t, 2H, J= 7,7Hz);
1,38 (t de q, 2H, J= 7,7«z);
0,89 (t,
3H, J= 7Hz). Massa calculada para C^gH^gN^O^Cl:
549,1778.
Deter.: 549,1763.
Os compostos intermédios que se indicam a seguir foram preparados ou podem ser preparados pelo processo descrito no Exemplo 218 Parte A; utilizando-se compostos iniciais apropriados.
299
P.F. (°c)
n-butilo Cl ch,-Nz'n>n n-Bu
n-butilo Cl CO^CH, CO_CH_
2 3 2 3
n-butilo Cl ch,-í/n*n
CO CH 2 3 „ -'Ν'
n-butilo Cl CH -N N
Mc°*o
ri-butilo Cl CH -N XN
/=7 CO2CH3
n-propilo H ch -trn*n c°2ch2c6h5
n-propilo H CH.-N XN 2 \ »
CO2C6H5
CO2CH3 (óleo)2 (mistura de 2 regioisó meros) co2ch3 nhso2cf3 nhso2cf3
NHSO2CF3
NHSO2CF3
NHSO2CF3
a
RMN (200 MHz,
CDCI3) mostra uma mistura de 2 regioisómeros; £ 8,08 (d, 1H, J= 8Hz); 7,80-7,55 (m, 4H); 7,44-7,34 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,00-6,88 (m, 2H); 5,4o (s, 0,5 x 2H);
5,32 (s, 0,5 X 4h); 5,29 (s, 05 X 2H); 3,71 (s, 0,5 x 3H); 3,69 (s, 05 x 3H); 2,75-2,48 (m, 4H); 1,80-1,21 (m, 8H); 1,00-0,81 (m, 6h).
Parte B: Preparação de 2-Butil-l-/ 4-(2-carboxibenzoil)benzil7-5-/ (4-carboxi-l,2,3-triazol-l-il)-me ti 17-4-cloroimidazol de 2-butil-l-/ 4-(2-carboxibenzoil)-benzi17-5-/ (5-carboxi-l,2,3-triazol-l-il)-metil7-4-cloroimidazol isómero que eluíu mais lentamente no Exem pio 218, Parte A, (190 mg, 0,35nmole, 1 eq), hidróxido de potássio em metanol, 0,5 N (2,76 ml, 1,39 mmole, 4 eq) e 5 ml de água foram misturados e submetidos a refluxo sob atmosfera de azoto toda a noite. A mistura aquosa foi extraída com 3 x 50 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas secas sobre sulfato de magnésio concentrado. para fornecer um resíduo que foi triturado com éter dietílico fornecendo 160mg de um produto sólido. RMN (200 MHz, DMSO-d^+ pi-d_) / 8,20 (d, 1H, J= 8Hz); 7,86-7,63 (m, 4h); 7,57 (d, 1H, J= 8Hz); 7,43 (s, 1H); 7,04 (d, 2H, J= 10Hz); 6,84 (s, 2H); 6,63 (s, 2H);
2,62 (t, 2H, J= 7Hz); 1,65 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,81 (t, 3H, J= 7Hz). Massa calculada para <-'26Η24Ν5°5°1“εθ2 : 477,1567. Determ.: 477,1593.
isómero que eluíu mais rapidamente no Exem
pio 218, Parte A, foi hidrolisado por um modo idêntico excepto em que após a acidificação durante a transformação o tro duto sólido precipitou. P.F. 149,O°-152,5°C . RMN (200 MHz, DMSO-dg) 8,02 (d, 2H, J= 7Hz); 7,74 (t, 1H, J=7Hz); 7,66 (t, III, J= 7IIz); 7,50 (d, 2H, J= 7Hz); 7,37 (d, 1H, J= 7Hz);
6,92 (d, 2H, J= 7Hz); 5,83 (s, 2Ií); 5,42 (s, 2H); 2,52 (t, 2H, J= 7Hz); 1,55 (t de t, 2H, J= 7Hz); 1,28 (t de q, 211, J= 7,7Hz); 0,78 (t, 3H, J= 7Hz). Massa calculada para C26H24N5°5C1-C02: ^77,1567. Determ.: 477,1479. Os Exemplos que constam do Quadro 16 foram realizados ou podem ser realizados pelo processo descrito no Exemplo 218, Parte B.
302
Quadro 16
Ex. R , R
No . 6 7
219 n-butilo Cl
220 n-butilo Cl
221 ri-butilo cl
222 n-butilo Cl
^8 R13
CH -n'N*N
co2h
n3u
CH -N Ή
COOH COOH CO2H
P.F. (°C) (óleo)3 (2 regioi sómeros)
NHSO2CF
nhso2c?3
COOH
a RMN (200 MHz, CDCl^) tf 8,03 (m, 1H); 7,77-7,42
(m, 5H) ; 7,33 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 5,26
(s, 2H) ; 2,68-2,45 (m, 4h); 1,82-1,98 (m, 4H);
1,42 -1,20 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 6H).
03 !
Exetnplo 223
Parte A: Preparação de l-( 4-Formilbenzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol
A uma solução de 5,05 de 1-(4-cianobenzil)-2-butil —4-cloro —5-hidroximetilimidazo 1 em 350 ml de benzeno a temperatura de 25°C adicionaram-se, gota a gota 22,8 ml jde hidreto de diisobutilalumínio (θ,15 Μ em tolueno). A mistura foi aquecida a 45°C e agitada durante 16 horas. Após arrefecimento a mistura reaccional foi vertida em ácido sulfúrico aquoso a 20(% arrefecida sobre gelo. Esta solução foi deixada retomar a temperatura de 25°C e em seguida foi agitada duran te duas horas. A solução foi arrefecida para 0°C,neutralizada com hidróxido de sódio aquoso e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água, e solução saturada de cloreto’ de sódio, secas sobre sulfato de sódio, anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica, com uma eluição por acetato de etilo a 20^/ benzeno forneceu 3,60 g de 1-( 4-f orrnil-benzil)-2-butil-4-
- cloro- 5· -hidro ximetilimidazol; RMN (200 MHz, CDC1 ) d ·
9,96 (s, ih) ; 7,47 (A2M2, 4H); 5,26 (s , 2H); 4,42 (s, 2H);
2,54 ( t, 2H) ; 1,64 (suint., 2H) ; 1,32 (sext., 2H); 0,86
(t, 3H).
Parte B: Preparação de 1-/ (2'-ciano-trans-stilben-4-il)me til/-2-butil —4—cloro-5—hidroxime tilimidazol
A uma solução de 0,98 g de -bromo-o-tolunitrilo em 25 ml de dimetilformamida à temperatura de 25°C adicionaram-se 1,40 g de trifenilf o sf ina . A mistura foi agi_ /
t
3θ4 -
tada á temperatura de 80°^ durante 3 horas e tratada com
1,53 g de 1-( 4-formilbenzil )-2-bu til-4-cloro-5-hidroxirne til imidazol, seguido iriíediatamente por 0,54 g de metóxido de sódio, diluindo-se depois com água e extraindo-se com benzeno. As fases orgânicas foram reunidas e lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro/filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica com eluição com acetato de etilo a
0-20fá/benzeno forneceu 0,45 g de l-/( 2 1 - ciano-trans-es tilbeno-9-il)-me til7-2-butil-4-cloro-5-hidroxime tilimidazol;
RMN ( t,
1H)
CDCl^): £ 8,01 (d, lh);
(AB, 2H
7,97 (t,
1H); 7,94
7,85
J=16 (d,
1H); 7,73
4h) (s, 2H)
5,24 (t,
1H); 9 (d
2H) (quint.
2H); 1,24 (sext.
,3);
, 2H)
7,38 (A2B2, ; 2,49 (t,
0,79 (t, 3H).
Parte C: 1-/ (21-Carboxi —trans-estilbeno-4-il)-me ti 17-2
-butil-4-cloro—5-hidroximetilimidazo1
Urna solução de 0,40 g de 1-/ 2'-ciano-trans-estilbeno-4-il)-me ti17-2-butil-4-cloro-5-hidroxime til-imid azol em 20 ml de etilenoglicol e 12 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 10^ foi submetida a refluxo durante 5,5 horas, após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada e o dissolvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução acidificada para pH 3,5 utilizando-se ácido clorídrico e extraindo—se a emulsão resultante com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica, com eluição com metanol a 5%/cloro30 5 / /
fórmio, forneceu 0,12 g de 1-/ (2'-carboxi-trans-estilbeno-
-4-il)-me til/2-butil-4-cloro-5-hidroxime tilimidazo1; RMN (200 MHz, CDCl^): j 8,08-8,00 (m, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,57-7,47 (m, 3H); 7,34 (t, 1H); 7,01-6,92 (m, 3H); 5,21 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,62 (quint., 2H); 1,31 (sext., 2H); 0,03 (t, 3H).
Exemplo 224
Parte A: Preparação de éster etílico de N-(4-benziloxiben zil)-gli cina
A uma suspepsão de 11 g de clorícirato do éter etílico da glicina em 100 ml de dimetilformamida à temperatura de 25°C foi adicionado 22,0 ml de trietilamina. λ suspensão leitosa resultante adicionou-se 9,08 g de cloreto de 4-benziloxibenzilo em 50 ml de dimetilformamida, gota a gota, durante meia hora. A mistura foi agitada durante 16 horas, à temperatura de 25°C. A mistura reaccional foi diluída com éter dietílico e em seguida filtrada para eliminar o precipitado de cloridrato de trietilamina. A solução resultante foi concentrada sob vazio e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. A solução foi lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio/ani^ dro/ filtrada e concentrada. A destilação com Kugelrohr proporcionou 5,90 g do éster etílico de N- (4-benziloxibenzil)-gli_ cina /P.f. 16O°-18O°C (0,015 torr.)7; RMN (200 MHz, CDCl^): 0*7,43-7,27 (s, 5H); 7,06 (a^, 4h) ; 5,01 (s, 2H) ; 4,14 (quart., 2H); 3,71 (s, 2H); 3,36 (s, 3H); 2,01 (largo s, lh); 1,24 (t, 3H).
ο 6 _ /
Parte Β: Preparação do éster etílico de .\T-(4-Benziloxibenzil)-\T-formilglicina
Uma solução de 5,83 g de éster etílico de
N-(4-benziloxibenzil)-glicina , 0,86 ml de ácido fórmico ml de xileno foi submetida a refluxo durante horas utilizando-se uma tf trop de Dean-Stark para elimin ara á pro.
duzida durante a reacção
Após arrefecimento a mistura reac cional foi lavada com ácido fórmico aquoso a 20%, água, solja
centrado para fornecer 6,23 g do éster etílico de N-(4-benziloxibenzi1)-N-formilglicina impuro que se utilizou na reacção seguinte sem outra purificação.
Parte C:
Preparação de l-(4-benziloxibenzil)-5-carbometoxi-2-(3H)-imidazolo tiona
A uma suspensão de 1,10 g de metóxido de sódio em 35 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de
10°C adicionarain-se em uma porção uma solução de 6,23 g de e s ter etílico de N-( 4-benziloxibenzil)-NT-formilgli cina e
3,46 ml de formato de metilo em 15 ml de tetra-hidrofurano.
A misturá foi agitada à temperatura de 10°C durante 1 hora e em seguida à temperatura de 25°C durante 16 horas.
dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em 36 ml de metanol. A esta solução adicionaram-se 3,57 ml de ácido cl orídrico concentrado e agitou-se a mistura à temperatura de
40°C dur ante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se uma solução de 2,80 g de tiocianato de potássio, 100 ml de água e a
307 /
mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura de 40°C. Finalmente, adicionaram-se 40 ml de água e a mistura foi deixada arrefecer até 25°C. 0 precipitado sólido foi recolhido por filtração para fornecer 3,60 g de 1-( 4-benziloxçl benzil)-5-carbometoxi-2(3H)-imidazolotiona; RMN (200 MHz, CDCl^): / 11,25 (largo s, lh) ; 8,05 (s, lh); 7,39 (m, 5»);
7,03 (A2B2, 4h) ; 5,06 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 3,81 (s, 3H).
Parte D: Preparação de 1-(4-benziloxibenzil)-2-propil-tio- 5-carboetoxiimidazol
A 60 ml de etanol à temperatura de 25°C adicionarain-se por porçães 0,30 g de sódio metálico. Após a reacção do sódio metálico, adicionaram-se 3,54 g de l-(4benziloxibenzil) -5-carbonietoxi —2-(3H) - imidazolo tiona , seguida irnediatamente por 2,24 ml de 1-iodopropano e agitou-se a mistura à temperatura de 24°C durante 3 horas. Neste momento eliminou-se o dissolvente sob vazio e o resíduo foi dissolvido com cloreto de metileno. Esta solução foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, para forne cer 3,46 g de 1-(4-benziloxibenzil)-2-propiltio-5-carboetoxiimidazol impuro que se utilizou numa reacção subsequente sem ou‘ra purificação; RMN (200 MHz, CDCl^): ξ 7,77 (s, lh); 7,45-7,32 (m, 5H); 7,03 (a2B2, 4h); 5,49 (s, 2H); 5,03 (s,
2H); 4,28 (quart., 2H); 3,20 (t, 2H); 1,32 (t, 3»); 1,02 (t, 3H).
Os compostos intermédios que se seguem foram
08 preparados ou podem ser preparados utilizando-se o processo anterior.
R6 n C6H13S n-Cz+H9S-
CO2CH2CH3
C09CH2CH
Parte E: Preparação de 1—(4—benziloxibenzil)-2-propil- tio-5-hidroximetilimidazol
Urna solução de 1— ( 4-benziloxibenzil) — 2 — propiltio-5-carboetoxiimidazol em 10 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, a 10 ml de hidreto de alu mínio e lítio IM em tetra-hidrofurano, á temperatura de 0 C, de modo a que a temperatura da reacção permanecesse abaixo de 5°C. A solução resultante foi em seguifa agitada à temperatura de 0° durante 1 hora. Nesta altura, a mistura reaccional foi diluída por adição sequencial, gota a gota, de 0,40 ml de água, 0,40 ml de hidreto de sódio aquoso a 20$ .3 09 -
e 1,20 ml de água. A suspensão resultante foi filtrada utilizando-se éter dietílico e o filtrado concentrado para fornecer 1,55 S de 1-(4-benziloxibenzil)-2-propiltio-5-hidroximetilimidazol; RMN (200 MHz, CDCl^): ^7,41-7,29 (m, 5H);
7,03-0,86 (m, 511); 5,22 (s, 2H) ; 5,01 (s, 2H) ; 4,45 (s,
2H); 3,01 (t, 2H); 2,32 (largo s, lh); 1,66 (sext., 2H);
0,97 (t, 3H).
Os compostos intermédios que se seguem foram preparados ou podem ser preparados utilizando-se o processo descrito anteriormente.
R6 n-O6 Hi3sn-C^HpSch2oh ch2oh
Parte F:
Preparação de 1—(4—hjdroxibenzil)—2-propil— tio-5-hidroxime tilimidazol
Uma solução de 1,40 g de 1-(4-benziloxi- 3 LO benzil)-2-propil tio-5-hidroxime til imid azol em 15 ml de ácido' . ·“* tricloroacético foi submetido a refluxo durante 15 minutos.
água, contendo excesso de carbonato de hidrogénio e sódio e a emulsão resul tante foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concen tradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica com eluição com metanol/clorofórmio a 0=5%, forneceu 0,28 g de
1-(4-hidroxibenzil)-2-propiltio-5-hidroximetilimidazol;
RMN (200 MIIz, DMS0-d6): (/9,41 (s, lh) ; 6,88 (s, 1H);
(a2B2, 4h); 5,14 (t, lh); 5,07 (s, 2H);
4,33 (d, 2H)
6,79
2,89 (t, 2H); 1,54 (sext., 2H); 0,88 (t,
Os compostos intermédios seguintes foram preparados ou podem ser preparados utilizando-se processos descritos anteriormente R6 n-O6 Hi3S-
CH20H n-CZ|H9SH
CH20H
311 c
z
X /
Fase G: Preparação de 1-(4-(2-cianobenziloxi)benzil/-2-propilt io-5-hidro ximetilimidazo1 composto em título foi preparado a partir de 1-(4-hidroxibenzil)-2-propiltio-5-bidroximetilimidazol, utilizando—se o processo descrito no Exemplo 192, Parte C; RMN (200 MHz, CDC1 ) : / 7,66 (m, 3H); 7,43 (m,
Ih); 7,03 (s, lh); 6,99 (A^, 4h) ; 5,23 (s, 211) ; 5,22 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 3,04 (t, 2H); 1,69 (sext., 2H);
0,98 (t, 3H).
Os 2-mercaptoimidazois seguintes foram preparados pelo processo descrito anteriormente.
n-CAH9S
CH20H
4-0CH2— // \
312
Fase H: Preparação cie 1-/ 4-(2-carboxibenziloxi)-benzil/-2-propiltio-5-hidroximetilimidazol
Uma solução de 0,23 g de 1-/ 4-(2-cianobenziloxi)-benzi17-2-propiltio-5-hidroximetilimidazo1 em 17 ml de etilenoglicol e 7 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10; = foi submetida a refluxo durante 14 horas. Após arrefecimento a mistura reaccional foi filtrada e o dissolvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução foi acidificada para pH 3,5 utilizando-se áciclo clorídrico. 0 precipitado sólido foi recolhido por filtração e crista lizado com etanol aquoso para fornecer 0,094g de 1-/ 4-(2-carboxibenziloxi)benzil7-2-propil tio-5-hidroxime tilirni
dazol; RMN (200 MHz , DMS0-d6: ); 13,12 (largo s, lh) ;
7,93 (d, lh) ; 7,58 (m, 2H); 7,45 (m, lh); 6,99 (a2b2,
4H); 6, 98 ( s, lh) ; 5,42 (s, 2H) ; 5,25 (largo s, lh) ;
5,17 (s, 2H ) ; ^,35 (s, 2H); 2,92 (t, 2H); 1,54 (sext.,
2); 0,89 (7, 3H).
Os 2-mercaptoimidazois seguintes do Quadro foram preparados ou podem ser preparados pelo processo descrito anteriormente.
313 Quadro 17
Ex.
No.
225 n-C6H13S- H
226 n-C^HgS- H
ch9oh
CH2OH
co9h
Exemplo 227
Preparação de l-(4-Nitrobenzil)-?-butil-4-cloro imidazol-5-aldeído
Uina mistura de 1 g de um 1-( 4-ni tro benzil)
-2~butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol e 5 g de dióxido de manganésio activado em cloreto de metileno foi agitado à r
- 319 9 M temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada por celite e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo espesso que foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com liexano:aceta to de etilo a
1,5:1. 0 composto de se j ado foi obtido sob a forma de um sólido incolor
0,76 g; P.f. 88°-89°C; RMN (200 MHz, CDC13) J9.74 (2 lh); 5,69 (s, 2H); 2,63 (t,
3H, J = 7,9 IIz); 1,68 (m, 2H) ; 1,39 (m, 2H); 0,89 (t, 3H,
J=7,3 Hz).
Parte B: Preparação dos isómeros E e Z dos ésteres etílicos do ácido 3—/ l-(9—nitrobenzil)-2-butil-9-cloroimidazo-5-Ϊ17-propenóico
Uma mistura de 1,2 g de 1-(9-nitrobenzil)-2butil-9-cloroimidazol-5-aldeído e 1,5 g de carboximetileno)- trinie ti lf o sf orano em 5θ ml de benzeno foi submetida a refluxo durante .? horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de coluna rápida em gel de sílica (eluição com hexano:aceta to de etilo a 3:1). 0 produto principal, isómero E, eluíu primeiro e foi obtido sob a forma de um óleo espesso inicialmente, que solidificou para dar 1,2 g de um sólido amorfo. 0 produto menor, o isómero Z, foi eluído em seguida e isolou-se 85 mg sob a forma de um líquido espesso. Isómero E: RMN (200 MHz, CDC13): /7,3 θ 6,53 (d, 2H, 5=16 Hz); 5,3 (s, 2H); 2,62 (t, 2H, J=7,3 Hz); 1,69 (m, 2H); 1,28 (m, 5H)5 0,89 (t, 3H, J=7,3 Hz), isómero Z: RMN (200 MHz, CPCl ): / (apenas picos-chave) / 6,95 θ 6,02 (d, 2H, J=ll,8 Hz); 5,17 (s, 2H).
315 Parte C: Preparação de 3-/ 1-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloroimidazol-5-il7~ProPen-l-°l, isómero E.
Uma solução de 0,5 g de éster etílico do ácido 3-/ 1-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloroimidazo1-5-11/-propenóico, isómero E, em 20 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida sobre banho de gelo e adicionada lentamente com 1,7 rnl de hidreto de diisopropil-alumínio 1,5 M em tolueno. 0 banho de arrefecimento foi retirado e a mistura reaccional agitada â temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi diluída com 3 ml de solução concentrada de cloreto de amónio e agitada durante mais 30 minutos. Durante este período, formou-se um produto semelhante a gel. A mistura reaccional foi em seguida diluída cõm éter dietílico e filtrada por celite. 0 filtrado foi concentrado e o produto impuro purificado por cromatografia de coluna rápida em gel de sílica com eluição por hexano:aceta to de etilo a 1:1. 0 composto desejado foi obtido sob a forma de um líquido espesso; RMN (200 MHz, CDCl^): /6,5-6,15 (m, 211) ;
5,21 (s, 2H); 4,25 (d, 2H, J=4,5 Hz); 2,35 (1, 3H, J= = 7,4 Hz); 1,68 (m, 211); 1,34 (m, 2H) ; 0,86 (t, 3’1, J= =7,4 Hz).
Parte D: Preparação de 3-/ l-(4-aminobenzil)-2-butil-4-cloroimidazo1—5—11/—propen—1—°1, isómero E.
Uma mistura de 0,2 g de 3-/~l-(4-nitrobenzil ) -2-bu ti l-4-cloroiniidazol-5-117-propen-l-o 1 , 0,15 g de ferro e 0,3 ml de ácido acético glacial em etanol absoluto, ml, foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura
316 / /
/ reaccional foi concentrada até a secura e o resíduo dissolvido em 20 ml de agua e a solução tornada básica com adição de carbonato de potássio até pH 8. A mistura foi depois extraída com acetato de etilo e a fase acetato de etilo foi lavada com agua. A fase organica foi concentrada para fornecer um produto impuro que foi purificado por cromatografia rápida em coluna em gel de sílica, com eluição com acetato de etilo. Obteve-se um produto impuro sob a forma de um sólido amorfo; RMN (200 MHz, CDCl^):
(dd, 9H, H=8,5 Hz); 6,42-6,22 (m, 2H); 2,57 (t, 2H, J= = 7,3 Hz); 1,65 (m, 2H) ; 1,33 (m, 2Il); 0,87 (t, 2H, J= =7,3 Hz).
Parte E: Preparação de 3-/ 1-(9-(2-carboxibenzamido)-benzil)-2-bu til-9-cloroimidazol-5-il7~ProPen-l
-ol, isómero E.
Λ uma solução de 95 de 3-/ 1-(9-aminoben zil)-2-butil-cloroirnidazol —5—i 17 -propen-l-ol em 2 ml de clq rofórmio, adicionaram-se 45 mg de anidrido ftálico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Durante este período, a solução, inicialmente transparente, ficou turva e produziu um sólido. A mistura reaccional foi eluída com 2 ml de éter dietílico e o sólido recolhido por filtração foi lavado com éter. 0 produto desejado foi obtido sob a forma de um sólido beje, 115 mg, P.f. 15O°-151°C; RMN (10%
DMSO-d6/CDCl ) : J 9,99 (s, lh); 7,71 e 6,93 (d, 9ll, J= =8,3 Hz); 6,36 (m, 2H); 5,1 (s, 2H); 9,18 (d, 2H,J=3,9 Hz); 2,6 (t, 3H, J=7,9 Hz); 1,68 (m, 2H); 1,39 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J=7,9 Hz).
17 -
Exemplo 228
Par te A: Preparação do éster etílico do ácido 3-/ 2- — bu ti14-cloro —1—(4-aminobenzil)-imidazol-5- -il7-propenóico, isómero E.
ácido Uma mistura de 0,5 g do éster etílico do 3-/ 2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-
-i17-propenóico, isómero E, preparado na parte E do exemplo
227, 1 g de ferro e 2 ml de ácido acético glacial em 30 ml de etanol absoluto, foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada até à secura e o resíduo dissolvido em 50 tnl de água. A solução aquosa foi ajustada para pH 8 com carbonato de potássio extraída com acetato de etilo. 0 produto impuro, obtido após concentração do extracto de acetato de etilo, foi purificado por cromatografia de coluna rápida, em gel de sílica, com eluição pura hexano:acetato de etilo a 1:1. 0 composto desejado foi obtido sob a forma de um óleo incolor espesso, 0,35 g.
Parte B: Preparação do éster etílico do ácido 3-/ 2-butil-4-cloro-1-(4—(2—carboxibenzamid o)-benzil)-imidazol-5-il7-Pr°Penóico, isómero E.
Uma mistura de 361 g do derivado da anilina obtido na Parte A e 150 mg de anidrido ftálico em 3 ml de clorofórmio, foi agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo triturado com éter etílico. 0 sólido resultante foi recolhido e seco para fornecer 450 mg de um sólido incolor; p.f. 180°-181°C. RMN (CDC1 , 5%DMS0-dg) ^0,91 (t, 3H, J= 7,1Hz);
318 -
1,1-1,4 (m, 511) ; 1 ,60 (q, 2H, J= 7,3Hz); 2 ,71 (t, 211,
= 8,4Hz); 4,17 (q, 2H, J=7,3Hz); 5,23 (s, 2H) ; 6,46 +
+ 7,38 (d cada, 2H, J= 16,1Hz); 6,0-8,0 (m, ÓH) , 10,2
(s, III).
Exemplo 229
Parte A: Preparação de 1-( 2 '-carborne toxibi f eni 1 )-4-i 1) meti1-2-butil—4-cloro-imidazol-5-carboxaldeído
Uma mistura de 0,68 g do precursor hidroximetílico preparado no Exemplo 85, Parte C e 3,4 g de dióxido de manganésio activado em 30 ml de clorofórmio, foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi em seguida filtrada através de celite e o filtrado concentrado, para fornecer um resíduo oleoso espe£ so que foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica, com eluição por hexano:aceta to de etilo a 2:1. 0 aldeído desejado foi obtido sob a forma de um óleo incolor espesso, 0,5 g; RMN (CDC1 ): / 9,78 (s, 111); 5,6 (s, 2H) ;
3,63 (s, 3H); 2,63 (t, 3H, J=7,4 Hz); 1,68 (m, 2H); 1,34 (m, 211); 0,89 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Parte B: 4-/ 1-(2'-carbornetoxibifenil-4-il)-meti1-2-buti 1-4-cloroimidazol-5-il-3-buten-2-ona
Uma mistura de 0,5 g de 1-(2'-carbornetoxibifeni L-4-il)-meti1-2-butil-4-cloroimidazo1-5-carboxaIdéído e
0,4 g de 1-trifenilfosforano-ilideno-2-propanona em 20 ml de benzenofoi submetida a refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada para fornecer um resíduo oleoso que foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica
319 -
e eluição com hexano:acetato de etilo a 1:1.Obteve-se 0,46 g / do composto desejado sob a forma de um líquido amarelo espes so, RMN (200 MHz, CDCl^); 7,9-6,8 (m, 10H); 5,24 (s, 2H);
3,62 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 2,69 (t, 2H, J=7,4 Hz); 2,26 (s, 3H); 1,72 (m, 2H); 1,38 (m, 2H); 0,91 (t, 3H, J=7,9 Hz).
Parte C: Preparação do isómero E de 4-/ l-(2'-carbometoxibifenil-4—il)-me til-2-butil-4-cloroiuiidazol-5-il7~ -3-buten-2-ol
Urna solução de 0,45 g do composto preparado na Parte B em 5 rnl de metanol, foi arrefecida com gelo e adicionada com 0,2 g de boro-hidreto de sódio por porções. Após toda a adição do boro-hidreto de sódio, a mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos, concentrada até a secura e o resíduo tratado com 3 ml de solução de cloreto de amónio saturada; a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida extraída com acetato de etilo e o extracto de acetato de etilo concentrado para fornecer 0,45 g de um líquido espesso. RMN (200 MHz, CDCl^): 6,45-6,15 (m, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,67 (s, 3H).
Exemplo 230
Parte A: Preparação do isómero E de 1-(4-nitrobenzil)-2-butil-4—cloro —5—(2-fenileteno-l-il)-imidazol
Uma solução de 0,4 g de cloreto de benziltri fenilfosfónio em 20 ml de THF anidro, foi arrefecida para a temperatura de —30°C. Ã solução anterior adiconou—se, gota a gota, 0,65 ml de n—butil-1ítio 1,6 M. Quando o butil3'20 -
acentuada. Após agitação durante 10 minutos, à temperatura de -30°C, adicionaram-se 0,32 g de 1-(4-nitrobenzil)-2
-butil-4-cloroirnidazol —5-aldeído e a mistura reaccional foi deixada retomar à temperatura ambiente e agitada a essa tem peratura durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com 2 ml de solução saturada de cloreto de amónio, diluída ainda com acetato de etilo e a solução de acetato de etilo lavada com água e a solução saturada de cloreto de sódio. A evaporação forneceu um resíduo oleoso espesso que após puri ficação por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica e eluição com hexano/acetato de etilo a 3:1 forneceu 0,39 S de um óleo espesso, amarelo.
Parte B: Preparação de isómeros E de 1-/ 4-(2-carboxibenzan:ido)-benzil7-2-butil-4-cloro-5-(2-fenilten-l-il)-imidazol composto foi preparado a partir do composto da Parte A, pelo processo descrito no Exemplo 227, Partes
D e E: p.f. 111O-113°C (dec.).
Exemplo 231
Parte A: Preparação do isómero E do acetato de 3-/ 2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-il7~
-3-pvo pen-l-ol
Uma mistura de 1 g de 3-/ l-(4-nitrobenzil)-2-buti1-4-cioroimidazol-5-i 17 -propen-l-ol obtida da parte C do Exemplo 227, 1 tT|l de anidrido acético e 2 ml de piridina em 20 ml de cloreto de metileno foi agitada a temperatura am- 32 1
A biente durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com
100 ml de acetato de etilo e a fase orgânica lavada com água.
produto impuro obtido, após concentração da fase orgânica, foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica com
a eluição feita por hexano:aceta to de etilo 1:1 para fornecer
0,95 g do acetato desejado sob a forma de um óleo incolor es-
pe s so .
Parte B: Preparação do isómero E do acetato de 3-/ 2- -butil-4-cloro-l-(4-aminobenzil)-imidazo1-5-Í17- -3-propen-l-ol
zido para 0 composto nitro obtido na Parte A foi redu- o composto arr.ina sob condições descritas na parte
D do Exemplo 227. 0 composto desejado foi obtido sob a forma de um óleo espesso e incolor.
Parte C: Preparação do isómero E do acetato de 3-/ 2-butil- -4-cloro-l-(4-(2-carboxibenzamido ) -benzil) - imida- zo 1-5-il7-3-propen-l-ol
partir do 0 derivado do ácido ftalâmico foi obtido a derivado da anilina obtido na parte B e de anidrido
ftálico pelo método descrito na parte E do Exemplo 227. 0 com posto desejado foi obtido sob a forma de um sólido incolor p.f. 89°-87°C.
(m, 2H); RMN (CDCl^) J 0,91 (t, 3H, J= 7,1Hz); 1,2 1,7 (m, 2H); 2,0 (s, 3«); 2,7 (t, 2H, J= 7,4 Hz);
4,57 (d, 2H, J= 5,4Hz); 5,06 (s, 2H); 6,24 (m, 2H); 6,9-8,0 (m, 8H); 8,8 (s, 1H).
322 -
Exemplo 232
Preparação do isómero E do acetato de 3-/ l-(4-(N-trifluorometano-sulfonil)-antranilamido)-benzil)-2-butil-íl-cloroimizadol-5-il7-3-propen-l-ol
Uma mistura de 0,72 g do acetato de 3-/ 2-butil-4-cloro-l-(4-aminobenzil)-imidazo1-5-117-3-propen-l-ol do Exemplo 231, Parte B e 0,6 ml de trietilamina em 20ml de cloreto de metileno foi arrefecida com um banho de gelo. A esta solução adicionaram—se 0,6 g de cloreto de 0-(tri-fluorometano-sulfonamido)-benzoílo, gota a gota, e a mistura reaccional foi agitada á temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mistura foi em seguida diluída com 6 inl de acetato de etilo e a solução de acetato de etilo lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, concentrada para fornecer um produto impuro que foi purificado por cromatografia rápida de coluna em gel de sílica (a ce tonitr ilo em acetato de etilo a 305,) para fornecer 1,05 g sob a forma de um sólido. P.f. 15ό°-15θ°Ο. RMN (200 MHz, CDC1 ) : / 12,9 (largo, 111); 8,12-6,91 (m); 6,3 (s); 5,09 (s); 4,61 (d, 2H, J=4,5 Hz); 2,04 (s, 3H).
Exemplo 233
Preparação do isómero E de 3-/ l-(4-((N-tri-fluorometano-sulfonil)-antranilamido)-benzi1)-2-butil-4-cloroimidazo1-5-il/-propen-l-ol
Uma mistura de 0,19 g do composto do Exemplo 232, e 3 ml de hidróxido de sódio IN em 6 ml de metanol foi agitado a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com 50 ml de água e a solução aquosa '2 3 -
acidificada até pH 3 com ácido clorídrico IN para produzir um solido que foi recolhido e lavado com água. 0 produto sólido foi em seguida seco sob vazio, para fornecer 0,85 g do produto desejado. P.f. 129°-131°C; RMN (200 MHz, 5$ DMSO-dg/CDCl ): à 11,15 (largo s, 1H); 8,02-6,95 (m, 8H); 6,5-6,3 (rn, 2H); 5,13 (s, 2H) ; 4,19 (d, 211, J= 3,5 Hz).
Exemplo 234
Parte A: Preparação do éster etílico do ácido 3-/ 2-butil-4-cloro-l-( 4-nitrobenzil )-iinidazol-5-il7-2-(carboetoxi)-propanóico sal de sódio do malonato de dietilo foi preparado a partir de 2,5 g de hidreto de sódio em óleo com dispersão a 5θ$ e 8 ml de malonato de etilo em 100 ml de dinietilformamida anidra com arrefecimento sobre gelo. A solução anterior foi adicionada em 5 g do composto clorometílico e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo diluído com 100 ml de água. A fase aquosa foi adicificada até pH 6 por meio de adiçáo de ácido clorídrico 1 N e o produto extraído com acetato deetilo.
produto impuro foi purificado por cromatografia em coluna, com eluição com hexano:acetato de etilo a 2:1, que forneceu 2,0 g do produto sob a forma de um óleo espesso amarelo.
Parte B: Preparação do éster metílico do ácido 3-/ 2-butil-4-cloro-l-(4-nitrobenzii)-imidazol-5-il7-propanóico
Uma mistura de 0,5 g do composto obtido na Parte
A em 20 ml de ácido clorídrico 3N foi submetida a refluxo du—
24 rante 2 horas. A amostra reaccional foi arrefecida e neutralizada até pH 6 com solução de hidróxido de sódio 4\ . Os sólidos gotnosos resultantes foram extraídos com acetato de etilo e concentrados para fornecerem um óleo amarelo espesso, 0,5 g. 0 derivado do ácido propiónico foi dissolvido em éter dietílico e tratado com diazometano em éter dietílico para fornecer o éster metílico impuro que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com hexano;aceta to de etilo a 1:1, para fornecer 0,34 g do produto sob a forma de uma cera sói ida.
Parte C: Preparação do éster metílico do ácido 3-/ 2-butil-4-cloro-l—(4—( 2 —carboxibenzainido ) -benzil ) — imi dazolo-5-il7-Pr°Panóico composto nitro da parte B foi reduzido ao cor respondente composto amino pelos métodos descritos anteriormente. Uma mistura de 17 mg do composto amino e 7,5 g de anidrido ftálico em 1 ml de clorofórmio foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concen trada até á secura e o resíduo triturado com é t er zdi e t í li cg . Os só lidos resultantes foram recolhidos e lavados com éter dietílico. Obteve-se 20 mg do produto puro sob a forma de um sólido inco lor; p.f. 15O,5°-151,5°C (dec.).
Exemplo 235
Preparação do éster metílico do ácido 3-/ 2-buti1-4-cloro-1-(4-((X-trifluorometano-súlfonilo)-antranilamida)-benzi1)-imidazol-5-417-propanóico
A reacção entre o composto amino do Exemplo
234, Parte C e o cloreto de o-(trifluorometano-sulfonamido)33-.5 -benzo ίlo
utilizando as condições descritas no Exemplo 23-2 produziu o composto em título sob a forma de um sólido; p.f.
168°-172°C.
Exemplo 236
Parte A: Preparação de N,N-dimetilamida do ácido 3-/ l-(4-ni trobenzil)-2-butil-4-cloro imidazol-5-il7-propa nóico
A uma solução de 0,7 g do ácido propanóico da
Parte 13 do Exemplo 234 em 20 ml do cloreto de metileno adi cionaram-se 0,5 ml de piridina, 0,16 g de dimetilamina sob a forma de cloridrato e 0,42 g de diciclo-hexilcarbodiimida. A mistura foi em seguida agitada a temperatura ambiente durante horas. Quando terminou a reacção a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado para fornecer um produto oleoso, espesso. 0 produto impuro obtido deste modo foi purificado por cromatografia rapida em coluna (elui ção a
100%) para fornecer 0,68 g de um produto puro sob a fornia de um óleo incolor espesso. RMN (200 MHz, CDCl^) 2,89 (s, 3H) ;
2,93 (s, 3H); 5,43 (s, 2H).
Parte B: Preparação de N,N—dimetilamida do ácido 3-/ 1—(4—
-aminobenzil)—2 —butil-4-cloroimidazo1-5-il7~ProPa_ no ico composto nitro da Parte A foi reduzido pelo método descrito na Parte L) do Exemplo 227 para fornecer o com posto amina sob a forma de um sólido. P.f. 146°-148°C.
Parte C: Preparação de N,N—dirnetilamina-amida do ácido 3-/ 2—buti1 — 4 —cloro —1—(4-trifluorome tano-sulfona —
6
midο)-antranilamido)-benzi1)-imid azo 1-5-i17-pro pano i co composto amina da Parte B foi tratada com cio reto de o-(trifluorometano-sulfonamida)-benzoílo como se descreve no Exemplo 232 para fornecer o produto de trifluorometil-sulfonamida. P.f.
1O6°-1O8°C.
Parte D:
ácido
3-/ 2-buti1-4-cloro-1-(4-(2-carboxibenzamido)-benzil)-imidazol-5—i 17 -propanóico composto amina da Parte B reagiu com anidrido ftálico, como se descreveu na Parte E do Exemplo 227 para fornecer o derivado do ácido ftalâmico. P.f. 139°-142°C.
Exemplo 237
Parte A: Preparação do éster etílico do ácido 3-/ l-(4-Nitrobenzil-2-butil—4—cloroimidazo1-5-11/-2-carboetoxi-2-me tilpropanoico
Uma solução de 2 tido na Parte A do Exemplo 234, anidra foi arrefecida com gelo, de hidreto de sódio (dispersão g do derivado de malonato obeni 10 ml de dimetilformamida
Adicionou-se a solução 0,22 g em óleo a 50^) e a solução foi agitada durante 5 minutos antes de se adicionarem 0,3 rnl d e iode to de metilo
A mistura reaccional foi em seguida agitada á temperatura ambiente durante 2 horas
A mistura foi diluída com 400 ml de acetato de etilo e a fase orgânica lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. 0 produto impuro obtido após concentração da fase orgânica, foi purificado por
327 cromatografia He coluna rápida em gel de silica, utilizando 1 corno eluente hexano: ace tato de etilo a 1:1 para fornecer 1,8 g de um composto sob a forma de um óleo incolor espesso puro.
Parte B: Preparação do ácido 3-/ l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloroiniidazol-5-il7~2-rnetilpropanóico derivado de malonato da Parte A foi submetido a condições de carboxilação por hidrólise como se descreve na Parte B do Exemplo 234. 0 composto desejado foi obtido sob a forma de um líquido amarelado espesso.
Parte C: Preparação do éster isopropílico do ácido 3-/ 1-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloroimidazol-5-11/-2-
Uma mistura de 0,38 S do ácido obtido na Parte
13, 1 ml de álcool isopropílico e 0,22 de diciclo-hexilcarbodiimida em 10 ml de cloreto de metileno foi agitado à tempera tura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo retomado com acetato de etilo. 0 produto insolúvel foi filtrado e o filtrado concentrado para fornecer um produto impuro que purificado por cromatografia de coluna, eluição com hexano:acetato de etilo a 2:1, forneceu 0,36 g do composto desejado sob a forma de um óleo incolor espesso.
Parte D: Preparação do éster isopropílico do ácido 3-/ l-(4-((Κ-trifluorometano-sulfonilo)-antranilamido)-ben zil-2-metil-propanóico composto em título foi preparado a partir do éster da parte C, pelos métodos descritos nas partes B e C do
328 exemplo 236; P.f. 132°-135°C.
Exemplos 238 e 239
I arte A: Preparação de de X , d-(+)- cx( -metilbenzilamida do ácido 3-/ 1-(4-nitrobenzil)-2-buti1-4-cloro— ____________imidazol-5-i 17. —2-metil-propanóico_________________
Urna mistura de 0,71 g do derivado do ácido propiónico da parte B do Exemplo 237, 0,25 ml de d-(+ ) - ry-me ti 1benzilamina e 0,4 g de diciclo-hexilcarbodiimida, em 50 ml de cloreto de metileno foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo dissolvido em 100 ml de acetato de etilo. 0 produto insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado concentrado para fornecer um produto impuro que foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano-acetato de etilo a 2:1. Os dois diastererómeros forarn separados sob a forma de um óleo incolor espesso (O,37 g de cada).
Parte B: Preparação de de JL· , d-(+ ) — cT -me tilbenzilamida do ácido 3-/ l-(4-aminobenzil)-2-butil-4-cloro— imidazo l-5-il7 2-nrietil-propanóico composto nitro da Parte A foi reduzido pelo rnétodo descrito na Parte D do exemplo 227, para fornecer o composto de amina sob a forma de um óleo incolor espesso.
Parte C: Preparação de d e Jt, , de-(+)-ck -me tilbenzilamida do ácido 3-/ 1—(4—(2-Carbobenzamido)-benzil-2-butil-4-cloroimidazol-5-il7-2-metilpropanói co
Fez-se reagir diastereómero do composto amino °2 9 -
V.’
da parte B com anidrido ftálico separadamente corno se clescre-
veu na parte E do exemplo 227, para fornecer os derivados do ácido ftalâmico, P.F. 188°-189,5°C e 201°-202°C, respectivarnen te .
Exemplo 240
Preparação do ácido 1-/ (2’-carboxibifenil-4-i1)-me ti1/-2-buti l-4-cloroimiclazol-5-carboxílico
A uma solução de 1,03 g de 1-/ 21 -carbometoxibifenil-4-il)-me til7-2-butil-4-cloro-5-hiclroxime til-imidazol em 10 ml de ácido acético anidro à temperatura de 25°C foi ad_i cionada uma solução de 0,62 g de trióxido de crómio em 10 ml de água. A mistura foi agitada a temperatura de 25°C durante 15 minutos e em seguida vertida sobre água. Os sólidos precip_i tados foram recolhidos por filtração e dissolvidos em seguida em 50 ml cie solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 N. A solu ção alcalina foi deixada em repouso à temperatura cie 25°C durante a noite e em seguida acidificada até pH 3 com ácido clorídrico aquoso a lO;o. 0 precipitado sólido foi recolhido por filtração e recristalizado com acetato de etilo para fornecer 0,10 de ácido de 1-/ (2'-carboxibifenil-4-il)-metil7~2-butil-4-cloroirnidazol-5-carboxílico (P.f. 186°-187°C (decomp.)). RMN (DMSO-dg) /12,97 (largo s, 2H) ; 7,68 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,28 (d, 211); 7,02 (cl, 211); 5,61 (s,
2H); 2,60 (t, 2H); 1,53 (quint., 211); 1,27 (sext., 2H.);
0,81 (t, 3H).
30 Exemplo 24θΑ
Preparação cio ácido 2-butil-l-/ 2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil)-4-il)-meti17-4-trifluorometilimidazol-5-carboxilico
Uma mistura de 4,00 g de 2-butil-p-hidroximetil-4-trifluorometil-l-/ (2'-trif eniline tiltetrazol-5-il) -bif enil-4-il)-metil/imidazol e 8,00 g de dióxido de rnanganésio activado em 50 ml de cloreto de metileno foi agitada a temperatura de 25°C. Após 24 horas adicionaram-se à mistura reaccional 2,00 g de dióxido de rnanganésio. Após um total de 100 horas, a mistura reaccional foi filtrada com cloreto de metileno. Os pro dutos sólidos foram em seguida lavados com metanol e filtrado de metanol concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em água. A solução aquosa resultante foi corrigida para pII3 utilizando-se ácido clorídrico a 10% e em seguida extraída com clorofórmio/ isopropanol a 4:1. As fases orgânicas reunidas foram lavadas corn solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna com eluição de clorofórmio/metano1/ácido acético a 95:5:0,5 deu 0,25 g de ácido 2-butil-l-/ (2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4—il)-me til/-4-trifluorome tilimidazo 1-5-carboxíLico sob a forma de um solido amorfo.
RMN (200 MHz, DMSO-dg): j 7,70-7,48 (m, 4h), 7,00 (A2B2, 4h); 5,58 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,51 (quint.,
2H), 1,25 (sext., 21!), 0,79 (t, 3H) .
Os exemplos 241-265E foram realizados utilizando-se os processos ilustrados nos Exemplos 227-240Λ.
- 331 Quadro 18
2*1n-butilo cl '^xch2oh
2^2 n-butilo 01
115°-12O°
171,5°-172,5°
243 n-butilo Cl
244 n—butilo Cl (ch2)2coch3
245 n-propilo
Cl CH CH C0 CH_
2 2 3
16O°-162°
164°-162°
246 n-butilo Cl
CH2CH(CH3)CO2CH(CH3)2
123°-125°
7 n-butilo Cl (CH2)3OAc
124°-127°
332
Ex .
No .
R6 R7 R8
P.F.
/ <
taí'
248 n-butilo
Cl (ch 2 )30Ac
64°-67°
249 n-butilo
Cl ch2ch2co
250 n-butilo
142°-144°
63°-64,5°
251 n-butilo s
··
Cl CH2OC¥HCH3
251A n-propilo ci co2h
(sólido ~ amorfo)a
252 n-butilo
Cl co2h
253 n-pentilo
H CO2H
(sólido amorfo)
333
Quadro 18 (continuação)
P.F.(°C)
254 n-propilo h
255 n-pro pi lo Cl '^fxCH2OH
256 ri —propilo Cl í^C^OH
CO H
257 n-butilo Cl
259 n-butilo Cl (ch2)2cmhc6h5
4-VMCO
260 n-butilo Cl
Quadro 18 (continuação)
Ex. No.
R6 R7
R13 P.F.(°C)
263 n-butilo C1
264 n-butilo Cl
261 n-butilo Cl
262 n-butilo Cl
ch2ch2co2h
265 n-butilo Cl CH2CH2CH2C°2H
265A n-propilo CJ'3 CO^
75°-7ó,5°
83°-85° (sólido amorfo)
2653 n-butilo cf2cf3 CO^
N=N
(sólido amorfo)
335 Quadro 18 (continuação)
Ex. No.
R7 R8
N=N
265C n-propilo CF^CF-j
(sólido amorfo)
265D n-propilo
Cr3 CO^H
(sólido amorfo)
265Ξ n-propilo cf2cf3 CO^
(sólido amorfo)&
- 336 -
a -RMN (200 MHz; CDCl/ , CD30D, TMS): δ
7,88-6 90 (m, 8H), 5,52 (s, 2H), 2,63 (t, J=
7,5Hz, 2H); 1 ,77-1 66 (m, 2H) , 0,95 (t, J= 7
Hz , 3Π).
b -RMN (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,46-7,63 (m, 4H) , 7,05 (d, 2H, J= 8Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8Hz),
5,56 (s, 2H); 4,10 (s, 12H); 2,55 (t, 2H, J=
7,5 (Hz), 1,44-1,52 (m, 2H), 1,17-1,28 (m, 2H) , 0 ,78 (t, 3H, J= 7,Hz).
c -RMN 200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,71-7,50 (m, 4H) , 7,02 (A2B2, 45), 5,60 (s, 2H) , 2,59 (t, 2H) , .1,57 (sext.,2H), 0 84 (t, 3H) .
d -RMN 20o MHz, DMSO-dg): 5 7,74-7,52 (m, 4H) , 7,05 (A2B2, 4H), 5,58 (s, 2H) , 2,62 (t, 2H) ,
1,51 (quint., 2H) , l,25(sext., 211),0,80 (t,
3H) .
e -RMN (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,73-7,53 (m, 4H), 7,04 (A2B2, 4H) , 5,58 (s, 2H) , 2,60 (t, 2H) , l,56(sext., 2H), 0£4 (t, 3H) .
í -RMN(200 MHz, DMSO-dg): δ 13,78 (largo s, 1H) , 12,82(largo s,lH),7 75 (d, 1H) , 7,59 (t, 1H) , 7 ,47 (t, 1H), 7 35 (m, 3H) , 7,08 (d, 2H) , 5.,63 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 1.61(sext., 2Ή), 0 ,86 (t, 3H).
g -RMN(200 MHz, DMSO-dg): δ 13,73 (largo s, lll) 12,8θ( largoslH) , 7,74 (d, 1H) , 7 59 (t, 1H) , 7,46 (t, 1H), 7,33 (ο, 3H) , 7,07 (d, 2H) , 5,65 (s, 2H) , 2,65 (t, 2H), 1,62 (sext., 2H), 0,85 (t, 3H).
7 -
Exemplo 266
Parte A: Preparação de 2-(but-l-en-l-il)-5-_t-butildimetil~ sililoximetil-l-/ (2'-carbo:netoxãbifenil-4-il) -rne til7-4-cloroimidazol
1,4 g de 2-(but-en-l-i1)-1-/ (2'-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-4-cloro-5-(hidroximetil)-imidazol, 0,55g de cloreto _t-butildimetilsililo e 0,5 g de imidazol foram misturados e agitados em dimetilformamida, 5 ml, durante 18 horas à temperatura ambiente. A diluição com acetato deetilo e lavagem da fase orgânica com água seguida de secagem com sulfato de magnésio, evaporação do dissolvente sob vazio e cromatografia rápida ein hexano/acetato de etilo 3:1 forneceu 1,5 g de um óleo transparente. RMN (200 MHz, CDCl^) / 7,^3 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,90 (t, 1H); 7,33-7,24 (m, 3H) ; 7,08 (d, 2H); 6,83 (d de t, 1H); 6,13 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 3,64 (s, 3H); 2,21 (quint., 2H); 1,04 (t, 3H); 0,86 (s, 9H); 0,05 (s, 6ll) .
Parte B: Preparação de 5— .t—butildimetilsililoximetil-1-/ (2'-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-4-cloroimidazo1-2-carboxaIdeído
Fez-se reagir 262 g de 2-(but-l-en-l-il)- 5~ (jt-bu tildime tilsililoximetil) -1—/ ( 2-carbometoxibif enil-4-il)-metil7-4-cloroimidazol com tetróxido de ósmio e perig dato de sódio pelo processo descrito no Exemplo 178, Parte,
B, durante uma hora e meia à temperatura ambiente. A transformação e a cromatografia de coluna utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 3:1 forneceu 200 mg de um sólido
338 amorfo. RMN (200 MHz, CDC1 )/9,79 (s, llí); 7,89 (d, LH) ;
7,59 (t, 11!) , 7.Ú3 (t, III), 7,39-7,25 (m, 3H), 7,16 (d,
2il) , 5,83 (s, 2H), 9,65 (s, 2H), 3,69 ( S , 3H ) , 0,90 (s,
9H) , 0,09 (s, 6h).
Farte C: 1’rcparaçã 0 de 5-_t- • b u Μ 1 d i m 0 t i .isililox: Lme ti L-l-
-/ 2 ' -carbometoxibifenil-9-il) -me til7-9-cloro-2-(ci s-pent-l-en-l-il)-imidazol·
Adicionaram-se de uma só vez .200 mg de 5-t-butildimetilsililoximetil-l·-/ 2'-carbometoxibifcnil-9-il)-metil7-9-cloroimidazo1-2-carboxalde£do a uma solução de 0,26 g de brome to de n-buti 1 trif eni 1 fo s fónio e 70 mg de _t-butóxido de potássio em THF à temperatura de 0°C. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e então, diluída com solução aquosa saturada de clo reto de amónio
A mistura foi extraída com acetato fie etilo e as fases orgânicas lavadas com água, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia rápida eluindo com hexano/ace tato de etilo,a 5:1 para fornecer 100 mg de um óleo. RMN (200 MHz, CDCl^) 7,θ5 (d, 1H) , 7,59 (t, ÍH) , 7,^2 (t, llí),
7,35-7,29 (m, 3H), 7,07 (d, 2H) , 6,07 (d, 1H), 5,87 (d, de t, 1H) , 5,28 (s, 2Il) , 9,59 .(s, 211) , 3,69 (s, 3H) ,
2,69 (quart., 211) , 1,96 (sext., 2H), 0,91 (t, 3H) , 0,86 (s, 9H) , 0,05 (s, 611).
Parte D:
Preparação de 1-/ 2'-carbometoxibifenil-4-i1)-meti17-4-cloro-5-hidroxime ti1-2-(cis-pent-1-en-l-il)-imidazol
Subme terám—se 100 mg de 5-A-bi.i tildi me ti 1 sililo xime ti 1-1-/ (2'-carbometoxibi feni1-4_i1)-me ti 17-4-cloro-2-(cis-pent-1-en-l-il)-imidazo1 a destilação com fluoreto pelos processos convencionais. A cromatografia rápida eluindo com hexano/acetato de etilo a 1:1 forneceu 65 mg dum óleo incolor viscoso. RMN (200 MHz, CDCl^) J1 7,85 (d, 111), 7,55 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,28 (m, 311) , 7,05 (d, 2Fi) , 6,11 (d, III), 5,92 (d de t, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,69 (quart., 2H), 1,62 (t, 1H), 1,47 ( sext. , 211) , 0,92 (t, 1H) .
Parte E: Preparação de 1-/ 2-carboxibifeni1-4-il)-metil7~
-4-cloro-5-hidroximetil-2-(cis-pent-l-en-l-il)-imidazol
Submeteu-se a hidrólise 65 mg de 1-/ 2'-carbornetoxibifenil-4-il) —metil7-4-cloro-5-hidroximetil-2- ( ci s-pent-l-en-l-il)-imidazol pelo processo idêntico ao descrito no Exemplo 85, Parte E. A transformação forneceu 45 mg de um produto sólido incolor. P.F. 148°-15O°C. RMN (200 MHz, DMSO-d6) / 7,77 (d, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,33 (m, 311) ; 7,08 (d, 2H) ; 6,10 (d, Hl) ; 5,84 (d, de t, 1H); 5,32 (s, 211); 4,47 (s, 2H); 2,65 (quart., 2H) ; 1,45 (sext., 2H); 0,92 (t, 3H).
Quadro 19 ilustra melhor os compostos que foram preparados ou podem ser preparados pelos métodos descritos na presente memória descritiva.
34ο
Quadro 19
Εχ· R
No. r 6
267 1 n-butilo
OH
P.F. (°C)
268 1 n-propilo
269 1 n-butilo
270 1 n-rbutilo
271 1 n-butilo
Cl CH2OH
C(CF3)2OH
Cl CH2NHCOC3H7 rfTF 3
272 2 n-propilo
Cl ch2oh
3 1
H CH2OH
391
Quadro 19 (continuação) R1J
P.F. (°C)
COHHOCH
n-butilo
274 n—butilo
275
2.76 n-butilo
277 n-hexilo n-butilo
278
Cl n-butilo
Cl
279
CH2OH
CH2OH
CO H
CH JíHCO
OH 0 t
CH-P-OH
280 n-butilo
Cl ch2oh
231 n-propilo
Cl
CH2OH
H=u /
NHSO2CF3
Quadro 19 (continuação)
Ex .
No .
2B2
Rr R_ Ro
r 6 7 8
1 n-butilo Cl CH OH
— 2
233 n-butilo
Cl CH OH
- 342 Γ —ta f
P.F.(°C)
284 n-butilo
H CH OH
CO X
235 n-butilo
Cl CH^OH
Cl
286 n-propilo
H CH2OH
287 ! n-butilo
Cl (CH^F
288 n-butilo
0 CO H \ X )--------.
H Cl CH OCMHCH
- 343 Quadro 19 (continuação)
n-butilo
Cl n-propilo n-pentilo
S
CH OCíTHCH
3
S
CHNHCOCH CH CH
2 2 3
CH2J.rHCMHCH;j
n-butilo
Cl (Ch’2)3F n-butilo
Cl
CH 01»0
2
n-butilo
CO H
n-butilo
Cl ch2oh n-butilo
Cl CH2OH n-butilo
Cl ch2oh
Quadro 19 (continuação)
Ex.
No.
298
299
300
n—butilo n-butilo n—butilo
Cl
CH OH
CH 0H
301 n-butilo
Cl
302 n-propilo
Cl
CH ÓH
CH2OH
303 1 n-pentilo
Cl
304 1 n-hexilo
Cl ch2oh
CH 0H
305 1 n-butilo
Cl ch2oh
4-CH-Cr
306 1 n-butilo
CH OH
4·CH2CH
Quadro 19 (continuação)
Ex .
No .
R6
307
308
309
310
311
312
313
314 n-butilo
Cl n-bu tilo
Cl n-butilo
Cl n-butilo
Cl n-butilo n-propilo n-pentilo n-butilo ch2oh
CH OH
CH2OH
CH2OH RS
CH-CHCH OH
CH OH 2 .
Ϊ37
II
4-C—
CT SO 3
1O3°-1O4,5°
396
Quadro 19 (continuação)
Ex. No. £ ^6 ^8 R13 P.F. (°C)
319a 1 n-butilo CF3 CO2CH2OOCC(CH3)3 N — N / \ N NH 209° -205°
- 3.47 -
Exemplo 315
Parte A:
Preparação <ie 2-propi 1-4-cloro-imida zo 1 -5-carboxaldeído
Este processo ilustra o processo preferido para preparação do composto do Exemplo 114.
A uma solução de 2-propil-4-c].oro-5-hidroxi-me ti limiclazol,( preparado de acordo com a patente de invenção norte-americana No. 4.355.04o, p.f. 110,5°-l14°C, 32,0 g 0,18 mmole) era 1 litro de di clorome tano foi adicionado dióxido de manganésio activado (207 g, 2,38 moles, 13 eq). A mistura foi agitada durante ente, e em seguida filtrada
4—18 horas, à temperatura ambipor CeliteCO . Celite foi lavada com 500 ml de solução de diclorometano/inetanol a 1/1 v/v, e o filtrado foi concentrado sob vazio para fornecer 24,7 g de um sólido amarelo pálido. A recristalização com acetato de etilo forneceu 16,6 g (rendimento de 53°'-) de produto puro; P.f. 139°-141,5°C.
RMN (200 MHz; CDC1„, CD„0D, TMS); Γ 9,61 (s,
3 a
LH); 2,66 (t, J= 7,5 Hz, 211) , 1,83-1,67 (m, 2Il) , 0,98 (t,
J= 7 IIz , 3H) .
Parte B: Preparação de 2-propil-4-cloro-l-/ (21 -(1-trifenilmetil te trazol-5-11)-bifeni1-4-il-me til/-imidazol-j-carboxaldeído
A uma mistura de 15,0 g (tí6,9 mmoles) de 2-propil-4-cloroimidazol—5—carboxaldeído e 13,2 g (95,6 mmoles)de carbonato de potássio em 800 ml de N,N-dimetilformamida foi adicionada 4’—bromometil-2-(1-trifenilmetil tetrazo1-5-i1)-bifenilo(preparado de acordo com o éxemplo 317,
34'8 Parte B, 53,3 g, 95,6 mmoles. A mistura foi aquecida a uma temperatura entre 75° e 80°C , durante 4 a 18 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e vertida para um funil separador, contendo 1 litro de água e 1 litro de acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída mais cluas vezes com 250 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram lava das com 4 x 500 ml de água e 500 ml de solução aquosa satura da de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro , filtradas e concentradas sob vazio para se obter uni produto impuro. A croma tograf ia rápidíi em gel de sílica (1 kg, ace tato
He etilo/hexano a 10-20^-) deu 27,5 g (rendimento de
49?') do composto em título,
P.f. 55°-62°C.
sob a forma de um sólido amarelo
7,95-6,81
1,75-1,64
RMN (m, 23H) , (m, 2H), (200 MHz,
5,45 (s,
0,89 (t,
CDC13, TMS): ^9,73 (s, 1H),
2H) ; 2,49 (t, J= 7,5 Hz, 2Il) ,
J= Hz, 3H).
Parte C: Preparação de 2-propil-4-cloro-l-/ (2'-(lH-tetrazol-5-ϋ)-bif enil —4—il)-meti 1/-imidazol-5-carboxaldeído
A uma pasta de 26,5 g (40,8 mmoles) de 2-propil-4-cloro-l-/ ( 2 ’ - ( 1-trifenilmetil te trazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil7-imidazol-5-carboxaldeido, em 100 ml de água, adicionou-se, gota a gota, durante 15 minutos, uma solução de 200 ml (v/v) de ácido tr ifluoroacé tico a 501. Após mais 15 minutos a mistura foi alcalinizada com 350 ml de hidróxido de sódio 4N. A mistura resultante foi extraída com 2 x x 100 ml de éter dietílico e a fase aquosa foi acidificada até pH 4-5 com ácido clorídrico 4N e o precipitado resultan te foi extraído com 2
100 ml de acetato de etilo
As fases de acetato de etilo reunidas, foram secas sobre sulfato de magnésio anidro antes de se filtrar e concentrar sob vazio para se obter 16 g do produto impuro. A cromatografia rápida em gel de sílica (100 g,(eluição com acetato de etilo/hexano a 50có) proporcionou 13,7 g (rendimento de 83/') do composto em título purificado; P.f. 165°-167°C.
RMN (200 MHz,
CDCl^, TMS) é 9,65 (s, 1ÍI) ,
7,95-6,96 (m, 8ll),
5,51 (s, 2H),
2,59 (t, J= 7,5 Hz, 2H),
1,70-1,63 (m, 2Il),
0,92 (t, J= 7Hz, 3H).
Exemplo 316
Este exemplo ilustra o processo preferido para a preparação do composto do Exemplo 89, Parte E, e do seu sal de potássio, que é um composto preferido da presente invenção.
Parte A: ^reparação de 1-/ (2'-trimetilestani1-tetrazo1-5-il)-bifenil-4—il)-me til/-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol
Num frasco de 12 litros de capacidade de fundo redondo equipado corn agitador mecânico, um condensador com entrada de azoto e termómetro, contido numa manta de aqueci mento, colocaram-se 766 g de 1—/ (2’-cianobifenil-4-il)— me til/-2—butil-4— cloro—5—hidroximetilimidazo1, da de trimetil-estanho e 7,90 litros de xileno.
766 g de aziA pasta foi aquecida à temperatura de 115°C, fornecendo uma solução trans parente que foi mantida durante 41 horas. A suspensão resulisolado por meio de filtração sob vazio, lavado com 800 ml de tolueno e seco sob vazio, a uma temperatura de cerca de tante foi aquecida á temperatura ambiente e o produto impuro
- 3-50 50°C durante a noite. 0 produto impuro (12C2 g), foi colocado num balão de fundo redondo de 12 litros e formada uma suspen são a 105°C com 70 1 de tolueno. A suspensão foi arrefecida até 50°C e o produto isolado por meio de filtração sob vazio, lavado com 1 litro de tolueno e seco sob vazio à temperatura de 50°C durante a noite, obtendo-se (rendimento de 94%), p.f.
Parte B: Preparação de 1—/ ( 2 1 - trif enilme ti 1-te trazol-5-H) -bifenil-4-il)-metil/-2-butil-4-cloro-5-hidroxi-metilimidazol
Num balão de 12 litros de fundo redondo, equipado com agitador mecânico, um condensador com entrada de azoto e um termómetro, colocaram—se 1,046 kg de 1-/ (2-trimetilestaniltetrazol-5-il-bifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-hidroxiL me ti 1imidazol, 5,00 litros de cloreto
0,85 litros de tetra-hidrofurano e 192
N. Apos agitação durante 5 minutos de cloreto de metileno, ml de hidróxido de sódio à temperatura ambiente, adicionaram-se 0,530 kg de cloreto trifenilmetilo e agitou-se a mistura durante 3 horas
Adicionou—se mais de ml de hidróxido de sodio
N e mais 50 g de cloreto de trifenilmetilo e agitou-se a mis tura durante á^ua desionizada e 30 ml de hidróxido de sódio 10 N e deixou—
-se que se separassem as fases
A fase orgânica foi lavada duas vezes com porções de 2 litros de água, seca com
100 g de sulfato de sódio e filtrada para um balão de fundo redondo de litros equipado para destilação. Destilaram-se cerca de
2,0 litros de cloreto de metileno. Interrompeu-se o aquecimento e
351 f adicionaram-se 5,0 litros de heptano.
A pasta resultante foi agi ta da a temperatura ambiente o fim de semana, cerca de 68 horas mis tura foi arrefecida para cerca de 5?C e o produto isolado por meio de filtração sob vazio lavado com 1 litro de heptano, e seca durante horas sob vazio à temperatura de 40°
50°C. Forneceu
959,5 g (80 % de rendimento); P.f. 167 °-169°C.
Pureza por HPLC;
99,8
Parte C
Preparação de 2-butil-4-cloro-5~hidroximeti1-1-//2'-(lH-tetrazol-5-il)—bifenil-4-il)-metil7-imidazol
Introduziu-se num balão de 2 litros de fundo redondo equipado com agitador mecânico condensado com entrada de azoto e termómetro, 920 g de 1-/ (2'-trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol e 2,10 1 de metanol.
A pasta foi arrefecida até cerca de 10°C e adicionada com 700 ml de ácido clorídrico 3,4 N durante 10 minutos. Após agitação durante 2 horas, à temperatura de 10?-20?C, a pasta espessa foi diluída com 500 ml de metanol e aquecida até 30°C. Após uma hora a esta temperatura, a reacção foi neutralizada até pH 13 com 420ml de hidróxido de sódio 10 N. 0 dissolvente foi destilado (na maior parte metanol 2,3 litros enquanto se adicionaram 2,3 litros de água desionizada. Interrompeu-se o aquecimento e adicionaram-se 700 ml de água desionizada e 1,40 litro de tolueno. Após arrefecimento até cerca de 30°C a fase orgânica foi removida. A fase aquosa foi extraída de novo com 700 ml de tolueno. Adicionou-se 1,20 litro de acetato de etilo ao recipiente que continha a fase aquosa.
Após agitação durante 10 minutos, adicionou-se 130 ml de ácido
52 f
acético. A mistura foi agitada durante 1 hora e deixada em re
pouso durante a noite. A agitação foi restabelecida e a pasta
arrefecida ate cerca de 5?C. 0 produto foi isolado mediante
filtração sob vazio, reempastado com 1, ,50 litro de água desio
nizada e semi-seco por sucção. A pasta húmida foi deitada num
balão de fundo redondo de 12 litros e voltou-se a formar a
pasta durante 30 minutos á temperatura ambientç com 9,0 li-
tros de acetato de etilo. 0 produto foi isolado por filtração sob vazio, lavado com 200 ml de acetato de etilo e seco sob vazio á temperatura de 50°C. Obteve-se 518 g (rendimento de
88,5 %) ; p.f. 184°-185°C. Pureza por HPLC; 98,8 %.
RMN (200 MHz, DMSO-dg): 7,61 (m, 4h) ; 7,05 (m, 9h); 5,29 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 3,35 (largo s, 1H);
2,46 (t, 2H, J= 7,8 Hz); 1,44 (m, 2H); 1,23 (m, 2H); 0,79 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Parte D: Preparação do sal de potássio de 2-butil-4-cloro-5-hidroxi-l-/ 2 ' - (1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-bifenil-4-il)—metil/-imidazol
Introduziu-se 11,0 g do produto da Parte C e 30 ml de isopropanol num balão de fundo redondo de 100 ml equipado com agitador magnético, sem termómetro a uma torneira (trap) de Dean-Stark sob atmosfera de azoto. A pasta foi aquecida á temperatura de 40°C. Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio a 87 % (2,00 g)/isopropanol (20 ml/água, 1,0 ml) até pH 11 (18,5 ml). A maior parte da água foi retirada por destilação azeotrópica do isopropanol (destilados 20 ml). Adicionaram-se 25 ml de heptano e arrefeceu-se a pasta até à temperatura ambiente. Adicionaram—se, em seguida, mais 15 ml de heptano e agitou-se a mistura durante 30 minutos. 0 produto foi
53 isolado, mediante filtração sob vazio, lavado com 1 x 20 ml de heptano e seco durante a noite à temperatura de 6o°C sob
vazio. Obtiveram-se 10,33 g/86% de rendimen to) . P.f.: > 250°C .
Exemplo 317
Este exemplo ilustra um outro método preferido para preparar o composto do Exemplo 89, Parte E.
Parte A: Preparação de 2— ( trifenilnie ti 11e trazo 1-5-il)-4 ’ — metilbifenilo
Introduziu-se num balão de fundo redondo de 250 ml, equipado com agitador mecânico, condensador com entrada de azoto e termómetro, numa manta de aquecimento, 9,00 g de 2-(p-toli1 )-benzonitrilo, 3,00 g de azeto de sódio, 35 ml de tolueno e
16,9 g de cloreto tributil—estanho. Λ mistura foi aquecida á temperatura de 110°C e mantida durante 70 horas. A mistura foi diluída com 35 ml de tolueno e arrefecida até â temperatura ambiente. Acidionararn-se 5,5 ml de hidróxido de sódio 10N e
13,5 g de cloreto de trifenilmetilo e agitou-se a mistura duran te 3 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se 35 ml de água disionizada e 70 ml de heptano e arrefeceu-se sobre gelo a paste resultante durante 90 minutos. A mistura foi filtrada sob vazio, lavada com 2x50 ml de água e 1x50 ml de heptano/tolueno a 3/2 (v/v) e secou-se sob vazio durante a noite á temperatura de 40°C. Obtiveram-se 18,32 g do produto impuro, (rendimento de 82,2¾). 0 produto impuro foi dissolvido em 200 ml de cLoreto de metileno, lavado uma vez com 52 ml de hidróxido de sódio 0,4 N. A fase orgânica foi filtrada, evaporada num evaporador rotativo e o produto retomado numa pasta com 100 ml de heptano, que se filtrou e secou sob vazio, à temperatura de 40°C, durante a noite.
3'5'4 -
Parte B: Preparação de 4’-bromometi1-2-(trifenilmeti 1 tetra-
Rendimento Total: 15,1 g (68 %) . P.f. 161°-162°C .
zol-5~il)-bifenilo
Num balão de fundo redondo de 100 ml equipado com termómetro, um condensador e entrada de azoto, introduziram-se 9,0 g (o,0188 mole) de 2-/ (trifenilmetiltetrazol-5-il)7 -41-metil-1,11-bifenilo, 4,0 g (o,00061 mole) de N-bromossuccini mida (0,0225 mole), 0,1 g de azo-(bis-isobutironitrilo) e 40 ml de tetracloreto de carbono. A massa reaccional foi submetida a refluxo e mantida durante cerca de 3 horas ou até reacção completa detectada por RMN. Após finalização da reacção a massa reaccional foi arrefecida até a temperatura ambiente diluída com
300 ml de cloreto de metileno e lavada com 30 ml de água
Regeitou—se a fase aquosa .
Parte C:
Preparação de 2—n-butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído
Dissolveram-se em 150 ml de ácido acético glacial
50,0 g (265mmoles, 1 eq) de 2—n-butil-4-cloro-5~hidroximetilimidazol. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, 575,0 ml (595 mmoles)
2,25 eq.) duma solução de nitrato de cério amoniacal à solução de imidazol agitada, mantida a temperatura de
20°- 30°C. Após adição completa adicionaram—se mais 10 ml duma solução de CAN 1 N pelo que a mistura permaneceu cor de laranja. Após 3 horas, a mistura reaccional foi arrefecida sobre gelo e adicionou-se—lhe 210 ml de hidróxido de sódio a 50% para neutralizar o ácido acético. 0 produto precipitou. 0 pH foi ajustado para 6 e os sólidos foram filtrados, lavados com 3 x 500 ml de água e secos sob vazio elevado para se obte3 55 rem 38,13 g dum pó branco; P.f. 92,5°-93,5°C. RMN 200 MHz, CDClg); 11,82 (m, ÍH); 9,64 (s, 1H); 2,85 (t, 2H, J= =7Hz); 1,78 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,38 (t de q, 2H, J= =7,7 Hz); 0,93 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para CgH^ClN^O: C, 51,48; H, 5,94; Cl, 19,00; N, 1501. Determ.:
C, 51,75,- H 5,82; Cl, 18,73; N, 14,87.
Parte D: Preparação de 1-/ (2'-trifenilmetiltetrazol-5-il)-b ifeni1-4 —ilme til/-2—buti1-4 — cloro — 5-h idroximet i1imidazol
A parte orgânica foi introduzida num balão de fundo redondo de 100 ml equipado com condensador, termómetro e entrada para azoto. Também se introduziram no balão 2,56 g (0,0137 mole), de 2-butil-4-cloro-imidazo1-5-carboxaldeído
9,5 ml de água, 2,8 ml de hidróxido de sódio 10 N e 1,2 ml da aliquota 336. 0 sistema de duas fases foi agitado durante a noite à temperatura ambiente. Ã massa reaccional completa adiciona ram-se 0,48 g de boro-hidreto de sódio (0,0127 mole) e mais uma vez se agitou durante a noite à temperatura ambiente. Após completada a reacção, a massa reaccional foi lavada com 30 ml de água e a fase aquosa regeitada.
A fase orgânica foi introduzida no balão de fundo redondo de 100 ml equipado com um termómetro, um condensador de cabeça de destilação e um balão para recepção e adição. Destilaram cloreto de metileno e tetracloreto de carbono e o volume reaccional foi reposto com 25 ml de tolueno. Continuou-se a destilação até o recipiente alcançar uma temperatura de cerca de 110°C. A massa reaccional foi arrefecida até cerca de 40°C e em seguida diluída com 15 ml de acetato de etilo e 20 ml de n-heptano. Adicionou-se um cristal para sementeira e a massa
- 3-56 reaccional foi ainda arrefecida até urna temperatura compreendida entre 0° e 10°C e agitada durante 1,0-2,0 horas. A pasta foi filtrada através dum funil de Bruhner e os sólidos lavados com uma pequena quantidade de mistura de to 1ueno/aceta to de etilo fria. Os produtos sólidos sólidos foram secos sob vazio durante a noite para fornecerem 5,91 g, rendimento 51,7 Ó baseado em 2-buti1-4-cloro—imidazo1-5-carboxaIdeído ou rendimento de 47,2'3, baseado em 2— tri f enil me t i 1 te tr a zo 1 - 5-i 1)-4 ' -mc t i_l bifenilo.
produto impuro foi recrista 1izado com 30 ml de tolueno para fornecer 4,57 g do produto (recolha 77, 335;) · P.F. = 161°-162,5°C.
Parte E: Preparação de 2 —buti 1-4-cloro —5-hidroximeti1-1-/ (2'-(lIÍ-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil7-imidazol e do seu sal de potássio produto da parte C foi convertido no composto em título e no seu sal de potássio pelos processos do Exemplo 316 Partes C e D.
Exemplo 317 A
Parte Λ: Preparação de 2-butil-4-cloro-l-/ (2'-\-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil7-imi'iazol-5-carboxaldeído
Subnieteu-se a alquilação 26,78 g (143 mmoles, 1 eq.) de 2-ri-biitil-4-cloroimidazolo-5 — carboxaldeído com S0,0 g (143,0 mmoles, 1 eq.) de 4 '-bromome til-2-(X-tri fenilme til-(111-te trazo 1-5-11)-bifenilo isolado no Exemplo 317, Parte B, pelo processo descrito no Exemplo 1, Parte A. A cromatografia e recristalização com uma mistura de hexatio/tetra-hidrofurano cie
produto impuro deu 19,63 g de um pó branco. P.F. 86,0°-88,0°C
Π1
2H, j=7,7»z);
9,76 (s,
5,47 (s,
2H)
1,30 (t, de q,
7,562,53 (t, ?H); 1,65
2H, J=7,7Iíz); 0,83 =7Hz). Análise calculada para CINgC.THF;
X, 11,43. Determ.: C, 73,32; H, 5,88;
C, ( t de
3H,
J=
73,5 , 5,89;
11,84.
Parte B: Preparação de -/ 2-n-butil-4-cloro-l-/ (2'-(1H-tetrazol-5-il)— bifenil-4-il)-metil7-imidazol-5-Í17-OÇ -fenilmetanol
A uma solução agitada de 3,00 g aldeído obtido na Parte A (4,5 mmoles, 1,0 eq.) em 25 ml de dioxano à temperatura de 0°C adicionaram—se 2?1 (6,8 mmoles, 1,5 eq.), de cLoreto de fenil-magnésio. Após 1 hora, diluiu-se a mistura reaccional com 5 nil de metanol seguidos de 25 ml cie água. Em seguida adicionaram-se 25 ml cie ácido tr ífluoroacético e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se hidróxido de sódio 10X para ajustar o pH para 10 e eliminaram-se os dissolventes orgânicos sob vazio ficando um produto sólido de trifenilmetanol e uma fase aquosa. 0 trifenilmetanol foi filtrado e a fase aquosa foi adicificada ate pH 3 com ácido clorídrico concentrado produzindo-se um precipitado. Os produtos sólidos foram filtrados, secos e talizados cotn hexano/ace ta to de etilo dando 532 mg dum sólido branco .
P.F. 137,O°-145,0°C.
(m,
411) ;
46-7,30 (m, 5H); 6
RMN (DMSO-d6): £ 7,77-7,46
J=9Hz); 6,76 (d, (d, 211,
2H,
J=9Hz)
6,37 (d, 1H, J=5Hz);
5,Q7 (d, (s,
2H) ;
, (t, 2H, J=7Hz);
1,34 (t de t, 2Fi, J=7,7Hz);
358 1,17 (t de q, 2!I, J=7,7il); 0,?4 (t, 311, . J= 7Hz) . Análise Calculada para: C9gH9^ClN^O. (lí9O) θ ^:0, 66,20; II, 5,56;
Cl, 6,98. Determ.: 66,12; H, 5,51; Cl, 7,25
Os exemplos que se seguem podem ser preparados pelo processo descrito no Exemplo 31?A ou por outro (irocesso conhecido pelos especialistas na matéria.
359
Εχ.
No. Κ6
3173 n-buti- C 1 lo
317Cn-pro- Cl pilo
317D n-pro- Cl pilo
317Ξ
Cl
R
CH^ C53
H
P.F. (°C)
H
36ο
Quadro 20 (continuação)
EX· R No . 6 R7 R R13
N—N
317F n-bu- tilo ci c2h5 N
H
,
P.F. (°Ç)
317G n—pro- ^1 C0j COOH
pilo
317H n-pro- Cl C^B- COOH
pilo
3171
Cl
COOH
361
Exemplo 318
Parte A: Preparação de 2-buti1-4-cloro-1-/ (2'-(X,X-difeniΙο a rb a mo iloxi carbonil)-bLfenil-4-il)-metil7-5-hidroxinie til-imidazol
Uma solução de 3,99 Ξ f'e 2-butil-l-/ (?'-carboxibifenil-4-il) -rne til7-4-cloro-5-hidroxirnetilimidazol do Exemplo 9-1 e 10 ml de hidróxido de sódio aquoso 1,000 X em 60 ml de metanol foi adicionada, gota a gota, durante 0,25 hora a uma solução de 3,73 g de cloreto de X-(X,X-difeni1carbamoi1)-piridínio em 30 ml de metanol à temperatura de 25°C. Amistura resultante foi agitada à temperatura de 25°C durante 0,75 hora e em seguida diluída com acetato de etilo. Esta solução orgânica foi lavada com água e solução saturada cie cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 6,55 g de 2-butil—4-cloro-l-/ (21-(X,X-difenilcarbamoiloxicarboni.1) -bifenil-4—il)-metil/ -5— h idroximetil-imidazol impuro que foi utilizado na fase seguinte sem mais purificação.
Parte B: Preparação de 1—/ (2'—(benzenosulfonamidocarboni1)-bifenil-4-il) -metil/-2-bu til-4-cloro-5-hidroxirnetilimidazol
Uma solução de 9,53 g de benzenossulfonamida em ml de dimetilformamida foi adicionada, gota a gota, durante 0,25 hora a uma suspensão de 1,3-2 g de hidreto de sódio isento de óleo em 30 ml de dimetilformamida â temperatura de 25°C. A mistura foi agitada à temperatura de 25°C durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se á mistura uma solução de 6,55 g de 2-bu til-4-cloro-1-/ (2'-(N,N-difenilcarbamoi1o xi carbonil)-bifenil-4-il)-metil-7-5-hidroximeti1-imidazol em 15 ml de dimetilformamida. Finalmente, a mistura reaccional foi agitada a tem peratura de 25°C durante 16 horas. Nesta altura, a mistura
foi diluída com água, acidificada até píl 5 com ácido clorídri co a 10°o e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con centradas. A cromatografia em coluna com eluição com metanol a 10N clorofórmio fornedeu 1,54 g de 1-/ (21-benzenossulfonamido-carbonil)-bifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-hidro^ xirne ti 1 imidazo 1. P.F.: 172°-174°C.
RMN (200 MHz, DMSO-dg): / 12,55 (largo s, 1H) ,
7,82 (d, 2H), 7,62-7,33 (m, 7H) , 7,03 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H) ,
5,30 (largo t, 1H), 5,23 (s, 211) , 4,38 g (d, 2H) , 2,50 (t,
211), 1,51 (quint., 2H) , 1,27 (sext., 2íi) , 0,82 (t, 3H).
composto seguinte foi também preparado pelo processo do Exemplo 318 Partes A e B.
Exemplo 319
P.F.(°C)
363
Exemplo 320
Parte A: Preparação de 4 ( 5)-me til-2-propil irnidazo 1
A uma mistura bem agitada de 72,0 ml de butiral. deído e 240 g de acetato de cobre (li) mono-hidratado em 1000 rnl cie solução aquosa de amoníaco a 254-, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 32,8 ml de acetol, gota a gota, durante 0,25 hora. A mistura em seguida foi aquecida a uma temperatura compreendida entre 80° e 100°C durante 0,5 hora.
Depois de deixar arrefecer a mistura reaccional, o sólido cinzento esverdeado resultante foi recolhido por fi_l tração. Numa suspensão deste sólido em água, à temperatura de 80°C, fez-se borbulhar ácido sulfídrico gasoso durante 0,5 hora. A mistura ern seguida foi filtrada ainda quente para retirar o sulfureto de cobre (i) sólido. Após arrefecimento até à temperatura de 25°C, a mistura foi extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer 26 4 g de 4(5) -metil-2—propilimidazol sob a forma de um óleo cor de laranja viscoso.
RMN (200 MHz, CDCl^) : J* 10,55 (largo s, 1H) ,
6,61 (s, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,72 (sext., 2H),
0,92 (t, 3H).
Parte B: Preparação de 4(5)-hidroximeti1-5(4)-meti1-2-propi litnidazol
Uma solução de 21,0 g de 4(5)-metil-2-propilimidazol, 14,0 g de formaldeído aquuoso a 37/°, 7ó,0 g de ácido
-364 ί clorídrico concentrado e 100 ml de água foi submetida a reflu xo durante 62 horas. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com água. A solução aquosa resultante foi ajustada para pH 10 mediante a adição de hidróxido de sódio aquoso a 10% e em seguida extraída com clorofórmio/isopropanol a 4:1. As fa_ ses orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna com eluição com metanol a 10% clorofórmio com 0,2% de amoníaco concentra do, seguida de recristalização com acetato de etilo, forneceu 13,9 g de 4(5)-hidroximetil-5-(9)-metil-2-propilimidazol. P.F.: 138,5°-139,5°C.
RMN (200 MHz, DMS0-d6): 11,30 (largo s, 1H),
4,68 (largo s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,06 (s,
3H), 1,60 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H) .
Parte C: Preparação de 4(5)-metil-2-propilimidazol—5/4)carboxaldeído
A uma solução de 12,1 g de 4(5)-hidroximetil-5(4)-propilimidazol em 200 ml de ácido acético, à temperatura de 25°C, adicionaram-se 170 ml de nitrato sérico amoniacal 1,0 N em água, gota a gota, durante 1 hora. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura de 25°C e em seguida vertida sobre água. Esta solução foi ajustada para pH 4 utilizando-se hidróxido de sódio aquoso a 10% e em seguida foi extraída com clorofórmio. As fases orgânicas reuni das foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. 0 produto impuro foi recristalizado para fornecer
- 36 5 _
9,66 g de 4(5)-metil-2-propilimidazol-5(4)-carboxaldeído. P.F.: 128°-128,5°C.
RMN (200 MHz, DMSO-dg): J 12,49 (largo s, 1H) , 9,69 (s, 1H), 2,53 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,65 (sext.,
2H), 0,87 (t, 3H).
Parte D: Preparação de 1-/ (2 * -tert-butoxicarbonilbifenil
-4-il)-metil7-4-metil-2-propi1imidazol-2-carboxaldeído
Uma solução de 3,60 g de 4 ( 5) -metil-2-propilinvi dazol-5(4)-carboxaldeído, 8,64 g de 4 ’-bromometilbifenil-2-carboxilato de tert-butilo. 6,54 g de carbonato de potássio anidro a 60 ml de dimetllformamida foi agitada a tempera tura de 25¾ durante 18 horas. A mistura reaccional foi filtra da e o filtrado diluído com água e em seguida extraído com acetato de etilo. O extracto orgânico reunido foi filtrado e concentrado. A cromatografia de coluna, eluindo com uma mistura de acetato de etilo/benzeno proporcionou 6,31 g de 1— / (2'-tert-butoxicarbonilbifenil-4-il)-me ti17-4-me til-2-propilimidazo1-5-carboxaldeído.
RMN (200 MHz, CDCl^: / 9,77 (s, 1H), 7,78 (d,
1H), 7,51-7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,78 (sext., 2H),
1,20 (s, 9H), 0,97 (t, 3H).
Parte E: Preparação de 1-/ (2·-carboxibifenil-4-il)-metil/-4-me ti1-2-propilimidazo1-5-carboxaldeído
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 92, Parte C, a partir de 4,20 g
- 3 66 -
de 1-/ ( 2 1 -tert-butoxicarbonilbifeni1-4-il ( -me til7-4-metil-2-propilimidazol-5-carboxaldeído obtendo-se 0,92 g de 1-/ (21-carboxibifeni1-4-il)-metil7-4-me ti1-2-propi1imidazo1-5-carboxaldeído. P.F.: 243°—245°C.
RMN (200 MHz, DMSO-dg): J 12,77 (largo s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,43 (t, 1H),
7,36-7,27 (ni, 3H), 7,o6 (d, 2H), 5,59 (s, 2H) , 2,6o (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,62 (sext., 2H), 0,86 (t, 3H).
Exemplo 321
Parte A: Preparação de 1—/ (21 -tert—butoxicarbonilbifeni1-4-il)-me til/-5—hidroximetil-4-metil-2-propilimidazol
A uma solução de 3,43 g de 1-/ (21-tert-butoxicarbonilbifeni1-4-il)-metil7-4-meti1-2-propi1imidazol-5-carbo xaldeído, do Exemplo 320, Parte D, em 22 ml de metanol e 22ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 25°C adicionaram-se em várias porções 3,09 g de boro-hidreto de sódio. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 25°C durante 1,5 horas e em seguida vertida numa solução aquosa de hidróxido de sódio diluída. Após agitação durante 0,2 hora á temperatura de 25°C, esta solução foi extraída com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em coluna, com eluição com acetato de etilo/benzeno forneceu 3,32 g de l-/~(2'-tert-butoxicarbonilbifeni1-4-il)-metil/-5-hidroximetil-4-metil-2-pro pilimidazol.
- 367 (m, 2H), 7,28-7,29
RMN (200 MHz, CDCl^):
6,96 (d, 1H), 7,92
9,47 (s, 2H), 2,56
1,25 (s, 9H),
Parte (m, 3H), (t, 2H),
0,95 (t,
2,21
B: Preparação do cloridrato (d, (s, de
2H)
3H)
5,24 (s, 2H) ,71 (sext., fenil—9—11) — me til/-5—hidroxi me ti 1-4-me til-2-propil^ imidazol
Uma solução de 3,32 g de 1-/ (21 -tert—butoxi — carbonilbifenil-9-il) — metil7~5—hidroxime til-4-me til-2-propil^ imidazol em 100 ml de ácido clorídrico aquoso a 10% foi agitada à temperatura de 25°C durante 16 horas. Em seguida, eli. minou-se o dissolvente e o ácido clorídrico em excesso sob vazio para se obterem 2,22 g de cloridrato de 1-/ (2'-carboxibifenil-9-il)-metil7-5-hidroxinietil-9-me ti1-2-propilimidazol. P.F.: 208°-210°C (dec.).
RMN (200 MHz; DMSO-dg/: J 12,92 (largo s, 1H),
7,79 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,39 (m, 3H),
7,26 (d, 2H), 5,67 (largo s , 1H), 5,53 (s, 2H), 9, 92 (s,
2H) , 2,86 (t, 2H), 2,30 (s , 3H), 1,59 (sext., 2H), 0,83
(t, 3H) .
Os compostos do Quadro 21 foram ou podem ser
preparados pelos processos dos Exemplos 320-321.
368 -
Ex. No. RT R13
322 C6H5 C02H
323 c(ch3)3 co2h
324 CH2C6H5 co2h
324a C6H5 Zli
P.F. (°C) (sólido a -RMN (200 MHz, DMSO-dg);^ 9,77 (s, 1H), 7,79-7,47 (m, 9H), 7,08 (s, 4h), 5,67 (s, 2H),
2,65 (t, 2H), 1,63 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).
- 369 Exemplos 325 θ 326
Parte A: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-1-(4-nitrofenil)-imidazol-5-carboxaldeído
Dissolveram-se 10,0 g (53,6 mmoles, 1 eq.), de
2-n-butil-4-cloroimidazol—5-carboxaldeído em uma solução re cente de metóxido de sódio (1,23 g de sódio, 53,6 mmoles, eq.) em 175 ml de metanol. 0 metanol foi eliminado sob vazio e substituído por 100 ml de dimetilformamida. Em seguida adicionaram-se 11,7 ml (107,0 mmoles, 2 eq.), de 4-fluoro-1-nitrobenzeno. A mistura foi aquecida á temperatura de 100°C durante 36 horas. Em seguida, adicionaram-se mais dois equivalentes de 4-fluro-1—nitrobenzeno e aqueceu-se a mistura à temperatura de 100°C durante mais 48 horas. Eliminou-se a dimetilformamida sob vazio e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio. A cromatografia rápida do resíduo em gel de sílica com tolueno/acetato de etilo a 9íl forneceu 4,92 g (rendimento de
30$) dum óleo âmbar. RMN (CDCl^): / 9,74 (s, 1H) ; 8,42 (d,
2H, J=9Hz); 7,46 (d, 2H, J=9Hz); 2,51 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,84 (t,
3H, J=7Hz).
C, 54,64;
H, 4,59; ci, 1152; N, 13,65. Determ.: C, 54,91; H, 4,67;
Cl, 11,20; N, 13,62.
- 3Ζ0
Parte B: Preparação de 1—(4-aminofenil)-2-n-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-imidazol e 1-(4-aminofenil)-2-n-butil-5-(hidroxime til)-imidazo1
Adicionaram—se 1,70 g (44,4 mmoles, 3 eq.), de boro-hidreto de sódio em 74 ml de água a uma suspensão de paládio a 10% sobre carvão (θ,5 g ) em 74 ml de metanol. Fez-se borbulhar azoto lentamente através da mistura enquanto se adicionava, gota a gota, uma solução de 2-n-butil-4-cloro-1-(4-nitrofenil)-imidazol-5-carboxaldeído (4,56 g, 14,8 mmoles, 1 eq.) em 74 ml de metanol. Interrompeu-se a introdução de azoto e deixou-se a mistura sob agitação durante 2,5 horas. A mistura foi filtrada por Celitev> e adicionados ao filtrado 500 ml de água, o pH foi ajustado para 1-2 com ácido clorídrico concentrado e em seguida para 7 com hidróxido de sódio 6N. 0 produto foi extraído com 3 x acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e o dissolvente foi eliminado sob vazio para se obterem 3,63 g de um sólido amarelo vítreo. A análise de RMN indica uma relação de 2:1 de produto clorado/produto não clorado. 0 produto foi considerado apropriado para a transformação seguinte. RMN (produto clorado ) (DMSO-dg): J 7,03 (d, 2H, J=9Hz); 6,68 (d, 2H, J=9Hz); 5,50 (largo m, 2H);
4,68 (largo m, 1H); 4,15 (largo s, 2H); 2,49 (t, 2H, J= =7Hz); 1,50 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,24 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,80 (t, 2H, J=7Hz). RMN (produto não clorado) (mostrou o núcleo de H a /6,82 e 6,98 (d, 2H, J=9Hz). Todos os outros picos idênticos aos do produto clorado.
M.S.: (M+H)+ detectado a 280 e 246.
371 ΓI
PARTE C: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5—hidroximetil—1-/ 4-((N-trifluorometano-sulfonil-antranitamido)-fenil7-imidazol e de 2-n-butil-5-hidroximetil—1—/ 4-((N-trifluorometano—sulfonil)-antralinamido)-fenil/—imidazol produto da parte B fez-se reagir com cloreto de (trifluorometano—sulfonil)-antranoilo pelo processo descrito no Exemplo 30. A cromatografia rápida em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 100$ até acetato de etilo/iso propanol a 1:1 forneceu o composto em título sob a forma de um produto sólido amorfo branco. RMN (produto clorado) (DMSO-dg): J 12,50 (largo s, 1H); 8,30 (m, 3H); 8,00-7,54 (m, 5H); 4,62 (s, 2H); 2,89 (t, 2H, J=7«z), 1,93 (t de t,
2H, J=7,7Hz); 1,64 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 1,20 (t, 3H, J= =7Hz).
RMN (produto não clorado) (DMSO-dg): 14,34 (largo s, 1H); 13,67 (largo s, 1H); 8,10 (d, 1H, J=9Hz);
7,90 (d, 2H, J=9Hz); 7,73 (s, 1H); 7,60 (d, 2H, J=9Hz);
7,55 (d, 1H, J=9Hz), 7,37 (t, 1H, J=9Hz); 7,00 (t, 1H,J= =9Hz); 4,28 (s, 2H); 2,76 (t, 2H, J=7Hz); 1,54 (t de t,
2H, J=7,7Hz); 1,23 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,77 (t, 3H,
J=7Hz).
Exemplo 327
Preparação de benzeno-sulfonil-hidrazona de 2-n-butil-4-cloro-l-/ (2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-me til7-imidazol-5-carboxaldeído
Dissolveu-se 1,00 g (2,4 mmoles, 1 eq.), de 2
- 372 / n-buti1-4-cloro-1-/ (2·-(1H-te trazol-5-ϋ)-bifeni1-4-il)-metil7~imidazol-5-carboxaldeído do Exemplo 132 em 4,76 ml (4,8 mmoles, 1 eq.), de hidróxido de sódio 1,000 N e 10 ml de água. Adicionaram-se 0,41 g (2,4 mmoles, 1 eq.) de benzeno-sulfonil-hidrazida e agitou-se a solução durante a noite à temperatura de 25°C. A solução foi acidificada até pH 2,5 com ácido clorídrico concentrado, o precipitado resultante foi filtrado, seco e recristalizado com acetato de etilo, para se obter 0,85 g de um sólido: P.F. 227,5°-23O,O°C (dec.). RMN (DMSO-dg) J 16,31 (largo m, 1H); 11,48 (largo m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,78-7,39 (m, 9H); 7,04 (d, 2H, J=7Hz); 6,87 (d, 2H, J=7Hz); 5,52 (s, 2H); 2,51 (t, 2H, J=7Hz); 1,45 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,24 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,79 (t, 3H,
J=7Hz). Análise Calculada para
C, 58,48;
H, 4,73; ci, 6,16. Determ: C, 58,67; II, 4,87; Cl, 6,19.
Os compostos do Quadro 22 podem ser preparados pelo processo descrito no Exemplo 327 a partir dum precursor aldeídico apropriado.
373
Ex.
No .
P.F. (°C)
327Á n-butilo Cl
N=N / \
224,0°-227,0°
327B n-propilo =N-N-SO2~Ph
327 C n-propi C„F lo
Ex . No.
327D
a RMN (DMSO-dg): δ 7,95 (s, 1H) ; 7,73 ( largo m, 2H) ;
7,68 (d, 1H, J=0Hz); 7,56 (t, 1H, J=9Hz); 7,49 (t, 1H, J=0Hz); 7,37 (d, 1H, J=0Hz); 7,25 (t,
1H, J=0Hz), 7,05 (d, 1H, J=OHz); 6,88 (s, 1H);
6,83 (d, 1H, J=0Hz); 5,53 (s, 2H); 3,57 (s,
2H); 2,65 (t, 2B, J=Hz); 1.60 (t de t, 2H,
J=7,7Hz); 1,35 (tde q, 2H=7,7Hz); 0,87 (t,
3H, J=7Hz).
375
Exemplo 328
Parte A: Preparação de 2-n-propil-9,5-dicarbometoximidazol ácido 2-n-propilimidazol-9,5-dicarboxílico, preparado pelo método de R.G. Fargher e F.L. Pyman, J. Chem. Soc. 115« 1919, 217; P.F. 257°C com decomposição (17,19 g, 86,6 mmoles, 1 eq.), 900 ml de metanol e 38,1 ml de cloreto de acetilo (539 mmoles, 6 eq.) foram cuidadosamente misturados e submetidos a refluxo durante a noite (a adição de cloreto de acetilo ao metanol é muito exotérmica). 0 dissolvente foi eli^ minado sob vazio e adicionaram-se 100 ml de água e hidróxido de sódio 10 N até pH 7. A mistura aquosa foi extraída com ace tato de etilo (3 vezes), as fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer 12,00 g de um sólido branco.
A recristalização com hexano/acetato de etilo for neceu 11,91 g de um sólido branco. P.F. : 162,O°-169,5°C.
RMN (CDCl^): £ 3,95 (s, 6h); 2,78 (t, 2H); 1,83 (t de t, 2H,
J=7,7Hz); 0,97 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C10H19N2°9·(H20)0,25: C’ 52,06; H, 6,28; N, 12,19. Determ.:
C, 52,06; H, 6,17; N, 12,99.
Parte B: Preparação de 1—/ (2·—carbometoxibifenil-9-il)— —metil/-9,5-dicarbometoxi-2-n-propilimidazol
Submeteu-se a alquilação 2,00 g (8,8 mmoles, eq,), de 2-n-propil-9,5-dicarbometoximidazol com 9’-bromome til-2-carbometoxibifenilo (2,70 g, 8,8 mmoles, 1 eq.), pelo processo descrito no Exemplo 1 Parte A. Obtiveram-se 3,87 g dum óleo amarelo que era adequado para a transformação seguinte.
- 37 6 RMN (DMSO-dg):
7,84-7,22 (m, 4H);
7,22 (d, 2H, J=9Hz);
7,13 (d, 2H, J=9Hz); 5,50 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,67 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,88 (t, 3H, J=7Hz).
Parte C: Preparação de ácido 1-/ (2'-carboxibifenil-4-il)-metil/-imidazol-4,5-dicarboxílico triéster obtido na Parte B foi saponificado pelo processo descrito no Exemplo 202, Parte C. 0 sólido vítreo resultante foi cristalizado com clorofórmio. P.F. 143°C. (contracção), 152,0°C. RMN (DMSO-dg): 12,74, (s, 1H); 7,72 (d, 1H, J=9Hz); 7,56 (t, 1H, J=9Hz); 7,46 (t, 1H, J=9Hz);
7,36 (d, 1H, J=9Hz); 7,30 (d, 2H, J=9Hz); 7,20 (d, 2H, J= =9Hz); 5,99 (s, 2H); 2,89 (t, 2H, J=7Hz); 1,48 (t, de q,
2H, J=7,7Hz); 0,80 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para:
C22H20N2°6-(H20)l,5: C’ 6o»68·» H> 5,32; N, 6,43.
Determ.: C, 60,99; H, 5,71; N, 6,50.
Os compostos do Quadro 23 podem ser preparados pelo método descrito no Exemplo 328 ou de qualquer outro processo habitual na técnica.
- 377
Quadro 23
329 n—propilo
330 n-butilo
331 n-butilo
COOH
P.F.(°C)
269,o°-27O,5° (sal dissódic (dec.)
Na+)
- 378 Quadro 23 (continuação)
Exemplo 333
Preparação de 4,5—dicarbometoxi-2-η—propil—1-/ (2’(1H-te traz o 1-5—11) -b ifen.il-4-il) -me til7-imidazol
4,5-dicarbometoxi-2-n-propil-l-/ (2'-N-trifenilme til-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-me til7-imidazol (preparado pelo processo do Exemplo 328 Parte B, p.f. 124,O°-125,5°C a partir de 4 '-bromometil-2-/ N-trifenilmetil-(1H-tetrazol-5-il)7-bifenilo) (3,00 g) foram misturados e submetidos a refluxo em 50 ml de metanol durante 4 horas. 0 dissolvente foi elimi nado sob vazio e o resíduo imediatamente submetido a cromatogra fia rápida em gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo a 1:1 para etanol a 100%. Obtiveram-se 1,30 g de um precipitado branco que quando agitado com éter dietílico forneceu 0,92 g dum sólido branco; p.f. 100°C. (decomposição lenta). RMN (DMSO-d6): J 7,68-7,43 (m, 4H); 7,08 (d, 2H, J=9Hz); 6,96 (d,
2H, J=9Hz); 5,91 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,79 (s, 3H) ; 2,63 (t, 2H, J=7Hz); 1,62 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,88 (t, 3H, J= =7Hz). Análise Calculada para C2UH2UN6OYH2°>1,5: c’ 59’13! H, 5,58; N, 17,23. Deter.: C, 59,27; H, 5,31; N, 17,11.
- 37 9 -
Exemplo 334
Parte A:
Preparação de 4-carboxi-5-hidroximetil-2-n-propil-1-/ (2 1 -N-trif eniIme til- (1H-tetrazo1-5-H ) -bifénil-4-il ) -me til/-iniidazol
Dissolveram-se em 50 ml de tetra-hidrofurano 10,00 g (14,0 mmoles, 1 eq.) de 4,5-dicarbometoxi-2-n-propil-1-/ (2 ' -N-trifenilme til-(1H-te trazo 1-5-H ) -bif eni 1-4-il) -metil/—imidazol (ver Exemplo 333) e adicionou-se uma solução em tetrahidrofurano de hidreto de alumínio de tri-t-butoxi-lítio (7,2 g, 28,0 mmole, 2 eq) foi adicionada de uma só vez. Após 24 horas, juntaram—se 0,5 eq. do agente redutor. Após mais 24 horas a mistura reaccional foi diluída por adição de 10 ml de metanol e o dissolvente eliminado sob vazio. A cromatografia com hexano/acetato de etilo a 1:1 até acetato de etilo/isopropanol a 9sl forneceu 2,16 g de um sólido vítreo branco. A análise de RMN mostrou uma mistura a 6:1 de regioisómeros nas posições 4 e 5 de imidazol. RMN (CDCl^) (isómero principal) / 7,96 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,39-7,18 (m,
10H); 7,13 (d, 2H, J=9Hz); 6,95 (m, 6h); 6,71 (d, 2H, J= =9Hz); 5,08 (s, 2H); 4,57 (d, 2H, J=6Hz); 3,95 (s, 3H);
3,50 (m, 1H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz); 1,65 (t de q, 2H, J=7,7Hz);
1,62 (H20); 0,89 (t, 3H, J=7Hz). Pico chave de RMN do isó- mero secundário: 5,45 (s, 2H); 4,84 (m, 2H); 3,84 (m,lH);
3,72 (s, 3H). Análise Calculada para C42H38N6O3*(H2°)o,5: c, 73,77; H, 5,74; N, 12,29. Determ: C, 73,54; H, 5,76;
N, 12,59.
- 38ο -
Parte Β: Preparação de 4-carbometoxi-5-hidroximetil-2-n-propil-1-/ (2 ' - (1H-tetrazol-5-il)-bifenil)-met±i7 -imidazo1 produto preparado na Parte A foi destritilado pelo processo descrito no Exemplo 333 fornecendo um sólido vítreo. A cristalização efectuou-se mediante agitação em acetato de etilo; p.f. 113°-210°C com decomposição. RMN (DMSO-d6): /7,54 (m, 1H) ; 7,43-7,28 (m, 3H); 7,08 (d, 2H, J= =9Hz); 6,88 (d, 2H, J=9Hz); 5,30 (s, 2H); 4,72 (s, 2H);
3,73 (s, 3H); 2,48 (t, 2H, J=7Hz); 1,56 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,87 (t, 2H, J=7Hz); IV (Nujol) 3206 (largo);
1702; 761 cm A Análise Calculada para C23H24N6°3’(h20)3,5: C» 55,75; H, 6,30; N, 16,96.
Determ.: C, 55,θ3; H, 5,71} N, 16,86.
Exemplo 335
Preparação do ácido 5-hidroximetil-2-n-propil-l-/ (2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil)-me til7~imidazo1-4—carboxi1ico
Fez-se reagir o produto do Exemplo 334, Parte
A, com ácido trifluoroacético como descrito no Exemplo 315 Parte C. Após a solução aquosa ser acidificada com ácido cio rídrico, os sólidos gomosos resultantes foram agitados numa mistura aquosa a que se tinha adicionado acetato de etilo. Formou-se em ambas as fases um produto cristalino branco insolúvel. Filtrou-se e secpu-seeste produto: P.f. 25O°C (escuto ), 275°C. RMN (DMS0-d6):tf 7,73-7,47 (m, 4h); 7,07
- 381 (d, 2H, J=9Hz); 6,98 (d, 2H, J=9Hz); 5,30 (s, 2H); 4,72
(s, 2H); 3,5 (H20); 2,44 (t, 2H, J=7Hz); 1,52 (t de q,
2H, J=7,7Hz); 0,85 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para
C, 62,47; H, 5,36; N, 19,87.
Deter.: C, 62,63; H, 5,25; N, 19,51.
Exemplo 336
Parte A: Preparação de 2-(4'-metilbifenil-2-il)-1-benzeno-sulfonilacrilonitrilo
Misturaram-se e submeteram-se a refluxo durante a noite num aparelho de Dean-Stark 6,00 g (30,6 mmoles, 1 eq.) de 4'-metilbifenil-2-carboxaldeído, 5,54 g (30,6 mmoles, eq,) de benzenossulfonilacetonitrilo (G. Beck, et al., Chem. Ber., 106, 1973, p. 2758), 0,5 ml de piperidina, 20 ml de dimetilformamida e 4θ ml de benzeno. EIiminaram-se os dissolventes sob vazio e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica eluindo com hexano/acetano de etilo a 3íl para se obterem
9,86 g de um sólido amarelo claro; P.f. 91,0°—93,0°C. RMN (200 MHz, CDCl^): / 8,20 (s, 1H); 8,08 (d, 1H, J=9Hz); 7,95 (d, 2H, J=9Hz); 7,77-7,17 (m, 8h); 7,08 (d, 2H, J=9Hz); 2,42 (s, 3H). Análise Calculada para C22H^^N02S: C, 73,51; H, 4,77; S, 8,92. Determ.: C, 73,25; H, 4,82; S, 8,82.
Parte B: Preparação de 5—ciano-4-(4'—metilbifenil-2—il)-1,2,3-trlazol
Misturou-se e agitou-se, à temperatura de 100°C durante 2,5 horas, 8,51 g (23,7 mmoles, 1 eq.), de 2—(4'—me— tilbifenil-2-il)-1-benzeno-sulfonilacrilonitrilo, 1,53 g (23,7 mmoles, 1 eq.) de azeto de sódio e dimetilformamida.
- 3'8 2 /
A mistura reaccional foi vertida sobre água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio e novamente extraída duas vezes mais com ace tato de etilo. As fases de acetato de etilo foram reunidas, secas com sulfato de magnésio e eliminado o dissolvente sob vazio.
resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 100%, para fornecer 6,21 g de um óleo incolor límpido que em seguida cristalizou. A recris talização com acetonitrilo forneceu 3,59 g de cristais bran cos; P.f. 170,5°-172,0°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) J 7,72-7,49 (m,
4H); 7,15 (d, 2H, J=9Hz); 6,98 (d, 2H, J=9HZ);
2,29 (s,
3H); Anál ise Calculada para C16H12N4:
C, 73,83;
H, 4,65;
N, 21,52. Determ.: C, 73,84; H, 4,80;
N, 21,24.
Parte C:
Preparação de 2-n~butil-4-cloro-l-/ (2'
-(5-ciano-1,2,3-triazol-4-il)-bif enil-4-il)-me til7-5-hidro ximetilimidazol composto em titulo foi preparado a partir de
5-cian o-4 - (4> -me tilbif enil-2-il )-l,2,3-triazol utilizando-se os processos do Exemplo 177 Partes D, E e F. RMN (200 MHz,
CDC13): tf 7,66-7,44 (m, 4h); 7,15 (d, 2H, J=9Hz); 6,95 (d,
2H, J=9Hz);
5,25 (s,
2H); 4,50 (s, 2H);
2,55 (t, 2H, J= =7Hz); 1,55 (t de t,
2H, J=7,7Hz) ; 1,27 (t de q, J=7,7Hz);
0,80 (t, 3H,
J=7Hz).
Titulado 26o mg com
NaOH 1,000. Teórico = 0,58 ml. Actual
0,58 ml
Análise Calculada para C24H23C1N60: C’ 6Ζψ’5Ο; H, 5,19
Determ: C, 64,71; H, 5,52.
Exemplo 337
Preparação de 2-n-butil-5~cloro-l-/-(2'-(5-ciano-l,2,3- 3 83 _
-triazol-4-il)-bifenil-4-il)-me til7-4-hidroximetilimidazol composto em título é o outro regioisómero isolado da alquilação de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol do Exemplo 336.
RMN (200 MHz, CDCl^): J 7,62-7,38 (m, 4h) , 7,11 (d, 2H, J=9Hz); 6,94 (d, 2H, J=9Hz); 5,09 (s, 2H); 4,52 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,60 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,34 (t de q, 2H, J=7,7«z); 0,85 (t, 3H, J=7Hz). Massa calculada para C^H^ClNgO: 446,1622. Determ.: 446,1601.
Exemplo 338
Preparação de 2-n-butil-4-cloro-l-/~(2'-(5-carbometoxi-1,2,3-triazol-4-il)—bifenil-4-il)-me til7-5-hidroximetilimidazol composto em título foi preparado a partir de benzeno-sulfonilacetato de metilo (G. Beck, et al., Chem. Ber., 106, 1973 P· 2758 ) pelo processo descrito no Exemplo 336 Partes A, B e C. RMN (200 MHz, CDCL^): / 7,57-7,37 (m, 4h); 7,00 (d, 2H, J=9Hz); 6,83 (d, 2H, J=9Hz); 5,15 (s, 2H); 4,45 (s,
2H); 3,65 (s, 3H); 2,50 (t, 2H, J=7Hz); 1,55 (t de t, 2H,
J=7,7Hz);
1,26 (t de q, 2H, J=7,7Hz);
0,80 (t,
3H, J=7Hz).
Titulado 320 mg com 1,000 N NaOH,
Teórico = 0,66 ml.
Actual = =0,60 ml. Análise Calculada para C25H26C1N5°3:
C, 62,56;
H, 5,46. Determ.: C, 62,39} H, 5,75.
- 3 84 -
Exemplo 339
Preparação de 2-n-butil-5-cloro-l-/ (2'-(5-carbome toxi-1,2,3-triazol-4-il)-bifenil-4-il)-me ti1/-5-hidroximetilimidazo1 composto em título é o outro regioisómero isolado a partir da alquilação de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol no Exemplo 338. RMN (200 MHz, CDCl^ + DMSO—Dg): J 7,44 (d, 2H, J=óHz); 7,42 (d, 2H, J=6Hz); 5,05 (s, 2H);
4,48 (s, 2H); 3,58 (s, 3H); 2,56 (t, 2H, J=7Hz); 1,62 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,33 (t de q, J=7,7Hz); 0,85 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para C^H^gClN^O^: 479,1724.
Determ.: 479,1724.
Exemplo 340
Parte A: Preparação de N—(2—cianoetil)-4’-metilbifenil-2 —carboxamida
Converteram—se 5θ,θ g (0,24 mmole) de ácido 4’-metilbifenil-2-carboxílico no cloreto de ácido corresponden te como descrito no Exemplo 89, Parte B, utilizando—se cloreto de metionilo. Subsequentemente, fez-se reagir este cloreto de ácido com fumarato de 3-aminopropionitrilo (30,25 g, 0,24 mmole) de acordo com as condições da reacção de Schotten-Baumann descritos no Exemplo 209, Parte B, para se obterem 53,50 g de ura pó branco após recristalização com metilciclo-hexano/cloreto de butilo; P.F. 102,0^-103,5°C ; RMN (200 MHz, CDC13): /7,68 (d, 1H, J=7Hz); 7,56-7,19 (m, 7»);
5,65 (largo m, 1H); 3,43 (d de t, 2H, J=7,7Hz); 2,39 (t,
2H, J=7Hz); Análise Calculada para C17H16N2O: C’ 37,25;
- 38 5 -
Η, 6,10; Ν, 10,60. Determ.: C, 77,42; Η, 6,4θ; Ν, 10,68.
Parte Β:
Preparação de Ν3
- (2- cianoe til-) — 4'-metilbifenil-2-il-amidrazon
Misturaram-se 35,5 S (126,7 mmoles, 1 eq.) de N— (2-cianoetil)-41 —metilbifenil-2-carboxamida e 29,01 g (129,3 mmoles, 1,1 eq.) de pentacloreto de fósforo e aqueceu-se suavemente sob aspiração por vazio com um maçarico (heat gun) para manter um desprendimento de gás lento mas constante.Após a libertação de gás terminar (15-3θ minutos) o óleo resultante foi dissolvido em 300 ml de dioxano e adicionou-se lentamente hidrazina (20,09 ml, 633,7 mmoles, 5 eQ · ) · A mistura bifásica resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo partilhado entre água e acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída mais duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer um produto vítreo alaranjado
A formação duma pasta com este produto vítreo por meio de hexano/acetato de etilo a 1:1 forneceu 16,14g dum sólido rosa claro; P.F. 146,5°-147,0°C; RMN (200 MHz, CDCl^): /7,60-7,16 (m, 10H); 6,15 (m, 1H); 2,98 (d de t, 2H,
J=7,7Hz); 2,4O (s, 3H); 1,93 (t, 2H, J=7Hz). Análise Calculada para C17H18N4-(N2H4)O,1: C’ 72,50; H, 6,54; N, 21,13.
Parte C: Preparação de 3—(9’—metilbifenil-2-il)-5—trifluoro— metil-1,2,9-triazol
Adicionaram-se 14,91 g de N3-(2-cianoetil)-9'—metilbifenil-2—ilamidrazona a 600 ml de anidrido trifluoro386
Ύ
metilacético a temperatura de 0°C. A mistura foi deixada a retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite.
dissolvente foi deixado sob vazio e o resíduo retomado com acetato de etilo, lavado 3 vezes com hidróxido de sódio IN, e depois uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para se obterem 18,01 g dum sólido cor
-de-rosa. Este sólido foi dissolvido sem purificação em 300 ml de tetra-hidrofurano a que se adicionaram 55,58 ml de hidróxido de sódio 1,00 N. A mistura foi deixada sob agitação duran te 5 horas. Os dissolventes foram eliminados sob vazio e adicionou-se água. Esta mistura foi em seguida extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer 15,80 g de um óleo cor-de—laranja que em seguida cristalizou. Estes sólidos foram dissolvidos em hidróxido de sódio 1 N, filtraram-se os produtos insolúveis e o filtrado lím pido foi acidificado até pH 1. 0 filtrado foi extraído 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para se obterem 13,52 g de um óleo incolor límpido; P.F.113,5°-115,5°C; RMN (200 MHz, CDCl^) / 9,86 (m, 1H); 8,53 (m, 2H);
8,28 (m, 1H); 7,37 (m, 1H) ; 7,34 (d, 2H, J=9Hz); 7,23 (d,
2H, J=9Hz); 2,42 (s, 3H) . Massa Calculada para C^gH^F^N^:
303,0983. ^eterm; 303,0972. Análise Calculada para C16H12F3N3: c* 63,36; H, 3,99; N, 13,86. Determ. C, 63,24;
H, 4,17; N, 13,98.
Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-/ (2 ’ - ( 5-trifluorometil-1,2,4-triazol-3-ϋ ) -biParte D:
- 3·8γ fenil-4-il)-metil7-imidazo1
composto em título foi preparado a partir de
3-(4'—me tilbifenil-2-il)-5-trifluorome til-1,2,4-triazol utilizando-se o processo do Exemplo 177 Partes D, E e F.
7,88 (d, RMN (200 MHz, CDC13): ^12,67 (largo s, 1H); 1H, J=9Hz); 7,55 (t, 1H, J=9Hz); 7,47 (t, 1H, J=
= 9Hz); 7,37 (d, 1H, J=9Hz); 7,10 (d, 2H, J=9Hz); 6,92
(d, 2H, J=9Hz); 5,16 (s, 2H); 4,39 (s, 2H); 2,45 (t, 2H,
J=7Hz); 1,53 (t de t, 2H, J=7, 7Hz); 1,25 (t de q, 2H, J=
=7,7Hz); 0,82 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para
C24H23C1F3N5O: 489,1543. Determ.: 489.1534.
Exemplo 341
Preparação de 2-H-butil-5-cloro-4-hidroximetil-l-/ (21 -(5-trifluorome til-l,2,4-triazol-3-il)-bifenil-4-il)-me til7~imidazol composto em título é o outro regioisómero isolado a partir da alquilação de 2-butil-4-cloro-5-bidroximetilimidazol do Exemplo 340. RMN (200 MHz, CDCl^): $ 7,68 (d, 1H, J=9Hz); 7,59-7,39 (m, 3H) ; 7,13 (d, 2H, J=9Hz); 6,97 (d, 2H, J=9Hz); 5,08 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,57 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,83 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para
C22|H23C1F3 N^O: 489,1543. Determ: 489,1539.
-imidazol
A alquilação de 2-n-butil-4,5-81cianoimidazo1
Exemplo 342
Parte A: Preparação de 2-n-butil-4,5-diciano-l-/-(2’-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))-bif eni1-4-il)-metil7- 38 8 (Exemplo 75, Parte A) com 2'-N-trifenilmetil-(1H-tetrazol-5- < .*
-il))-4-(bromometil)-bifenilo, isolado no Exemplo 317, Parte
B, deu o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro; P.F. 152,5°-l54,0°C. RMN (CDC13):^ 7,98 (m, 1H);
7,57-7,46 (m, 2H); 7,40-7,15 (m, 12H); 6,96-6,84 (m, 8h);
5,10 (2H); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,63 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,85 (t, 3H, J=7Hz). Análise
Calculada para C^H ^Νθ: C, 77,52; H, 5,27; Ν, 12,22.
Determ.: C, 77,82; H, 5,28; N, 17,16.
Parte B: Preparação de 2-n-butil-5-carboxamido-4-ciano-l— / (2 ’ - (1H—tetrazol-5-H) -bifenil-4— il) —me til/~ —imidazol
Dissolveu-se 4,80 g do composto intermédio da
Parte A em 70 ml de tetra—hidrofurano. Em seguida adicionaram-se 30 ml de água seguidos por 30 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 25°C. 0 pH foi ajustado para 10 com hidróxido de sódio 10N e o dissolvente orgânico foi eliminado sob vazio. 0 álcool tritílico foi filtrado e o filtrado aquoso acidificado até pH 4 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado resultante foi filtrado e seco sob vazio elevado. A recristalização com hexano/acetato de etilo forneceu 1,18 g dum pó branco. P.F. 192,5°-197,0°C.
A titulação do composto revelou uma função ácido. RMN (DMSO-d 6): / 8»3O (largo s, ÍH); 8,05 (largo s, 1H); 7,76-7,50 (m, 4H); 7,11 (d, 2H, J=8Hz); 7,01 (d, 2H, J=8Hz); 5,48 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,48 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,22 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,77 (t, 3H, J=7Hz). Análise
Calculada para c23H20Ng (H2°)l 5: C» 63,43; H» 5,32;
- 389 /
eq. )
127
Ν, 25,73. Determ.: C, 63,22; Η, 5,25; Ντ, 25,43.
Exemplo 343
Parte A: Preparação de 2,5-diciano-41-metilbifenilo
Converteram-se 10,44 ml (84,9 mmoles, 1,2 de 4-bromotolueno no reagente de Grignard (Mg; 3,10 g, mmoles, 1,9 eq.) em 50 ml de tetra-hidrofurano e em seguida adicionaram-se a uma mistura agitada de cloreto de zinco (li) recentemente fundido (9,34 g, 68,5 mmole, 1 eq.) em 50 ml de tetra-hidrofurano a uma velocidade de modo a manter uma tempe ratura de 18°C. Num outro balão misturaram-se 1,10 g (1,7 mmoles, 0,025 eq.) de cloreto de bis(trifenilfosfina)-níquel (li) e 5 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se à temperatura de 0°C. Adicionou-se hidreto de diisobutil-alumínio (1M em THF, 3,37 ml, 3,4 mmoles, 0,049 eq.) à mistura escura de cata lisador de níquel e de tetra-hidrofurano. Após aquecimento à temperatura de 20°C adicionou-se l-bromo-2,6-dicianobenzeno (Τ. D. Krizan, J.C. Martin, J. Org. Chem., 47, 1982) (0,95 g ou 6,7% da quantidade total a ser acoplada, 4,6 mmoles, 0,067 eq.) num mínimo de tetra-hidrofurano ao catalisador de níquel e agitou-se durante 15 minutos. A solução de Grignard foi arrefecida até 6°C e em seguida transferiu-se para a solu ção uma mistura de catalisador de níquel por meio de uma cânula. 0 restante l-bromo-2,6-dicianobenzeno (13,16 g, 63,9 mmoles, 0,933 eq.) num mínimo de THF foi finalmente adiciona do à mistura de Grignard + catalisador de Ni. Após agitação durante a noite à temperatura de 25°C, a mistura foi diluída com 400 ml de acetato de etilo e lavada com 2 x 200 ml de água e 1 x 200 ml de solução saturada de cloreto de sódio. A
- 390fase de acetato de etilo foi seca com sulfato de magnésio o dissolvente eliminado sob vazio para se obter um sólido
amarelo. A cromatografia em hexano /acetato de etilo 75:25 até acetato de etilo a 100% seguida de recristalização com hexano/acetato de etilo forneceu 8,46 g dum sólido branco;
P.F. 184,O°-186,0°C
7,58 (t, 1H, J=9Hz);
RMN (CDCl^): tf 7,9θ (d, 2H, J=9Hz);
2H, J=9Hz); 7,37 (d, 2H, J=
7,45 (d, =9Hz); 2,44 (s, 3H)
Análise
C, 82,55;
H, 4,62; N, 12,84
Calculada para Ο^^Η^θΝ^:
Determ.: C, 82,34; H, 4,78;
N, 12,87.
Parte B:
Preparação de 2-n-butil-4-cloro-l-/ (2'-ciano-6 ' - (1H-te trazol-5-ϋ ) -bif enil-4-il) -me til/-5-hidroxime ti1imidazol produto na Parte A foi convertido no composto em título pelo processo descrito no Exemplo 316 para dar um produto vítreo. RMN (DMSO-dg): tf 8,17 (d, 1H, J=9Hz); 8,02 (d, 1H, J=9Hz); 7,79 (t, 1H, J=9Hz) ; 7,19 (d, 2H, J=9«z);
7,10 (d, 2H, J=9Hz);
5,27 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 2,41 (t,
2H, J=9Hz); 1,39 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,20 (t de q, 2H, =J=7,7Hz); 0,76 (t,
3H, J=7Hz). Análise
Calculada para
C1N7O.(H20)θ,5: C, 60,46; H, 5,07
H, 4,91; Cl, 7,78.
; Cl, 7,75. Determ.:
C23H22C‘'7
C, 60,51;
Exemplo 344
Parte A: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-l-/~(2'-cianobifenil-4—il)-metil/-imidazo1-5—carboxaldeído
2-n-butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído (6,34 g,
391
34,0 mmoles, 1 eq.), 4-bromometil-21-cianobifenilo (9,25 g,
34,0 mmoles, 1 eq.), carbonato de potássio (5,17 g, 37,4 mmoles, 1,1 eq.) e 100 ml de dimetilformamida foram mistura \ O dos e agitados a temperatura de 25 C durante a noite. Os pro dutos sólidos foram filtrados e o filtrado evaporado. 0 resí duo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/h exano de 9:1 até 1:1 e cristalizado com metilciclo
-hexano—cloreto de n—butilo para se obter 9,70 g de um produto sólido; P.F. 96,O°-97,0°C. RMN (CDC1 ): /9,78 (s, 1H); 7,83-7,40 (m, 6H); 7,19 (d, 2H, J=9Hz); 5,63 (s, 2H);
2,71 (t, 2H, J=7Hz); 1,72 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,3θ (t de q, 2H, J=7,7Hz)j 0,90 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C^H^CIN 0: C, 69,93; H, 5,34; N, 11,12. Determ:
C, 69,64; H, 5,37; N, 11,21.
Parte B: Preparação de 2—n—butil-4—cloro-5-ciano-l-/ (2’ —
-cianobifenil-4-il)-meti17-imidazol
O aldeído da Parte A (8,37 g, 22,2 mmoles, 1 eq.), cloridrato de hidroxilamina (1,67 g, 24 ,4 mmoles, 1,1 eq.),
33,5 ml de piridina e 33,5 ®1 de etanol foram misturados e ag_i tados á temperatura ambiente. Após 10 minutos começou a formar-se um precipitado branco. Após 24 horas filtrou-se o produto, lavou-se com éter e secou-se sob vazio elevado para se obterem
7,25 g dum sólido branco. P.F. 223,0°-224,5°C. RMN (DMSO-d^): cf H,38 (s, 1H); 8,03 (s, 1H) ; 7,97 (d, 1H, J=9Hz); 7,80 (t, 1H, J=9Hz); 7,69-7,52 (m, 4H); 7,18 (d, 2H, J=9Hz); 5,67 (s, 2H); 2,62 (t, 2H, J=7Hz); 1,52 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,27 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,80 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C^H^CIN^O; C,67,26;
H, 5,39; N, 14,26
392 -
Determ.: C, 67,21; H, 5,25; N, 14,29.
Fez-se uma suspensão de 5,13 g, (13,0 mmoles, eq.) da oxima numa solução de 51,3 ml de 1,2 diclorometano e 3,90 ml (27,7 mmoles, 2 eq,) de trietilamina. A mistura foi arrefecida até à temperatura de 0°C e adicionou-se-lhe anidrido triflico (2,15 »1, 13,0 mmoles, 1 eq.). Após 1,5 h, adicionaram-se 0,2 ml de trietilamina seguidos por 0,22 ml de anidrido triflico á temperatura de 25°C. Após 5 h adicionaram-se 200 ml de acetato de etilo e água. As fases orgânicas reunidas magnésio. 0 dissolvente eliminado lavou—se com 3 * 100 ml de foram secas com sulfato de sob vazio e o resíduo croma tografado utilizando como eluente tolueno/acetato de etilo a 9:1 para se obter 3,56 g dum sólido beje claro: P.F. 96,0°-97,5°C. RMN (CDC13): ^7,82 (d, 1H, J=9Hz); 7,76-7,45 (m,
5H); 7,33-7,13 (m, 2H); 5,25 (s, 2H); 2,72 (t, 2H, J=7Hz);
1,75 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,39 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,94 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C^H CIN^: C, 70,49;
H, 5,11; Cl, 9,46. Determ.: C, 70,57; H, 5,10; Cl, 9,30.
Parte C:
2-n-butil-4 —cloro —5-(1H-te trazol-5-il)-1-/ (2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-me til/-imidazol
0 bisnitrilo da Parte B foi convertido no composto
em título pelo método descrito no Exemplo 316, Partes A, B e
Exemplo 342, Parte B utilizando-se quantidades estequiométri-
cas dos reagentes apropriados para se obter um sólido amorfo
amarelo claro. A titulação do composto com hidróxido de sódio
1,000 N mostrou a presença de exactamente duas funções ácido.
RMN (DMSO-d6): 7,75-7,47 (m, 4h); 7,06 (d, 2H, J=9Hz); 6,98 (d, 2H, J=9Hz); 5,55 (s, 2H); 2,65 (t, 2H, J=7Hz); 1,53
(t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz);
(t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C22H21C1N10’(H2°)0 5* C, 56,22; H, 9,72; Cl, 7,59. Determ.: C, 56,46; H, 4,61;
Cl, 7,37.
Exemplo 345
Preparação de 2-n-butil-5-(9-carboxi-l,2,3-triazol-5-il)-4-cloro-l-/ (2·-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-me ti17-imidazol
----- . - . . - - --- - _ composto em título foi preparado a partir de 2-n-butil -4-cloro-l-/ (2 ’ — (N-trif enilme til-ΙΗ- te trazo l-5-ϋ ) -bifenil-4-il)-metil-imidazol-5-carboxaldeído utilizando-se os processos descritos no Exemplo 338 e desprotegendo-se os grupos éster metílico e tritilico utilizando-se ácido trifluoroacético de acordo com o processo descrito no Exemplo 392, Parte B: obteve-se um sólido branco amorfo. RMN (DMSO-d^):
J 16,5-13,0 (largo s, 2H); 7,76-7,96 (m, 9h); 7,00 (d, 2H,
J=9Hz); 6,99 (d, 2H, J=9Hz); 5,13 (s, 2H); 2,07 (t, 2H, J
=7Hz); 1,50 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J=
=7,7Hz); 0,82 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para
C24H22C1N 9°2: 503,1585. Determ.: 503,1599.
Exemplo 396
Parte A: Preparação de 2—n—butil-1-/ (2’-carbometoxibife— nil-9-il)-me til/-9-cloro-5-/ 1-(2-me toxifenil)-piperazin-9-il)-metil/-imidazol
O cloridrato de 2-n-butil-l-/ (21-carbometoxibif enil-9-il)-metil/-9-cloro—5-(clorometil)-imidazol (1,56 g,
309 _
3,3 mmoles
3,3 mmoles eq.), 1-(2-metoxifenil)-piperazina (20,69 g, eq.) e 100 ml de acetonitrilo foram misturados e submetidos a refluxo durante 98 horas. 0 dissolvente foi eli minado sob vazio e o resíduo cromatografado em gel de sílica utilizando-se como eluente etanol e clorofórmio/metanol a 9:1 obtendo-se 960 mg de um óleo amarelo. A ressonância magnética nuclear mostrou a presença de 1-(2-metoxifenil)-piperazina e do produto. 0 produto isolado anteriormente era apropriado para a transformação seguinte; MS detectou (M+H)+=6O1.
Parte B: Preparação de 2-n-butil-l-/-(2'-carboxibifenil-9-il)-metil7—9—cloro-5—/ 1-(2-me toxifeni1)—piperazin-9-il)-metil7-imidazol
Uma mistura de 960 mg do composto da Parte A,
8,3 ml de hidróxido de sódio l,0N, 15 ml de metanol e 5 ml de água foi submetido a refluxo sob atmosfera de azoto durante a noite. Os dissolventes orgânicos foram eliminados sob vazio e o pH ajustado para 6 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vazio elevado para se obter 299 mg de um pó amorfo amarelo claro. A titulação de 200 mg com hidróxido de sódio l,000N necessitou 0,36 ml. Teórico: 0,35 ml. RMN (DMSO-dg): J 7,53-7,17 (m, 7H); 6,80-6,60 (m, 5H); 9,98 (s, 2H); 3,78 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,02 (s, 8H); 2,32 (t, 2H, J=7Hz); 1,38 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,20 (t de q, 2H, J=7,7^z); 0,75 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para C^H^CIN^O^: 572,2559. Determ.: 572,2559.
395 _
Parte A:
Preparação de 2-n-butil-4-cloroimidazol-5—carboExemplo 347 xilato de metilo composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 126 a partir de 2-ri-butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído: P.F. 92,5°-93,5°C (me tilciclohexano).
RMN (DMSO-dg): /13,05 (largo m, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J=7Hz); 1,59 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,26 (t de q,
2H, J=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para
C9H13C1N2O2: C, 49,89; H, 6,05; Cl, 16,36; N, 12,93,
Determ.: C, 49,93; H, 6,02; Cl, 16,18; N, 12,96.
Parte B: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-1-/-(21 -(N-trifeniIme til-(1H—tetrazo1 — 5—il)-bifeni1-4-il)-metil/-imidazol-5-carboxilato de metilo e do seu regioisómero 4-carboximetoxi
10,0 g (46,2 mmoles, 1 eq.) de 2-n-butil-4-cloroimidazol-5-carboxilato de metilo, 25,7 g (46,2 mmoles, 1 eq.) de (2 ' - (N-trifenilmeti 1-(1H-tetrazo 1-5-il) -4-bromome tilbifenilo , 970 mg (4,62 mmoles, 0,1 eq.) de brometo de tetrametilamónio, 9,2 ml de hidróxido de sódio 10,0 N (92,3 mmoles, 2 eq.), 40 ml de água e 200 ml de cloreto de metileno foram misturados e agitados durante a noite à temperatura de 25°C. Em seguida, adicionou-se água e separaram—se as fases. A fase orgânica foi lavada com mais água por duas vezes, seca sobre sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio.
A cromatografia com hexano/acetato de etilo a
9:1 até hexano/acetato de etilo a 1:1 deu o regioisómero 5-
-carbometoxi mais lento. Regioisómero 5—carbometoxi: P.F. 177,5°-178,0°C (dec.). RMN (CDCl^: /7,91 (m, 1H) ; 7,53-7,23 (m, 18H); 7,10 (d, 1H, J=9Hz); 6,95 (d, 2H, J=9Hz);
6,77 (d, 1H, J=9Hz); 5,47 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 2,53 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para
C42H37C1N6O2: C, 72,77; H, 5,38; Cl, 5,H; N, 12,12.
Determ.: C, 72,48; H, 5,28; Cl, 5,37; N, 11,82.
Regioisómero 4-Carbometoxi: Vítreo amorfo.
RMN (CDC13): 7,95 (m, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,40-7,16 (m,
9H); 7,12 (d, 2H, J=9Hz); 6,97-6,83 (m, 7H); 6,77 (d, 2H,
J=9Hz); 5,02 (s, 2H); 3,94 (s, 3H); 2,52 (t, 2H, J=7Hz);
l,60 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,26 (t de q, 2H, J=7,7Hz);
0,83 (t, 3H, J=7Hz).
Parte C: Preparação de 2—n—butil-4-cloro-5-/ 4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il-carbonil7-l-/ (2’-(N-trifeni1metil-1— tetrazol-5-il)-bifeni1-4-11)-me til7-imidazol
Adicionaram—se lentamente 2,56 (2,5 M 6,3 mmoles, 1,1 eq.) de ri-butil-lí tio a uma solução de 1,12 g (5,8 mmoles, 1 eq.) 1-(2-metoxifenil)-piperazina em 30 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C. A solução foi deixada sob agitação durante 15 minutos a essa temperatura. Em seguida, uma solução de 30 ml de tetra-hidrofurano do éster da Parte B, (4,0g 5,8 mmoles, 1 eq.) foi adicionada lentamente mantendo-se a temperatura a 0°C. A solução foi deixada a retomar a temperatura de 25°C. Após 24 horas eliminou-se o dissolvente sob vazio e
397 cromatografou-se o resíduo utilizando como eluente hexano/ace tato de etilo a 100% obtendo-se 2,24 g de um produto vítreo amarelo que era apropriado para a transformação subsequente.
RMN (DMSO-d6): ^7,77 d, 1H, J=9Hz); 7,57-6,60 (m, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,05-1,15 (m, 8h); 3,72 (s, 3»); 2,68 (m, 2H) ;
1,64 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,33 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz).
Parte D: Preparação de 2—n-butil-4-cloro-5-/ 4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il-carboni17-1-/ (2'-(1-H-te tra zol-5-il)-bifenil-4-11)-me ti17-imidazol
Destritilou-se 500 mg do produto da Parte C, pelo processo descrito no Exemplo 342, Parte B, para se obter 421mg dum sólido branco. 417,3 mg do produto foram convertidos no sal de sódio correspondente por titulação com hidróxido de sódio 1,000 N. Teórico: 0,68 ml; determinado 0,70 ml. P.F. do sal 103°C (húmido), 149°C (com decomposição). RMN (DMSO-dg): </7,52 (d, 1H, J=9Hz); 7,47-6,55 (m, 11H) ; 5,25 (largo m, 1H) ;
4,15-2,37 (m, 6H); 3,72 (s, 3H); 2,77 (m, 2H); 2,48 (m, 2H);
1,65 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,35 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz). FABMS, m/E 611,54 (M+H)+, 633,50 (M+Na)+.
Os compostos do Quadro 24 podem ser preparados utilizando-se os métodos descritos no Exemplo 347.
398 _
Ex.
No. R6
351
352
Quadro 24
348
349
350
n-butilo Cl n-propilo
Cl
353 n-butilo
N N \_y r8 P.F.(°c)
Cl (sólido arúorf o)
Cl
Cl —CH(CeH5)2
399
RMN (DMSO-dg): 16,25 (largo lm); 7,75-
-7,50 (m, 4h); 7,17-6, 84 (m, 8H); 5,25
(s, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,80 (S , 3H) ;
3,75 (m, 2H); 3,00 (m, 4H) ; 2,65 (t,
2H, J=7Hz); 1, 55 (t de t, 2H, J=7,7Hz);
1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,83 (t,
3H, J=7Hz).
400 -
Exemplo 354
Preparação de 2-n—butil-4-cloro-5-/ 4-(2-metoxifεπί 1 )-piperazin-l-il)-me til/-1-/ ( 2 ' - (1-H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil7-imidazol
Dissolveu-se 1,01 g (1,2 mmole, 1 eq.) da amida do Exemplo 347, Parte B, em 25 ml de tolueno e a esta solução adicionou-se hidreto de bis(2—metoxietoxi)-alumínio e sódio em tolueno (3,4 M, 2,44 ml, 8,3 mmoles, 7 eq.). A mistura foi submetida a refluxo durante meia hora. Adicionaram—se len tamente 10 ml de água (espuma) para diluir, seguida da adição de 10 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de ácido trifluoroacético. Após 1 hora, a destritilação estava completa. 0 pH foi ajustado para 12 com hidróxido de sódio 10 N e os dissolventes orgânicos eliminados sob vazio. Adicionaram-se mais 30 rnl de água e filtrou-se p álcool tritílico sob a forma de uma goma. A cromatografia em camada fina mostrou que a goma continha todo o produto. Dissolveu-se esta goma em metanol, evaporou-se sobre gel de sílica e cromatografou-se com hexano/ /acetato de etilo a 1:1 até acetato de etilo/isopropanol 7:3 θ finalmente cristalizou-se com hexano/aceta to de etilo para se obterem 189 mg do produto sob a forma dum sólido branco: P.F. 153,5O-157,5°c. RMN (CDC13): <7,94 (d de d, 1H, J=l,9Hz);
7,56 (m, 2H); 7,40 (d de d, 1H, J=l,9Hz); 7,10 (d, 2H, J=
=9Hz); 7,00 (m, 2H); 6,90 (d, 211, J=9Hz); 6,80 (d, 2H, J=
=9Hz); 5,20 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,33 (s, 2H); 2,97 (m,
4H) ; 2,50 (m , 4H); 2,44 (t, 2H , J=7Hz); 1,61 (t de t, 2H,
J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz).
401 -
A hormona angiotensina II (AII) produz numerosas
Aplicação respostas biológicas, por exemplo vasconstrição, através da estimulação dos seus receptores nas membranas celulares. A fim de se identificarem compostos tais como os antagonistas de AII, que são capazes de interactuar com o receptor de AII utilizou-se para sondagem inicial um ensaio de ligação ligando-receptor. 0 ensaio foi realizado de acordo com o método descrito por Glossman et al., J. Biol. Chem. 249, 1974, 825, mas com algumas modificações. A mistura reaccional continha micro£ somas do córtex supra-renal de rato, fonte de receptores AII em tampão íris e 2 nM de H-AII com ou sem potencial antagonista de AII. Esta mistura foi incubada durante 1 hora à temperatura ambiente e a reacção foi em seguida interrompida por filtração rápida e lavagem através de um filtro de micro-fibra de vidro. A ligação de H-AII com o receptor retida no filtro foi quantificada por contagem de cintilação. A concentraum deslocamento de ção inibidora Cl do antagonista AII potencial que proporcionou 3
H-AII especificamente li50$ do total de gada é considerado como uma medida de afinidade desse composto para o receptor de
AII (ver Quadro
20) .
Os potenciais efeitos an ti—hiper tensores dos com— postos da presente invenção podem ser demonstrados pela administração dos compostos a ratos em vigília tornados hipertensos por ligação da artéria renal esquerda (Cangiano et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther.,
208,
1979, 310). Este processo aumenta a tensão arterial por aumento da produção de renina com con sequente elevação dos níveis de AII. Os compostos são adminis4 0'2 -
trados por via oral na dose de 100 mg/kg e/ou por via nosa por meio duma cânula na veia jugular a 10 mg/kg. são arterial é medida contínua e directamente através sonda na artéria carótida e registada por um transdutor de pressão num poligráfico. Os níveis de tensão são, após tratamento, comparados com os níveis antes do tratamento para se determinar os efeitos anti—hipertensores dos compostos (ver Quadro 25).
Quadro 25
Ligação ao Receptor de Angio tensina II Efeito Antihipertensor em ratos hipertensos renais
0 T Ac tivida- Ac tivi-
CI50 de Intra- dade
Ex. : No . (/imolar) 1 venosa Oral2
1,80
( sal de sódio) 0,140 + NA
( sal de sódio) 0,420 + NA
( sal de sódio) 0,280 NA
+ NA
(sal de sódio) 0,190 NA
5,70 NT
0,420 + NA
( sal de sódio) 0,790 NA
( sal de sódio) 5,80 NT
( sal de sódio) 0,190 NT
( sal de sódio) 0,380 NA NA
(sal de sódio) 0,030 + NA
(sal de sódio) 6,90 + NA
3,20 NT
(sal de sódio) 9,4 + NA
0,018 + NA
(sal de sódio) 0,042 + NA
0,08 + NA
0,012
(sal de sódio) 1,70 NT
( sal de sódio) 5,30 NT
(sal de sódio) 2,10 + NA
3,90 NT
3,80 NA
( sal de sódio) 1,20 + +
Ο 4 _
Quadro 25 (continuação)
Ligação ao Receptor de Angiotensina II
Efeito Antihipertensor em ratos hipertensos renais
Ex. 1 Xo. I05O (/imolar) Activida- Actividade Oral^
ae JLnt venosa Ia-
28 8,00 NT
29 3,10 NA
30 (sal de sódio) 0,39 + +
31 0,64 NT
32 ( sal de sódio) 0,43 NT
33 0,040 NT
35 ( sal de sódio) 3,40 + +
36 ( sal de sódio) 0,19 + NA
51 2,30 NA NA
52 1,10 NT
53A 0,81 NA NA
53B 0,36 + NT
53C 0,21 + NT
54 7,20 +
55 0,930 + NA
56 4,40 NT
57 4,00 + NA
58 8,30 + NA
59 3,00 NA NA
60 1,20 NT
61 5,00 NT
62 (sal de sódio) 9,20 NT
63 ( sal de sódio) 3,70 NA
64 0,620 + NA
65 0,240 + NA
66 0,350 + NA
67 1,10 -* NA
70 2,50 NA
71 2,80 NT
72 6,50 + NA
405 -
Quadro 25 (continuação)
Ligação ao Receptor de Angiotensina II
Efeito sor em tenso s
Antihipertenratos hiper— renai s
Ex. No. CI50 Cymolar) Activida de Intra 1 venosa Actividade Oral^
74 (Composto trans) 3,90 + NA
(Composto cis) 4,50 + NA
75 (sal de sódio) 7,6O + +
76 (sal de sódio) 2,70 4- NA
77 (sal de sódio) 5,70 NA NA
78 (sal de sódio) 8,00 + +
79 (sal de sódio) 0,50 4- NA
80 (sal de sódio) 0,50 + 4-
81 (sal de sódio) 0,57 NA NA
82 6,10 NT
83 6,40 NT
85 0,49 + +
86 2,90 + NA
87 2,50 NT
88 1,30 4-
89 0,039 4- 4-
90 (sal de sódio) 0,020 + 4-
91 0,26 + NA
92 0,062 +
93 0,89 4- NA
94 0,280 + +
95 1,20 + NA
96 1,10 NT
97 0,270 + NA
98 (sal de sódio) 0,099 + +
ZjOÓ _
Quadro 25 (continuação)
Ligação ao Receptor de Angio ten— sina II
Efeito Antihipertensor em ratos hipertensos renais
100
102
105
106
107
108
109
110
113
114
115
116
117
118
121
123
124
125
126
127
128
129
130
132
133
134
135
137
CI5O Cumolar) Activid-a de Intra- 1 venosa Actividade Oral^
0,090 + 4-
0,090 4-
0,061 4-
0,680 4- 4-
1,00 + +
1,70 NT
0,160 + +
0,08 4- 4-
1,30 4- 4-
0,020 NT
0,050 4- 4-
0,43 4- 4-
0,26 4- 4-
0,80 4- 4-
0,089 + 4-
0,330 4· +
5,60 4- NA
1,80 4- NA
0,650 + 4-
0,340 4- 4-
0,150 4- 4-
0,08 + +
0,330 4- 4“
0,470 4- 4-
0,020 4- +
0,036 4- 4-
0,180 +
1,30 + +
0,053 + +
407 -
Quadro 25 (continuação)
Ligação ao Receptor de Angio tensina II
Efeito Antihipertensor em ratos hipertensos renais
Actividade Intrave1 nosa
Cl
Actividade
Oral^
Ex. No.
Çumolar)
1401 141 0,052 0,100 + + + +
144 0,083 + +
148(sal de sódio) 0,200 +
149 (sal de sódio) 0,450 + +
150 (sal de sódio) 0,200 + +
151 ( sal de sódio) 0,560 + +
152 (sal de sódio) 0,250 + +
153 (sal de sódio) 0,200 + +
154 (sal de sódio) 0,60 + +
156 0,060 +
160 (sal de sódio) 0,120 + +
162 ( sal de sódio) 0,140 + +
165 ( sal de sódio) 3,00 + NA
166 ( sal de sódio) 0,240 + NA
171 (sal de sódio) 0/600 + NA
173 (sal de sódio) 0,700 +
174 (sal de sódio) 0,300 NA
175 (sal .de DCHA) 1,50 + NA
176 0,200 + NA
177 9,60 + NA
178 4,20 + +
176 4,40 + NA
180 2,90 + NA
181 4,90 + NA
182 4,10 + NA
183 6,30 + NA
184 0,40 + NA
Quadro 25 (continuação)
Efeito AntihipertenLigação ao
Receptor de sor em ratos hiper—
Angiotensina II
Ex.No. (jimolar )
(sal de sódio) 0,400 2,30 0,31 1,20 0,92 1,80 0,160
( sal de sódio) 0,340
(sal d e sódio) 1,90
(sal de sódio) 2,50
( sal de sódio) 1,40
( sal de sódio) 0,15
( sal de sódio) 0,330
( sal de sódio) 0,27
( sal de sódio) 0,200
(sal de sódio) 2,70
( sal de sódio) 2,0
0,68 5,40 5,90 0,110 0,530 2,10 1,60
0,076
0,510 tensos renais
Activida^ de Intja venosa Actividade Oral
NA
NA
+ NT NA
+ +
NA
+ NA
+ +
+ NT NA
NT
+ +
NT NA
+ NT NA
NT
NT
NT
NT
+ NT
+ +
+ NT
409 Quadro 25 (continuação)
Ex
Ligação ao Receptor de Angiotensina II Efeito sor em tensos Antihipertenratos hiperrenais
IC Activida- Actividade
50 de Intra- 9
. No. (/umolar) venosal Oral
233 0,600 + +
234 0,064 + NA
235 0,160 + NA
236 0,110 +
237 0,120 + NA
238 0,110 + NA
239 0,120
240 0,002 +
241 0,170 +
242 0,270 +
243 0,200 NT
244 0,088 +
246 0,120 +
247 0,110 NT
248 0.250 +
249 0,072 + NA
250 0,120 NA
264 0,250 + +
265 0,270 + +
266 2,30 +
292 0,700 + +
314 0,630 NA
318 0,14 + NA
325 0,73 + NT
326 0,70 + NT
341 0,27 4-
346 0,74 + NT
354 0,35 NT NT
410 -
Aumento significativo da tensão arterial a mg/kg ou menos
Diminuição significativa da tensão arterial com 100 mg/kg ou menos
NA - Não activo com 100 mg/kg de dose administrada.
Ainda que muitos dos compostos ensaiados não fossem activos por via oral estes foram activos por via endovenosa. Alguns compostos (Exem pios 10, 51, 53A, 59, 77 e 81) não produziram uma diminuição significativa na tensão arterial para uma dose de 2 mg/kg por via endovenosa, mas produziram alguma diminuição a este nível e esperam-se que possam ser activos por via endo venosa numa dose superior, por exemplo, a 30mg/kg.
NT - Não testado.
Os compostos listados no Quadro 26 foram ensaiados do mesmo modo como descrito para o Quadro 25, com a excepção de que no teste para os efeitos anti—hipertensores nos ratos hipertensos renais, os compostos foram administrados por via oral na dose de 30 mg/kg e por via endovenosa na dose de 3 mg/kg.
- 4.J1
Quadro 26
Ligação ao Receptor de Angiotensina II Efeito Antihipertensor em ratos hipertensos renais
Ex. No. IC50 (tfmolar) Activida- Actividade de Intra- 1 2 venosa Oral
18A 0 012 4 4
92A 0 04 4 4
92B 0 012 4 NT3
124A 0.13 + 4
124B 0,05 4 4
124C 0.02 4 4
124D 0.006 4 4
124E 0.007 4 4
124F 0.001 . NT NT
124G 0,074 4 4
124H 0,29 4 4
1241 2.5 » 4 NA
124J 0,68 4 4
124K 0,013 4 4
124L 0,020 4 4
130 0,011 NT NT
140A 0,39 NT 4
140B 0,16 NT 4
1400 0,02 4 4
140D 0,40 4 4
140E 0,033 4 4
140F 0,20 + 4
140G NT NT 4
140H 0,076 4 4
140J 0,027 4 4
140K 0.038 f 4 4
140L 5,7 4 4
240A 0,15 + 4
251A 0.045 4 4
412
Quadro 26 (continuação)
. No. Ligação ao Receptor de -Angiotensina II IC50 (/.molar) Efeito Antihipertensor em ratos hipertensos renais Acti vi da-
dade Intravenosal Actividade Oral^
252 0,011 +
265A 1,1 +
265B l/4 + +
265C NT NT
265D 1/0 NT
265E 1,60 NT
252 0,011 +
265A 1,1 +
265B 1.4 +
265C NT + NT
265D 1.10 -* NT
265E 1,60 + NT
314A 0,064 + +
317A 0,41 NA
318 0,081 + NA
320 0,88 + +
321 Ι.θ + NA
322 - + +
327 0,66 NA NA
327A 0,29 + -♦·
327D 5,2 NA NA
328 6,7
328 0.076 •t
333 0,051 + +
334 0,015
335 0,26 -t- +
336 0,28 NA NA
337 0,76 + NA
338 0,26 NA NA
413 Quadro 26 (continuação)
Ligação ao Receptor de Angio tensina II Efeitos Antit res em ratos sos renais íipertensohiperten-
IC50 Actividade Actividade
Ex. No. (zumolar) Intravenosa Oral
339 1,7 + +
34o 0,37 + +
342 0,037
343 0,51 + NA
344 0,16 + +
345 1,1 + NT
347 0,20 + +
348 1,3 + NA
354 0,35 NT NT
Diminuição significativa da tensão dose de 3,0 mg/kg ou menos
Diminuição significativa da tensão arterial na arterial na dose de 30 mg/kg ou menos
NA
Não activo nas doses ensaiadas de mg/kg ou mg/kg. Ainda que alguns compostos ensaiados não fossem activos por via oral estes foram actj. vos por via endovenosa. Alguns compostos (Exemplos 327, 327D, 336 e 338) não produ ziram uma diminuição significativa na tensão arterial na dose de 3 mg/kg por via endovenosa mas originaram alguma diminuição com esta dose e espera-se que
- 414 _ possam ser activos por via endovenosa numa dose superior, por exemplo a 30 mg/kg.
NT Não testado
NT Não testado a 30 mg/kg p.o.
415 Os efeitos hipotensores do sal de sódio de
2-butil-4-cloro-l-/(2'-(1-H-te trazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-5-hidroximetilimidazol foram comparados antes e após a administração de furosemida a cães em vigília.
As injecções endovenosas cumulativas de imi — dazol nas doses de 0,3 até 3 mg/kg não diminuíram a tensão arterial nos cães em vigília normotensos (n=4, Fig. 1) mas foram eficazes para inibir a resposta pressora a AII (0,1 ug/kg iv) determinada 10 minutos após a dose (Fig. 2). A actividade de renina plasmática (PRA) nesses animais foi de
1,5 + θ,5 ng de Al/ml/h. Quatro dias depois, administrou-se furosemida a três destes cães na dose de 10 mg/kg i.m. 18 e 2 horas antes da experiência e a PRA foi aumentada para 19,9 + 7,2 ng de Al/ml/h. Em seguida, administrou-se comulativamente imidazol por via endovenosa nas mesmas doses, o que causou uma diminuição significativa na tensão arterial de um modo dependente da dose (Fig. 1). Este também inibiu a resposta pressora para AII com doses superiores (Fig. 2).
Um reforço hipotensor semelhante ao da furosemida também foi observada com captopril para doses de 0,3 mg/kg iv (Fig. 2). Estes resultados indicam que os diuréticos reforçam a eficácia hipotensora de imidazóis bloqueadores de AII. Assim, uma terapêutica associada destas duas classes de fármacos poderá, provavelmente, aumentar o nível de resposta à terapêutica nos doentes hipertensos.
Formas de Dosagem
Os compostos da presente invenção podem ser administrados para o tratamento da hipertensão, de acordo com a presente invenção por quaisquer dos meios que
contacto do ingrediente activo com o local da actuação no organismo de um animal de sangue quente. Por exemplo, a administração pode ser por via parentérica, isto é, subcutânea, endovenosa, intramuscular ou intraperitoneal. Alternativamen te ou concorrentemente, em alguns casos, a administração pode ser feita por via oral.
Os compostos podem ser administrados por qualquer meio convencional disponível para a utilização em conjunto com medicamentos, quer sob a forma de agentes de terapêutica individuais quer em uma associação de agentes terapêuticos. Estes podem ser administrados isoladamente, mas geralmente são administrados com ura veículo farmacêutico escolhido com base na via de administração escolhida e com a prática farmacêutica corrente.
Para a finalidade da presente descrição, um animal de sangue quente é um membro do reino animal com um mecanismo homoestático, incluindo mamíferos e aves.
A dose administrada dependerá da idade, saúde e peso do receptor, a extensão da doença, a espécie de tratamento concorrente, caso exista, a frequência de tratamento e a natureza do efeito desejado. Usualmente, a dose diária do composto que constitui o ingrediente activo estará compreendida entre cerca de 1 e 5θθ mg por dia. Ordinariamente, entre 10 e 100 mg por dia em uma ou mais aplicações é eficaz para obter os resultados procurados. Estas doses são as quantidades eficazes para o tratamento da hipertensão e para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva,
- 417 isto é, para diminuir a pressão sanguínea e para corrigir a carga hemodinâmica do coração para alívio da congestão.
ingrediente activo pode ser administrado oralmente sob a forma de dosagem sílidas tais como capsulas comprimidos e pós ou sob formas de dosagem líquidas tais como elixires, xaropes e suspensões. Também pode ser administrado por via parentérica sob formas de dosagem líquidas estéreis.
As cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos em pó tais como lactose, amido, derivados da celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares. Para a preparação de comprimidos podem ser utilizados diluentes semelhantes. Quer os comprimidos quer as cápsulas podem ser preparados sob a forma de produtos de libertação controlada para proporcionar uma libertação contínua do medicamento durante várias horas. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou com uma película para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera ou com um revestimento entérico para desagregação selectiva no trato gastrointestinal.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem conter um agente de coloração e apaladante para aumentar a aceitação por parte do doente.
Em geral são veículos apropriados a água, um óleo adequado, solução de cloreto de sódio, solução aquosa de dextrose (glucose) e soluções de açucares afins e glicóis tais como o propilenoglicol ou os polietilenoglicois para soluções parentéricas. As soluções para administração paren
418 c (
térica contêm de preferência um sal solúvel na água do ingrediente activo, agentes estabilizantes apropriados e, se necessário, agentes tampão. São agentes conservantes apropriados os agentes antioxidantes tais como o bissulfito de sódio o sulfito de sódio ou o ácido ascórbico, isoladamente ou em associação. Também se utiliza o ácido cítrico e os seus sais e o EDITA sódico. Além disso, as soluções parentéricas podem conter agentes conservantes tais como o cloreto benzalcónico, metil— ou propilparabeno e clorobutanol.
Veículos farmacêuticos apropriados estão descritos no Remington^ Pharmaceutical Sciences, A. Osol, um texto de referência convencional neste campo.
Formas de dosagem farmacêuticas úteis para a administração dos compostos desta invenção podem ser exemplificados como segue:
Cápsulas
Um grande número de cápsulas unitárias é preparado mediante enchimento de cápsulas padrão de gelatina dura em duas peças, cada uma com 100 mg de ingrediente activo pulverizado, 15θ n>g de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio.
Cápsulas de Gelatina Mole
Prepara-se o ingrediente activo numa mistura num óleo alimentar tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite e injecta—se por meio duma bomba de deslocamento positivo em gelatina para formar cápsulas de gelati419 na mole contendo 100 mg de ingrediente activo por cápsula. As cápsulas são lavadas e secas.
Comprimidos
Preparam—se comprimidos por meio de processos convencionais de modo a que a dose unitária seja de 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 9θ,8 mg de lactose. Podem ser aplicados revestimentos apropriados para aumentar a palatibilidade ou retardar a absorção.
Injectável
Prepara-se uma composição parentérica apropriada para administração por injecção mediante agitação de 1,5$ em peso de ingrediente activo em 10$ em volume de propilenoglicol. A solução é completada até ao volume com água para injectáveis e esterilizada.
Suspensão
Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral de modo a que cada 5 ml contenham 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 100 mg de carboximetilcelulose de sódio, 1,0 g de solução de sorbitol, U.S.P., e 0,025 ml de vanilina.
Geralmente, podem ser utilizados as mesmas formas de dosagens quando os compostos da presente invenção são administrados conjuntamente com outro agente terapêutico. Quando os fármacos são administrados sob a forma de uma
420 -
associação física, a forma de dosagem e a via de administra ção devem ser escolhidas para serem compatíveis com ambos os fármacos. Doses apropriadas, formas de dosagem e vias de administração estão ilustrados nos Quadros 27 θ 28.
42.1 _
Quadro 27
Exemplos de NSAID que podem associar-se com os bloqueadores de AII da presente invenção
Farmaco
Dose (gg)
Composição Via
Indometacina 25 (2/3 vezes/dia) Comprimido Oral
líeclof enaaate 50-100 (2/3 vezes/dia) Comprimido Oral
Ibuprofen 300-400 (3/4 vezes/dia) Comprimido Oral
Piroxicam 10-20 (1/2 vezes/dia) Comprimido Oral
Sulindac 150-200 (2 vezes/dia) Comprimido Oral
Azapropazone 200-500 (3/4 vezes/dia) Comprimido Oral
2 ✓’
Quadro 28
Exemplos de diuréticos que podem associar—se com os bloqueadores de AII da presente invenção:
F ármaco
Dose (ms)
Composição
Via de
Administração
Benzo tiadiazidas
25-100(diariameni^ Comprimidos
Oral (por exemplo hidroclorotiazida)
Diuréticos (por exemplo furosemida)
50-80(diar iamente) Comprimidos
Oral
Quando se utiliza um NSAID a dose do agente bloqueador de AII será geralmente a mesma de quando o agente bloqueador de AII é utilizado isoladamente, isto é, 1 a 500 mg por dia, frequentemente de 10 a 100 mg por dia em uma ou mais aplicações. Quando se utilizam diuréticos, a dose inicial do agente bloqueador de AII pode ser menor, por exemplo, entre 1 e 100 mg por dia e para os compostos mais activos entre 1 e 10 mg por dia.
Espera—se que os compostos da presente invenção também possam ser utilizáveis no tratamento da insuficiência renal crónica.

Claims (71)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    R1 representa um grupo 4-CO2H;
    OH
    -SO3H; -C(CF7)2OH;
    -4244 — NHSO2CF3 ; — SO2NH2 ;
    o 0 n 1 - O-P-OH ; | - PO3H ; -NH-P-OH; 4 - NHSO2CH3 OH OH
    O
    N —N
    -HNC ) HOC
    II
    4 -CONH
    N —N
    4— CONHNHSO2CF3 ;
    CO2H
    I
    4— CONH - ΟΗΟΗ^^ ;
    (isómero 1) (isómero 1); ou 4
    N —N ou um
    CO2H grupo de fórmula geral -CONHOR^; 4-CO2Rg,· ^2 representa um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo, iode ου flúor, um grupo NC^, CN, alquilo com 1 a 4 átomos de carboaciloxi com 1 a 4 átomos de carbono, no,/alcoxi com um a 4 átomos de carbono, CO_H, NHSO-CH,,
  2. 2 2 3 ariio ou furilo ou um grupo de
    XI
    -425- fórmula geral CO^Rg ou CONHOP.^^ em 9ue R G representa um grupo de fórmula geral 0
    - CH - OCR21 na qual representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou -CHCH_COoCH. ou
    I 2 j
    NH um grupo de fórmula geral -NR22R23 na ^22 e R23 re_ presentam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo ou, considerados conjuntamente, representam um grupo de fórmula geral (CH2) na qual u representa um número inteiro de 3 a 6 e R_. reoresenta um átomo de hi24 drogénio ou um grupo CH^ ou -C^H^ e R^2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo; represen ta um átomo de hidrogénio, cloro,bromo, iodo ou flúor ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; R^ representa um grupo CN ou N02 ou um grupo de fórmula geral CC^R.^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo; R^ e R^2 têm o significado definido antes; R33 representa um grupo -C02B; -CB2C02B, -S02NB ; -NEC0C?3;
    -P03B; -C(CF3)20H; -NESO^; -NBSO^; - CONHNHSO2CF3 ;
    0 0 0 -O-S-OB; -O-P-OB; -SO-B; -NHP-OB
    III
    0B 0B OB
    -426- ou um grumo de fórmula geral -CONHOR.Ό; -CO_RQ: -Cl·' COnR,;
    OH 0 N —N z z 2 y
    I [I // \\
    -C--- P - OH ou__Λ N
    R?? OH R31 em que Rg e R^2 têm o significado definido antes, R27 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com
    1 a 5 átomos de carbono ou fenilo e R^ representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou -C^Cí^Cí^ ou um grupo de fórmula geral
    -CH2CgP/R32 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NO^, NH^, OH ou OCH^; R2q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo; R27 tem o significado definido antes;
    X representa uma ligação simples carbono-carbono, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo -CO-, -Cl·/-, -NH-,
    -oci/-, -CH2O, -sch2-, -ch2s, -ch=ch-, -cf=cf-,-CH=CF,
    -CF=CH-, -CH2CH2~,
    -CF2CF2~ ou de fórmula geral
    -nr23s°2-, — SO2NR23-, -C (R27'-H28 )NH
    -427-
    OR, . OCOR-i _
    I 14 I 17
    -CH-, -CHou R29°\ z°R30
    - C em que R^ representa um átomo de alquilo ou perfluoroalquilo com 1 hidrogénio ou um grupo a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo, R23 tem o significado definido antes
    NHCSNH ,
    -NHSO representa um grupo NHCONH2,
    -NHSO ou um grupo de fórmula geral NR_ R_o ou 0R_o em que R__. e
    4- / z o z o z /
    R_o representam, cada um, independentemente, um átomo de z o hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou fenilo, R2^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, benzilo ou alilo e R2g e R3q representam, cada um, independentemente um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou, considerados conjuntamente, representam un grupo de fórmula geral -(CHp^- na qual q representa o número inteiro 2 ou 3 ;
    Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^^ na qual R^^ tem o significado definido antes; e s representa zero ou um número inteiro de
    1 a 5;
    Rg representa um grupo alquilo com 2 a 10 átomos de carbono,
    -428- alcenilo ou alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono comportando, eventualmente, estes grupos como substituintes um átomo de flúor ou um grupo de fórmula geral na qual R^^ tem o significado definido antes; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo com 4 a 10 átomos de carbono; cicloalquilalcenilo ou cicloalquilalcinilo com 5 a 10 átomos de carbono; benzilo comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou nitro; ou um grupo de fórmula geral (CH_) Z(CH^) Rr na oual z s 2 m 5 J s e Z têm o significado definido antes, m representa um número inteiro de 1 a 5 e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou alcenilo ou alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono;
    R_ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo; um grupo NO2,CgH_,CN, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou fenilalquilo Cj__3> comportando estes grupos, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, OH, OCH^ ou CF^ ou grupos de fórmula geral COOR na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo;
    -429- ou um gruco de fórmula geral génio, alcuilo com 1 átomos carbono ou cicíoalquilo com
    6 átomos de carbono ou um ou
    NR1gR19 em que representa zero ou um número inteiro de tem significado definido antes e R^g e R^^ representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo , benzilo ou c>6-metilbenzilo ou, considerados conjuntacom o átomo de /'Z.oto adjacente, formam um núcleo de formula geral -n q
    0 número inteiro 1 e Q representa um átomo de oxigénio, mente na qual t representa zero ou um grupo CH2 ou um grupo de fórmula geral NR20 na R20 tem o significado definido antes;
    Ro recresenta um átomo de hidrocénio; um gruco CN, O alcuilo com 1 a 10 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono comportando estes grupos, eventualmente, como substituinte um átomo de flúor, fenilalcenilo em que o qrupo alifático comporta 2 a 6 átomos de carbono,
    -CH2N’3 ,-CH=N-NH-SO2~ ou um grupo de fórmula geral -(CH2) ou -CH=N-NH
    -imidazol-1-ilo, - (CH.,) -1,2,3-triazolilo comportando, z m eventualmente, um ou dois substituinte (s) escolhido(s) — (CH-,) -tetrazolilo, z s entre grupos CO^CH^ ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
    -430-
    -(CH 2)n°CRi4, -(CH2)nSR15
    -CB=CH(CE2)sCH0R15; -CH=CB(C22)sCR16; -CR16j
    -CH=CB(CB2)20CR ;
    o y (CH2)s-CB-C0R16; -(CB2)nCR16; - (CB2)nDCNER 10;
    CB3
    Y 0
    - WAlAo; Al^icy -WAAlO'
    Ύ
    -(CB^iiCR^ -(CB^F; -(CE2)Λ
    em que m, S' *11' R14' R16 θ R17 têm o significado definido antes, n representa um número inteiro de 1 a 10, Y re- presenta um átomo de oxigénio ou de enxofre, Rlo repre- senta um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou
    perfluoroalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, 1-adamantilo,
    -431-
    1-naftilo ou 1-(1-naf til)--etilo ou um grupo de fórmula ceral (CH_) C,H_ na qual p tem o sianificaòo definido
    2 p 6 5 antes e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a
    6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, acilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenacilo; e r representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, com a condição de (1)
    R. não representar grupos situados em oosição orto;
    1 N —- N
    R^3 representar um grupo CC^H ou ^n em posição orto
    H representa um grupo de fórmula geral ou J (3) ou meta ouando R *13 . 7 *2 '*3 33 representar um grupo NHSO^CF^ ou NHSO^CH^ em posição e X têm o significado definido antes;
    orto quando R^
    R^3 representar grupos em posição orto quando represen ta um grupo de fórmula geral nao çao representa uma ligação simples e excepcionalmente orto ou meta quando X representa um grupo de fórmula geral NR_nCO;
    2 j *13 representar um grupo NHSO^CF^ ou NHSC^CH^ em posi-432- (4) Rg não representar um grupo S-alquilo quando R representa um grupo 4-00^ ou um seu sal;
    (5) 0 grupo imidazol nao comportar como substituinte, em posição 4, um grupo CH2OH, CH2OCOCH3 ou CH2CO2H quando R1 representa um grupo 4-CO2H ou um seu sal R6 nao representar um grupo reoresenta um grupo de fórmula geral
    C-.Hj.S quando R1 representa um grupo -0CH2~;
    2-CO^H e R_, representa um
    R^3 representa um grupo ãtomo de hidrogénio;
    (7) R7 R1 representa um grupo um ãtomo de hidroaénio quando
    CF.SO.HN J 2 !
    -CONH-- e R, reoresenta O um grupo hexilo n.;
    (8) Re Ri não reoresentar um gruDO metoxibenzilo
    CF3SO2HN representa um grupo I___
    -NHCO—/ \ J quando (9) R6 não representar um grupo
    CH2OH;
    -CHCH2CH2CH3
    F ou
    R_ e Rg não representarem um grupo -CO?CH R1 representa um grupo de fór, X representa
    -433- ll um grupo -NH-C-, representa um grupo 2-NHSOgCFg e
    Rg representa um grupo propilo n.;
    presenta zero, R^ representa um grupo de _ *13 fórmula geral representa *3 propilo n.;
    um grupo 2-COOH e Rg representa um grupo
    R3g não representar um grupo 3-(tetrazol-5-ilo) guando r representa o número 1, R, representa um grupo de fórR13 1 mula geral representa uma ligaçao simpies, R-, representa um átomo de cloro e Rg representa um grupo -CHO ;
    (13)
    R^g nao representar um grupo representa o numero
    1, geral f
    um átomo
    Rj representa um grupo de fórmula representa uma ligação simples, de cloro e Rg representa um grupo
    -CHO;
    pelo menos um dos símbolos seguintes representar:
    9 /---*20
    R. um grupo de formula geral -C-NHSO..-(CEiR
    Rg um grupo CN; um grupo CgF^ ou fenilo ou fenil-434- alquilo C^-3 comPortando estes grupos, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de flúor ou de cloro, grupos alquilo , OH ou OCH^ ou grupos de fórmula geral COOR na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo; ou um grupo de fórmula geral —R^g ou ε ν ?2ν-1 na qual v representa um número inteiro de 2 a 6; e Rg representa um grupo tetra zolilo,
    -CH=N-NH-SO um átomo de hidrogénio
    -CH=N-NR fórmula geral -(CH_) ’ 2 n- ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista quando R
    -(CH-) racterizado pelo facto de se fazer contactar um derivado imidazõ lico apropriado sob o ponto de vista funcional, no seio de um dissolvente apropriado e na presença de uma base, com um derivado benzílico, mediante um esquema reaccional no qual a ordem das fases reaccionais, os grupos protectores utilizadcs, a realização de reacções de desprotecção e a activação da posição benzílica que permite a ligação ao átomo de azoto presente no núcleo imidazólico
    -435- dependem do composto de fórmula geral I pretendido.
    2.Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral na qual l
    representa um grupo -CO2H,
    -NHSO^F^ ou
    H ou um grupo de fórmula ou simples carbono-carbono, que X representa uma ligaçao um átomo de oxigénio, um grupo -CO-, -CH2CH2~, -OCH2~, -CH2O-,-SCH2~,-CH2s-, -NHCH2~, -CH2NH- ou -CH=CH- ou um grupo de fórmula geral -CON—
    Ό '23 ou -NCOI em que tem o significado definido antes; R? tem o significado definido antes e R_ representa N-- N 1J um grupo -CO2H, NHSO2CF2 , SO^H ou
    H
    -436- ou um grupo de fórmula geral -CO^R^ na qual
    R tem o significado definido antes;
    Rg representa um grupo alquilo com 3 a 10 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono, alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou benzilo comportando no núcleo fenílico até
    2 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com
    1 a 4 átomos de carbono ou nitro;
    R- tem o significado definido antes; e
    Rg representa um grupo fenilalcenilo ou um grupo de fórmula geral - (CH,) -imidazol-l-ilo, -(CH_) -1,2,3-triaz m2. m zolilo eventualmente substituído com um ou dois grupos escolhidos entre CO_,CHo ou alquilo C. (CH_) -terra zolilo,
    23 1-42 m
    -(ΟΗ2)η°Ριι, -(CH2)nOdR14, 0R
    II| 14
    -CH=CH(CH,) CR. ,, -CH=CH(CHn) CHOR.-, q 2 s 16 q 2 s lo'
    -(CH 2)nÍR16,
    -ÍCHJ NHSCR.., -(CH,) F ou z n s 10z m em que m, n,
    S, R1q, Rgg, R14
    -‘ke definido antes e R representa um átomo de hidrogénio, lo um grupo alquilo Cg_5 ou um grupo de fórmula aeral
    OR, ou NR, OR. em
    17 18 19 que Rg?, Rgg e
    Rgç têm o significado definido antes, ou aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres-437- pondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de formula geral II na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 3 a 7 átomos de carbono;
    génio, cloro, bromo ou iodo ou um
    R.? representa um átomo d^ hidroil gruoo de fórmula geral -CR,,
    1 b ou C F_> , , em v 2v+l que v representa um número inteire compreendido entre 1 alquilo
    R^7 tem representa um átomo de hidrogénio, um grupo /----\ ___0 ou um grupo de formula geral OR^- na qual o significado definido antes; Rg representa um grupo R16
    C, - ou
    1-3
    -CH2
    N — N \\ N
    H ou um grupo de fórmula geral -(CH2)^OR^^, R14O 1II
    -CH=CH-CHOR, c , -(CH.,) CR r ,
    13 2 m 16
    -(CH_) NHSO-R,^ ou -COR, c em aue m representa 2 m 2 1016
    -(CH 2)mOCRi4, —ch2nh£or1o um número inteiro de 1 a 5, representa um grupo CF^, alquilo fenilo, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Cl-6 OU alquilo Cl-
  4. 4 , R^4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-4 , R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ou acilo C, Λ e R, , tem o significado definido 1-4 16
    R3 3 representa um grupo CC^H, CO2CH2OCOC(CH^)^, NHSC^CF^ ou alquilo Cl-4 antes;
    Ν — N <..') e X representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um grupo -CO, -NHCO- ou -OCl^-, ou dos seus sais aceitáveis sob
    -438- ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na cual R. representa um grupo ou um grupo de fórmula geral na qual v representa um número inteiro de 2 a 6 ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de:
    2-propil-4-pentafluoroetil-l-/- (2 ' — (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil _/-5-(hidroximetil)-imidazol, ácido 2-propil-l-/ (2'-(ΙΗ-tetrazol-5-i1)-bifeni1-4-i1)-metil /-imidazol-4,5-dicarboxílico,
    -439c ácido 2-propil-4-pentafluoroetil-l-/ (2'-(ln-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil _7-imidazol-5-carboxí lico,
    2-propil-4-pentafluoroetil —/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil ^-imidazol-S-carboxaldeído, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de grupo de fórmula geral fórmula geral I na cual R representa um 0 ' D
    - K20 — C-NHSO--(CH_) ----.·· · \ na qual
    2 2 s \\ s e R2q têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto
  8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo CN, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de grupo de fórmula geral fórmula geral
    II
    -C-R^g na qual
    I na qual R-, representa um
    R tem o significado defini
    16 — do antes, caracterizado pelo facto de ais correspondentemente substituídos.
  10. 10.-44 0-
    10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a oreparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um um grupo fenilo ou fenilalquilo comportando, eventualmente, ou cois substituintes escolhidos entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos alquilo C^_^, OH ou OCH^ ou um grupo de fórmula geral COOR na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual r representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um derivado imidazólico de fórmula geral
    -441- na cual
    R6. R7 e
    Rg têm o significado definido antes, com um derivado benzílico de fórmula geral na qual
    R^, R2 < e X têm no seio de um dissolvente significado definido antes, na presença de uma base, durante cerca de 1 a cerca de 10 horas, uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, para se obter um benzilimidazol de fórmula aeral (3) na qual , R2, Rg, Rg,R.? e Rg têm o significado definido antes, sendo os grupos representados por estes símbolos estáveis nas condições reaccionais,
    -442- ou un composto intermédio ou um composto protegido, que se podem transformar no primeiro, em que X representa um átomo de halogéneo ou um grupo p-toluenosulfoniloxi ou metilsulfoniloxi; e de se transformar depois, eventualmente, os grupos representados pelo símbolo R no composto intermédio ou protegido resultante em grupos representados pelo símbolo R com o significado definido antes na reivindicação 1.
  12. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto do contacto entre o derivado imidazólico e o derizado benzílico se realizar na presença de uma base escolhida entre um hidreto de um metal de fórmula geral MH na qual M representa um metal escolhido entre o lítio, o sódio ou o potássio, um alcóxido de um metal de fórmula geral MOR na qual M tem o significado definido antes e R representa um grupo metilo, etilo ou butilo terc., o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, a trietilamina ou a piridina e no seio de um dissolvente aprótico dipolar ou no seio de um álcool de formula geral ROR na qual R tem o significado definido antes quando a base utilizada é um alcóxido de fórmula geral MOR definida antes.
    14.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracte- rizado pelo facto de se utilizar um sistema de dissolvente de duas fases, uma fase orgânica tal como o cloreto de metileno e a outra
    uma fase aquosa, na presença de um catalisador que permite a trans
    -443- ferência de fases como, por exemplo, o cloreto de tr1caprilmetila monio.
  13. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 13 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual P^ representa um grupo de fórmula geral em que X representa uma ligação simples carbono-carbono, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CO- ou -NF
    R2 e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor, um grupo NOo, alauilo C. alcoxi arilo ou furilo ou um grupo de fórmula geral CO^Rj.^ na qual
    R^ tem o significado definido antes, R^3 representa um grupo
    CN, NO uri-alauil-estanho-tetrazol ou tritiltetrazol ou um grupo de fórmula geral CO^.^ na qual R tem o significado definido antes; R& e R^ têm o significado definido antes; Rg representa um grupo alquilo ou alcenilo comportando estes grupos, evcntualinente, como substltuíntes átomos dc flúor, ou fcnil-alcenilo C„ , ou um grupo de fórmula geral - <CH_) ÚR,,, -(CH.,) SP.,_ ou 2-1 = 2 η 1 1 2 n lc
    -(CH.,) CN en: gue n, R, , e R, _ têm o sianificado deimido antes, 2 n 11 15
    f.-iractr)· j ? ado pulo facto dc se utilizar compostos iniciais correspondente-mente substituídos.
    -444-
  14. 16. - Processo de acordo con a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^3 representa um grupo de fórmula geral -CC/R^ na qual R^ tem o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com uma base no seio de uma mistura hidro-alcóolica como dissolvente ou con CF^CC/H, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante 1 a 24 horas e de se ajustar depois o pH da mistura até um valor compreendido entre 3 e 7 para se obter um composto correspondente em que R^3 representa um grupo -CC/H.
  15. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de pelo menos um dos símbolos R?, Rq ou R., na fórmula geral 1 representar um grupo de fórmula geral -COR^ na qual R^ tem o significado definido antes e de se converter este grupo em um grupo -CC/H.
  16. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R representa um grupo butilo terc. e de se realizar a reacção no seio de CF CC/H.
  17. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^3 representa um grupo -CN e de se fazer contactar um composto de
    -445- fõrmula geral 3, citada antes, com (1) um ácido forte ã temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 2 a 96 horas ou (2) uma base forte no seio de um álcool como dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante cerca de 2 a 96 horas e de se ajustar depois o pH para valores compreendidos entre cerca de 3 e
    7 ou (3) ácido sulfúrico inicialmente e depois com um ácido ou uma base para se converter esse composto num comoosto correspondente em que representa um grupo -CO^H.
  18. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de se converter os grupos -(CH_) CN ou -(CH_) 0R. .
    2 n 2 n 11 representados pelo símbolo Rg respectivamente nos grupos
    - (CH->) CO-.H ou - (CH_) OH quando se converte um aruDO reoresentado pelo símbolo R1 num grupo -CO2H.
  19. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que re- presenta um grupo CN e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com uma mistura de quantidades equimolares de azida sódic a e cloreto de amónio no seio de um dissolvente aprótico polar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 1 hora e 10 dias, para se converter esse composto num composto correspondente em que representa um
    -446- grupo 5-tetrazolilo.
  20. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de se converter o grupo -(CI12)CN representado pelo símbolo Rg num grupo de fórmula geral - (CI12) -tetrazolilo quando se converte um grupo representado pelo símbolo R1 3 no grupo 5-tetrazolilo.
  21. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^3 representa um grupo -CN e de se fazer reagir um composto de fórmula geral 3, citada antes, com uma azida de tri-alquil-estanho ou uma azida de tri-aril-estanho e de se realizar depois uma hidrólise ácida ou alcalina para converter esse composto num composto correspondente em que R^ representa um grupo 5-tetrazolilo.
  22. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^3 representa um grupo -CN e de se fazer reagir um composto de fórmula geral 3, citada antes, com uma azida de tri-alquil-estanho ou uma azida de tri-aril-estanho para se obter um outro composto de fórmula geral 3 na qual R^3 representa um grupo tri-alcuil- ou tri-aril-estanil-tetrazol-5-ilo que se faz reagir com cloreto de trifenilmetilo para se obter um outro composto de fórmula geral 3 na qual Rg3 representa um grupo trifenil-metil-tetrazol-5-ilo e de se
    -447- hidrolisar este último composto para se obter um outro composto de fórmula geral 3 na qual R^3 representa um grupo 5-tetrazolilo.
  23. 25.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se converter um grupo de fórmula geral -(CH2) CN num grupo de fórmula geral -(CH2)^-tetrazolilo quando se converte um grupo representado pelo símbolo R^^ num grupo 5-tetrazolilo.
  24. 26.- Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^^ representa um grupo -N02 e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um agente redutor para se obter um segundo composto intermédio de fórmula geral 3 na qual R^. representa um grupo NH2 e de se fazer contactar este último composto com um anidrido de fórmula (CH3SC>2)20 ou (CF^SO^^O ou com um cloreto de fórmula CH^SC^Cl ou CF^SC^Cl do ácido sulfónico, no seio de um dissolvente, para se obter um composto em que R^3 representa um grupo -NHSO2CH3 ou -NHSO2CF3.
  25. 27.- Processo de acordo com as reivindicações 16 ou 19, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto intermédio de fórmula geral 3, citada antes, na qual R^^ representa um grupo CO2H e de se fazer contactar este composto (a) com cerca de 1 a 4 equivalentes de cloreto de tionilo no seio de cloreto de tionilo em excesso ou de um outro dissolvente, a uma temperatura compreen- dida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 2 horas para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual representa um grupo COC1 e de se fazer contactar este último composto com cerca de 2 a 10 equivalentes de um derivado de hidroxilamina de fórmula geral I^NOR^ na qusl R^2 tem o significado definido antes, no seio deste derivado de hidroxilamina em excesso ou no seio de outro dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25° e 80°C, durante cerca de 2 a 18 horas; ou (b) com um derivado de hidroxilamina de fórmula geral
    H2NOR22, citada antes, com a diciclohexilcarbodiimina ou com o 1-hidroxibenzotriazol no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0° e cerca de 30°C curante cerca de 1 a 24 horas, para se obter um composto em que R^ representa um grupo de fórmula geral CONEOR^2 na qual R^2 tem o significado definido antes.
  26. 28.- Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral
    X representa uma ι
    ligação simples carbono-carbono /
    um átomo de oxi-449- gênio ou de enxofre ou um grupo -CO- ou -NH- e F/ e Rg têm o significado definido antes; Rg e R-, têm o significado definido antes e Ro representa um grut>o de fórmula geral (CH_) OR. , , (CH_) OCOR,.,
    8 * ’ 2 n 11 2 n 14 (CH.,) CH(OH)R.,, (CH9) C0R,_(CHo) Cl, (CH,,) CN ou CHO em cue
    2n 16 2 n 16 2 n 2n n, Rqq/ Rqq e Rj_g têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  27. 29. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de pelo menos um dos símbolos , R ou R^g representar um grupo -N02 e de se converter este grupo num grupo -NHSO2CH3 ou -NHSO2CF3·
  28. 30. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nOH e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um álcool anidro de fórmula geral R^OH, na presença de um ácido forte ou de um ácido de Lewis e de se saponificar depois um qualquer dos grupos de fórmula geral CC^R^ na qual R^^ tem o significado definido antes, formados durante a reacção ou presentes no composto de fórmula geral 3 inicial, para se obter um composto de fórmula geral 3 correspondente na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH„) OR, . na oual n tem o significado definido antes e R,, não representa um átomo de hidrogénio.
    -450-
  29. 31.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral ^^2^ηθ*11 na 9ual n tem ° S1_ gnificado definido antes e R^ não representa um átomo de hidrogénio e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um ácido em solução aquosa, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissol. vente, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e 24 horas para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CHg) OH na qual n tem o significado definido antes.
  30. 32.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH-,) OH na qual n tem o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com (a) um anidrido ou um cloreto de um ácido carboxílico de fórmula geral (R^COJgO ou R COC1, respectivamente, em que R^^ tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente, na presença de uma base a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas ou (b) um ácido carboxílico de fórmula geral R, ,CO^H ’ 14 2 na qual R^ tem o significado definido antes, em condições anidras, na presença de um ácido forte ou de um ácido de Lewis a uma tempe
    -451- ratura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto correspondente em aue Ro reoreO senta um grupo de fórmula geral (CH^)nOCOR3na qual n e R1& têm o significado definido antes.
  31. 33.Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de pelo menos um dos símbolos presentar um grupo de fórmula geral -002?^^ na qual R^ tem o significado definido antes e de se converter este grupo num grupo —co2h.
  32. 34.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg reoresenta um gruDO de fórmula geral (CH_) OCOR,„ e de se fazer con-
    2 n 14 tactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com uma base ou um ácido em solução aquosa para se obter um composto correspondente em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2) OH na qual n tem o significado definido antes.
  33. 35.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)n0H e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um agente oxidante, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25° e
    -452cerca de 45°C, durante cerca de 1 a 200 horas, para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^) na qual n tem o significado definido antes e representa um átomo de hidrogénio.
  34. 36.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado Delo facto de se utilizar compostos iniciais em que Ro re-
    O oresenta um grupo de fórmula geral (CH_) COR. na oual n tem o si2 n lo gnificado definido antes e R^^ representa um átomo de hidrogénio e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada
    antes, com um composto organometãlico de fórmula geral R.rP na 1 o qual P representa brometo de magnésio ou lítio, no seio de um dis- solveni :e, a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e 100°C, durante um período compreendido entre cerca de io minutos
    e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)^CH(OH)R^ na qual n tem o significado definido antes e Rnr não representa 1 o um átomo de hidrogénio.
    caracte
  35. 37,- Processo de acordo com a reivindicação 28, génio e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um agente oxidante, no seio de um dissolvente para
    -453- se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^^COR^ na qual n tem o sicnifiçado definido antes e R. , não representa um ãtomo de hidro 1 b génio.
  36. 38.- Processo de acordo com a reivindicação
    28, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2) COR.^ na qual gnificado definido antes e R^^ representa um ãtomo de n tem o sihidrogénio e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um agente oxidante no seio de um dissolvente para se obter um composto correspondente de fórmula geral
    3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CHn) COR._ na ’ 2 n lo qual n tem o significado definido antes e R., reoresenta um orupo 1 b hidroxi.
  37. 39.- Processo de acordo com a reivindicaçao
    28, caracte rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de formula geral (CH_) COR., r na aual 3 2 n 16 n tem o significado definido antes e R. , representa um crrupo hidroxi e de 1 b se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com cloreto de tionilo no seio de cloreto de tionilo em excesso ou no seio de outro dissolvente, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 24 horas para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na
    -454- qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)^COC1 na qual n tem o significado definido antes e de se fazer contactar depois este ultimo composto com uma amina de fórmula geral NHR^gR^g que se utiliza em excesso como dissolvente ou no seio de outro dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH_) CONR.OR.Q na qual n, R e R.n têm o signizn ίο iy ίο iy ficado definido antes.
  38. 40. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar conroostos iniciais em que Ro
    O representa um grupo de fórmula geral (CH2)nOR^^ na qual n tem o significado definido antes e representa um átomo de hidrogénio e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com cloreto de tionilo que se utiliza em excesso como dissolvente ou no seio de outro dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolven te, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^^Cl na qual n tem o significado definido antes.
  39. 41. - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracte
    -455- rizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CHg^Cl na qual m tem o significado definido antes, com um imidazol, um
    1, 2, 3-triazol, um 1,2,4-triazol, um tetrazol ou ftalimida na presença de uma base e no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 55°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 1 hora e cerca de 24 horas para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH_) -imidazol, (CHO) -triazol, (CHn) -tetrazol ou (CH_) 3 z m z m 2 m z m
    -ftalimida na qual m tem o significado definido antes.
  40. 42.- Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^Í^Cl na qual n tem o significado definido antes, com um sal de sódio ou de potássio de um mercaptano de fórmula geral R^-SH na qual R^ tem o significado definido antes no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25° e cerca de 100°C, durante um período compreendido entre cerca de 1 e 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (^H2^n^R15 na ^ua^ n e 5 tê'71 0 significado definido antes.
  41. 43.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte-456- rizado pelo facto de se fazer contactar ura composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^Í^Cl na qual n tem o signiicado definido antes com um cianeto metálico alcalino no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20° e cerca de 100°C, durante cerca de 1 a 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^^CN na qual n tem o significado definido antes e de se hidrolisar este último composto para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2) COR^g na qual n tem o significado definido antes e R^g representa um grupo hidroxi.
  42. 44.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte rizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)n_^Cl na qual n tem o significado definido antes, com um sal de sódio ou de potássio de um malonato de dialquilo, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e 100°C, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rq representa um grupo de fórmula geral (CH_) CH (C0-,— alquile)-, o z n z z na qual n tem o significado definido antes e de se saponificar depois este último composto com uma solução aquosa de uma base, a uma temperatura compreendida entre cerca de 2 5°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e de se acidificar depois com um ácido
    -457- mineral para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH-,) nCH (CC^H) 2 na qual n tem o significado definido antes e de se aquecer depois este último composto até uma temperatura próxima de 120°C ou no seio de um ácido mineral diluído, ã temperatura de refluxo para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^J^COR^g na qual n tem o significado definido antes e R^g representa um grupo hidroxi.
  43. 45.- Processo de acordo com a reivindicação 28, carac- terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais representa um grupo de fórmula geral (CH2) CN na qual em que Rg n tem o significado definido antes e de se f azer contactar um comoosto de fórmula geral 3, citada antes, com azida de sódio e cloreto de amónio, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 1 hora e cerca de
    10 dias, para se obter um composto de acordo com a presente invenção em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^)^-tetrazol na qual n tem o significado definido antes.
  44. 46.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo -CHO e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um metileno-fosforano de fór-458-
    mula geral (c 6h5)3p = CH (CH-) z S CHR14OR15 OU <C6H5>3P = = CH(CH2)s COR^g em que S, r14' R15 e R16 têm o significado defi nido antes , no seio de um dissolvente, a uma temperatura compre
    endida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH=CH(CH_) CHR. .OR., c ou -CH=CH(CHO) COR. ,
    2 s 14 15 2 s 16 em que s, R^, R^g e R^g têm o significado definido antes, excepto quando R^g representa um átomo de hidrogénio e R^g representa um grupo hidroxi e de se contactar depois, eventualmente, um composto de fórmula geral 3, citado antes, na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH=CH(CH^)gCOR^g com um agente redutor, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 25°C, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH=CH(CH2)£CHR3^OH na qual s e R^ têm o significado definido antes.
  45. 47.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2) OH na qual m tem o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um agente capaz de ceder iões flúor, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida
    -459- entre cerca de -30°C e 25°C, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH_) F na qual m tem o significado definido antes.
    z m
  46. 48. - Processo de acordo com a reivindicação 28, carac- terizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (Cl/) Cl na qual m tem o significado definido antes com nitrato de prata, no seio de um dissolvente aprõtico dipolar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 80°C, durante 1 a 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (Cl/) ON’C/ na qual m tem o significado definido antes.
  47. 49. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (Cl/) OH na qual n tem o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um isocianato de fórmula geral R^ NCO na qual R^^ tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg represen/ ta um grupo de fórmula geral (CH2) OCONHR^q na qual n e têm o significado definido antes.
  48. 50.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto inicial em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2) Cl na qual n tem o significado definido antes com uma amina de fórmula geral rj_j_NH2 na qual R^^ tem o significado definido antes, que se utiliza em excesso como dissolvente ou no seio de outro dissolvente, durante um período de cerca de 1 a 24 horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral ^R2^nRll na n e têm o significado definido antes.
  49. 51.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^^Cl na qual n tem o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de for- mula geral 3, citada antes, com uma azida de um metal alcalino, no seio de um dissolvente aprótico, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e 80°C, durante
    1 a 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral ^CR2^nN3 na n tein ° significado definido antes e de se fazer contactar este último composto com um agente redutor
    -461- para se obter um compostç» intermédio de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nNH2 na qual n tem o significado definido antes.
  50. 52. - Processo de acordo com as reivindicações 50 ou 51, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em cue R_ representa um grupo de fórmula aeral (CH_) NHR,, ou
    - 8 2 n 11 (CH_) em que n e R, Ί têm o significado definido antes e de se
    2 n 2 11 fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um cloroformato ou um derivado sulfonílico de fórmulas gerais, respectivamente, R^^OCOCl ou R^qS02C1 ou (R^SO/O em que R^^ tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente, na presença de uma base, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um gruDO de fórmula geral -(CH_) NRn.CO_R._ ou - (CH_) NR, Ί SCtR,
    2 n 11 2 10 2 n 11 2 10 em que n, R^o e R^ têm o significado definido antes.
  51. 53. - Processo de acordo com as reivindicações 50 ou 51, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -(CHn) NHR.. ou (CH_) NH_ em que n e R. . têm o significado definido antes, com um isocianato ou isotiocianato de fórmula geral R^qNCY na qual R-^θ e Y têm o significado definido antes, no seio
    -462- de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Ρ.θ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)^NR^^CYNHR^^ na qual n, R^^, e Y têm o significado definido antes.
    compostos fórmula geral 3 na qual R^ tem o significado definido antes mediante a utilização de ferro e ácido acético, cloreto estanoso ou hidrogénio e paládio até ã obtenção de um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo NH2 e de se fazer reagir este último composto com um anidrido de ácido apropriado como, por exemplo, o anidrido ftãlico eventualmente substituído, no seio de um dissolvente, ou com um cloreto de ácido apropriado como, por exemplo, o cloreto de ácido antranílico substituído, na presença de uma base eventualmente em solução aquosa, ou com um ácido antranílico ou ftálico substituído, na presença da diciclohexilcarbodiimida e no seio de um dissolvente, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R representa um grupo de fórmula neral
    -463-
    X R em que X representa um grupo NHCO.
  52. 55.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^ representa um grupo OCH^CgH^, R2 e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg, R? e Rg têm o significado definido antes na reivindicação 34, de se fazer contactar um composto resultante de fór mula geral 3 na qual R^ tem o significado definido antes com ácido trifluoroacêtico, ã temperatura de refluxo, durante um período com preendido entre cerca de 12 minutos e cerca de 1 hora ou com hidro gênio e paládio para se obter um composto correspondente de fór- mula geral 3 na qual representa um grupo hidróxi e de se fazer contactar este ultimo composto com uma base a uma temperatura próxima de 25°C e com um halogeneto de benzilo apropriado de fórmula geral que R?, R3 e R}3 ° significado definido antes em i
    e Hal representa um atcno de halogêneo, para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual μ representa um grupo de fórmula geral
    -464- representa
  53. 56.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo -CHO por meio do qual o derivado benzilico de fórmula geral 2, citada antes, se liga ao derivado imidazõlico de fórmula geral 1, citada antes, de preferência no ãtorro de azoto adjacente ao átomo de carbono do núcleo imidazõlico ao qual se liga o grupo representado pelo símbolo Rg.
  54. 57.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizadc p elo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^ representa um átomo de iodo e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um reagente perfluoroalquil
    -cobre de fórmula geral CFg(CF2)nCu na qual n representa zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 5 ou com um reagente pentafluorofeni1-cobre, no seio de um dissolvente polar como, por exemplo, a dimet ilf orm.amida ou o dimetilsulf óxido, individualmente, ou na presença de óxido de paládio como catalisador, a uma temperatura compreendida entre 25° e 100°C e durante 1 a 24 horas para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (CF2)nCFg na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 5 ou o grupo C^F^.
  55. 58.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a
    -465- preparação de compostos de fórmula geral I na qual r representa zero, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um derivado imidazólico de fórmula geral 1, citada antes, ou os seus sais metálicos com 4-fluoro-l-nitrobenzeno, no seio de um dissolvente e na presença de uma base quando se utiliza um composto imidazõlico livre, durante 1 a 10 dias, a uma temperatura compreendida entre 25° e 150°C para se obter um N-fenilimidazol e de se continuar a reacção para a obtenção de compostos em que X representa um grupo NHCO mediante a utilização da técnica descrita na reivindicação 54.
  56. 59.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar comoostos iniciais em cue Ro * - o representa um grupo CHO e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um derivado de hidrazina ou com a própria hidrazina eventualmente na presença de um dissolvente como, por exemplo, um álcool ou a água e ã temperatura ambiente para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo ou ou um grupo de fórmula geral -CH=N-NR33R37 na qual R^ e R^_, tém o significado definido antes.
  57. 60.-466
    60.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo CHO e X representa uma ligação simples carbono-carbono, de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um reagente organometãlico como, por exemplo, um reagente de fórmula geral R-,,Μ B ou R. Ί Li ’ 11 g r 11 em que tem o significado definido antes, na presença de um dissolvente não hidróxido anidro como, por exemplo, o éter, o tetrahidrofurano ou o dimetoxietano, a uma temperatura compreendida entre -78°C e 25°C, de se continuar depois a reacção em meio aquoso e de se realizar, depois, uma hidrólise ácida de um qualquer dos grupos de fórmula geral COgR^^ na qual representa um grupo butilo ter.
    ou a hidólise de um qualquer dos grupos tetrazol protegidos com grupos tritilo para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual R representa um grupo de fórmula geral
  58. 61.- Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual r representa o número inteiro 1, R^ representa um grupo de fórmula geral na qual X representa uma ligaçao simples carbono-carbono, Rg e Rg
    -467- grupo N-tritil-tetrazol ou um grupo de fórmula geral COgR^·? na qual R._. representa um grupo alquilo e R_ e RQ representam, cada um, um grupo de fórmula geral na qual R^? tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  59. 62.- Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo de fórmula geral CO^R^^ na qual R^^ tem ° significado definido antes, com uma base no seio de uma mistura de um dissolvente orgânico com âgua como, por exemplo, uma solução aquosa de tetrahidrofurano ou de metanol, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e durante 1 a 24 horas e de se ajustar depois o pH da mistura até um valor compreendido entre 3 e 7 para se converter o composto citado antes num composto correspondente em que R^, Rg e R^g representam, cada um, um grupo COOH.
  60. 63.- Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo triti1-tetrazol com uma solução aquosa de um ácido como, por exemplo, o ácido clorídrico ou o ácido CFgCOOH, a uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C, durante um período compreendido entre 1 hora e 5 dias, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R^ e Rg representam,
    -468- cada um, um grupo COOH e R·^ representa um grupo tetrazol.
  61. 64.- Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo facto de se aquecer a refluxo um composto de fórmula geral 3 na qual R^^ representa um grupo N-tritiltetrazol, no seio de um álcool de fórmula geral R^OH na qual R^^ tem o significado definido antes e durante um período compreendido entre 1 hora e 5 dias para se obter um composto em que R9 e Ro representam, cada um, um grupo de fórmula geral CC^R^.? na qual R 7 tem o significado definido antes e representa um grupo tetrazol.
  62. 65.- Processo de acordo com a reivindicação 61, carac- terizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo N-tritiltetrazol com um hidreto estereoquimicamente impedido, como agente redutor, como por exemplo o hidreto de tri-butoxi ter.-alumínio e lítio, no seio de um dissolvente anidro tal como o tetrahidrofurano, dioxano, a uma temperatura compreendida entre -78°C o éter ou o a temperatura de refluxo do dissolvente, de se interromper depois reacção mediante a adição de um álcool, de se purificar para se obter um compos to de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo de fórmula geral 4-CO2R37 na qual tem o significado definido antes, Rg representa um grupo S-CHgOH e zol e de se fazer contactar
    R^3 representa um grupo N-tritiltetradepois com (a) um álcool de fórmula geral R-^OH na qual R^^ tem o significado definido antes, ã sua
    -469- temperatura de refluxo e durante um período compreendido entre
    1 hora e um grupo de fórmula geral 4-C0-.R.na qual R, _ ’ 2 17 1 / definido representa um grupo tetrazol ou (b) uma solução aquosa de um ácido tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico ou o ácido CFgCOOH, a uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C, durante um período compreendido entre
    1 hora e 5 dias para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual P.
    representa um grupo 4-COOH R8
    Rg representa um grupo
    CH2OH e R^3 representa um grupo tetrazol.
  63. 66.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH J^Cl na qual n tem o significado definido antes, com a (2-metoxifeni1)piperazina, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compre
  64. 67,- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracte-470- rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais era çue R
    8 reoresenta um qruoo de fórmula qeral COnR._ na qual R._ representa um grupo alquilo e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um sal metálico tal como um sal de sódio ou de lítio da (2-metoxif enil)-piperazina , no seio de um dissol. vente anidro tal como o tetrahidrofurano, o éter ou o dioxano, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa ura grupo 0 ,-----|| /\
    -C-NN \·'
    CHgO
  65. 68.- Processo de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um hidreto, como agente redutor, tal como o hidreto de bis(2-metoxietoxi)-alumínio e sódio, no seio de um dissolvente não hidroxílico e a uma temperatura compreendida
    Q entre O C e a temperatura de refluxo do dissolvente, para se obter um coraoosto de fórmula ceral 3 na oual Ro representa um qruoo
    O
    CHgO
  66. 69.- Processo de acordo com as reivindicações 67 ou 68, caracterizado
    R. rccrcsc-nta ura qrupo de fórmula geral na qual
    -471- composto de fórmula geral 3, citada antes, para se obter um outro composto de fórmula geral
    Π /—\
    C-N N-\.
    '—' Ό /
    CH3O representa um grupo tetrazol.
  67. 70.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no tratamento da hipertensão ou na prevenção da insuficiência renal em animais de sangue quente, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre cerca de 1 e 500 mg/dia, de um composto de fórmula geral I ou II preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1,2,3 ou 4 e que apresenta uma acção inibidora da angiotensina II, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo aceitável em farmácia e, eventualmente, com um diurético ou com um composto anti-inflamatório não esteróide.
  68. 71,- Processo de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto escolhido entre
    -472-
    2-butil-4-cloro-1-/(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-5-(hidroximetil)-imidazol,
    2-butil-4-cloro-l-/’ (2'-carboxibifeni1-4-il)-metil /-5-(hidroximetil)-imidazol,
    2-butil-4-cloro-l-/ (2'-carboxibifeni1-4-il)-metil/-5-/ (metoxicarbonil)-aminometil /-imidazol.
    2-buti 1-4-cloro-1-/( 2'-carboxibifeni1-4-il)-metil /-5-/ (propoxicarbonil)-aminometil /-imidazol,
    2-buti1-4-cloro-1-/ (2'-carboxibifenil-4-il)-metil /-imidazol-5-carboxaIdeído,
    2-buti1-1-/;2'-carboxibifeni1-4-il)-metil /-imidazol-5-carboxaldeído,
    2- (lE-butenil)-4-cloro-l-/ (2'-carboxibifeni1-4-i1)-metil/-5-(hidroximetil)-imidazol,
    2- (ΙΕ-buteni1)-4-cloro-l-/ (2 ' -carboxibi feni1-4-il)-metil /-imidazol-5-carboxaldeído,
    2-propi 1-4-cloro-l-/ (2 '- (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil /-5-(hidroximetil)-imidazol, 2-propil-4-cloro-1-/(2(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil/-imidazol-5-carboxaldeído,
    2-butil-4-cloro-l-/ 2'-(lH-tetrazol-5-il) - bif eni 1-4-il)-metil /-imidazol-5-carboxaldeído ,
    2- (lE-butenil)-4-cloro-l-/ (2 (1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil /-5-hidroximeti1)imidazol,
    2- (lE-butenil -4-cloro-l-/(2 ’ - (1H-tetrazol-5-473-
    -il)bifeni1-4-il)metil/-imidazol-5-carboxaldeído, ácido 2 butil-4-cloro-l-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifeni1-4-il)-metil .7-imidazol-5-carboxilico, ácido 2-propil-4-cloro-l-/ (2'-(ΙΗ-tetrazol-5-i1)-bifenil-4-il)-metil /-imidazol-5-carboxilico, ácido 2-propil-4-trifluorometil-l-/~ 2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifeni1-4-il)-metil /-imidazol-5-carboxllico,
    2-propil-4-trifluorometil-l-/(2 ' - (lH-tetrazol-5-il)-bifeni1-4-il)-metil /-5-(hidroximetil)-imidazol, ácido 2-butil-4-trifluorometil-l-Z (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifeni1-4-il)-metil /-imidazol-5-carboxilico, 2-propil-4-trifluorometil-1-/ 2'-(carboxibifenil-4-il)-metil /-imidazol-5-carboxaIdeIdo,
    2-propil-4-pentafluoroetil-l-/(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifeni1-4-il)-metil /-5-(hidroximetil)-imidazol, ácido 2-propil-4-pentafluoroeti1-1-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil /-imidazol-5-carboxilico
    2-propil-4-pentafluoroetil-/ (2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil /-imidazol-5-carboxaldeído, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  69. 72.- Processo de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o ácido 2-propil-l-/(2'-(lH-tetrazol-5-i1)-bifenil-4-il)-metil /-imidazol-4,5-dicarboxílico ou um seu sal aceitável sob o ponto
    -474- de vista farmacêutico.
  70. 73. - Método para prevenir a insuficiêr.cia renal nos animais de sangue quente, caracterizado pelo facto de se administrar, de uma só vez ou em doses múltiplas, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 1 e 500 mg/ /dia, na generalidade entre 10 e 100 mg/dia, de um composto de fórmula geral I ou II de acordo com a presente invenção em associação com um agente anti-inflamatório não esceróide.
  71. 74. - Método para tratar a hipertensão nos animais de sangue quente, caracterizado pelo facto de se administrar, inicial mente, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 1 e 100 mg/dia ou entre 1 e 10 mg/dia para os compostos mais activos, de um composto de fórmula geral I ou II de acordo com a presente invenção em associação com um diurético,
    Lisboa, 6 de Janeiro de 1989
    -475Processo para a preparação de novos derivados de imicazóis substituídos cora acção bloqueadora do receptor da angiotensina II e de composições farmacêuticas que os contêm em associação com diuréticos e compostos anti-inflamatórios não esteróides
    Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral
    I ou
    II ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em fazer contactar un derivado imidazólico apropria do sob o ponto de vista funcional, no seio de um dissolvente apropriado e na presença de uma base, com um derivado benzílico, mediante um esquema reaccional e no qual a ordem das fases reac cionais, os grupos protectores utilizados, a realizaçao de reacções de desprotecção e a activação da posição benzílica que per
    -476mite a ligação ao átomo de azoto presente no núcleo imidazõlico dependem do composto final pretendido.
    Estes compostos que se utilizam no tratamento da hipertensão ou na prevenção da insuficiência renal nos animais de sangue quente inibem a acção da angiotensina II e administram-se incluídos em composições farmacêuticas em associação com diuréticos ou com compostos anti-inflamatõrios não esteróides.
PT89401A 1988-01-07 1989-01-06 Processo de novos derivados de imidazois substituidos com accao bloqueadora do receptor da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem em associacao com diureticos e compostos anti-inflamatorios nao esteroides PT89401B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14258088A 1988-01-07 1988-01-07
US07/279,194 US5138069A (en) 1986-07-11 1988-12-06 Angiotensin II receptor blocking imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT89401A PT89401A (pt) 1990-02-08
PT89401B true PT89401B (pt) 1993-09-30

Family

ID=26840231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT89401A PT89401B (pt) 1988-01-07 1989-01-06 Processo de novos derivados de imidazois substituidos com accao bloqueadora do receptor da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem em associacao com diureticos e compostos anti-inflamatorios nao esteroides

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0324377B1 (pt)
JP (1) JPH0725738B2 (pt)
AT (2) ATE164520T1 (pt)
AU (1) AU617736B2 (pt)
CA (1) CA1338238C (pt)
CY (2) CY2187B1 (pt)
DE (3) DE19875033I2 (pt)
DK (1) DK174948B1 (pt)
ES (2) ES2117463T3 (pt)
FI (1) FI99012C (pt)
GR (1) GR3024053T3 (pt)
HU (1) HU211317A9 (pt)
IE (2) IE82833B1 (pt)
IL (1) IL88900A0 (pt)
LU (1) LU90266I2 (pt)
NO (1) NO177265C (pt)
NZ (1) NZ227539A (pt)
PT (1) PT89401B (pt)
RU (2) RU1814646C (pt)
WO (1) WO1989006233A1 (pt)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
ATE190051T1 (de) * 1989-06-14 2000-03-15 Smithkline Beecham Corp Imidazoalkensäure
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
JP2568315B2 (ja) * 1989-06-30 1997-01-08 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 縮合環アリール置換イミダゾール
ES2084702T3 (es) * 1989-06-30 1996-05-16 Du Pont Imidazoles sustituidos utiles como inhibidores de la angiotensina ii.
DE69013607T2 (de) * 1989-08-02 1995-03-02 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
AU621245B2 (en) * 1989-10-17 1992-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them
AU640417B2 (en) * 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles
US5248689A (en) * 1989-11-06 1993-09-28 Smithkline Beecham Corporation Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
JPH05503691A (ja) * 1989-12-29 1993-06-17 ユニバーシティ・テクノロジーズ・インターナショナル・インコーポレイテッド アゴニストおよびアンタゴニストを含む生物学的に活性なリガンドの３次構造モデルの設計方法およびアンギオテンシンに基づいた新規合成アンタゴニスト
US5234917A (en) * 1989-12-29 1993-08-10 Finkelstein Joseph A Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
EP0557276A1 (en) * 1989-12-29 1993-09-01 University Technologies International Inc. (Uti) Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
US5183810A (en) * 1990-02-13 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5240938A (en) * 1991-02-13 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted pyridoimidazolyl ring
EP0443983B1 (de) * 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
MY106533A (en) * 1990-02-20 1995-06-30 Sumitomo Chemical Co A 4-tert.-butyl imidazole derivative and its production and use.
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
FR2659967B1 (fr) * 1990-03-20 1992-07-24 Sanofi Sa Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
PT97078B (pt) * 1990-03-20 1997-07-31 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados heterociclicos n-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5039814A (en) * 1990-05-02 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes
KR970005839B1 (ko) 1990-05-11 1997-04-21 화이자 인코포레이티드 상승 치료효과를 얻기 위한 조성물 및 방법
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
US5045540A (en) * 1990-05-25 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties
FR2663028B1 (fr) * 1990-06-08 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
FR2664271B1 (fr) * 1990-07-05 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2675503B1 (fr) * 1991-04-19 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
GB9017480D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Chemical process
GB9017482D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Manufacturing process
US5091390A (en) * 1990-09-20 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs
US5210092A (en) * 1990-09-25 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives
US5242939A (en) * 1990-09-28 1993-09-07 Warner-Lambert Company Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
DE4036645A1 (de) * 1990-11-16 1992-05-21 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
AU9055391A (en) * 1990-11-30 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-aryl imidazoles
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
ATE177634T1 (de) * 1990-12-14 1999-04-15 Smithkline Beecham Corp Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
TW197428B (pt) 1991-01-04 1993-01-01 Hoechst Ag
US5153347A (en) * 1991-01-31 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IE920540A1 (en) 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5191086A (en) * 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5190942A (en) * 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5162325A (en) * 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5332820A (en) * 1991-05-20 1994-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
FR2677984B1 (fr) * 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
US5256654A (en) * 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists
DE69233734D1 (de) * 1991-11-18 2008-06-26 Du Pont 2-(2'-Triphenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)phenylborsäure als Zwischenprodukt zur Synthese von A II Receptorenantagonisten
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5234923A (en) * 1991-12-16 1993-08-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substitute indole and benzimidazole derivatives
US5350752A (en) * 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
US5225408A (en) * 1991-12-20 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5674883A (en) * 1992-02-07 1997-10-07 Roussel Uclaf Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
DE4206041A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
TW215434B (pt) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
DE4208051A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Substituierte phenylessigsaeureamide
DE4208052A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide
CA2109932A1 (en) * 1992-03-25 1993-09-30 Yoshihisa Inoue Isoindazole compound
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
DE69329982T2 (de) * 1992-06-02 2001-09-27 Sankyo Co 4-Carboxyimidazolderivate als Angiotensin-II-Antagonisten und ihre therapeutische Verwendung
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4221009A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
EP0577023A3 (en) * 1992-07-01 1996-12-18 Hoechst Ag Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
IT1255802B (it) * 1992-08-07 1995-11-16 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista
EP0656355A1 (en) * 1992-08-11 1995-06-07 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivative and medicine containing the same
US5654322A (en) * 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
NO304429B1 (no) * 1992-12-17 1998-12-14 Sankyo Co Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
TW240224B (pt) * 1993-02-15 1995-02-11 Shikoku Kakoki Co Ltd
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4317321A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Bayer Ag Substituierte 2,4-Imidazolidindione
LT3469B (en) 1993-06-02 1995-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel acylales of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5342944A (en) * 1993-07-19 1994-08-30 American Cyanamid Company Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones
US5438136A (en) * 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
US5606054A (en) * 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
KR100211446B1 (ko) * 1994-03-16 1999-08-02 가와무라 요시부미 안압 저하제
KR0132001B1 (ko) * 1994-05-21 1998-04-17 강박광 신규한 치환된 이미다졸 유도체
ES2136782T3 (es) 1994-10-27 1999-12-01 Asahi Glass Co Ltd Procedimiento para producir compuestos de acido quinolin-2-il-benzoico.
JPH09202774A (ja) 1996-01-25 1997-08-05 Green Cross Corp:The ２−アリールキノリン類およびその製造方法
JP3890453B2 (ja) 1996-09-18 2007-03-07 リードケミカル株式会社 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬
BR9908474A (pt) 1998-03-04 2000-12-05 Takeda Chemical Industries Ltd Preparação de liberação prolongada, processo para a produção de uma preparação de liberação prolongada, e, composição farmacêutica
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
HU222773B1 (hu) * 2000-04-21 2003-10-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására
EP1595540A1 (en) 2000-11-21 2005-11-16 Sankyo Company Limited Composition containing an angiotensin II receptor antagonist and a diuretic and its use for the treatment of hypertension
WO2003041739A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticaner agents
AU2003252259A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel haloalkylsulfonanilide derivatives, herbicides and usage thereof
WO2004039352A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of losartan potassium
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
ATE423109T1 (de) 2003-04-14 2009-03-15 Nippon Soda Co Diaminderivat, herstellungsverfahren und antioxidations-arzneimittel
GB0319124D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US20070275956A1 (en) * 2003-10-14 2007-11-29 Lohray Braj B Novel Heterocyclic Compounds
WO2006044648A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing telmisartan
CA2595962A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Ratiopharm Gmbh Method for the production of losartan
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
KR100701420B1 (ko) * 2006-01-06 2007-03-30 (주)다산메디켐 비페닐테트라졸 유도체의 제조방법
FR2902428B1 (fr) * 2006-06-15 2008-08-15 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
US20080132555A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted phenyltetrazoles
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2250168B1 (en) * 2008-02-08 2014-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin ii receptor antagonists
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8236843B2 (en) 2008-09-02 2012-08-07 Elder Pharmaceuticals Ltd. Anti inflammatory compounds
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
KR20190086591A (ko) * 2009-05-26 2019-07-22 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 암，면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI545114B (zh) * 2009-09-29 2016-08-11 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 製備聯苯基咪唑化合物之方法
US20120264753A1 (en) * 2009-12-22 2012-10-18 Kowa Company, Ltd. Novel 1-(biphenyl-4-yl-methyl)-1h-imidazole derivative and pharmaceutical product containing same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
GB201116993D0 (en) 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
SG10201800325PA (en) * 2013-07-17 2018-02-27 Otsuka Pharma Co Ltd Cyanotriazole compounds
CN104610232B (zh) * 2013-11-01 2019-09-20 深圳信立泰药业股份有限公司 阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物
CN106188012B (zh) * 2014-06-20 2018-11-30 深圳信立泰药业股份有限公司 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物
EP2990403A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
AU2017289974B2 (en) 2016-06-29 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl heterocycles
JP6713051B2 (ja) 2016-08-30 2020-06-24 日本曹達株式会社 スルホニルアミノベンズアミド化合物および有害生物防除剤
US10905676B2 (en) 2017-07-07 2021-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
CN115557898A (zh) * 2021-07-01 2023-01-03 诸葛国琴 一种咪唑类化合物、其中间体及应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH528514A (de) 1969-05-22 1972-09-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen
JPS54148788A (en) 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DK531479A (da) 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
DE3106150A1 (de) 1981-02-13 1982-09-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten"
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
PT78388B (en) 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4532331A (en) * 1983-04-12 1985-07-30 Smithkline Beckman Corporation 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
FI833794A0 (fi) 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
US4755518A (en) * 1985-12-20 1988-07-05 Warner-Lambert Company Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE3667416D1 (de) 1986-02-04 1990-01-18 Inst Metalokeramika Legierung zum aufschweissen.
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4762850A (en) * 1987-03-24 1988-08-09 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
IL86134A (en) * 1987-05-02 1993-06-10 Basf Ag N-substituted azoles, their manufacture and their use as pesticides and compositions containing them
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NZ227539A (en) 1991-04-26
CY2187B1 (en) 2002-11-08
ES2100150T3 (es) 1997-06-16
EP0324377A3 (en) 1991-02-06
ATE151755T1 (de) 1997-05-15
JPH0725738B2 (ja) 1995-03-22
DK5189D0 (da) 1989-01-06
RU2017733C1 (ru) 1994-08-15
FI890070A0 (fi) 1989-01-06
NO177265C (no) 1995-08-16
RU1814646C (ru) 1993-05-07
LU90266I2 (fr) 1998-10-01
WO1989006233A1 (en) 1989-07-13
IL88900A0 (en) 1989-08-15
NO177265B (no) 1995-05-08
DE68927965T2 (de) 1997-07-24
DE19875033I2 (de) 2004-09-23
IE960772L (en) 1989-07-07
ES2117463T3 (es) 1998-08-01
IE82833B1 (en) 2003-04-30
NO890075L (no) 1989-07-10
EP0324377B1 (en) 1997-04-16
FI99012B (fi) 1997-06-13
EP0324377A2 (en) 1989-07-19
PT89401A (pt) 1990-02-08
CY2004001I1 (el) 2010-07-28
FI99012C (fi) 1997-09-25
DE68928631D1 (de) 1998-05-07
CY2004001I2 (el) 2010-07-28
DK174948B1 (da) 2004-03-15
AU2777189A (en) 1989-07-13
HU211317A9 (en) 1995-11-28
AU617736B2 (en) 1991-12-05
ATE164520T1 (de) 1998-04-15
DE68928631T2 (de) 1998-10-22
FI890070A (fi) 1989-07-08
DE68927965D1 (de) 1997-05-22
NO890075D0 (no) 1989-01-06
GR3024053T3 (en) 1997-10-31
IE81569B1 (en) 2001-02-21
IE890045L (en) 1989-07-07
JPH03501020A (ja) 1991-03-07
CA1338238C (en) 1996-04-09
DK5189A (da) 1989-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT89401B (pt) Processo de novos derivados de imidazois substituidos com accao bloqueadora do receptor da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem em associacao com diureticos e compostos anti-inflamatorios nao esteroides
ES2063734T4 (es) Imidazoles bloqueantes de receptores de angiotensina ii.
JP2568315B2 (ja) 縮合環アリール置換イミダゾール
EP0479903B1 (en) Substituted imidazoles useful as angiotensin ii blockers
US5098920A (en) 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders
SK13195A3 (en) Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof
WO1992004335A2 (en) Renal-selective biphenylalkyl 1h-substituted-1,2,4-triazole angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
KR910007213B1 (ko) 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단 이미다졸, 및 이뇨제 및 비스테로이드성 소염제와 이의 조성물
PT95126B (pt) Processo para a preparacao de compostos imidazolicos substituidos com accao bloqueadora da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT95127B (pt) Processo para a preparacao de compostos imidazolicos comportando como substituintes nucleos arilicos condensados com accao bloqueadora da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPS5929672A (ja) 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物
IE911801A1 (en) N-substituted-1,2,4-triazolone compounds for treatment of¹cardiovascular disorders
HU211674A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-39. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19930323

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20090106