JPH0725738B2 - 新規な置換イミダゾールおよびそれを含有する抗高血圧組成物 - Google Patents

新規な置換イミダゾールおよびそれを含有する抗高血圧組成物

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JPH0725738B2
JPH0725738B2 JP50165689A JP50165689A JPH0725738B2 JP H0725738 B2 JPH0725738 B2 JP H0725738B2 JP 50165689 A JP50165689 A JP 50165689A JP 50165689 A JP50165689 A JP 50165689A JP H0725738 B2 JPH0725738 B2 JP H0725738B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、新規な置換されたイミダゾールおよびそれを
含有する抗高血圧組成物に関するものである。
本発明の化合物は、ホルモンアンジオテンシンII（AI
I）の作用を阻害しそしてそれ故にアンジオテンシン誘
起高血圧を軽減するのに有用である。酵素レニンは、血
漿α2‐グロブリン、アンジオテンシノゲンに作用して
アンジオテンシンＩを生成しそしてこのものは次にアン
ジオテンシン変換‐酵素によつてAIIに変換される。後
者の物質は、強力な昇圧剤であつて、ラツト、犬および
ヒトのような種々な哺乳動物において高血圧を生ずる原
因剤として関係する。本発明の化合物は、標的細胞上の
そのレセプターにおけるAIIの作用を阻害しそしてその
結果このホルモン‐レセプター相互反応により生ずる血
圧の増大を防止する。本発明の化合物をAIIによる高血
圧を有する哺乳動物に投与することによつて、血圧は減
少される。本発明の化合物は、また、うつ血性心不全の
治療に対しても有用である。段階的に組み合わされた治
療法（はじめに利尿剤）としてまたは物理的混合物とし
て本発明の化合物をフロセミドまたはヒドロクロロチア
ジドのような利尿剤と一緒に投与すると、化合物の抗高
血圧作用は強化される。本発明の化合物を非‐ステロイ
ド系抗炎症薬剤（NSAID）と一緒に投与すると、しばし
ばNSAIDの投与から生ずる腎不全を防止することができ
る。
K.Matsumuraらは、1980年６月10日に発行された米国特
許第4,207,324号において、式 （式中、R1は水素、ニトロまたはアミノであり、R2は場
合によつてはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
またはジ低級アルキルアミノによつて置換されていても
よいフエニル、フリルまたはチエニルであり、R3は水素
または低級アルキルでありそしてＸはハロゲンである）
の1,2-ジ置換‐4-ハロイミダゾール‐5-酢酸誘導体およ
びその生理学的に許容し得る塩を開示している。これら
の化合物は、利尿作用および低血圧作用を有している。
Furukawaらは、1982年10月19日に発行された米国特許第
4,355,040号において、式 （式中、R1は場合によつては置換されていてもよい低級
アルキル、シクロアルキルまたはフエニルであり、X1、
X2およびX3はそれぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシま
たはヒドロキシであり、ＹはハロゲンでありそしてR2は
水素または低級アルキルである）を有する低血圧イミダ
ゾール‐5-酢酸誘導体およびその塩を開示している。
Furukawaらは、1982年７月20日に発行された米国特許第
4,340,598号において、式 〔式中、R1は低級アルキルまたは場合によつてはハロゲ
ンまたはニトロによつて置換されていてもよいフエニル
C1〜2アルキルであり、R2は場合によつては置換されて
いてもよい低級アルキル、シクロアルキルまたはフエニ
ルであり、R3およびR4の１方は‐(CH2)nCOR5（式中、R5
はアミノ、低級アルコキシルまたはヒドロキシルであり
そしてｎは０、１、２である）でありそしてR3およびR4
の他方は水素またはハロゲンである。但し、R3が水素で
あり、ｎ＝１でありそしてR5が低級アルコキシルまたは
ヒドロキシルである場合はR1は低級アルキルまたはフエ
ネチルである〕の低血圧イミダゾール誘導体およびその
塩を開示している。
Furukawaらは、欧州特許出願第103,647号において、式 （式中、Ｒは低級アルキルを示す）の浮腫および高血圧
を治療するのに有用である4-クロロ‐2-フエニルイミダ
ゾール‐5-酢酸誘導体およびその塩を開示している。
低血圧剤である4-クロロ‐1-（4-メトキシ‐3-メチルベ
ンジル）‐2-フエニル‐イミダゾール‐5-酢酸の代謝お
よび素因は、武田研究所報41巻No.3/4、180〜191頁（19
82年）にH.Toriiによつて説明されている。
Frazeeらは、欧州特許出願125,033-Aにおいて、ドパミ
ン‐β‐ヒドロキシラーゼの阻害剤でありそして抗高血
圧剤、利尿剤および強心剤として有用である1-フエニル
（アルキル）‐2-（アルキル）‐チオイミダゾール誘導
体を開示している。
S.S.L.Parhiによつて1984年10月16日に出願された欧州
特許出願146,228は、1-置換‐5-ヒドロキシメチル‐2-
メルカプトイミダゾールの製法を開示している。
なかんずく、CrossおよびDickisonに対する米国特許第
4,448,781号（1984年５月15日発行）、Ilzukaらに対す
る米国特許第4,226,878号（1980年10月７日発行）、Reg
elらに対する米国特許第3,772,315号（1973年11月13日
発行）、Vorbruggenらに対する米国特許第4,379,927号
（1983年４月12日発行）のような多数の文献が、1-ベン
ジル‐イミダゾールを開示している。
Palsら〔Circulation Research 29、673（1971）〕
は、内因性血管収縮薬ホルモンAIIの１位にサルコシン
残基および８位にアラニンを導入してピストラツトの血
圧に対するAIIの作用を遮断する（オクタ）ペプチドが
得られることを記載している。初期に“P-113"と称され
そしてその後サララシンと称されているこのアナログ
〔Sar1、Ala8〕AIIは、大部分の所請ペプチド‐AII-ア
ンタゴニストと同様に、それはまたそれ自体の作働作用
を有するけれども、AIIの作用のもつとも強力な競合ア
ンタゴニストの一つであることが判つた。サララシン
は、（上昇した）血圧が循環AIIに依存するものである
場合は、哺乳動物およびヒトの動脈圧を低下することが
証明されている〔Palsら：Circulation Research 2967
3（1971）、StreetenおよびAnderson:Handbook of Hype
rtension Vol.5、Clinical Pharmacology of Antihyper
tensive Drugs、A.E.Doyle（Editor）、Elsevier Scien
ce Publishers B.V.,P246（1984）〕。しかしながら、
その作働特性のために、サララシンは、一般に、血圧が
AIIにより持続されるものでない場合は昇圧作用を誘出
する。ペプチドであるために、サララシンの薬理学的作
用は比較的持続力が短かくそして非経口的投与後におい
てのみ現出する。経口的投与は有効でない。サララシン
と同様に、ペプチドAII-ブロツカーの治療的使用はそれ
らの経口的非有効性および短期間の作用のために非常に
制限されるけれども、それらは医薬標準薬として利用さ
れる。
若干のある既知の非‐ペプチド抗高圧剤は、アンジオテ
ンシン変換酵素（ACE）と称される酵素を阻害すること
によつて作用する。この酵素は、アンジオテンシンＩを
AIIに変換するはたらきをする。このような剤は、ACE阻
害剤または変換酵素阻害剤（CEI′ｓ）と称される。カ
プトプリルおよびエナラプリルは、商業的に入手できる
CEI′ｓである。実験的および臨床的証拠を基にして、
高血圧患者の約40％がCEI′ｓによる治療に対して応答
しない。しかしながら、フロセミドまたはヒドロクロロ
チアジドのような利尿剤をCEIと一緒に与えると、大部
分の高血圧患者の血圧が有効に正常化される。利尿剤治
療は、血圧調節における非‐レニン依存状態をレニン‐
依存状態に変換する。本発明のイミダゾールは、異なる
機構即ちアンジオテンシン変換酵素を阻害することによ
るのではなくてAIIレセプターを遮断することによつて
作用するけれども、何れの機構もレニン‐アンジオテン
シンカスケードの妨害に関係する。CEIエナラプリルマ
レエートおよび利尿剤ヒドロクロロチアジドの組み合わ
せ物はメルク社から商品名バセレテツク として商業的
に入手できる。利尿剤をはじめに使用する段階的方法ま
たは物理的組み合わせ物として高血圧を治療するために
使用される利尿剤とCEI′ｓとの組み合わせ使用に関す
る発表は、Keeton T.K.およびCampbell W.B.:Pharmaco
l.Rev.31:81（1981）およびWeinberger M.H.:Medical C
linics N.America71:979（1987）に包含されている。利
尿剤は、また、抗高血圧作用を強化するためにサララシ
ンと組み合わせて投与される。
非‐ステロイド系抗炎症薬剤（NSAID′ｓ）は、腎灌流
不足およびAIIの高血漿濃度の患者の腎不全を誘発する
ことが報告されている（Dunn M.J.:Hospital Practice
19:99、1984）。NSAIDと組み合わされた本発明のAII遮
断化合物の投与（段階的方法または物理的組み合わせ
物）は、このような腎不全を防止することができる。サ
ララシンは、犬におけるインドメタシンおよびメクロフ
エナメートの腎血管収縮作用を阻害することが証明され
ている〔Satohら：Circ.Res.36/37（Suppl.I）:I-89、1
975、Blasinghamら：Am.J.Physiol.239:F360、1980〕。
CEIカプトプリルは、非‐低血圧出血の犬におけるイン
ドメタシンの腎血管収縮作用を逆にすることが証明され
ている〔Wongら：J.Pharmacol.Exp.Ther.219:104、198
0〕。
発明の要約 本発明によれば、利尿剤または非‐ステロイド系抗炎症
薬剤、薬学的に適当した担体および次の式Ｉの化合物お
よびこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩から選択さ
れたアンジオテンシン‐II遮断抗高血圧イミダゾールか
らなる薬学的組成物が提供される。
上記式において、 R2は、Ｈ、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、NO2、CN、１〜４個の炭素
原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアシルオキシ、
１〜４個の炭素原子のアルコキシ、CO2H、CO2R9、NHSO2
CH3、NHSO2CF3、CONHOR12、SO2NH2、 アリールまたはフリルであり、 R3は、Ｈ、Cl、Br、ＩまたはＦ、１〜４個の炭素原子の
アルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシであ
り、 R4は、CN、NO2またはCO2R11であり、 R5は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
炭素原子のシクロアルキル、２〜４個の炭素原子のアル
ケニルまたはアルキニルであり、 R6は、２〜10個の炭素原子のアルキル、３〜10個の炭素
原子のアルケニルまたはアルキニルまたはＦまたはCO2R
14で置換された同じ基、３〜８個の炭素原子のシクロア
ルキル、４〜10個の炭素原子のシクロアルキルアルキ
ル、５〜10個の炭素原子のシクロアルキルアルケニルま
たはシクロアルキルアルキニル、場合によつてはＦまた
はCO2R14によつて置換されていてもよい(CH2)sZ(CH2)mR
5、ベンジルまたはフエニル環が１または２個のハロゲ
ン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜４個の炭素
原子のアルキルまたはニトロで置換されているベンジル
であり、 R7は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CvF2v+1（式中、ｖ＝
１〜６である）、C6F5、CN、 １〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキ
ル、フエニル、またはアルキルが１〜３個の炭素原子を
有するフエニルアルキル、または１〜４個の炭素原子の
アルキル、Ｆ、Cl、Br、OH、OCH3、CF3およびCOOR（式
中ＲはＨ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフエニ
ルである）から選択された１または２個の置換分で置換
されたフエニルまたはアルキルが１〜３個の炭素原子を
有する置換されたフエニルアルキルであり、 R8は、Ｈ、CN、１〜10個の炭素原子のアルキル、３〜10
個の炭素原子のアルケニル、またはＦで置換された同じ
基、脂肪族部分が２〜６個の炭素原子を有するものであ
るフエニルアルケニル、‐(CH2)m‐イミダゾール‐1-イ
ル、場合によつてはCO2CH3または１〜４個の炭素原子の
アルキルから選択された１または２個の基によつて置換
されていてもよい‐(CH2)m‐1,2,3-トリアゾリル、 R9は、 であり、 R10は、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜６個
の炭素原子のパーフルオロアルキル、1-アダマンチル、
1-ナフチル、1-（1-ナフチル）エチルまたは(CH2)pC6H5
であり、 R11は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
の炭素原子のシクロアルキル、フエニルまたはベンジル
であり、 R12は、Ｈ、メチルまたはベンジルであり、 R13は、‐CO2H;-CO2R9;-CH2CO2H;-CH2CO2R9； R14は、Ｈ、１〜８個の炭素原子のアルキルまたはパー
フルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
ル、フエニルまたはベンジルであり、 R15は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
の炭素原子のシクロアルキル、フエニル、ベンジル、１
〜４個の炭素原子のアシル、フエナシルであり、 R16は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
の炭素原子のシクロアルキル、(CH2)pC6H5、OR17または
‐NR18R19であり、 R17は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
の炭素原子のシクロアルキル、フエニルまたはベンジル
であり、 R18およびR19は、独立してＨ、１〜４個の炭素原子のア
ルキル、フエニル、ベンジル、α‐メチルベンジルであ
るかまたは窒素と一緒になつて式 の環を形成し、 Ｑは、NR20、ＯまたはCH2であり、 R20は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフエ
ニルであり、 R21は、１〜６個の炭素原子のアルキル、‐NR22R23また
は であり、 R22およびR23は、独立してＨ、１〜６個の炭素原子のア
ルキル、ベンジルであるかまたは一緒になつて(CH2)
u（式中、ｕは３〜６である）であり、 R24は、Ｈ、CH3または‐C6H5であり、 R25は、NR27R28、OR28、NHCONH2、NHCSNH2、 R26は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベ
ンジルまたはアリルであり、 R27およびR28は、独立して水素、１〜５個の炭素原子を
有するアルキルまたはフエニルであり、 R29およびR30は、独立して１〜４個の炭素原子のアルキ
ルであるかまたは一緒になつて‐(CH2)q‐であり、 R31は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、‐CH2CH＝
CH2または‐CH2C6H4R32であり、 R32は、Ｈ、NO2、NH2、OHまたはOCH3であり、 Ｘは、炭素‐炭素単一結合、‐CO-、‐CH2‐、‐O-、‐
S-、‐NH-、 ‐OCH2‐、‐CH2O‐、‐SCH2‐、‐CH2S‐、‐NHC(R27)
(R28)、‐NR23SO2‐、‐SO2NR23‐、‐C(R27)(R28)NH
‐、‐CH＝CH-、‐CF＝CF-、‐CH＝CF-、‐CF＝CH-、‐
CH2CH2‐、‐CF2CF2‐、 または であり、 Ｙは、ＯまたはＳであり、 Ｚは、Ｏ、NR11またはＳであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは１〜10であり、 ｐは０〜３であり、 ｑは２〜３であり、 ｒは０〜２であり、 ｓは０〜５であり、 ｔは０または１である。
但し、 （１）R1基は、オルト位になく、 （２）R1が、 であり、Ｘが単一結合でありそしてR13がCO2Hまたは である場合は、R13はオルトまたはメタ位にあらねばな
らずまたはR1およびＸが上述した通りでありそしてR13
がNHSO2CF3またはNHSO2CH3である場合は、R13はオルト
位にあらねばならず、 （３）Ｘ＝NR23COでありそしてR13がNHSO2CF3またはNHS
O2CH3である場合はR13はオルトまたはメタ位にあらねば
ならないということを除いて、R1が でありそしてＸが単一結合以外のものである場合はR13
はオルト位にあらねばならず、 （４）R1が4-CO2Hまたはその塩である場合は、R6はS-ア
ルキルであることはできず、 （５）R1が4-CO2Hまたはその塩である場合は、イミダゾ
ールの4-位の置換分はCH2OH、CH2OCOCH3またはCH2CO2H
であることはできず、 （６）R1が であり、Ｘが‐OCH2‐でありそしてR13が2-CO2Hであり
そしてR7がＨである場合は、R6はC2H5Sでなく、 （７）R1が でありそしてR6がn-ヘキシルである場合は、R7およびR8
は両方水素であることはなく、 （８）R1が である場合は、R6はメトキシベンジルでなく、 （９）R6基は またはCH2OHでなく、 （10）ｒ＝０であり、R1が であり、Ｘが であり、R13が2-NHSO2CF3でありそしてR6がn-プロピル
である場合は、R7およびR8は‐CO2CH3でなく、 （11）ｒ＝０であり、R1が であり、Ｘが であり、R13が2-COOHでありそしてR6がn-プロピルであ
る場合は、R7およびR8は‐CO2CH3でなく、 （12）ｒ＝１であり、 であり、Ｘが単一結合であり、R7がClでありそしてR8が
‐CHOである場合は、R13は3-（テトラゾール‐5-イル）
でなく、 （13）ｒ＝１であり、 であり、Ｘが単一結合であり、R7がClでありそしてR8が
‐CHOである場合は、R13は4-（テトラゾール‐5-イル）
でなく、 （14）R1、R2、R7およびR8の少なくとも１個は、次のも
のから選択されたものである。
R1は、 であり、 R2は、CNであり、 R7は、CvF2v+1（式中、ｖは２〜６である）、C6F5、 またはフェニルまたはフェニルアルキル〔アルキルは１
〜３個の炭素原子を有しそしてフェニルまたはフェニル
アルキルは場合によっては１〜４個の炭素原子のアルキ
ル、Ｆ、Cl、OH、OCH3およびCOOR（式中、ＲはＨ、１〜
４個の炭素原子のアルキルまたはフェニルである）から
選択された１または２個の置換分によって置換されてい
てもよい〕であり、 R8は、テトラゾリル、‐(CH2)n-1CHR11OR17（R11≠
Ｈ）、 本発明の好適な組成物は、式 を有する式Ｉの化合物およびこれらの化合物の薬学的に
許容し塩を含有するものである。
上記式において、 R1は、‐CO2H;-NHSO2CF3； または であり、 R6は、３〜10個の炭素原子のアルキル、３〜10個の炭素
原子のアルケニル、３〜10個の炭素原子のアルキニル、
３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、フエニル環が１
〜４個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜４個の
炭素原子のアルキルおよびニトロから選択された２個ま
での基によつて置換されているベンジルであり、 R8は、脂肪族部分が２〜４個の炭素原子を有するもので
あるフエニルアルケニル、‐(CH2)m‐イミダゾール‐1-
イル、場合によつてはCO2CH3または１〜４個の炭素原子
のアルキルから選択された１または２個の基で置換され
ていてもよい‐(CH2)m‐1,2,3-トリアゾリル、 であり、 R13は、‐CO2H、‐CO2R9、NHSO2CF3、SO3Hまたは であり、 R16は、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、OR17また
はNR18R19であり、 Ｘは、炭素‐炭素単一結合、‐CO-、 ‐OCH2‐、‐CH2O‐、‐SCH2‐、‐CH2S‐、‐NHCH
2‐、‐CH2NH‐または‐CH＝CH-である。
より好適な組成物は、 R2が、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲンま
たは１〜４個の炭素原子のアルコキシであり、 R6が、３〜７個の炭素原子のアルキル、アルケニルまた
はアルキニルであり、 R7が、Ｈ、Cl、Br、CvF2v+1（式中ｖ＝１〜３である）
または であり、 R10が、CF3、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフエ
ニルであり、 R11が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであ
り、 R13が、CO2H、CO2CH2OCOC(CH3)3、NHSO2CF3、および であり、 R14が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであ
り、 R15が、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜
４個の炭素原子のアシルであり、 R16が、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、OR17また
は であり、 ｍが１〜５であり、 Ｘが単一結合、‐O-、‐CO-、‐NHCO-または‐OCH2‐で
ある好適な範囲の化合物（式II）およびその薬学的に許
容し得る塩を含有する組成物である。
上記式Ｉのイミダゾール化合物の多くは、1988年１月20
日に公開されたCariniおよびDunciaの欧州特許出願8710
9919.8に開示されている。この出願は、ある式Ｉのイミ
ダゾール化合物を開示していないそしてこのような新規
な化合物は、本発明の一実施態様を構成する。本発明の
新規な化合物は、R1、R2、R7およびR8の少なくとも１個
が次のものから選択された上記式Ｉの化合物である。
R1は、 であり、 R2は、CNであり、 R7は、CvF2v+1（式中、ｖ＝２〜６である）、C6F5、 またはフエニルまたはフエニルアルキル〔アルキルは１
〜３個の炭素原子を有するものでありそしてフエニルま
たはフエニルアルキルは場合によつては１〜４個の炭素
原子のアルキル、Ｆ、Cl、OH、OCH3およびCOOR（式中、
ＲはＨ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフエニル
である）から選択された１または２個の置換分によつて
置換されていてもよい〕であり、 そして他のＲ基は上記式Ｉにおいて与えられた意義を有
す。
本発明の好適な新規なイミダゾール化合物は、R1、R2、
R7およびR8の少なくとも１個が恰度上述したばかりのも
のから選択されたものである上記式IIの化合物である。
より好適なものは、 R2が、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲンま
たは１〜４個の炭素原子のアルコキシであり、 R6が、３〜７個の炭素原子のアルキル、アルケニルまた
はアルキニルであり、 R7が、CvF2v+1（式中ｖ＝２〜３）または であり、 または‐COR16であり、 R10が、CF3、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフエ
ニルであり、 R11がＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、 R13がCO2H、CO2CH2OCOC(CH3)3、NHSO2CF3および であり、 R14が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであ
り、 R15が、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜
４個の炭素原子のアシルであり、 R16が、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、OR17、 であり、 ｍが１〜５であり、 Ｘが単一結合、‐O-、‐CO-、‐NHCO-または‐OCH2‐で
ある式IIの化合物およびその薬学的に許容し得る塩であ
る。
抗高血圧活性に対してもつとも好適なものは、次の新規
な化合物である。
2-プロピル‐4-ペンタフルオロエチル‐1-〔（２′‐
（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メ
チル〕‐5-（ヒドロキシメチル）イミダゾール 2-プロピル‐1-〔（２′‐（1H-テトラゾール‐5-イ
ル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾール‐4,5-
ジカルボン酸 2-プロピル‐4-ペンタフルオロエチル‐1-〔（２′‐
（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メ
チル〕イミダゾール‐5-カルボン酸 2-プロピル‐4-ペンタフルオロエチル‐1-〔（２′‐
（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メ
チル〕イミダゾール‐5-ジカルボキシアルデヒドおよび これらの化合物の薬学的に許容し得る塩。
本明細書を通じて、アルキル置換分について述べる場合
は、別に説明しない限りは通常のアルキル構造（例え
ば、ブチルはn-ブチルである）を意味する。
薬学的に適当した塩は、金属（無機）塩および有機塩を
包含する。これらの塩のリストは、Remington′ｓ Pha
rmaceutical Sciences 17版1418頁（1985年）に記載さ
れている。当業者によく知られているように、適当な塩
形態は物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性およ
び溶解性を基にして選らばれる。上述した理由のために
本発明の好適な塩は、カリウム、ナトリウム、カルシウ
ムおよびアンモニウム塩を包含する。
また、本発明の範囲には、適当な薬学的担体および式
（Ｉ）の新規な化合物からなる薬学的組成物および高血
圧およびうつ血性心不全を治療するために式（Ｉ）の新
規な化合物を使用する方法が包含される。薬学的組成物
は、場合によつては、利尿剤または非‐ステロイド系抗
炎症薬剤のような１またはそれ以上の他の治療剤を含有
していてもよい。また、本発明の範囲には、NSAIDと段
階的方法または物理的混合物として組み合わせて式
（Ｉ）の新規な化合物を投与することからなる非‐ステ
ロイド系抗炎症薬剤（NSAID）の投与から用ずる腎不全
の予防法が包含される。本発明の化合物は、また、レニ
ンアンジオテンシン系を試験するために診断剤として使
用することもできる。
前述した構造式において、基が１個より多い前述した基
における置換分を有することができる場合は、はじめの
基はそれぞれの前述した基におけると無関係に選択する
ことができる。例えば、R1、R2およびR3がそれぞれCONH
OR12であることができる。この場合、R12はR1、R2およ
びR3のそれぞれにおいて同じ置換分である必要はなく、
R1、R2およびR3のそれぞれに対して独立して選択するこ
とができる。
合成 式（Ｉ）の化合物は、この部分において記載した反応お
よび技術を使用して製造することができる。反応は、使
用される試薬および物質に適したおよび変換を行うのに
適した溶剤中において遂行される。有機合成の技術に精
通した者に理解されるように、分子のイミダゾールおよ
び他の部分上に存在する官能性は、化学変換と矛盾して
はならない。これは、しばしば、合成工程の順序、必要
な保護基、脱保護条件およびイミダゾール核上の窒素に
対する結合を可能にするベンジル位置の活性化に関して
判断を必要とするであろう。以下の部分を通じて、与え
られた級に含まれる式（Ｉ）のすべての化合物が、これ
らの級に対して記載されたすべての方法によつて必ずし
も製造できるものではない。出発物質上の置換分は、記
載したある方法において必要なある反応条件と相いれな
い。反応条件と相いれる置換分のこのような限定は、当
業者によつて容易に理解されそして記載した他の方法を
使用しなければならない。
図式１ 一般に、式（３）の化合物は、方法（ａ）に示されるよ
うに、塩基の存在下において適当に保護されたベンジル
ハライド、トシレートまたはメシレート（２）を使用し
て米国特許第4,355,040号および本明細書中に引用した
文献に記載されているようにして製造されたイミダゾー
ル（１）に対して直接的なアルキル化を行うことによつ
て製造することができる。好適には金属イミダゾリド塩
は、ジメチルホルムアミド（DMF）のような溶剤中でイ
ミダゾール（１）をMH（式中、Ｍはリチウム、ナトリウ
ムまたはカリウムである）のようなプロトン受容体と反
応させることによつてまたはエタノールまたはt-ブタノ
ールのようなアルコール溶剤またはジメチルホルムアミ
ドのような二極性非プロン性溶剤中においてイミダゾー
ル（１）を式MOR（式中、Ｒはメチル、エチル、t-ブチ
ルなどである）の金属アルコキシドと反応させることに
よつて製造される。イミダゾール塩をDMFのような不活
性の非プロトン性溶剤に溶解しそして適当なアルキル化
剤（２）で処理する。このようにする代りに、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジ
ンのような塩基の存在下においてイミダゾール（１）を
ベンジルハライド（（２）、Ｘ＝Br、Cl）でアルキル化
することができる。反応は、DMFまたはDMSOのような不
活性溶剤中において20℃〜溶剤の還流温度で１〜10時間
実施される。
例えば、塩基の存在下において、4-ニトロベンジルハラ
イド、トシレートまたはメシレートを使用してイミダゾ
ール（１）に対して直接的なアルキル化を行うことによ
つて4-ニトロベンジル中間体〔（3a）、R1＝4-NO2、R2
＝R3＝Ｈ〕を得ることができる。
もしもR7およびR8が異なる場合は、R7およびR8が相互交
換したレジオアイソマー（regioisomer）アルキル化生
成物〔（3b）および（3c）〕が得られることに留意しな
ければならない。R8がCHOである場合は、アルキル化は
ベンジル基が選択的に隣接窒素に結合することになるよ
うに行われる。これらの異性体は、異なる物理的および
生物学的性質を有しそして通常クロマトグラフイーおよ
び（または）結晶化のような普通の分離技術によつて分
離および単離することができる。
検討したすべての系において、与えられた対のより急速
に溶離する異性体は、より急速でなく溶離する異性体よ
り大なる生物学的力価を有している。化合物3dおよび3e
の絶対構造を、Ｘ線結晶学分析によつて確認し構造、物
理的性質および生物学的活性の間の関係を確立した。ス
ルホンアミド3dは、その系においてより急速に溶離する
異性体でありそして酸3eは、より急速でなく溶離する異
性体である。
このようにする代りに、ベンゼン、トルエンなどのよう
な不活性溶剤および接触量のp-トルエンスルホン酸また
は分子ふるいの存在下において〔N.EngelおよびW.Stegl
ich:Liebigs Ann.Chem.1916（1978）〕またはアルミナ
の存在下において〔F.Texier-Boulet:Synthesis679（19
85）〕、何れかの適当に官能化されたベンジルアミン
（４）をアシルアミノケトン（５）で処理することによ
つてイミン（６）に変換することができる。得られたイ
ミン（６）を、トリエチルアミンのような塩基の存在下
においてジクロロエタン中で五塩化燐（PCl5）、オキシ
塩化燐（POCl3）またはトリフエニルホスフイン（PP
h3）を使用して環化してN-ベンジルイミダゾール（３）
を得ることができる〔N.EngelおよびW.Steglich:Liebig
s Ann.Chem.1916（1978）〕。
アシルアミノケトン（５）は、ダキン‐ウエスト反応
〔H.D.Dakin,R.West:J.Biol.Chem.78、95および745（19
28）〕およびその変形法〔W.Steglich,G.Hfle:Angew.
Chem.Int.Ed.Engl．８、981（1969）、G.Hfle,W.Steg
lich,H.Vorbrggen:Angew.Chem.Int.Ed.Engl.17 569
（1978）、W.Steglich,G.Hfle:Ber.102 883（196
9）〕によつてアミノ酸から、アシルシアナイドの選択
的還元〔A.Pfaltz,S.Anwar:Tet.Lett.2977（1984）〕に
よつてまたは当業者によく知られている適当な置換反応
によつてα‐ハロ、α‐トシルまたはα‐メシルケトン
から容易に得ることができる。
官能化されたベンジルアミン（４）は、当業者によく知
られている操作によつて窒素求核化合物による置換によ
つて相当するベンジルハライド、トシレートまたはメシ
レート（２）から製造することができる。この置換は、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのよ
うな中性溶剤中においてまたは相転移（Phase transfe
r）条件下でアジドイオン、アンモニアまたはフタルイ
ミド陰イオンなどを使用して達成することができる。ベ
ンジルハライド（２）は、当業者に知られている種々な
ベンジルハロゲン化法によつて例えば還流状態までの温
度で過酸化ベンゾイルのようなラジカル誘起剤の存在下
において四塩化炭素のような不活性溶剤中でN-ブロモサ
クシンイミドでトルエン誘導体をベンジル臭素化するこ
とによつて製造することができる。
芳香族環上の簡単な求電子置換反応から、広範囲の種種
なトルエン誘導体を製造することができる。これは、ニ
トロ化、スルホン化、ホスホリル化、フリーデル‐クラ
フツアルキル化、フリーデル‐クラフツアシル化、ハロ
ゲン化および当業者に知られている他の同様な反応を包
含する〔G.A.Olah:Friedel-Crafts and Related Reacti
ons Vol.1-5、Intercience,New York（1965）〕。
官能化されたベンジルハライドを合成する他の方法は相
当する芳香族プレカーサーのクロロメチル化による。こ
のように、適当に置換されたベンゼン環を、クロロホル
ム、四塩化炭素、石油エーテルまたは酢酸のような不活
性溶剤を使用しまたは使用することなしに例えばホルム
アルデヒドおよび塩酸（HCl）でクロロメチル化するこ
とができる。リユイス酸例えば塩化亜鉛（ZnCl2）また
は鉱酸例えば燐酸もまた触媒または縮合剤として加える
ことができる〔R.C.Fuson、C.H.McKeever:Ogr.Reaction
s １63（1942）〕。
このようにする代りに、N-ベンジルイミダゾール（３）
は、方法（ｂ）に示されるように、適当に置換されたベ
ンジルアミン（４）からR6置換アミジン（７）を形成し
次にこれをα‐ハロケトン、α‐ヒドロキシケトン
（８）、α‐ハロアルデヒドまたはα‐ヒドロキシアル
デヒドと反応させることによつて製造することもできる
〔Ｆ。Kunckell:Ber.34 637（1901）〕。
方法（ａ）に示されるように、イミダゾール（１）を種
々なベンジル誘導体によつてアルキル化することができ
る。これらは、方法（ｃ）に示されるようなｏ、ｍおよ
びp-シアノベンジルハライド、メシレートまたはトシレ
ートのような潜在酸官能を有する化合物を包含する。式
（９）のニトロリルを、強酸またはアルカリで処理する
ことによつて加水分解して式（10）のカルボン酸を得る
ことができる。好適には、２〜96時間の還流温度におけ
る濃水性塩酸／氷酢酸の1:1（v/v）混合物による処理ま
たは２〜96時間の20℃〜還流温度におけるエタノールま
たはエチレングリコールのようなアルコール溶剤中にお
ける1N水酸化ナトリウムによる処理を、使用することが
できる。他のニトリル基が存在する場合は、それもまた
加水分解されるであろう。ニトリル官能は、また、はじ
めに硫酸中で攪拌することによつてアミドを形成させ次
いで水酸化ナトリウムまたは鉱酸で加水分解してカルボ
ン酸（10）を得る２工程で加水分解することもできる。
ニトリル（９）は、アジ化水素酸を使用する種々な方法
によつて相当するテトラゾール誘導体（11）に変換する
ことができる。例えば、ニトリルを30℃と還流温度との
間の温度で１〜10日間DMF中でナトリウムアジドおよび
塩化アンモニウムと一緒に加熱することができる〔J.P.
HurwitzおよびA.J.Tomson:J.Org.Chem.26 3392（196
1）〕。好適には、テトラゾールは、図式15に詳述した
ように適当に置換されたニトリルに対するトリアルキル
錫またはトリアリール錫アジドの1,3-二極性シクロ付加
（cycloaddition）によつて製造される。
出発イミダゾール化合物（１）は、多数の標準方法の何
れかの方法によつて容易に入手することができる。例え
ば図式１に示されるように、アシルアミノケトン（５）
をアンモニアまたはその均等物を使用して還化して相当
するイミダゾールを得ることができる〔D.Davidsonら:
J.Org.Chem.2319（1937）〕。相当するオキサゾールも
また、アンモニアまたはアミンの作用によつてイミダゾ
ール（１）に変換することができる〔H.Bredereckら：B
er.88 1351（1955）、J.W.CornfortfおよびR.H.Cornfor
th:J.Chem.Soc.96（1947）〕。
イミダゾール（１）へのいくつかの他の方法は、図式２
に示される通りである。
図式２ 図式２の式（ａ）に示されるように、アンモニア中にお
ける適当なR6置換イミデートエステル（12）と適当に置
換されたα‐ヒドロキシ‐またはα‐ハロケトンまたは
アルデヒド（８）との反応は、式（１）のイミダゾール
を与える〔P.DziuronおよびW.Schunack:Archiv.Pharma
z.307および470（1974）〕。
R7およびR8が、両方水素である出発イミダゾール化合物
（１）は、式（ｂ）に示されるように、適当なR6‐置換
イミデートエステル（12）とα‐アミノアセトアルデヒ
ドジメチルアセタール（13）との反応によつて製造する
ことができる〔M.R.Grimmett:Adv.Heterocyclic Chem.1
2 103（1970）〕。
式（ｃ）に示されるように、イミダゾール〔（15）、R7
＝水素、R8＝CH2OH〕は、Archive der Pharmazie 307、
470（1974）に記載されている操作によつてアンモニア
中でイミデートエステル（12）を1,3-ジヒドロキシアセ
トン（14）で処理することによつて製造することができ
る。イミダゾール（15）またはR7またはR8が水素である
何れかのイミダゾールのハロゲン化は、好適には、40〜
100℃の温度でジオキサンまたは2-メトキシエタノール
のような極性溶剤中においてN-ハロサクシンイミドの１
〜２当量と１〜10時間反応させることによつて達成され
る。図式１に記載した方法でハロゲン化イミダゾール
（16）をベンジルハライド（２）と反応させると、R7が
ハロゲンでありそしてR8がCH2OHである相当するN-ベン
ジルイミダゾール（17）が得られる。この操作は、米国
特許第4,355,040号に記載されている。このようにする
代りにイミダゾール（17）は、米国特許第4,207,324号
に記載されている操作によつて製造することができる。
式（17）の化合物は、また、R7およびR8が両方水素であ
る出発イミダゾール化合物（１）をE.F.Godefroiら：Re
cueil 91、1383（1972）に記載されているように適当な
ベンジルハライドで処理し次いでホルムアルデヒドによ
る処理によつてR7およびR8の官能化を行い次いで前述し
たようにハロゲン化することによつて製造することもで
きる。
式（ｄ）に示されるように、イミダゾール（１）はま
た、F.Kunckel:Ber.34 637（1901）によつて記載されて
いるようにR6置換アミジン（18）とα‐ヒドロキシまた
はα‐ハロケトンまたはアルデヒド（８）との反応によ
つて製造することもできる。
式（ｅ）に示されるように、ニトロイミダゾール
〔（１）、R7またはR8＝NO2）の製造は、好適には、適
当な出発イミダゾールを濃硫酸／濃硝酸の3:1混合物中
で60〜100℃で１〜６時間加熱することによつて達成さ
れる。イミダゾール（15）のニトロ化は、はじめに塩化
チオニルまたは塩化オキザリルを使用してヒドロキシメ
チルイミダゾールを相当するクロロメチルイミダゾール
（22）に変換することによつて達成することができる。
上述したようなニトロ化次いで加水分解は、ニトロイミ
ダゾール（24）を与える。
R7およびR8＝CNであるイミダゾール（21）は、式（ｆ）
に示されるように、R.W.Beglandら：J.Org.Chem. 39 2
341（1974）によつて記載されている操作によつてR6置
換オルトエステル、オルト酸またはアルデヒド（次いで
アルデヒドの酸化）をジアミノマレオニトリル（20）と
反応させることによつて製造することができる。同様
に、R6置換イミデートエステル（12）もまたジアミノマ
レオニトリルと反応させて4,5-ジシアノイミダゾール
（21）を与えることができる。ニトリル基は、更に、当
業者に知られている方法によつて他の官能基にすること
ができる。
R7が１〜６個の炭素原子のアルキル（直鎖状または有枝
鎖状）、フエニル、フエンアルキル（アルキルは１〜３
個の炭素原子を有す）などでありそしてR8がCH2OHであ
る式（１）の化合物は、式（ｇ）に示されるようにして
製造することができる。イミダゾール（１）は、L.A.Re
iter:J.Org.Chem. 52 2714（1987）に記載されている
ようにして製造した。米国特許第4,278,801号にU.Kempe
らによつて記載されているような（１）のヒドロキシメ
チル化は、ヒドロキシメチルイミダゾール（1a）を与え
る。
図式３ 図式３の方法（ａ）に示されるように、ベンジルイミダ
ゾール（17）（R7＝ClそしてR8＝CH2OH）の製造経路
ａ）において、ヒドロキシメチル基は当業者に知られて
いる種々な方法によつて相当するハライド、メシレート
またはトシレートに容易に変換することができる。好適
には、20℃〜溶剤の還流温度で不活性溶剤中においてア
ルコール（17）を塩化チオニルでクロライド（25）に変
換する。
クロライド（25）は、当業者に知られている求核置換反
応操作によつて種々な求核物質により置換することがで
きる。例えば、20℃〜100℃の温度でDMSO中の過剰のシ
アン化ナトリウムを使用して、シアノメチル誘導体（2
6）を形成することができる。
ニトリル（26）は、種々な方法によつて加水分解して酢
酸誘導体（27）にすることができる。これらの方法は、
式（９）のニトリルの加水分解について前述した方法を
包含する。この加水分解に対する望ましい酸および塩基
は、鉱酸例えば硫酸、塩酸およびこれらの酸と30〜50％
の酢酸との混合物（溶解度が問題である場合）およびア
ルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムおよび水酸
化カリウムを包含する。加水分解反応は、50〜160℃の
範囲の温度で２〜48時間加熱下で進行させる。カルボン
酸（27）は、分子の他の部分に影響を与えることなしに
種々な方法によつてエステル化することができる。好適
には、（27）を塩酸／メタノール溶液中で２〜48時間還
流してエステル（28）を得る。
エステル（28）は、例えばR1、R2およびR3を形成した後
に加水分解してカルボン酸（27）にすることができる。
酸性または塩基性の種々な方法を使用することができ
る。例えば、化合物（28）をメタノール中の0.5N水酸化
カリウムとともに攪拌するまたはもしも塩基可溶性であ
る場合はそれを1.0N水酸化ナトリウム中において20℃〜
還流温度で１〜48時間攪拌する。
ヒドロキシメチル誘導体（17）は、種々な操作によつて
アシル化して（29）を得ることができる。方法（ｂ）に
示されるように、アシル化は、ピリジンまたはトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下においてジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどのような溶
剤中においてアシルハライドまたは塩水物１〜３当量を
使用して達成することができる。このようにする代り
に、（17）はA.Hassner:Jet.Lett.46、4475（1978）に
より記載されている操作によつて接触量の4-（N,N-ジメ
チルアミノ）ピリジン（DMAP）の存在下においてカルボ
ン酸およびジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）と
反応させることによつてアシル化することができる。場
合によつては接触量のDMAPを使用して、ピリジン中のカ
ルボン酸無水物の溶液で20〜100℃で２〜48時間処理す
ることが、好適な方法である。
エーテル（30）は、方法（ｃ）に示されたように、ジメ
チルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような
溶剤中で（17）をカリウムt-ブトキシド、水素化ナトリ
ウムなどで処理し次いで25℃で１〜20時間R11Ｌ（式
中、Ｌはハロゲン、トシレートまたはメシレートであ
る）で処理するような方法によつて、アルコール（17）
から製造することができる。
このようにする代りに、（17）をクロロホルム中で塩化
チオニル１〜５当量で25℃で２〜６時間処理し次いで中
間体（25）を溶剤としてのR11OH中またはジメチルホル
ムアミドなどのような極性溶剤中でMOR11（式中、Ｍは
ナトリウムまたはカリウムである）１〜３当量で25℃で
２〜10時間処理しても、また、エーテル（30）を得るこ
とができる。
エーテル（30）は、また、例えば（17）を塩酸または硫
酸のような無機酸を含有するR11OH中で60〜160℃で３〜
15時間加熱することによつて製造することができる。
化合物（17）は、好適には25℃で１〜６時間のメタノー
ル中における接触加水素分解（10％付炭素のような適当
な触媒上の）によつてまたは酢酸中亜鉛金属で処理する
ことによつて脱ハロゲン化させて化合物（31）を得るこ
とができる。
図式３に示されるように、パーフルオロアルキルイミダ
ゾール〔（33）、R7＝CvF2v+1〕は、適当なパーフルオ
ロアルキル銅試薬で処理することによつて相当するヨー
ドイミダゾール（32）から製造することができる〔J.A
m.Chem.Soc.108、832（1986）、J.Fluorine Chem.27、2
91（1985）、J.Fluorine Chem.22、541（1983）、Tetra
hedron 25、5921（1969）および該文献中に引用された
文献〕。同様に、ペンタフルオロフエニルイミダゾール
〔（33）、R7＝C6F5〕は、（32）をペンタフルオロフエ
ニル銅で処理することによつて製造することができる
〔Org.Syn.59、122（1980）および該文献中に引用され
た文献〕。
式ＩのN-アリールイミダゾール（ｒ＝０である化合物）
は、次の方法によつて製造することができる。当業者に
よつて理解されるように、前述したある操作、保護およ
び脱保護工程および他の合成操作がR6、R7、R8およびR
13の望ましい組み合わせを有する化合物を生成するため
に必要である。
図式４ 図式４の式（ａ）に示されるように、アニリン誘導体
（34）をイミデートエステル（12）と反応させて置換ア
ミジン（35）を形成させ、このようにして得られた物質
をジヒドロキシアセトンで環化させて構造（36）を形成
させることができる。次の（Ｉ）への変換は、本発明の
N-アリールイミダゾール化合物を与える。
このようにする代りに、式（ｂ）に示されるよう用に、
Marckwaldら：Ber.22、568、1353（1889）、Ber.25、23
54（1892）に記載されているマルクワルド操作によつ
て、アニリン誘導体（34）からイソチオシアネート（3
7）を経て2-メルカプトイミダゾール（38）を形成する
ことができる。希硝酸による（38）の脱硫次いで（39）
の2-位における陰イオン形成およびR6X（式中、ＸはC
l、Br、Ｉである）との反応は、（40）の形成を可能に
する。次に、このものは、Ｉに変換することができる。
α‐アミノケトン（41）およびイソチオシアネート（3
7）を使用する式（ｃ）に示したようなマルクワルド法
の変形法もまた使用することができる〔NorrisおよびMc
kee:J.Amer.Chem.Soc.77、1056（1955）〕。中間体（4
2）は、既知の反応順序によつて（１）に変換すること
ができる。Carboniら：J.Amer.Chem.Soc.89、2626（196
7）の一般的操作〔式（ｄ）によつて示される）を使用
して適当なハロ芳香族化合物〔（43）、Ｘ＝Ｆ、Cl、B
r〕およびイミダゾール（１）からN-アリール置換イミ
ダゾールを製造することもできる。
種々な合成方法において、R1、R2およびR3は出発物質か
ら最終生成物まで必ずしも同じままで残るとはかぎらな
い。これらはしばしば図式５〜22に示される中間工程に
おける既知反応によつて取り扱われる。図式５〜10およ
び12に示される変換はすべて末端芳香族環（すなわちビ
フエニル環）に対して実施することもできる。
図式５ 図式５に示されるように、R1がスルホン酸基である化合
物は、相当するチオール（45）の酸化によつて製造する
ことができる。このように、チオール基を有するN-ベン
ジルイミダゾール誘導体は、過酸化水素、パーオキシ酸
例えばメタクロロパーオキシ安息香酸、過マンガン酸カ
リウムの作用によつてまたは種々な他の酸化剤によつ
て、スルホン（46）に変換することができる〔E.E.Rei
d:Organic Chemistry of Bivalent Sulfur.1,Chemical
Publishing Co.New York,120〜121（1958）〕。
芳香族ヒドロキシまたはチオール基は、相当するアルキ
ルエーテルまたはチオエーテルの脱保護によつて得られ
る。このように、例えば１またはそれより多くの芳香族
環を含有するN-ベンジルイミダゾールのメチルエーテル
またはメチルチオエーテル誘導体（44）は、三臭化硼素
硫化メチル〔P.G.WillardおよびC.F.Fryhle:Tet.Lett.2
1、3731（1980）〕、沃化トリメチルシリル〔M.E.Jung
およびM.A.Lyster:J.Org.Chem. 42、3761（1977）〕KSEt
およびその誘導体〔G.I.Feutrill、R.N.Mirrington:Te
t.Lett.1327（1970）〕および種々な他の試薬の作用に
よつて遊離フエノールまたはチオフエノール（45）に変
換することができる。
このようにする代りに、N-ベンジルイミダゾールは、溶
剤を使用しまたは使用することなしに０〜200℃の温度
でジオキサンまたはピリジンのような複合剤を使用しま
たは使用することなしに、種々な濃度のH2SO4または他
のスルホン化剤例えばクロロスルホン酸または三酸化硫
黄とともに攪拌することによつてスルホン化することが
できる〔K.LeRoi Nelson:Friedel-Crafts and Related
Reactions III part2、G.A.Olah ed.,Inter-science
Publ.,1355（1964）〕。
R1がサルフエト、ホスフエートまたはホスホン酸である
化合物の合成は、図式６に示される。
図式６ フエノール性ヒドロキシ基を含有するN-ベンジルイミダ
ゾール（47）は、容易に相当するサルフエート（48）ま
たはホスフエート（49）に変換することができる。式
（ａ）に示されるように、フエノールと三酸化硫黄−ア
ミン複合体との反応は、相当するサルフエート（48）を
与える〔E.E.Gilbert:Sulfonation and Related Reacti
ons,Interscience,New York,chapter 6（1965）〕。フ
エノール（47）と五塩化燐との反応次いで加水分解は、
相当するホスフエート（49）を与える〔G.M.Kosolapof
f:Organophosphorus Compounds,John Wiley,New York,2
35（1950）〕。
式（ｂ）に示されるように、N-ベンジルイミダゾール
は、不活性溶剤中において25℃〜溶剤の還流温度で三塩
化燐（PCl3）および塩化アルミニウム（AlCl3）と0.5〜
96時間反応させることによつて相当するホスホン酸に変
換することができる。適当な処理次で塩素（Cl2）との
反応および次のテトラクロライド（51）の加水分解は、
ホスホン酸誘導体（52）を与える〔G.M.Kosolapoff:Or
g.Reactions，６,R.Adams,editor,John Wiley and Son
s,New York,297（1951）〕。他のより直接的な方法は、
N-ベンジルイミダゾールとPSCl3およびAlCl3との反応次
いで加水分解からなる〔R.S.Edmunson:Comprehensive O
rganic Chemistry,Vol2,D.BartonおよびW.D.Ollis edit
ors,Pergamon Press,New York,1285（1979）〕。
このようにする代りに、式（ｃ）によつて示されるよう
に、アリールホスホン酸（52）は、Cu（Ｉ）の存在下に
おける相当するジアゾニウム塩（53）とPCl3との反応次
いで水による加水分解によつて形成することができる
〔同文献1286頁〕。
式（ｄ）によつて示されるように、アリールハライド
（55）は、亜燐酸エステルの存在下において光分解して
ホスホネートエステル（56）を得ることができる〔R.Kl
uger,J.L.W.Chan：J.Am.Chem.Soc．95,2362（197
3）〕。これらの同じアリールハライドは、また、ニツ
ケルまたはパラジウム塩の存在下において亜燐酸エステ
ルと反応させてホスホネートエステルを得ることもでき
る〔P.Tavs:Chem.Ber.103,2428（1970）〕。次にこのも
のは、当業者に知られている操作によつてホスホン酸
（52）に変換することができる。
図式７に示されるように、アルデヒドまたはケトンを含
有するN-ベンジルイミダゾール（57）を三ハロゲン化燐
と反応させ次いで水加水分解してα‐ヒドロキシホスホ
ン酸誘導体を得ることができる〔G.M.Kosolapoff:上記
引用文献304〕。
図式７ R1が‐CONHOR12である化合物は、図式８において示され
るように、カルボン酸（10）を塩化チオニル１〜４当量
で１〜10時間処理することによつて製造することができ
る。この反応は、溶剤なしにまたはベンゼンまたはクロ
ロホルムのような非反応性溶剤中において25〜65℃の温
度で実施することができる。次に、中間体である酸クロ
ライドを、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキ
シドのような極性非プロトン性溶剤中において25〜80℃
の温度で２〜18時間適当なアミン誘導体H2NOR12２〜10
当量で処理してヒドロキシサム酸（59）を得る。
図式８ 前述したようにする代りに、カルボン酸（10）は、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾールおよびH2NOR12を使用してJ.Med.Chem. 28、11
58（1985）の操作によつてまたはビルスマイヤー試薬お
よびH2NOR12を使用してSynthesis929（1985）に記載さ
れている操作によつてヒドロキサム酸（59）に変換する
ことができる。
R1が‐CONHSO2Arである化合物〔（59a）、Ar＝フエニ
ル、o-トリルなど〕は、ヒドロキサム酸（59）の製造の
中間体である酸クロライドをArSO2NHNaで処理すること
によつて製造することができる。このようにする代り
に、これらのアシルスルホンアミド（59a）は、欧州特
許出願EP 199543にF.J.ブラウンらによつて記載されて
いるようにカルボン酸（10）から相当するN,N-ジフエニ
ルカルバモイル無水物（10a）を経て製造することがで
きる（図式８を参照されたい）。
図式９ アニリン中間体（63）は、米国特許第4,355,040号に開
示されそして還元によつて相当するニトロ化合物から得
ることができる。鉄／酢酸〔D.C.Owsley,J.J.Bloomfiel
d:Synthesis118（1977）〕、塩化第一錫〔F.D.Bellamy:
Tet.Lett.839（1984）〕またはパラジウムのような金属
触媒上の注意深い水素添加のような種々な還元操作を使
用することができる。
図式９に示されるように、N-ベンジルイミダゾールのア
ニリン中間体は、また、相当するカルボン酸（10）また
は酸クロライドから中間体アシルアジド（60）のクルチ
ウス転位を経て製造することもできる。より現代の方法
は、アジドの源としてジフエニルホスホリルアジドを使
用し〔T.Shioiri,K.Ninomiya,S.Yamada:J.Am.Chem.Soc.
94、6203（1972）〕そしてクルチウス転位によつて生成
された中間体イソシアネート（61）をトリメチルシリル
エタノールでトラツプしそして得られたカルバメート
（62）をフルオライドで開裂してアミン（63）を遊離さ
せることからなる〔T.L.CapsonおよびC.D.ホウルター：
Tet.Lett.25、3515（1984）〕。当業者に知られている
古典的な操作もまた使用することができる。
R1が‐SO2NH2である化合物は、図式10に示されるように
して製造することができる。
図式10 スルホンアミド化合物（65）は、アリールスルホニルク
ロライド（64）をアンモニアまたはその均等物と反応さ
せることによつて製造することができる。未置換アリー
ルスルホンアミドは、水溶液または不活性有機溶剤中で
アンモニアと反応させることによつて〔F.H.Bergheim:
J.Amer.Chem.Soc.66、1459（1944）〕または乾燥粉末状
炭酸アンモニウムと反応させることによつて〔E.H.Hunt
ressおよびJ.S.Autenrieth:J.Am.Chem.Soc.63、3446（1
941）、E.H.HuntressおよびF.H.Carten:J.Am.Chem.Soc.
62、511（1940）〕製造される。
スルホニルクロライドプレカーサーは、直接芳香族環を
クロロスルホン酸でクロロスルホン化することによつて
〔E.H.HuntressおよびF.H.Carten:同じ上記文献、E.E.G
ilbert:同じ上記文献84〕または銅触媒の存在下におい
て相当する芳香族ジアゾニウムクロライド塩（53）を二
酸化硫黄と反応されることによつて〔H.Meerweinら：J.
Prakt.Chem．〔ii〕、152、251（1939）〕または芳香族
スルホン酸（46）をPCl5またはPOCl3と反応させること
によつて〔C.M.Suter:The Organic Chemistry of Sulfu
r,John Wiley,459（1948）〕製造することができる。
R1が である式（Ｉ）の結合エステル化合物は、ペニシリンお
よびセフアロスポリン化学においてよく知られている操
作によつて製造することができる。この目的は、より脂
肪親和性でありそして消化管から血流中に急速に移行す
ることによつて経口的に有用でありそして活性なカルボ
ン酢形態の治療的に有用な濃度を与えるのに十分な急速
な速度で開裂する物質を提供せんとするものである。本
明細書に引用した次の文献は、このような化合物の製造
に関係するこの概念および化学を論じている。V.J.Stel
laら：Drugs 29、455〜473（1985）、H.Ferres:Drugs
of Today 19（９）、499〜538（1983）、A.A.Sirkula:
Ann.Repts.Med.Chem.10、306〜315（1975）。
化学的に安定な結合エステルの製造に適用できる実験的
操作は、図式11の式（ａ）〜（ｅ）によつて説明され
る。
図式11 R1が‐C(CF3)2OHである式Ｉの化合物は、図式12に示さ
れるようにして製造することができる。
図式12 ヘキサフルオロイソプロパノール化合物（72）は、約−
50〜25℃の範囲の温度で塩化メチレンのような溶剤中に
おいてアリールシラン（71）をヘキサフルオロアセトン
１〜５当量で２〜10時間処理することによつて製造する
ことができる。必要なアリールシラン（71）は、Butter
worthの“Silicon in Organic Chemistry"の10章に記載
されている操作のような当業者に知られている方法を使
用して製造することができる。
図式13 図式13に示されるように、Ｘが‐NHCOでありそしてR13
が‐COOHである化合物（73）は、例えばベンゼン、クロ
ロホルム、酢酸エチルなどのような適当な溶剤中におい
てアニリンプレカーサー（63）をフタル酸無水物と反応
させることによつて、容易に製造することができる。し
ばしば、残つた反応剤を有する溶液から、カルボン酸生
成物が沈殿する〔M.L.Sherrill、F.L.Schaeffer、E.P.S
hoyer:J.Am.Chem.Soc.50、474（1928）〕。
R13がNHSO2CH3、NHSO2CF3またはテトラゾリル（または
種々な他のカルボン酸均等物）である場合は、化合物
（73）は、シヨツテン‐バウマン操作によつてまたは単
に重炭酸ナトリウム、ピリジンまたはトリエチルアミン
のような塩基の存在下において塩化メチレンのような溶
剤中において攪拌することによつて、アニリン（63）を
必要な酸クロライドと反応させることにより得ることが
できる。
同様に、アニリン（63）を、DCC結合、アジド結合、混
合無水物合成または当業者に知られている何れかの他の
カツプリング操作のような種々なアシドまたはペプチド
結合形成反応によつて、適当なカルボン酸と結合させる
ことができる。
アニリン誘導体（63）をアルデヒドおよびケトンとの還
元的アミノ化にうけしめると、第２級アミン（74）が形
成される。このように、アニリンを、はじめに、脱水触
媒例えば分子ふるいまたはp-トルエンスルホン酸の存在
下においてカルボニル化合物と一緒に攪拌する。次に、
得られたイミンを硼水素化物還元剤例えばシアノ硼水素
化ナトリウムまたは硼水素化ナトリウムでアミンに還元
する。水素およびパラジウム／炭素のような標準接触水
素添加試薬も、また、使用することができる。
このようにする代りに、アニリン（63）をエチルホルメ
ートとの反応次いで例えば水素化アルミニウムリチウム
による還元によつてモノアルキル化してN-メチル誘導体
（74）を生成することができる。次に、アニリン（74）
を、前述した何れかの結合操作によつてカルボン酸無水
物および酸クロライドまたはカルボン酸と反応させてＸ
＝‐N(CH3)CO‐である（73）を得ることができる。
例えば、アニリン（63）または（74）またはアミノ基が
他の芳香族環上に位置している他の中間体アニリンを、
他の無水物と反応させて式（75）のアミド‐カルボン酸
誘導体を製造することができる。このように、例えばマ
レイン酸無水物、2,3-ナフタレンジカルボン酸無水物お
よびジフエン酸無水物をフタル酸無水物と同様な反応方
法でアニリン（63）または（74）と反応させてそれぞれ
カルボン酸（76）、（77）および（78）を得る。
アニリン（63）のフタルイミドは、種々な方法によつて
好適には20℃と還流との間の温度で酢酸中でアニリン
（63）をフタル酸無水物と一緒に攪拌することによつて
〔G.Wanag、A.Veinbergs:Ber 75、1558（1942）〕また
は（63）をフタロイルクロライド、トリエチルアミンの
ような塩基および不活性溶剤と一緒に攪拌することによ
つて製造することができる。
アニリン（63）は、好適には、それを−78℃の塩化メチ
レンのような不活性溶剤中でトリフリツク無水物（trif
lic anhydride）またはトリフルオロ酢酸無水物および
トリエチルアミンのような塩基と反応させ次いで室温に
加温することによつて、そのトリフルオロメタンスルホ
ンアミド誘導体またはそのトリフルオロアセトアミド誘
導体に変換することができる。
Ｘが（80）として示されるような炭素−炭素結合である
構造（Ｉ）の化合物は、図式14に示されるようにして製
造することができる。
図式14 式（ａ）は、図式１に記載された一般的操作によつてイ
ミダゾール（１）を適当なハロメチルビフエニル化合物
（79）でアルキル化することによつてビフエニル化合物
（80）を製造することができるということを示す。
必要なハロメチルビフエニル中間体（79）は、“Organi
c Reactions"２、６（1944）に記載されているような
（81）および（82）のウルマン結合によつて中間体（8
3）を得、次にこれをハロゲン化することによつて製造
される。ハロゲン化は、N-ハロサクシンイミドおよびア
ゾビスイソブチロニトリルのような誘起剤の存在下にお
いて四塩化炭素のような不活性溶剤中で（83）を１〜６
時間還流することによつて達成することができる。〔式
（ｂ）〕。
式（ｃ）に示されるように、R13が２′‐位にある中間
体（83）の誘導体（83a）は、また、J.Org.Chem.41、13
20（1976）に記載されている方法即ちスチレン（84）に
対する1,3-ブタジエンのジエールス‐エルダー付加次い
で中間体（85）の芳香族化によつて製造することもでき
る。
このようにする代りに、置換ビフエニルプレカーサー
〔（83）、R13＝COOH〕およびそのエステル（89）は、
式（ｄ）に示したようにして製造することができる。こ
れは、重要な中間体としてのオキサゾリン化合物を包含
する。〔A.I.MeyersおよびE.D.Mihelich:J.Am.Chem.So
c.97、7383（1975）〕。
更に、式（ｅ）において示されるように、アリール亜鉛
ハライドとハロベンゾニトリルとのニツケル接触クロス
‐カツプリングによつてビフエニルニトリルを得、次に
標準法によつて加水分解して酸（88）を得ることができ
る。
置換ビフエニルテトラゾール〔（83）、 は、図式１の式（ｃ）および図式15の式（ｃ）に記載し
た方法によつてニトリルプレカーサー（R13＝CN）から
製造することができる。
しかしながら、テトラゾールを製造する好適な方法は、
図式15の式（ａ）および（ｂ）に記載される。
図式15 式（ａ）に示されるように、適当に置換されたニトリル
（83）に対するトリアルキル錫またはトリフエニル錫ア
ジドの1,3-二極性シクロ付加によつて、化合物（90）を
製造することができる。アルキルは、１〜６個の炭素原
子の通常のアルキルおよびシクロヘキシルとして定義さ
れる。この技術の例は、S.Kozimaら：J.Organometallic
Chemistry 337（1971）によつて記載されている。必要
なトリアルキルまたはトリアリール錫は、必要な商業的
トリアルキルまたはトリアリール錫クロライドおよびナ
トリウムアジドから製造される。トリアルキルまたはト
リアリール錫基は、酸性または塩基性加水分解によつて
除去されそしてテトラゾールはトリチルクロライドおよ
びトリエチルアミンとの反応によつてトリチル基で保護
して（91）を与えることができる。N-ブロモサクシンイ
ミドおよびジベンゾイルパーオキシドによる前述したよ
うな臭素化は、化合物（92）を与える。前述した条件を
使用した適当に置換されたベンジルハライドによる
（１）のアルキル化次いで加水分解によるトリチル基の
脱保護は、〔（80）、R13＝テトラゾール〕を与える。
テトラゾール部分を保護するためにトリチル基の代りに
p-ニトロベンジルおよび1-エトキシエチルのような他の
保護基を使用することができる。これらの基ならびにト
リチル基は、Greene:Protective Groups in Organic Sy
nthesis,Wiley-Interscience（1980）に記載されている
操作によつて導入および除去することができる。
Ｘが‐O-、‐S-または‐ 結合である構造式（93）〜（95）の化合物は、図式16に
示されるように、適当なベンジルハライド（96）による
イミダゾール（１）のアルキル化によつて製造すること
ができる。
図式16 本発明におけるアルキル化剤として使用されるハロメチ
ルジフエニルエーテル（109）は、式（ｂ）に示したよ
うにして製造される。Russian Chemical Reviews 43、
679（1974）に記載されているようなフエノール（97）
およびハロ安息香酸のウルマンエーテル縮合は、中間体
の酸（101）を与える。（109）への（101）の変換は、
ジアゾメタンによるエステル化によつて（105）を与え
次いで（79）の製造に使用した操作を使用してハロゲン
化することによつて達成される。ジフエニルサルフアイ
ド（110）およびジフエニルアミン（111）は、この操作
によつて適当なチオフエノール（98）またはアニリン
（99）から製造することができる。
第３ジフエニルアミン（112）は、上述した操作によつ
て第２アニリン（100）から製造することができる。こ
のようにする代りに、（107）を、次の操作の何れかの
操作によつてアルキル化することができる。（１）Tetr
ahedron Letters,24、5907（1983）に記載されているよ
うに相転移条件および超音波を使用して（107）をR26L
（式中、Ｌはハロゲンまたはトシレートのような除去基
である）で直接アルキル化する、（２）メタノールのよ
うな溶剤中において25℃および３〜６のpHで１〜24時間
（107）を適当なアルデヒド１〜1.5当量およびシアノ硼
水素化ナトリウム0.5〜5.0当量で処理する、または、
（３）J.Am.Chem.Soc.96、7812（1974）に記載されてい
るように適当なカルボン酸および硼水素化ナトリウムを
使用して（107）を還元的アミノ化する。次に、第３ア
ミン（108）を前述した操作によつてハロゲン化して（1
12）を得る。
図式17 Ｘが‐CO-である構造式（73）の化合物は、図式17に示
されるように、必要なベンゾイルベンジルハライドによ
るイミダゾール（１）のアルキル化によつて製造され
る。例えば、R13が2-CO2CH3であるエステル（113）は、
カルボメトキシベンゾイルベンジルハライド（114）に
よるイミダゾール（１）のアルキル化によつて製造され
る。エステル（113）は、20℃〜溶剤の還流温度の温度
でメタノール／H2Oのようなアルコール性水性溶剤中に
おいて水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムような塩
基で加水分解することを包含する種々な方法によつて相
当するカルボン酸（116）に加水分解することができ
る。
カルボアルコキシベンゾイルベンジルハライド（114）
は、本明細書中において前述した種々な方法による相当
するトルオイルベンゼンプレカーサーのベンジルハロゲ
ン化によつて製造される。例えば、メチル2-（4-メチル
ベンゾイル）ベンゾエート（115）を、N-ブロモサクシ
ンイミド、過酸化ベンゾイルおよび四塩化炭素とともに
２〜48時間還流してベンジル臭素化を行うことができ
る。
図式18 図式18に示されるように、トルオイルケトン〔（73）、
Ｘ＝CO〕は、更にＸが である化合物を包含する種々なケトン誘導体に変換する
ことができる。ケトン（73a）とヒドロキシルアミンま
たは適当に置換されたヒドラジンとの反応は、オキシム
（117）およびヒドラゾン（118）を与える。水の除去下
において酸性触媒の存在下でアルコールと反応させる
と、ケタール（119）が得られる。水素化アルミニウム
リチウム、金属硼水素化物、亜鉛／酢酸または接触水素
添加による還元は、相当するアルコール（120）または
十分に還元されたメチレン化合物（121）を与える。こ
れらのアルコールは、溶剤を使用しまたは使用すること
なしに塩基の存在下において種々な無水物または酸ハラ
イドによつてアシル化して相当するエステル（122）を
得ることができる。アルコール（120）は適当な溶剤中
における金属アルコキシドとアルキルハライド、メシレ
ートまたはトシレートとの反応によつてまたはアルコー
ル性溶剤中における鉱酸による処理によつてまたはG.Hi
lgetagおよびA.Martini:“Preparative Organic Chemis
try"、John Wiley、New York、355〜368（1972）に記載
されているようなアルコールとジアゾメタンとの反応に
よつて、その相当するエーテル（123）に変換すること
ができる。
Ｘが‐OCH2‐、‐SCH2‐および‐NHCH2‐である式
（Ｉ）の化合物は、図式19に示したようにして製造され
る。
図式19 図式19の式（ａ）に示されるように、ベンジルエーテル
（124）またはメチルエーテル（125）の加水分解は、ヒ
ドロキシ化合物（126）を与える。この化合物を適当な
ベンジルハライドでアルキル化して（127）を得ること
ができる。メチルエーテル（125）の場合においては、
加水分解工程は、エーテルを20〜60％臭化水素酸中にお
いて50〜150℃の温度で１〜10時間加熱することによつ
てまたはアセトニトリル中においてトリメチルシリルア
イオダイド１〜５当量とともに50〜90℃で10〜15時間加
熱し次いで水で処理することによつて行うことができ
る。加水分解は、また塩化メチレン中において10〜30℃
で１〜10時間三臭化硼素１〜２当量で処理し次いで水で
処理することによつて、または塩化メチレン中において
０〜30℃で１〜20時間塩化アルミニウムのような酸およ
びチオフエノール、エタンジチオールまたは二硫化ジメ
チルのような硫黄‐含有化合物３〜30当量で処理し次い
で水で処理することによつても実施することができる。
化合物（124）に対しては、加水分解はトリフルオロ酢
酸中において0.2〜１時間還流することによつてまたは1
0％パラジウム付炭素のような適当な触媒の存在下にお
ける接触加水素分解によつて達成することができる。式
（ａ）に示されるように、ジメチルホルムアミドまたは
ジメチルスルホキシドのような溶剤中においてナトリウ
ムメトキシド、水素化ナトリウムなどのような塩基で室
温で（126）を脱プロトン化し次いで25℃で適当なベン
ジルハライドで２〜20時間アルキル化すると、式（12
7）のエーテルが得られる。
スルフイド（129）は、フエノール（126）からエーテル
（127）を製造する場合について前述した操作によつて
チオフエノール（45）から製造することができる。チオ
フエノール（45）は、例えば液体アンモニア中において
ベンジルサルフアイド（128）をナトリウムで処理する
ことによつて製造することができる。
アミン（130）は、式（ｃ）に示されるように、前述し
た相当するp-ニトロ化合物（3a）の還元からそれ自体入
手できるアニリン（63）から製造することができる。還
元的アミノ化は、化合物（74）の製造に対して図式13に
記載したと同じ操作によつて実施することができる。
Ｘ結合が‐CH＝CH-、‐CH2CH2‐および である式（Ｉ）の化合物は、図式20に示されるようにし
て製造される。
図式20 シスまたはトランススチルベン（132）は、アルデヒド
（57）とホスホラン（131）との間のウイツチヒ反応を
使用することによつて得ることができる。
スチルベン（132）は、例えばパラジウム／炭素または
白金／炭素のような不均質触媒またはトリストリフエニ
ルホスフインロジウムクロライドのような均質触媒を使
用する接触水素添加によつて飽和誘導体（133）に容易
に変換することができる。還元はベンゼン、テトラヒド
ロフランまたはエタノールのような溶剤中において１〜
３気圧の水素下で25℃で１〜24時間実施される。
シクロプロパン（134）は、J.Am.Chem.Soc.81、4256（1
959）に記載されているようにスチルベン（132）をシモ
ンス‐スミス試薬で処理することによつて、またはJ.A
m.Chem.Soc.101、2139（1979）に記載されているように
（132）を二沃化メチレンおよび銅粉末で処理すること
によつて、またはJ.Am.Chem.Soc.101、6473（1979）に
記載されているように鉄‐含有メチレン‐転移試薬で処
理することによつて製造することができる。
Ｘが‐CF2CH2‐、‐CF＝CH-、‐CH＝CF-、‐CF＝CF-お
よび‐CF2CF2‐である式（Ｉ）の化合物の製造は、図式
21に示される通りである。
図式21 ビニレンフルオライド（137）および（140）は、SF4ま
たはEt2NSF3（DAST）を適当なケトン（135）または（13
8）（式中、Arはイミダゾール窒素に結合するのに適し
たベンジルハライドに変換できるメチル基を有しそして
Ar1はシアノ、ニトロ、エステルまたは後でCO2H、NHSO2
CF3などに変換できる他の適当な基を有す）と反応させ
ることによつて製造することができる。初期に形成する
ジフルオロエチレン（136）および（139）を塩化メチレ
ンのような非極性溶剤中で形成しそして次にアルミナに
よつてビニレンフルオライドにまたは鉱酸の存在下にお
いてテトラヒドロフラン、ジクリムまたはN-メチルピロ
リドンのような極性溶剤中で反応を実施することによつ
て直接に不飽和フルオライドに変換することができる
〔式（ａ）および（ｂ）〕。このような操作の実験の詳
細は、D.R.StrobachおよびG.A.Boswell:J.Org.Chem. 3
6、818頁（1971）、G.A.Boswellの米国特許第3,413,321
号（1968年）および米国特許第4,212,515号（1980年）
に見出される。
式（ｃ）に示されるように、適当なベンゾイン（141）
は、同様に相当する1,2-ジフルオロスチルベン（143）
に変換することができる。同様に式（ｄ）に示されるよ
うに適当なベンジル（144）はDASTまたはSF4を使用して
テトラフルオロジアリールエチレン（145）に変換する
ことができる。実験の詳細はM.E.Christyら：J.Med.Che
m. 20、（３）、421〜430（1977）に記載されている。
Ｘが ‐CH2O‐、‐CH2S‐、‐CH2NH‐である式（Ｉ）の化合
物は、図式22に示されるようにして製造することができ
る。
図式22 前述したように、酸（10）はジメチルホルムアミドのよ
うな極性溶剤中において炭酸カリウムのような塩基の存
在下で適当なイミダゾールをメチル4-クロロメチルベン
ゾエートでアルキル化し次いで得られたエステルを加水
分解することによつて製造することができる。化合物
（10）は、塩化メチレン中において必要なアミン（14
6）（式中R13は保護しそして後に脱保護することが必要
である）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（DD
C）と反応させることによつて〔J.R.Beekら：J.Am.Che
m.Soc. 90、4706（1968）〕またはピリジン中でトシル
クロライドと反応させることによつて〔J.H.Brewsterお
よびC.J.Ciotti Jr.:J.Am.Chem.Soc. 77、6214（195
5）〕（148）に変換することができる。なお他の方法は
カルボン酸（10）を例えば塩化チオニルによつてその酸
クロライドに変換し次いで水性塩基中において（シヨツ
テン‐バウマン条件）またはNaHCO3、ピリジンまたはト
リエチルアミンのような酸補集剤の存在下有機溶剤中に
おいてアミンと反応させるかまたは芳香族酸およびアミ
ンの間にアミド結合を形成するのに知られている他の操
作によることからなる。
Ｘが‐CH2O‐、‐CH2S‐および‐CH2NH2‐である化合物
は、経路（ｂ）に示されるようにして製造することがで
きる。エステル（149）を不活性溶剤中において水素化
アルミニウムリチウムのような還元剤で還元してアルコ
ール（150）を形成させる。次に、この化合物をピリジ
ン中で塩化トシルと反応させてトシレート（151）を形
成させる。次にこの化合物を塩基の存在下において相当
するフエノール（152）、チオフエノール（153）または
アニリン（146）（R23＝Ｈ）と反応させて化合物（15
4）、（155）または（156）を形成させる。再び、これ
はR13が適当な保護基で保護されることを必要とする。
しかしながら有機合成の技術に精通せし者によつて理解
されるように特殊な官能基が導入されるために変形が必
要である。
このようにする代りにアルコール（150）はSOCl2、(COC
l)2などで相当するハライドに変換しそして次に得られ
たハライドを塩基の存在下においてフエノール、チオフ
エノールまたはアニリンと反応させてＸがそれぞれ‐CH
2O‐、‐CH2S‐、‐CH2NH‐である所望の化合物を形成
することができる。
図式23 Ｘが‐SO2NR23‐および‐NR23SO2‐である式（Ｉ）の化
合物は、図式23に示されるようにして製造することがで
きる。式（ａ）に示されるように重炭酸ナトリウム、ト
リエチルアミンまたはピリジンのような酸補集剤の存在
下またはシヨツテン‐バウマン様条件下において溶剤中
でスルホニルクロライド誘導体（157）をアニリン誘導
体（158）と反応させて（159）を得ることができる。ス
ルホニルクロライド誘導体（157）は初期に記載したよ
うに相当するベンジル誘導体のスルホン化次いでPCl5ま
たはPOCl3との反応によつて得ることができる。同様に
アニリン（74）を上述したと同じ方法でスルホニルクロ
ライド誘導体（160）と反応させて（161）を得ることが
できる。
図式24はビフエニル化合物（80）のフラン類似者の製造
を示す。このようにα‐ケトエステル（162）〔W.Wiere
ngaおよびH.I.Skulnick:J.Org.Chem. 44、310（197
9）〕または相当するニトリル（Ｅ＝CN）を既に述べた
標準操作によりアルキルブロマイド誘導体によつて容易
にアルキル化して（163）を得ることができる。次に（1
63）のアルケン部分を、例えば四酸化オスミウムによる
酸化によつて開裂して〔Fieser and Fieser、V.1、P812
（Lemieux-Johnson Oxidation）〕ジカルボニル‐含有
化合物（164）を得ることができる。鉱酸、酸性イオン
‐交換樹脂、POCl3／ピリジンまたは接触量のトリフル
オロ酢酸を有するトリフルオロ酢酸無水物における環化
は、フラン〔（165）、Ｚ＝Ｏ〕を与える。（164）と例
えばP4S10との反応は、相当するチオフエン〔（165）、
Ｚ＝Ｓ〕を与える。水の共沸除去を使用するかまたは水
を吸収する分子ふるいを使用して還流ベンゼン中で（16
4）をアミンと反応させると相当するピロール〔（16
5）、Ｚ＝NR11〕が得られる。化合物（166）は、既に記
載した標準操作によつて（165）から製造することがで
きる。
図式24 メチレン基が末端芳香族環および酸性官能との間に挿入
された化合物は、図式25の式（ａ）に示されるようにし
て製造することができる。このように、例えば水素化ア
ルミニウムリチウムによるエステル（167）の還元は、
アルコール（168）を与える。前述したような塩化チオ
ニルによるクロライド（169）への（168）の変換次いで
シアナイド陰イオンとの反応は、ニトリル（170）を与
える。化合物（170）を前述した方法によつて加水分解
してカルボン酸（171）を得るかまたはアジ化水素酸均
等物質と反応させてテトラゾール（172）を得ることが
できる。
R13がトリフルオロメチルスルホニルヒドラジド酸性官
能基である化合物は、式（ｂ）に記載される操作によつ
て製造される。即ち標準のヒドラジノリシスによるヒド
ラジド（173）へのエステル（167）の変換次いでトリフ
リツク無水物との反応によつてヒドラジド（174）が得
られる。
図式25 R13が置換されているかまたは置換されていない1,2,3-
トリアゾールである化合物の合成は、図式26に記載され
ている通りである。このような水素化アルミニウムリチ
ウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムのような還
元剤によるエステル（175）の還元は、アルコール（17
6）を与える。MnO2またはピリジニウムクロロクロメー
トによる酸化は、（176）をアルデヒド（177）に変換す
る。ニトロエチレン誘導体（178）は、触媒の存在下に
おけるアルデヒド（177）とニトロメタンとの縮合によ
つて製造される〔R.M.LetcherおよびM.P.Sammes:J.Che
m.Ed. 62、262（1985）〕。（178）とナトリウムアジ
ドとの反応は1,2,3-トリアゾール（179）を与える〔N.
S.Zefirovら：J.Chem.Soc.Chem.Comm. 1001（197
1）〕。この化合物は、既に記載した操作によつて生成
物（180）に変換することができる。
アルデヒド（177）は、またスルホン（181）〔G.Beck、
D.Gnther:Chem.Ber. 106、2758（1973）〕次いで1,
2,3-トリアゾール（182）を与えるナトリウムアジドと
の反応を経て置換された1,2,3-トリアゾール（183）に
変換することもできる。次の標準の操作によつて1,2,3-
トリアゾール（183）〔Ｅ＝CNおよびCO2R11〕が得られ
る。ニトロトリアゾール〔（183）、Ｅ＝NO2〕は、ニト
ロ化を経て未保護のトリアゾール〔（179）、Ｐ＝Ｈ〕
から〔R.Huttelら：Chem.Ber. 88、1586（1955）、C.
L.HabrakenおよびP.Cohen-Fernandes:J.Chem.Soc. 37
（1972）〕またはナトリウムアジドとの反応によつてブ
ロモニトロエチレン誘導体（184）〔G.Kh.Khisamutdino
vら:Zh.Org.Khim.11、2445（1975）〕から合成すること
ができる。
種々な保護基なかんづくトリチル基を、上記トリアゾー
ルの製造に使用することができる。この基は、トリエチ
ルアミンのような酸補集剤の存在下において塩化メチレ
ンのような不活性溶剤中でトリアゾールをトリフエニル
メチルブロマイドまたはクロライドと反応させることに
よつて容易に結合させることができる。このトリチル基
は、トリフルオロ酢酸／水、塩化メチレン中のHClまた
は酢酸／水のような酸性媒質中で攪拌または還流するこ
とによつて後で除去することができる。トリチル基は、
またパラジウムのような貴金属触媒および水素を使用し
て加水素分解することもできる。
図式26 トリフルオロメチル‐1,2,4-トリアゾール（190）の合
成は、図式27に示す通りである。酸クロライド（186）
を当業者に知られている標準操作を使用してアミド（18
7）に変換する。好適な保護基は2-プロピオニトリル基
（Ｐ＝CH2CH2CN）である。このように〔（187）、Ｐ＝C
H2CH2CN〕は（186）および（187）を溶解する助けをす
る有機溶剤中において水性塩基を使用してシヨツテン‐
バウマン様条件下で（186）およびβ‐アミノプロピオ
ニトリルから合成することができる。アミド（187）はP
Cl5またはホスゲンと反応させてイミノイルクロライド
を製造し次にこれを過剰のヒドラジンと反応させること
によつてアミドラゾン（188）に変換することができ
る。アミドラゾン（188）をトリフルオロ酢酸無水物で
環化してトリフルオロメチル‐1,2,4-トリアゾール（18
9）となし次に前述したような臭素化、アルキル化およ
び脱保護によつて（190）に変換する。
図式27 適切なR6基は、イミダゾール構造を記載する図式28に記
載された操作を包含する多くの操作によつて種々導入す
ることができる。
そのようにして導入されたR6基は、未変化のままおくか
または図式28に示されるような当業者に知られている方
法によつて更にもし適当であるならば処理することがで
きる。
図式28 2-アルケニルイミダゾール（201）は、2-アルキルイミ
ダゾール（199）の臭素化次いで臭化水素の除去によつ
て製造することができる。臭素化は、好適には25℃で四
塩化炭素のような不活性溶剤中においてイミダゾール
（199）およびN-ブロモサクシンイミドを１〜４時間UV-
照射することによつて達成される。DBU、トリエチルア
ミンまたはカリウムt-ブトキシドのような塩基による中
間体（200）の処理は、トランス2-アルケニルイミダゾ
ール（201）を与える。シスアルケニル誘導体（203）
は、四酸化オスミウムおよび過沃素酸ナトリウムの処理
によつてアルデヒド（202）を与え次いでウイツチヒ反
応によつてトランスアルケニル化合物から製造される。
図式29 このようにする代りに、R6基は図式30の式（ａ）および
（ｂ）において示されるように、保護されたイミダゾー
ルまたは保護された2-メチルイミダゾールの金属化次い
で適当な求電子化合物の付加によつて導入することがで
きる。生成物（アルコール、エステル、ハライド、アル
デヒド、アルキル）は当業者に知られている方法によつ
て更に処理するのに適している。イミダゾールの金属化
はK.L.Kirk:J.Org.Chem. 43、4381（1978）、R.J.Sund
berg:J.Het.Chem. 14、517（1977）、J.V.Hayら：J.Or
g.Chem. 38、4379（1973）、B.Iddon:Heterocycles 2
3、417（1985）に記載されている。A.R.Katritzky（E
d.）：“Comprehensive Heterocyclic Chemistry"、Vo
l.5 P.431、Pergamon Press、N.Y.1984に記載されてい
る触媒酸または塩基を使用した2-メチルイミダゾールお
よび適当な求電子化合物の縮合〔式（ｂ）〕は、R6がア
ルケニルである生成物を与える。この化合物は、更に処
理するのに適している。
図式30 F.H.PinkertonおよびS.F.Thames:J.Het.Chem. 9、67
（1972）により記載されている方法によつて保護された
2-トリメチルシリルイミダゾールを適当な求電子化合物
と反応させることによつて種々な2-置換イミダゾールを
製造することができる。この化合物は、更に望まれるよ
うに処理することができる。このようにする代りにR
6は、またE.WenkertおよびT.W.Ferreira:J.Chem.Soc. 、C
hem.Commun.840（1982）、E.Wenkertら：J.Chem.Soc. 、C
hem.Commun.637（1979）およびH.SugimuraおよびH.Take
i:Bull.Chem.Soc.Japan 、58、664（1985）によつて記載
されているように、2-（メチルチオ）イミダゾールとグ
リニヤール試薬のニツケル接触クロス‐カツプリングに
よつて導入することができる（図式31）。2-（メチルチ
オ）イミダゾールは、西独特許第2,618,370号およびそ
の中に引用されている文献に記載されている操作によつ
て製造することができる。
図式31 図式32〜35に示されるように、R8が反応性の末端官能基
例えば‐OH、ハロゲン、‐CHO、‐CO2R、‐CO2H、‐CH
＝CH2、‐NH2、‐NO2、‐CN、 を有するR8の形成は、図式３、28および30（ｂ）に記載
される操作によつておよび当業者に知られている鎖延長
反応によつてまたは酸へのエステルまたはアルデヒドへ
のアルケンの変換のような分解反応によつて達成するこ
とができる。
特に、ヒドロキシメチル基は、塩化チオニル、PCl5また
は四塩化炭素／トリフエニルホスフインと反応させて相
当するクロロ誘導体を形成することによつて置換反応に
対して活性化することができる。同様な反応によつて臭
素および沃素誘導体を得ることができる。ヒドロキシメ
チル基は、また相当するp-トルエンスルホネート、メタ
ンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート
誘導体を形成することによつて活性化することもでき
る。ヒドロキシル基は図式32に示されるようにDASTのよ
うな種々な弗素化試薬によつてその相当するフルオロ化
合物に変換することができる。
図式32 また、図式32に示されるようにヒドロキシル基はチオー
ル酢酸誘導体（215）に変換し〔J.Y.Gauthier:Tet. Le
tt.、15（1986）〕次に加水分解によつてチオール誘導
体（216）に変換することができる。
化合物（17）上のヒドロキシメチル基は二酸化マンガン
または硝酸第二セリウムアンモニウムによつて容易にア
ルデヒド基に酸化することができる。アルデヒド基はウ
イツチヒおよびウイツチヒ‐ホーナー反応のような鎖延
長反応にうけしめそしてグリニヤルおよびリチウム試薬
ならびに活性メチレン基を有する化合物による典型的な
炭素‐炭素結合形成反応にあづかることができる。この
ようにする代りにヒドロキシメチル基は直接酸官能に酸
化しそして次にエステルおよびアミド誘導体に変換する
ことができる。エステルおよびアミドはシアン化ナトリ
ウムおよびアルコールまたはアミンの存在下における二
酸化マンガン酸化によつてアルデヒドから直接製造する
ことができる〔J.Am.Chem.Soc.90、5616（1968）および
J.Chem.Soc.（Ｃ）、2355（1971）〕。
図式33に示されるように化合物（25）上の塩素をジアル
キルマロネートの陰イオンによつて置換して相当するマ
ロネート誘導体（217）を得ることができる。（217）を
NaOH（またはKOH）でけん化して相当するジ酸を得、こ
れを120℃で加熱することによつて脱カルボキシル化し
て相当するプロピオン酸誘導体（218）を得ることがで
きる。このようにする代りに（218）は（217）をHClま
たは硫酸のような鉱酸とともに還流することによつて直
接得ることができる。遊離酸（218）を種々なアルコー
ルおよびHClまたは硫酸のような鉱酸の接触量の媒質中
で加熱することによつてエステル化して相当するエステ
ル（219）を得ることができる。このようにする代りに
エステルは、DDQまたはEEDQのような結合試薬の存在下
において遊離酸（218）および相当するアルコールを反
応させることによつて得ることができる。種々なモノ置
換およびジ置換アミンとの同様な反応は、相当するアミ
ド（220）を生成する。種々なメルカプタンとの同様な
反応は相当するチオエステルを生成する。
図式33 図式34に示されるように（25）上の塩素基はアルキル、
アリールまたはアリールアルキルメルカプタンのナトリ
ウム塩またはカリウム塩によつて置換して相当するサル
フアイド誘導体（221）を得ることができる。アミン誘
導体（222）は（25）をアンモニアまたは相当するモノ
置換アミンで処理することによつて得ることができる。
このようにする代りに、塩素基をナトリウムアジドによ
つて置換してアジド中間体を得、これを貴金属触媒上で
H2でまたは塩化第一クロムのような還元剤で還元して
〔W.K.Warburton:J.Chem.Soc.2651（1961）〕R10および
R11が水素である（222）を得ることができる。このアミ
ンは次に、ハロゲン化アルキルでアルキル化してまたは
アルデヒドおよびケトンで還元的アルキル化して（22
2）のアルキル誘導体を得ることができる。アミン（22
2）は図式34に示されたおよび当業者に知られている標
準操作によつて相当するカルバメート（224）、スルホ
ンアミド（225）、アミド（226）または尿素（227）に
変換される。ニトロ化合物（223）は（25）を亜硝酸ナ
トリウムまたは亜硝酸カリウムで処理することによつて
得ることができる。ナイトレート（228）は、AgNO3によ
る（25）の処理によつて合成することができる〔A.F.Fe
rrisら：J.Am.Chem. Soc. 75、4078（1953）〕。
図式34 チオピリジルエステル（229）および適当なグリニヤー
ル試薬の間の反応は、ケトソ（230）を与える。
図式35 図式36に示されるように、イミダゾール４および（また
は）5-位がアルデヒドを含有する場合（231）は、ヒド
ラゾン（232）のような誘導体を形成することができ
る。グリニヤールまたはアルキル／アリールリチウム試
薬のような有機金属試薬との反応によつてアルコール
（233）が得られる。この化合物は、それから、当業者
に知られている種々な他の官能に変換することができ
る。
図式36 4-（（2-メトキシ）フエニル）ピペラジン（236）で置
換されたアルキル鎖を含有する化合物（234）は、図式3
7に示されるように、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウ
ムのような酸補集剤を添加しまたは添加することなしに
DMF、エタノール、DMSO、THFなどのような溶剤中におい
て（237）のようなアルキルハライドをピペラジン誘導
体（236）でアルキル化することによつて製造すること
ができる。これに代る他の方法は、DCCを使用してまた
は当業者に知られている他のアミド‐結合形成反応を使
用してカルボン酸（238）をピペラジン（236）と結合さ
せて（239）を得ることからなる。次に、このアミン
を、水素化アルミニウムリチウム、Red-Al（水素化トリ
ス（トリメトキシエトキシ）アルミニウムリチウム）、
ジボランなどで還元して（234）を得ることができる。
図式37 このようにする代りに（239）は、n-BuLi、t-BuLiなど
のような強塩基による（236）の窒素陰イオンの形成次
いでエステル（240）との反応によつて製造することが
できる。
図式38 図式39に示されるように、エステル（240）は、酸（23
8）のエステル化（当業者に知られている方法による）
によつてまたはメタノール中におけるNaCN、MnO2による
アルデヒド（231）の直接的酸化によつて〔Corey E.J.
ら：J.Am.Chem.Soc.（1968）、90、5616〕得ることがで
きる。メタノール中におけるNaCN、MnO2、NH3による（2
31）の酸化は、相当するアミド（241）を与える〔Gilma
n、N.W.:Chem.Comm.（1971）733〕。
図式39 エステル（240）のけん化は、カルボン酸（238）を与え
る。
次に、アルデヒド（231）は、ピリジニウムクロロクロ
メート（PCC）、スエルン（Swern）および硝酸第二セリ
ウムアンモニウム（CAN）酸化剤を包含する当業者に知
られている種々な方法によつて相当するアルコール（1
7）から製造することができる。
同様に、アルキル化されていないヒドロキシメチルイミ
ダゾール誘導体（16）を、アルキル化されている場合に
ついて前述した反応によつて、アルデヒド、エステル、
カルボン酸およびカルボキサミドへの変換にうけしめる
ことができる。
図式26に記載される反応によつて、化合物（231）上の
アルデヒド官能を酸性複素環式基に変換することができ
る。
図式40は、イミダゾール特に電子けん引基で置換された
イミダゾールをDMFまたはDMSO中で4-ニトロフルオロベ
ンゼンと反応させるとN-フエニルイミダゾール（245）
が得られることを示す。アルデヒド（242）、エステル
（243）およびジエステル（244）のような化合物が特に
よく処理される。ニトロ基は、図式13におけるように更
に処理することができる。
図式40 図式41は、イミダゾール4,5-ジカルボン酸（246）〔R.
G.FargherおよびF.L.Pyman（J.Chem.Soc.（1919）115、
217）の方法によつて製造された〕は、前述した方法に
よつて容易にエステル化してジエステル（247）となし
そして次にアルキル化して（248）に変換し得ることを
示す。4-カルボアルコキシ‐5-ヒドロキシメチルイミダ
ゾール（249）へのジエステルの選択的還元は、水素化
トリ‐t-ブトキシアルミニウムリチウムのような立体的
にかさばつた還元剤で達成することができる。エステル
（248）および（249）は、また、当業者に知られている
通常の方法によつてけん化することができる。
図式41 本発明の化合物およびその製造は、更に以下の実施例に
よつて理解される。以下の実施例は、本発明を限定する
ものではない。これらの実施例において、別に記載しな
い限り、温度はすべて℃でありそして部および％は重量
による。
実施例１ Ａ部:2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-シアノベンジル）‐5
-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 メタノール300ml中の2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキ
シメチルイミダゾール（米国特許第4,355,040号に記載
されたようにして製造した。3.56g、40ミリモル、１当
量）の溶液に、新らしく製造したナトリウムメトキシド
溶液（MeOH30ml中のNa0.92g、40ミリモル、１当量）を
滴加する。0.5時間攪拌した後、メタノールを真空除去
しそして得られたガラス状物質をDMF100mlに溶解する。
この混合物に、DMF中のα‐ブロモ‐p-トルニトリル
（8.60g、44ミリモル、1.1当量）の溶液を加えそして全
体の内容物をN2下室温で一夜攪拌する。次に、溶剤を真
空除去しそして残留物を酢酸エチル300mlおよびH2O300m
lに溶解する。層を分離しそして水性層を酢酸エチル300
mlづつで２回抽出する。有機層を乾燥し次に蒸発しそし
て粗生成物を1:1のヘキサン／酢酸エチルを使用してシ
リカゲル上でフラツシユクロマトグラフイー処理して融
点92.5〜98.0°の白色固体として一つのレジオアイソマ
ー6.83gを得た。NMR（200MHz,CDCl3）δ7.65（d,2H,J＝
8Hz）;7.13（d,2H,J＝8Hz）;5.30（s,2H）;4.46（s,2
H）;2.49（t,2H,J＝7Hz）;1.59（m,2H）;1.28（m,2H）;
0.84（t,3H,J＝7Hz）。C16H18N3OClに対する質量：計算
値:303.1138。実測値:303.1124。
連続溶離によつて、つぎの表のはじめの記載として以下
に示された第２のレジオアイソマー3.56gが白色固体と
して得られた。
出発物質として適当に置換されたイミダゾールおよびベ
ンジルハライドを使用して実施例１のＡ部に記載した操
作によつて以下に示す中間体を製造したまたは製造する
ことができた。
Ｂ部:2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-シアノベンジル）‐5
-シアノメチルイミダゾールの製造 最小量のCHCl3中の2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-シアノ
ベンジル）‐5-ヒドロキシメチルイミダゾール（3.0g、
9.9ミリモル、１当量）の溶液に、塩化チオニル（3.06m
l、49ミリモル、５当量）を徐々に滴加する。混合物
を、室温で２時間攪拌し、その後、溶剤を真空除去しそ
して残留物をトルエン（200ml）に懸濁する。トルエン
を回転蒸発器上で除去しそしてこの操作を再び反復して
すべての微量の塩化チオニルをすべて除去する。次に、
クロライドをDMSOに溶解し（溶解する最小量のDMSOを使
用）そしてDMSO（200ml）中のシアン化ナトリウム（2.9
0g、59ミリモル、６当量）の溶液に加える。溶液を、N2
下室温で一夜攪拌し、その後H2O500mlを加えそして水性
層を酢酸エチル300mlで３回抽出する。有機層を乾燥し
次に濃縮しそして残留物を4:1のヘキサン／酢酸エチル
を使用してシリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイ
ー処理して融点109.3〜113.0°の明るい黄色の固体1.62
gを得た。NMR（200MHz,CDCl3）δ7.70（d,2H,J＝10H
z）;7.12（d,2H,J＝10Hz）;3.51（s,2H）;2.60（t,2H,J
＝7Hz）;1.70（m,2H）;1.40（m,2H）;0.90（t,3H,J＝7H
z）。質量スペクトルは、M+＝312/314。C17H17ClN4に対
する質量：計算値:312.1139。実測値:312.1126。
出発物質として適当に置換されたイミダゾールおよびベ
ンジルハライドを使用して実施例のＢ部に記載した操作
によつて以下に示す中間体を製造したまたは製造するこ
とができた。
a NMR（200MHz,CDCl3）δ7.66（d,2H,J＝7Hz）;7.12
（d,2H,2,J＝7Hz）;5.15（s,2H）;3.69（s,2H）,2.56
（t,2H,J＝7Hz）;1.62（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.33（ｑ
のt,2H,J＝7,7Hz）;0.87（t,3H,J＝7Hz）。
b NMR（200MHz,CDCl3）δ8.24（d,2H,J＝10Hz）;7.18
（d,2H,J＝10Hz）;5.20（s,2H）;3.67（s,2H）;2.55
（t,2H,J＝7Hz）;1.64（m,2H）;1.34（m,2H）;0.85（t,
3H,J＝7Hz）。
c NMR（200MHz,CDCl3）δ7.80（d,1H,J＝10Hz）;7.64
（ｄのd,1H,J＝10.10Hz）;7.53（ｄのd,1H,J＝10.10H
z）;6.74（d,1H,J＝10Hz）;5.37（s,2H）;3.64（s,2
H）;2.55（t,2H,J＝7Hz）;1.67（m,2H）;1.34（m,2H）;
0.85（t,3H,J＝7Hz）。
d NMR（200MHz,CDCl3）δ7.66（d,1H,J＝7Hz）;7.54
（ｄのd,1H,J＝7,7Hz）;7.33（s,1H）;7.25（d,1H,J＝7
Hz）;5.25（s,2H）;3.56（s,2H）;2.61（t,2H,J＝7H
z）;1.69（m,2H）;1.35（m,2H）;0.91（t,3H,J＝7H
z）。
Ｃ部:2-ブチル‐1-（4-カルボキシベンジル）‐4-クロ
ロイミダゾール‐5-酢酸の製造 2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-シアノベンジル）‐5-（シ
アノメチル）イミダゾール（0.5g）および1:1の12N HCl
/氷酢酸の溶液（10ml）を混合しそして６時間還流す
る。溶剤を回転蒸発器によつて除去しそして得られた固
体をイソプロパノールで洗浄しそして過する。母液を
1:1のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上で
フラツシユクロマトグラフイー処理して生成物60mgを得
た。更に、カラムをイソプロパノールでフラツシユし次
いで蒸発残留物の分取用TLCによつて、更に、生成物100
mgを得た。NMR（200MHz,DMSO-d6）δ7.90（d,2H,J＝8H
z）;7.12（d,2H,J＝8Hz）;5.30（s,2H）;3.08（s,2H）;
2.50（t,2H,J＝7Hz）;1.49（m,2H）;1.24（m,2H）;0.79
（t,3H,J＝7Hz）。C13H19ClN2O4に対する質量：計算値:
350.1033。実測値:350.1066。
実施例２ Ａ部:2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-ニトロベンジル）イ
ミダゾール‐5-酢酸の製造 2-ブチル‐4-クロロ‐5-（シアノメチル）‐1-（4-ニト
ロベンジル）イミダゾール（7.08g）および12N HClおよ
び氷酢酸の1:1混合物（175ml）を、混合しそして６時間
還流する。溶剤を回転蒸発器によつて除去し次に水（30
0ml）を残留物に加える。数分後に、沈澱した生成物を
集めそして乾燥して固体7.35gを得た。融点207.0〜210.
0°。NMR（200MHz,DMSO-d6／CDCl3）δ8.20（d,2H,J＝1
0Hz）;7.22（d,2H,J＝10Hz）;5.28（s,2H）;3.42（s,2
H）;2.52（t,2H,J＝7Hz）;1.64（m,2H）;1.34（m,2H）;
0.86（t,3H,J＝7Hz）。C16H18ClN3O4に対する分析値：
計算値:C54.63、H5.16、N11.94。実測値:C54.52、H5.0
5、N12.21。
Ｂ部：メチル2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-ニトロベンジ
ル）イミダゾール‐5-アセテートの製造 2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-ニトロベンジル）イミダゾ
ール‐5-酢酸（7.35g、20.9ミリモル、１当量）、ジオ
キサン中の3.1M HCl（34.0ml、105.4ミリモル、５当
量）およびメタノール100mlを、混合しそして7.5時間還
流する。溶剤を回転蒸発器によつて除去しそして残留物
を塩化メチレンおよび1N NaOH（それぞれ300ml）にと
る。層を分離しそして有機層を1N NaOH（それぞれ300m
l）で２回以上洗滌し、乾燥しそして濃縮して明るいピ
ンク色の固体5.43gを得た。融点97.5〜100.0°。NMR（2
00MHz,DMSO-d6）δ8.23（d,2H,J＝9Hz）;7.33（d,2H,J
＝9Hz）;5.50（s,2H）;3.73（s,2H）;3.40（s,3H）;2.6
6（t,2H,J＝7Hz）;1.53（m,2H）;1.22（m,2H）;0.76
（t,3H,J＝7Hz）。C17H20N3O4Clに対する質量：計算値:
365.1140。実測値:365.1158。
また、2-ブチル‐5-クロロ‐1-（4-ニトロベンジル）イ
ミダゾール‐5-酢酸から実施例２のＢ部に記載した操作
によつて、メチル2-ブチル‐5-クロロ‐1-（4-ニトロベ
ンジル）イミダゾール‐5-アセテートを製造した。NMR
（200MHz,CDCl3）δ8.23（d,2H,J＝10Hz）;7.20（d,2H,
J＝10Hz）;5.21（s,2H）;3.75（s,3H）;3.67（s,2H）;
2.58（ｔのt,2H,J＝7Hz）;1.32（ｔのq,2H,J＝7Hz）;0.
86（t,3H,J＝7Hz）。C17H20ClN3O4に対する質量：計算
値:365.1142。実測値:365.1132。
Ｃ部：メチル2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-アミノベンジ
ル）イミダゾール‐5-アセテートの製造 メチル2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-ニトロベンジル）イ
ミダゾール‐5-アセテート（5.00g、13.7ミリモル、１
当量）、鉄（2.67g、47.8ミリモル、3.5当量）、氷酢酸
（5.47ml、95.3ミリモル、７当量）およびメタノール
（250ml）の混合物を、5.5時間還流する。溶剤を回転蒸
発器によつて除去する。残留物を水（300ml）でうすめ
そして酢酸エチル300mlづつで５回抽出する。有機層を
乾燥し次に濃縮する。残留物を、75:25のヘキサン／酢
酸エチルを使用してシリカゲル上でフラツシユクロマト
グラフイー処理して金色がかつた黄色の油4.53gを得
た。この油は、数日間放置した後結晶化する。NMR（200
MHz,CDCl3）δ6.72（d,2H,J＝7Hz）;6.60（d,2H,J＝7H
z）;4.99（s,2H）;3.61（s,3H）;3.47（s,2H）;2.60
（t,2H,J＝7Hz）;1.68（m,2H）;1.35（m,2H）;0.86（t,
3H,J＝7Hz）。質量スペクトルはＭ＋＝335/337を示す。
C17H22N3O2Clに対する質量：計算値:335.1400。実測値:
335.1407。
相当するニトロ中間体から実施例２のＣ部に記載した操
作によつて、次の中間体を製造した。
a NMR（200MHz,CDCl3）δ6.85（d,2H,J＝7Hz）;6.33
（d,2H,J＝7Hz）;4.95（s,2H）;3.69（s,3H）;2.57（t,
2H,J＝7Hz）;1.59（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.30（ｑのt,
2H,J＝7,7Hz）;0.86（t,3H,J＝7Hz）。
b NMR（200MHz,CDCl3）δ6.74（d,2H,J＝10Hz）;6.60
（d,2H,J＝10Hz）;4.97（s,2H）;4.95（s,2H）;3.56
（t,2H,J＝7Hz）;1.86（s,3H）;1.64（ｔのt,2H,J＝7,7
Hz）;1.33（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.85（t,3H,J＝7H
z）。
c NMR（200MHz,CDCl3）δ6.80（d,2H,J＝10Hz）;6.69
（d,2H,J＝10Hz）;5.05（s,2H）;4.43（s,2H）;2.56
（t,2H,J＝7Hz）;1.56（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.26（ｑ
のt,2H,J＝7,7Hz）;0.83（t,3H,J＝7Hz）。
Ｄ部：メチル2-ブチル‐1-〔4-（2-カルボキシベンズア
ミド）ベンジル〕‐4-クロロ‐イミダゾール‐5-アセテ
ートの製造 メチル2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-アミノベンジル）イ
ミダゾール‐5-アセテート（500mg、1.5ミリモル、１当
量）のクロロホルム溶液（10ml）を、フタル酸無水物
（221mg、1.5ミリモル、１当量）のクロロホルム溶液
（10ml）と混合する。室温で数分攪拌した後に、生成物
が沈澱しはじめる。24時間後に、生成物を過し、最小
量のCHCl3で洗滌し次に乾燥して白色固体400mgを得た。
若干の蒸発後に、更に母液から生成物220mgを得た。こ
れらは、融点109.5〜112.5°の同一の融点を有してい
る。NMR（200MHz,DMSO-d6）δ10.37（s,1H）;7.85（d,2
H,J＝8Hz）;7.71-7.50（m,5H）;6.96（d,2H,J＝10Hz）;
5.12（s,2H）;3.60（s,2H）;3.49（s,3H）;2.55（t,2,J
＝7Hz）;1.52（m,2H）;1.27（m,2H）;0.83（t,3H,J＝7H
z）。カルボン酸は、1.000N NaOHで滴定してナトリウム
塩を形成することができる。高分解質量スペクトルは、
M-18（H2Oの喪失）を示す。C25H26ClN3O5に対する質
量：計算値:465.1455。実測値:465.1440。
実施例３ Ａ部:2-ブチル‐5-クロロ‐1-（4-ニトロベンジル）イ
ミダゾール‐4-酢酸の製造 実施例２のＡ部に記載した操作によつて、2-ブチル‐5-
クロロ‐4-シアノメチル‐1-（4-ニトロベンジル）イミ
ダゾール（4.48g）を相当するカルボン酸に変換する。
生成物は、濃水酸化アンモニウムによつてpHが約３に上
昇されるまで、水（300ml）の添加によつて沈澱しな
い。濃水酸化アンモニウムによつて、HCl塩からイミダ
ゾールを遊離させる。沈澱した固体は無定形であるそし
て酢酸エチル（５×300ml）を使用して生成物を抽出す
る。有機層を乾燥しそして濃縮して黄色固体3.93gを得
た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、白色固体3.
06gを得た。融点＝138.0〜139.5°。NMR（200MHz,CDC
l3）δ8.25（d,2H,J＝10Hz）;7.21（d,2H,J＝10Hz）;5.
23（s,2H）;3.30（s,3H）;2.63（t,2H,J＝7Hz）;1.63
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.32（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.
87（t,3H,J＝7Hz）。C16H18ClN3O4に対する分析値：計
算値:C54.63、H5.16、N11.94。実測値:C54.75、H5.29、
N12.14。
Ｂ部：メチル2-ブチル‐1-〔4-（2-カルボキシベンズア
ミド）ベンジル〕‐5-クロロイミダゾール‐4-アセテー
トの製造 実施例２に記載した操作によつて、2-ブチル‐5-クロロ
‐1-（4-ニトロベンジル）イミダゾール‐4-酢酸（Ａ
部）をメチル2-ブチル‐1-〔4-（2-カルボキシベンズア
ミド）ベンジル〕‐5-クロロイミダゾール‐4-アセテー
トに変換する。融点150.5〜152.5°。NMR（200MHz,DMSO
-d6）δ13.00（bs,1H）;10.40（s,1H）;7.87（d,1H,J＝
8Hz）;7.67（d,2H,J＝8Hz）;7.71-7.52（m,3H）;7.02
（d,2H,J＝8Hz）;5.13（s,2H）;3.61（s,3H）;3.52（s,
2H）;2.59（t,2H,J＝7Hz）;2.53（ｔのt,2H,J＝7,7H
z）;1.28（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.82（t,3H,J＝7H
z）。C25H26ClN3O5に対する質量：計算値:465.1455。実
測値:465.1460。
実施例４ Ａ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-メトキシメチル‐1-（4
-ニトロベンジル）イミダゾールの製造 2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐1-（4-ニ
トロベンジル）イミダゾール（10.5g、32.4ミリモル、
１当量）、濃硫酸（26ml）およびメタノール（300ml）
を、混合しそして一夜還流する。溶剤を真空下で除去し
そして残留物を水（約300ml）にとる。pHを1N NaOHで５
に調整しそして次にこの水性部分を酢酸エチル（３×25
0ml）で抽出する。有機層を集め、乾燥（MgSO4）し次に
溶剤を真空除去してコハク色の油11.57gを得た。NMR（2
00MHz,CDCl3）δ8.22（d,2H,J＝8Hz）;7.15（d,2H,J＝8
Hz）;5.26（s,2H）;4.25（s,2H）;3.23（s,3H）;2.52
（t,2H,J＝7Hz）;1.64（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.28（ｑ
のt,2H,J＝7,7Hz）;0.81（t,3H,J＝7Hz）。C16H20ClN3O
3・(H2O)0.5に対する分析値：計算値:C55.41、H6.10、Ｃ
10.22。実測値:C55.21、H6.22、Cl9.92。
Ｂ部:1-（4-アミノベンジル）‐2-n-ブチル‐4-クロロ
‐5-（メトキシメチル）イミダゾールの製造 N2下において、メタノール（100ml）中の2-n-ブチル‐4
-クロロ‐5-メトキシメチル‐1-（4-ニトロベンジル）
イミダゾール（11.22g）の溶液に、注意深く10％パラジ
ウム付炭素1.0gを加える。次に、水素ガスを溶液に４時
間通す。溶液をセライト を通して過しそして溶剤を
真空除去してコハク色の油9.23gを得た。NMR（200MHz,C
DCl3）δ7.99（s,1H）;6.78（ｄのd,4H,J＝5.5Hz）;5.0
5（s,2H）;4.24（s,2H）;3.27（s,3H）;2.59（t,2H,J＝
7Hz）;1.62（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.32（ｑのt,2H,J＝
7,7Hz）;0.84（t,3H,J＝7Hz）。C16H23ClN3Oに対する質
量：計算値:307.1451。実測値:307.1460。
Ｃ部:2-ブチル‐1-〔4-（2-カルボキシベンズアミノ）
ベンジル〕‐4-クロロ‐5-（メトキシメチル）イミダゾ
ールの製造 実施例２のＤ部の操作を使用して1-（4-アミノベンジ
ル）‐2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-（メトキシメチル）イ
ミダゾール（3.00g、9.7ミリモル、１当量）およびフタ
ル酸無水物（1.44g、9.7ミリモル、１当量）から上記化
合物を製造した。処理することによつて、灰白色の粉末
1.71gを得た。このものを、アセトニトリルで洗滌す
る。不溶性物質を過しそして乾燥して融点165.5〜16
6.5℃の白色粉末1.17gを得た。NMR（200MHz,DMSO-d6）
δ13.01（m,1H）;10.39（s,1H）;7.87（d,1H,J＝7Hz）;
7.75-7.46（m,5H）;7.03（d,2H,J＝8Hz）;5.16（s,2
H）;4.30（s,2H）;3.20（s,3H）;2.54（t,2H,J＝7Hz）;
1.54（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.30（ｑのt,2H,J＝7,7H
z）;0.83（t,3H,J＝7Hz）。C24H26ClN3O4に対する分析
値：計算値:C63.22、H5.75、Cl7.78。実測値:C63.54、H
5.76、Cl7.58。
適当に置換されたアニリン誘導体および適当な無水物ま
たは酸塩化物から実施例２〜４に記載した操作によつて
第１表に示した実施例５〜18の化合物を製造したまたは
製造することができた。
a NMR（200MHz,CDCl3）δ9.48（bs,1H）;7.87-7.61（m,
2H）;7.5-7.04（m,8H）;6.69（d,2H,J＝9Hz）;4.98（s,
2H）;3.45（s,3H）;3.40（s,2H）;2.56（m,2H）;1.48
（m,2H）;1.26（m,2H）;0.72（t,3H,J＝7Hz）。
b NMR（200MHz,DMSO-d6）δ11.40（s,1H）;7.93（m,1
H）;7.75（m,1H）;7.65（d,2H,J＝9Hz）;7.52（m,2H）;
7.07（d,2H,J＝9Hz）;5.18（s,2H）;4.30（s,2H）;3.22
（s,3H）;2.54（t,2H,J＝7Hz）;1.53（ｔのt,2H,J＝7,7
Hz）;1.31（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.84（t,3H,J＝7H
z）。
実施例19 2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐1-（4-カル
ボキシベンジル）イミダゾールの製造 標記化合物を、実施例２のＡ部に記載した方法によつて
2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐1-（4-シア
ノベンジル）イミダゾールから製造した。
NMR（200MHz,CDCl3＋DMSO-d6）δ7.96（d,2H,J＝8Hz）;
7.13（d,2H,J＝8Hz）;5.33（s,2H）;4.40（s,2H）;2.50
（t,2H,J＝7Hz）;1.57（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.27（ｑ
のt,2H,J＝7,7Hz）;0.85（t,3H,J＝7Hz）。
実施例20 5-アセトキシメチル‐2-ブチル‐1-（4-カルボキシベン
ジル）‐4-クロロイミダゾールの製造 2-ブチル‐1-（4-カルボキシベンジル）‐4-クロロ‐5-
（ヒドロキシメチル）イミダゾール（2.00g、6.2ミリモ
ル、１当量）、酢酸無水物（1.46ml、15.5ミリモル、2.
5当量）、トリエチルアミン（2.59ml、18.6ミリモル、
３当量）およびTHF（50ml）を、混合しそして３日間攪
拌する。水（200ml）を溶液に加えそして混合物を0.5時
間攪拌する。pHを濃塩酸で５に低下しそして混合物を酢
酸エチル（３×100ml）で抽出する。有機層を乾燥（MgS
O4）しそして濃縮して褐色の油2.47gを得た。この生成
物（2.16g）を最小量の酢酸エチルに溶解しそしてジシ
クロヘキシルアミン（DCHA）（1.18ml、１当量）を加え
次に混合する。溶液を徐々に一夜蒸発させる。次に、そ
のようにして得られたDCHA塩（1.43g）を酢酸エチル（1
00ml）にとりそして1N HCl（３×100ml）次いで食塩水
で洗滌する。有機層を乾燥（MgSO4）し次に濃縮して黄
色の油（670mg）を得た。NMR（200MHz,CDCl3）δ8.09
（d,2H,J＝10Hz）;7.05（d,2H,J＝10Hz）;5.20（s,2
H）;4.98（s,2H）;2.58（t,2H,J＝7Hz）;1.82（ｔのt,2
H,J＝7,7Hz）;1.33（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.86（t,3,J
＝7Hz）。C18H21ClN2O4に対する分析値：計算値:C59.2
6、H5.80、N7.68。実測値:C58.89、H6.17、N7.39。C18H
21ClN2O4に対する質量：計算値:364.1200。実測値:364.
1167。
実施例21 メチル2-ブチル‐4-クロロ‐1-〔4-（トリフルオロメチ
ルスルホンアミド）ベンジル〕イミダゾール‐5-アセテ
ートの製造 塩化メチレン（5ml）中のトリフリツク酸無水物（trifl
ic anhydride）（0.88ml、5.2ミリモル、１当量）の溶
液を、−78℃の塩化メチレン20ml中のメチル2-ブチル‐
1-（4-アミノベンジル）‐4-クロロイミダゾール‐5-ア
セテート（1.74g、5.2ミリモル、１当量）およびトリエ
チルアミン（1.44ml、10.4ミリモル、２当量）の溶液に
滴加する。溶液を−78℃で１時間保持しその後それを室
温に加温する。24時間後に、反応を水（100ml）で停止
しそしてpHを濃縮HClで５に調整しそして水性混合物を
塩化メチレン（５×100ml）で抽出する。有機層を乾燥
（MgSO4）し、濃縮し次に残留物を1:1のヘキサン／酢酸
エチルを使用してシリカゲル上でフラツシユクロマトグ
ラフイー処理する。粗生成物をカラムに適用しながら1:
1のヘキサン／酢酸エチル溶液中の形成した結晶性生成
物（1.03g）を単離する。母液のクロマトグラフイー処
理によつて、更に標記化合物1.03gを白色固体として得
た。融点154.0〜157.0。生成物は、1.000N NaOH1当量で
滴定できる。NMR（200MHz,CDCl3）δ7.32（d,2H,J＝10H
z）;6.91（d,2H,J＝10Hz）;5.15（s,2H）;3.62（s,3
H）;3.46（s,2H）;2.55（t,2H,J＝7Hz）;1.56（m,2H）;
1.26（m,2H）;0.72（t,3H,J＝7Hz）。C18H21N3O4SF3Cl
に対する質量：計算値:467.0890。実測値:467.0872。
適当に置換された1-（アミノベンジル）イミダゾールを
使用して上記実施例に記載した方法によつて、第２表の
実施例22〜25の化合物を製造したまたは製造することが
できた。ある場合においては、これらの化合物は、当業
者に知られているエステル加水分解を行うことができ
る。
a NMR（200MHz,CDCl3）δ7.29（d,2H,J＝10Hz）;6.64
（d,2H,J＝10Hz）;5.11（s,2H）;3.45（s,2H）:2.56
（t,2H,J＝7Hz）;1.60（m,2H）;1.30（m,2H）;0.85（t,
3H,J＝7Hz） 実施例26 2-ブチル‐4-クロロ‐5-〔（1H-テトラゾール‐5-イ
ル）メチル〕‐1-〔3-（1H-テトラゾール‐5-イル）ベ
ンジル〕イミダゾールの製造 2-ブチル‐4-クロロ‐1-（3-シアノベンジル）‐5-（シ
アノメチル）イミダゾール（2.00g、6.4ミリモル、１当
量）、塩化アンモニウム（0.91g、17ミリモル、2.7当
量）、ナトリウムアジド（1.11g、17ミリモル、2.7当
量）およびDMF（25ml）を、混合しそして80℃で24時間
攪拌する。混合物を過しそして溶剤を回転蒸発器によ
つて除去する。残留物を、水（100ml）および塩化メチ
レン（100ml）に溶解する。層を分離しそして水性層を
再び塩化メチレン（２×100ml）で抽出する。次に水性
層を濃塩酸で酸性にしてpH3にする。沈澱した固体を集
めそして乾燥して黄褐色の固体として標記化合物560mg
を得た。融点254°（暗色化）、258°（分解）。次に、
生成物を1.000N NaOHで滴定した場合、生成物は正確に
２つの酸性官能の存在を示す。NMR（200MHz,DMSO-d6）
δ8.79（d,1H,J＝7Hz）;7.69（s,1H）;7.53（t,1H,J＝7
Hz）;7.10（d,1H,J＝7Hz）;5.37（s,2H）;4.23（s,2
H）:2.57（t,2H,J＝7Hz）;1.53（ｔのt,2H,J＝7Hz）;1.
27（ｑのt,2H,J＝7Hz）;0.80（t,3H,J＝7Hz）。C17H19C
lN10に対する分析値：計算値:C51.19、H4.80。実測値:C
51.04、H4.69。
実施例27 2-ブチル‐4-クロロ‐5-〔（1H-テトラゾール‐5-イ
ル）メチル〕‐1-〔4-（1H-テトラゾール‐5-イル）ベ
ンジル〕イミダゾールの製造 標記化合物を、実施例26に記載した操作によつて2-ブチ
ル‐4-クロロ‐1-（4-シアノベンジル）‐5-（シアノメ
チル）イミダゾールから製造した。融点228（暗色
化）、229.0〜230°（分解）。1.000N NaOHによる滴定
は、正確に２つの酸官能の存在を示す。NMR（200MHz,DM
SO-d6）δ7.95（d,2,J＝7Hz）;7.13（d,2,J＝7Hz）;5.3
4（s,2）;4.23（s,2）;2.53（t,2,J＝7Hz）;1.50（ｔの
t,2,J＝7,7Hz）;1.26（ｑのt,2,J＝7Hz）;0.79（t,3,J
＝7Hz）;IR3420br,1930br,740cm-1。C13H19ClN10に対す
る質量：計算値:398.1482。実測値:398.1509。
実施例28 2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐1-（4-N-フ
タルイミドベンジル）イミダゾールの製造 塩化メチレン20ml中の1-（4-アミノベンジル）‐2-ブチ
ル‐4-クロロ‐5-（ヒドロキシメチル）イミダゾール
（1.00g、3.4ミリモル、１当量）を、塩化フタロイル
（0.49ml、3.4ミリモル、１当量）、トリエチルアミン
（0.95ml、6.82ミリモル、２当量）および塩化メチレン
（500ml）の攪拌溶液に滴加する。11日後に、溶剤を回
転蒸発器によつて除去しそして残留物を、1:1のヘキサ
ン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でフラツシユク
ロマトグラフイー処理して明るい黄色のガラス様固体と
して標記化合物240mgを得た。融点65.0〜73.5°。NMR
（200MHz,CDCl3）δ（重要なピークのみ）7.97（m,2
H）;7.79（m,2H）;7.43（d,2,J＝10Hz）;7.11（d,2H,J
＝10Hz）;4.50（s,2H）;2.57（t,2H,J＝7Hz）;1.67（m,
2H）;1.34（m,2H）;0.87（t,3H,J＝7Hz）。C23H22ClN3O
3に対する質量：計算値:423.1349。実測値:423.1324。
実施例29 メチル2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-N-フタルイミドベン
ジル）イミダゾール‐5-アセテートの製造 メチル2-ブチル‐1-〔4-（2-カルボキシベンズアミド）
ベンジル〕‐4-クロロイミダゾール‐5-アセテート（1.
00g）、メタノール（50ml）およびジオキサン中の3.1N
HCl3.6mlを、６日間還流する。溶剤を真空除去しそして
残留物を酢酸エチル（100ml）にとる。有機相を1N NaOH
（２×100ml）および食塩水（１×100ml）で洗滌し、乾
燥（MgSO4）し次に濃縮する。残留物を、75:25のヘキサ
ン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でフラツシユク
ロマトグラフイー処理して油400mgを得た。このもの
は、最後には結晶化する。融点141.5〜143.0°。NMR（2
00MHz,CDCl3）δ7.92（m,2H）;7.80（m,2H）;7.43（d,2
H,J＝10Hz）;7.08（d,2H,J＝10Hz）;5.17（s,2H）;3.62
（s,3H）;3.50（s,2H）;2.62（t,2H,J＝7Hz）;1.71（ｔ
のt,2H,J＝7,7Hz）;1.36（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.89
（t,3H,J＝7Hz）。C25H24ClN3O4に対する質量：計算値:
465.1455。実測値:465.1440。
実施例30 メチル2-ブチル‐4-クロロ‐1-〔4-（（N-トリフルオロ
メタンスルホニル）アントラニルアミド）ベンジル〕イ
ミダゾール‐5-アセテートの製造 メチル‐1-（4-アミノベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロ
‐5-イミダゾールアセテート（1.00g、2.98ミリモル、
１当量）、N-（トリフルオロメタンスルホニル）アント
ラノイルクロライド（EP003836に記載されている）（0.
86g、2.99ミリモル、１当量）および重炭酸ナトリウム
（1.25g、14.9ミリモル、５当量）を、混合しそして塩
化メチレン50ml中で攪拌する（酸クロライドを最後に加
える）。反応混合物を2.5時間後に過し、液から溶
剤を真空除去し次に残留物を酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶して明るい黄色の結晶1.07gを得る。融点151.0〜
152.0°。NMR（200MHz,CDCl3）δ9.32（s,1H）;8.02
（d,1H,J＝10Hz）;7.79（d,1H,J＝10Hz）;7.56（ｄのd,
2H,J＝10.10Hz）7.50（d,2H,J＝10Hz）;7.78（ｄのd,1
H,J＝10.10Hz）;6.86（d,2H,J＝10Hz）;5.10（s,2H）;
3.58（s,3H）;3.45（s,2H）;2.45（t,2H,J＝7Hz）;1.52
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.22（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.
75（t,3H,J＝7Hz）。1.000N NaOHによる生成物の滴定
は、正確に１つの酸性官能の存在を示す。C25H26ClF3N4
O5Sに対する分析値：計算値:C51.15、H4.46、N9.54。実
測値:C50.95、H4.26、N9.67。C25H26ClF3N4O5Sに対する
質量：計算値:586.1264。実測値:586.1222。
実施例31 2-ブチル‐4-クロロ‐1-〔4-（（N-トリフルオロメタン
スルホニル）アントラニルアミド）ベンジル〕イミダゾ
ール‐5-酢酸の製造 メチル2-ブチル‐4-クロロ‐1-〔4-（（N-トリフルオロ
メタンスルホニル）アントラニルアミド）ベンジル〕イ
ミダゾール‐5-アセテート（400mg、0.66ミリモル、１
当量）を、N2下で1.0N NaOH（0.66ml、0.66ミリモル、
１当量）中において３時間攪拌する。pHを1.0N HClで５
に調整しそして生成物の沈澱を集めそして乾燥して白色
の固体として標記化合物120mgを得た。NMRスペクトル
は、メチルエステルがなくなつていることを示す。質量
スペクトルは、M-CO2ピークを示す。C23H24ClF3N4O3Sに
対する質量：計算値:528.1209。実測値:528.1236。
実施例32 2-ブチル‐1-〔4-（2-カルボキシベンズアミド）ベンジ
ル〕‐4-クロロイミダゾール‐5-酢酸の製造 標記化合物を、実施例31に記載した操作によつて、メチ
ル‐2-ブチル‐1-〔4-（2-カルボキシベンズアミド）ベ
ンジル〕‐4-クロロイミダゾール‐5-アセテートから製
造した。融点170.5〜175.0°。
適当なアニリンおよび酸クロライド出発物質を使用し
て、実施例30および31に記載した操作によつて、第３表
の実施例33〜53の化合物を製造したまたは製造すること
ができた。
a NMR（200MHz,CDCl3）δ8.69（s,1H）;7.82（s,1H）;
7.75（d,1H,J＝7Hz）;7.59（d,2H,J＝10Hz）;7.55（d,1
H,J＝7Hz）;7.45（t,1H,J＝7Hz）;6.87（d,2H,J＝10H
z）;5.06（s,2H）;3.60（s,3H）;3.46（s,2H）;2.54
（t,2H,J＝7Hz）;1.55（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.24（ｑ
のt,2H,J＝7.7Hz）;0.78（t,3H,J＝7Hz）。
b NMR（DMSO-d6）δ14.14（bs,1H）;13.12（bs,1H）、
7.98（d,1H,J＝9Hz）;7.65（d,2H,J＝9Hz）;7.62（s,1
H）;7.48（d,1H,J＝9Hz）;7.31（t,1H,J＝9Hz）;7.17
（d,2H,J＝9Hz）;6.98（t,1H,J＝9Hz）;5.43（s,2H）;
4.43（s,2H）;2.88（t,2H,J＝7Hz）;1.46（ｔのt,2H,J
＝7,7Hz）;1.23（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）,0.77（t,3H,J＝
7Hz）。
実施例54 Ａ部：エチルn-ヘプチルイミデート塩酸塩の製造 ０°に冷却した無水エタノール25ml中のカプリロニトリ
ル（30g、0.24モル）の溶液に、HClガス（9.6g、0.26モ
ル）を導入する。０°で７日後に、粘稠な溶液を無水エ
ーテル250mlでうすめそして沈澱した生成物を粗いフリ
ツト上で吸引過しそしてエーテルで洗滌しその後真空
下において残留溶剤を除去する。生成物を窒素下０°で
貯蔵して白色の固体22g（44％）を得る。NMR（200MHz,D
MSO-d6）δ4.40（q,2H,J＝7Hz）;3.30（m,4H）;2.45
（m,4H）;1.40-0.75（m,12H）。質量スペクトル172（M-
Cl）。
Ｂ部:2-ヘプチル‐5-（ヒドロキシメチル）イミダゾー
ルの製造 高圧（ボンベ）反応器に、エチルn-ヘプチルイミデート
塩酸塩（22g、0.11モル）、1,3-ジヒドロキシアセトン
二量体（9.5g、0.053モル）および液体アンモニア（60
g、3.5モル）を入れる。反応器を密閉しそして70℃で12
時間加熱する。粗生成物（24.7g）を、フラツシユクロ
マトグラフイー（シリカゲル300g、10:1のEtOAc/EtOH）
処理によつて精製して明るい黄色の固体12.7g（61％）
を得た。融点82〜84°。NMR（200MHz,CDCl3／アセトン
‐d6）δ6.75（s,1H）;4.50（s,2H）;4.50-4.25（br s,
2H）;2.60（t,2H,J＝8Hz）;1.75-1.60（m,2H）;1.40-1.
15（m,8H）;0.95-0.75（m,3H）。
質量スペクトル196.167（M-Et）、149（M-Et-H2O）。
Ｃ部:4-クロロ‐2-ヘプチル‐5-ヒドロキシメチルイミ
ダゾールの製造 EtOH/1,4-ジオキサン（1:1、600ml）中の2-ヘプチル‐5
-（ヒドロキシメチル）イミダゾール（10.0g、51ミリモ
ル）の溶液に、N-クロロサクシンイミド（7.9g、59ミリ
モル）を加える。室温で１時間攪拌した後、溶剤を回転
蒸発器上で除去しそして固体残留物を酢酸エチルおよび
水（それぞれ300ml）の間に分配する。有機相を、水（1
50ml）で洗滌し、乾燥（MgSO4）し、過し次に濃縮し
て粗生成物12.4gを得た。再結晶（1:1のEtOAc/ヘキサ
ン、60ml）によつて、白色結晶5.7g（45％）を得た。融
点134〜140°。NMR（200MHz,CDCl3／CD3OD）δ4.50（s,
2H）;4.00-3.80（br s,2H）;2.65（t,2H,5Hz）;1.80-1.
60（m,2H）;1.40-1.20（m,8H）;0.90-0.80（m,3H）。質
量スペクトル230。
Ｄ部:4-クロロ‐2-ヘプチル‐5-（ヒドロキシメチル）
‐1-（4-ニトロベンジル）イミダゾールの製造 乾燥DMF（100ml）中の4-クロロ‐2-ヘプチル‐5-（ヒド
ロキシメチル）イミダゾール（5.2g、20.7ミリモル）の
溶液に、無水のK2CO3（4.3g、31.1ミリモル）次いで4-
ニトロベンジルブロマイド（5.4g、24.9ミリモル）を加
える。溶液を、65〜70°で３〜５時間攪拌する。反応混
合物をEtOAcおよびH2O（それぞれ300ml）を含有する分
離漏斗に注加する。水性相をEtOAc（150ml）で抽出しそ
して合した有機相をH2O（150ml）で３回洗滌し次に乾燥
（MgSO4）し、過しそして濃縮して褐色の粗製油9.0g
を得た。クロマトグラフイー（シリカゲル450g、1:1のE
tOAc/ヘキサン）処理によつて1.3g（全体の収率17％、
理論値の35％）を得た。融点110〜115°。NMR（200MHz,
CDCl3）δ8.20（d,2H,5Hz）;7.20（d,2H,5Hz）;5.35
（s,2H）;4.45（s,2H）;3.10-3.00（m,1H）;2.50（t,2
H,5Hz）;1.75-1.50（m,2H）;1.40-1.10（m,8H）;0.90-
0.75（m,3H）。質量スペクトル365。
Ｅ部:1-（4-アミノベンジル）‐4-クロロ‐2-ヘプチル
‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 EtOH（30ml）および氷酢酸（5ml）中の4-クロロ‐2-ヘ
プチル‐5-ヒドロキシメチル‐1-（4-ニトロベンジル）
イミダゾール（1.00g、2.7ミリモル）の溶液に、鉄粉
（2.5g、44.8ミリモル）を加える。混合物を20分還流下
で攪拌する。溶液を冷却し、鉄を過によつて除去しそ
して溶液をEtOAcおよび20％水性K2CO3（それぞれ150m
l）の間に分配する。有機相を、飽和水性NaClで洗滌
し、乾燥（MgSO4）し、過し次に濃縮して黄色〜オレ
ンジ色の油0.8gを得た。フラツシユクロマトグラフイー
（シリカゲル25g、1:1のEtOAc/ヘキサン）処理によつ
て、黄色〜オレンジ色の油0.74g（80％）を得た。NMR
（200MHz,CDCl3）δ6.80-6.60（ABq,4H,7Hz,32Hz）;5.1
0（s,2H）;4.45（s,2H）;3.75-3.60（m,2H）;2.55（t,2
H,5Hz）;1.75-1.65（m,2H）;1.30-1.15（m,8H）;0.90-
0.80（m,3H）。質量スペクトル335。
Ｆ部:4-クロロ‐2-ヘプチル‐5-ヒドロキシメチル‐1-
〔4-（（N-トリフルオロメタンスルホニル）アントラニ
ルアミド）ベンジル〕イミダゾールの製造 乾燥塩化メチレン（10ml）中の1-（4-アミノベンジル）
‐4-クロロ‐2-ヘプチル‐5-（ヒドロキシメチル）イミ
ダゾール（211mg、0.63ミリモル）の溶液に、無水の重
炭酸ナトリウム（263mg、3.1ミリモル）次いでN-（トリ
フルオロメタンスルホニル）アントラノイルクロライド
（180mg、0.63ミリモル）を加える。２時間後に、混合
物を過し、液を濃縮してそして残留物をフラツシユ
クロマトグラフイー（シリカゲル10g、EtOAc）処理によ
つて精製して淡黄色の固体298mg（81％）を得た。融点9
0〜95°（分解）。NMR（200MHz,CDCl3／CD3OD）δ7.75-
6.80（m,8H）;5.10（s,2H）;4.40（s,2H）;2.50（t,2H,
7Hz）;1.75-1.50（m,2H）;1.35-1.15（m,8H）;0.95-0.8
0（m,3H）。質量スペクトル‐明らかな分解により質量
イオンは観察されない;424（M-NHSO2CF3‐CH3）。
実施例55 Ａ部：エチル3-メトキシプロピルイミデート塩酸塩の製
造 この化合物を、実施例54のＡ部に記載した操作によつて
製造した。エタノール（25ml）中の3-メトキシプロピオ
ニトリル（30g、0.35モル）および塩化水素（14.1g、0.
39モル）から、白色の固体37.7g（64％）が得られた。
質量スペクトル132（M-Cl）。
Ｂ部:5-ヒドロキシメチル‐2-（2-メトキシエチル）イ
ミダゾールの製造 この化合物を、実施例54のＢ部に記載した操作によつ
て、製造した。エチル3-メトキシプロピルイミデート
（36.7g、0.22モル）、1,3-ジヒドロキシアセトン二量
体（19.7g,0.11モル）および液体アンモニア（90g、5.3
モル）から、クロマトグラフイー処理後灰白色の固体1
4.0g（41％）が得られた。融点100〜107°。NMR（200MH
z,DMSO-d6）δ6.70（s,1H）;4.30（s,2H）;3.6（t,2H,5
Hz）;3.20（s,3H）;2.80（t,2H,5Hz）。質量スペクトル
156。
Ｃ部:4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐2-（2-メトキシ
エチル）イミダゾールの製造 この化合物を、実施例54のＣ部に記載した操作によつて
製造した。4-ヒドロキシメチル‐2-（2-メトキシエチ
ル）イミダゾール（13.5g、81.7ミリモル）およびN-ク
ロロサクシンイミド（13.8g、103ミリモル）から、クロ
マトグラフイー（シリカゲル500g、EtOAc）処理後明る
い黄色の固体4.8g（29％）が得られた。融点102〜108
°。NMR（200MHz,CDCl3／CD3OD）δ4.50（s,2H）;3.65
（m,4H）;3.40（s,3H）;2.90（t,2H,5Hz）。質量スペク
トル190。
Ｄ部:4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐2-（2-メトキシ
エチル）‐1-（4-ニトロベンジル）イミダゾールの製造 この化合物を、実施例54のＤ部に記載した操作によつて
製造した。4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐2-（2-メト
キシエチル）イミダゾール（4.3g、22.6g）から、明る
い黄色の固体2.2g（全体で30％、理論値の60％）が得ら
れた。融点91〜95°。NMR（200MHz,CDCl3）δ8.15（d,2
H,8Hz）;7.20（d,2H,8Hz）;5.45（s,2H）;4.45（s,2
H）;3.60（t,2H,5Hz）;3.20（s,3H）;3.15（s,1H）;2.8
0（t,2H,5Hz）。質量スペクトル325。
Ｅ部:1-（4-アミノベンジル）‐4-クロロ‐5-ヒドロキ
シメチル‐2-（2-メトキシエチル）イミダゾールの製造 この化合物を、実施例54のＥ部に記載した操作によつて
製造した。4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐2-（2-メト
キシエチル）‐1-（4-ニトロベンジル）イミダゾール
（2.2g、6.75ミリモル）および鉄粉（6.7g、120ミリモ
ル）から、明るい黄色の固体1.6g（80％）が得られた。
融点164〜167°。NMR（200MHz,CDCl3／CD3OD）δ6.80
（d,2H,7Hz）;6.65（d,2H,7Hz）;5.15（s,2H）;4.45
（s,2H）;4.30（s,3H）;3.60（t,2H,5Hz）;3.25（s,3
H）;2.8（t,2H,5Hz）。質量スペクトル295。
Ｆ部:1-〔4-（2-カルボキシベンズアミド）ベンジル〕
‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐2-（2-メトキシエチ
ル）イミダゾールの製造 1-（4-アミノベンジル）‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチ
ル‐2-（2-メトキシエチル）イミダゾール（150mg、0.5
1ミリモル）のアセトニトリル溶液に、フタル酸無水物
（75mg、0.51ミリモル）のアセトニトリル溶液（2ml）
を加える。室温で一夜攪拌した後、明るい黄色の沈澱が
得られる。混合物を０°に冷却し、細かいフリツト漏斗
上で吸引過しそして固体を冷アセトニトリル、クロロ
ホルム次に最後にエーテル（それぞれ2ml）で洗滌して
明るい黄褐色の固体180mg（80％）を得た。融点185〜18
6°（分解）。NMR（200MHz,CDCl3／CD3OD）δ8.05-6.95
（m,8H）;5.30（s,2H）;4.50（s,2H）;3.60（t,2H,5H
z）;3.25（s,3H）;2.8（t,2H,5Hz）。C22H18ClN3O3（M-
2H2O）に対する質量：計算値:407.1037。実測値:407.10
31。
実施例56 4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐2-（2-メトキシエチ
ル）‐1-〔4-（（N-トリフルオロメタンスルホニル）ア
ントラニルアミド）ベンジル〕イミダゾールの製造 この化合物を、実施例54のＦ部に記載した方法によつて
製造した。アセトニトリル（5ml）中の1-（4-アミノベ
ンジル）‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐2-（2-メト
キシエチル）イミダゾール（200mg、0.68ミリモル）、N
-（トリフルオロメタンスルホニル）アントラノイルク
ロライド（190mg、0.68ミリモル）および重炭酸ナトリ
ウム（280mg、3.3ミリモル）から、クロマトグラフイー
（シリカゲル20g、20:1のEtOAc/EtOH）処理後黄褐色の
固体300mg（81％）が得られた。融点75〜95°（徐々に
分解）。TLCで１ポツト。NMR（200MHz,CDCl3／CD3OD）
δ8.00-6.80（m,8H）;5.15（s,2H）;4.45（s,2H）;3.60
（t,2H,5Hz）;3.15（s,3H）;2.75（t,2H,5Hz）。
実施例54のＤ部、Ｅ部および実施例54のＦ部また実施例
55のＦ部に記載した方法によつて、第４表に示される次
の化合物を製造した。
a NMRδ8.05（d,1H）;7.62（d,2H）;7.52（d,1H）;7.30
（t,1H）;7.17（m,3H）;6.93（m,2H）;5.13（s,2H）;2.
61（quart.,2H）;1.15（t,3H）。
b NMRδ8.04（d,1H）;7.63（d,2H）;7.51（d,1H）;7.28
（t,1H）;7.13（m,3H）;6.89（m,2H）;5.14（s,2H）;3.
11（sept.,1H）;1.11（d,6H）。
c NMRδ8.05（d,1H）;7.64（d,2H）;7.52（d,1H）;7.30
（t,1H）;7.17（m,3H）;6.92（m,2H）;5.15（s,2H）;2.
66（t,2H）;1.53（quint.,2H）;1.28（sext.,2H）;0.83
（t,3H）。
d NMRδ8.07（d,1H）;7.68（d,2H）;7.52（m,2H）;7.30
（m,4H）;6.93（t,1H）;5.29（s,2H）;2.83（t,2H）;1.
56（m,2H）;1.24（m,4H）;0.82（t,3H）。
e NMRδ8.03（d,1H）;7.61（d,2H）;7.51（d,1H）;7.28
（t,1H）;7.10（m,3H）;6.91（t,1H）;6.78（s,1H）;5.
09（s,2H）;2.46（d,2H）;1.62（m,6H）;0.99（m,5
H）。
実施例72 Ａ部:5-ヒドロキシメチル‐2-メルカプト‐1-（4-ニト
ロベンジル）イミダゾールの製造 n-ブタノール（250ml）および氷酢酸（40ml）中の4-ニ
トロベンジルアミン塩酸塩（75g、0.40モル）、1,3-ジ
ヒドロキシアセトン二量体（32.1、0.17モル）およびカ
リウムチオシアネート（51.9g、0.53モル）の混合物
を、室温で48時間はげしく攪拌する。混合物を吸引過
しそして固体を水（300ml）で３回およびエーテル（300
ml）で３回洗滌しその後真空下で一夜乾燥して黄色〜黄
褐色の粉末70.9g（75％）を得た。融点214〜215°（分
解）。NMR（200MHz,DMSO-d6）δ12.25（s,1H;D2O振とう
において不存在）;8.20（d,2H,8Hz）;7.40（d,2H,8H
z）;6.90（s,1H）;5.40（s,2H）;5.25（t,1H,5Hz;D2O振
とうにおいて不存在）;4.15（d,2H,5Hz;D2O振とうにお
いてｓ）。質量スペクトル265。
Ｂ部:5-ヒドロキシメチル‐2-メチルチオ‐1-（4-ニト
ロベンジル）イミダゾールの製造 無水のエタノール（150ml）に水素化ナトリウム（鉱油
中の60％NaH0.70g、17.6ミリモル）を徐々に添加するこ
とによつて、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を
製造する。これに5-ヒドロキシメチル‐2-メルカプト‐
1-（4-ニトロベンジル）イミダゾール（3.9g、14.7ミリ
モル）を加えそして５〜10分攪拌した後ヨードメタン
（2.5g、1.1ml、17.6ミリモル）を加える。室温で３時
間攪拌した後、混合物を回転蒸発器上で濃縮しそして残
留物を酢酸エチル（500ml）および水（250ml）の間に分
配する。水性相を更に酢酸エチル（250ml）で抽出しそ
して合した有機相を水（150ml）、飽和水性塩化ナトリ
ウム（150ml）で洗滌し、乾燥（MgSO4）し、過し次に
濃縮して黄色〜褐色の固体4.1gを得る。酢酸エチルから
の再結晶によつて明るい黄色〜褐色の粉末2.6g（64％）
を得た。融点160〜162°。NMR（200MHz,DMSO-d6）δ8.2
0（d,2H,7Hz）;7.30（d,2H,7Hz）;6.95（s,1H）;5.40
（s,2H）;5.20（t,1H,5Hz;D2O振とうにおいて不存在）;
4.40（d,3H,5Hz;D2O振とうにおいてｓ）;3.40（s,2H;モ
ノ水化物；D2O中でδ3.5）;2.45（s,3H）。質量スペク
トル279。
Ｃ部:1-（4-アミノベンジル）‐5-ヒドロキシメチル‐2
-（メチルチオ）イミダゾールの製造 実施例54のＥ部に記載した操作によつてこの化合物を製
造した。5-ヒドロキシメチル‐2-メチルチオ‐1-（4-ニ
トロベンジル）イミダゾール（21g、75.2ミリモル）お
よび鉄粉末（75g、1.3モル）から、黄色の吸湿性の固体
13.5g（72％）が得られた。NMR（200MHz,CDCl3）δ6.90
（s,1H）;6.85-6.45（q,4H,5Hz,51Hz）;5.10（s,2H）;
4.40（s,2H）;2.40（s,3H）。質量スペクトル249。
Ｄ部:1-〔4-（2-カルボキシベンズアミド）ベンジル〕
‐5-ヒドロキシメチル‐2-（メチルチオ）イミダゾール
の製造。
この場合においては、反応をクロロホルム中で実施しそ
して過した生成物をクロロホルムおよびエーテルで洗
滌するけれども、実施例55のＦ部に記載された方法によ
つてこの化合物を製造した。1-（4-アミノベンジル）‐
5-ヒドロキシメチル‐2-（メチルチオ）イミダゾール
（323mg、1.3ミリモル）およびフタル酸無水物（192m
g、1.3ミリモル）から、黄色の粉末として標記化合物48
8mg（95％）が得られた。融点115〜118°（分解）。
NMR（200MHz,CDCl3,DMSO-d6）δ9.80（s,1H）;8.00-6.8
5（m,9H）;5.20（s,2H）;4.40（s,2H）;2.50（s,3H）。
質量スペクトル379（M-H2O）。
実施例73 1-〔4-（2-カルボキシベンズアミド）ベンジル‐5-ヒド
ロキシメチル‐2-メトキシイミダゾールの製造 Ｃ部における出発物質として5-ヒドロキシメチル‐2-メ
トキシ‐1-（4-ニトロベンジル）イミダゾールを使用す
る以外は実施例72のＣ部およびＤ部を反復することによ
つて、化合物1-〔4-（2-カルボキシベンズアミド）ベン
ジル‐5-ヒドロキシメチル‐2-メトキシイミダゾールを
製造することができる。
実施例74 Ａ部：トランス‐2-（トリフルオロメタンスルホンアミ
ド）シクロヘキサンカルボン酸の製造 実施例21に記載した操作によつて、エチルトランス‐2-
アミノシクロヘキサンカルボキシレート〔E.J.Moriconi
およびP.H.Mazzocchi:J.Org.Chem.31、1372（1966）〕
からエチルトランス‐2-（トリフルオロメタンスルホン
アミド）シクロヘキサンカルボキシレートを合成する。
次に粗生成物（2.59g、8.55ミリモル、１当量）を、N2
下1.00N NaOH（26.5ml）、26.5ミリモル、3.1当量）中
で一夜還流することによつて加水分解する。次に、水
（100ml）を加えそしてpHを1N HClを使用して３に調整
する。水性液を酢酸エチル（３×100ml）で抽出する。
有機層を乾燥（MgSO4）しそして濃縮して結晶性の白色
の固体を得、これを塩化n-ブチルから再結晶する。融点
114.5〜118.5°の生成物1.71gを得た。NMR（200MHz,DMS
O-d6）δ12.47（bs,1H）;9.52（bs,1H）;2.35（ｄのｄ
のd,1H,J＝10,10,4Hz）;2.10-1.13（m,9H）。C8H12F3NO
4Sに対する元素分析値：計算値:C34.91、H4.39、N5.0
9。実測値:C34.73、H4.22、N5.04。
Ｂ部：メチル2-ブチル‐4-クロロ‐1-〔4-（トランス‐
2-（トリフルオロメタンスルホンアミド）シクロヘキサ
ンカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾール‐5-アセ
テートおよびメチル2-ブチル‐4-クロロ‐1-〔4-（シス
‐2-（トリフルオロメタンスルホンアミド）シクロヘキ
サンカルボキシアミド）ベンジル〕イミダゾール‐5-ア
セテートの製造 トランス‐2-（トリフルオロメタンスルホンアミド）シ
クロヘキサンカルボン酸（500mg、1.82ミリモル、１当
量）および塩化チオニル（2.30ml、31.5ミリモル、17.3
当量）を混合しそして２時間還流する。過剰の塩化チオ
ニルを真空除去しそして残留物をトルエン中で懸濁させ
る。トルエンを、回転蒸発によつて除去しそしてこの操
作を反復して微量の塩化チオニルを除去する。最後の回
転蒸発によつて白色結晶性の酸クロライド生成物460mg
を得、これを更に精製することなしに使用する。（IR17
89cm-1）。
メチル2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-アミノベンジル）イ
ミダゾール‐5-アセテート（530mg、1.57ミリモル、１
当量）、トランス‐2-（トリフルオロメタンスルホンア
ミド）シクロヘキサノイルクロライド（460mg、1.57ミ
リモル、１当量）および重炭酸ナトリウム（400mg、4.7
0ミリモル、３当量）を、混合しそしてクロロホルム（2
0ml）中で一夜攪拌する。次に、水（100ml）を加えそし
てpHを1N HClで４に調整する。水性液を塩化メチレン
（３×100ml）で抽出しそして有機層を乾燥しそして濃
縮する。60:40のヘキサン／酢酸エチル‐100％酢酸エチ
ルを使用して残留物をシリカゲル上で勾配フラツシユク
ロマトグラフイー処理して２つの異性体を得る。何れも
ガラス状物として単離される。より早く溶離する生成物
は少量のシス異性体（170mg）であり、他方緩慢に溶離
する生成物は多量のトランス異性体（520mg）である。
トランス異性体:NMR（200MHz,CDCl3）δ8.18（s,1H）;
7.42（d,2H,J＝10Hz）;6.84（d,2H,J＝10Hz）;6.47（b
d,1H,J＝8Hz）;5.07（s,2H）;3.72（m,1H）;3.57（s,3
H）;3.47（s,2H）;2.53（t,2H,7Hz）;2.24-1.12（m,13H
z）;0.82（t,3H,J＝7Hz）。C25H32ClF3N4O5Sに対する分
析値：計算値:C50.63、H5.44、N9.45。実測値:C50.64、
H5.44、N9.16。C25H32ClF3N4O5Sに対する質量：計算値:
592.1734。実測値:592.1731。
シス‐異性体:NMR（200MHz,CDCl3）δ7.94（s,1H）;7.4
2（d,2H,J＝10Hz）;6.88（d,2H,J＝10Hz）;6.52（bd,2
H,J＝8Hz）;5.11（s,2H）;3.75（m,1H）;3.63（s,3H）;
3.48（s,2H）;2.56（t,2H,7Hz）;2.29-1.25（m,13H）;
0.86（t,3H,J＝7Hz）。C25H32ClF3N4O5Sに対する分析
値：計算値:C50.63、H5.44。実測値:C49.87、H5.65。C
25H32ClF3N4O5Sに対する質量：計算値:592.1734。実測
値:592.1689。
実施例75 Ａ部:2-ブチル‐4,5-ジシアノイミダゾールの製造 エチルペンタンイミデート塩酸塩（42.66g、257.8ミリ
モル、１当量）、ジアミノマレオニトリル（27.90g、25
8.1ミリモル、１当量）およびピリジン（400ml）を混合
しそしてN2下で48時間還流する。溶剤を回転蒸発によつ
て除去する。
残留物を酢酸エチルにとりそしてフロリシルの床（３″
×４″）を通して過する。溶剤を真空除去しそして残
留物を60:40のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカ
ゲル上でフラツシユクロマトグラフイー処理して黄色の
固体16.59gを得た。これを、更に精製することなしに次
の工程に使用する。粗生成（3.03g）をエーテル／ヘキ
サンから再結晶することによつて分析用の試料の黄色結
晶1.55gを得る。融点108.0〜109.0°。NMR（200MHz,CDC
l3）δ2.86（t,2H,J＝7Hz）;1.77（ｔのt,2H,J＝7,7H
z）;1.41（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.98（t,3H,J＝7H
z）。C9H10N4に対する分析値：計算値:C62.05、H5.79、
N32.16。実測値:C62.28、H5.81、N32.22。質量スペクト
ルは、M-Hピークを示す。C9H10N4‐Ｈに対する質量：計
算値:173.0827。実測値:173.0785。
Ｂ部:2-ブチル‐4,5-ジシアノ‐1-（4-ニトロベンジ
ル）イミダゾールの製造 アルキル化剤として4-ニトロベンジルブロマイドを使用
して実施例１のＡ部の操作によつて、2-n-ブチル‐4,5-
ジシアノイミダゾールから2-n-ブチル‐4,5-ジシアノ‐
1-（4-ニトロベンジル）イミダゾールを製造した。生成
物は、油として得られた。NMR（200MHz,CDCl3）δ8.29
（d,2H,J＝10Hz）;7.29（d,2H,J＝10Hz）;5.36（s,2
H）;2.67（t,2H,J＝7Hz）;1.70（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;
1.36（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.86（t,3H,J＝7Hz）。C16
H15N5O2に対する質量：計算値:309.1225。実測値:309.1
211。
Ｃ部:1-（4-アミノベンジル）‐2-ブチル‐4,5-ジシア
ノイミダゾールの製造 2-ブチル‐4,5-ジシアノ‐1-（4-ニトロベンジル）イミ
ダゾール（2.00g、6.5ミリモル、１当量）、二塩化錫二
水和物（7.30g、32.3ミリモル、５当量）およびエタノ
ール（13ml）の混合物を、70°で50分攪拌加熱する。混
合物を氷上に注加しそして飽和水性NaHCO3でpHを８に調
整することによつて反応を終らせる。水性混合物を酢酸
エチル（３×100ml）で抽出しそして有機層を乾燥（MgS
O4）し次に濃縮して粘稠なコハク色の油を得る。この油
を、75:25〜70:30のヘキサン／酢酸エチルを使用してシ
リカゲル上でフラツシユクロマトグラフイー処理して黄
色結晶330mgを得る。融点99.0〜103.5°。NMR（200MHz,
CDCl3）δ6.97（d,2H,J＝10Hz）;6.68（d,2H,J＝10H
z）;5.10（s,2H）;2.69（t,2H,J＝7Hz）;1.72（ｔのt,2
H,J＝7,7Hz）;1.38（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.91（t,3H,
J＝7Hz）。C16H17N5に対する質量：計算値:279.1483。
実測値:279.1489。
Ｄ部:2-ブチル‐4,5-ジシアノ‐1-〔4-（（N-トリフル
オロメタンスルホニル）アントラニルアミド）ベンジ
ル〕イミダゾールの製造 1-（4-アミノベンジル）‐2-ブチル‐4,5-ジシアノイミ
ダゾールおよびN-（トリフルオロメタンスルホニル）ア
ントラニル酸クロライドをもつて出発して実施例30に記
載した操作によつて標記化合物を製造した。NMR（200MH
z,CDCl3＋DMSO-d6）δ7.98（d,1H,J＝7Hz）;7.32（d,2
H,J＝7Hz）;7.62（d,1H,J＝7Hz）;7.47（ｄのd,1H,J＝
7,7Hz）;7.24（ｄのd,1H,J＝7,7Hz）;7.15（d,2,J＝7,7
Hz）;5.32（s,2H）;2.75（t,2H,J＝7Hz）;1.70（ｔのt,
2H,J＝7,7Hz）;1.37（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.92（t,3
H,J＝7Hz）。C24H21F3N6O3Sに対する質量：計算値:503.
1348。実測値:530.1343。
実施例76 Ａ部：メチル1-〔4-（N-ベンジルアミノ）ベンジル〕‐
2-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-アセテートの製造 メチル1-（4-アミノベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイ
ミダゾール‐5-アセテート（1.00g、3.0ミリモル、１当
量）、ベンズアルデヒド（0.30ml、3.0ミリモル、１当
量）、４Å粉末分子ふるい（スラリーにするのに十分な
程度）およびTHF40mlの混合物を、一夜攪拌する。次の
日に、更にベンズアルデヒド（0.2ml）および酸性Al2O3
（活性度1.1g）を加えそしてスラリーを更に24時間攪拌
する。固体を過しそして溶剤を真空下で除去する。残
留物をメタノール（10ml）に溶解しそしてシアノ硼水素
化ナトリウム（0.19g、3.0ミリモル、１当量）を加え
る。混合物を24時間攪拌しその後溶剤を真空除去して緑
色の油を得、これを、70:30のヘキサン／酢酸エチルを
使用して、シリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイ
ー処理して油として生成物740mgを得た。NMR（200MHz,C
DCl3）δ7.42-7.24（m,5H）;6.74（d,2H,J＝7Hz）;6.56
（d,2H,J＝7Hz）;4.98（s,2H）;4.31（s,2H）;3.61（s,
3H）;3.48（s,2H）;2.60（t,2H,J＝7Hz）;1.67（ｔのt,
2H,J＝7,7Hz）;1.35（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.89（t,3
H,J＝7Hz）。C24H28ClN3O2に対する質量：計算値:425.1
868。実測値:425.1853。
Ｂ部：メチル2-ブチル‐1-〔4-（N-ベンジル‐N-（2-
（トリフルオロメタンスルホンアミド）ベンゾイル）ア
ミノ）ベンジル〕‐4-クロロイミダゾール‐5-アセテー
トの製造 この化合物は、実施例30に記載された操作によつて、Ａ
部の化合物から製造した。NMR（200MHz,CDCl3）δ7.59
（d,1H,J＝10Hz）;7.33-7.16（m,6H）;6.89（d,2H,J＝1
0Hz）;6.76（d,2H,J＝10Hz）;6.93-6.70（m,2H）;5.12
（s,2H）;5.02（s,2H）;3.55（s,3H）;3.39（s,2H）;2.
47（t,2H,J＝7Hz）;1.64（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.30
（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.88（t,3H,J＝7Hz）。C32H32C
lF3N4O5Sに対する分析値：計算値:C56.76、H4.76、N8.2
7。実測値:C56.64、H4.90、N7.98。
実施例77 Ａ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-メトキシメチル‐1-〔N
-メチル‐4-アミノベンジル〕イミダゾールの製造 1-（4-アミノベンジル）‐2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-
（メトキシメチル）イミダゾール（10.94g）およびエチ
ルホルメート（150ml）を、混合しそして一夜還流す
る。過剰のエチルホルメートを真空除去しそして他の15
0mlを加えそして混合物を再び一夜還流する。過剰のエ
チルホルメートを真空除去しそして残留物を1:1のヘキ
サン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でフラツシユ
クロマトグラフイー処理して金色の油9.52gを得る。こ
のものは、数日後に徐々に結晶化する。この油（9.40
g、28ミリモル、１当量）をTHFに溶解しそしてそれにN2
下でLAH（THF中1M、84.0ml、84ミリモル、３当量）を注
射器によつて徐々に加える。１時間攪拌した後、混合物
をFieser and Fieser,V.I584（Stein-hardt procedur
e）に記載されたように処理してオレンジ色の油8.47gを
得た。NMR（200MHz,CDCl3）δ6.84（d,2H,J＝10Hz）;6.
55（d,2H,J＝10Hz）;5.02（s,2H）;4.26（s,2H）;3.27
（s,3H）;2.81（s,3H）;2.58（t,2H,J＝7Hz）;1.67（ｔ
のt,2H,J＝7,7Hz）;1.35（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.87
（t,3H,J＝7Hz）。C17H24ClN3Oに対する分析値：計算
値:C63.44、H7.52、N13.06。実測値:C63.60、H7.61、N1
2.86。
Ｂ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-メトキシメチル‐1-〔4
-（N-メチル‐2-カルボキシ‐3,6-ジクロロベンズアミ
ド）ベンジル〕イミダゾールの製造 実施例２のＤ部に記載された操作によつて、2-n-ブチル
‐4-クロロ‐5-メトキシメチル‐1-〔N-メチル‐4-アミ
ノベンジル〕イミダゾール（2.00g、6.2ミリモル、１当
量）および3,6-ジクロロフタル酸無水物（1.35g、6.2ミ
リモル、１当量）を反応させて白色の粉末2.37gを得
た。融点120.0〜123.5°。NMRは、DMSO-d6中において配
座異性体の7:2-混合物を示す。NMR（200MHz,DMSO-d6）
δ（主たる配座異性体のみ）14.25（m,1H）;7.76-6.85
（m,6H）;5.09（s,2H）;4.18（s,2H）;3.06（s,3H）;2.
37（t,2H,J＝7Hz）;1.38（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.21
（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.77（t,3H,J＝7Hz）。C25H26C
l3N3O4に対する分析値：計算値:C55.72、H4.86、Cl19.7
4。実測値:C55.48、H4.88、Cl19.77。
実施例78 Ａ部:2-n-ブチル‐1-（4-カルボメトキシベンジル）‐4
-クロロ‐5-（メトキシメチル）イミダゾールの製造 2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐1-（4-カル
ボキシベンジル）イミダゾール（17.6g）、メタノール
（500ml）および還流酸（50ml）を、混合しそして一夜
還流する。次に、炭酸カリウム（100g）を溶液に注意深
く加えそして氷上で冷却する。次に、反応混合物を2.5
時間攪拌する。溶剤を真空除去しそして残留物を水（１
）に溶解する。この水性混合物を酢酸エチル（３×40
0ml）で抽出する。有機層を合し、乾燥（MgSO4）しそし
て溶剤を真空除去して油15.2gを得る。NMR（200MHz,DMS
O-d6）δ8.46（d,2H,J＝9Hz）;7.68（d,2H,J＝9Hz）;5.
82（s,2H）;4.80（s,2H）;4.37（s,3H）;3.66（s,3H）;
3.02（t,2H,J＝7Hz）;2.01（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.77
（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;1.33（t,3H,J＝7Hz）。C18H23C
lN2O3に対する分析値：計算値:C61.62、H6.61、N7.99。
実測値:C61.79、H6.78、N7.82。
Ｂ部:2-n-ブチル‐1-（4-カルボキシベンジル）‐4-ク
ロロ‐5-（メトキシメチル）イミダゾールの製造 2-n-ブチル‐1-（4-カルボメトキシベンジル）‐4-クロ
ロ‐5-（メトキシメチル）イミダゾール（15.2g、43.3m
l、１当量）、メタノール中の0.5NKOH（130ml、65.0ミ
リモル、1.5当量）、水（10ml）およびメタノール（50m
l）を、混合しそして４時間還流する。溶剤を真空除去
しそして残留物を水（300ml）に溶解する。pHを濃HClで
４に調整しそしてこの水性混合物を酢酸エチル（３×30
0ml）で抽出する。有機層を合し、乾燥（MgSO4）し、溶
剤を真空除去し次に粗製残留物をヘキサン／塩化ブチル
から再結晶して白色の固体9.6gを得る。融点126.5〜12
7.5°。NMR（200MHz,DMSO-d6）δ12.95（bs,1H）;7.93
（d,2H,J＝9Hz）;7.16（d,2H,J＝9Hz）;5.30（s,2H）;
4.31（s,2H）;3.19（s,3H）;2.50（t,2H,J＝7Hz）;1.49
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.24（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.
80（t,3H,J＝7Hz）。C17H21ClN2O3に対する分析値：計
算値:C60.62、H6.29、N8.32。実測値:C60.89、H6.10、N
8.03。
Ｃ部:2-n-ブチル‐1-〔4-（N-（2-カルボキシフエニ
ル）カルボキシアミド）ベンジル〕‐4-クロロ‐5-メト
キシメチルイミダゾールの製造 2-n-ブチル‐1-（4-カルボキシベンジル）‐4-クロロ‐
5-（メトキシメチル）イミダゾール（6.00g、17.8ミリ
モル、１当量）、塩化チオニル（13.0ml、178ミリモ
ル、10当量）およびクロロホルム（100ml）を、混合し
そして６時間還流する。溶剤を真空除去しそして残留物
をトルエンに溶解する。溶剤を回転蒸発器上で除去しそ
してトルエンからの蒸発を反復してすべての塩化チオニ
ルを除去する。これは、コハク色のゴム状物として酸ク
ロライド6.0gを与える。IR1776、1745cm-1。アントラニ
ル酸（0.737g、5.36ミリモル、１当量）を1.000N NaOH
（10.75ml、10.7ミリモル、２当量）および水（100ml）
に溶解しそして氷上で冷却する。THF（50ml）に溶解し
た前述した酸クロライド（1.91g、5.36ミリモル、１当
量）を、滴下漏斗によつて、攪拌および冷却したアント
ラニル酸溶液に徐々に加える。翌日、更にアントラニル
酸（74mg、0.536ミリモル、0.1当量）を加えて反応を完
了させる。1.5時間後に、溶液を1N HClで酸性にしてpH
＝５となしそして酢酸エチル（１×100ml）で抽出す
る。酢酸エチル層を水（３×50ml）および食塩水（１×
50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空除
去して褐色のガラス状物2.28gを得る。このガラス状物
を最小量の酢酸エチルに溶解しそしてジシクロヘキシル
アミン（“DCHA"、１当量）を加える。塩は結晶化しな
いそしてそれ故に最初に100％酢酸から出発しそして最
後に1:1の酢酸エチル／イソプロパノールを使用するよ
うにしてシリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイー
処理して油1.44gを得る。この油を酢酸エチル（100ml）
および最小量のメタノールに溶解しそして1N HCl（２×
50ml）で洗浄する。酢酸エチル層を乾燥（MgSO4）し次
に溶剤を真空除去してコハク色の油0.52gを得た。NMR
（200MHz,CDCl3）δ12.53（s,1H）;8.91（d,1H,J＝8H
z）;8.23（d,1H,J＝7Hz）;8.08（d,3H,J＝7Hz）;7.62
（t,1H,J＝6Hz）;7.11（t,2H,J＝7Hz）;5.30（s,2H）;
4.30（s,2H）;3.30（s,3H）;2.72（t,2H,J＝7Hz）;1.72
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.31（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.
83（t,3H,J＝7Hz）。C25H25ClN3O4・(H2O)1.5に対する
分析値：計算値:C59.81、H5.85、Cl7.36。実測値:C59.7
8、H6.38、Cl7.51。
第５表の実施例79〜84の化合物は、実施例78に記載され
ている操作によつておよび当業者に知られている方法に
よつて製造したまたは製造することができた。
a NMR（200MHz,DMSO-d6）δ8.01（d,2H,J＝7Hz）;7.17
（d,2H,J＝7Hz）;5.31（s,2H）;4.27（s,2H）;3.18（s,
3H）;2.50（t,2H,J＝7Hz）;1.50（ｔのt,2H,J＝7,7H
z）;1.21（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.80（t,3H,J＝7H
z）。
b NMR（200MHz,CDCl3）δ11.52（s,1H）8.55（d,1H,J＝
7Hz）;8.0（d,2H,J＝7Hz）7.41（t,1H,J＝7Hz）;7.14
（d,2H,J＝7Hz）;7.04（d,1H,J＝7Hz）;5.30（s,2H）;
4.25（s,2H）;3.30（s,3H）;2.73（t,2H,J＝7Hz）;2.60
（s,3H）;1.68（ｔのt,（br）,2H）;1.29（ｑのt,2H,J
＝7,7Hz）;0.81（t,3H,J＝7Hz）。
c NMR（200MHz,CDCl3）δ12.05（s,1H）;8.88（d,1H,J
＝7Hz）;8.23（d,2H,J＝8Hz）;8.11（d,1H,J＝7Hz）;7.
51（t,1H,J＝7Hz）;7.25-7.11（m,3H）;5.29（s,2H）;
4.31（s,2H）;3.29（s,3H）;2.62（t,2H,J＝7Hz）;1.63
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.26（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.
75（t,3H,J＝7Hz）IR:1621、753cm-1。
実施例85 Ａ部：メチル４′‐メチルビフエニル‐3-カルボキシレ
ートの製造 窒素下180〜190°のメチル3-ヨードベンゾエート25.2g
および4-ヨードトルエン21.0gの攪拌溶液に、銅粉30.3g
を１時間にわたつて少量ずつ加える。約1/3の銅を加え
たときに、反応がはじまりそして温度が自然に240°に
上昇する。混合物を210°に冷却しそして次に残りの銅
の添加中そして更に１時間210°に保持する。混合物を
室温に冷却しそして溶剤としてベンゼンを使用して過
し、得られた液を真空濃縮して粗生成物を得る。シリ
カゲル上でカラムクロマトグラフイー処理（溶離＝50−
100％ベンゼン／ヘキサン）し次いで蒸留して無色の油
としてメチル４′‐メチルビフエニル‐3-カルボキシレ
ート〔沸点:114-115℃（0.025トール）〕7.60gを得た。
NMR（200MHz,CDCl3）：δ8.27（brs,1H）;7.99（d,1H）
＋7.77（d,1H）;7.50（t,1H）;7.39（A2B2,4H）;3.94
（s,3H）、2.41（s,3H）。
上記操作を使用して次のメチルビフエニル出発物質を製
造した。
このようにする代りに、次の５工程の操作によつて、A.
Meyersによつて記載されている化学により、メチル４′
‐メチルビフエニル‐2-カルボキシレート〔化合物
（ａ）〕および第３級ブチル４′‐メチルビフエニル‐
2-カルボキシレートを製造することができる。
工程1:2-メトキシベンゾイルクロライドの製造 500mlの丸底フラスコ中の2-アニス酸30gに、塩化チオニ
ル50mlを滴加する。すべての塩化チオニルを加えた後、
反応混合物を室温で18時間攪拌する。次に塩化チオニル
を水アスピレーターによつて留去しそして残留液体を真
空蒸留（82°/0.7mmHg）する。所望の2-メトキシベンゾ
イルクロライド32gを、無色の液体として得た。
工程2:4,4-ジメチル‐2-（2-メトキシフエニル）オキサ
ゾリンの製造 2-アミノ‐2-メチル‐1-プロパノール20gを、塩化メチ
レン100mlに溶解しそして混合物を氷で冷却する。その
間に、工程１により製造した2-メトキシベンゾイルクロ
ライド17gを滴下漏斗中に入れ、塩化メチレン50mlでう
すめそして滴加する。酸クロライドの添加後、冷却水浴
を除去しそして反応混合物を室温で２時間攪拌する。
反応混合物を濃縮して溶剤を除去しそして得られた固体
を水とともにするつぶし、過によつて集め次に水で洗
浄する。このようにして得られた固体を真空乾燥して無
色の軽い固体20.5gを得た。
この固体を、200mlの丸底フラスコに入れそして何れの
溶剤も使用することなしに塩化チオニル22mlを固体に徐
々に加える。添加の初期において、抑制することはでき
るけれども、反応ははげしい。塩化チオニルの添加完了
後、黄色の反応混合物を室温で１時間攪拌する。反応混
合物をエーテル200mlに注加しそして得られた固体を集
めそしてエーテルで洗浄する。固体を水100mlに溶解し
そして溶液のpHを1N NaOHの添加によつて10に調整す
る。水溶液をエーテルで３回抽出する。合したエーテル
抽出液を、乾燥（Na2SO4）しそして濃縮して白色の固体
として所望の生成物18gを得る。融点90−72°。
工程3:2-（４′‐メチルビフエニル‐2-イル）‐4,4-ジ
メチルオキサゾリンの製造 無水のTHF200ml中のマグネシウム2.5gおよび4-ブロモト
ルエン13mlから、4-メチルフエニルグリニヤール試薬を
製造する。このグリニヤール試薬を、無水のTHF100ml中
の工程２からの生成物10gに加えそして反応混合物を室
温で２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し次に残留物を
飽和NH4Cl溶液200mlで処理しそして混合物を室温で30分
攪拌する。次に、水溶液を酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル抽出液の濃縮によつて得られた粗生成物を、フラ
ツシユカラムクロマトグラフイー処理（シリカゲル、ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1）によつて精製して無色の液
体として所望の化合物11.8gを得た。
工程4:4′‐メチルビフエニル‐2-カルボン酸の製造 工程３からの生成物10gおよび4.5N HCl200mlの混合物
を、12時間還流する。この期間中、所望の化合物が、反
応媒質の表面に浮かぶ帯褐色油として単離される。反応
混合物を室温に冷却する。初期に油であつた生成物は、
冷却によつて固化しはじめる。生成物を、エチルエーテ
ルで抽出する。エーテル抽出液の濃縮によつて、所望の
生成物が無色の固体として得られる。7g。融点140−142
°。
工程5:4′‐メチルビフエニル‐2-カルボン酸のエステ
ル化 メチル４′‐メチルビフエニル‐2-カルボキシレートの
製造 氷冷しながら、メタノール100mlに、塩化アセチル5mlを
滴加する。混合物を15分攪拌した後、工程４からの酸5g
を一度に加えそして混合物を４時間還流する。反応混合
物を濃縮して溶剤を除去しそして所望のメチルエステル
を粘稠な液体として得た。5g。
第３ブチル４′‐メチルビフエニル‐2-カルボキシレー
トの製造 ０°の塩化メチレン200ml中の４′‐メチルビフエニル
‐2-カルボン酸42.4gの溶液に、塩化オキサリル20mlを
滴加する。反応混合物を25°に加温しそして次に25°で
３時間攪拌する。溶剤を真空除去する。残留物をベンゼ
ンに溶解しそして次にベンゼンを真空除去して粗製の酸
クロライド46.1gを得る。
上述したようにして製造した酸クロライドを、テトラヒ
ドロフラン600mlに溶解する。０°のこの溶液に、反応
温度が15〜20℃を超えないようにして、カリウムt-ブト
キシド26.0gを少量ずつ加える。次に、得られた混合物
を25℃で１時間攪拌する。反応混合物を水に注加しそし
て得られた乳濁液をジエチルエーテルで抽出する。合し
た有機相を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し次に濃縮する。蒸溜によつて、第３級ブ
チル４′‐メチルビフエニル‐2-カルボキシレート（沸
点115〜120°/0.05トール）49.5gを得る。NMR（200MHz,
CDCl3）：δ7.73（ｄのd,1H）;7.46-7.27（m,3H）;7.18
（s,4H）;2.40（s,3H）;1.30（s,9H）。
Ｂ部：メチル４′‐ブロモメチルビフエニル‐3-カルボ
キシレートの製造 メチル４′‐メチルビフエニル‐3-カルボキシレート7.
31g、N-ブロモサクシンイミド5.75g、アゾ（ビスイソブ
チロニトリル0.125gおよび四塩化炭素500mlの溶液を、
３時間還流する。室温に冷却した後、得られた懸濁液を
過しそして次に真空濃縮して粗製のメチル４′‐ブロ
モメチルビフエニル‐3-カルボキシレート9.90gを得
る。このものは、更に精製することなしに次の反応に使
用する。NMR（200MHz,CDCl3）：δ8.28（s,1H）;8.05
（d,1H）;7.79（d,2H）;7.67-7.48（m,5H）;4.55（s,2
H）;3.98（s,3H）。
上記操作を使用して次のブロモメチルビフエニル中間体
を製造した。
Ｃ部:1-〔（３′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチ
ル‐イミダゾールの製造 25°のジメチルホルムアミド20ml中のナトリウムメトキ
シド1.43gの懸濁液に、DMF15ml中の2-ブチル‐４（５）
‐クロロ‐５（４）‐ヒドロキシメチルイミダゾール5.
00gの溶液を加える。得られた混合物を、25°で0.25時
間攪拌しそして次にこの混合物に、CMF15ml中のメチル
４′‐ブロモメチルビフエニル‐3-カルボキシレート9.
90gの溶液を滴加する。最後に、反応混合物を40°で４
時間攪拌する。25°に冷却した後、溶剤を真空除去す
る。残留物を酢酸エチルに溶解しそしてこの溶液を水お
よび食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し次に濃縮する。粗生成物は、２つのレジオア
イソマーを含有している。TLCによりより速かに移動す
るものは、より強力な異性体である。シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフイー処理（溶離:10-25％酢酸エチル
／ベンゼン）は、より高いRfのレジオアイソマーである
1-〔（３′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メチ
ル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチルイミダ
ゾール（融点162-163°）3.85gを与える。NMR（200MHz,
CDCl3）8.24（s,1H）;8.03（d,1H）;7.76（d,1H）;7.52
（t,1H）;7.33（A2B2,4H）;5.27（s,2H）;4.52（d,2
H）;3.93（s,3H）;2.60（t,2H）;1.89（t,1H）;1.67（q
uint.,2H）;1.35（sext.,2H）;0.88（t,3H）。
Ｄ部:1-〔（３′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕‐2-ブチル‐5-ヒドロキシメチルイミダゾ
ールの製造 メタノール20ml中の10％パラジウム付炭素1.00gおよび1
-〔（３′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メチ
ル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチルイミダ
ゾール1.00gの混合物を、25°で５分攪拌する。水素を
溶液に導入しそして混合物をH2（ｇ）（１気圧）下25°
で3.5時間攪拌する。混合物を過しそして得られた溶
液を真空濃縮する。カラムクロマトグラフイー処理（溶
離:0〜５％メタノール／クロロホルム）によつて、1-
〔（３′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メチ
ル〕‐2-ブチル‐5-ヒドロキシメチルイミダゾール0.33
gを得た。NMR（200MHz,DMSO-d6）δ8.20（s,1H）;7.98
（d,2H）;7.65（t,1H）;7.41（A2M2,4H）;6.80（s,1
H）;5.30（s,2H）;5.12（t,1H）;4.37（d,2H）;3.90
（s,3H）;2.52（t,2H）;1.51（quint.,2H）;1.27（sex
t.,2H）;0.80（t,3H）。
以下に示す中間体も、また、上記Ｃ部またはＣおよびＤ
部に記載された操作によつて製造した。
a NMR（200MHz,CDCl3）δ7.82（ｄのd,1H）;7.58（ｄの
t,1H）;7.44（ｄのt,1H）;7.35（ｄのd,1H）;7.11（AzB
z,4H）;5.21（s,2H）;4.46（s,2H）;2.59（t,2H）;1.60
（quint,2H）;1.29（sext.,2H）;0.82（t,3H） Ｅ部:1-〔（３′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メ
チル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチルイミ
ダゾールの製造 エタノール16mlおよび10％水性水酸化ナトリウム8ml中
の1-〔（３′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メ
チル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチルイミ
ダゾール0.30gの溶液を、５時間還流する。冷却後、反
応混合物を過しそして溶剤を真空除去する。残留物を
水に溶解しそして溶液を塩酸を使用して酸性にしてpH3.
5にする。沈澱した固体を過によつて採取しそして水
性エタノールから再結晶させて1-〔（３′‐カルボキシ
ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐
5-ヒドロキシメチルイミダゾール（融点180-181°）0.2
4gを得た。NMR（200MHz,DMSO-d6）δ8.26（s,1H）;8.04
（d,1H）;7.77（d,1H）;7.52（t,1H）;7.36（A2M2,4
H）;5.30（s,2H）;4.48（s,2H）;2.57（t,2H）;1.64（q
uint.,2H）;1.34（sext.,2H）;0.87（t,3H）。
実施例86 Ａ部:1-〔（３′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-メトキシメチル
イミダゾールの製造 メタノール200ml中の1-〔（３′‐カルボメトキシビフ
エニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒ
ドロキシメチルイミダゾール5.00gおよび濃縮硫酸1.0ml
の溶液を、20時間還流する。冷後、溶剤を真空除去しそ
して残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注加する。得
られた混合物を塩化メチレンで抽出しそして合した有機
相を水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上
で乾燥し、過し次に真空濃縮する。シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフイー処理（溶離:0〜20％酢酸エチル
／ベンゼン）によつて1-〔（３′‐カルボメトキシビフ
エニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-メ
トキシメチルイミダゾール5.35gを得る。NMR（200MHz,C
DCl3）：δ8.26（t,1H）;8.03（ｔのd,1H）;7.76（ｔの
d,1H）7.51（t,1H）;7.33（A2M2,4H）;5.20（s,2H）;4.
31（s,2H）;3.94（s,3H）;3.27（s,3H）;2.59（t,2H）;
1.68（quint.,2H）;1.34（sext.,2H）;0.87（t,3H）。
上述した操作を使用して、次の中間体を製造したまたは
製造することができた。
a-NMR（200MHz,CDCl3）δ7.82（d,1H,J＝7Hz）;7.50
（t,1H,J＝7Hz）;7.38（t,1H,J＝7Hz）;7.30（d,1H,J＝
7Hz）;7.26（d,2H,J＝10Hz）;7.00（d,2H,J＝10Hz）;5.
14（s,2H）;4.32（s,2H）;3.63（s,3H）;3.28（s,3H）;
2.60（t,2H,J＝7Hz）;1.70（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.36
（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.89（t,3H,J＝7Hz） b-NMR（200MHz,CDCl3）δ7.88（ｄのd,1H）;7.63（ｄの
t,1H）;7.51（ｄのt,1H）;7.41（ｄのd,1H）;7.17（A2B
2,4H）;5.20（s,2H）;4.30（s,2H）;3.27（s,3H）;2.59
（t,2H）;1.67（quint.,2H）;1.35（sext.,2H）;0.87
（t,3H） c-NMR（200MHz,CDCl3）δ7.84（d,1H）;7.53（t,1H）;
7.40（t,1H）;7.29（m,3H）;7.04（d,2H）;5.22（s,2
H）;4.36（s,2H）;3.65（s,3H）;3.61（sept.,1H）;2.5
9（t,2H）;1.68（quint.,2H）;1.33（sext.,2H）;1.14
（d,6H）;0.88（t,3H） Ｂ部:1-〔（３′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メ
チル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-メトキシメチルイミダ
ゾールの製造 実施例85のＥ部に記載した操作によつて、1-〔（３′‐
カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチ
ル‐4-クロロ‐5-メトキシメチルイミダゾール5.35gか
ら標記化合物3.35gを製造した。NMR（200MHz,CDCl3）δ
8.33（s,1H）;8.11（d,1H）;7.80（d,1H）;7.55（t,1
H）;7.34（A2M2,4H）;5.21（s,2H）;4.32（s,2H）;3.27
（s,3H）;2.63（t,2H）;1.68（quint.,2H）;1.34（sex
t.,2H）;0.86（t,3H）。
実施例87 1-〔（３′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メチル〕
‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-アセトキシメチルイミダゾー
ルの製造 テトラヒドロフラン8ml中の1-〔（３′‐カルボキシビ
フエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-
ヒドロキシメチルイミダゾール0.10g、N,N-ジメチルア
ミノピリジン5mg、酢酸無水物0.10mlおよびトリエチル
アミン0.14mlの溶液を、25°で4.5時間攪拌する。反応
混合物を、水に注加しそして稀水性水酸化ナトリウムを
溶液のpHがpH8〜９の範囲で残るまで加える。次に、溶
液を10％水性塩酸を使用してpH3.5に酸性にしそして酢
酸エチルで抽出する。合した有機相を食塩水で洗浄し、
無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮する。シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフイー処理（溶離:0.5％
i-プロパノール／クロロホルム）によつて、1-〔（３′
‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル
‐4-クロロ‐5-アセトキシメチルイミダゾール0.065gを
得た。融点172〜173°。NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ8.1
7（s,1H）;7.93（t,2H）;7.61（t,1H）;7.43（A2M2,4
H）;5.32（s,2H）;4.99（s,2H）;2.60（t,2H）;1.76
（s,3H）;1.53（quint.,2H）;1.28（sext.,2H）;0.82
（t,3H）。
実施例88 1-〔（３′‐トリメチルアセトキシメトキシカルボニル
ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐
5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 25°のジメチルホルムアミド10ml中の1-〔（３′‐カル
ボキシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-ク
ロロ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾール1.25gの溶液
に、ナトリウムメトキシド0.17gを加え次いで５分後に
クロロメチルトリメチルアセテート0.45gを加える。混
合物を25°で４日間攪拌する。溶剤を真空除去しそして
残留物を酢酸エチルに溶解する。この溶液を、水および
食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し次に濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フイー処理によつて、ガラス状の固体として生成物1.38
gを得る。NMR（200MHz,CDCl3）δ7.87（d,1H）;7.54
（t,1H）;7.43（t,1H）;7.29（d,1H）;7.11（A2B2,4
H）;5.72（s,2H）;5.24（s,2H）;4.51（s,2H）;2.61
（t,2H）;2.06（br s,1H）;1.68（quint.,2H）;1.36（s
ext.,2H）;1.17（s,9H）;0.88（t,3H）。
実施例89 Ａ部:4′‐メチルビフエニル‐2-カルボン酸の製造 メチル４′‐メチルビフエニル‐2-カルボキシレート
（10.0g、44.2ミリモル、１当量）、メタノール中の0.5
N KOH（265.5ml、133ミリモル、３当量）および水（50m
l）を、混合しそしてN2下で還流する。５時間後に、溶
剤を真空除去しそして水（200ml）および酢酸エチル（2
00ml）を加える。水性層を、濃塩酸で酸性にしてpH3と
なしそして層を分離する。水性相を酢酸エチル（２×20
0ml）で抽出し、有機層を集め、乾燥（MgSO4）しそして
溶剤を真空除去して白色の固体8.71gを得た。融点140.0
〜145.0。NMR（200MHz,DMSO-d6）δ7.72（d,1H,J＝7H
z）;7.56（t,1H,J＝7Hz）;7.45（d,1H,J＝7Hz）;7.40
（t,1H,J＝7Hz）;7.25（s,4H）;2.36（s,3H）。C14H12O
2に対する分析値：計算値:C79.23、H5.70。実測値:C79.
22、H5.47。
Ｂ部:4′‐メチル‐2-シアノビフエニルの製造 ４′‐メチルビフエニル‐2-カルボン酸（8.71g、41ミ
リモル、１当量）および塩化チオニル（30.0ml、411ミ
リモル、10当量）を混合しそして２時間還流する。過剰
の塩化チオニルを真空除去しそして残留物をトルエンに
とる。トルエンを回転蒸発によつて除去しそしてこのト
ルエン蒸発操作を反復してすべての塩化チオニルを除去
する。次に、粗製の酸クロライドを、温度を15°以下に
保持するようにして、冷（０℃）濃NH4OH（50ml）に徐
々に加える。15分の攪拌後に、水（100ml）を加えそし
て固体を沈澱させる。これらを集め、水でよく洗浄しそ
してデシケーター中においてP2O5上で高真空下で一夜乾
燥して白色の固体7.45gを得る。NMR（200MHz,DMSO-
d6）：δ7.65-7.14（m,10H）;2.32（s,3H）。C14H13NO
に対する分析値：計算値:C79.59、H6.20、N6.63。実測
値:C79.29、H6.09、N6.52。
上記生成物アミド（7.45g、35ml、１当量）および塩化
チオニル（25.7ml、353ミリモル、10当量）を、混合し
そして３時間還流する。上述した同じ操作を使用して塩
化チオニルを除去する。残留物を少量のヘキサン（これ
は生成物を一部溶解するけれども不純物を除去する）で
洗浄して白色の固体6.64gを得た。融点44.0〜47.0°。N
MR（200MHz,DMSO-d6）：δ7.95（d,1H,J＝8Hz）;7.78
（t,1H,J＝7Hz）;7.69-7.32（m,6H）;2.39（s,3H）。C
14H11Nに対する分析値：計算値:C87.01、H5.74。実測
値:C86.44、H5.88。
Ｃ部:4′‐ブロモメチル‐2-シアノビフエニルの製造 誘起剤として過酸化ベンゾイルを使用して実施例85のＢ
部の操作によつて、４′‐メチル‐2-シアノビフエニル
（5.59g）をベンジル位において臭素化する。生成物を
エーテルから再結晶して生成物4.7gを得た。融点114.12
0.0°。NMR（200MHz,CDCl3）：δ7.82-7.37（m,8H）;4.
50（s,2H）。C14H10BrNに対する分析値：計算値:C61.7
9、H3.70、N5.15。実測値:C62.15、H3.45、N4.98。
Ｄ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-〔２′‐シアノビフエ
ニル‐4-イル）メチル〕‐5-（ヒドロキシメチル）イミ
ダゾールの製造 実施例１のＡ部に記載された操作によつて、４′‐ブロ
モメチル‐2-シアノビフエニル（4.6g）で2-n-ブチル‐
4-クロロ‐5-（ヒドロキシメチル）イミダゾールをアル
キル化する。処理しそして1:1のヘキサン／酢酸エチル
を使用してシリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイ
ー処理することによりレジオアイソマー生成物を分離し
てより速く溶離する異性体2.53gを得る。アセトニトリ
ルから再結晶して分析的に純粋な生成物1.57gを得た。
融点153.5-155.5°。NMR（200MHz,CDCl3）δ7.82-7.43
（m,6）;7.12（d,2,J＝8Hz）;5.32（s,2）;4.52（s,
2）;2.62（t,2,J＝7Hz）;1.70（ｔのt,2,J＝7,7Hz）;1.
39（ｑのt,2,J＝7,7Hz）;0.90（t,3,J＝7Hz）。C22H22C
lN3Oに対する分析値：計算値:C69.56、H5.84、N11.06。
実測値:C69.45、H5.89、N10.79。
Ｅ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐1-
〔（２′‐（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4
-イル）メチル〕イミダゾールの製造 実施例90のＣ部に記載された操作によつて、2-n-ブチル
‐4-クロロ‐1-〔（２′‐シアノビフエニル‐4-イル）
メチル〕‐5-（ヒドロキシメチル）イミダゾール（11.9
3g）を上記生成物に変換する。生成物を、100％酢酸エ
チル〜100％エタノールを使用してシリカゲル上でフラ
ツシユクロマトグラフイー処理することにより精製して
明るい黄色の固体5.60gを得る。アセトニトリルから再
結晶して明るい黄色の結晶4.36gを得た。このものは、
なお広範囲の融点を有する。結晶を熱アセトニトリル10
0mlにとる。溶解しない固体を去して明るい黄色の固
体として生成物1.04gを得た。融点183.5〜184.5°。冷
却によつて、母液から更に明る黄色の固体として生成物
1.03gを得た。融点179.0〜180.0°。NMR（200MHz,DMSO-
d6）δ7.75-7.48（m,4H）;7.07（d,2H,J＝9Hz）;7.04
（d,2H,J＝9Hz）;5.24（s,2H）;5.24（bs,1H）;4.34
（s,2H）;2.48（t,2H,J＝7Hz）;1.48（ｔのt,2H,J＝7,7
Hz）;1.27（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.81（t,3H,J＝7H
z）。C22H23ClN6Oに対する分析値：計算値:C62.48、H5.
48、Cl8.38。アセトニトリル100mlに溶解しない固体に
対する実測値:C62.73、H5.50、Cl8.26。母液から得られ
た固体に対する実測値:C62.40、H5.23、Cl8.35。
実施例90 Ａ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-クロロメチル‐1-
〔（２′‐シアノビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダ
ゾール・HCl塩の製造 実施例１のＢ部の操作によつて、2-n-ブチル‐4-クロロ
‐5-ヒドロキシメチル‐1-〔（２′‐シアノビフエニル
‐4-イル）メチル〕イミダゾール（15.00g、39.3ミリモ
ル、１当量）をクロライドに変換する。反応時間は５時
間である。粗製の固体生成物をエーテルで洗浄して黄色
を除去する。次に、固体の白色の粉末状生成物を、高真
空下で乾燥して10.02gを得た。融点152.0〜154.0°。NM
R（200MHz,CDCl3）δ7.85-7.46（m,6H）;7.20（d,2H,J
＝10Hz）;5.47（s,2H）;4.50（s,2H）;3.06（t,2H,J＝7
Hz）;1.82（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.45（ｑのt,2H,J＝
7,7Hz）;0.94（t,3H,J＝7Hz）。C22H21Cl2N3に対する質
量：計算値:397.1113。実測値:397.1105。
Ｂ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐シアノビフ
エニル‐4-イル）メチル〕‐5-（メトキシメチル）イミ
ダゾールの製造 2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-クロロメチル‐1-〔（２′‐
シアノビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾール・HC
l塩（5.00g、11.5ミリモル、１当量）、ナトリウムメト
キシド（1.37g、25.3ミリモル、2.2当量）およびメタノ
ール（100ml）を、混合しそして３日間攪拌する。溶剤
を真空除去しそして酢酸エチル（200ml）および水（200
ml）を加える。層を分離しそして水性層を酢酸エチル
（２×200ml）で抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）し、
溶剤を真空除去しそして残留物を1:1のヘキサン／酢酸
エチルを使用してシリカゲル上でフラツシユクロマトグ
ラフイー処理して透明な明るい黄色の油4.06gを得た。N
MR（200MHz,CDCl3）δ7.82-7.43（m,6）;7.10（d,2H,J
＝7Hz）;5.23（s,2H）;4.32（s,2H）;3.30（s,3H）;2.6
0（t,2H,J＝7Hz）;1.70（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.38
（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.89（t,3H,J＝7Hz）。C23H24C
lN3Oに対する分析値：計算値:C68.11、H6.54、Cl9.58。
実測値:C68.70、H6.11、Cl9.51。C23H24ClN3Oに対する
質量：計算値:393.1607。実測値:393.1616。
Ｃ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-メトキシメチル‐1-
〔（２′‐（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4
-イル）メチル〕イミダゾールの製造 2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐シアノビフエニル
‐4-イル）メチル〕‐5-メトキシメチルイミダゾール
（3.94g、10ミリモル、１当量）、ナトリウムアジド
（1.95g、30ミリモル、３当量）および塩化アンモニウ
ム（1.60g、30ミリモル、３当量）を、混合しそしてN2
下で還流凝縮器に連結した丸底フラスコ中でDMF（150m
l）中で攪拌する。次に、温度調節器を具備した油浴を
使用して反応混合物を100℃で２日間加熱し、その後、
温度を６日間120℃に上昇する。反応混合物を冷却しそ
して塩化アンモニウムおよびナトリウムアジドのそれぞ
れ３当量以上を加える。反応混合物を再び120℃で５日
間以上加熱する。反応混合物を冷却し、無機塩を過し
そして液溶剤を真空除去する。水（200ml）および酢
酸エチル（200ml）を残留物に加えそして層を分離す
る。水性層を酢酸エチル（２×200ml）で抽出し、有機
層を集め、乾燥（MgSO4）し次に溶剤を真空除去して暗
黄色の油を得る。100％酢酸エチルを使用してフラツシ
ユクロマトグラフイー処理して白色のガラス状物3.54g
を得る。NMR（200MHz,CDCl3）δ7.83（d,1H,J＝7Hz）;
7.59（t,1H,J＝7Hz）;7.50（t,1H,J＝7Hz）;7.39（d,1
H,J＝7Hz）;7.03（d,2H,J＝8Hz）;6.73（d,2H,J＝8H
z）;5.08（s,2H）;4.12（s,2H）;3.18（s,3H）;2.32
（t,2H,J＝7Hz）;1.52（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.28（ｑ
のt,2H,J＝7,7Hz）;0.83（t,3H,J＝7Hz）。C23H25ClN6O
に対する質量：計算値:436.1178。実測値:436.1750。
注意：本発明者等の実験は平穏無事であつたけれども上
記反応は潜在的に爆発性でありうる。反応中に還流凝縮
器中で昇華しそして集められた結晶は分析しなかつた
が、おそらくアンモニウムアジドであることができる。
また衝撃感受性であるアジ化水素酸も反応および処理中
に潜在的には生成されうる。非常に注意しなければなら
ない。
実施例91 Ａ部:2-ブチル‐４（５）‐ヒドロキシメチル‐５
（４）‐ニトロイミダゾールの製造 25℃の水性メタノール200ml中の2-ブチル‐４（５）‐
ヒドロキシメチルイミダゾール（米国特許第4,355,040
号に記載されているようにして製造された）5.75gの溶
液に、濃塩酸を溶液のpHがpH3に達するまで加える。次
に、溶剤を真空除去しそして残留物をクロロホルム100m
lに溶解する。25°のこの溶液に、塩化チオニル15.0ml
を滴加しそして混合物を１時間還流する。冷後、溶剤お
よび過剰の塩化チオニルを真空除去して粘稠な黄色の油
を得る。
−10°の濃硫酸20mlおよび濃硝酸10mlの溶液に、濃硫酸
10ml中の上述したようにして製造した黄色油の溶液を加
える。得られた混合物を蒸気浴上で２時間加熱する。冷
後、反応混合物を水‐氷上に注加しそして得られた乳濁
液をクロロホルムで抽出する。合した有機相を水および
食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し次に真空濃縮する。次に、残留物を1:12のプロパノ
ール／水100mlに溶解する。次に溶液を16時間還流す
る。最後に、冷後、溶液を真空濃縮する。カラムクロマ
トグラフイー処理（溶離：メタノール／クロロホルム）
によつて、2-ブチル‐４（５）‐ヒドロキシメチル‐５
（４）‐ニトロイミダゾール2.64gを得る。NMR（200MH
z,DMSO-d6）：δ12.92（br s,1H）;5.80（br t,1H）;4.
82（d,2H）;2.60（t,2H）;1.61（quint.,2H）;1.25（se
xt.,2H）;0.84（t,3H）。
Ｂ部:1-〔（２′‐第３ブトキシカルボニルビフエニル
‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐5-ヒドロキシメチル‐
4-ニトロイミダゾールの製造 この化合物は、実施例85のＣ部に記載されている操作に
よつて製造した。2-ブチル‐４（５）‐ヒドロキシメチ
ル‐５（４）‐ニトロイミダゾール2.64gおよび第３ブ
チル４′‐ブロモメチルビフエニル‐2-カルボキシレー
ト5.55gから、1-〔（２′‐第３級ブトキシカルボニル
ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐5-ヒドロキ
シメチル‐4-ニトロイミダゾール2.05gが得られた。NMR
（200MHz,CDCl3）：δ7.79（d,1H）;7.45（m,2H）;7.33
（d,1H）;7.28（d,1H）;7.03（d,2H）;5.34（s,2H）;4.
87（s,2H）;2.81（br s,1H）;2.67（t,2H）;1.73（quin
t.,2H）;1.37（sext.,2H）;1.27（s,9H）;0.90（t,3
H）。
Ｃ部:1-〔（２′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メ
チル〕‐2-ブチル‐5-ヒドロキシメチル‐4-ニトロイミ
ダゾールの製造 1-〔（２′‐第３級ブトキシカルボニルビフエニル‐4-
イル）メチル〕‐2-ブチル‐5-ヒドロキシメチル‐4-ニ
トロイミダゾール1.98g、トリフルオロ酢酸20mlおよび
塩化メチレン20mlの溶液を、25°で１時間攪拌する。こ
の点において、溶液を水に注加する。得られた混合物
を、10％水酸化ナトリウム溶液を使用してpH3に調整し
そしてクロロホルムで抽出する。合した有機層を食塩水
で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し
次に真空濃縮する。カラムクロマトグラフイー処理（溶
離：メタノール／クロロホルム）によつて、1-〔（２′
−カルボキシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル
‐5-ヒドロキシメチル‐4-ニトロイミダゾール1.49gが
得られた。融点204〜205.5°。NMR（200MHz,DMSO-
d6）；δ7.71（d,1H）;7.56（t,1H）;7.43（t,1H）;7.3
2（m,3H）;7.15（d,2H）;5.63（br s,1H）;5.42（s,2
H）;4.83（s,2H）;2.54（t,2H）;1.50（quint.,2H）;1.
24（sext.,2H）;0.76（t,3H）。
実施例92 Ａ部:1-〔（２′‐第３ブトキシカルボニルビフエニル
‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-ヨード‐5-（2-メト
キシエトキシメトキシメチル）イミダゾールの製造 ０°のテトラヒドロフラン80ml中の1.6M n-ブチルリチ
ウム／ヘキサン5.56mlの溶液に、t-ブタノール1.15mlを
滴加する。溶液に、1-〔（２′‐第３級ブトキシカルボ
ニルビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐5-ヒド
ロキシメチル‐4-ヨードイミダゾール3.28g次いで2-メ
トキシエトキシメチルクロライド1.15mlを加える。得ら
れた溶液を25°で16時間攪拌する。混合物をジエチルエ
ーテルでうすめ、水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸
ナトリウム上で乾燥し、過し次に濃縮する。カラムク
ロマトグラフイー処理によつて、1-〔２′‐第３ブトキ
シカルボニルビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル
‐4-ヨード‐5-（2-メトキシエトキシメトキシメチル）
イミダゾール2.61gを得た。NMR（200MHz,CDCl3）：δ7.
78（d,1H）;7.43（m,2H）;7.28（m,3H）;6.98（d,2H）;
5.26（s,2H）;4.69（s,2H）;4.45（s,2H）;3.68（m,2
H）;3.57（m,2H）;3.37（s,3H）;2.58（t,2H）;1.67（q
uint.,2H）;1.34（sext.,2H）;1.26（s,9H）;0.87（t,3
H）。
Ｂ部:1-〔（２′‐第３ブトキシカルボニルビフエニル
‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐5-（2-メトキシエトキ
シメトキシメチル）‐4-トリフルオロメチルイミダゾー
ルの製造 25°のジメチルホルムアミド50ml中のカドミウム粉末2
2.4gの懸濁液に、ブロモクロルジフルオロメタン8.60ml
を滴加する。得られた混合物を25°で２時間攪拌しそし
て次に窒素圧下において中程度のフリツトのシユレンク
漏斗を通して過してトリフルオロメチルカドミウム試
薬の暗褐色の溶液を得る。
０°の上記溶液15mlおよびヘキサメチル燐酸トリアミド
20mlの混合物に、臭化銅（Ｉ）2.10g次いでジメチルホ
ルムアミド5ml中の1-〔（２′‐第３ブトキシカルボニ
ルビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-ヨード
‐5-（2-メトキシエトキシメトキシメチル）イミダゾー
ル2.61gを加える。反応混合物を、70-75°で６時間攪拌
する。冷後、混合物を水でうすめそして次に塩化メチレ
ンで抽出する。合した有機相を水および食塩水で洗浄
し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次に濃縮
する。カラムクロマトグラフイー処理（溶離：酢酸エチ
ル／ヘキサン）によつて、1-〔（２′‐第３ブトキシカ
ルボニルビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐5-
（2-メトキシエトキシメトキシメチル）‐4-トリフルオ
ロメチルイミダゾール2.30gを得た。NMR（200MHz,CDC
l3）：δ7.79（d,1H）;7.46（m,2H）;7.28（m,3H）;7.0
0（d,2H）;5.28（s,2H）;4.71（s,2H）;4.58（s,2H）;
3.66（m,2H）;3.54（m,2H）;3.38（s,3H）;2.62（t,2
H）;1.70（quint.,2H）;1.36（sext.,2H）;1.27（s,9
H）;0.88（t,3H）。
Ｃ部:1-〔（２′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メ
チル〕‐2-ブチル‐5-ヒドロキシメチル‐4-トリフルオ
ロメチルイミダゾールの製造 1.5M水性テトラフルオロ硼酸／アセトニトリル200ml中
の1-〔（２′‐第３ブトキシカルボニルビフエニル‐4-
イル）メチル〕‐2-ブチル‐5-（2-メトキシエトキシメ
トキシメチル）‐5-トリフルオロメチルイミダゾール2.
30gの溶液を、25°で18時間攪拌しそして次に混合物を
水に注加する。得られた水溶液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液でpH3に調整しそして次にクロロホルムで抽出す
る。合した有機相を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、過し次に濃縮する。カラムクロマト
グラフイー処理（溶離：メタノール／クロロホルム）に
よつて、1-〔（２′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）
メチル〕‐2-ブチル‐5-ヒドロキシメチル‐トリフルオ
ロメチルイミダゾール（融点198〜199.5°）1.38gを得
た。NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ7.75（d,1H）;7.54（t,
1H）;7.43（t,1H）;7.32（m,3H）;7.10（d,2H）;5.36
（s,2H）;4.51（s,2H）;2.56（t,2H）;1.56（quint.,2
H）;1.30（sext.,2H）;0.83（t,3H）。
実施例92A Ａ部:1-〔（２′‐第３級ブトキシカルボニルビフエニ
ル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐5-（2-メトキシエト
キシメトキシメチル）‐4-ペンタフルオロエチルイミダ
ゾールの製造 実施例92のＢ部で製造したトリフルオロメチルカドミウ
ム試薬20mlに、臭化銅（Ｉ）2.80gを加えそして得られ
た溶液を25°で14時間攪拌する。この点において、ヘキ
サメチル燐酸トリアミド20ml次いでジメチルホルムアミ
ド5ml中の1-〔（２′‐第３級ブトキシカルボニルビフ
エニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-ヨード‐5-
（2-メトキシエトキシメトキシメチル）イミダゾール1.
90gを加える。次に、反応混合物を70-75°で６時間攪拌
する。冷却後、混合物を水でうすめそして次に塩化メチ
レンで抽出する。合した有機相を水および食塩水で洗浄
し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過しそして濃
縮する。カラムクロマトグラフイー処理（溶離：酢酸エ
チル／ベンゼン）によつて、1-〔（２′‐第３ブトキシ
カルボニルビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐
5-（2-メトキシエトキシメトキシメチル）‐4-ペンタフ
ルオロエチルイミダゾール1.71gを得た。NMR（200MHz,C
DCl3）：δ7.77（d,1H）;7.55-7.35（m,2H）;7.27（m,3
H）;6.97（d,2H）;5.28（s,2H）;4.69（s,2H）;4.55
（s,2H）;3.65（m,2H）;3.53（m,2H）;3.33（s,3H）;2.
63（t,2H）;1.68（quint.,2H）;1.35（sext.,2H）;1.26
（s,2H）;0.87（t,3H）。
Ｂ部:1-〔（２′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メ
チル〕‐2-ブチル‐5-ヒドロキシメチル‐4-ペンタフル
オロエチルイミダゾールの製造 この化合物は、実施例92のＣ部に記載した操作によつて
製造した。1-〔（２′‐第３ブトキシカルボニルビフエ
ニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐5-（2-メトキシエ
トキシメトキシメチル）‐4-ペンタフルオロエチルイミ
ダゾール1.71gから、1-〔（２′‐カルボキシビフエニ
ル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐5-ヒドロキシメチル
‐4-ペンタフルオロエチルイミダゾール（融点190-191
°）が得られた。NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ7.72（d,1
H）;7.61-7.42（m,2H）;7.34（m,3H）;7.11（d,2H）;5.
50（br s,2H）;5.39（s,2H）;4.50（s,2H）;2.55（t,2
H）;1.50（quint.,2H）;1.25（sext.,2H）;0.80（t,3
H）。
実施例92B Ａ部:2-ブチル‐1-〔（２′‐シアノビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチル‐4-トリフルオロメ
チルイミダゾールの製造 この化合物は、実施例92のA-C部に記載した操作によつ
て製造した。2-ブチル‐1-〔（２′‐シアノビフエニル
‐4-イル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチル‐4-ヨードイ
ミダゾールから、2-ブチル‐1-〔（２′‐シアノビフエ
ニル‐4-イル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチル‐4-トリ
フルオロメチルイミダゾール（融点136.5-137.5°）が
得られた。NMR（200MHz,CDCl3）：δ7.76（d,1H）;7.64
（t,1H）;7.56-7.42（m,4H）;7.08（d,2H）;5.33（s,2
H）;4.65（d,2H）;3.65（t,2H）;1.97（br t,1H）;1.69
（quint.,2H）;1.38（sext.,2H）;0.89（t,3H）。
Ｂ部:2-ブチル‐5-ヒドロキシメチル‐4-トリフルオロ
メチル‐1-〔（２′‐（トリフエニルメチルテトラゾー
ル‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾー
ルの製造 キシレン65ml中の2-ブチル‐1-〔（２′‐シアノビフエ
ニル‐4-イル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチル‐4-トリ
フルオロメチルイミダゾール6.45gおよびトリメチルス
タニルアジド4.00gの溶液を、115-120℃で攪拌する。24
時間および48時間の反応において、トリメチルスタニル
アジド1.00gづつを加える。全体で115〜120℃で64時間
の後に、混合物を80℃に冷却しそして過して灰白色の
固体10.22gを得る。
25℃の塩化メチレン60mlおよびTHF10ml中のこの固体の
懸濁液に、数分にわたって10N水酸化ナトリウム水溶液
1.65mlを滴加しそして混合物を25℃で15分攪拌する。次
に、反応混合物に、トリフエニルメチルクロライド4.60
gを加えそして得られた混合物を25℃で２時間攪拌す
る。最後に、混合物を水に注加し次に塩化メチレンで抽
出する。合した有機層を水および食塩水で洗浄し、無水
の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次に濃縮する。粗
生成物をトルエン／ヘキサンから再結晶して2-ブチル‐
5-ヒドロキシメチル‐4-トリフルオルメチル‐1-
〔（２′‐（トリフエニルメチルテトラゾール‐5-イ
ル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾール7.59g
を得た。NMR（200MHz,CDCl3）：δ7.93（ｄのd,1H）;7.
46（m,2H）;7.35-7.08（m,12H）;6.90（d,6H）;6.71
（d,2H）;5.13（s,2H）;4.39（d,2H）;2.53（t,2H）;1.
63（quint.,2H）;1.30（sext.,2H）;0.85（t,3H）。
Ｃ部:2-ブチル‐5-ヒドロキシメチル‐1-〔（２′‐（1
H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メチ
ル〕‐4-トリフルオロメチルイミダゾールの製造 10％塩酸40mlおよびテトラヒドロフラン80ml中の2-ブチ
ル‐5-ヒドロキシメチル‐4-トリフルオロメチル‐1-
〔（２′‐（トリフエニルメチルテトラゾール‐5-イ
ル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾール4.06g
の溶液を、25°で２時間攪拌しそして次に過剰の水酸化
ナトリウムを含有する水に注加する。水溶液をジエチル
エーテルで洗浄し、10％塩酸でpH3に調整しそして次に
クロロホルムで抽出する。合したクロロホルム抽出液
を、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し次に濃縮する。カラムクロマトグラフイー処
理（溶離:10％メタノール／クロロホルム）によつて、
無定形の固体として2-ブチル‐5-ヒドロキシメチル‐1-
〔（２′‐（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4
-イル）メチル〕‐4-トリフルオロメチルイミダゾール
2.04gが得られた。NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ7.68-7.4
7（m,4H）;7.02（A2B2,4H）;5.43（br s,1H）;5.27（s,
2H）;4.44（s,2H）;2.47（t,2H）;1.47（quint.,2H）;
1.22（sext.,2H）;0.77（t,3H）。
実施例93 Ａ部:4-アジドメチル‐２′‐メトキシカルボニルビフ
エニルの製造 乾燥DMF（500ml）中の4-ブロモメチル‐２′‐メトキシ
カルボニルビフエニル（150g、0.49モル）の攪拌溶液
に、NaN3（80g、1.23モル）、2.5当量）を加える。混合
物を室温で一夜（約18時間）攪拌し、過し次に液を
酢酸エチルおよびH2O（それぞれ500ml）の間に分配す
る。有機相をH2Oで２回、飽和NaCl水溶液で１回洗浄し
次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次に濃
縮して黄色の油111.3g（85％）を得た。このものは、更
に精製することなしに次の工程に使用する。NMR（CDC
l3,TMS,δ）7.9-7.1（m,8H）;4.35（s,2H）;3.55（s,3
H）。IR Vmax2487cm-1。
Ｂ部:4-アミノメチル‐２′‐メトキシカルボニルビフ
エニル塩酸塩の製造 上述したようにして製造したアジド化合物を、１のメ
タノールに溶解する。溶液を３つの等容量に分割しそし
て500mlのパールびんに入れる。それぞれのフラスコ
に、５％Pd付炭素6.7gを加える（注意：発火性。N2雰囲
気下で添加）。フラスコを、40-50psi H2下でパールヒ
ドロジネーター上で４〜５時間（一夜もまた使用され
る）振盪する。混合物を、セライトの床を通して吸引
過しそして液を濃縮して粘稠な黄色の残留物（88g）
を得る。これをEtOAc（500ml）に溶解し、これに攪拌し
ながら、沈澱が完了するまで、無水のHClで飽和したEtO
Acの溶液（100-150ml）を加える。得られたアミン塩酸
塩を吸引過し、EtOAcおよびヘキサンで洗浄しそして
真空下で乾燥して白色の固体48.5g（ブロマイドからの
全収率40％）を得た。融点204〜208°。NMR（CDCl3，CD
3OD,TMS）δ7.9〜7.25（m,8H）;4.2（s,2H）;4.1-3.8
（br ,3H,D2O中で移動）;3.6（s,3H）。C15H15NO2（遊
離塩基）に対して計算されたHRMS:M/Z:241.1103。実測
値:M/Z:241.1045。
Ｃ部:1-〔（２′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メ
チル〕‐2-プロピルチオ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾ
ールの製造 標記化合物は、実施例72のＡおよびＢ部および実施例85
のＥ部に記載した操作によつて、メチル４′‐アミノメ
チルビフエニル‐2-カルボキシレートから製造した。融
点194〜195°。
実施例85〜92Bに示した操作によつてまたは前述した操
作によつて、第６表の4-ビフエニルメチル化合物を製造
したまたは製造することができた。
a −NMR（200 MHz,DMSO−d6）δ7.69（dd,1H）;7.54
（ｔのd,1H）;7.43（ｔのd,1H）;7.33（d,1H）;7.16（A
2B2,4H）;6.76（s,1H）;5.24（s,2H）;4.34（s,2H）;2.
50（t,2H）;1.49（quint.,2H）;1.25（sext.,2H）;0.8
（t,3H） b −NMR（200 MHz,DMSO−d6）δ7.70（d,1H）;7.55（t,
1H）;7.42（t,1H）;7.28（m,3H）;7.10（d,2H）;5.28
（s,2H）;4.34（s,2H）;2.49（t,2H）;1.49（m,2H）;1.
18（m,4H）;0.79（t,3H） c −NMR（200 MHz,CDCl3／CD3OD）：δ7.82〜6.93（m,8
H）;5.21（s,2H）;4.47（s,2H）;2.55（t,J＝7.5Hz,2
H）;1.70〜1.59（m,2H）:0.92（t,J＝7.5Hz,3H） d −NMR（200 MHz,CDC3）9.65（s,1H）;7.95〜6.96（m,
8H）;5.51（s,2H）;2.59（t,J＝7.5Hz,2H）;1.70〜1.63
（m,2H）;0.92（t,J＝7.5Hz,3H） e −NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.76（d,1H,J＝7Hz）;7.57
（t,1H,J＝7Hz）;7.49（t,1H,J＝7Hz）;7.40（d,1H,J＝
7Hz）;7.02（d,2H,J＝8Hz）;6.81（d,2H,J＝8Hz）;5.03
（s,2H）;4.28（s,2H）;2.46（t,2H,J＝7Hz）;1.47（ｔ
のt,2H,J＝7,7Hz）;1.17（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.73
（t,3H,J＝7Hz） f −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ7.71〜7.50（m,4H）;
7Z94（A2B2,4H）;5.26（s,2H）;4.32（s,2H）;2.46（t,
2H）;1.45（quint.,2H）;1.24（sext.,2H）;0.81（t,3
H） g −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ16.25（br s,1H）;7.
72〜7.50（m,4H）;7.05（A2B2,4H）;5.44（br s,1H）;
5.30（s,2H）;4.46（s,2H）;2.47（t,2H）;1.52（sex
t.,2H）;0.83（t,3H） h −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ7.72〜7.50（m,4H）;
7.05（A2B2,4H）;5.45（br s,1H）;5.32（s,2H）;4.45
（s,2H）;2.49（t,2H）;1.44（quint.,2H）;1.22（sex
t.,2H）;0.78（t,3H） i −NMR（200 MHz,DMSO−d6：δ7.73〜7.53（m,4H）;7.
04（A2B2,4H）;5.48（br s,1H）;5.32（s,2H）;4.46
（s,2H）;2.47（t,2H）;1.51（sext.,2H）;0.82（t,3
H） j NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ12.74（br s,1H）;7.71
（d,1H）;7.56（t,1H）;7.44（t,1H）;7.34（m,3H）;7.
08（d,2H）;5.47（br s,1H）;5.40（s,2H）;4.46（s,2
H）;2.53（t,2H）;1.55（sext.,2H）;0.84（t,3H） k NMR（200 MHz,DMSO−d6：δ7.73（d,1H）;7.62〜7.32
（m,5H）;7.14（d,2H）;5.39（s,2H）;5.23（br s,1
H）;4.34（s,2H）;2.56（t,2H）;1.57（sext.,2H）;0.8
7（t,3H） l NMR（200 MHz,DMSO−d6：δ16.25（br s,1H）;7.71〜
7.52（m,4H）;7.04（A2B2,4H）;5.45（br s,1H）;5.34
（s,2H）;4.44（s,2H）;2.48（t,2H）;1.50（sext.,2
H）;0.82（t,3H） m NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ16.30（br s,1H）;7.67
〜7.52（m,4H）;7.07（A2B2,4H）;5.33（br s,3H）;4.3
3（s,2H）;2.52（t,2H）;1.45（quint.,2H）;1.23（sex
t.,2H）;0.80（t,3H） 実施例125 １−〔（２′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カル
ボキシアルデヒドの製造 テトラヒドロフラン40ml中の１−〔（２′−カルボキシ
ビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール1.46gおよび
活性化二酸化マンガン7.30gの混合物を、25℃で５日間
攪拌する。混合物をセライト を通して過しそして
液を真空濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フイー処理（溶離:2〜10％メタノール／クロロホルム）
次いで酢酸エチルからの再結晶によつて、１−〔（２′
−カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブ
チル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒド〔融点154〜158℃（分解）〕0.71gを得た。NMR（20
0 MHz,DMSO−d6）：δ12.85（br s,1H）;9.77（s,1H）;
7.77（d,1H）;7.62（t,1H）;7.50（t,1H）;7.40（d,1
H）;7.26（A2B2,4H）;5.67（s,2H）;2.70（t,2H）;1.56
（quint.,2H）;1.28（sext.,2H）;0.83（t,3H） 実施例126 メチル１−〔（２′−カルボキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−
５−カルボキシレートの製造 25℃のメタノール20ml中の１−〔（２′−カルボキシビ
フエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロ
ロイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド1.45gおよ
びシアン化ナトリウム0.91gの混合物に、酢酸0.32ml次
いで二酸化マンガン7.25gを加える。得られた混合物
を、25℃で40時間攪拌する。反応混合物を、セライト
を通して過しそして液を水でうすめる。水溶液を塩
酸を使用してpH3に調整しそして塩化メチレンで抽出す
る。合した有機相を、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥し、過し次に濃縮する。粗生成物を、
ジエチルエーテルから再結晶してメチル１−〔（２′−
カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチ
ル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキシレート
（融点154〜155℃）0.90gを得た。NMR（200 MHz,DMSO−
d6）：δ12.75（br s,1H）;7.73（d,1H）;7.58（t,1
H）;7.46（t,1H）;7.34（m,3H）;7.07（d,2H）;5.63
（s,2H）;3.78（s,3H）;2.67（s,2H）;1.56（quint.,2
H）;1.29（sext.,2H）;0.83（t,3H） 実施例127 １−〔（２′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カル
ボキサミドの製造 無水アンモニアを、溶剤が飽和するまでｉ−プロパノー
ル40mlに導入する。25℃のこの溶液に粉末状のシアン化
ナトリウム0.49gそれから１−〔（２′−カルボキシビ
フエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロ
ロイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド0.80gそし
て最後に二酸化マンガン3.48gを加える。この混合物を2
5℃で65時間攪拌する。反応混合物をセライト を通し
て過しそして液をを真空濃縮する。残留物を水に溶
解しそして水溶液を塩酸を使用してpH3に調整しそして
それから塩化メチレンで抽出する。合した有機相を食塩
水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し
そして濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イー処理（溶離:0〜10％ｉ−プロパノール（クロロホル
ム）によつて、１−〔（２′−カルボキシビフエニル−
４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾ
ール−５−カルボキシアミド0.22gを白色の固体（融点2
00〜202℃）として得た。NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ
12.74（br s,1H）;7.71（d,2H）;7.56（t,1H）;7.48〜
7.30（m,6H）;7.09（s,2H）;5.57（s,2H）;2.59（t,2
H）;1.51（quint.,2H）;1.26（sext.,2H）;0.80（t,3
H） 実施例128 Ａ部:1−〔（２′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−
５−カルボキシアルデヒドの製造 25℃の塩化メチレン20ml中の１〔（２′−カルボキシビ
フエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール2.06gおよび活
性化二酸化マンガン3.08gの混合物を、40時間攪拌す
る。反応混合物をセライト を通して過しそして液
を真空濃縮する。カラムクロマトグラフイー処理（溶
離：酢酸エチル／ベンゼン）によつて、１−〔（２′−
カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキシアル
デヒド1.15gを得る。NMR（200 MHz,CDCl3）δ9.76（s,1
H）;7.83（ｄのd,1H）;7.52（ｄのt,1H）;7.40（ｄのt,
1H）;7.31（ｄのd,1H）;7.17（A2B2,4H）;5.58（s,2
H）;3.63（s,3H）;2.67（t,2H）;1.70（quint.,2H）;1.
38（sext.,2H）;0.90（t,3H） Ｂ部:1−〔（２′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−（１−ブロモブチル）−４−クロロ
イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドの製造 CCl440ml中の１−〔（２′−カルボメトキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロイミダ
ゾール−５−カルボキシアルデヒド1.12gおよびＮ−ブ
ロモサクシンイミド0.49gの混合物を、0.5時間照射（UV
−ランプ、パイレツクスフイルター）する。反応混合物
を、過しそして液を真空濃縮する。カラムクロマト
グラフイー処理（溶離：酢酸エチル／ベンゼン）によつ
て、１−〔（２′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−（１−ブロモブチル）−４−クロロ
イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド0.54gを得
た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ9.87（s,1H）;7.86（d,1
H）;7.54（t,1H）;7.46（t,1H）;7.30（m,3H）;7.11
（d,2H）;6.16（d,1H）;5.32（d,1H）;4.79（t,1H）;3.
65（s,3H）;2.32（m,2H）;1.34（sext.,2H）;0.83（t,3
H） Ｃ部:1−〔（２′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−（１−トランス−ブテニル）−４−
クロロイミダゾール−５−カルボキシアルデヒドの製造 テトラヒドロフラン10ml中の１−〔（２′−カルボメト
キシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−（１−ブロ
モブチル）−４−クロロイミダゾール−５−カルボキシ
アルデヒド0.54gおよび1,8−ジアザビシクロ〔4.5.0〕
ウンデク−７−エ0.33mlの溶液を、25℃で18時間攪拌す
る。反応混合物をジエチルエーテルでうすめ、稀塩酸、
水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過しそして真空濃縮する。カラムクロマトグラ
フイー処理（溶離：酢酸エチル／ベンゼン）によつて、
１−〔（２′−カルボメトキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−（１−トランス−ブテニル）−４−クロ
ロイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド0.26gを得
た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ9.75（s,1H）;7.82（d,1
H）;7.51（t,1H）;7.40（t,1H）;7.33〜7.07（m,6H）;
6.27（d,1H）;5.62（s,2H）;3.62（s,3H）;2.30（quin
t.,2H）;1.09（t,3H） Ｄ部:1−〔（２′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−（１−トランス−ブテニル）−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 ０℃のメタノール10ml中の１−〔（２′−カルボメトキ
シビフエニル−４−イル）メチル〕−２−（１−トラン
ス−ブテニル）−４−クロロイミダゾール−５−カルボ
キシアルデヒド0.26gの溶液に硼水素化ナトリウム0.24g
を0.5時間にわたつて少量づつ加える。混合物を０℃で
更に0.5時間攪拌しそして次に水中の10％水酸化ナトリ
ウムの溶液に注加する。得られた混合物を酢酸エチルで
抽出しそして合した有機相が食塩水で洗浄し、無水の硫
酸ナトリウム上で乾燥し、過し次に真空濃縮する。カ
ラムクロマトグラフイー処理（溶離：酢酸エチル／ベン
ゼン）によつて、〔（２′−カルボメトキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−２−（１−トランス−ブテニ
ル）−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
0.23gを得る。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.84（d,1H）;7.
53（t,1H）;7.40（t,1H）;7.29（m,3H）;7.08（d,2H）;
6.86（ｔのd,1H）;6.17（d,1H）;5.30（s,2H）;4.54（b
r s,2H）;3.63（s,3H）;2.23（quint.,2H）;1.04（t,3
H） Ｅ部:1−〔（２′−カルボキシフエニル−４−イル）メ
チル〕−２−（１−トランス−ブテニル）−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 この化合物は、実施例85のＥ部に記載した操作によつて
製造した。１−〔（２′−カルボメトキシビフエニル−
４−イル）メチル〕−２−（１−トランス−ブテニル）
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.23
gから、１−〔（２′−カルボキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−（１−トランス−ブテニル）−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（融点198.
5〜199.5℃）0.16gが得られた。NMR（200 MHz,DMSO−
d6）δ7.71（d,1H）;7.56（t,1H）;7.44（t,1H）;7.32
（m,3H）;7.11（d,2H）;6.62（ｔのd,1H）;6.39（d,1
H）;5.38（s,2H）;5.33（br s,1H）;4.35（br s,2H）;
2.18（quint.,2H）;0.99（t,3H） 実施例129 １−〔（２′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−（１−トランス−ブテニル）−４−クロロイ
ミダゾール−５−カルボキシアルデヒドの製造 この化合物は、実施例125の操作によつて製造した。
１−〔（２′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−（１−トランス−ブテニル）−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.50gおよび二酸化
マンガン2.50gから、１−〔（２′−カルボキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−（１−トランス−ブテ
ニル）−４−クロロイミダゾール−５−カルボキシアル
デヒド（融点164〜166℃）0.24gが得られた。NMR（200
MHz,DMSO−d6）δ12.79（br s,1H）;9.70（s,1H）;7.72
（d,1H）;7.57（t,1H）;7.46（t,1H）;7.33（m,3H）;7.
15（d,2H）;7.01（ｔのd,1H）;6.65（d,1H）;5.71（s,2
H）;2.28（quint.,2H）;1.04（t,3H） 実施例125〜129に記載した操作を使用してまたは前述し
た操作によつて第７表の化合物を製造したまたは製造す
ることができた。
a −NMR（200 MHz,DMSO−d6）δ12.76（（br s,1H）;9.
67（s,1H）;7.93（s,1H）;7.71（d,1H）;7.55（s,1H）;
7.43（t,1H）;7.30（m,3H）;7.06（d,2H）;5.63（s,2
H）;2.67（t,2H）;2.57（quint.,2H）;2.27（sext.,2
H）;0.81（t,3H） b −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ9.87（s,1H）;7.67〜
7.47（m,4H）;7.01（A2B2,4H）;5.63（s,2H）;2.66（t,
2H）;1.53（quint.,2H）;1.25（sext.,2H）;0.78（t,3
H） c −NMR（200 MHz,DMSO−d6）δ12.75（br s,1H）;8.10
（br quart.,1H）;7.72（d,1H）;7.57（t,1H）;7.45
（t,1H）;7.32（m,3H）;7.10（d,2H）;5.51（s,2H）;2.
75（d,3H）;2.58（t,2H）;1.52（quint.,2H）;1.27（se
xt.,2H）;0.81（t,3H） d −NMR（200 MHz,DMSO−d6）δ12.77（br s,1H）;7.73
（d,1H）;7.57（t,1H）7.45（t,1H）;7.33（m,3H）;7.0
9（d,2H）;5.20（br s,2H）;2.83（s,3H）;2.73（t,2
H）;2.66（s,3H）;1.63（quint.,2H）;1.36（sext.,2
H）;0.89（t,3H） e −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ7.51〜7.71（m,4H）;
6.94〜7.23（m,4H）;6.53〜6.76（m,1H）;6.32（d,1H,J
＝7Hz）;5.34（s,2H）;4.34（s,2H）;2.10〜2.30（m,2
H）;0.98（t,3H,J＝7Hz） f −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ12.79（br s,1H）;9.
95（s,1H）;7.69（d,1H）;7.57（t,1H）;7.45（t,1H）;
7.35（m,3H）;7.12（d,2H）;5.72（s,2H）;2.72（t,2
H）;1.64（sext.,2H）;0.88（t,3H） g −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ12.79（br s,1H）;9.
93（s,1H）;7.72（d,1H）;7.57（t,2H）;7.45（t,2H）;
7.33（m,3H）;7.08（d,2H）;5.70（s,2H）;2.73（t,2
H）;1.63（sext.,2H）;0.86（t,3H） h −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ9.90（s,1H）;7.72〜
7.50（m,4H）;7.04（A2B2,4H）;5.64（s,2H）;2.66（t,
2H）;1.59（sext.,2H）;0.84（t,3H） i −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ9.57（s,1H）;7.69〜
7.47（m,4H）;7.01（A2B2,4H）;5.56（s,2H）;2.59（t,
2H）;1.50（quint.,2H）;1.24（sext.,2H）;0.78（t,3
H） j −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ9.92（s,1H）;7.73〜
7.52（m,4H）;7.05（A2B2,4H）;5.67（s,2H）;2.68（t,
2H）;1.57（sext.,2H）;0.84（t,3H） k −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ16.35（br s,1H）;7.
73〜7.51（m,4H）;7.03（A2B2,4H）;5.57（s,2H）;3.78
（s,3H）;2.67（t,2H）;1.56（quint.,2H）;1.28（sex
t.,2H）;0.83（t,3H） l −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ7.73〜7.50（m,4H）;
7.03（A2B2,4H）;5.57（s,2H）;4.24（quart.,2H）;2.6
6（t,2H）;1.56（quint.,2H）;1.28（sext.,2H）;1.19
（t,3H）;0.82（t,3H） m −NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ16.25（br s,1H）;9.
47（s,1H）;7.71〜7.49（m,4H）;7.03（A2B2,4H）;5.58
（s,2H）;2.61（t,2H）;1.51（quint.,2H）;1.25（sex
t.,2H）;0.81（t,3H） 実施例141 Ａ部:1−〔（２′−アミノビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチルイ
ミダゾールの製造 １−〔（２′−ニトロビフエニル−４−イル）メチル〕
−２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチルイミダ
ゾール4.40g、鉄粉2.10g、氷酢酸4.25mlおよびメタノー
ル200mlの溶液を、５時間還流する。冷却後、溶剤を真
空除去しそして残留物を酢酸エチルに溶解する。沈殿し
た鉄塩をセライト を通した過によつて除去しそして
得られた溶液を水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥し次に濃縮する。シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフイー処理（溶離:10〜30％酢酸エチル
／ベンゼン）によつて、１−〔（２′−アミノビフエニ
ル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５
−メトキシメチルイミダゾール2.95gを得た。NMR（200
MHz,CDCl3）：δ7.43（d,2H）;7.19〜7.04（m,4H）;6.8
0（m,2H）;5.19（s,2H）;4.33（s,2H）;3.70（br s,1
H）;3.28（s,3H）;2.59（t,2H）;1.67（quint.,2H）;1.
34（sext.,2H）;0.87（t,3H） Ｂ部:1−〔（２′−トリフルオロメタンスルホンアミド
ビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−ク
ロロ−５−メトキシメチルイミダゾールの製造 −78℃の塩化メチレン30ml中の１−〔（２′−アミノビ
フエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロ
ロ−５−メトキシメチルイミダゾール2.95gおよびトリ
エチルアミン1.07mlの溶液に、反応温度が−50℃以下に
残留するような速度でトリフルオロメタンスルホン酸無
水物2.59mlを滴加する。添加後、反応混合物を徐々に25
°に加温する。この点において混合物を稀水性酢酸に注
加する。得られた懸濁液を数分はぜしく攪拌しそして次
に塩化メチレンで抽出する。合した有機相を、水および
食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過しそして濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフイー処理（溶離:20〜50％酢酸エチル／ベンゼン）
によつて、１−〔（２′−トリフルオロメタンスルホン
アミドビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−
４−クロロ−５−メトキシメチルイミダゾール0.80gを
得る。融点148〜150°。NMR（200 MHz,CDCl3）：δ7.60
（d,1H）;7.44〜7.27（m,5H）;7.07（d,2H）;5.20（s,2
H）;4.29（s,2H）;3.27（s,3H）;2.57（t,2H）;1.65（q
uint.,2H）;1.35（sext.,2H）;0.88（t,3H） 適当な出発物質を使用して実施例141に記載した操作に
よつて、実施例142〜147の化合物を製造することができ
るまたは製造することができた。
実施例148 Ａ部:2−ブチル−１−〔（２′−カルボメトキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（クロロ
メチル）イミダゾール・HCl塩の製造 実施例１のＢ部の操作を使用して２−ブチル−１−
〔（２′−カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ
ールから、２−ブチル−１、〔（２′−カルボメトキシ
ビフエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−
（クロロメチル）イミダゾール・HCl塩を製造した。融
点156.0〜161.0°。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.90（d,1
H,7Hz）;7.56（t,1H,J＝7Hz）;7.45（t,1H,J＝7Hz）;7.
43〜7.26（m,3H）;7.12（d,2H,J＝8Hz）;5.47（s,2H）;
4.48（s,2H）;3.70（s,3H）;3.14（t,2H,J＝7Hz）;1.80
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.44（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.
92（t,3H,J＝7Hz） C23H24Cl2N2O2・HClに対する分析値：計算値:C59.05、H
5.39、N5.99。実測値C:58.80、H5.48、N5.69。C23H24Cl
2N2O2に対する質量：計算値:430.1215。実測値:430.121
5。
Ｂ部:5−アジドメチル−２−ｎ−ブチル−１−〔（２′
カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−４−
クロロイミダゾールの製造 ２−ブチル−１−〔（２′−カルボメトキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（クロロメチ
ル）イミダゾール・HCl塩（3.31g、7.67ミリモル、１当
量）、ナトリウムアジド（1.50g、2.30ミリモル、３当
量）およびDMSO（100ml）を、混合しそして一夜攪拌す
る。次に水（500ml）を加えそして水性相を酢酸エチル
（３×300ml）で抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）しそ
して濃縮して油として生成物3.48gを得た。NMR（200 MH
z,CDCl3）δ7.85（d,1H,J＝7Hz）;7.54（t,1H,J＝7H
z）;7.40（t,1H,J＝7Hz）;7.28（d,2H,J＝8Hz）;7.00
（d,2H,J＝8Hz）;5.20（s,2H）;4.23（s,2H）;3.67（s,
3H）;2.63（t,2H,J＝7Hz）;1.73（ｔのt,2H,J＝7,7H
z）;1.39（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.91（t,3H,J＝7H
z）。C23H24ClN5O2に対する質量：計算値:438.1697。実
測値:438.1669。
Ｃ部:5−アミノメチル−２−ブチル−１−〔（２′−カ
ルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−４−ク
ロロイミダゾールの製造 ５−アジドメチル−２−ブチル−１−〔（２′カルボメ
トキシビフエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロイ
ミダゾール（3.48g）を、10％パラジウム付炭素（0.5
g）上においてメタノール（100ml）中で１気圧で水素添
加する。１時間後に混合物をセライト を通して過し
そして溶剤を真空除去して油として生成物（2.80g）を
得る。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.84（d,1H,J＝7Hz）;7.
52（t,1H,J＝7Hz）;7.40（t,1H,J＝7Hz）;7.30（d,1H,J
＝7Hz）;7.26（d,2H,J＝8Hz）;7.02（d,2H,J＝8Hz）;5.
27（s,2H）;3.74（s,2H）;3.65（s,3H）;2.60（t,2H,J
＝7Hz）;1.67（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.36（ｑのt,2H,J
＝7,7Hz）;0.86（t,3H,J＝7Hz）。C23H26ClN3O2・(DMS
O)0.5に対する分析値：計算値:C63.91、H6.48、N9.32。
実測値:C63.78、H6.30、N9.14。
Ｄ部:5−アミノメチル−２−ブチル−１−〔（２′−カ
ルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ
イミダゾールの製造 ５−アミノメチル−２−ブチル−１−〔（２′−カルボ
メトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ
イミダゾール（1.64g、3.98ミリモル、１当量）、メタ
ノール中の0.5N KOH（11.96ml、5.98ミリモル、1.5当
量）、水（1.0ml）およびメタノール（20ml）を混合し
そしてN2下で一夜還流する。次に溶液を、1N HClで中性
となし次に溶剤を真空除去する。残留物をDMFにとりそ
して塩を去する。次にDMFを真空除去してガラス状物
1.76gを得る。NMR（200 MHz,DMSO−d6）δ7.50（d,1H,J
＝7Hz）;7.40〜7.18（m,5H）;6.92（d,2H,J＝8Hz）;6.5
0（bm,3H）;5.26（s,2H）;3.60（s,2H）;2.55（t,2H,J
＝7Hz）;1.51（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.27（ｑのt,2H,J
＝7,7Hz）;0.81（t,3H,J＝7Hz） Ｅ部:2−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（エトキシカ
ルボニルアミノメチル）イミダゾールの製造 エチルクロロホルメートおよび実施例209のＢ部に記載
したシヨツテン−バウマン操作を使用して、５−アミノ
メチル−２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビ
フエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロイミダゾー
ルから２−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビフエニ
ル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（エトキシ
カルボニルアミノメチル）イミダゾールを製造した。融
点144.0〜147.0。NMR（200 MHz,DMSO−d6）δ12.74（s,
1H）;7.73（d,1H,J＝7Hz）;7.63〜7.27（m,5H）;7.03
（d,2H,J＝10Hz）;5.27（s,2H）;4.60（bd,2H,J＝7H
z）;3.90（q,2H,J＝7Hz）;3.34（s,2H）;2.47（t,2H,J
＝7Hz）;1.48（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.24（ｑのt,2H,J
＝7,7Hz）;1.06（t,3H,J＝7Hz）;0.78（t,3H,J＝7H
z）。
C25H28ClN3O4・(H2O)0.33に対する分析値：計算値:C63.
17、H6.06、N8.83。実測値:C63.30、H6.35、N8.44。
実施例148のＤ部およびＥ部に記載した操作（その順序
は当業者によつて相互変化することができる）によつて
適当なクロロホルメートを使用して、即ちＣ部からのア
ミノエステルをもつて出発して、それをシヨツテン−パ
ウマン型条件下でクロロホルメートと反応させ次いでも
し必要ならばエステルを加水分解して、第９表中の実施
例149〜159の化合物を製造したまたは製造することがで
きた。
実施例148の操作を使用して、２−ｎ−ブチル−１−
〔（２′−カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾ
ールから第10表に示した実施例160〜164の化合物を製造
したまた製造することができた。
実施例165 Ａ部:2−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボメトキシビ
フエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（１
−ナフチルアミノカルボニルアミノメチル）イミダゾー
ルの製造 ５−アミノメチル−２−ブチル−１−〔（２′−カルボ
メトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ
イミダゾール（1.00g、2.4ミリモル、１当量）および１
−ナフチルイソシアネート（0.35ml、2.4ミリモル、１
当量）を、混合しそしてクロロホルム中において室温で
３日間攪拌する。溶剤を真空除去そして残留物を1:1の
ヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でフラツ
シユクロマトグラフイー処理することによつて精製して
白色のガラス状物770mgを得た。NMR（200 MHz,CDCl3）
δ7.83（d,3H,J＝6Hz）;7.67（d,1H,J＝6Hz）;7.56〜7.
18（m,9H）;6.97（d,2H,J＝7Hz）;6.74（s,1H）;5.27
（s,2H）;4.74（s,1H）;4.39（d,2H,J＝7Hz）;3.58（s,
3H）;2.60（t,2H,J＝7Hz）;1.43〜1.21（m,4H）;0.85
（t,3H,J＝7Hz） Ｂ部:2−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（１−ナ
フチルアミノカルボニルアミノエチル）イミダゾールの
製造 標記化合物は実施例148のＤ部に記載した加水分解操作
によつて２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボメトキ
シビフエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−
（１−ナフチルアミノカルボニルアミノメチル）イミダ
ゾールから製造した。処理によつて、融点169〜175°の
白色の結晶性固体380mgを得た。NMR（200 MHz,DMSO−
d6）δ8.45（s,1H）;8.05〜7.03（m,15H）;6.97（s,1
H）;5.34（s,2H）;4.30（d,2H,J＝5Hz）;2.52（t,2H,J
＝7Hz）;1.48（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.21（ｑのt,2H,J
＝7,7Hz）;0.85（t,3H,J＝7Hz）。C33H31ClN4O3・(H2O)
0.5に対する分析値：計算値:C68.77、H5.60、N9.70。実
測値:C68.88、H5.67、N9.70。
実施例165に記載した操作によつて適当なイソシアネー
トを使用して、第11表の実施例166〜172の化合物を製造
したまたは製造することができた。
実施例173 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチル−１
−〔（２′−（（テトラゾール−５−イル（アミノカル
ボニル）ビフエニル−４−イル）メチル〕イミダゾール
の製造 実施例78のＣ部の操作によつて、２−ｎ−ブチル−１−
〔（２′カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−
４−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダゾール（1.
0g）を、はじめに相当する酸クロラドに変換しそして次
に５−アミノテトラゾールに結合させて黄色のガラス状
物0.87gを得る。100％酢酸エチルを使用してシリカゲル
上でフラツシユクロマトグラフイー処理して白色の固体
77.1mgを得る。融点169〜173°。NMR（200 MHz,CDCl3,D
MSO−d6）δ12.0（br s,1H）;7.73〜7.30（m,6H）;7.00
（d,2H,J＝7Hz）;5.18（s,2H）;4.23（s,2H）;2.55（t,
2H,J＝7Hz）1.63（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.31（ｑのt,2
H,J＝7,7Hz）;0.84（t,3H,J＝7Hz）。C24H26ClN7O2・(H
2O)2に対する分析値：計算値:C55.87、H5.86。実測値:C
56.01、H6.01。
実施例174 Ａ部:2−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（ヒ
ドロキシメチル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−５
−（メトキシメチル）イミダゾールの製造 ２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボメトキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（メトキ
シメチル）イミダゾール（5.62g、13ミリモル、１当
量）を、THF（50ml）に溶解しそしてそれにTHF中の1M水
素化アルミニウムリチウム溶液（39.5ml、39ミリモル、
３当量）を徐々に加える。得られた混合物をN2下で２時
間還流しそしてFieser and Fieser、V.1、584頁（Stein
hardt procedure）によつて処理して明るい黄色の油4.6
8gを得た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.57（bd,1H,J＝7H
z）;7.47〜7.20（m,5H）;7.03（d,2H,J＝9Hz）;5.18
（s,2H）;4.58（s,2H）;4.32（s,2H）;3.28（s,3H）;2.
60（t,2H,J＝7Hz）;1.67（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.35
（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.86（t,3H,J＝7Hz）。C23H27C
lN2O2に対する分析値：計算値:C69.25、H6.82、Cl8.8
9。計算値:C69.42、H6.87、Cl8.65。
Ｂ部:2−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（シ
アノメチル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−５−
（メトキシメチル）イミダゾールの製造 実施例１のＢ部に記載した操作によつて、２−ｎ−ブチ
ル−４−クロロ−１−〔（２′−（ヒドロキシメチル）
ビフエニル−４−イル）メチル〕−５−（メトキシメチ
ル）イミダゾール（4.68g）を標記シアノメチル化合物
に変換する。処理によつて褐色の油5.20gを得た。この
ものを精製して更に反応させる。MNR（200 MHz,CDCl3）
δ7.54（m,1H）;7.40（m,2H）;7.28（m,3H）;7.08（d,2
H,J＝10Hz）;5.23（s,2H）;4.33（s,2H）;3.63（s,2
H）;3.30（s,3H）;2.60（t,2H,J＝7Hz）;1.70（ｔのt,2
H,J＝7,7Hz）;1.37（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.90（t,3H,
J＝7Hz）。C24H26ClN3Oに対する質量：計算値:407.176
4。実測値:407.1778。
Ｃ部:2−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチル
−１−〔（２′（（テトラゾール−５−イル）メチル）
ビフエニル−４−イル）メチル〕イミダゾールの製造 実施例90のＣ部の操作を使用して、２−ｎ−ブチル−４
−クロロ−１−〔（２′−（シアノメチル）ビフエニル
−４−イル）メチル〕−５−（メトキシメチル）イミダ
ゾール（5.20g）を２日間で上記テトラゾールに変換し
た。処理および溶離剤として1:1のヘキサン／酢酸エチ
ル〜1:1の酢酸エチル／イソプロパノールの勾配溶剤系
を使用したシリカゲル上のフラツシユクロマトグラフイ
ー処理によつて明るい黄色の固体3.13gを得た。融点14
9.0〜152.5°。MNR（200 MHz,CDCl3）δ7.37〜7.15（m,
6H）;6.96（d,2H,J＝9Hz）;5.18（s,2H）;4.30（s,2
H）;4.24（s,2H）;3.27（s,3H）;2.57（t,2H,J＝7Hz）;
1.56（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.28（ｑのt,2H,J＝7,7H
z）;0.77（t,3H,J＝7Hz）。C24H27ClN6Oに対する分析
値：計算値:C63.97、H6.03、Cl7.86。実測値:C63.79、H
6.04、Cl7.70。
実施例175 ２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−（カルボキシメチル）
ビフエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−
（ヒドロキシメチル）イミダゾール・ジシクロヘキシル
アミン塩の製造 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（シアノ
メチル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−５−（メト
キシメチル）イミダゾール（2.60g）および濃水性HClお
よび氷酢酸の1:1混合物（50ml）を、一緒に混合しそし
て次に６時間還流する。溶剤を真空除去しそして水（20
0ml）を残留物に加える。pHを濃NH4OHで３に調整しそし
てこの水性混合物を酢酸エチル（３×200ml）で抽出す
る。有機層を合し、乾燥（MgSO4）し次に溶剤を真空除
去して油を得る。次に、60:40の酢酸エチル／ヘキサン
〜100％イソプロパノールを使用してフラツシユクロマ
トグラフイー処理してガラス状物1.07gを得る。この生
成物をアセトンに溶解しそしてジシクロヘキシルアミン
（１当量）を加える。沈殿したゴム状物をアセトン（計
75ml）に再溶解しそして加熱する。冷却によつて、固体
の沈殿（291mg）を得た。融点135.0〜137.0。MNRは、−
OCH3が消失したことを示す。MNR（200 MHz,CDCl3）δ7.
43〜7.15（m,6H）;6.95（d,2H,J＝8Hz）;5.20（s,2H）;
4.46（s,2H）;3.45（s,2H）;2.76（m,2H）;2.60（t,2H,
J＝7Hz）;2.00〜1.03（m,24H）;0.87（t,3H,J＝7Hz）。
C23H25ClN2O3に対する質量：計算値:412.1554。実測値:
412.1544。
実施例176 Ａ部:2−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−（ヒ
ドラジド）ビフエニル−４−イル）メチル〕−５−（メ
トキシメチル）イミダゾールの製造 ２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボメトキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（メトキ
シメチル）イミダゾール（2.00g、4.7ミリモル、１当
量）、ヒドラジン（1.5ml、46.8ミリモル、10当量）お
よびメタノール（30ml）を、一緒に混合しそして次に３
日間還流し、その後更にヒドラジン1.5mlを加えそして
反応混合物を更に１日還流する。更にヒドラジン（1.5m
l）を再び加えそして反応混合物を更に１日還流する。
反応混合物を、はじめにヒドラジンおよびメタノールを
真空除去し次いで残留物を酢酸エチル（200ml）にとり
そしてそれを水（３×100ml）で洗浄することによつて
処理する。有機層を乾燥（MgSO4）し次に溶剤を真空除
去して白色のガラス状物1.37gを得た。NMR（200 MHz,CD
Cl3）δ7.67〜7.31（m,4H）;7.40（d,2H,J＝9Hz）;7.03
（d,2H,J＝9Hz）;7.56（bs,1H）;5.17（s,2H）;4.27
（s,2H）;3.25（s,3H）;2.57（t,2H,J＝7Hz）;1.70（ｔ
のt,2H,J＝7,7Hz）;1.34（ｑのt,2H;J＝7,7Hz）;0.86
（t,3H,J＝7Hz）。C23H27ClN4O2に対する分析値：計算
値:C64.70、H6.37、N13.12。実測値:C64.47、H6.35、N1
2.85。
Ｂ部:2−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチル
−１−〔４−（２−トリフルオロメチルスルホニルヒド
ラジド）ビフエニル−４−イル）メチル〕イミダゾール
の製造 塩化メチレン（2ml）中のトリフリツク酸無水物（0.42m
l、2.5ミリモル、1.5当量）の溶液を、−78℃の塩化メ
チレン（5ml）中の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−
〔（２′（ヒドラジド）ビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−５−（メトキシメチル）イミダゾール（0.71g、1
7ミリモル、1.0当量）およびトリエチルアミン（0.35m
l、2.5ミリモル、1.5当量）の攪拌溶液に徐々に滴加す
る。溶液を−78℃で１時間攪拌しそして次に室温に加温
する。室温で２時間後に、水（100ml）を加え、pHを５
に調整しそして水性層を酢酸エチル（３×100ml）で抽
出する。有機層を乾燥（MgSO4）し、溶剤を真空除去し
そして残留物を1:1のヘキサン／酢酸エチルではじまり
そして100％酢酸エチルで終る溶離系を使用してシリカ
ゲル上でフラツシユクロマトグラフイー処理して明るい
黄色のガラス状物380mgを得た。NMR（200 MHz,CDCl3）
δ7.82〜7.15（m,8H）;6.94（d,2H,J＝8Hz）;5.13（s,2
H）;4.25（s,2H）;3.17（s,3H）;2.53（t,2H,J＝7Hz）;
1.69（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.27（ｑのt,2H,J＝7,7H
z）;0.81（t,3H,J＝7Hz）。原子衝撃質量スペクトル：C
24H26ClF3N4O4Sに対する質量：計算値:559.15。実測値:
559.12。
実施例177 Ａ部:4′−メチルビフエニル−２−カルボキシアルデヒ
ドの製造 メチル４′−メチルビフエニル−２−カルボキシレート
（20.00g、88ミリモル、１当量）を乾燥トルエン（250m
l）に溶解しそして−78°に冷却する。次に、ジイソブ
チルアルミニウム水素化物（トルエン中の1.0M、220.0m
l、220ミリモル、2.2当量）を温度−70℃に保持しなが
ら、25分にわたつて徐々に滴加する。添加完了時に混合
物を−78°で15分攪拌しそして次にメタノール（10ml）
を注意深く加える。ガス発生が完了したときに混合物を
ロシエル塩の溶液（飽和溶液100ml＋水600ml）に注加す
る。混合物を抽出できる溶液が得られるまで攪拌または
振盪する。層を分離しそして水性相をエーテル（２×10
0ml）で抽出する。有機層を合し、乾燥（MgSO4）しそし
て溶剤を真空除去して明るい黄色の油16.7gを得た。MNR
（200 MHz,CDCl3）δ7.56〜7.16（m,8H）;4.59（s,2
H）;2.40（s,3H）;1.74（s,1H）。次に、この油（16.7
g,84ミリモル、１当量）を塩化メチレン（100ml）に溶
解しそして二酸化マンガン（7.34g、84ミリモル、１当
量）ともに攪拌することによつて酸化する。室温で１日
攪拌した後、更に二酸化マンガン（14.68g,168ミリモ
ル、２当量）を加える。次の日に、再び更に二酸化マン
ガン14.68gを加える。更に１日攪拌した後、反応混合物
をセライト を通して過しそして液を蒸発して油を
得る。この油を9:1のヘキサン／酢酸エチルを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理して明るい黄色
の不透明な油13.4gを得た。上記酸化は、またピリジウ
ムクロロクロメートを使用して遂行することもできる。
NMR（（200 MHz,CDCl3）δ9.98（s,1H）;8.01（d,1H,J
＝7Hz）;7.64（t,1H,J＝7Hz）;7.53〜7.38（m,2H）;7.2
8〜7.17（m,4H）;2.42（s,3H）。C14H12Oに対する質
量：計算値:196.0888。実測値:196.0881。
Ｂ部:4′−メチル−２−（２−ニトロエテン−１−イ
ル）ビフエニルの製造 ４′−メチルビフエニル−２−カルボキシアルデヒド
（13.21g、67.3ミリモル、1.0当量）、ニトロメタン
（4.74ml、87.5ミリモル、1.3当量）、酢酸アンモニウ
ム（2.07g、26.0ミリモル、0.4当量）および氷酢酸（30
ml）を、混合しそして２日還流する。このときに、更に
ニトロメタン（4.74ml）および酢酸アンモニウム（2.07
g）を加えそして反応混合物を更に５時間還流する。反
応混合物を氷水（300ml）に注加しそして酢酸エチル（3
00ml）で抽出する。酢酸エチル層を水（３×200ml）で
洗浄し、有機層を乾燥（MgSO4）し、溶剤を真空除去し
そして残留物を1:1のヘキサン／トルエンを使用してク
ロマトグラフイー処理して明るい黄色の油11.22gを得
た。このものは結晶化する。生成物をメチルシクロヘキ
サンから再結晶させて融点64.0〜65.0°の黄色結晶8.47
gを得た。NMR（（200 MHz,CDCl3）δ8.04（d,1H,J＝13H
z）;7.69（d,1H,J＝9Hz）;7.59〜7.37（m,4H）;7.50
（d,1H,J＝13Hz）;7.27（d,2H,J＝7Hz）;7.19（d,2H,J
＝7Hz）;2.41（s,3H）。C15H13NO2に対する分析値：計
算値:C75.30、H5.48、N5.85。実測値:C75.32、H5.56、N
5.58。
Ｃ部４′−メチル−２−（1,2,3−トリアゾール−４−
イル）ビフエニルの製造 ４′−メチル−２−（２−ニトロエテン−１−イル）ビ
フエニル（6.58g、27.5ミリモル、１当量）、ナトリウ
ムアジド（5.40g、82.3ミリモル、３当量）およびジメ
チルスルホキシド（すべてのものを溶解するのに必要な
最小量）を、一緒に混合しそして室温で4.5時間攪拌す
る。酢酸エチル（500ml）を加えそして有機相を水（３
×400ml）で洗浄する。有機層を乾燥（MgSO4）しそして
溶剤を真空除去してオレンジ色のガラス状物6.54gを得
る。75:25のヘキサン／酢酸エチルを使用してクロマト
グラフイー処理することによつて黄色のガラス状物2.87
gを得た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.83（m,1H）;7.51〜
7.32（m,3H）;7.18（d,2H,J＝8Hz）;7.13（d,2H,J＝8H
z）;7.03（s,1H）;2.38（s,3H）。C15H13N3に対する質
量：計算値:235.1110。実測値:235.1111。
Ｄ部:4′−メチル−２−（Ｎ−（トリフエニルメチル）
−1,2,3−トリアゾール−４−イル）ビフエニルの製造 ４′−メチル−２−（1,2,3−トリアゾール−４−イ
ル）ビフエニル（2.61g、11ミリモル、1.0当量）、トリ
エチルアミン（1.69ml、12ミリモル、１当量）、トリチ
ルブロマイド（3.88g、12ミリモル、１当量）および塩
化メチレン（30ml）を、混合しそして０℃で攪拌しそし
て次に室温に加温する。１時間後に、酢酸エチル（200m
l）を加えそして有機相を水（３×200ml）で洗浄する。
有機層を乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空除去して黄
色の固体5.15gを得る。この生成物をメチルシクロヘキ
サンから再結晶させて灰白色の結晶を3.26gを得た。融
点181.0〜182.5°。NMR（200 MHz,CDCl3）δ8.18（d,1
H,J＝7Hz）;7.50〜7.16（m,12H）;7.05〜6.89（m,10H
z）;6.47（s,1H）;2.54（s,3H）。C34H27N3に対する分
析値：計算値:C85.50、H5.70、N8.80。実測値:C86.60、
H5.80、N8.94。
Ｅ部:2−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−〔（２′−（Ｎ−（トリフエニルメチル）−1,
2,3−トリアゾール−４−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾールの製造 ラジカル誘起剤としてAIBNの代りに過酸化ベンゾイルを
使用して実施例85のＢ部の操作によつて４′−メチル−
２−（Ｎ−（トリフエニルメチル）−1,2,3−トリアゾ
ール−４−イル）ビフエニル（3.14g、6.57ミリモル）
をベンジル位置において臭素化する。サクシンイミドを
過しそして蒸発して粗製油4.45gを得た。このもの
を、そのまま使用する。NMR（200 MHz,CDCl3）δCH2B
r、4.41。このブロマイド（4.33g、約7.8ミリモル、１
当量）を使用して、実施例１のＡ部に記載した操作によ
つて、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシ
メチル）イミダゾールをアルキル化する。75:25のヘキ
サン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でフラツシユ
クロマトグラフイー処理して黄色の固体（0.67g）を得
る。このものを、四塩化炭素から再結晶させて融点173.
0〜176.5°の白色結晶447mgを得た。NMR（200 MHz,CDCl
3）δ8.03（d,1H,J＝9Hz）;7.51〜7.14（m,14H）;6.98
（m,6H）;6.86（d,2H,J＝9Hz）;6.63（s,1H）;5.15（s,
2H）;4.33（s,2H）;2.53（t,2H,J＝7Hz）;1.15（ｔのt,
2H,J＝7,7Hz）;1.32（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.87（t,3
H,J＝7Hz）。C42H38ClN5Oに対する質量：計算値:663.27
65。実測値:663.2762。
Ｅ部:2−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−〔（２′−1,2,3−トリアゾール−４−イル）
ビフエニル−４−イル）メチル〕イミダゾールの製造 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−
１−〔（２′−（Ｎ−（トリフエニルメチル）トリアゾ
ール−４−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕イミ
ダゾール（408mg、0.6ミリモル、１当量）、1,4−ジオ
キサン（5ml）、水（1ml）およびジオキサン中の4.0M H
Cl（0.46ml、1.8ミリモル、３当量）を、混合しそして
室温で攪拌する。２時間後に、水（200ml）を加えそし
て水性層を酢酸エチル（３×200ml）で抽出する。有機
層を乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空除去して灰白色
のガラス状物260mgを得る。100％酢酸エチルを使用して
この生成物をシリカゲル上でフラツシユクロマトグラフ
イー処理して白色のガラス状物140mgを得た。NMR（200
MHz,CDCl3）δ7.82（m,1H）;7.50〜7.25（m,3H）;7.17
（d,2H,J＝9Hz）;6.98（d,2H,J＝9Hz）;6.95（s,1H）;
5.23（s,2H）;4.52（s,2H）;2.58（t,2H,J＝7Hz）;1.63
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.30（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.
82（t,3H,J＝7Hz）。C23H24ClN5Oに対する質量：計算
値:421.1669。実測値:421.1670。
実施例178および179 Ａ部：エチル３−（４−メチルフエニル）−３−オキソ
−２−（アリル）プロパノエートの製造 エチル３−（４−メチルフエニル）−３−オキソプロパ
ノエート〔W.WierengaおよびH.I.Skulnick:J.Org.Chem.
（1979）、44 310に記載されたようにして製造した〕
（63.66g、309ミリモル、１当量）を、新しく製造され
たナトリウムエトキシド溶液（Na7.43g、323ミリモル、
1.05当量、EtoH 250ml）に加える。エタノールを真空除
去しそして残留物をDMF（250ml）に溶解する。臭化アリ
ル（29.3ml、338ミリモル、1.1当量）次いで沃化ナトリ
ウム（4.56g、304ミリモル、１当量）を加えそして内容
物を室温で一夜攪拌する。DMFを真空除去し、水（250m
l）を加えそして水性層を酢酸エチル（３×200ml）で抽
出する。有機層を乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空除
去してコハク色の油74.21gを得た。NMR（200 MHz,CDC
l3）δ7.81（d,2H,J＝10Hz）;7.30（d,2H,J＝10Hz）;5.
96〜5.72（m,1H）;5.21〜5.00（m,2H）;4.41（t,1H,J＝
7Hz）;4.16（q,2H,J＝7Hz）;2.78（t,2H,J＝7Hz）;2.42
（s,3H）;1.18（t,3H,J＝7Hz）。C15H18O3に対する分析
値：計算値:C73.15、H7.37。実測値:C73.10、H7.38。
Ｂ部:3−カルボエトキシ−４−（４−メチルフエニル）
−４−（オキソ）ブタナールの製造 エチル３−（４−メチルフエニル）−３−オキソ−２−
（アリル）プロパノエート（74.21g、301ミリモル、1.0
当量）、四酸化オスミウム（100mg、cat）、ナトリウム
メタパーアイオデート（141.8g、663ミリモル、2.2当
量）、エーテル（500ml）および水（１）を、混合し
そして室温で攪拌する。24時間後に、更にOsO4 110mgを
加えそして更に24時間後にOsO4 200mgをナトリウムメタ
パーアイオデート（190g、888ミリモル、3.0当量）とと
も加える。４日後に層を分離しそしてエーテル層を水性
重亜硫酸ナトリウム（１×500ml）次いで食塩水（１×3
00ml）で洗浄する。エーテル層を乾燥（MgSO4）しそし
て溶剤を真空除去して暗褐色の油64.99gを得る。この油
を、4:1のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲル
上でフラツシユクロマトグラフイー処理することによつ
てコハク色の油37.5gを得た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ
9.79（s,1H）;7.93（d,2H,J＝9Hz）;7.27（d,2H,J＝9H
z）;4.87（t,1H,J＝7Hz）;4.13（q,2H,J＝7Hz）;3.37〜
3.08（AB多重線,2H）;2.40（s,3H）;1.14（t,3H,J＝7H
z）。C14H16O4に対する分析値：計算値:C67.73、H6.5
0。実測値:C67.53、H6.54。
Ｃ部:3−カルボエトキシ−２−（４−メチルフエニル）
フランの製造 エチル３−カルボエトキシ−４−（４−メチルフエニ
ル）−４−（オキソ）ブタナール（10.00g）、トリフル
オロ酢酸無水物（50ml）およびトリフルオロ酢酸（２
滴）を、混合しそして氷上で０℃で攪拌しそして室温に
加温する。３時間後に、更にトリフルオロ酢酸無水物
（50ml）をトリフルオロ酢酸（２滴）とともに室温で加
える。次の日に溶剤を真空除去しそして残留物を1N NaO
H（200ml）および酢酸エチル（200ml）の間に分配す
る。層を分離しそして有機層を1N NaOH（２×200ml）で
洗浄する。有機層を乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空
除去して褐色の油（9.95g）を得、これを99:1のヘキサ
ン／酢酸エチルを使用してフラツシユクロマトグラフイ
ー処理して灰白色の固体2.57gを得た。融点79.0〜80.5
°。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.88（d,2H,J＝9Hz）;7.42
（d,1H,J＝2Hz）;7.26（d,2H,J＝9Hz）;6.83（d,1H,J＝
2Hz）;4.34（q,2H,J＝7Hz）;2.40（s,3H）;1.34（t,3H,
J＝7Hz）。C14H14O3に対する分析値：計算値:C73.03、H
6.13。実測値:C73.52、H6.30。
Ｄ部:2−ｎ−ブチル−１−〔４−（３−カルボキシフラ
ン−２−イル）ベンジル〕−４−クロロ−５−（ヒドロ
キシメチル）イミダゾール（異性体Ａ）および２−ｎ−
ブチル−〔４−（３−カルボキシフラン−２−イル）ベ
ンジル〕−５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）イミ
ダゾール（異性体Ｂ）の製造 ３−カルボエトキシ−２−（４−メチルフエニル）フラ
ンを、実施例85のＢ、ＣおよびＥ部に記載した操作によ
つて臭素化、アルキル化およびけん化する。
より速く溶離する異性体である異性体Ａを、アセトニト
リルから再結晶する。融点158.5〜160.0°。NMR（200 M
Hz,DMSO−d6）δ12.80（bm,1H）;7.92（d,2H,J＝9H）;
7.82（d,1H,J＝2Hz）;7.17（d,2H,J＝9Hz）;6.84（d,1
H,J＝2Hz）;5.30（s,2H）;5.30（m,1H）;4.34（s,2H）;
2.47（t,2H,J＝7Hz）;1.47（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.24
（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.74（t,3H,J＝7Hz）。C20H21C
lN2O4に対する分析値：計算値:C61.78、H5.44、N9.12。
実測値:C61.66、H5.39、N9.09。
異性体Ｂは、ニトロメタン／アセトニトリルから再結晶
する。融点118.5〜120.5°。NMR（200 MHz,DMSO−d6）
δ12.89（bm,1H）;7.92（d,2H,J＝9Hz）;7.82（d,1H,J
＝2Hz）;7.13（d,2H,J＝9Hz）;6.83（d,1H,J＝2Hz）;5.
23（s,2H）;4.93（m,1H）;4.29（d,2H,J＝7Hz）;2.57
（t,2H,J＝7Hz）;1.53（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.27（ｑ
のt,2H,J＝7,7Hz）;0.77（t,3H,J＝7Hz）。C20H21ClN2O
4に対する質量：計算値:388.1190。実測値:388.1171。
実施例180 Ａ部:1−〔（２′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−（２−メ
トキシエトキシメトキシメチル）イミダゾールの製造 ０℃のテトラヒドロフラン50ml中の1.6Mn−ブチルリチ
ウム／ヘキサン7.50mlの溶液に、ｔ−ブタノール1.50ml
を滴加する。この溶液に、１−〔（２′−カルボメトキ
シビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール4.52g次い
で２−メトキシエトキシメチルクロライド1.50mlを加え
る。得られた溶液を25℃で16時間攪拌する。混合物をジ
エチルエーテルでうすめ、水および食塩水で洗浄し、無
水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過した次に濃縮す
る。カラムクロマトグラフイーによつて、１−〔（２′
−カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２
−ブチル−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシメ
トキシメチル）イミダゾール3.50gを得た。NMR（200 MH
z,CDCl3）δ7.83（d,1H）;7.52（t,1H）;7.40（t,1H）;
7.28（m,3H）;7.00（d,1H）;5.19（s,2H）;4.68（s,2
H）;4.48（s,2H）;3.67（m,2H）;3.64（s,3H）;3.54
（m,2H）;3.37（s,3H）;2.58（t,2H）;1.67（quint.,2
H）;1.34（sext.,2H）;0.88（t,3H） Ｂ部:1−〔（２′−カルボキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−（２−メトキ
シエトキシメトキシメチル）イミダゾールの製造 ジメチルホルムアミド125ml中の１−〔（２′−カルボ
メトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル
−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシメトキシメ
チル）イミダゾール3.15gおよびカリウムメタンチオレ
ート2.77gの溶液を、125°で４時間攪拌する。冷却後、
溶剤を真空除去しそして残留物を水に溶解する。得られ
た水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、10％塩酸を使用
してpH3に調整しそして塩化メチレンで抽出する。合し
た有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し次に濃縮する。粗生成物をクロロブタン
から再結晶させて１−〔（２′−カルボキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−
（２−メトキシエトキシメトキシメチル）イミダゾール
2.45gを得た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.95（d,1H）;7.
57（t,1H）;7.46（t,1H）;7.38（m,3H）;7.05（d,2H）;
5.22（s,2H）;4.64（s,2H）;4.48（s,2H）;3.58（m,4
H）;3.40（s,3H）;2.54（t,2H）;1.60（quint.,2H）;1.
32（sext.,2H）;0.84（t,3H） Ｃ部:1−〔（２′−メトキシアミノカルボニルビフエニ
ル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５
−（２−メトキシエトキシメトキシメチル）イミダゾー
ルの製造 クロロホルム5ml中の塩化オキザリル0.24mlの溶液を、
−20°のクロロホルム4ml中のジメチルホルムアミド1ml
の溶液に滴加する。この溶液を−20°で20分攪拌した後
に、Ｎ−メチルモルホリン0.28ml次いで１〔（２′−カ
ルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル
−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシメトキシメ
チル）イミダゾール1.21gを加える。−20°で更に20分
後に、Ｎ−メチルモルホリン0.55mlおよびメトキシルア
ミン1.35mlを混合物に加える。反応混合物を徐々に25°
に加温し、25°で４時間攪拌しそして最後に40時間還流
する。冷却後、混合物を酢酸エチルでうすめる。得られ
た溶液を10％塩酸、水、10％重炭酸ナトリウム溶液を食
塩水で洗浄する。最後に、溶液を無水の硫酸ナトリウム
上で乾燥し、過し次に真空濃縮する。カラムクロマト
グラフイー処理（溶離：メタノール／クロロホルム）に
よつて、１−〔（２′−メトキシアミノカルボニルビフ
エニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ
−５−（２−メトキシエトキシメトキシメチル）イミダ
ゾール0.21gを得た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.85（s,1
H）;7.63（d,1H）;7.53〜7.33（m,5H）;7.05（d,2H）;
5.20（s,2H）;4.67（s,2H）;4.47（s,2H）;3.63（m,5
H）;3.55（m,2H）;3.36（s,3H）;2.56（t,2H）;1.67
（m,2H）;1.32（m,2H）;0.87（t,3H） Ｅ部:1−〔（２′−メトキシアミノカルボニルビフエニ
ル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 1.5M水性テトラフルオロ硼酸／アセトニトリル60ml中の
１−〔（２′−メトキシアミノカルボニルビフエニル−
４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−
（２−メトキシエトキシメトキシメチル）イミダゾール
0.20gの溶液を、25°で20時間攪拌する。反応混合物
を、稀重炭酸ナトリウム溶液に注加しそして得られた混
合物をジエチルエーテルで抽出する。合した有機相を食
塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し次に濃縮する。カラムクロマトグラフイー処理（溶
離：メタノール／クロロホルム）によつて、１−
〔（２′−メトキシアミノカルボニルビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ
シキメチルイミダゾール0.11gを得た。NMR（200 MHz,CD
Cl3）δ11.31（br s,1H）;7.48（m,1H）;7.41〜7.33
（m,5H）;7.09（d,2H）;5.27（br s,3H）;4.32（d,2
H）;3.44（s,3H）;2.49（t,2H）;1.48（quint.,2H）;1.
25（sext.,2H）;0.80（t,3H） 次の化合物を、上記実施例に記載した操作によつて製造
した。
実施例183 Ａ部:1−〔（２′−アミノビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾールの製造 この化合物は、実施例141のＡ部に記載した操作によつ
て製造した。１−〔（２′−ニトロビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール3.30g、鉄粉1.60g、酢酸3.20mlお
よびメタノール160mlから、１−〔（２′−アミノビフ
エニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール2.05gが得られ
た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.45（d,2H）;7.23〜7.08
（m,4H）;6.89〜6.77（m,2H）;5.27（s,2H）;4.55（br
s,2H）;2.62（t,2H）;1.69（quint.,2H）;1.37（sext.,
2H）;0.88（t,3H） Ｂ部:1−〔（２′−アミノビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−（２−メトキシエ
トキシメトキシメチル）イミダゾールの製造 この化合物は、実施例180のＡ部に記載した操作によつ
て製造した。１−〔（２′−アミノビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール2.03g、1.6Mn−ブチルリチウム／
ヘキサン3.75ml、ｔ−ブタノール0.75ml、２−メトキシ
エトキシメチルクロライド0.75mlおよびテトラヒドロフ
ラン25mlから、１−〔（２′−アミノビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−（２−
メトキシエトキシメトキシメチル）イミダゾール0.84g
が得られた。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.42（d,2H）;7.1
9〜7.03（m,4H）;6.86（m,2H）;5.20（s,2H）;4.69（m,
2H）;4.49（m,2H）;3.67（m,2H）;3.54（m,2H）;3.37
（s,3H）;2.59（t,2H）;1.67（quint.,2H）;1.34（sex
t.,2H）;0.87（t,3H） Ｃ部:1−〔（２′−トリフルオロアセトアミドビフエニ
ル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５
−（２−メトキシエトキシメトキシメチル）イミダゾー
ルの製造 25°の〔（２′−アミノビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−（２−メトキシエ
トキシメトキシメチル）イミダゾール0.84g、４−ジメ
チルアミノピリジン0.23g、トリエチルアミン1.28mlお
よびテトラヒドロフラン10mlの溶液に、トリフルオロ酢
酸無水物1.30mlを滴加する。反応混合物を25°で４時間
攪拌しそして次に水に注加する。得られた溶液を10％塩
酸を使用してpH4に調整しそしてジエチルエーテルで抽
出する。合した有機相を水および食塩水で洗浄し、無水
の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次に真空濃縮す
る。カラムクロマトグラフイー処理によつて、１−
〔（２′−トリフルオロアセトアミドビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−（２−
メトキシエトキシメトキシメチル）イミダゾール0.96g
を得た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ8.22（d,1H）;7.89（b
r s,1H）;7.44（m,1H）;7.36〜7.29（m,4H）;7.12（d,2
H）;5.23（s,2H）;4.68（s,2H）;4.49（s,2H）;3.65
（m,2H）;3.54（m,2H）;3.37（s,3H）;2.56（t,2H）;1.
67（quint.,2H）;1.34（sext.,2H）;0.87（t,3H） Ｄ部:1−〔（２′−トリフルオロアセトアミドビフエニ
ル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 この化合物は、実施例180のＤ部に記載した操作によつ
て製造した。１−〔（２′−トリフルオロアセトアミド
ビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−ク
ロロ−−５−（メトキシエトキシメトキシメチル）イミ
ダゾール0.96gから、１−〔（２′−トリフルオロアセ
トアミドビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.35
gが得られた。NMR（200 MHz,CDCl3）δ8.24（d,1H）;7.
89（br s,1H）;7.46（m,1H）;7.32（m,4H）;7.15（d,2
H）;5.30（s,2H）;4.55（d,2H）;2.60（t,2H）;1.67（b
r t,1H）;1.70（quint.,2H）;1.36（sext.,2H）0.88
（t,3H） 実施例184 Ａ部:2−（４−メチルフエノキシ）安息香酸の製造 25°のジメチルホルムアミド50ml中のｐ−クレゾール5.
95gおよび２−クロロ安息香酸7.83gの溶液に、少量づつ
無水の炭酸カリウム14.50gを加える。得られた混合物を
80°に加熱しそして沃化銅（Ｉ）0.10gを加える。次
に、反応混合物を16時間還流する。なお熱い間に、混合
物を水−氷上に注加する。得られた懸濁液を過しそし
て液を水性塩酸を使用してpH3.0に調整する。沈殿を
過によつて採取する。粗製の固体を水酸化ナトリウム
水溶液に溶解する。この溶液を塩酸を使用して酸性にし
てpH6.0になし、過しそしてそれからpH3に酸性化す
る。過によつて、２−（４−メチルフエノキシ）安息
香酸5.67gを得た。このものは、更に精製することなし
に次の反応に使用される。NMR（200 MHz,CDCl3）δ8.15
（ｄのd,1H）;7.42（ｄのｄのd,1H）;7.23〜7.12（m3
H）;6.97（d,2H）;6.80（d,1H）;2.37（s,3H） Ｂ部：メチル２−（４−メチルフエノキシ）ベンゾエー
トの製造 メタノール500ml中の２−（４−メチルフエノキシ）安
息香酸37.70gおよび濃硫酸12.0mlの溶液を、14時間還流
する。冷後、反応混合物を真空濃縮しそして残留物を塩
化メチレンおよび水の混合物に加える。有機相を分離
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、
無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次に濃縮す
る。粗生成物を７−ゲルロール蒸留（120〜135°/0.025
トール）して融点31〜34°のメチル２−（４−メチルフ
エノキシ）ベンゾエート35.08gを得た。NMR（200 MHz,C
DCl3）δ7.87（ｄのd,1H）;7.39（ｄのt,1H）;7.11（m,
3H）;6.88（m,3H）;3.81（s,3H）;2.30（s,3H） Ｃ部：メチル２−（４−ブロモメチルフエノキシ）ベン
ゾエートの製造 メチル２−（４−メチルフエノキシ）ベンゾエート35.0
8g、Ｎ−ブロモサクシンイミド25.7セ、アゾビスイソブ
チロニトリル0.57gおよび四塩化炭素1200mlの溶液を３
時間還流する。室温に冷却した後、得られた懸濁液を
過しそして次に真空濃縮して粗製のメチル２−（４−ブ
ロモメチルフエノキシ）ベンゾエート4.51gを得た。こ
のものは更に精製することなしに次の反応に使用する。
NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.92（ｄのd,1H）;7.45（ｄの
t,1H）;7.16（m,3H）;6.90（m,3H）;4.49（s,2H）;3.83
（s,3H） Ｄ部:2−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（２−カルボ
メトキシフエノキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾールの製造 25°のジメチルホルムアミド100ml中のナトリウムメト
キシド7.51gの懸濁液にDMF100ml中の２−ブチル−４
（５）−クロロ−５（４）−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール26.50gの溶液を加える。得られた混合物を25°で0.
25時間攪拌し、この混合物にDMF100ml中のメチル２−
（４−ブロモメチルフエノキシ）ベンゾエート45.1gの
溶液を滴加する。最後に、反応混合物40°で４時間攪拌
する。25°に冷却した後、溶剤を真空除去する。残留物
を酢酸エチルに溶解しそしてこの溶液を水および食塩水
で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次
に濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー
処理（溶離:10〜25％酢酸エチル／ベンゼン）によつ
て、２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（２−カルボ
メトキシフエノキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール7.80gを得た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ
7.92（d,1H）;7.48（t,1H）;7.21（t,1H）;6.93（m,5
H）;5.21（s,2H）;4.48（s,2H）;3.79（s,3H）;2.56
（t,2H）;1.65（quint.,2H）;1.34（sext.,2H）;0.88
（t,3H） Ｅ部:2−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（２−カルボ
キシフエノキシ）ベンジル〕−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールの製造 エタノール250mlおよび10％水性水酸化ナトリウム125ml
中の１−〔４−（２−カルボメトキシフエノキシ）ベン
ジル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール7.70gの溶液を５時間還流する。冷後、
反応混合物を過しそして溶剤を真空除去する。残留物
を水に溶解しそして溶液を塩酸を使用して酸性にしてpH
3.5にする。沈殿した固体を過によつて採取しそして
アセトンから再結晶して２−ブチル−４−クロロ−１−
〔４−（２−カルボキシフエノキシ）ベンジル〕−５−
ヒドロキシメチルイミダゾール6.52gを得た。融点178〜
180°。NMR（200 MHz,DMSO）δ7.79（d,1H）;7.53（t,1
H）;7.23（t,1H）;7.07（d,2H）;6.94（d,1H）;6.87
（d,2H）;5.18（s,2H）;4.32（s,2H）;2.47（t,2H）;1.
46（quint.,2H）;1.23（sext.,2H）;0.78（t,3H） 上記操作によつて、次の化合物を製造したまたは製造す
ることができた。
実施例192 Ａ部:1−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製
造 25°のジメチルホルムアミド20ml中のナトリウムメキシ
ド1.43gの懸濁液に、ジメチルホルムアミド（DMF）15ml
中の２−ブチル−４（５）−クロロ−５（４）−ヒドロ
キシメチルイミダゾール5.00gの溶液を加える。得られ
た混合物を25°で0.25時間攪拌しそして次にこの混合物
にDMF15ml中の４−ベンジルオキシベンジルクロライド
の溶液を滴加する。最後に反応混合物を40°で攪拌し、
溶剤を真空除去する。残留物を酢酸エチルに溶解しそし
てこの溶液を水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥し、過し次に濃縮する。シリカゲル上
のカラムクロマトグラフイー処理（溶離:10〜25％酢酸
エチル／ベンゼン）によつて、１−（４−ベンジルオキ
シベンジル）−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール3.27gを得た。融点115〜116°。N
MR（200 MHz,CDCl3）：δ7.39（m,5H）;6.94（s,4H）;
5.15（s,2H）;5.04（s,2H）;4.47（bs,2H）;2.56（t,2
H）;2.07（bs,1H）;1.63（quint.,2H）;1.32（sext.,2
H）;0.87（t,3H） Ｂ部:1−（４−ヒドロキシベンジル）−２−ブチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 １−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−ブチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.50g、1
0％パラジウム／炭素0.50gおよびテトラヒドロフラン40
mlの混合物を、水素ガス（１気圧）下において室温で６
時間攪拌する。混合物を窒素下でセライト を通して
過しそして得られた溶液を真空濃縮する。粗生成物を熱
クロロホルムで抽出する。冷後、クロロホルム混合物を
真空濃縮しそして得られた固体をヘキサンで洗浄して１
−（４−ヒドロキシベンジル）−２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.16gを得た。N
MR（200 MHz,DMSO−d6）：δ9.43（s,1H）;6.81（A2B2,
4H）;5.21（t,1H）;5.10（s,2H）;4.33（d,2H）;2.47
（t,2H）;1.44（quint.,2H）;1.23（sext.,2H）;0.79
（t,3H） Ｃ部:1−〔４−（２−シアノベンジルオキシ）ベンジ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾールの製造 25°のDMF15ml中の１−（４−ヒドロキシベンジル）−
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール1.00gの溶液に、ナトリウムメチレート0.185gを
加えそして得られた混合物を25°で0.25時間攪拌する。
次に、この混合物にDMF5ml中のα−ブロモ−ｏ−トルニ
トリル0.80gの溶液を加える。反応混合物を25°で16時
間攪拌する。溶剤を真空除去しそして残留物を酢酸エチ
ルに溶解する。この溶液を水および食塩水で洗浄し、無
水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次に真空濃縮す
る。シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー処理（溶
離:10〜25％酢酸エチル／ベンゼン）によつて、１−
〔４−（２−シアノベンジルオキシ）ベンジル〕−２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル0.76gを得た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.73〜7.59
（m,3H）;7.44（m,1H）;6.96（s,4H）;5.23（s,2H）;5.
14（s,2H）;4.50（d,2H）;2.57（t,2H）;1.66（quint.,
2H）;1.33（sext.,2H）;0.87（t,3H） Ｄ部:1−〔４−（２−シアノベンジルオキシ）ベンジ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−シアノメチルイミ
ダゾールの製造 25°のクロロホルム20ml中の１−〔４−（２−シアノベ
ンジルオキシ）ベンジル〕−２−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.76gの溶液に、塩
化チオニル0.95mlを加えそして混合物を25°で２時間攪
拌する。溶剤を真空除去する。残留物をトルエン20mlに
溶解し次にトルエンを真空除去する。最後に、残留物を
ジメチルスルホキシド10mlに溶解しそして得られた溶液
をジメチルスルホキシド10ml中のシアン化ナトリウム0.
71gの溶液に加える。混合物を25℃で１時間攪拌しそし
て次に水に注加する。この乳懸液を酢酸エチルで抽出し
そして合した有機相を水および食塩水で洗浄し、無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次に濃縮する。シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフイー処理（溶離:0〜25
％酢酸エチル／ベンゼン）によつて、１−〔４−（２−
シアノベンジルオキシ）ベンジル〕−２−ブチル−４−
クロロ−シアノメチルイミダゾール0.67gを得た。NMR
（200 MHz,CDCl3）δ7.79〜7.60（m,3H）;7.47（m,1
H）;7.00（s,4H）;5.24（s,2H）;5.14（s,2H）;3.46
（s,2H）;2.66（t,2H）;1.71（quint.,2H）;1.40（sex
t.,2H）;0.92（t,3H） Ｅ部:1−〔４−（２−カルボキシベンジルオキシ）ベン
ジル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−酢
酸の製造 エチレングリコール20mlおよび10％水性水酸化ナトリウ
ム10ml中の１−〔４−（２−シアノベンジルオキシ）ベ
ンジル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−シアノメチル
イミダゾール0.65gの溶液を、14時間還流する。冷後、
反応混合物を過し次に溶剤を真空除去する。残留物を
水に溶解しそして溶液を塩酸を使用して酸性にしてpH3.
5となす。沈殿した固体を過によつて採取しそして水
性エタノールから再結晶して１−〔４−（２−カルボキ
シベンジルオキシ）ベンジル〕−２−ブチル−４−クロ
ロイミダゾール−５−酢酸0.21gを得た。融点170〜172
°。NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ12.9（bs,2H）;7.94
（d,1H）;7.61（d,1H）;7.60（t,1H）;7.46（t,1H）;6.
99（s,4H）;5.45（s,2H）;5.11（s,2H）;3.49（s,2H）;
2.52（t,2H）;1.48（quint.,2H）;1.24（sext.,2H）;0.
82（t,3H） 実施例193 Ａ部:1−（４−ヒドロキシベンジル）−２−ブチル−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 メタノール20ml中の10％パラジウム／炭素1.00gおよび
１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−ブチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール1.00gの
混合物を、25°で５分間攪拌する。水素ガスを溶液に導
入しそして混合物を水素ガス（１気圧）下で25°で２時
間攪拌する。混合物を過しそして得られた溶液を真空
濃縮して１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−ブチル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.75gを得た。NMR
（200 MHz,DMSO−d6）：δ9.75（bs,1H）;7.55（s,1
H）;6.91（A2B2,4H）;5.80（bs,1H）;5.35（s,2H）;4.4
5（s,2H）;2.89（t,2H）;1.44（quint.,2H）;1.21（sex
t.,2H）;0.80（t,3H） Ｂ部:1−〔４−（２−カルボキシベンジルオキシ）ベン
ジル〕−２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルの製造 実施例192のＣおよびＥ部に記載したアルキル化および
加水分解操作を使用して１−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
から、この化合物を製造した。融点115〜116°。NMR（2
00 MHz,DMSO−d6）：δ7.92（d,1H）;7.59（m,2H）;7.4
3（m,1H）;6.95（A2B2）;6.74（s,1H）;5.40（s,2H）;
5.11（s,2H）;4.31（s,2H）;2.48（t,2H）;1.47（quin
t.,2H）;1.23（sext.,2H）;0.77（t,3H） 実施例194 Ａ部:1−〔４−（２−シアノベンジルオキシ）ベンジ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチルイ
ミダゾールの製造 25°のジメチルスルホキシド8.0ml中の１−〔４−（２
−シアノベンジルオキシ）ベンジル〕−２−ブチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.29gの
溶液に、カリウムｔ−ブトキシ0.93g次いで沃化メチル
0.060mlを加える。反応混合物を25°で2.5時間攪拌しそ
してそれから水に注加する。水性懸濁液を酢酸エチルで
抽出し、有機相を合し、水および食塩水で洗浄し、無水
の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次に真空濃縮す
る。シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー処理（溶
離:5〜25％酢酸エチル／ベンゼン）によつて、１−〔４
−（２−シアノベンジルオキシ）ベンジル〕−２−ブチ
ル−４−クロロ−５−メトキシメチルイミダゾール0.17
gを得た。NMR（200 MHz,CDCl3）：δ7.72〜7.57（m,3
H）;7.43（m,1H）;6.94（s,4H）;5.22（s,2H）;5.04
（s,2H）;4.27（s,2H）;3.26（s,3H）;2.58（t,2H）;1.
65（quint.,2H）;1.33（sext.,2H）;0.88（t,3H） Ｂ部:1−〔４−（２−シルボキシベンジルオキシ）ベン
ジル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチル
イミダゾールの製造 実施例192のＥ部に記載した加水分解操作によつて、１
−〔４−（２−シアノベンジルオキシ）ベンジル〕−２
−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチルイミダゾー
ルから、この化合物を製造した。NMR（200 MHz,DMSO−d
6）：δ7.91（d,1H）;7.57（m,2H）;7.42（m,1H）;6.97
（A2B2,4H）;5.41（s,2H）;5.09（s,2H）;4.27（3,2
H）;3.17（s,3H）;2.49（t,2H）;1.44（quint.,2H）;1.
21（sext.,2H）;0.79（t,3H） 実施例192〜194の上記操作および前述した操作を使用し
て、Ｘ＝−OCH2−である第13表に示した化合物を製造し
または製造することができた。
a NMR（200 MHz,DMSO−d6）：δ7.91（d,1H）;7.58（m,
2H）;7.42（m,1H）;6.98（A2B2,4H）;5.42（s,2H）;5.1
5（s,2H）;4.32（s,2H）;2.48（t,2H）;1.44（quint.,2
H）;1.23（sext.,2H）;0.79（t,3H） ｂ NMR（200 MHz,CDCl3）：δ8.13（d,1H）;7.75（d,1
H）;7.58（t,1H）;7.39（t,1H）;6.88（A2B2,4H）;5.51
（s,2H）;5.04（s,2H）;4.95（s,2H）;2.60（t,2H）;1.
83（s,3H）;1.65（quint.,2H）;1.32（sext.,2H）;0.85
（t,3H） 実施例202 Ａ部：メチル２−〔４−（ブロモメチル）ベンゾイル〕
ベンゾエートの製造 メチル２−トルイルベンゾエート（CAreg,＃6424−25−
5:商業的に入手できる２−トルイル安息香酸の簡単なエ
ステル化によつて入手できる）（10.00g、39.3ミリモ
ル、１当量）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（7.00g、39.
3ミリモル、１当量）、過酸化ベンゾイル（1.0g）およ
び四塩化炭素100mlを、混合しそして一夜還流する（最
後に過酸化物を加える）。混合物を過しそして重亜硫
酸ナトリウム溶液の100g/l水溶液250mlを加える。層を
分離しそして有機層を乾燥（MgSO4）し次に濃縮する。
褐色の固体残留物をエーテル／ヘキサンから再結晶して
生成物6.47gを得る。融点88.2〜91.5°。NMR（200 MHz,
CDCl3）：δ8.07（d,1H,J＝7Hz）;7.82〜7.07（m,7H）;
4.50（s,2H）;3.67（s,3H）。C16H13O3Brに対する分析
値：計算値:C57.68、H3.93、Br23.98。実測値:C57.84、
H4.04、Br23.99。C16H13O3Brに対する質量：計算値:33
2.0048。実測値:332.0033。
Ｂ部:2−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベン
ゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾールの製造 メタノール200ml中の２−ブチル−４−クロロ−５−
（ヒドロキシメチル）イミダゾール（11.12g、54ミリモ
ル、１当量）の溶液に、新しく製造したナトリウムメト
キシド溶液（MeOH 50ml中のNa1.36g、59ミリモル、1.1
当量）を滴下する。0.5時間攪拌した後、メタノールを
真空除去しそして得られたガラス状物をDMF 200mlに溶
解する。この混合物に、DMF中のメチル２−〔４−（ブ
ロモメチル）ベンゾイル〕ベンゾエート（18.00g、59ミ
リモル、1.1当量）の溶液を加えそして全内容物をN2下
室温で一夜攪拌する。次に、溶剤を真空除去しそして残
留物を酢酸エチル500mlおよびH2O 500mlに溶解する。層
を分離しそして水性層を酢酸エチル500mlづつで２回抽
出する。有機層を乾燥しそして濃縮し次に粗生成物を、
60:40のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上
でフラツシユクロマトグラフイー処理して２つのレジオ
アイソマーを分離する。より速く移動する異性体を単離
してガラス状固体14.72gを得た。NMR（200 MHz,CDC
l3）：δ8.03（d,1H,J＝7Hz）;7.67（m,4H）;7.36（d,1
H,J＝7Hz）;7.05（d,2H,J＝7Hz）;5.28（s,2H）;4.43
（s,2H）;3.63（s,3H）;2.53（t,2H,J＝7Hz）;1.60（ｔ
のt,2H,J＝7,7Hz）;1.30（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.87
（t,3H,J＝7Hz）。
Ｃ部:2−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベンゾイ
ル）ベンジル〕−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾールの製造 ２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイ
ル）ベンジル〕−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール（500mg、1.13ミリモル、１当量）、メタノ
ール中の0.5N KOH（2.27ml、1.14ミリモル、１当量）お
よびH2O 0.5mlを混合しそして攪拌する。６時間後、水
（50ml）を加えそしてpHを濃HClで３〜５に低下させ
る。水性混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出しそし
て有機層を乾燥（MgSO4）し次に濃縮して生成物200mgを
得た。融点90.0〜95.0°。NMR（200 MHz,CDCl3）：δ8.
05（d,1H,J＝7Hz）;7.48〜7.75（m,4H）;7.37（d,1H,J
＝7Hz）;7.00（d,2H,J＝7Hz）;5.20（s,2H）;4.40（s,2
H）;2.45（t,2H,J＝7Hz）;1.50（ｔのt,2H,J＝7Hz）;1.
25（ｑのt,2H,J＝7Hz）;0.79（t,3H,J＝7Hz）。C23H23C
lN2O4・（CH3OH）に対する分析値：計算値:C62.81、H5.
93。実測値:C62.95、H5.99。質量スペクトルは、Ｍ−H2
Oを示す。C23H23ClN2O4−H2Oに対する質量：計算値:40
8.1235。実測値:408.1228。
実施例203 ２−ｎ−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベンゾイ
ル）ベンジル〕−４−ヒドロキシメチル−５−クロルイ
ミダゾールの製造 実施例202の操作を使用して、２−ｎ−ブチル−１−
〔４−（２−カルボメトキシベンゾイル）ベンジル〕−
４−ヒドロキシメチル−５−クロロイミダゾールから、
２−ｎ−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベンゾイ
ル）ベンジル〕−４−ヒドロキシメチル−５−クロロイ
ミダゾールを製造した。融点214.0〜216.0°。NMR（200
MHz,CDCl3＋DMSO−d6）δ8.07（d,1H,J＝7,7Hz）;7.32
（d,1H,J＝7Hz）;7.10（d,2H,J＝7Hz）;5.19（d,2H）;
4.50（s,2H）;2.61（t,2H,J＝7Hz）;1.63（ｔのt,2H,J
＝7,7Hz）;1.33（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.87（t,3H,J＝
7Hz）。1.000N NaOHによる生成物の滴定は、正確に１つ
の酸性官能の存在を示す。C23H23ClN2O4に対する分析
値：計算値:C64.71、H5.43、N6.56。実測値:C64.75、H
5.30、N6.65。
実施例204 Ａ部:2−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベン
ゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−（クロロメチ
ル）イミダゾール塩酸塩の製造 ２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイ
ル）ベンジル〕−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール（5.00g、11.3ミリモル、１当量）をクロロ
ホルム50mlに溶解しそしてこの溶液に攪拌しながら室温
で塩化チオニル（4.13ml、56.6ミリモル、５当量）を滴
加する。４時間後に、溶剤および過剰の塩化チオニル
を、回転蒸発によつて除去する。トルエン（100ml）を
残留物に加えそして再び溶剤を回転蒸発によつて除去す
る。トルエンを再び加えそして第２回目においては蒸発
しながら、生成物を溶液から結晶化させて白色の固体2.
91gを得た。融点139.0〜143.5°。NMR（200 MHz,CDC
l3）δ8.07（d,1H,J＝7Hz）;7.80（d,2H,J＝10Hz）;7.6
8（t,1H,J＝7Hz）;7.58（t,1H,J＝7Hz）;7.35（d,1H,J
＝7Hz）;7.13（d,2H,J＝10Hz）;5.43（s,2H）;4.42（s,
2H）;3.67（s,3H）;2.96（m,2H）;1.75（m,2H）;1.39
（m,2H）;0.88（t,2H,J＝7Hz）。C24H24ClN2O3に対する
質量：計算値:458.1162。実測値:458.1160。
Ｂ部:2−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベン
ゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５（（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）メチル）イミダゾールの製造 ２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイ
ル）ベンジル〕−４−クロロ−５−クロロメチルイミダ
ゾール・HCl塩（1.00g、2.06ミリモル、1.0当量）、カ
リウムトリアゾリド（0.26g、2.39ミリモル、1.1当量）
およびDMF（50ml）を混合しそしてN2下で一夜90°に加
熱する。溶剤を真空除去し、残留物を水（200ml）およ
び酢酸エチル（200ml）にとり、層を分離しそして水性
相を酢酸エチル（２×200ml）で抽出することによつ
て、反応混合物を処理する。有機層を乾燥（MgSO4）し
そして濃縮する。残留物を100％酢酸エチルを使用して
シリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイー処理する
ことによつて、白色のガラス状固体780mgを得た。NMR
（200 MHz,CDCl3）δ8.05（s,1H）;8.05（d,1H,J＝7H
z）;7.83（s1H）;7.74（d,2H,J＝10Hz）;7.66（t,1H,J
＝7Hz）;7.58（t,1H,J＝7Hz）7.33（d,1H,J＝7Hz）;6.9
8（d,2H,J＝7Hz）;5.37（s,2H）;5.15（s,2H）3.69（s,
3H）;2.56（t,2H,J＝7Hz）;1.73（m,2H）;1.36（ｑのt,
2H,J＝7,7Hz）;0.87（t,3H,J＝7Hz）。C26H26ClN5O3に
対する質量：計算値:491.1722。実測値:491.1816。
適当な求核物質、イミダゾール出発物質および溶剤を使
用して上記操作によつて次の中間体を製造した。
a NMR（200 MHz,CDCl3）δ8.05（d,1H,J＝7Hz）;7.72
（d,2H,J＝8Hz）;7.65（t,1H,J＝7Hz）;7.56（t,1H,J＝
7Hz）;7.36（d,1H,J＝7Hz）;7.33（bs,1H）;7.00（bs,1
H）;6.89（d,2H,J＝8Hz）;6.78（bs,1H）;4.91（s,2
H）;4.88（s,2H）;3.67（s,3H）;2.54（t,2H,J＝7Hz）;
1.65（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.33（ｑのt,2H,J＝7,7H
z）;0.85（t,3H,J＝7Hz） b NMR（200 MHz,CDCl3）δ8.05（d,1H,J＝7Hz）;7.76
（d,2H,J＝10Hz）;7.64（t,1H,J＝7Hz）;7.56（t,1H,J
＝7Hz）;7.36（d,1H,J＝7Hz）;7.06（d,2H,J＝10Hz）;
5.24（s,2H）;3.66（s,3H）;3.47（s,2H）;2.63（t,2H,
J＝7Hz）;1.70（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.37（ｑのt,2H,
J＝7,7Hz）;0.89（t,3H,J＝7Hz） c NMR（200 MHz,CDCl3）δ8.05（d,1H,J＝8Hz）;7.72
（d,2H,J＝8Hz）;7.61（m,2H）;7.38（d,1H,J＝7Hz）;
7.04（d,2H,J＝7Hz）;5.20（s,2H）;4.26（s,2H）;3.63
（s,3H）;3.21（s,3H）;2.50（t,2H,J＝7Hz）;1.65（m,
2H）;1.29（m,2H）;0.84（t,3H,J＝7Hz） Ｃ部:2−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベンペイ
ル）ベンジル〕−４−クロロ−５−（（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル）イミダゾールの製造 ２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイ
ル）ベンジル〕−４−クロロ−５−（（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル）イミダゾール（780mg、1.5
9ミリモル、１当量）、MeOH中の0.5N KOH（6.34ml、3.1
7ミリモル、２当量）およびメタノール（20ml）を混合
しそしてN2下で20°で攪拌する。2.5時間後に、MeOH中
の0.5N KOH1当量を更に加える。７時間後に、溶液を1N
HClで酸性にしてpH4となしそして酢酸エチルおよび水そ
れぞれ200mlを加える。層を分離しそして水性層を酢酸
エチル（２×200ml）で抽出する。有機層を乾燥（MgS
O4）し次に濃縮して白色のガラス状固体640mgを得た。
融点180.0〜188.0°。NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.94（d,
1H,J＝7Hz）;7.74（s,1H）;7.65（s,1H）;7.55（d,2H,J
＝7Hz）;7.70〜7.50（m,3H）;6.67（d,2H,J＝7Hz）;5.3
4（s,2H）;5.14（s,2H）;2.64（t,2H,J＝7Hz）;1.74
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.36（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.
89（t,3H,J＝7Hz）。C25H24ClN5O3・EtOAcに対する分析
値：計算値:C61.53、H5.70、N12.37。実測値:C61.72、H
5.19、N12.27。
適当なイミダゾール出発物質を使用して実施例203のＣ
部に記載した操作によ，て、第14表の実施例205〜207の
化合物を製造した。
a NMR（200 MHz,CDCl3／D2O交換）δ9.67（s,1H）;7.98
（d,1H,J＝7Hz）;7.63（t,1H,J＝7Hz）;7.55（t,2H,J＝
7Hz）;7.41（d,2H,J＝10Hz）;7.41（d,1H,J＝7Hz）;7.0
9（s,1H）;7.08（s,1H）;6.70（d,2H,J＝10Hz）;5.65
（s,2H）;5.58（s,2H）;2.59（t,2H,J＝7Hz）;1.71（ｔ
のt,2H,J＝7,7Hz）;1.36（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.87
（t,3H,J＝7Hz） 実施例208 Ａ部： ２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイ
ル）ベンジル〕−４−クロロ−５−〔（1H−テトラゾー
ル−５−イル）メチル〕イミダゾールの製造 実施例26に記載した操作によつて、２−ブチル−１〔４
−（２−カルボメトキシベンゾイル）ベンジル〕−４−
クロロ−５−（シアノメチル）イミダゾールから標記化
合物を製造した。NMR（200 MHz,DMSO−d6）δ8.00（d,1
H,J＝7Hz）;7.78（t,1H,J＝7Hz）;7.70（t,1H,J＝7H
z）;7.50（d,2H,J＝8Hz）;7.46（d,1H,J＝7Hz）;7.05
（d,2H,J＝8Hz）;5.35（s,2H）;4.20（s,2H）;3.57（s,
3H）;2.52（t,2H,J＝7Hz）;1.52（ｔのt,2H,J＝7Hz）;
1.27（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.70（t,3H,J＝7Hz）。C25
H25ClN6O3に対する分析値：計算値:C60.91、H5.11、N1
7.05。実測値:C60.84、H5.12、N16.71。C25H25ClN6O3に
対する質量：計算値:492.1686。実測値:492.1614。
Ｂ部： ２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベンゾイル）
ベンジル〕−４−クロロ−５−〔（1H−テトラゾール−
５−イル）メチル〕イミダゾールの製造 実施例202のＣ部に記載した操作によつて、２−ブチル
−１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイル）ベンジ
ル〕−４−クロロ−５−〔（1H−テトラゾール−５−イ
ル）メチル〕イミダゾールから、標記化合物を製造し
た。融点228.0〜229.5°。NMR（200 MHz,DMSO−d6）δ
7.98（d,1H,J＝7Hz）;7.73（t,1H,J＝7Hz）;7.69（t,1
H,J＝7Hz）;7.55（d,2H,J＝8Hz）;7.38（d,1H,J＝7H
z）;7.05（d,2H,J＝8Hz）;5.32（s,2H）;4.16（s,2H）;
2.50（t,2H,J＝7Hz）;1.50（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.24
（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.80（t,3H,J＝7Hz）。C24H23C
lN6O3に対する分析値：計算値:C60.19、H4.84、N17.5
5。実測値:C59.73、H4.61、N17.82。
実施例209 Ａ部： ５−アミノメチル−２−ｎ−ブチル−１−〔４−（２−
カルボメトキシベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロイ
ミダゾールクロム塩の製造 ５−アジドメチル−２−ｎ−ブチル−１−〔４−（２−
カルボメトキシベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロイ
ミダゾール（4.24g、9.1ミリモル、１当量）、塩化クロ
ム（II）（6.75g、54.7ミリモル、６当量）、アセトン
（40ml）および水（13ml）を、混合しそして攪拌する
（塩化クロム（II）は、最後に加える）。N2発生が止ん
だ後に、反応混合物を水性飽和重炭酸ナトリウム（250m
l）でうすそめして酢酸エチル（３×250ml）で抽出す
る。有機層を乾燥（MgSO4）しそして濃縮して固体を
得、これをエーテルで洗浄した後白色の固体（生成物の
クロム塩）2.92gを得た。融点178.5〜181.0°NMR（200
MHz,CDCl3/DMSO−d6）δ8.85（bs,1H）;8.05（d,1H,J＝
7Hz）;7.57〜7.25（m,4H）;7.36（d,1H,J＝7Hz）;7.06
（bd,2H、Ｊ＝7Hz）;5.67（bs,2H）;3.85（bs,2H）;3.6
7（s,3H）;2.60（t,2H,J＝7Hz）;1.68（m,2H）;1.37
（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.89（t,3H,J＝7Hz）。C24H26C
lN3O3に対する質量：計算値:439.1663。実測値:439.166
3。Cr(C24H26ClN3O3)2に対する分析値：計算値:C61.8
7、H5.62、N9.02。実測値:C61.46、H5.59、N8.54。
Ｂ部： ２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（２−シルボメト
キシベンゾイル）ベンジル〕−５−（メトキシカルボニ
ルアミノメチル）イミダゾールの製造 ５−アミノメチル−２−ブチル−１−〔４−（２−カル
ボメトキシベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロイミダ
ゾール（クロム塩）（500mg、1.14ミリモル、１当量）
を、1.00N NaOH（1.14ml、1.14ミリモル、１当量）およ
びH2O（10ml）の混合物に溶解する。テトラヒドロフラ
ンを加えて溶媒和をたすける。溶液を０°に冷却し、TH
F（5ml）中のメチルクロロホルムメート（0.176ml、2.2
8ミリモル、２当量）を、５つの等しい部分にわけて、
1.00N NaOH（全体で1.14ml、1.14ミリモル、１当量）の
５つの部分と交互に徐々に滴加する。添加完了時に、混
合物を室温で４時間攪拌する。水（100ml）を加えそし
てpHを1N HClで５に調整する。水性相を酢酸エチル（３
×100ml）で抽出し、有機層を乾燥（MgSO4）しそして除
去操作を行つて白色ガラス状物（560mg）を得る。100％
酢酸エチル−100％イソプロパノールを使用してフラツ
シユクロマトグラフイー処理することによつて油として
生成物280mgを得た。NMR（200 MHz,CDCl3）δ8.10（d,1
H,J＝7Hz）;7.75（d,2H,J＝7Hz）;7.75〜7.56（m,2H）;
7.39（d,1H,J＝7Hz）;7.02（d,2H,J＝7Hz）;5.32（s,2
H）;4.38（m,1H）;4.28（d,2H,J＝7Hz）;3.70（s,3H）;
3.57（s,3H）;2.58（t,2H,J＝7Hz）;1.72（ｔのt,2H,J
＝7,7Hz）;1.37（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.92（t,3H,J＝
7Hz）。C26H28ClN3O5に対する質量：計算値:497.1717。
実測値:497.1699。
相当する５−（アミノアルキル）イミダゾール中間体お
よび適当なクロロホルメートまたは塩化スルホニルか
ら、実施例209のＢ部に記載した操作によつて、次の中
間体を製造したまたは製造することができた。
Ｃ部： ２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（２−カルボキシ
ベンゾイル）ベンジル〕−５−（メトキシカルボニルア
ミノメチル）イミダゾールの製造 実施例202のＣ部の操作（還流するかまたは還流しな
い）を使用して、２−ブチル−１−〔４−（２−カルボ
メトキシベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−
（メトキシカルボニルアミノメチル）イミダゾールから
２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベンゾイル）
ベンジル〕−４−クロロ−５−（メトキシカルボニルア
ミノメチル）イミダゾールを製造した。融点＝昇華。NM
R（200 MHz,DMSO−d6）δ13.17（bm,1H）;7.97（d,1H,J
＝7Hz）;7.71（t,1H,J＝7Hz）;7.63（t,1H,J＝7Hz）;7.
56（d,2H,J＝10Hz）;7.50（m,1H）;7.36（d,1H,J＝7H
z）;7.03（d,2H,J＝10Hz）;5.31（s,2H）;4.06（d,2H,J
＝7Hz）;2.46（t,2H,J＝7Hz）;1.48（ｔのt,2H,J＝7,7H
z）;1.22（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.78（t,3H,J＝7H
z）。C25H26ClN3O5に対する分析値：計算値:C62.05、H
5.42、N8.68。実測値:C61.97、H5.58、N8.40。C25H26Cl
N3O5に対する質量：計算値:483.1561。実測値:483.156
0。
適当な出発物質を使用して実施例209のＣ部に記載した
操作によつて、第15表の実施例210〜216の化合物を製造
したまたは製造することができた。
a NMR（200 MHz,CDCl3）δ7.97（d,1H,J＝7Hz）;7.71〜
7.50（m,4H）:7.45（d,1H,J＝7Hz）:6.95（d,2H,J＝8H
z）:5.23（s,2H）:4.15（s,2H）:2.57（t,2H,J＝7Hz）:
1.67（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）:1.36（ｑのt,2H,J＝7,7H
z）:0.87（t,3H,J＝7Hz）。
実施例217 Ａ部： ２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイ
ル）ベンジル〕−４−クロロ−５−〔（トリフルオロメ
チルスルホンアミド）メチル〕イミダゾールの製造 トリフリツク酸無水物（0.21ml、1.25ミリモル、1.1当
量）を、０℃の５−アミノメチル−２−ブチル−１−
〔４−（２−カルボメトキシベンゾイル）ベンジル〕−
４−クロロイミダゾール（0.50g、1.1ミリモル、1.0当
量）のクロム塩のピリジン（20ml）溶液に徐々に加え
る。溶液を室温に加温する。1.5時間後に、トリフリツ
ク酸無水物1.5当量を０℃で加える。更に室温で４時間
後に、水（200ml）を加えそしてpHを５に調整する。水
性相を酢酸エチル（３×100ml）で抽出しそして有機層
を乾燥（MgSO4）し次に濃縮して黄色油150mgを得た。こ
のものは、そのまま次の加水分解工程に使用する。NMR
（200 MHz,CDCl3）δ8.33（bm,1H）;7.96（d,1H,J＝7H
z）;7.64（d,2H,J＝10Hz）;7.56（t,1H,J＝7Hz）;7.48
（t,1H,J＝7Hz）;7.28（d,1H,J＝7Hz）;6.92（d,2H,J＝
10Hz）;5.21（s,2H）;4.14（s,2H）;3.17（s,3H）;2.48
（t,2H,J＝7Hz）;1.55（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.24（m,
2H）;0.79（t,3H,J＝7Hz）。
Ｂ部： ２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベンゾイル）
ベンジル〕−４−クロロ−５−〕トリフルオロメチルス
ルホンアミド）メチル〕イミダゾールの製造 ２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイ
ル）ベンジル〕−４−クロロ−５−〔（トリフルオロメ
チルスルホンアミド）メチル〕イミダゾール（150mg、
0.26ミリモル、１当量）、1.000N NaOH（0.55ml、0.55
ミリモル、１当量）、メタノール（20ml）および水（0.
5ml）を、混合しそしてN2下室温で５時間攪拌する。溶
剤を真空除去する。水（50ml）を加えそしてpHを1N HCl
で４に調整する。黄褐色の固体が沈殿する。これらを集
めそして乾燥して89mgを得た。NMR（200 MHz,DMSO−
d6）δ7.98（d,1H,J＝7Hz）;7.70（t,1H,J＝7Hz）;7.68
（t,1H,J＝7Hz）;7.63（d,2H,J＝10Hz）;7.37（d,1H,J
＝7Hz）;7.10（d,2H,J＝10Hz）;5.34（s,2H）;4.20（s,
2H）;2.50（t,2H,J＝7Hz）;1.49（ｔのt,2H,J＝7,7H
z）;1.27（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.80（t,3H,J＝7H
z）。C24H23ClF3N3O5Sに対する質量：計算値:557.099
9。実測値:557.0998。
実施例218 Ａ部： ２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイ
ル）ベンジル−５−〔（４−カルボメトキシ−1,2,3−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−４−クロロイミダ
ゾールおよび２−ブチル−１〔４−（２−カルボメトキ
シベンゾイル）ベンジル〕−５−〔（５−カルボメトキ
シ−1,2,3−トリアゾール−１−イル）メチル〕−４−
クロロイミダゾールの製造 ５−アジドメチル−２−ブチル−４−クロロ−１−〔４
−（２−カルボメトキシベンゾイル）ベンジル〕イミダ
ゾール（0.50g、1.07ミリモル、１当量）、メチルプロ
ピオレート（0.95ml、10.7ミリモル、10当量）およびト
ルエン（20ml）を、混合しそしてN2下で３時間還流す
る。反応混合物を濃縮しそして残留物を、75:25のヘキ
サン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でフラツシユ
クロマトグラフイー処理する。２つのレジアイソマーを
分離してガラス状物としてより速く溶離する異性体10mg
および固体としてより緩慢に溶離する異性体330mgを得
た。より緩慢に溶離する異性体は、酢酸エチルで洗浄す
ることによつて更に精製して白色結晶性の固体190mgを
得ることができた。より速く溶離する異性体:NMR（200
MHz,CDCl3）δ8.06（d,1H,J＝8Hz）;7.96（s,1H）;7.73
〜7.54（m,4H）;7.37（d,1H,J＝8Hz）;6.86（d,2H,J＝8
Hz）;5.76（s,2H）;5.41（s,2H）;3.90（s,3H）;3.68
（s,3H）;2.56（t,2H,J＝7Hz）;1.67（ｔのt,2H,J＝7,7
Hz）;1.35（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.86（t,2H,J＝7H
z）。C28H28N5O5Clに対する質量：計算値549.1778。実
測値:549.1860。より緩慢に溶離する異性体:NMR（200 M
Hz,CDCl3）δ8.06（d,1H,J＝8Hz）;8.00（s,1H）;7.72
（d,2H,J＝8Hz）;7.72〜7.55（m,2H）;7.41（d,1H,J＝7
Hz）;6.96（d,2H,J＝8Hz）;5.40（s,2H）;5.23（s,2
H）;3.95（s,3H）;3.69（s,3H）;2.58（t,2H,J＝7Hz）;
1.70（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.38（ｑのt,2H,J＝7,7H
z）;0.89（t,3H,J＝7Hz）。C28H28N5O5Clに対する質
量：計算値:549.1778。実測値:549.1763。
適当な出発物質を使用して実施例218のＡ部に記載した
操作によつて、以下に示す中間体を製造したまたは製造
することができた。
a NMR（200MHz,CDCl3）は２つのレジオアイソマーの混
合物を示す：δ8.08（d,1H,J＝8Hz）;7.80〜7.55（m,4
H）;7.44〜7.34（m,1H）;7.28（s,1H）;7.00〜6.88（m,
2H）;5.40（s,0.5×2H）;5.32（s,0.5×4H）;5.29（s,
0.5×2H）;3.71（s,0.5×3H）;3.69（s,0.5×3H）;2.75
〜2.48（m,4H）;1.80〜1.21（m,8H）;1.00〜0.81（m,6
H）。
Ｂ部： 2-ブチル‐1-〔4-（2-カルボキシベンゾイル）ベンジ
ル〕‐5-〔（4-カルボキシ‐1,2,3-トリアゾール‐1-イ
ル）メチル〕‐4-クロロイミダゾールおよび2-ブチル‐
1-〔4-（2-カルボキシベンゾイル）ベンジル〕‐5-
〔（5-カルボキシ‐1,2,3-トリアゾール‐1-イル）メチ
ル〕‐4-クロロイミダゾールの製造 実施例218のＡ部のより緩慢に溶離する異性体（190mg、
0.35ミリモル、１当量）、メタノール中の0.5NKOH（2.7
6ml、1.39ミリモル、４当量）および水5mlを、混合しそ
してN2下で一夜還流する。水（50ml）を加えそしてpHを
５に調整する。水性混合物を酢酸エチル（３×50ml）で
抽出し、有機フラクションを乾燥（MgSO4）し次に濃縮
して残留物を得る。これをエーテルとともにすりつぶし
て固体の生成物を得た。NMR（200MHz,DMSO-d6＋py-d5）
δ8.20（d,1H,J＝8Hz）;7.86〜7.63（m,4H）;7.57（d,1
H,J＝8Hz）;7.43（s,1H）;7.04（d,2H,J＝10Hz）;6.84
（s,2H）;6.63（s,2H）;2.62（t,2H,J＝7Hz）;1.65（ｔ
のt,2H,J＝7,7Hz）;1.30（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.81
（t,3H,J＝7Hz）。C26H24N5O5Cl‐CO2に対する質量：計
算値:477.1567。実測値:477.1593。
実施例218のＡ部のより速く溶離する異性体を、処理に
おける酸性化によつて固体生成物を沈殿する以外は、同
様な方法で加水分解する。融点149.0〜152.5°。NMR（2
00MHz,DMSO-d6）δ8.02（s,1H）;8.02（d,2H,J＝7Hz）;
7.74（t,1H,J＝7Hz）;7.66（（t,1H,J＝7Hz）;7.50（d,
2H,J＝7Hz）;7.37（d,1H,J＝7Hz）;6.92（d,2H,J＝7H
z）;5.83（s,2H）;5.42（s,2H）;2.52（t,2H,J＝7Hz）;
1.55（ｔのt,2H,J＝7Hz）;1.28（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;
0.78（t,3H,J＝7Hz）。C26H24N5O5Cl‐CO2に対する質
量：計算値:477.1567。実測値:477.1479。
実施例218のＢ部に記載した操作によつて、第16表の実
施例の化合物を製造したまたは製造することができた。
a NMR（200MHz,CDCl3）δ8.03（m,1H）;7.77〜7.42（m,
5H）;7.33（s,1H）;5.36（s,2H）;5.26（s,2H）;2.68〜
2.45（m,4H）;1.82〜1.48（m,4H）;1.42〜1.20（m,4
H）;1.00〜0.80（m,6H）。
実施例223 Ａ部： 1-（4-ホルミルベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒ
ドロキシメチルイミダゾールの製造 25°のベンゼン350ml中の1-（4-シアノベンジル）‐2-
ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾール5.
05gの溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ト
ルエン中の0.15M）22.8mlを滴加する。混合物を45°に
加温しそして16時間攪拌する。冷後、反応混合物を氷冷
20％水性硫酸に注加する。この溶液を25°に加温しそし
て次に２時間攪拌する。溶液を０°に冷却し、水性水酸
化ナトリウムを使用して中和しそして酢酸エチルで抽出
する。合した有機相を水および食塩水で洗浄し、無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次に濃縮する。シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフイー処理（溶離:0〜20
％酢酸エチル／ベンゼン）によつて、1-（4-ホルミルベ
ンジル）‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチルイ
ミダゾール3.60gを得た。NMR（200MHz,CDCl3）δ9.96
（s,1H）;7.47（A2M2,4H）;5.26（s,2H）;4.42（s,2
H）;2.54（t,2H）;1.64（quint.,2H）;1.32（sext.,2
H）;0.86（t,3H）。
Ｂ部： 1-〔（２′‐シアノ‐トランス‐スチルベン‐4-イル）
メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチルイ
ミダゾールの製造 25°のジメチルホルムアミド25ml中のα‐ブロモ‐O-ト
ルニトリル0.98gの溶液に、トリフエニルホスフイン1.4
0gを加える。混合物を80°で３時間攪拌し次に1-（4-ホ
ルミルベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシ
メチルイミダゾール1.53g次いですぐにナトリウムメト
キシド0.54gで処理しそして混合物を水でうすめ次にベ
ンゼンで抽出する。有機相を合しそして水および食塩水
で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次
に濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー
処理（溶離:0〜20％酢酸エチル／ベンゼン）によつて、
1-〔（２′‐シアノ‐トランス‐スチルベン‐4-イル）
メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチルイ
ミダゾール0.45gを得た。NMR（200MHz,CDCl3）δ8.01
（d,1h）;7.85（d,1h）;7.73（t,1h）;7.47（t,1h）;7.
44（AB,2H,J＝16.3）;7.38（A2B2,4H）;5.28（s,2H）;
5.24（t,1H）;4.34（d,2H）;2.49（t,2H）;1.47（quin
t.,2H）;1.24（sext.,2H）;0.79（t,3H）。
Ｃ部： 1-〔（２′‐カルボキシ‐トランス‐スチルベン‐4-イ
ル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチ
ルイミダゾールの製造 エチレングリコール20mlおよび10％水性水酸化ナトリウ
ム12ml中の1-〔（２′‐シアノ‐トランス‐スチルベン
‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキ
シメチルイミダゾール0.40gの溶液を、5.5時間還流す
る。冷後、反応混合物を過しそして溶剤を真空除去す
る。残留物を、水に溶解しそして溶液を塩酸を使用して
酸性にしてpH3.5となしそして得られた乳濁液をクロロ
ホルムで抽出する。合した有機相を飽和塩化ナトリウム
で水溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し次に濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフイー処理（溶離:5％メタノール／クロロホルム）に
よつて、1-〔（２′‐カルボキシ‐トランス‐スチルベ
ン‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロ
キシメチルイミダゾール0.12gを得た。NMR（200MHz,CDC
l3）δ8.08〜8.00（m,2H）;7.71（d,1h）;7.57〜7.47
（m,3H）;7.34（t,1h）;7.01〜6.92（m,3H）;5.21（s,2
H）;4.50（s,2H）;2.60（t,2H）;1.62（quint.,2H）;1.
31（sext.,2H）;0.03（t,3H）。
実施例224 Ａ部： N-（4-ベンジルオキシベンジル）グリシンエチルエステ
ルの製造 25°のジメチルホルムアミド100ml中のグリシンエチル
エステル塩酸塩11.0gの懸濁液に、トリエチルアミン22.
0mlを加える。得られたミルク様の懸濁液に、0.5時間に
わたつて,DMF50ml中の4-ベンジルオキシベンジルクロラ
イド9.08gを加える。混合物を25°で16時間攪拌する。
反応混合物をジエチルエーテルでうすめそして次に過
して沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を除去する。得ら
れた溶液を真空濃縮しそして残留物を酢酸エチルに溶解
する。溶液を、水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、過しそして濃縮する。クーゲル
ロール蒸留によつて、N-（4-ベンジルオキシベンジル）
グリシンエチルエステル〔沸点160〜180°（0.015トー
ル）〕5.90gを得た。NMR（200MHz,CDCl3）δ7.43〜7.27
（m,5H）;7.06（A2B2,4H）;5.01（s,2H）;4.14（quar
t.,2H）;3.71（s,2H）;3.36（s,3H）;2.01（bs,1h）;1.
24（t,3H）。
Ｂ部： N-（4-ベンジルオキシベンジル）‐N-ホルミル‐グリシ
ンエチルエステルの製造 N-（4-ベンジルオキシベンジル）グリシンエチルエステ
ル5.83g、ギ酸0.86mlおよびキシレン20mlを反応中に生
成した水を除去するためにジエーン‐スタークトラツプ
を使用して、２時間還流する。冷後、反応混合物を、20
％水性ギ酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および
食塩水で洗浄する。最後に、混合物を無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、過し次に液を濃縮して粗製のN-
（4-ベンジルオキシベンジル）‐N-ホルミルグリシンエ
チルエステル6.23gを得た。このものを、更に精製する
ことなしに次の反応に使用する。
Ｃ部： 1-（4-ベンジルオキシベンジル）‐5-カルボメトキシ‐
2-（3H）‐イミダゾールチオンの製造 10°のテトラヒドロフラン35ml中のナトリウムメトキシ
ド1.10gの懸濁液に、一度に、THF15ml中のN-（4-ベンジ
ルオキシベンジル）‐N-ホルミルグリシンエチルエステ
ル6.23gおよびメチルホルメート3.46mlの溶液を加え
る。混合物を10°で１時間そしてそれから25°で16時間
攪拌する。溶剤を真空除去しそして残留物をメタノール
3mlに溶解する。この溶液に、濃塩酸3.57mlを加えそし
て混合物を40°で0.5時間攪拌する。水6ml中のカリウム
チオシアネート2.80gの溶液を加えそして得られた混合
物を40°で16時間攪拌する。最後に、水40mlを加えそし
て混合物を25°に冷却する。沈殿した固体を過によつ
て採取して1-（4-ベンジルオキシベンジル）‐5-カルボ
メトキシ‐2-（3H）‐イミダゾールチオン3.60gを得
た。NMR（200MHz,CDCl3）δ11.25（bs,1h）;8.05（s,1
h）;7.39（m,5H）;7.03（A2B2,4H）;5.06（s,2H）;4.56
（s,2H）;3.81（s,3H）。
Ｄ部： 1-（4-ベンジルオキシベンジル）‐2-プロピルチオ‐5-
カルボエトキシイミダゾールの製造 25°のエタノール60mlに、ナトリウム金属0.30gを少量
ずつ加える。ナトリウム金属が反応した後、1-（4-ベン
ジルオキシベンジル）‐5-カルボメトキシ‐2-（3H）‐
イミダゾールチオン3.54gを加え次いですぐに1-ヨード
プロパン2.24mlを加えそして混合物を24°で３時間攪拌
する。この点において、溶剤を真空除去しそして残留物
を塩化メチレンに溶解する。この溶液を水および食塩水
で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次
に濃縮して粗製の1-（4-ベンジルオキシベンジル）‐2-
プロピルチオ‐5-カルボエトキシイミダゾール3.46gを
得た。このものは、更に精製することなしに次の反応に
使用する。NMR（200MHz,CDCl3）δ7.77（s,1h）;7.45〜
7.32（m,5H）;7.03（A2B2,4H）;5.49（s,2H）;5.03（s,
2H）;4.28（quart.,2H）;3.20（t,2H）;1.32（t,3H）;
1.02（t,3H）。
上記操作を使用して、次の中間体を製造したまたは製造
することができた。
Ｅ部： 1-（4-ベンジルオキシベンジル）‐2-プロピルチオ‐5-
ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 テトラヒドロフラン10ml中の1-（4-ベンジルオキシベン
ジル）‐2-プロピルチオ‐5-カルボエトキシイミダゾー
ル2.05gの溶液を、反応温度５°以下に保持するように
して、０°のTHF中の1M水素化アルミニウムチリウム10m
lに少量ずつ加える。次に、反応溶液を０°で１時間攪
拌する。この点において、反応混合物を水0.40ml、15％
水性水素化ナトリウム0.40mlおよび水1.20mlの連続添加
によつて反応中止する。得られた懸濁液をジエチルエー
テルを使用して過し次に液を濃縮して1-（4-ベンジ
ルオキシベンジル）‐2-プロピルチオ‐5-ヒドロキシメ
チルイミダゾールを得た。NMR（200MHz,CDCl3）δ7.41
〜7.29（m,5H）;7.03〜6.86（m,5H）;5.22（s,2H）;5.0
1（s,2H）;4.45（s,2H）;3.01（t,2H）;2.32（bs,1h）;
1.66（sext.,2H）;0.97（t,3H）。
上記操作を使用して、以下に示す中間体を製造したまた
は製造することができた。
Ｆ部： 1-（4-ヒドロキシベンジル）‐2-プロピルチオ‐5-ヒド
ロキシメチルイミダゾールの製造 トリフルオロ酢酸15ml中の1-（4-ベンジルオキシベンジ
ル）‐2-プロピルチオ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾー
ル1.40gの溶液を、0.25時間還流する。冷後、反応混合
物を過剰の重炭酸ナトリウムを含有する水に注加しそし
て得られた乳濁液を酢酸エチルで抽出する。合した有機
相を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し次に濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマ
トグラフイー処理（溶離:0〜５％メタノール／クロロホ
ルム）によつて、1-（4-ヒドロキシベンジル）‐2-プロ
ピルチオ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾール0.28gを得
た。NMR（200MHz,DMSO-d6）δ9.41（s,1h）;6.88（s,1
h）;6.79（A2B2,4H）;5.14（t,1h）;5.07（s,2H）;4.33
（d,2H）;2.89（t,2H）;1.54（sext.,2H）;0.88（t,3
H）。
上記操作を使用して、次の中間体を製造したまたは製造
することができた。
Ｇ部： 1-〔4-（2-シアノベンジルオキシ）ベンジル〕‐2-プロ
ピルチオ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 実施例192のＣ部に記載した操作を使用して、1-（4-ヒ
ドロキシベンジル）‐2-プロピルチオ‐5-ヒドロキシメ
チルイミダゾールから標記化合物を製造した。NMR（200
MHz,CDCl3）δ7.66（m,3H）;7.43（m,1h）;7.03（s,1
h）;6.99（A2B2,4H）;5.23（s,2H）;5.22（s,2H）;4.47
（s,2H）;3.04（t,2H）;1.69（sext.,2H）;0.98（t,3
H）。
上述した操作によつて、以下に示す2-メルカプトイミダ
ゾールを製造した。
Ｈ部： 1-〔4-（2-カルボキシベンジルオキシ）ベンジル〕‐2-
プロピルチオ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 エチレングリコール17mlおよび10％水性水酸化ナトリウ
ム7ml中の1-〔4-（2-シアノベンジルオキシ）ベンジ
ル〕‐2-プロピルチオ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾー
ル0.23gの溶液を、14時間還流する。冷後、反応混合物
を過しそして溶剤を真空除去する。残留物を水に溶解
しそして溶液を塩酸を使用して酸性にしてpH3.5にす
る。沈殿した固体を過によつて採取しそして水性エタ
ノールから再結晶して1-〔4-（2-カルボキシベンジルオ
キシ）ベンジル〕‐2-プロピルチオ‐5-ヒドロキシメチ
ルイミダゾール0.094gを得た。NMR（200MHz,DMSO-d6）
δ13.12（bs,1h）;7.93（d,1h）;7.58（m,2H）;7.45
（m,1h）;6.99（A2B2,4H）;6.98（s,1h）;5.42（s,2
H）;5.25（bs,1h）;5.17（s,2H）;4.35（s,2H）;2.92
（t,2H）;1.54（sext.,2H）;0.89（t,3H）。
上述した操作によつて、第17表の以下の2-メルカプトイ
ミダゾールを製造したまたは製造することができた。
実施例227 Ａ部： 1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミダゾ
ール‐5-アルデヒドの製造 CH2Cl2中の1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-クロ
ロ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾール1gおよび活性化Mn
O25gの混合物を、室温で16時間攪拌する。反応混合物
を、セライトを通して過しそして液を濃縮して粘稠
の油を得、これをシリカゲル上のフラツシユカラムクロ
マトグラフイー処理（溶離：ヘキサン：酢酸エチル＝1.
5:1）によつて精製する。所望の化合物（0.76g）を、無
色の固体として得た。融点88-89°。NMR（200MHz,CDC
l3：δ9.74（2,1h）;5.64（s,2H）;2.63（t,3H,J＝7.4H
z）;1.68（m,2H）;1.34（m,2H）;0.89（t,3H,J＝7.3H
z）。
Ｂ部： 3-〔1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミ
ダゾール‐5-イル〕プロペン酸エチルエステルＥおよび
Ｚ異性体の製造 ベンゼン50ml中の1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐
4-クロロイミダゾール‐5-アルデヒド1.2gおよび（カル
ボキシメチレン）トリフエニルホスホラン1.5gの混合物
を、２時間還流する。反応混合物を、濃縮しその残留物
をシリカゲル上のフラツシユカラムクロマトグラフイー
処理（溶離：ヘキサン:EtOAc＝3:1）により精製する。
主生成物であるＥ異性体をはじめに溶離しそしてはじめ
に粘稠な油として得た。このものは、固化して無定形の
固体1.2gを与えた。次に、少量の生成物であるＺ異性体
が溶離されそして粘稠な液体（85mg）として単離され
た。Ｅ異性体:NMR（200MHz,CDCl3）:7.3および6.53（d,
2H,5＝16Hz）;5.3（s,2H）;2.62（t,2H,J＝7.3Hz）;1.6
9（m,2H）;1.28（m,5H）;0.89（t,3H,J＝7.3Hz）。Ｚ異
性体:NMR（200MHz,CDCl3）：（key peaks only）δ6.45
および6.02（d,2H,J＝11.8Hz）;5.17（s,2H）。
Ｃ部： 3-〔1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミ
ダゾール‐5-イル〕プロペン‐1-オール、Ｅ異性体の製
造 THF20ml中の3-〔1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4
-クロロイミダゾール‐5-イル〕プロペン酸エチルエス
テルＥ異性体0.5gの溶液を、氷浴で冷却しそして1.5Mジ
イソプロピルアルミニウム水素化物（トルエン中の）1.
7mlを徐々に加える。冷却浴を除去しそして反応混合物
を室温で１時間攪拌する。反応混合物を、濃NH4Cl溶液3
mlで反応中止しそして混合物を更に30分攪拌する。この
期間中に、多量のゲル様物質が形成される。反応混合物
を更にエーテルでうすめそしてセライトを通して過す
る。液を濃縮しそして粗生成物をシリカゲル上のフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー処理（溶離：ヘキサ
ン:EtOAc＝1:1）によつて精製する。所望の生成物が粘
稠な液体として得られた。NMR（200MHz,CDCl3）：δ6.5
〜6.15（m,2H）;5.21（s,2H）;4.25（d,2H,J＝4.5Hz）;
2.35（t,3H,J＝7.4Hz）;1.68（m,2H）;1.34（m,2H）;0.
86（t,3H,J＝7.4Hz）。
Ｄ部： 3-〔1-（4-アミノベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミ
ダゾール‐5-イル〕プロペン‐1-オール、Ｅ異性体の製
造 無水のエタノール10ml中の3-〔1-（4-ニトロベンジル）
‐2-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-イル〕プロペン
‐1-オール0.2g、鉄0.15gおよび氷酢酸0.3mlの混合物
を、１時間還流する。反応混合物を濃縮乾固しそして残
留物を水20mlに溶解しそして溶液をK2CO3添加によつてp
H8に塩基性化する。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し
そして酢酸エチル層を水で洗浄する。有機層を濃縮して
粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー処理（酢酸エチル溶離）によつて精製する。純粋な
生成物が無定形の固体として得られた。NMR（200MHz,CD
Cl3）：δ6.76および6.62（dd,4H,J＝8.5Hz）;6.42〜6.
22（m,2H）;2.57（t,2H,J＝7.3Hz）;1.65（m,2H）;1.33
（m,2H）;0.87（t,2H,J＝7.3Hz）。
Ｅ部： 3-〔1-（4-（2-カルボキシベンズアミド）ベンジル）‐
2-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-イル〕プロペン‐
1-オール、Ｅ異性体の製造 CHCl32ml中の3-〔1-（4-アミノベンジル）‐2-ブチル‐
4-クロロイミダゾール‐5-イル〕プロペン‐1-オール95
mgの溶液に、フタル酸無水物45mgを加えそして混合物を
室温で１時間攪拌する。この期間中に、初期に透明であ
つた溶液が濁りそして固体を生成する。反応混合物をエ
ーテル2mlでうすめそして固体を過によつて集めそし
てエーテルで洗浄する。所望の生成物が黄褐色の固体と
して得られた。115mg。融点150〜151°。NMR（10％DMSO
-d6／CDCl3）：δ9.94（s,1h）;7.71および6.93（d,4H,
J＝8.3Hz）;6.36（m,2H）;5.1（s,2H）;4.18（d,2H,J＝
3.9Hz）;2.6（t,3H,J＝7.4Hz）;1.68（m,2H）;1.34（m,
2H）;0.89（t,3H,J＝7.4Hz）。
実施例228 Ａ部： 3-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-アミノベンジル）イミ
ダゾール‐5-イル〕プロペン酸エチルエステル、Ｅ異性
体の製造 無水エタノール30ml中の実施例227のＢ部から製造した3
-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-ニトロベンジル）イミ
ダゾール‐5-イル〕プロペン酸エチルエステル（Ｅ異性
体）0.5g、鉄1gおよび氷酢酸2mlの混合物を、１時間還
流する。反応混合物を濃縮乾固しそして残留物をH2O50m
lに溶解する。水溶液をK2CO3によつてpH8に調整しそし
て酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液の濃縮によ
つて得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー処理（溶離：ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）に
よつて精製する。所望の化合物が、粘稠な無色の油とし
て得られた。0.35g。
Ｂ部： 3-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-（2-カルボキシベンズ
アミド）ベンジル）イミダゾール‐5-イル〕プロペン酸
エチルエステル、Ｅ異性体の製造 クロロホルム3ml中のＡ部から得られたアニリン誘導体3
61mgおよびフタル酸無水物150mgの混合物を、室温で１
時間攪拌する。反応混合物を濃縮しそして残留物をエチ
ルエーテルとともにすりつぶす。得られた固体を集めそ
して乾燥して無色の固体450mgを得る。融点180〜181
°。NMR（CDCl3,5％DMSO-d6）：δ0.91（t,3H,J＝7,1H
z）;1.1〜1.4（m,5H）;1.60（q,2H,J＝7,3Hz）;2.71
（t,2H,J＝8.4Hz）;4.17（q,2H,J＝7,3Hz）;5.23（s,2
H）;6.46＋7.38（それぞれd,2H,J＝16.1Hz）;6.0〜8.0
（m,8H）;10.2（s,1H）。
実施例229 Ａ部： 1-（２′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メチル
‐2-ブチル‐4-クロロ‐イミダゾール‐5-カルボキシル
アルデヒドの製造 CHCl330ml中の実施例85のＣ部で製造したヒドロキシメ
チルプレカーサー0.68gおよび活性化MnO23.4gの混合物
を、室温で４時間攪拌する。次に、反応混合物をセライ
トを通して過しそして液を濃縮して粘稠な油状残留
物を得、これをシリカゲル上のフラツシユクロマトグラ
フイー処理（溶離：ヘキサン／酢酸エチル）によつて精
製する。所望のアルデヒドが粘稠な無色の油（0.5g）と
して得られた。NMR（CDCl3）:9.78（s,1H）;5.6（s,2
H）;3.63（s,3H）;2.63（t,3H,J＝7.4Hz）;1.68（m,2
H）;1.34（m,2H）;0.89（t,3H,J＝7.4Hz）。
Ｂ部： 4-〔1-（２′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メ
チル‐2-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-イル〕‐3-
ブテン‐2-オン、Ｅ異性体の製造 ベンゼン20ml中の1-（２′‐カルボメトキシビフエニル
‐4-イル）メチル‐2-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐
5-カルボキシアルデヒド0.5gおよび1-トリフエニルホス
ホラン‐イリデン‐2-プロパノン0.04gの混合物を、16
時間還流する。反応混合物を濃縮して油状残留物を得、
これをシリカゲル上のフラツシユクロマトグラフイー処
理（溶離：ヘキサン／酢酸エチル＝1:1）によつて精製
する。所望の化合物が、粘稠な帯黄色液体として得られ
た。NMR（200MHz,CDCl3）：δ7.9〜6.8（m,10H）;5.24
（s,2H）;3.62（s,3H）;3.62（s,3H）;2.69（t,2H,J＝
7.4Hz）;2.26（s,3H）;1.72（m,2H）;1.38（m,2H）;0.9
1（t,3H,J＝7.4Hz）。
Ｃ部： 4-〔1-（２′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メ
チル‐2-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-イル〕‐3-
ブテン‐2-オール、Ｅ異性体の製造 メタノール5ml中のＢ部で製造した化合物0.45gの溶液
を、氷で冷却しそしてNaBH40.2gを少量ずつ加える。す
べてのNaBH4を加えた後、反応混合物を10分攪拌する。
反応混合物を濃縮乾固しそして残留物を飽和NH4Cl3mlで
処理し次に混合物を室温で10分攪拌する。次に、混合物
を酢酸エチルで抽出しそして酢酸エチル抽出液を濃縮し
て粘稠な液体0.45gを得た。NMR（200MHz,CDCl3）:6.45
〜6.15（m,2H）;5.16（s,2H）;4.34（m,1H）;3.67（s,3
H）。
実施例230 Ａ部： 1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-（フ
エニルエテン‐1-イル）イミダゾール、Ｅ異性体の製造 乾燥したTHF20ml中のベンジルトリフエニルホスホニウ
ムクロライド0.4gの溶液を、‐30°に冷却する。上記溶
液に、1.6M n-BuLi0.65mlを滴加する。BuLiを添加する
と、溶液は深オレンジ色に変化する。‐30°で10分攪拌
した後、1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロ
イミダゾール‐5-アルデヒド0.32gを加えそして反応混
合物を室温に加温しそして室温で２時間攪拌する。反応
混合物を飽和NH4Cl溶液2mlで反応中止し次に酢酸エチル
でうすめそして酢酸エチル溶液を水および食塩水で洗浄
する。蒸発によつて粘稠な油状残留物を得。これをフラ
ツシユシリカゲルカラムクロマトグラフイー処理（溶
離：ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）によつて精製して粘
稠な黄色の油0.3gを得た。
Ｂ部： 1-〔4-（2-カルボキシベンズアミド）ベンジル〕‐2-ブ
チル‐4-クロロ‐5-（2-フエニルエテン‐1-イル）イミ
ダゾール、Ｅ異性体の製造 この化合物は、実施例227のＤおよびＥ部に記載した操
作によつて、Ａ部の化合物から製造した。融点111〜113
°（分解）。
実施例231 Ａ部： 3-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-ニトロベンジル）イミ
ダゾール‐5-イル〕‐3-プロペン‐1-オールアセテー
ト、Ｅ異性体の製造 CH2Cl220ml中の実施例227のＣ部から得られた3-〔1-（4
-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミダゾール
‐5-イル〕プロペン‐1-オール1g、酢酸無水物1mlおよ
びピリジン2mlの混合物を、室温で16時間攪拌する。反
応混合物を、酢酸エチル100mlでうすめそして有機層をH
2Oで洗浄する。有機層の濃縮によつて得られた粗生成物
を、フラツシユシリカゲルクロマトグラフイー処理（溶
離：ヘキサン／酢酸エチル1:1）によつて精製して、粘
稠な無色の油（0.95g）として所望のアセテートを得
た。
Ｂ部： 3-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-アミノベンジル）イミ
ダゾール‐5-イル〕‐3-プロペン‐1-オールアセテー
ト、Ｅ異性体の製造 実施例227のＤ部に記載した条件によつて、Ａ部から得
られたニトロ化合物をアミノ化合物に還元した。所望の
化合物を、無色の粘稠な油として得た。
Ｃ部： 3-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-（２−カルボキシベン
ズアミド）ベンジル）イミダゾール‐5-イル〕‐3-プロ
ペン‐1-オールアセテート、Ｅ異性体の製造 実施例227のＥ部に記載した方法によつて、Ｂ部から得
られたアニリン誘導体およびフタル酸無水物からフタル
アミド酸誘導体を得た。所望の化合物は、融点84〜87°
の無色の固体として得られた。NMR（CDCl3）δ0.91（t,
3H,J＝7,1Hz）;1.2（m,2H）;1.7（m,2H）;2.0（s,3H）;
2.7（t,2H,J＝7,4Hz）;4.57（d,2H,J＝5.4Hz）;5.06
（s,2H）;6.24（m,2H）;6.9〜8.0（m,8H）;8.8（s,1
H）。
実施例232 3-〔1-（4-（（N-トリフルオロメタンスルホニル）‐ア
ントラニルアミド）ベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイ
ミダゾール‐5-イル〕‐3-プロペン‐1-オールアセテー
ト、Ｅ異性体の製造 CH2Cl220ml中の実施例231のＢ部から得られた3-〔2-ブ
チル‐4-クロロ‐1-（4-アミノベンジル）イミダゾール
‐5-イル〕‐3-プロペン‐1-オールアセテート0.72gお
よびトリエチルアミン0.6mlの混合物を、氷浴で冷却す
る。この溶液に、O-（トリフルオロメタンスルホンアミ
ド）ベンゾイルクロライド0.6gを滴加しそして反応混合
物を室温で２時間攪拌する。次に、反応混合物を酢酸エ
チル100mlでうすめそして酢酸エチル溶液を水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し次に濃縮して粗生成物を得、これ
をフラツシユシリカゲルカラムクロマトグラフイー処理
（酢酸エチル中アセトニトリル３％）によつて精製して
固体として所望の化合物を得た。1.05g。融点156〜158
°。NMR（200MHz,CDCl3）：δ12.9（bs,1H）;8.12〜6.9
1（ｍ）;6.3（ｓ）;5.09（ｓ）;4.61（d,2H,J＝4.5H
z）;2.04（s,3H）。
実施例233 3-〔1-（4-（（N-トリフルオロメタンスルホニル）アン
トラニルアミド）ベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミ
ダゾール‐5-イル〕‐3-プロペン‐1-オール、Ｅ異性体
の製造 メタノール6ml中の実施例232の化合物0.9gおよび1N NaO
H3mlの混合物を、室温で16時間攪拌する。反応混合物を
水50mlでうすめそして水溶液を1N NClで酸性にしてpH3
となして多量の固体を生成させ、これを集めそして水で
洗浄する。次に、固体を真空乾燥して所望の生成物0.85
gを得る。融点129〜131°。NMR（200MHz,5％DMSO-d6／C
DCl3）：δ11.15（bs,1H）;8.02〜6.95（m,8H）;6.5〜
6.3（m,2H）;5.13（s,2H）;4.19（d,2H,J＝3.5Hz）。
実施例234 Ａ部： 3-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-ニトロベンジル）イミ
ダゾール‐5-イル〕‐2-（カルボエトキシ）‐プロパン
酸エチルエステルの製造 氷冷しながら乾燥したDMF100ml中のNaH（50％分散液）
2.5gおよびマロン酸ジエチル8mlから、マロン酸ジエチ
ルのナトリウム塩を形成する。上記溶液に、クロロメチ
ル化合物5gを加えそして混合物を室温で３時間攪拌す
る。反応混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物を
濃縮しそして残留物を水100mlでうすめる。水性層を1N
HClによつて酸性にしてpH6となしそして生成物を酢酸エ
チルで抽出する。粗生成物をカラムクロマトグラフイー
処理（溶離：ヘキサン:EtOAc＝2:1）によつて精製して
粘稠な黄色の油として生成物2.8gを得る。
Ｂ部： 3-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-ニトロベンジル）イミ
ダゾール‐5-イル〕プロパン酸メチルエステルの製造 3N HCl20ml中のＡ部からの化合物0.5gの混合物を、２時
間還流する。反応混合物を冷却しそして4N NaOH溶液で
中和してpH6にする。得られたゴム状の固体を酢酸エチ
ル中に抽出しそして濃縮して粘稠な黄色の油0.5gを得
る。このプロピオン酸誘導体をエチルエーテルに溶解し
そしてエチルエーテル中のジアゾメタンで処理して粗製
のメチルエステルを得る。これを、カラムクロマトグラ
フイー処理（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）によつて精
製してワツクス様固体として生成物を得る。0.34g。
Ｃ部： 3-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-（2-カルボキシベンズ
アミド）ベンジル）イミダゾール‐5-イル〕プロパン酸
メチルエステルの製造 Ｂ部のニトロ化合物を、前述した方法によつて、相当す
るアミノ化合物に還元する。CHCl31ml中のこのアミノ化
合物17mgおよびフタル酸無水物7.5gの混合物を室温で１
時間攪拌する。反応混合物を濃縮乾固しそして残留物を
エーテルとともにすりつぶす。得られた固体を集めそし
てエーテルで洗浄する。純粋な生成物を無色の固体とし
て得た。20mg。融点150.5°〜151.5°（分解）。
実施例235 3-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-（（N-トリフルオロメ
タンスルホニル）アントラニルアミド）ベンジル）イミ
ダゾール‐5-イル〕‐プロパン酸メチルエステルの製造 実施例232に記載した条件を使用した実施例234のＣ部の
アミノ化合物とO-（トリフルオロメタンスルホンアミ
ド）ベンゾイルクロライドとの間の反応は、固体として
標記化合物を与える。融点168〜172°。
実施例236 Ａ部： 3-〔1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミ
ダゾール‐5-イル〕プロパン酸N,N-ジメチルアミドの製
造 塩化メチレン20ml中の実施例234のＢ部からのプロピオ
ン酸0.7gの溶液に、ピリジン0.5ml、ジメチルアミンHCl
塩0.16gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド0.42gを
加える。次に、混合物を室温で16時間攪拌する。反応の
終りに、混合物をセライトを通して過しそして液を
濃縮して粘稠な油状生成物を得る。このようにして得ら
れた粗生成物をフラツシユカラムクロマトグラフイー処
理（溶離:100％エーテル）によつて精製して粘稠な無色
の油として純粋な生成物を得た。0.68g。NMR（200MHz,C
DCl3）δ2.89（s,3H）;2.93（s,3H）;5.43（s,2H）。
Ｂ部： 3-〔1-（4-アミノベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミ
ダゾール‐5-イル〕プロパン酸、N,N-ジメチルアミドの
製造 実施例227のＤ部に記載した方法と同じ方法によつて、
Ａ部からのニトロ化合物を還元して固体としてアミノ化
合物を得た。融点146〜148°。
Ｃ部： 3-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-（（トリフルオロメタ
ンスルホニル）アントラニルアミド）ベンジル）イミダ
ゾール‐5-イル〕プロパン酸、N,N-ジメチルアミンアミ
ドの製造 Ｂ部からのアミノ化合物を、実施例232に記載したよう
にO-（トリフルオロメタンスルホンアミド）ベンゾイル
クロライドと反応させてトリフルオロメチルスルホンア
ミド生成物を得た。融点106〜108°。
Ｄ部： 3-〔2-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-（2-カルボキシベンズ
アミド）ベンジル）イミダゾール‐5-イル〕‐プロパン
酸、N,N-ジメチルアミンアミドの製造 Ｂ部からのアミノ化合物を、実施例227のＥ部に記載し
たようにフタル酸無水物と反応させてフタルアミド酸誘
導体を得た。融点139〜142°。
実施例237 Ａ部： 3-〔1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミ
ダゾール‐5-イル〕‐2-カルボエトキシ‐2-メチルプロ
パン酸エチルエステルの製造 乾燥したDMF10ml中の実施例234のＡ部から得られたマロ
ネート誘導体2gの溶液を、氷で冷却する。この溶液に、
NaH（50％油分散液）0.22gを加えそして溶液を５分攪拌
し次に沃化メチル0.3mlを加える。次に、反応混合物を
室温で２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル400ml
でうすめそして有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄する。
有機層の濃縮によつて得られた粗生成物を、フラツシユ
シリカゲルカラムクロマトグラフイー処理（溶離：ヘキ
サン：酢酸エチル＝1:1）により精製して、粘稠な無色
の油として純粋な化合物を得た。1.8g。
Ｂ部： 3-〔1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミ
ダゾール‐5-イル〕‐2-メチルプロパン酸の製造 Ａ部からのマロネート誘導体を、実施例234のＢ部に記
載したように加水分解‐脱カルボキシル化条件にうけし
める。所望の化合物を、粘稠な帯黄色液体として得た。
Ｃ部： 3-〔1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミ
ダゾール‐5-イル〕‐2-メチルプロパン酸イソプロピル
エステルの製造 CH2Cl210ml中のＢ部からの酸0.38g、イソプロピルアル
コール1mlおよびジシクロヘキシルカルボジイミド0.22g
の混合物を、室温で16時間攪拌する。反応混合物を濃縮
しそして残留物を酢酸エチルにとる。不溶性物質を去
しそして液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムク
ロマトグラフイー処理（ヘキサン／酢酸エチル＝2:1）
によつて精製して粘稠な無色の油として所望の化合物を
得る。0.36g。
Ｄ部： 3-〔1-（４−（（N-トリフルオロメタンスルホニル）ア
ントラニルアミド）ベンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイ
ミダゾール‐5-イル〕‐2-メチルプロパン酸イソプロピ
ルエステルの製造 標記化合物は、実施例236のＢおよびＣ部に記載した方
法によつて、Ｃ部のエステルから製造した。融点132〜1
35°。
実施例238および239 Ａ部： ｄおよびl3-〔1-（4-ニトロベンジル）‐2-ブチル‐4-
クロロイミダゾール‐5-イル〕‐2-メチル‐プロパン
酸、d-（＋）‐α‐メチルベンジルアミドの製造 CH2Cl250ml中の実施例237のＢ部からのプロピオン酸誘
導体0.71g、d-（＋）‐α‐メチルベンジルアミン0.25m
lおよびジシクロヘキシルカルボジイミド0.4gの混合物
を、室温で16時間攪拌する。反応混合物を濃縮しそして
残留物を酢酸エチル100mlに溶解する。不溶性物質をセ
ライトを通して去しそして液を濃縮して粗生成物を
得る。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー処理（溶離：ヘキサン／酢酸エチル＝2:1）によ
つて精製する。２つのジアステレオアイソマーをそれぞ
れ0.37gの粘稠な無色の油として分離した。
Ｂ部： ｄおよびl3-〔1-（4-アミノベンジル）‐2-ブチル‐4-
クロロイミダゾール‐5-イル〕‐2-メチル‐プロパン
酸、d-（＋）‐α‐メチルベンジルアミドの製造 Ａ部からのニトロ化合物を、実施例227のＤ部に記載し
た方法と同じ方法によつて還元して粘稠な無色の油とし
てアミノ化合物を得た。
Ｃ部： ｄおよびl3-〔1-（4-（2-カルボキシベンズアミド）ベ
ンジル）‐2-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-イル〕
‐2-メチルプロパン酸、d-（＋）‐α‐メチルベンジル
アミドの製造 実施例227のＥ部に記載したようにＢ部からのアミノ化
合物のそれぞれのジアステレオアイソマーを別々にフタ
ル酸無水物と反応させて、それぞれ融点188〜189.5°お
よび201〜202°のフタルアミド酸誘導体を得た。
実施例240 1-〔（２′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メチル〕
‐2-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-カルボン酸の製
造 25°の無水の酢酸10ml中の1-〔（２′‐カルボメトキシ
ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐
5-ヒドロキシメチルイミダゾール1.03gの溶液に、水10m
l中の三酸化クロム0.62gの溶液を加える。混合物を25°
で15分攪拌し次に水に注加する。沈殿した固体を過に
よつて採取しそして1.0N水酸化ナトリウム水溶液50mlに
溶解する。アルカリ性溶液を25°で一夜放置し次に10％
水性塩酸で酸性にしてpH3にする。沈殿した固体を過
によつて採取しそして酢酸エチルから再結晶して1-
〔（２′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐
2-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-カルボン酸〔融点
186〜187°（分解）〕0.10gを得た。NMR（DMSO-d6）δ1
2.97（br s,2H）;7.68（d,1H）;7.53（t,1H）;7.41（t,
1H）;7.34（d,1H）;7.28（d,2H）;7.02（d,2H）;5.61
（s,2H）;2.60（t,2H）;1.53（quint.,2H）;1.27（sex
t.,2H）;0.81（t,3H）。
実施例240A 2-ブチル‐1-〔（２′‐（1H-テトラゾール‐5-イル）
ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐4-トリフルオロメチル
イミダゾール‐5-カルボン酸の製造 塩化メチレン50ml中の2-ブチル‐5-ヒドロキシメチル‐
4-トリフルオロメチル‐1-〔（２′‐トリフエニルメチ
ルテトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メチ
ル〕イミダゾール4.00gおよび活性化二酸化マンガン8.0
0gの混合物を、25℃で攪拌する。24時間の反応におい
て、二酸化マンガン2.00gを加える。全体で100時間の後
に、反応混合物を塩化メチレンとともに過する。次
に、固体をメタノールで洗浄しそしてメタノール液を
濃縮する。残留物を水に溶解する。得られた水溶液を、
10％塩酸を使用してpH3に調整し次に4:1のクロロホルム
/i-プロパノールで抽出する。合した有機相を食塩水で
洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次
に、濃縮する。カラムクロマトグラフイー処理（溶離:9
5:5:0.5のクロロホルム／メタノール／酢酸）して、2-
ブチル‐1-〔（２′‐（1H-テトラゾール‐5-イル）ビ
フエニル‐4-イル）メチル〕‐4-トリフルオロメチルイ
ミダゾール‐5-カルボン酸0.25gを無定形の固体として
得た。NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ7.70〜7.48（m,4H）;
7.00（A2B2,4H）;5.58（s,2H）;2.59（t,2H）;1.51（qu
int.,2H）;1.25（sext.,2H）;0.79（t,3H）。
実施例227〜240Aに示した操作を使用して、実施例241〜
265Eの化合物を製造した。
a-NMR（200MHz,CDCl3），CD3OD,TMS）：δ7.88〜6.90
（m,8H）;5.52（s,2H）;2.63（t,J＝7.5Hz,2H）;1.77〜
1.66（m,2H）;0.95（t,J＝7Hz,3H）。
b-NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ7.46〜7.63（m,4H）;7.05
（d,2H,J＝8Hz）;6.93（d,2H,J＝8Hz）;5.56（s,2H）;
4.10（s,12H）;2.55（t,2H,J＝7.5（Hz）;1.44〜1.52
（m,2H）;1.17〜1.28（m,2H）;0.78（t,3H,J＝7Hz）。
c-NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ7.71〜7.50（m,4H）;7.02
（A2B2,4H）;5.60（s,2H）;2.59（t,2H）;1.57（sext.,
2H）;0.84（t,3H）。
d-NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ7.74〜7.52（m,4H）;7.05
（A2B2,4H）;5.58（s,2H）;2.62（t,2H）;1.51（quin
t.,2H）;1.25（sext.,2H）;0.80（t,3H）。
e-NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ7.73〜7.53（m,4H）;7.04
（A2B2,4H）;5.58（s,2H）;2.60（t,2H）;1.56（sext.,
2H）;0.84（t,3H）。
f-NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ13.78（br s,1H）;12.82
（br s,1H）;7.75（d,1H）;7.59（t,1H）;7.47（t,1
H）;7.35（m,3H）;7.08（d,2H）;5.63（s,2H）;2.66
（t,2H）;1.61（sext.,2H）;0.86（t,3H）。
g-NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ13.73（br s,1H）;12.80
（br s,1H）;7.74（d,1H）;7.59（t,1H）;7.46（t,1
H）;7.33（m,3H）;7.07（d,2H）;5.65（s,2H）;2.65
（t,2H）;1.62（sext.,2H）;0.85（t,3H）。
実施例266 Ａ部： 2-（ブト‐1-エン‐1-イル）‐5-t-ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル‐1-〔（２′‐カルボメトキシビフエニ
ル‐4-イル）メチル〕‐4-クロロイミダゾールの製造 2-（ブト‐1-エン‐1-イル）‐1-〔（２′‐カルボメト
キシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐4-クロロ‐5-（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール（1.4g）、t-ブチルジメ
チルシリルクロライド（0.55g）およびイミダゾール
（0.5g）を、混合しそしてDMF（5ml）中で室温で18時間
攪拌する。酢酸エチルでうすめそして有機相を水で洗浄
し次いで乾燥（MgSO4）し、溶剤を真空蒸発しそして3:1
のヘキサン／酢酸エチルを使用してフラツシユクロマト
グラフイー処理して、透明な油1.5gを得る。NMR（200MH
z,CDCl3）δ7.83（d,1H）;7.52（t,1H）;7.40（t,1H）;
7.33〜7.24（m,3H）;7.08（d,2H）;6.83（ｔのd,1H）;
6.13（d,1H）;5.30（s,2H）;4.57（s,2H）;3.64（s,3
H）;2.21（quint.,2H）;1.04（t,3H）;0.86（s,9H）;0.
05（s,6H）。
Ｂ部： 5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル‐1-〔（２′‐
カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐4-クロ
ロイミダゾール‐2-カルボキシアルデヒドの製造 実施例178のＢ部に記載した操作によつて、2-（ブト‐1
-エン‐1-イル）‐5-（t-ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）‐1-〔（2-カルボメトキシビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕‐4-クロロイミダゾール（262mg）を室温
で1.5時間、四酸化オスミウムおよびナトリウムパーア
イオデートと反応させる。処理しそして3:1のヘキサン
／酢酸エチルを使用してフラツシユクロマトグラフイー
処理することによつて、無定形の固体200mgを得た。NMR
（200MHz,CDCl3）δ9.74（s,1H）;7.84（d,1H）;7.54
（t,1H）;7.43（t,1H）;7.34〜7.25（m,3H）;7.16（d,2
H）;5.83（s,2H）;4.65（s,2H）;3.64（s,3H）;0.90
（s,9H）;0.09（s,6H）。
Ｃ部： 5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル‐1-〔（２′‐
カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐4-クロ
ロ‐2-（シス‐ペント‐1-エン‐1-イル）‐イミダゾー
ルの製造 5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル‐1-〔（２′‐
カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐4-クロ
ロイミダゾール‐2-カルボキシアルデヒド（200mg）
を、０℃のTHF中のn-ブチルトリフエニルホスホニウム
ブロマイド（0.26g）およびカリウムt-ブトキシド（70m
g）の溶液に一度に加える。反応混合物を室温で15分攪
拌し、それを飽和塩化アンモニウム水溶液で反応中止す
る。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄
し、乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空除去する。残留
物を、ヘキサン／酢酸エチル（5:1）を使用してフラツ
シユクロマトグラフイー処理して油100mgを得た。NMR
（200MHz,CDCl3）δ7.85（d,1H）;7.54（t,1H）;7.42
（t,1H）;7.35〜7.24（m,3H）;7.07（d,2H）;6.07（d,1
H）;5.87（ｔのd,1H）;5.28（s,2H）;4.59（s,2H）;3.6
4（s,3H）;2.69（quart.,2H）;1.46（sext.,2H）;0.91
（t,3H）;0.86（s,9H）;0.05（s,6H）。
Ｄ部： 1-〔（２′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メチ
ル〕‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐2-（シス‐ペン
ト‐1-エン‐1-イル）イミダゾールの製造 当業者に知られている操作によつて、フルオライドで5-
t-ブチルジメチルシリルオキシメチル‐1-〔（２′‐カ
ルボメトキシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐4-クロロ
‐2-（シス‐ペント‐1-エン‐1-イル）イミダゾール
（100mg）を脱シリル化する。1:1のヘキサン／酢酸エチ
ルを使用してフラツシユクロマトグラフイー処理するこ
とによつて、粘稠な無色の油65mgを得た。NMR（200MHz,
CDCl3）δ7.85（d,1H）;7.55（t,1H）;7.42（t,1H）;7.
28（m,3H）;7.05（d,2H）;6.11（d,1H）;5.92（ｔのd,1
H）;5.30（s,2H）;4.57（d,2H）;3.64（s,3H）;2.69（q
uart.,2H）;1.62（t,1H）;1.47（sext.,2H）;0.92（t,1
H）。
Ｅ部： 1-〔（2-カルボキシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐4-
クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐2-（シス‐ペント‐1-エ
ン‐1-イル）イミダゾールの製造 実施例85のＥ部に記載した操作と同様な操作によつて、
1-〔（２′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イル）メチ
ル〕‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐2-（シス‐ペン
ト‐1-エン‐1-イル）イミダゾール（65mg）を加水分解
する。処理によつて、無色の固体45mgを得た。融点148
〜150°。NMR（200MHz,DMSO-d6）δ7.77（d,1H）;7.50
（t,1H）;7.38（t,1H）;7.33（m,3H）;7.08（d,2H）;6.
10（d,1H）;5.84（ｔのd,1H）;5.32（s,2H）;4.47（s,2
H）;2.65（quart.,2H）;1.45（sext.,2H）;0.92（t,3
H）。
第19表には、更に、明細書に記載した方法によつて製造
したまたは製造することができた化合物を示す。
実施例315 Ａ部： 2-プロピル‐4-クロロイミダゾール‐5-カルボキシアル
デヒドの製造 この実施例は、実施例114の化合物を製造する好適な操
作を示す。
ジクロロメタン（１）中の2-プロピル‐4-クロロ‐5-
ヒドロキシメチルイミダゾール（米国特許第4,355,040
号により製造した。融点110.5〜114℃、32.0g、0.18モ
ル）の溶液に、活性化二酸化マンガン（207g、2.38モ
ル、13当量）を加える。混合物を、室温で４〜18時間攪
拌しそして次にセライト を通して過する。セライト
をジクロロメタン／メタノール溶液（1/1v/v）500ml
で洗浄しそして液を真空濃縮して淡黄色の固体24.7g
を得た。酢酸エチルから再結晶して純粋な生成物16.6g
（53％）を得た。融点139〜141.5℃。NMR（200MHz,CDCl
3,CD3OD,TMS）：δ9.61（s,1H）;2.66（t,J＝7.5Hz,2
H）;1.83〜1.67（m,2H）;0.98（t,J＝7Hz.3H）。
Ｂ部： 2-プロピル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（1-トリフエニル
メチルテトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メ
チル〕イミダゾール‐5-カルボキシアルデヒドの製造 N,N-ジメチルホルムアミド（800ml）中の2-プロピル‐4
-クロロイミダゾール‐5-カルボキシアルデヒド（15.0
g、86.9ミリモル）および炭酸カリウム（13.2g、95.6ミ
リモル）の混合物に、４′‐ブロモメチル‐2-（1-トリ
フエニルメチルテトラゾール‐5-イル）ビフエニル（実
施例317のＢ部によつて製造した。53.3g、95.6ミリモ
ル）を加える。混合物を４〜18時間75〜80℃に加温し、
室温に冷却しそして水および酢酸エチルのそれぞれ１
を含有する分離漏斗に注加する。水性相を更に酢酸エチ
ル（250ml）で２回抽出しそして合した有機相を水（４
×500ml）および飽和水性塩化ナトリウム（500ml）で洗
浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次に
真空濃縮して粗生成物を得る。シリカゲル上のフラツシ
ユクロマトグラフイー処理（1kg、10〜20％EtOAc/ヘキ
サン）によつて、淡黄色の固体として標記化合物27.5g
（49％）を得た。融点55〜62℃。NMR（200MHz,CDCl3,TM
S）：δ9.73（s,1H）;7.95〜6.81（m,23H）;5.45（s,2
H）;2.49（t,J＝7.5Hz,2H）;1.75〜1.64（m,2H）;0.89
（t,J＝7Hz,3H）。
Ｃ部： 2-プロピル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（1H-テトラゾー
ル‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾー
ル‐5-カルボキシアルデヒドの製造 水（100ml）中の2-プロピル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐
（1-トリフエニルメチルテトラゾール‐5-イル）ビフエ
ニル‐4-イル）メチル〕イミダゾール‐5-カルボキシア
ルデヒド（26.5g、40.8ミルモル）のスラリーに、15分
にわたつて、50％水性トリフルオロ酢酸（v/v、200ml）
を滴加する。更に15分後に、混合物を4N NaOH（350ml）
でアルカリ性にする。得られた混合物を、エーテル（２
×100ml）で抽出しそして水性相を4N HClで酸性にしてp
H4〜５となしそして得られた沈殿を酢酸エチル（２×10
0ml）で抽出する。合した酢酸エチル層を、無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し次に真空濃縮して粗生
成物16gを得た。シリカゲル上のフラツシユクロマトグ
ラフイー処理（100g、50％EtOAc/ヘキサン）によつて、
精製された標記化合物13.7g（83％）を得た。融点165〜
167℃。NMR（200MHz,CDCl3,TMS）：δ9.65（s,1H）;7.9
5〜6.96（m,8H）;5.51（s,2H）;2.59（t,J＝7.5Hz,2
H）;17.0〜1.63（m,2H）;0.92（t,J＝7Hz,3H）。
実施例316 この実施例は、本発明の好適な化合物である実施例89の
Ｅ部の化合物およびそのカリウム塩を製造する好適な操
作を説明する。
Ａ部： 1-〔（２′‐（トリメチルスタニルテトラゾール‐5-イ
ル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロ
ロ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 1-〔（２′‐シアノビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-
ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾール
（766g）、トリメチル錫アジド（766g）およびキシレン
（7.90l）を、加熱外套に囲まれた機械的攪拌器、N2入
口を有する凝縮器および温度計を具備した12lの丸底フ
ラスコに入れる。スラリーを115℃に加熱して透明な溶
液を得、そして41時間保持する。得られたスラリーを室
温に冷却しそして粗生成物を真空過によつて単離し、
トルエン（800ml）で洗浄し次に〜50℃で一夜真空乾燥
する。粗生成物（1202g）を、12lの丸底フラスコに入れ
そしてトルエン（70l）とともに105℃でスラリー化す
る。スラリーを50℃に冷却しそして生成物を真空過に
よつて単離し、トルエン１で洗浄し次に50℃で一夜真
空乾燥する。収量:1071g（94％）。融点211〜215℃。
Ｂ部： 1-〔（２′‐（トリフエニルメチルテトラゾール‐5-イ
ル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロ
ロ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 1-〔（２′‐（トリメチルスタニルテトラゾール‐5-イ
ル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロ
ロ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾール（1.046kg）、塩
化メチレン（5.00l）、テトラヒドロフラン（0.85l）お
よび10N水酸化ナトリウム（192ml）を機械的攪拌器、N2
入口を有する凝縮器および温度計を具備した12lの丸底
フラスコに入れる。室温で５分攪拌した後、トリフエニ
ルメチルクロライド（0.530kg）を加えそして混合物を
３時間攪拌する。10N水酸化ナトリウム（20ml）および
更にトリフエニルメチルクロライド（50g）を加えそし
て混合物を一夜攪拌する。脱イオン化（D.I.）水（3.70
l）および10N水酸化ナトリウム（30ml）を加えそして相
を分離させる。有機相を水2.0lずつ２回洗浄し、硫酸ナ
トリウム（100g）上で乾燥しそして蒸留のために用意さ
れた12lの丸底フラスコ中に過する。塩化メチレン
（〜2.0l）を蒸留する。加熱を止めそしてヘプタン（5.
0l）を加える。得られたスラリーを、周囲温度で週末
（〜68時間）にわたつて攪拌する。混合物を〜５℃に冷
却しそして生成物を真空過によつて単離し、ヘプタン
（1.0l）で洗浄しそして40〜50℃で48時間真空乾燥す
る。収量:959:5g（80％）。融点167〜169℃。HPLCによ
る純度:99.8％。
Ｃ部： 2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐1-〔（２′
‐（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）
メチル〕イミダゾールの製造 1-〔（２′‐（トリフエニルメチルテトラゾール‐5-イ
ル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロ
ロ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾール（920g）およびメ
タノール（2.10l）を、機械的攪拌器、N2入口を有する
凝縮器および温度計を具備した12lの丸底フラスコに入
れる。スラリーを〜10℃に冷却しそして3.4N塩酸（700m
l）を10分にわたつて加える。10〜20℃で２時間攪拌し
た後、粘稠なスラリーをメタノール（500ml）でうすめ
そして30℃に加温する。30℃で１時間後に、反応混合物
を1N水酸化ナトリウム（420ml）で中和してpH13とな
す。D.I.水2.3lを添加しながら、溶剤（主としてメタノ
ール2.3l）を蒸留する。加熱を止めそしてD.I.水（700m
l）およびトルエン（1.40l）を加える。〜30℃に冷却し
た後、有機相を除去する。水性相をトルエン（700ml）
で再抽出する。酢酸エチル（1.20l）を水性相を含有す
るポツトに加える。10分攪拌した後、酢酸（130ml）を
加える。混合物を１時間攪拌し次に一夜放置する。攪拌
を再出発しそしてスラリーを〜５℃に冷却する。生成物
を真空蒸発によつて単離し、D.I.水1.50lで再スラリー
化しそして吸引半乾燥する。しめつたケーキを12lの丸
底フラスコに入れそして酢酸エチル（4.0l）とともに周
囲温度で1/2時間再スラリー化する。生成物を真空過
によつて単離し、酢酸エチル200mlで洗浄しそして50℃
で一夜真空乾燥する。収量:518g（88.5％）。融点184〜
185℃。HPLCによる純度:98.8％。NMR（200MHz,DMSO-
d6）：δ7.61（m,4H）;7.05（m,4H）;5.24（s,2H）;4.3
2（s,2H）;3.35（br s,1H）;2.46（t,2H,J＝7.8Hz）;1.
44（m,2H）;1.23（m,2H）;0.79（t,3H,J＝7.2Hz）。
Ｄ部： 2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐1-〔（２′
‐（1H-テトラゾール‐5-イル）‐ビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕イミダゾールカリウム塩の製造 Ｃ部の生成物（11.00g）およびイソプロパノール（30m
l）を、窒素下で、磁気攪拌器、温度計およびジエーン
スタークトラツプを具備した100mlの丸底フラスコに入
れる。スラリーを40℃に加熱する。87％水酸化カリウム
（2.00g）／イソプロパノール（20ml）／水（1.0ml）の
溶液（18.5ml）を加えてpH11にする。大部分の水を、イ
ソプロパノールの共沸蒸留（20mlを蒸留）によつて除去
する。ヘプタン（25ml）を加えそしてスラリーを室温に
冷却する。更にヘプタン（15ml）を加えそして混合物を
1/2時間攪拌する。生成物を真空過によつて単離し、
ヘプタン１×20mlで洗浄しそして60℃で一夜真空乾燥す
る。収量:10.33g（86％）。融点：＞250℃。
実施例317 この実施例は、実施例89のＥ部の化合物を製造する他の
好適な方法を示す。
Ａ部： 2-（トリフエニルメチルテトラゾール‐5-イル）‐４′
‐メチルビフエニルの製造 2-（p-トリル）ベンゾニトリル（9.00g）、ナトリウム
アジド（3.00g）、トルエン（35ml）およびトリブチル
錫クロライド（16.4g）を、加熱外套中の機械的攪拌
器、N2入口を有する凝縮器および温度計を具備した250m
lの丸底フラスコに入れる。混合物を110℃に加熱しそし
て70時間保持する。混合物をトルエン35mlでうすめそし
て室温に冷却する。10N水酸化ナトリウム（5.5ml）およ
びトリフエニルメチルクロライド（13.5g）を加えそし
て混合物を室温で３時間攪拌する。D.I.水（35ml）およ
びヘプタン（70ml）を加えそして得られたスラリーを氷
浴中で11/2時間冷却する。混合物を真空過し、水２×
50mlおよびヘプタン／トルエン（3/2v/v）50mlで１回洗
浄し次に40℃で一夜真空乾燥する。粗収量＝18.32g（8
2.2％）。この粗生成物を、塩化メチレン（200ml）に溶
解しそして0.4N水酸化ナトリウム１×52mlで洗浄する。
有機相を重力過し、回転蒸発器上で蒸発しそして生成
物をヘプタン（100ml）で再スラリー化して、過し次
に40℃で一夜真空乾燥する。全収量:15.1g（68％）。融
点161〜162℃。
Ｂ部： ４′‐ブロモメチル‐2-（トリフエニルメチルテトラゾ
ール‐5-イル）ビフエニルの製造 温度計、凝縮器および窒素入口を具備した100mlの丸底
フラスコに、2-〔（トリフエニルメチルテトラゾール‐
5-イル）〕‐４′‐メチル‐1,1′‐ビフエニル9.0g
（0.0188モル）、N-ブロモサクシンイミド4.0g（0.0225
モル）、アゾ（ビスイソブチロニトリル）0.1g（0.0006
1モル）および四塩化炭素40mlを入れる。反応混合物を
還流しそして〜３時間またはNMRにより完了するまで保
持する。反応完了したら、反応混合物を室温に冷却し、
塩化メチレン30mlでうすめそして水30mlで洗浄する。水
性相をすてる。
Ｃ部： 2-n-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-カルボキシアル
デヒドの製造 2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾー
ル（50.0g、265ミリモル、１当量）を氷酢酸（150ml）
に溶解する。次に、温度を20〜30℃に維持しながら、1N
硝酸第二セリウムアンモニウム（CAN）溶液（575.0ml、
595ミリモル、2.25当量）を攪拌イミダゾール溶液に滴
加する。添加完了後、混合物がオレンジ色として残るよ
うに更に1N CAN溶液10mlを加える。３時間後に、反応混
合物を氷上で冷却しそして50％NaOH（210ml）を加えて
酢酸を中和する。生成物が沈殿する。pHを６に調整しそ
して固体を過し、水（３×500ml）で洗浄し次に高真
空下で乾燥して白色粉末38.13gを得る。融点92.5〜93.5
℃。NMR（200MHz,CDCl3）：δ11.83（m,1H）;9.64（s,1
H）;2.85（t,2H,J＝7Hz）;1.78（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;
1.38（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.93（t,3H,J＝7Hz）。C8H
11ClN2Oに対する分析値：計算値:C51.48、H5.94、Cl19.
00、N15.01。実測値:C51.75、H5.82、Cl18.73、N14.8
7。
Ｄ部： 1-〔（２′‐（トリフエニルメチルテトラゾール‐5-イ
ル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロ
ロ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 有機相を、凝縮器、温度計および窒素入口を具備した10
0mlの丸底フラスコに入れる。また、フラスコに、2-ブ
チル‐4-クロロイミダゾール‐5-カルボキシアルデヒド
（0.0137モル）、水9.5ml、10N NaOH2.8mlおよびアリク
オート336 1.2mlを入れる。２相系を室温で一夜攪拌す
る。完了した反応混合物に、NaBH40.48g（0.0127モル）
を加えそして反応混合物を再び室温で一夜攪拌する。完
了時に、反応混合物を水30mlで洗浄しそして水性相をす
てる。
有機相を、温度計、蒸留頂部凝縮器、受器および添加フ
ラスコを具備した100mlの丸底フラスコに入れる。塩化
メチレンおよび四塩化炭素を蒸留しそして反応容量をト
ルエン25mlで置換する。ポツト温度が〜110℃に達する
まで蒸留をつづける。反応混合物を〜40℃に冷却しそし
て次に酢酸エチル15mlおよびn-ヘプタン20mlでうすめ
る。種子結晶を加えそして反応混合物を更に０〜10℃に
冷却しそして1.0〜2.0時間攪拌する。スラリーをブフナ
ー漏斗を通して過しそして固体を小量の冷トルエン／
酢酸エチルですすぐ。固体を真空がま中で一夜乾燥して
5.91gを得た。収率51.7％（2-ブチル‐4-クロロイミダ
ゾール‐5-カルボキシアルデヒドを基にして）または収
率47.2％（2-（トリフエニルメチルテトラゾール‐5-イ
ル）‐４′‐メチルビフエニルを基にして）。
粗製物質をトルエン30mlから再結晶して融点161〜162.5
℃の生成物4.57g（採取率77.33％）を得た。
Ｅ部： 2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐1-〔（２′
‐（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）
メチル〕イミダゾールおよびそのカリウム塩の製造 実施例316のＣおよびＤ部の操作によつて、Ｃ部の生成
物を標記化合物およびそのカリウム塩を変換した。
実施例317A Ａ部： 2-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐N-トリフエニルメチ
ル（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）
メチル〕イミダゾール‐5-カルボキシアルデヒドの製造 実施例１のＡ部に記載した操作によつて、2-n-ブチル‐
4-クロロイミダゾール‐5-カルボキシアルデヒド（26.7
8g、143.0ミリモル、１当量）を４′‐ブロモメチル‐2
-（N-トリフエニルメチル（1H-テトラゾール‐5-イル）
ビフエニル（80.0g、143.0ミリモル、１当量）（実施例
317のＢ部から単離され）でアルキル化する。クロマト
グラフイー処理および1/3の粗製物質のヘキサン/THFか
らの再結晶によつて、白色粉末19.63gを得た。融点86.0
〜88.0℃。NMR（CDCl3）:9.76（s,1H）;7.96（d,1H,J＝
8Hz）;7.56〜6.80（m,22H）;5.47（s,2H）;2.53（t,2
H）;1.65（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.30（ｑのt,2H,J＝7,
7Hz）;0.83（t,3H,J＝7Hz）。
C41H35ClN6O・THFに対する分析値：計算値:C73.5、H5.8
9、N11.43。実測値:C73.32、H5.88、N11.84。
Ｂ部： α‐〔2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（1H-テト
ラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミ
ダゾール‐5-イル〕‐α‐フエニルメタノールの製造 フエニルマグネシウムクロライド（2M、6.8ミリモル、
1.5当量）を、０℃のジオキサン（25ml）中のＡ部から
のアルデヒド（3.00g、4.5ミリモル、1.0当量）の攪拌
溶液に徐々に加える。１時間後に、反応をメタノール
（5ml）次いで水（25ml）によつて中止する。次に、ト
リフルオロ酢酸（25ml）を加えそして混合物を室温で１
時間攪拌する。10N NaOHを加えてpHを10に調整しそして
有機溶剤を真空除去して固体のトリフエニルメタノール
および水性相をあとに残す。トリフエニルメタノールを
過しそして水性相を濃HClでpH＝３に酸性にして沈殿
を生成させる。固体を過し、乾燥しそしてヘキサン／
酢酸エチルから再結晶して白色の固体532mgを得る。融
点137.0〜145.0℃。NMR（DMSO-d6）：δ7.77〜7.46（m,
4H）;7.46〜7.30（m,5H）;6.94（d,2H,J＝9Hz）;6.76
（d,2H,J＝9Hz）;6.37（d,1H,J＝5Hz）;5.97（d,1H,J＝
5Hz）;5.09（s,2H）;2.25（t,2H,J＝7Hz）;1.34（ｔの
t,2H,J＝7,7Hz）;1.17（ｑのt,2H,J＝7,7H）;0.74（t,3
H,J＝7Hz）。C28H27ClN6O・(H2O)0.5に対する分析値：
計算値:C66.20、H5.56、Cl6.98。実測値:C66.12、H5.5
1、Cl7.25。
実施例317Aに記載した操作および当業者に知られている
他の方法によつて、次の実施例の化合物を製造すること
ができる。
実施例318 Ａ部:2-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（N,N-ジフエ
ニルカルバモイルオキシカルボニル）ビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 メタノール60ml中の2-ブチル‐1-〔（２′‐カルボキシ
ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐4-クロロ‐5-ヒドロキ
シメチルイミダゾール（実施例94）3.99gおよび1.00N水
性水酸化ナトリウム10mlの溶液を、0.25時間にわたつ
て、25℃のメタノール30ml中のN-（N,N-ジフエニルカル
バモイル）ピリジニウムクロライド3.73gの溶液に滴加
する。得られた混合物を25℃で0.75時間攪拌しそしてそ
れから酢酸エチルでうすめる。この有機溶液を水および
食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過しそして濃縮して粗製の2-ブチル‐4-クロロ‐1-
〔（２′‐（N,N-ジフエニルカルバモイルオキシカルボ
ニル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐5-ヒドロキシメ
チルイミダゾール6.55gを得た。このものは、更に精製
することなしに次の工程に使用する。
Ｂ部:1-〔（２′‐ベンゼンスルホンアミドカルボニ
ル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロ
ロ‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 ジメチルホルムアミド25ml中のベンゼンスルホンアミド
9.53gの溶液を、0.25時間にわたつて、25℃のジメチル
ホルムアミド30ml中の油を含有していない水素化ナトリ
ウム1.32gの懸濁液に滴加する。得られた混合物を25℃
で1.0時間攪拌する。次に、混合物に、ジメチルホルム
アミド15ml中の2-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（N,
N-ジフエニルカルバモイルオキシカルボニル）ビフエニ
ル‐4-イル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチルイミダゾー
ル6.55gの溶液を加える。最後に、反応混合物を25℃で1
6時間攪拌する。この点において、混合物を水でうす
め、10％塩酸を使用して酸性にしてpHととなしそして酢
酸エチルで抽出する。合した有機相を水および食塩水で
洗浄し、無水の酢酸ナトリウム上で乾燥し、過し次に
濃縮する。カラムクロマトグラフイー処理（溶離:10％
メタノール／クロロホルム）によつて、1-〔（２′‐ベ
ンゼンスルホンアミドカルボニル）ビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕‐2-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチ
ルイミダゾール（融点172〜174℃）1.54gを得た。NMR
（200MHz,DMSO-d6）：δ12.55（br s,1H）;7.82（d,2
H）;7.62-7.33（m,7H）;7.03（d,2H）;6.77（d,2H）;5.
30（br t,1H）;5.23（s,2H）;4.38g（d,2H）;2.50（t,2
H）;1.51（quint.,2H）;1.27（sext.,2H）;0.82（t,3
H）。
実施例318のA-B部の操作によつて、次の化合物もまた製
造した。
実施例319 実施例320 Ａ部:4（５）‐メチル‐2-プロピルイミダゾールの製造 ０℃の25％水性アンモニア1000ml中のブチルアルデヒド
72.0mlおよび酢酸銅（II）一水化物240gのよく攪拌した
混合物に、0.25時間にわたつてアセトール32.8mlを滴加
する。次に、混合物を80-100℃に0.5時間加熱する。反
応混合物を冷却した後、得られた灰緑色の固体を過に
よつて採取する。
80℃の水中のこの固体の懸濁液に、0.5時間硫化水素ガ
スを導入する。次に、混合物を、なお熱い間に過して
固体の硫化銅（Ｉ）を除去する。25℃に冷却した後、混
合物を塩化メチレンで抽出する。合した有機相を食塩水
で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し次
に濃縮して粘稠なオレンジ色の油として４（５）‐メチ
ル‐2-プロピルイミダゾール26.4gを得た。NMR（200MH
z,CDCl3）：δ10.15（br s,1H）;6.61（s,1H）;2.64
（t,2H）;2.20（s,3H）;1.72（sext.,2H）;0.92（t,3
H）。
Ｂ部:4（５）‐ヒドロキシメチル‐５（４）‐メチル‐
2-プロピルイミダゾールの製造 ４（５）‐メチル‐2-プロピルイミダゾール21.0g、37
％水性ホルムアルデヒド14.0g、濃塩酸76.0gおよび水10
0mlの溶液を、62時間還流する。冷後、混合物を水でう
すめる。得られた水溶液を、1-％水性水酸化ナトリウム
を使用してpH10に調整しそしてそれから4:1のクロロホ
ルム／イソプロパノールで抽出する。合した有機相を食
塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し次に濃縮する。カラムクロマトグラフイー処理（溶
離:0.2％の濃アンモニアを有する10％メタノール／クロ
ロホルム）次いで酢酸エチルからの再結晶によつて、４
（５）‐ヒドロキシメチル‐５（４）‐メチル‐2-プロ
ピルイミダゾール（融点138.5〜139.5℃）13.9gを得
た。NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ11.30（br s,1H）;4.68
（br s,1H）;4.26（s,2H）;2.46（t,2H）;2.06（s,3
H）;1.60（sext.,2H）;0.88（t,3H）。
Ｃ部:4（５）‐メチル‐2-プロピルイミダヅール‐５
（４）‐カルボキシアルデヒドの製造 25℃の酢酸200ml中の４（５）‐ヒドロキシメチル‐５
（４）‐メチル‐2-プロピルイミダゾール12.1gの溶液
に、1.0時間にわたつて、水中の1.0N硝酸第二セリウム
アンモニウム170mlを滴加する。得られた溶液を25℃で
1.0時間攪拌しそして次に水に注加する。この溶液を10
％水性水酸化ナトリウムを使用してpH4に調整しそして
それからクロロホルムで抽出する。合した有機相を水お
よび食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し次に濃縮する。粗生成物を再結晶して４
（５）‐メチル‐2-プロピルイミダゾール‐５（４）‐
カルボクスアルデヒド（融点128-128.5℃）9.66gを得
た。NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ12.49（br s,1H）;9.69
（s,1H）;2.53（t,2H）;2.38（s,3H）;1.65（sext.,2
H）;0.87（t,3H）。
Ｄ部:1-〔（２′‐第３ブトキシカルボニル‐ビフエニ
ル‐4-イル）メチル〕‐4-メチル‐2-プロピルイミダゾ
ール‐2-カルボキシアルデヒドの製造 ４（５）‐メチル‐2-プロピルイミダゾール‐５（４）
‐カルボキシアルデヒド3.60g、第３ブチル４′‐ブロ
モメチルビフエニル‐2-カルボキシレート8.64g、無水
の炭酸カリウム6.54gおよびジメチルホルムアミド60ml
の溶液を、25℃で18時間攪拌する。反応混合物を過し
そして液を水でうすめ次に酢酸エチルで抽出する。合
した有機相を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し
次に濃縮する。カラムクロマトグラフイー処理（溶離：
酢酸エチル／ベンゼン）によつて、1-〔（２′‐第３ブ
トキシカルボニルビフエニル‐4-イル）メチル〕‐4-メ
チル‐2-プロピルイミダゾール‐2-カルボキシアルデヒ
ド6.31gを得た。NMR（200MHz,CDCl3）：δ9.77（s,1
H）;7.78（d,1H）;7.51-7.35（m,2H）;7.27（m,3H）;7.
05（d,2H）;5.59（s,2H）;2.64（t,2H）;2.50（s,3H）;
1.78（sext.,2H）;1.20（s,9H）;0.97（t,3H）。
Ｅ部:1-〔（２′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メ
チル〕‐4-メチル‐2-プロピルイミダゾール‐5-カルボ
キシアルデヒドの製造 この化合物は、実施例92のＣ部に記載した操作によつて
製造した。1-〔（２′‐第３ブトキシカルボニルビフエ
ニル‐4-イル）メチル〕‐4-メチル‐2-プロピルイミダ
ゾール‐2-カルボキシアルデヒド4.20gから、1-
〔（２′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メチル〕‐
4-メチル‐2-プロピルイミダゾール‐5-カルボキシアル
デヒド（融点243〜245°）0.92gが得られた。NMR（200M
Hz,DMSO-d6）：δ12.77（br s,1H）;9.75（s,1H）;7.71
（d,2H）;7.55（t,1H）;7.43（t,1H）;7.36-7.27（m,3
H）;7.06（d,2H）;5.59（s,2H）;2.60（t,2H）;2.41
（s,3H）;1.62（sext.,2H）;0.86（t,3H）。
実施例321 Ａ部:1-〔（２′‐第３ブトキシカルボニルビフエニル
‐4-イル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチル‐4-メチル‐
2-プロピルイミダゾールの製造 25℃のメタノール22mlおよびテトラヒドロフラン22ml中
の1-〔（２′‐第３ブトキシカルボニルビフエニル‐4-
イル）メチル〕‐4-メチル‐2-プロピルイミダゾール‐
5-カルボキシアルデヒド（実施例320のＤ部から）3.43g
の溶液に、いくつかの量にわけて、硼水素化ナトリウム
3.09gを加える。反応混合物を25℃で1.5時間攪拌しそし
てそれから稀水酸化ナトリウム水溶液に注加する。25℃
で0.2時間攪拌した後、この溶液をクロロホルムで抽出
する。合した有機相を、水および食塩水で洗浄し、無水
の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過しそして濃縮する。
カラムクロマトグラフイー処理（溶離：酢酸エチル／ベ
ンゼン）によつて、1-〔（２′‐第３ブトキシカルボニ
ルビフエニル‐4-イル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチル
‐4-メチル‐2-プロピルイミダゾール3.32gを得た。NMR
（200MHz,CDCl3）：δ7.76（d,1H）;7.42（m,2H）;7.28
-7.24（m,3H）;6.96（d,2H）;5.24（s,2H）;4.47（s,2
H）;2.56（t,2H）;2.21（s,3H）;1.71（sext.,2H）;1.2
5（s,9H）;0.95（t,3H）。
Ｂ部:1-〔（２′‐カルボキシビフエニル‐4-イル）メ
チル〕‐5-ヒドロキシメチル‐4-メチル‐2-プロピルイ
ミダゾール塩酸塩の製造 10％水性塩酸100ml中の1-〔（２′‐第３ブトキシカル
ボニルビフエニル‐4-イル）メチル〕‐5-ヒドロキシメ
チル‐4-メチル‐2-プロピルイミダゾール3.32gの溶液
を、25℃で16時間攪拌する。溶剤および過剰の塩酸を真
空下で除去して1-〔（２′‐カルボキシビフエニル‐4-
イル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチル‐4-メチル‐2-プ
ロピルイミダゾール塩酸塩〔融点208〜210℃（分解）〕
2.22gを得た。NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ12.92（br s,
1H）;7.74（d,1H）;7.58（t,1H）;7.47（t,1H）;7.34
（m,3H）;7.26（d,2H）;5.67（br s,1H）;5.53（s,2
H）;4.42（s,2H）;2.86（t,2H）;2.30（s,3H）;1.54（s
ext.,2H）;0.83（t,3H）。
実施例320〜321の操作によつて、第21表の化合物を製造
したまたは製造することができた。
a-NMR（200MHz,DMSO-d6）：δ9.77（s,1H）;7.79-7.47
（m,9H）;7.08（s,4H）;5.67（s,2H）;2.65（t,2H）;1.
63（sext.,2H）;0.88（t,3H） 実施例325および326 Ａ部:2n-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-ニトロフエニル）イ
ミダゾール‐5-カルボキシアルデヒドの製造 2-n-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-カルボキシアル
デヒド（10.00g、53.6ミリモル、１当量）を、メタノー
ル（175ml）中のナトリウムメトキシド（Na1.23g、53.6
ミリモル、１当量）の新らしく製造した溶液に溶解す
る。メタノールを真空除去しそしてDMF（100ml）で置換
する。次に、4-フルオロ‐1-ニトロベンゼン（11.37m
l、107.0ミリモル、２当量）を加える。混合物を100℃
で36時間加熱する。次に、更に4-フルオロ‐1-ニトロベ
ンゼン２当量を加えそして混合物を100℃で更に48時間
加熱する。DMFを真空除去しそして残留物を酢酸エチル
と水との間に分配する。水性相を酢酸エチルで２回以上
抽出し、有機層を合し、乾燥（MgSO4）し次に溶剤を真
空除去する。9:1のトルエン／酢酸エチルを使用してシ
リカゲル上で残留物をフラツシユクロマトグラフイー処
理してコハク色の油4.92g（30％）を得た。NMR（CDC
l3）：δ9.74（s,1H）;8.42（d,2H,J＝9Hz）;7.64（d,2
H,J＝9Hz）;2.51（t,2H,J＝7Hz）;1.67（ｔのt,2H,J＝
7,7Hz）;1.30（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.84（t,3H,J＝7H
z）。C14H14ClN3O3に対する分析値：計算値:C54.64、H
4.59、Cl11.52、N13.65。実測値:C54.91、H4.67、Cl11.
20、N13.62。
Ｂ部:1-（4-アミノフエニル）‐2-n-ブチル‐4-クロロ
‐5-（ヒドロキシメチル）イミダゾールおよび1-（4-ア
ミノフエニル）‐2-n-ブチル‐5-（ヒドロキシメチル）
イミダゾールの製造 水（74ml）中の硼水素化ナトリウム（1.70g、44.4ミリ
モル、３当量）を、メタノール（74ml）中の10％Pd担持
炭素（0.5g）の懸濁液に加える。次に、メタノール（74
ml）中の2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-（4-ニトロフエニ
ル）イミダゾール‐5-カルボキシアルデヒド（4.56g、1
4.8ミリモル、１当量）の溶液を滴加しながら、窒素を
徐々に混合物に導入する。N2の導入を中止しそして混合
物を2.5時間攪拌する。混合物をセライト を通して
過しそして水（500ml）を液に加える。pHを濃HClで１
〜２に調整しそしてそれから6N NaOHで７に調整する。
生成物を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を合し、
乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空除去して黄色のガラ
ス状物3.63gを得た。NMRは、クロロ／デス‐クロロ生成
物の2:1の比を示す。この物質は、更に変換するのに適
している。NMR（クロロ‐生成物）（DMSO-d6）：δ7.03
（d,2H,J＝9Hz）;6.68（d,2H,J＝9Hz）;5.50（bm,2H）;
4.68（bm,1H）;4.15（bs,2H）;2.49（t,2H,J＝7Hz）;1.
50（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.24（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;
0.80（t,2H,J＝7Hz）。NMR（デス‐クロロ生成物）は、
δ6.82および6.98（d,2H,J＝9Hz）においてイミダゾー
ル環Ｈを示す。すべての他のピークは、クロロ‐生成物
のピークと一致する。MS:(M+H)+は280および246におい
て検出された。
Ｃ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐1-
〔4-（（N-トリフルオロメタンスルホニル）アントラニ
ルアミド）フエニル〕イミダゾールおよび2-n-ブチル‐
5-ヒドロキシメチル‐1-〔4-（（N-トリフルオロメタン
スルホニル）アントラニルアミド）フエニル〕イミダゾ
ールの製造 実施例30に記載した操作によつて、Ｂ部の生成物をN-
（トリフルオロメタンスルホニル）アントラノイルクロ
ライドと反応させる。100％酢酸エチル‐1:1の酢酸エチ
ル／イソプロパノールを使用したシリカゲル上のフラツ
シユクロマトグラフイー処理によつて、白色の無定形の
固体として標記生成物を得た。NMR（クロロ‐生成物）
（DMSO-d6）：δ12.50（bs,1H）;8.30（m,3H）;8.00-7.
54（m,5H）;4.62（s,2H）;2.89（t,2H,J＝7Hz）;1.93
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.64（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;1.
20（t,3H,J＝7Hz）。
NMR（デス‐クロロ‐生成物）（DMSO-d6）：δ14.34（b
s,1H）;13.67（bs,1H）;8.10（d,1H,J＝9Hz）;7.90（d,
2H,J＝9Hz）;7.73（s,1H）;7.60（d,2H,J＝9Hz）;7.55
（d,1H,J＝9Hz）;7.37（t,1H,J＝9Hz）;7.00（t,1H,J＝
9Hz）;4.28（s,2H）;2.76（t,2H,J＝7Hz）;1.54（ｔの
t,2H,J＝7,7Hz）;1.23（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.77（t,
3H,J＝7Hz）。
実施例327 2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（1H-テトラゾー
ル‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾー
ル‐5-カルボキシアルデヒドベンゼンスルホニルヒドラ
ゾンの製造 2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（1H-テトラゾー
ル‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾー
ル‐5-カルボキシアルデヒド（実施例132）（1.00g、2.
4ミリモル、１当量）を、1.000N NaOH（4.76ml、4.8ミ
リモル、１当量）および水（10ml）に溶解する。ベンゼ
ンスルホニルヒドラジド（0.41g、2.4ミリモル、１当
量）を加えそして溶液を25℃で一夜攪拌する。溶液を、
濃HClで酸性にしてpH2.5にする。得られた沈澱を過
し、乾燥しそして酢酸エチルから再結晶して固体0.85g
を得た。融点227.5〜230.0°（分解）。NMR（DMSO-
d6）：δ16.31（bm,1H）;11.48（bm,1H）;7.96（s,1
H）;7.78-7.39（m,9H）;7.04（d,2H,J＝7Hz）;6.87（d,
2H,J＝7Hz）;5.52（s,2H）;2.51（t,2H,J＝7Hz）;1.45
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.24（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.
79（t,3H,J＝7Hz）。C28H27ClN8O2Sに対する分析値：計
算値:C58.48、H4.73、Cl6.16。実測値:C58.67、H4.87、
Cl6.19。
適当なアルデヒドプレカーサーから、実施例327に記載
した操作によつて第22表の化合物を製造することができ
る。
a NMR（DMSO-d6）：δ7.95（s,1H）;7.73（bm,2H）;7.6
8（d,1H,J＝9Hz）;7.56（t,1H,J＝9Hz）;7.49（t,1H,J
＝9Hz）;7.37（d,1H,J＝9Hz）;7.25（t,1H,J＝9Hz）;7.
05（d,1H,J＝9Hz）;6.88（s,1H）;6.83（d,1H,J＝9H
z）;5.53（s,2H）;3.57（s,2H）;2.65（t,2H,J＝Hz）;
1.60（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.35（ｑのt,2＝7,7Hz）;
0.87（t,3H,J＝7Hz）。
実施例328 Ａ部:2-n-プロピル‐4,5-ジカルボメトキシイミダゾー
ルの製造 2-n-プロピルイミダゾール‐4,5-ジカルボン酸〔R.G.Fa
rgherおよびF.L.Pyman（J.Chem.Soc．（1919）115、21
7）の方法によつて製造した。融点257℃（分解）〕（1
7.14g、86.6ミリモル、１当量）、メタノール（400ml）
および塩化アセチル（38.1ml、534ミリモル、６当量）
を、注意深く混合し（メタノールに対する塩化アセチル
添加は、非常に発熱的である）、そして一夜還流する。
溶剤を真空除去しそして水（100ml）および10N NaOHをp
H＝７になるまで加える。水性混合物を、酢酸エチル
（３×）で抽出し、有機層を合し、乾燥（MgSO4）しそ
して溶剤を真空除去して白色固体12.00gを得る。ヘキサ
ン／酢酸エチルから再結晶して白色固体11.41gを得た。
融点162.0〜164.5℃。NMR（CDCl3）：δ3.95（s,6H）;
2.78（t,2H）;1.83（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;0.97（t,3H,
J＝7Hz）。C10H14N2O4・(H2O)0.25に対する分析値：計
算値:C52.06、H6.28、N12.14。実測値:C52.06、H6.17、
N12.49。
Ｂ部:1-〔（２′‐カルボメトキシビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕‐4,5-ジカルボメトキシ‐2-n-プロピルイ
ミダゾールの製造 実施例１のＡ部に記載した操作によつて、2-n-プロピル
‐4,5-ジカルボメトキシイミダゾール（2.00g、8.8ミリ
モル、１当量）を４′‐ブロモメチル‐2-カルボメトキ
シビフェニル（2.70g、8.8ミリモル、１当量）でアルキ
ル化する。黄色の油3.87gが得られた。このものは、更
に変換するのに適している。NMR（DMSO-d6）：δ7.84-
7.22（m,4H）;7.22（d,2H,J＝9Hz）;7.13（d,2H,J＝9H
z）;5.50（s,2H）;3.77（s,3H）;3.75（s,3H）;3.55
（s,3H）;2.67（t,2H,J＝7Hz）;1.67（ｑのt,2H,J＝7,7
Hz）;0.88（t,3H,J＝7Hz）。
Ｃ部:1-〔（２′‐カルボキシビフェニル‐4-イル）メ
チル〕イミダゾール‐4,5-ジカルボン酸の製造 実施例202のＣ部に記載した操作によつて、Ｂ部からの
トリエステルをけん化する。得られたガラス状物をクロ
ロホルムから結晶化させる。融点143℃（収縮）、152.0
℃（分解）。NMR（DMSO-d6）：δ12.74（m,1H）;7.72
（d,1H,J＝9Hz）;7.56（t,1H,J＝9Hz）;7.46（t,1H,J＝
9Hz）;7.36（d,1H,J＝9Hz）;7.30（d,2H,J＝9Hz）;7.20
（d,2H,J＝9Hz）;5.99（s,2H）;2.89（t,2H,J＝7Hz）;
1.48（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.80（t,3H,J＝7Hz）。C22
H20N2O6・(H2O)1.5に対する分析値：計算値:C60.68、H
5.32、N6.43。実測値:C60.99、H5.71、N6.50。
実施例328に記載した方法によつておよび当業者に知ら
れている他の操作によつて第23表の化合物を製造するこ
とができる。
実施例333 4,5-ジカルボメトキシ‐2-n-プロピル‐1-〔（２′‐
（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メ
チル〕イミダゾールの製造 4,5-ジカルボメトキシ‐2-n-プロピル‐1-〔（２′‐N-
トリフエニルメチル（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフ
エニル‐4-イル）メチル〕イミダゾール（４′‐ブロモ
メチル‐2-〔N-トリフエニルメチル（1H-テトラゾール
‐5-イル）〕ビフエニルから実施例328のＢ部の操作に
よつて製造した。融点124.0-125.5℃）（3.00g）を、メ
タノール（50ml）中で混合しそして４時間還流する。溶
剤を真空除去しそして残留物を直接1:1のヘキサン／酢
酸エチル‐100％エタノールを使用してシリカゲル上で
フラツシユクロマトグラフイー処理する。白色のガラス
状物1.30gが得られた。これをエーテルとともに攪拌し
て白色の固体0.92gを得た。融点100℃（緩慢な分解）。
NMR（DMSO-d6）：δ7.68-7.43（m,4H）;7.08（d,2H,J＝
9Hz）;6.96（d,2H,J＝9Hz）;5,41（s,2H）;3.80（s,3
H）;3.74（s,3H）;2.63（t,2H,J＝7Hz）;1.62（ｑのt,2
H,J＝7,7Hz）;0.88（t,3H,J＝7Hz）。
C24H24N6O4(H2O)1.5に対する分析値：計算値:C59.13、H
5.58、N17.23。実測値:C59.27、H5.31、17.11。
実施例334 Ａ部:4-カルボメトキシ‐5-ヒドロキシメチル‐2-n-プ
ロピル‐1-〔（２′‐N-トリフエニルメチル（1H-テト
ラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミ
ダゾールの製造 4,5-ジカルボメトキシ‐2-n-プロピル‐1-〔（２′‐N-
トリフエニルメチル（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフ
ニエル‐4-イル）メチル〕イミダゾール（実施例333を
参照されたい）（10.00g、14.0ミリモル、１当量）を、
THF（50ml）に溶解しそしてリチウムトリ‐t-ブトキシ
アルミニウム水素化物（7.2g、28.0ミリモル、２当量）
のTHF溶液をこれに加える。24時間後に、更に還元剤0.5
当量を加える。更に24時間後に、反応をメタノール（10
ml）の添加によつて中止しそして溶剤を真空除去する。
1:1のヘキサン／酢酸エチル‐9:1の酢酸エチル／イソプ
ロパノールを使用してクロマトグラフイー処理すること
によつて、白色のガラス状物2.16gを得た。NMRは、イミ
ダゾール4,5-位におけるレジオアイソマーの6:1混合物
を示す。NMR（CDCl3）（主な異性体）δ7.96（m,1H）;
7.80（m,2H）;7.39-7.18（m,10H）;7.13（d,2H,J＝9H
z）;6.95（m,6H）;6.71（d,2H,J＝9Hz）;5.08（s,2H）;
4.57（d,2H,J＝6Hz）;3.95（s,3H）;3.50（m,1H）;2.55
（t,2H,J＝7Hz）;1.65（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;1.62（H2
O）;0.89（t,3H,J＝7Hz）。NMR小量の異性体重要なピー
ク：δ5.45（s,2H）;4.84（m,2H）;3.84（m,1H）;3.72
（s,3H）。C42H38N6O3・(H2O)0.5に対する分析値：計算
値:C73.77、H5.74、N12.29。実測値:C73.54、H5.76、H1
2.59。
Ｂ部:4-カルボメトキシ‐5-ヒドロキシメチル‐2-n-プ
ロピル‐1-〔（２′‐（1H-テトラゾール‐5-イル）ビ
フエニル）メチル〕イミダゾールの製造 実施例333の操作によつて、Ａ部からの生成物を脱トリ
チル化してガラス状物を得た。結晶化を、酢酸エチル中
で攪拌することによつて行う。融点113〜210°（分
解）。NMR（DMSO-d6）：δ7.54（m,1H）;7.43-7.28（m,
3H）;7.08（d,2H,J＝9Hz）;6.88（d,2H,J＝9Hz）;5.30
（s,2H）;4.27（s,2H）;3.73（s,3H）;2.48（t,2H,J＝7
Hz）;1.56（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.87（t,2H,J＝7H
z）。IR（ヌジヨール）3206（br）;1702;761cm-1。C23H
24N6O3・(H2O)3.5に対する分析値：計算値:C55.75、H6.
30、N16.96。実測値C55.83、H5.71、N16.86。
実施例335 5-ヒドロキシメチル‐2-n-プロピル‐1-〔（２′‐（1H
-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル）メチル〕イミダ
ゾール‐4-カルボン酸の製造 実施例315のＣ部に記載したように、実施例334のＡ部の
生成物をトリフルオロ酢酸と反応させる。水性液をHCl
で酸性にした後、得られたゴム状の固体を酢酸エチルを
添加した水性混合物中で攪拌する。両相において不溶性
の白色の結晶生成物が形成する。この生成物を過しそ
して乾燥する。融点250℃（暗色）、＞275℃。NMR（DMS
O-d6）：δ7.73-7.47（m,4H）;7.07（d,2H,J＝9Hz）;6.
98（d,2H,J＝9Hz）;5.30（s,2H）;4.72（s,2H）;3.5（H
2O）;2.44（t,2H,J＝7Hz）;1.52（ｑのt,2H,J＝7,7H
z）;0.85（t,3H,J＝7Hz）。C22H22N6O3・（H2O)0.25に
対する分析値：計算値:C62.47、H5.36、N19.87。実測
値:C62.63、H5.25、N19.51。
実施例336 Ａ部:2-（４′‐メチルビフエニル‐2-イル）‐1-ベン
ゼンスルホニルアクリロニトリルの製造 ４′‐メチルビフエニル‐2-カルボキシアルデヒド（6.
00g、30.6ミリモル、１当量）、ベンゼンスルホニルア
セトニトリル〔G.Beckら：Chem.Ber ・106（1973）、p.27
58）（5.54g、30.6ミリモル、１当量）、ピペリジン
（0.5ml）、DMF（20ml）およびベンゼン（40ml）を、混
合しそしてジエーン‐スターク装置中で一夜還流する。
溶剤を真空除去しそして残留物を3:1のヘキサン／酢酸
エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフイー処
理して明るい黄色の固体9.86gを得た。融点91.0〜93.0
℃。NMR（200MHz,CDCl3）：δ8.20（s,1H）;8.08（d,1
H,J＝9Hz）;7.95（d,2H,J＝9Hz）;7.77-7.17（m,8H）;
7.08（d,2H,J＝9Hz）;2.42（s,3H）。C22H17NO2Sに対す
る分析値：計算値:C73.51、H4.77、S8.92。実測値:C73.
25、H4.82、S8.82。
Ｂ部:5-シアノ‐4-（４′‐メチルビフエニル‐2-イ
ル）‐1,2,3-トリアゾールの製造 ２（４′‐メチルビフエニル‐2-イル）‐1-ベンゼンス
ルホニルアクリロニトリル（8.51g、23.7ミルモル、１
当量）、ナトリウムアジド（1.53g、23.7ミリモル、１
当量）およびDMFを、混合しそして100°で2.5時間攪拌
する。反応混合物を水に注加しそして酢酸エチルで３回
抽出する。水性層を塩化ナトリウムで飽和させそして酢
酸エチルで２回以上再抽出する。酢酸エチル層を合し、
乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空除去する。残留物
を、100％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフイー処理して透明な無色の油6.21gを得た。こ
のものは、後で結晶化する。アセトニトリルから再結晶
させて白色結晶3.59gを得る。融点170.5〜172.0℃。NMR
（200MHz,DMSO-d6）：δ7.72-7.49（m,4H）;7.15（d,2
H,J＝9Hz）;6.98（d,2H,J＝9Hz）;2.29（s,3H）。C16H
12N4に対する分析値：計算値:C73.83、H4.65、N21.52。
実測値:C73.84、H4.80、N21.24. Ｃ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（5-シアノ
‐1,2,3-トリアゾール‐4-イル）ビフエニル‐4-イル）
メチル〕‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 実施例177のＤ、ＥおよびＦ部の操作を使用して5-シア
ノ‐4-（４′‐メチルビフエニル‐2-イル）‐1,2,3-ト
リアゾールから、標記化合物を製造した。NMR（200MHz,
CDCl3）：δ7.66-7.44（m,4H）;7.15（d,2H,J＝9Hz）;
6.95（d,2H,J＝9Hz）;5.25（s,2H）;4.50（s,2H）;2.55
（t,2H,J＝7Hz）;1.55（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.27（ｑ
のt,J＝7,7Hz）;0.80（t,3H,J＝7Hz）。1.000N NaOHで
滴定（260mg）：理論値＝0.58ml。実際値:0.58ml。C24H
23ClN6Oに対する分析値：計算値:C64.50、H5.19。実測
値:C64.71、H5.52。
実施例337 2-n-ブチル‐5-クロロ‐1-〔（２′‐（5-シアノ‐1,2,
3-トリアゾール‐4-イル）ビフエニル‐4-イル）メチ
ル〕‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 標記化合物は、実施例336における2-ブチル‐4-クロロ
‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールのアルキル化から単
離された他のレジオアイソマーである。NMR（200MHz,CD
Cl3）：δ7.62-7.38（m,4H）;7.11（d,2H,J＝9Hz）;6.9
4（d,2H,J＝9Hz）;5.09（s,2H）;4.52（s,2H）;2.57
（t,2H,J＝7Hz）;1.60（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.34（ｑ
のt,2H,J＝7,7Hz）;0.85（t,3H,J＝7Hz）。C24H23ClN6O
に対する質量：計算値:446.1622。実測値:446.1601。
実施例338 2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（5-カルボメトキ
シ‐1,2,3-トリアゾール‐4-イル）ビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 標記化合物は、実施例336のＡ、ＢおよびＣに記載した
操作によつて、メチルベンゼンスルホニルアセテート
〔G.Beckら：Chem.Ber.106（1973）、p.2758〕から製造
した。NMR（200MHz,CDCl3）：δ7.57-7.37（m,4H）;7.0
0（d,2H,J＝9Hz）;6.83（d,2H,J＝9Hz）;5.15（s,2H）;
4.45（s,2H）;3.65（s,3H）;2.50（t,2H,J＝7Hz）;1.55
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.26（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.
80（t,3H,J＝7Hz）。1.000N NaOHで滴定（320mg）。理
論値:0.66ml。実際値:0.60ml。C25H26ClN5O3に対する分
析値：計算値:C62.56、H5.46。実測値:C62.39、H5.75。
実施例339 2-n-ブチル‐5-クロロ‐1-〔（２′‐（5-カルボメトキ
シ‐1,2,3-トリアゾール‐4-イル）ビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 標記化合物は、実施例338における2-ブチル‐4-クロロ
‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールのアルキル化から単
離された他のレジオアイソマーである。NMR（200MHz,CD
Cl3＋DMSO-d6）：δ7.44（d,2H,J＝6Hz）;7.42（d,2H,J
＝6Hz）;5.05（s,2H）;4.48（s,2H）;3.58（s,3H）;2.5
6（t,2H,J＝7Hz）;1.62（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.33
（ｑのt,J＝7,7Hz）;0.85（t,3H,J＝7Hz）。C25H26ClN5
O3に対する質量：計算値:479.1724。実測値479.1724。
実施例340 Ａ部:N-（2-シアノエチル）‐４′‐メチルビフエニル
‐2-カルボキサミドの製造 塩化チオニルを使用して実施例89のＢ部に記載したよう
に、４′‐メチルビフエニル‐2-カルボン酸（50.0g、
0.24ミリモル）を相当する酸クロライドに変換する。こ
の酸クロライドを、次に、実施例209のＢ部に記載した
シヨツテン‐バウマン反応条件下で3-アミノプロピオニ
トリルフマレート（30.25g、0.24ミリモル）と反応させ
て、メチルシクロヘキサン／塩化ブチルからの再結晶化
後融点102.0〜103.5℃の白色粉末53.50gを得た。NMR（2
00MHz,CDCl3）：δ7.68（d,1H,J＝7Hz）;7.56-7.19（m,
7H）;5.65（bm,1H）;3.43（ｔのd,2H,J＝7,7Hz）;2.39
（t,2H,J＝7Hz）。C17H16N2Oに対する分析値：計算値:C
77.25、H6.10、N10.60。実測値:C77.42、H6.40、N10.6
8。
Ｂ部：N3‐（2-シアノエチル）‐４′‐メチルビフエニ
ル‐2-イル‐アミドラゾンの製造 N-（2-シアノエチル）‐４′‐メチルビフエニル‐2-カ
ルボキサミド（35.5g、126.7ミリモル、１当量）および
五塩化燐（29.01g、139.3ミリモル、1.1当量）を、混合
しそしてガスの緩慢な連続発生を維持するために熱ガン
（heat gun）を使用してアスピレーター真空下でおだや
かに加熱する。ガス発生が止んだ（15〜30分）後に、得
られた油をジオキサン300mlに溶解しそしてヒドラジン
（20.09ml、633.7ミリモル、５当量）を徐々にそれに加
える。得られた２相混合物を室温で一夜攪拌する。溶剤
を真空除去しそして残留物を水および酢酸エチルの間に
分配する。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで２回
以上再抽出する。有機層を合し、乾燥（MgSO4）しそし
て溶剤を真空除去してオレンジ色のガラス状物を得る。
このガラス状物を1:1のヘキサン／酢酸エチル中でスラ
リー化して明るいピンク色の固体16.14gを得た。融点14
6.5-147.0℃。NMR（200MHz,CDCl3）：δ7.60-7.16（m,1
0H）;6.15（m,1H）;2.98（ｔのd,2H,J＝7,7Hz）;2.40
（s,3H）;1.93（t,2H,J＝7Hz）。C17H18N4・(N2H4)0.1
に対する分析値：計算値:C72.52、H6.44、N20.89。実測
値:C72.50、H6.54、N21.13。
Ｃ部:3-（４′‐メチルビフエニル‐2-イル）‐5-トリ
フルオロメチル‐1,2,4-トリアゾールの製造 N3‐（2-シアノエチル）‐４′‐メチルビフエニル‐2-
イルアミドラゾン（14.91g）を、０℃のトリフルオロメ
チル酢酸無水物（600ml）に加える。混合物を室温に加
温しそして一夜攪拌する。溶剤を真空除去しそして残留
物を酢酸エチルにとりそして1N NaOHで３回次いで食塩
水で１回洗浄する。有機層を、乾燥（MgSO4）し次に溶
剤を真空除去してピンク色の固体18.01gを得る。精製す
ることなしにこの固体をTHF（300ml）に溶解しそしてこ
れに1.000N NaOH（55.58ml）を加える。混合物を５時間
攪拌する。溶剤を真空除去しそして水を加える。次に、
この混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合
し、乾燥（MgSO4）し次に溶剤を真空除去してオレンジ
色の油15.80gを得た。このものは、後で結晶化する。こ
れらの固体を1N NaOHに溶解し、不溶性物質を過し次
に透明な液を酸性にしてpH＝１とする。液を、酢酸
エチルで３回抽出する。有機層を合し、乾燥（MgSO4）
しそして溶剤を真空除去して透明な無色の油13.52gを得
た。このものは、後に結晶化する。融点113.5〜115.5
℃。NMR（200MHz,CDCl3）：δ9.86（m,1H）;8.53（m,2
H）;8.28（m,1H）;7.37（m,1H）;7.34（d,2H,J＝9Hz）;
7.23（d,2H,J＝9Hz）;2.42（s,3H）。C16H12F3N3に対す
る質量：計算値:303.0983。実測値:303.0972。C16H12F3
N3に対する分析値：計算値:C63.36、H3.99、N13.86。実
測値:C63.24、H4.17、N13.98。
Ｄ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-ヒドロキシメチル‐1-
〔（２′‐（5-トリフルオロメチル‐1,2,4-トリアゾー
ル‐3-イル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾー
ルの製造 実施例177のD,EおよびＦの操作を使用して、3-（４′‐
メチルビフエニル‐2-イル）‐5-トリフルオロメチル‐
1,2,4-トリアゾールから標記化合物を製造した。NMR（2
00MHz,CDCl3）：δ12.67（bs,1H）;7.88（d,1H,J＝9H
z）;7.55（t,1H,J＝9Hz）;7.47（t,1H,J＝9Hz）;7.37
（d,1H,J＝9Hz）;7.10（d,2H,J＝9Hz）;6.92（d,2H,J＝
9Hz）;5.16（s,2H）;4.39（s,2H）;2.45（t,2H,J＝7H
z）;1.53（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.25（ｑのt,2H,J＝7,
7Hz）;0.82（t,3H,J＝7Hz）。C24H23ClF3N5Oに対する質
量：計算値:489.1543。実測値:489.1534。
実施例341 2-n-ブチル‐5-クロロ‐4-ヒドロキシメチル‐1-
〔（２′‐（5-トリフルオロメチル‐1,2,4-トリアゾー
ル‐3-イル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾー
ルの製造 標記化合物は、実施例340における2-ブチル‐4-クロロ
‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールのアルキル化から単
離された他のレジオアイソマーである。NMR（200MHz,CD
Cl3）：δ7.68（d,1H,J＝9Hz）;7.59-7.39（m,3H）;7.1
3（d,2H,J＝9Hz）;6.97（d,2H,J＝9Hz）;5.08（s,2H）;
4.48（s,2H）;2.57（t,2H,J＝7Hz）;1.57（ｔのt,2H,J
＝7,7Hz）;1.28（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.83（t,3H,J＝
7Hz）。C24H23ClF3N5Oに対する質量：計算値:489.154
3。実測値:489.1539。
実施例342 Ａ部:2-n-ブチル‐4,5-ジシアノ‐1-〔（２′‐（N-ト
リフエニルメチル（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエ
ニル‐4-イル）メチル〕イミダゾールの製造 ２′‐（N-トリフエニルメチル（1H-テトラゾール‐5-
イル））‐4-（ブロモメチル）ビフエニル（実施例317
のＢ部）による2-n-ブチル‐4,5-ジシアノイミダゾール
（実施例75のＡ部）のアルキル化は、明るい黄色の固体
として標記生成物を与える。融点152.5〜154.0℃。NMR
（CDCl3）：δ7.98（m,1H）;7.57-7.46（m,2H）;7.40-
7.15（m,12H）;6.96-6.84（m,8H）;5.10（2H）;2.57
（t,2H,J＝7Hz）;1.63（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.30（ｑ
のt,2H,J＝7,7Hz）;0.85（t,3H,J＝7Hz）。C42H34N8に
対する分析値：計算値:C77.52、H5.27、N17.22。実測
値:C77.82、H5.28、N17.16。
Ｂ部:2-n-ブチル‐5-カルボキサミド‐4-シアノ‐1-
〔（２′‐1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-
イル）メチル〕イミダゾールの製造 Ａ部からの中間体（4.80g）をTHF（70ml）に溶解する。
水（30ml）次いでトリフルオロ酢酸（30ml）を加えそし
て混合物を25℃で１時間攪拌する。pHを10N NaOHで10に
調整しそして有機溶剤を真空除去する。トリチルアルコ
ールを過しそして水性液を濃塩酸で酸性にしてpH＝
４にする。得られた沈澱を過しそして高真空下で乾燥
する。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して白色の粉末
1.18gを得た。融点192.5〜197.0℃。化合物を１つの酸
性官能に対して滴定した。NMR（DMSO-d6）：δ8.30（b
s,1H）;8.05（bs,1H）;7.76-7.50（m,4H）;7.11（d,2H,
J＝8Hz）;7.01（d,2H,J＝8Hz）;5.48（s,2H）;2.57（t,
2H,J＝7Hz）;1.48（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.22（ｑのt,
2H,J＝7,7Hz）;0.77（t,3H,J＝7Hz）。C23H20N8(H2O)
1.5に対する分析値：計算値:C63.43、H5.32、N25.73。
実測値:C63.22、H5.25、N25.43。
実施例343 Ａ部:2,6-ジシアノ‐４′‐メチルビフエニルの製造 4-ブロモトルエン（10.44ml、84.9ミリモル、1.2当量）
を、THF（50ml）中でグリニヤール試薬（Mg3.10g、127
ミリモル、1.9当量）に変換しそして次に温度を18℃に
維持するような速度でTHF（50ml）中の新らしく溶融し
た塩化亜鉛（II）の攪拌溶液に加える。他のフラスコに
おいて、ビス（トリフエニルホスフイン）ニツケル（I
I）クロライド（1.10g、1.7ミリモル、0.025当量）およ
びTHF（5ml）を混合しそして０℃に冷却する。ジイソブ
チルアルミニウム水素化物（THF中1M、3.37ml、3.4ミリ
モル、0.049当量）をNi触媒およびTHFの黒色混合物に加
える。20℃に加温した後、最小量のTHF中の1-ブロモ‐
2,6-ジシアノベンゼン〔T.D.Krizan、J.C.Martin:J.Or
g.Cem.(1982)47、2681〕（0.95gまたは結合される全量
の6.7％、4.6ミリモル、0.067当量）をNi触媒に加えそ
して125分攪拌する。グリニヤール溶液を６℃に冷却し
そして次にそれにNi触媒混合物をカニユーレによつて移
す。最後に、最小量のTHF中の残り1-ブロモ‐2,6-ジシ
アノベンゼン（13.16g、63.9ミリモル、0.933当量）を
グリニヤール＋Ni触媒混合物に加える。25℃で一夜攪拌
した後、混合物を酢酸エチル（400ml）でうすめそして
水（２×200ml）および食塩水（１×200ml）で洗浄す
る。酢酸エチル層を乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空
除去して黄色の固体を得る。75:25のヘキサン／酢酸エ
チル‐100％酢酸エチルを使用したクロマトグラフイー
処理次いでヘキサン／酢酸エチルからの再結晶によつ
て、白色の固体8.46gを得た。融点184.0〜186.0℃。NMR
（CDCl3）：δ7.98（d,2H,J＝9Hz）;7.58（t,1H,J＝9H
z）;7.45（d,2H,J＝9Hz）;7.37（d,2H,J＝9Hz）;2.44
（s,3H）。C15H10N2に対する分析値：計算値:C82.55、H
4.62、N12.84。実測値:C82.34、H4.78、N12.87。
Ｂ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐シアノ‐
６′‐（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イ
ル）メチル〕‐5-ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 実施例317に記載した操作によつて、Ａ部からの生成物
を標記化合物に変換してガラス状物を得た。NMR（DMSO-
d6）：δ8.17（d,1H,J＝9Hz）;8.02（d,1H,J＝9Hz）;7.
79（t,1H,J＝9Hz）,7.19（d,2H,J＝9Hz）;7.10（d,2H,J
＝9Hz）;5.27（s,2H）;4.32（s,2H）;2.41（t,2H,J＝9H
z）;1.39（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.20（ｑのt,2H,J＝7,
7Hz）;0.76（t,3H,J＝7Hz）。C23H22ClN7O・(H2O)0.5に
対する分析値：計算値:C60.46、H5.07、Cl7.75。実測
値:C60.51、H4.91、Cl7.78。
実施例344 Ａ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐シアノビフ
エニル‐4-イル）メチル〕イミダゾール‐5-カルボキシ
アルデヒドの製造 2-n-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-カルボキシアル
デヒド（6.34g、34.0ミリモル、１当量）、4-ブロモメ
チル‐２′‐シアノビフエニル（9.25g、34.0ミリモ
ル、１当量）、炭酸カリウム（5.17g、37.4ミリモル、
1.1当量）およびDMF（100ml）を、混合しそして25℃で
一夜攪拌する。固体を過しそして液を蒸発する。残
留物を、9:1-1:1のヘキサン／酢酸エチルを使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフイー処理しそしてメチルシ
クロヘキサン／塩化n-ブチルから結晶化して固体9.70g
を得る。NMR（CDCl3）：δ9.78（s,1H）;7.83-7.40（m,
6H）;7.19（d,2H,J＝9Hz）;5.63（s,2H）;2.71（t,2H,J
＝7Hz）;1.72（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.38（ｑのt,2H,J
＝7,7Hz）;0.90（t,3H,J＝7Hz）。
C22H20ClN3Oに対する分析値：計算値:C69.93、H5.34、N
11.12。実測値:C69.64、H5.37、N11.21。
Ｂ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-シアノ‐1-〔（２′‐
シアノビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾールの製
造 Ａ部からのアルデヒド（8.37g、22.2ミリモル、１当
量）、ヒドロキシアミン塩酸塩（1.67g、24.4ミリモ
ル、1.1当量）、ピリジン（33.5ml）およびエタノール
（33.5ml）を、混合しそして室温で攪拌する。10分後
に、白色の沈澱が形成しはじめる。24時間後に、生成物
を過し、エーテルで洗浄しそして高真空下で乾燥して
白色の固体7.25gを得る。融点223.0〜224.5℃。NMR（DM
SO-d6）：δ11.38（s,1H）;8.03（s,1H）;7.97（d,1H,J
＝9Hz）;7.80（t,1H,J＝9Hz）;7.69-7.52（m,4H）;7.18
（d,2H,J＝9Hz）;5.67（s,2H）;2.62（t,2H,J＝7Hz）;
1.52（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.27（ｑのt,2H,J＝7,7H
z）;0.80（t,3H,J＝7Hz）。C22H21ClN4Oに対する分析
値：計算値:C67.26、H5.39、N14.26。実測値:C67.21、H
5.25、N14.29。
このオキシム（5.13g、13.0ミリモル、１当量）を、1,2
-ジクロロエタン（51.3ml）およびトリエチルアミン
（3.90ml、27.7ミルモル、2.1当量）の溶液に懸濁す
る。混合物を０℃に冷却しそしてトリフリツク酸無水物
（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）（2.15ml、1
3.0ミリモル、１当量）を加える。1.5時間後に、トリエ
チルアミン0.2ml次いでトリフリツク酸無水物0.22mlを2
5℃で加える。５時間後に、酢酸エチル（200ml）を加え
そして水（３×100ml）で洗浄する。有機層を乾燥（MgS
O4）し、溶剤を真空除去しそして残留物を9:1のトルエ
ン／酢酸エチルを使用してクロマトグラフイー処理して
明るい黄褐色の固体3.56gを得た。融点96.0-97.5℃。NM
R（CDCl3）：δ7.82（d,1H,J＝9Hz）;7.76-7.45（m,5
H）;7.33-7.13（m,2H）;5.25（s,2H）;2.72（t,2H,J＝7
Hz）;1.75（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.39（ｑのt,2H,J＝
7,7Hz）;0.94（t,3H,J＝7Hz）。C22H19ClN4に対する分
析値：計算値:C70.49、H5.11、Cl9.46。実測値:C70.5
7、H5.10、Cl9.30。
Ｃ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-（1H-テトラゾール‐5-
イル）‐1-〔（２′‐（1H-テトラゾール‐5-イル）ビ
フエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾールの製造 適当な試薬の化学量論的量を使用して、実施例316の
Ａ、Ｂ部および実施例342のＢ部に記載した方法によつ
てＢ部からのビスニトリルを標記生成物に変換して明る
い黄色の無定形の固体を得た。1.000N NaOHによる化合
物の滴定は、正確に２つの酸性官能の存在を示す。NMRN
MR（DMSO-d6）：δ7.75-7.47（m,4H）;7.06（d,2H,J＝9
Hz）;6.98（d,2H,J＝9Hz）;5.55（s,2H）;2.65（t,2H,J
＝7Hz）;1.53（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.30（ｑのt,2H,J
＝7,7Hz）;0.82（t,3H,J＝7Hz）。C22H21ClN10・(H2O)
0.5に対する分析値：計算値:C56.22、H4.72、Cl7.54。
実測値:C56.46、H4.61、Cl7.37。
実施例345 2-n-ブチル‐5-（4-カルボキシ‐1,2,3-トリアゾール‐
5-イル）‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（1H-テトラゾール
‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾール
の製造 実施例338に記載した操作を使用してそして実施例342の
Ｂ部に記載した操作によりトリフルオロ酢酸を使用して
メチルエステルおよびトリチル基を脱保護して、2-n-ブ
チル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（N-トリフニエルメチル
‐1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メ
チル〕イミダゾール‐5-カルボキシアルデヒドから標記
化合物を製造した。白色の無定形の固体。NMR（DMSO-
d6）：δ16.5-13.0（bm,2H）;7.76-7.46（m,4H）;7.00
（d,2H,J＝9Hz）;6.94（d,2H,J＝9Hz）;5.13（s,2H）;
2.07（t,2H,J＝7Hz）;1.50（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.28
（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.82（t,3H,J＝7Hz）。C24H22C
lN9O2に対する質量：計算値:503.1585。実測値:503.159
4。
実施例346 Ａ部:2-n-ブチル‐1-〔（２′‐カルボメトキシビフエ
ニル‐4-イル）メチル〕‐4-クロロ‐5-〔1-（2-メトキ
シフエニル）ピペラジン‐4-イル）メチル〕イミダゾー
ルの製造 2-n-ブチル‐1-〔（２′‐カルボメトキシビフエニル‐
4-イル）メチル〕‐4-クロロ‐5-（クロロメチル）イミ
ダゾール塩酸塩（1.56g、3.3ミリモル、１当量）、1-
（2-メトキシフエニル）ピペラジン（0.64g、3.3ミリモ
ル、１当量）およびアセトニトリル（100ml）を、混合
しそして48時間還流する。溶剤を真空除去しそして残留
物をエタノール‐4:1のシクロロホルム／メタノールを
使用してシリカゲル上でクロマトグラフイー処理して黄
色の油960mgを得た。NMRは、1-（2-メトキシフエニル）
ピペラジンおよび生成物の両方の存在を示す。上記の単
離した生成物は、更に変換するのに適している。MSは、
(M+H)+＝601を検出する。
Ｂ部:2-n-ブチル‐1-〔（２′‐カルボキシビフエニル
‐4-イル）メチル〕‐4-クロロ‐5-〔（1-（2-メトキシ
フエニル）ピペラジン‐4-イル）メチル〕イミダゾール
の製造 Ａ部の化合物（960mg）、1.000N NaOH（8.3ml）、メタ
ノール（15ml）および水（5ml）の混合物を、窒素下で
一夜還流する。有機溶剤を真空除去しそしてpHを濃HCl
で６に調整する。得られた沈澱を過し、水で洗浄しそ
して高真空下で乾燥して明るい黄色の無定形粉末244mg
を得た。1.000N NaOHによる200mgの滴定は、0.36mlを必
要とする。理論値:0.35ml。NMR（DMSO-d6）：δ7.53-7.
17（m,7H）;6.80-6.60（m,5H）;4.98（s,2H）;3.78（s,
2H）;3.68（s,3H）;3.02（s,8H）;2.32（t,2H,J＝7H
z）;1.38（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.20（ｑのt,2H,J＝7,
7Hz）;0.75（t,3H,J＝7Hz）。C33H57ClN4O3に対する質
量：計算値:572.2554。実測値:572.2554。
実施例347 Ａ部：メチル2-n-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-カ
ルボキシレートの製造 2-n-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-カルボキシアル
デヒドから実施例126に記載した操作によつて標記化合
物を製造した。融点92.5-93.5（メチルシクロヘキサ
ン）。NMR（DMSO-d6）：δ13.05（bm,1H）;3.80（s,3
H）;2.60（t,2H,J＝7Hz）;1.59（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;
1.26（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.87（t,3H,J＝7Hz）。C9H
13ClN2O2に対する分析値：計算値:C49.89、H6.05、Cl1
6.36、N12.93。実測値:C49.93、H6.02、Cl16.18、N12.9
6。
Ｂ部：メチル2-n-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（N-
トルフエニルメチル（1H-テトラゾール‐5-イル））‐
ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾール‐5-カルボ
キシレートおよびその4-カルボメトキシレジオアイソマ
ーの製造 メチル2-n-ブチル‐4-クロロイミダゾール‐5-カルボキ
シレート（10.00g、46.2ミリモル、１当量）、２′‐
（N-トリフエニルメチル‐1H-テトラゾール‐5-イル）
‐4-ブロモメチルビフエニル（25.7g、46.2ミリモル、
１当量）、テトラエチルアンモニウムブロマイド（970m
g、4.62ミリモル、0.1当量）、10.0N NaOH（9.2ml、92.
3ミリモル、２当量）、水（40ml）および塩化メチレン
（200ml）を、混合しそして25°で一夜攪拌する。それ
から、水を加えそして層を分離する。有機層を、更に水
（２×）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し次に溶剤を真空除
去する。9:1のヘキサン／酢酸エチル‐1:1のヘキサン／
酢酸エチルを使用してクロマトグラフイー処理して、は
じめに溶離する5-カルボメトキシレジオアイソマー、次
いでより緩慢に溶離する4-カルボメトキシレジオアイソ
マーを得る。5-カルボメトキシレジオアイソマー：融点
177.5-178.0℃（分解）。NMR（CDCl3）：δ7.91（m,1
H）;7.53-7.23（m,18H）;7.10（d,1H,J＝9Hz）;6.95
（d,2H,J＝9Hz）;6.77（d,1H,J＝9Hz）;5.47（s,2H）;
3.76（s,3H）;2.53（t,2H,J＝7Hz）;1.67（ｔのt,2H,J
＝7,7Hz）;1.30（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.89（t,3H,J＝
7Hz）。C42H37ClN6O2に対する分析値：計算値:C72.77、
H5.38、Cl5.11、N12.12。実測値:C72.48、H5.28、Cl5.3
7、N11.82。
4-カルボメトキシレジオアイソマー：無定形のガラス状
物。NMR（CDCl3）：δ7.95（m,1H）;7.53（m,2H）;7.40
-7.16（m,9H）;7.12（d,2H,J＝9Hz）;6.97-6.83（m,7
H）;6.77（d,2H,J＝9Hz）;5.02（s,2H）;3.94（s,3H）;
2.52（t,2H,J＝7Hz）;1.60（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.26
（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.83（t,3H,J＝7Hz）。
Ｃ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-〔4-（2-メトキシフエ
ニル）ピペラジン‐1-イルカルボニル〕‐1-〔（２′‐
（N-トリフエニルメチル‐1H-テトラゾール‐5-イル）
ビフエニル‐4-イル）メチル〕イミダゾールの製造 n-ブチルリチウム（2.5M、2.56ml、6.3ミリモル、1.1当
量）を、０℃のTHF（30ml）中の1-（2-メトキシフエニ
ル）ピペラジン（1.12g。5.8ミリモル、１当量）の溶液
に徐々に加える。溶液を、０℃で15分攪拌する。その
後、温度を０℃に維持しながら、Ｂ部からのエステル
（4.00g、5.8ミリモル、１当量）のTHF溶液（30ml）を
徐々に加える。溶液を、25℃に加温する。24時間後に、
溶剤を真空除去しそして残留物を1:1のヘキサン／酢酸
エチル‐100％酢酸エチルを使用してクロマトグラフイ
ー処理して黄色のガラス状物2.24gを得た。このもの
は、更に変換するのに適している。NMR（DMSO-d6）：δ
7.77（d,1H,J＝9Hz）;7.57-6.60（m,26H）;5.16（s,2
H）;4.05-1.15（m,8H）;3.72（s,3H）;2.68（m,2H）;1.
64（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.33（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;
0.87（t,3H,J＝7Hz）。
Ｄ部:2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-〔4-（2-メトキシフエ
ニル）ピペラジン‐1-イルカルボニル〕‐1-〔（２′‐
（1H-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メ
チル〕イミダゾールの製造 Ｃ部からの生成物（500mg）を、実施例342のＢ部に記載
した操作によつて脱トリチル化して白色の固体421mgを
得る。生成物（417.3mg）を1.000N NaOHによる滴定によ
つてそのナトリウム塩に変換した。理論値:0.68ml。実
測値:0.70ml。融点塩103℃（湿潤）、149℃（分解）。N
MR（DMSO-d6）：δ7.52（d,1H,J＝9Hz）;7.47-6.55（m,
11H）;5.25（bm,1H）;5.14（bm,1H）;4.15-2.37（m,6
H）;3.72（s,3H）;2.77（m,2H）;2.48（m,2H）;1.65
（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.35（ｑのt,2H,J＝7,7Hz）;0.
87（t,3H,J＝7Hz）。FABMS、M/E611.54（Ｍ＋Ｈ）＋、6
33,50（Ｍ＋Na）＋。
実施例347に記載した方法を使用して第24表の化合物を
製造することができる。
a NMR（DMSO-d6）：δ16.25（bm,1H）;7.75-7.50（m,4
H）;717-6.84（m,8H）;5.25（s,2H）;3.95（m,2H）;3.8
0（s,3H）;3.75（m,2H）;3.00（m,4H）;2.65（t,2H,J＝
7Hz）;1.55（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.30（ｑのt,2H,J＝
7,7Hz）;0.83（t,3H,J＝7Hz）。
実施例354 2-n-ブチル‐4-クロロ‐5-〔（4-（2-メトキシフエニ
ル）ピペラジン‐1-イル）メチル〕‐1-〔（２′‐（1H
-テトラゾール‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メチ
ル〕イミダゾールの製造 実施例347のＢ部におけるアミド（1.01g、1.2ミリモ
ル、１当量）を、トルエン（25ml）に溶解しそしてこの
溶液にトルエン中のナトリウムビス（2-メトキシエトキ
シ）アルミニウム水素化物（3.4M、2.44ml、8.3ミルモ
ル、７当量）を加える。混合物を0.5時間還流する。水
（10ml）を徐々に加えて（起泡）反応を中止し次いでTH
F（10ml）およびトリフルオロ酢酸（5ml）を加える。１
時間後に、脱トリ4N化を完了する。pHを10N NaOHで12に
調整しそして有機溶剤を真空除去する。更に水（30ml）
を加えそしてトリチルアルコールをゴム状物として去
する。TLCは、ゴム状物がすべての生成物を含有してい
ることを示す。ゴム状物をメタノールに溶解し、シリカ
ゲル上に蒸発しそして1:1のヘキサン／酢酸エチル‐7:3
の酢酸エチル／イソプロパノールを使用してクロマトグ
ラフイー処理しそして最後にヘキサン／酢酸エチルから
結晶化させて白色の固体として生成物189mgを得た。融
点153.5-157.5℃。NMR（CDCl3）：δ7.94（ｄのd,1H,J
＝1,9Hz）;7.56（m,2H）;7.40（ｄのd,1H,J＝1,9Hz）;
7.10（d,2H,J＝9Hz）;7.00（m,2H）;6.90（d,2H,J＝9H
z）;6.80（d,2H,J＝9Hz）;5.20（s,2H）;3.83（s,3H）;
3.33（s,2H）;2.97（m,4H）;2.50（m,4H）;2.44（t,2H,
J＝7Hz）;1.61（ｔのt,2H,J＝7,7Hz）;1.30（ｑのt,2H,
J＝7,7Hz）;0.87（t,3H,J＝7Hz）。
有用性 ホルモンアンジオテンシンII（AII）は、細胞膜上のそ
のレセプターの刺激によつて多数の生物学的応答（例え
ば血管収縮）を生ずる。AIIレセプターと相互作用する
ことのできるAIIアンタゴニストのような化合物を確認
する目的で、リガンド‐レセプター結合試験が初期のス
クリーニングのために利用されこの試験は、Glossmann
らによるJ.Biol.Chem.,249、825（1974）〕に記載され
ている方法を若干修正して実施する。反応混合物は、潜
在的なAIIアンタゴニストを有するかまたは有しないト
リス緩衝液および3H‐AIIの2nM中のラツト副腎皮質ミク
ロソーム（AIIレセプターの源）を含有する。この混合
物を室温で１時間インキユベートしそして次にガラス微
小繊維フイルターを通す急速な過およびすすぎによつ
て反応を終了させる。フイルター中にトラツプされたレ
セプター‐結合した3H‐AIIをシンチレーシヨン計算に
よつて定量する。全体の特異的に結合する3H‐AIIの50
％置換を与える潜在的AIIアンタゴニストの阻止濃度（I
C50）を、AIIレセプターに対するこのような化合物の親
和力の測定値として示す（第25表を参照されたい）。
本発明の化合物の潜在的な抗高血圧作用は、左腎動脈の
結紮によつて高血圧にした覚醒ラツトに化合物を投与す
ることによつて証明することができる〔Cangiansら：J.
Pharmacol.Exp.Ther.、208、310（1979）〕。この操作
は、レニン生産の増加とその結果としてのAIIレベルの
上昇によつて血圧を増大させる。化合物は、100mg/kgで
経口的におよび（または）10mg/kgで頸動脈にカニユー
レによつて静脈内的に投与する。動脈血圧は、連続的に
直接頸動脈カニユーレによつて測定しそして圧力トラン
スジューサーおよびポリグラフを使用して記録する。処
理後の血圧レベルを処理前のレベルと比較して化合物の
抗高血圧作用を測定する（第25表を参照されたい）。
1.10mg/kgまたはそれ以下の投与量において有意な血圧
減少。
2.100mg/kgまたはそれ以下の投与量において有意な血圧
減少。
NA-投与した100mg/kgの投与量において活性でない。試
験した化合物の多くは経口投与で活性でないけれども、
これらは静脈内投与で活性である。いくつかの化合物
（実施例10、51、53A、59、77および81）は、静脈投与
で10mg/kgにおいて血圧レベルの若干の減少を生ずるけ
れども有意な血圧減少を生じないそしてこれらの化合物
はより高い投与量例えば30mg/kgにおいて静脈内投与で
活性であろうということが予期される。
NT-試験しない。
第26表に示した化合物は、腎高血圧ラツトにおける抗高
血圧作用に対する試験において化合物を30mg/kgで経口
的にそして3mg/kgで静脈内的に投与する以外は、第25表
について記載したと同じ方法で試験した。
1.3.0mg/kgまたはそれ以下の投与量において有意な血圧
減少。
2.30mg/kgまたはそれ以下の投与量において有意な血圧
減少。
NA-試験した3mg/kgまたは30mg/kgの投与量において活性
でない。若干の試験した化合物は経口投与で活性でない
けれども、これらの化合物は静脈内投与で活性である。
いくつかの化合物（実施例327、327D、336および338）
は、静脈内投与で3mg/kgにおいて血圧レベルの若干の減
少を生ずるけれども、有意な血圧減少を生じないそして
これらの化合物はより高度な投与量例えば30mg/kgにお
いて静脈内投与で活性であろうということが予期され
る。
NT-試験しない。
NT330mg/kg（経口）において試験しなかつた。
2-ブチル‐4-クロロ‐1-〔（２′‐（1H-テトラゾール
‐5-イル）ビフエニル‐4-イル）メチル〕‐5-ヒドロキ
シメチルイミダゾールナトリウム塩の低血圧作用を、覚
醒犬に対するフロセミドの投与前および投与後に比較し
た。0.3〜3mg/kgにおけるイミダゾールの累積的静脈内
注射は正常血圧の覚醒犬における血圧を低下しない（ｎ
＝４、第１図）が、これらは10分の後投与において測定
したAII（0.1μg/kgiv）に対する昇圧応答の阻止に有効
である（第2A図）。これらの動物における血漿レニン活
性（PRA）は1.5±0.5ngAI/ml/hr.である。４日後に、フ
ロセミドを実験前18および２時間において10mg/kgimで
３匹のこれらの犬に与えそしてPRAを19.9±7.2ngAI/ml/
hr.に増大する。次に、イミダゾールを同じ投与量で累
積的に与え（iv）そして投与量‐依存方法で有意な血圧
減少を起す（第１図）。それは、また、２つのより高度
な投与量においてAIIに対する昇圧応答を阻止する（第2
B図）。フロセミドによる同様な低血圧強化は、0.3mg/k
givにおけるカプトプリルをもつて観察される（第１
図）。これらの結果は、利尿剤がイミダゾールAIIブロ
ツカーの低血圧効能を強化することを示す。このよう
に、これらの２つの級の薬剤の組み合わせた治療は、高
血圧患者の治療に対する応答速度を増大するように思わ
れる。
投与形態 本発明の化合物は、活性灰分化合物を温血動物の体中の
作用部位と接触させる手段によつて、本発明による高血
圧の治療のために投与することができる。例えば、投与
は、非経口的即ち皮下的、静脈内的、筋肉内的または腹
腔内的に行うことができる。このようにする代りに、ま
たは、同時に、ある場合においては投与を経口的方法で
行うことができる。
化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わ
せ物として薬剤として使用するために利用できる何れか
の有利な手段によつて投与することができる。これらの
化合物は、単独で投与することができるが、一般に選択
された投与方法および標準製薬実施を基にして選択され
た薬学的担体と一緒に投与される。
この説明に対して、温血動物は、恒常性機構を有する動
物界の生物であつてそして哺乳動物および鳥類を包含す
る。投与される投与量は、患者の年令、健康および体
重、病気の程度、もしあるとすれば同時治療、治療の頻
度および望まれる作用の性質によつてきまつてくる。普
通、活性成分化合物の１日当りの投与量は、１日当り約
１〜500mgである。通常、１回またはそれ以上の回数適
用される１日当り10〜100mgが所望の結果を得るのに有
効である。これらの投与量は、高血圧の治療に対するお
よびうつ血性心麻痺の治療に対する有効な量即ち血圧低
下に対するおよびうつ血を軽減するために血液動態負荷
を補正することに対する有効な量である。
活性成分は、カプセル、錠剤および粉剤のような固体の
投与形態でまたはエリキサー、シロツプおよび懸濁液の
ような液状の投与形態で投与することができる。それ
は、また、滅菌した液状投与形態で非経口的に投与する
こともできる。
ゼラチンカプセルは、活性成分およびラクトース、澱
粉、セルローズ誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸などのような粉末状担体を含有する。同様な
希釈剤を使用して圧縮成型された錠剤を製造することが
できる。錠剤およびカプセルは、一定の時間にわたつて
医薬を連続的に放出する持続性放出薬剤として製造する
ことができる。圧縮錠剤は、不快な味を遮蔽しそして錠
剤を大気から保護するために糖被覆またはフイルム被覆
または胃腸管中で選択的に崩かいさせるためのエンテリ
ツク被覆をすることができる。
経口的投与のための液状の投与形態は、患者の受容性を
増大するために、着色および風味剤を含有することがで
きる。
一般に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース
（グルコース）および関連した糖溶液およびグリコール
例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ールが、非経口的溶液に対する適当な担体である。非経
口的投与のための溶液は、好適には、活性成分の水溶性
塩、適当な安定剤および必要な場合は緩衝物質を含有す
る。単独または組み合わされた重亜硫酸ナトリウム、亜
硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような酸化防止
剤が、適当な安定剤である。また、クエン酸およびその
塩およびナトリウムEDTAも、また、使用される。更に、
非経口的溶液は、ベンザルコニウムクロライド、メチル
‐またはプロピルパラベンおよびクロロブタノールのよ
うな防腐剤を含有することができる。
適当な薬学的担体は、この分野における標準参考テキス
トであるA.OsolのRemington′s Pharmaceutical Scienc
esに記載されている。
本発明の化合物の投与に対して有用な薬学的投与形態
は、以下の通り示される。
カプセル それぞれの標準２ピースの硬質ゼラチンカプセルに、粉
末状活性成分100mg、ラクトース150mg、セルローズ50mg
およびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することに
よつて多数の単位カプセルが製造される。
軟質ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中の
活性成分の混合物を製造しそして押込み置換ポンプによ
つてゼラチンに射出して活性成分100mgを含有する軟質
ゼラチンカプセルを形成させる。カプセルは洗浄されそ
して乾燥される。
錠剤 慣用の操作によつて、投与単位が活性成分100mg、コロ
イド二酸化珪素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、
微小結晶性セルローズ275mg、澱粉11mgおよびラクトー
ス98.8mgであるような多数の錠剤が製造される。口あた
りを改善しまたは遅延吸収を増大するために適当な被膜
を適用することができる。
注射液 10容量％のプロピレングリコール中の活性成分1.5重量
％を攪拌することによつて、注射により投与するのに適
した非経口的組成物が製造される。溶液を注射用の水で
所定の容量にしそして滅菌する。
懸濁液 それぞれの5mlが微細な活性成分100mg、ナトリウムカル
ボキシメチルセルローズ100mg、安息香酸ナトリウム5m
g、ソルビトール溶液U.S.P.1.0gおよびバニリン0.025ml
を含有するようにして経口投与用の水性懸濁液が製造さ
れる。
本発明の化合物を他の治療剤と一緒に段階的に投与する
場合、同じ投与形態が一般に使用され得る。薬剤を物理
的組み合わせにおいて投与する場合は、投与形態および
投与方法は、両薬剤との相溶性に対して選択しなければ
ならない。適当な使用量、投与形態および投与方法を、
第27表および第28表に示す。
NSAIDと一緒に使用する場合は、AIIブロツカーの投与量
は、一般に、AIIブロツカーを単独で使用するときと同
じ即ち１日当り１〜500mg、通常１回またはそれ以上の
回数で適用される１日当り10〜100mgである。利尿剤と
一緒に使用する場合は、AIIブロツカーの初期投与量は
少なくすることができる例えば１日当り１〜100mgであ
りより活性な化合物については１日当り１〜10mgであ
る。
本発明の化合物は、また、慢性腎不全症の治療に有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/84 233/90 Ａ 403/10 ２０７ ２０９ ２３３ 403/12 ２０７ 403/14 ２３３ 405/10 ２３３ 409/10 ２３３ Ｃ０７Ｆ 9/6518 9155−4Ｈ 9/6558 9155−4Ｈ (72)発明者 ウオング，パンクレイス・コール・バン アメリカ合衆国デラウエア州 19808．ウ イルミントン．ホワイトマンロード3227 (56)参考文献 特開 昭56−71074（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−71073（ＪＰ，Ａ) 特公 昭61−1022（ＪＰ，Ｂ２)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 の抗高血圧化合物およびこれらの化合物の薬学的に許容
    し得る塩。 上記式において R2は、Ｈ、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、NO2、CN、１〜４個の炭素
    原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアシルオキシ、
    １〜４個の炭素原子のアルコキシ、CO2H、CO2R9、NHSO2
    CH3、NHSO2CF3、CONHOR12、SO2NH2、 アリールまたはフリルであり、 R3は、Ｈ、Cl、Br、ＩまたはＦ、１〜４個の炭素原子の
    アルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシであ
    り、 R4は、CN、NO2またはCO2R11であり、 R5は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
    炭素原子のシクロアルキル、２〜４個の炭素原子のアル
    ケニルまたはアルキニルであり、 R6は、２〜10個の炭素原子のアルキル、３〜10個の炭素
    原子のアルケニルまたはアルキニルまたはＦまたはCO2R
    14で置換された同じ基、３〜８個の炭素原子のシクロア
    ルキル、４〜10個の炭素原子のシクロアルキルアルキ
    ル、５〜10個の炭素原子のシクロアルキルアルケニルま
    たはシクロアルキルアルキニル、場合によってはＦまた
    はCO2R14によって置換されていてもよい(CH2)sZ(CH2)mR
    5、ベンジルまたはそのフェニル環が１または２個のハ
    ロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜４個の
    炭素原子のアルキルまたはニトロで置換されているベン
    ジルであり、 R7は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CvF2v+1（式中、ｖ＝
    １〜６である）、C6F5、CN、 １〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキ
    ル、フェニル、アルキルが１〜３個の炭素原子を有する
    フェニルアルキル、または１〜４個の炭素原子のアルキ
    ル、Ｆ、Cl、Br、OH、OCH3、CF3およびCOOR（式中Ｒは
    Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであ
    る）から選択された１または２個の置換分によって置換
    されたフェニルまたはアルキルが１〜３個の炭素原子を
    有する置換されたフェニルアルキルであり、 R8は、Ｈ、CN、１〜10個の炭素原子のアルキル、３〜10
    個の炭素原子のアルケニル、またはＦで置換された同じ
    基、脂肪族部分が２〜６個の炭素原子を有するフェニル
    アルケニル、‐(CH2)m‐イミダゾール‐1-イル、場合に
    よってはCO2CH3または１〜４個の炭素原子のアルキルか
    ら選択された１または２個の基によって置換されていて
    もよい‐(CH2)m‐1,2,3-トリアゾリル、‐(CH2)s‐テト
    ラゾリル、 R9は、 であり、 R10は、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜６個
    の炭素原子のパーフルオロアルキル、1-アダマンチル、
    1-ナフチル、1-（1-ナフチル）エチルまたは(CH2)pC6H5
    であり、 R11は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
    の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル
    であり、 R12は、Ｈ、メチルまたはベンジルであり、 R14は、Ｈ、１〜８個の炭素原子のアルキルまたはパー
    フルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
    ル、フェニルまたはベンジルであり、 R15は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
    の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンジル、１
    〜４個の炭素原子のアシル、フェナシルであり、 R16は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
    の炭素原子のシクロアルキル、(CH2)pC6H5、OR17または
    ‐NR18R19であり、 R17は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
    の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル
    であり、 R18およびR19は、独立してＨ、１〜４個の炭素原子のア
    ルキル、フェニル、ベンジル、α‐メチルベンジルであ
    るかまたは窒素と一緒になって式 の環を形成し、 Ｑは、NR20、ＯまたはCH2であり、 R20は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェ
    ニルであり、 R21は、１〜６個の炭素原子のアルキル、‐NR22R23また
    は であり、 R22およびR23は、独立してＨ、１〜６個の炭素原子のア
    ルキル、ベンジルであるかまたは一緒になって(CH2)
    u（式中、ｕは３〜６である）であり、 R24は、Ｈ、CH3または‐C6H5であり、 R25は、NR27R28、OR28、NHCONH2、NHCSNH2、 または であり、 R26は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベ
    ンジルまたはアリルであり、 R27およびR28は、独立して水素、１〜５個の炭素原子を
    有するアルキルまたはフェニルであり、 R29およびR30は、独立して１〜４個の炭素原子のアルキ
    ルであるかまたは一緒になって‐(CH2)q‐であり、 R31は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、‐CH2CH＝
    CH2または‐CH2C6H4R32であり、 R32は、Ｈ、NO2、NH2、OHまたはOCH3であり、 Ｘは、炭素‐炭素単一結合、‐CO-、‐CH2‐、‐O-、‐
    S-、‐NH-、 ‐OCH2‐、‐CH2O‐、‐SCH2‐、‐CH2S‐、‐NHC
    （R27）（R28）、‐NR23SO2‐、‐SO2NR23‐、‐Ｃ（R
    27）（R28）NH-、‐CH＝CH-、‐CF＝CF-、‐CH＝CF-、
    ‐CF＝CH-、‐CH2CH2‐、‐CF2CF2‐、 であり、 ＹはＯまたはＳであり、 ＺはＯ、NR11またはＳであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは１〜10であり、 ｐは０〜３であり、 ｑは２〜３であり、 ｒは０〜２であり、 ｓは０〜５であり、 ｔは０または１であるそして但し （１）R1基はオルト位になく、 （２）R1が であり、Ｘが単一結合でありそしてR13がCO2Hまたは である場合は、R13はオルトまたはメタ位にあらねばな
    らずまたR1およびＸが上述した通りでありそしてR13がN
    HSO2CF3またはNHSO2CH3である場合は、R13はオルト位に
    あらねばならず、 （３）Ｘ＝NR23COでありそしてR13がNHSO2CF3またはNHS
    O2CH3である場合はR13はオルトまたはメタ位にあらねば
    ならないということを除いて、R1が でありそしてＸが単一結合以外のものである場合はR13
    はオルト位にあらねばならず、 （４）R1が4-CO2Hまたはその塩である場合は、R6はS-ア
    ルキルであることはできず、 （５）R1が4-CO2Hまたはその塩である場合は、イミダゾ
    ールの4-位の置換分はCH2OH、CH2OCOCH3またはCH2CO2H
    であることはできず、 （６）R1が であり、Ｘが‐OCH2‐でありそしてR13が2-CO2Hであり
    そしてR7がＨである場合は、R6はC2H5Sでなく、 （７）R1が でありそしてR6がn-ヘキシルである場合は、R7およびR8
    は両方水素であることはなく、 （８）R1が である場合は、R6はメトキシベンジルでなく、 （９）R6基は またはCH2OHでなく、 （10）ｒ＝０であり、R1が であり、Ｘが であり、R13が2-NHSO2CF3でありそしてR6がn-プロピル
    である場合は、R7およびR8は‐CO2CH3でなく、 （11）ｒ＝０であり、R1が であり、Ｘが であり、R13が2-COOHでありそしてR6がn-プロピルであ
    る場合は、R7およびR8は‐CO2CH3でなく、 （12）ｒ＝１であり、 であり、Ｘが単一結合であり、R7がClでありそしてR8が
    ‐CHOである場合は、R13は3-（テトラゾール‐5-イル）
    でなく、 （13）ｒ＝１であり、 であり、Ｘが単一結合であり、R7がClでありそしてR8が
    ‐CHOである場合は、R13は4-（テトラゾール‐5-イル）
    でなく、 （14）R1、R2、R7およびR8の少なくとも１個は、次のも
    のから選択されたものである。 R1は、 であり、 R2は、CNであり、 R7は、CvF2v+1（式中、ｖは２〜６である）、C6F5、 またはフェニルまたはフェニルアルキル〔アルキルは１
    〜３個の炭素原子を有しそしてフェニルまたはフェニル
    アルキルは場合によっては１〜４個の炭素原子のアルキ
    ル、Ｆ、Cl、OH、OCH3およびCOOR（式中、ＲはＨ、１〜
    ４個の炭素原子のアルキルまたはフェニルである）から
    選択された１または２個の置換分によって置換されてい
    てもよい〕であり、 R8は、テトラゾリル、‐(CH2)n-1CHR11OR17（R11≠
    Ｈ）、
  2. 【請求項２】請求項１に記載の化合物および適当な担体
    からなる抗高血圧組成物。
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