PT89401A - Processo de novos derivados de imidazois substituidos com accao bloqueadora do receptor da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem em associacao com diureticos e compostos anti-inflamatorios nao esteroides - Google Patents

Processo de novos derivados de imidazois substituidos com accao bloqueadora do receptor da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem em associacao com diureticos e compostos anti-inflamatorios nao esteroides Download PDF

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Description

Ref: BP 6306-C
DESCRIÇÃO DA
PATENTE DE INVENÇÃO N.° 89.401 REQUERENTE: E. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY, norte--americana, com sede em Wilmington, Estado de Delaware, Estados Unidos da América, EPÍGRAFE: "Proc esso para a preparação de novos derivados de imidazõis substituídos com acção bloqueado-ra do receptor da angiotensina II e de composi ções farmacêuticas que os contêm em associação com diuréticos e compostos anti-inflamatórios não esteroides" INVENTORES: David John Carini, John Jonas Vytautas Duncia, Pancras Chor Bun Wong
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. U.S.A., em 07.11.88, sob o NQ 142,580, e em 06.12.88, sob o Nõ 279,194 INPl MOO. 113 fU 16732
Ε. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE IMIDAZÕIS SUBSTITUÍDOS COM ACÇÃO BLOQUEADORA DO RECEPTOR DE ANGIOTEN SINA II E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM EM AS SOCIAÇÃO COM DIURÉTICOS ANTI-INFLAMATÒRIOS NÃO ESTERÓIDES"
Antecedentes da invenção Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novos imidazóis substituídos e processos para a sua preparação, A presente invenção também se refere a composiçães farmacêuticas que con têm novos imidazóis e a métodos farmacêuticos que os utilizam, isoladamente ou conjuntamente com outros fármacos, especialmente com fármacos diuréticos e anti-inflamatórios não este-róides (NSAID),
Os compostos da presente invenção inibem a acçâo da hormona angiotensiva II (A II) e são utilizáveis, portanto, no alívio da hipertensão produzida pela angiotensina. A enzima renina actua em uma Oç· ^-globulina do plasma sanguíneo, o an-giotensinogénio para produzir angiotensina I que em seguida é convertida pela enzima de conversão da angiotensina em AII. Esta última substância constitui um agente vaso constritor poderoso que tem sido implicado como causador de tensão arterial 2
elevada em várias espécies de mamíferos, tais como o rato, o cão e o homem. Os compostos da presente invenção inibem a acção de AII nos seus receptores sobre células alvo e deste modo impedem o aumento de tensão arterial produzida pela interacção receptor/hormona.
Mediante a administração de um composto da presente invenção a espécies de mamíferos com hipertensão devida a AII, obtém-se a redução da tensão arterial. Os compostos desta invenção são também utilizáveis para o tratamento da insuficiên cia cardíaca congestiva. A administração de um composto da presente invenção com um agente diurético tal como a furosemida ou a hidro-clorotiazida, quer sob uma forma terapêutica associada em fases (primeiro ou diurético) ou sob a forma de uma mistura física, reforça efeito antihipertensor do composto. A administração dum composto da presente invenção com um farmaco anti-inflamatório não—esteróide (NSAID) pode impedir a insuficiência renal que algumas vezes resulta da administração de um NSAID. K. Matsumura, et al., na patente de invenção norte--americana No. 4.207«32U, publicada em 10 de Junho de 1980 descreve derivados do ácido 1,2-dissubstituído-^-halogenomidazol-—5—acético de fórmula geral
ch2coor3 3 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo nitro ou amino; R^ representa um grupo fenilo, furilo ou tie- nilo facultativamente substituído, tendo como substituinte(s) um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, ou dialquil ( inferior)-amina; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e X representa um átomo de halogéneo; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Estes compostos têm acção diurética e hipotensora. FARUKAWA, et al., na patente de invenção norte-—americana No, h,355*0^0» publicada em 19 de Outubro de 1982 descreve derivados do ácido imidazol—5—acético que são hipoter sores e que têm a fórmula geral
Y
na qual
R 1 representa um grupo alquilo inferior, ciclo- alquilo, ou fenilo facultativamente substituído; ^1’ X2 e X3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi ou hidroxi: Y representa um átomo de halogéneo; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e os seus sais.
Farukawa, et al., na patente de invenção norte-ame ricana No. 4.3^0.598, publicada em 20 de Julho de 1982, descreve derivados do imidazol, que são agentes hipotensores de fórmula geral
na qual R^ representa um grupo alquilo inferior ou fenil--alquilo 2* facultativamente substituído tendo como substituinte(s) um átomo de halogéneo ou um grupo nitro; R^ representa um grupo alquilo inferior, ciclo alquilo ou fenilo, facultativamente substituído;
Um de R^ e R^ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)nC0R^, na qual R,_ representa um grupo amina, alcoxi inferior ou hidroxilo e n repre 5 / / V___ senta 0, 1 ou 2 e o outro de R^ e R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; com a condição de R^ representar um grupo alquilo inferior ou fenitilo quando R^ representa um átomo de hidr£ génio, n represente o número 1 e R^ representa um grupo alcoxilo inferior ou hidroxilo; e os seus sais.
Furukawa et al., no pedido de patente de invenção europeia No. 103.6^7, descreve derivados do ácido *+-cloro-2--fenilimidazol-5-acético, utilizáveis no tratamento de edemas e da hipertensão, de fórmula geral
Cl
na qual R representa um grupo alquilo inferior e os seus sais. O metabolismo e distribuição do agente hipotensor, o ácido 4-cloro-l-(4-metoxi-3“metilt>enzil)-2-fenil-imidazol- -5-acético estão descritos por H. Torii in Takeda Kenkyushoho. frl. No. 3/**, 1982, 180-191.
Frazee et al ., no pedido de patente de invenção europeia No. 125.033-A, descreve derivados de 1-fenil-(alquil)--2-(alquil)-tioimidazol que são agentes inibidores da dopamina--^-hidroxilase e que são utilizáveis como agentes anti-hiperten sores, diuréticos e cardiotónicos.
No pedido de patente de invenção europeia 146.228, depositado em 16 de Outubro de 1984 por S.S.L. Parhi descreve-se um processo para a preparação de 1-substituído-5-hidroximetil--2-mercaptoimidazois.
Algumas referências descrevem um 1-benzil-imida-zois, tais como, entre outras, a patente de invenção norte-americana No. 4.448.781, publicada em 15 de Maio de 1984, de Cross e Dickinson; a patente de invenção norte-americana No. 4.226.878, publicada em 7 de Outubro de 1980 de Ilzuka et al. ; a patente de invenção norte-americana No. 3*772.315, publ_i cada em 13 de Novembro de 1973, de Regei et al; a patente de invenção norte-americana No. **.379.927, publicada em 12 de Abril de 1983, de Vorbruggen et al..
Pais et al., em Circulation Research. 29. 1971, 673 de screve uma introdução de um resto de sarcosina na posição 1 e alanina na posição 8 da hormona vasoconstritora endógena AII para a obtenção dum (octa)péptido que bloqueia os efei tos de AII sobre a tensão arterial de ratos desmedulados. Este l8 análogo / Sar , Ala 7 de AII, inicialmente designado por "P-113" e subsequentemente por "Saralasina" descobríu-se ser um dos antagonistas competitivos mais potentes das acçães de AII ainda que, tal como a maior parte dos designados por pépti dos AII_antagonistas, também possui, ele próprio, acçSes ago- 7 nísticas. A saralasina demonstrou-se ser um hipotensor nos mamíferos e nos seres humanos quando a hipertensão está dependente de AII circulante j Pais et al., Cjrculation Research, 29, 1971, 673; Streeten e Anderson, Handbook of Hypertension, Vol. 5, Chemical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A.E. Doyle (Editor), Elsevier Science Publishers B.V., p. 246 (1984)7. Contudo, devido ao seu carácter agonístico a saralasina geralmente provoca efeitos vasoconstritores quando a tensão não é mantida pela AII. Sendo um péptido, a saralasina exibe efeitos farmacológicos que são de relativamente curta duração e que se manifestam somente após a administração pareri térica, sendo as doses orais ineficazes. Ainda que as utiliza-çães terapêuticas de bloqueadores péptidicos de AII, tal como a saralosina, sejam acentuadamente limitados devido à sua ineficácia por via oral, e curta duração de acção, a sua utilidade principal é como padrão farmacêutico. Alguns agentes não péptidicos anti-hipertensores conhecidos actuam por inibição de uma enzima, designada por enzima de conversão de angioten-sina (ACE) que é responsável pela conversão de angiotensina I em angiotensina II. Estes agentes são portanto referidos como inibidores ACE ou inibidores da enzima de conversão (CEI's). 0 Captopril e enalapril são CEI' s que estão comercializados. Com base em factos experimentais e clínicos, sabe-se que cerca de 40$ dos doentes hipertensos não respondem ao tratamento com CEI's. Mas quando um diurético, tal como a ferosenida ou a hidroclorotiazida é administrada conjuntamente com um CEI, a tensão arterial da maior parte dos doentes hipertensos é de 8 facto normalizada. O tratamento com um diurético converte um estado não dependente da renina para o controlo da tensão arte rial num estado dependente da renina. Ainda que os imidazois da presente invenção actuem por um mecanismo diferente, isto é, mediante bloqueio dos receptores de AII mais do que por ini bição da enzima conversora da angiotensina, ambos estes mecanismos envolvem a interferência com a cascata renina/angioten-sina.
Uma associação do CEI, maleato de enalapril e o diurético hidroclorotiazida está comercializado sob a marca co fi) mercial Vaseretic^ da Merck & Co. As publicações que descrevem a utilização de diuréticos conjuntamente com CEI1s para tratar a hipertensão, quer primeiramente com diurético pela via de feses ou quer por uma associação física, incluem Keeton, T.K. e Campbell, W.B., Pharmacol. Rev.. 31:81, 1981 e Weinberger, M.H., Medicai Clinica N, America. 71: 979» 1987. Os agentes diuréticos também têm sido administrados em associação com salarasina para reforçar o efeito anti-hiperten-sor. Fármacos anti-inflamatórios não esteróides têm sido assinalados por induzirem insuficiência renal em doentes com subperfusâo renal ou com níveis plasmáticos elevados de AII. (Dunn, M. J., Hospital Practice, 19:99» 1984). A admi nistraçâo de um composto da presente invenção bloqueador de AII em associação com um NSAID (quer alternadamente, quer em associação física) pode impedir esta insuficiência renal. Tem-se demonstrado que a salarasina inibe o efeito vaso-constritor renal da indometacina e do meclofenamato rios cães (Satoh et al. 9
Circ. Res. 36/37 (Suppl. 1):1-89, 1975; Blasingham et al.,
Am, J, Physiol 239:F360, 198o). 0 captopril CEI, demonstrou- -se inverter o efeito vasoconstritor renal da indometacina nos cães com hemorragia não-hipotensora, (Vong et al., J, Pharma-col, Exp. Ther. 219:104, 1980).
Resumo da presente invenção
De acordo com a presente invenção proporcionam-se composições farmacêuticas que contêm um fármaco diurético ou um agente anti-inflamatório não esteróide, um veículo farmacêu tico apropriado e um imidazol anti—hipertensor bloqueador da angiotensina II escolhido entre os compostos de fórmula geral I, na qual
0 -C(CF3)2OH; -0-P-OH; -P03H; 0II -NH-P-OH;
OH
OH 10
C0oH I 2 4-conh CONHNHSOpCF ~; 4-CONH-CHCH^C^H ; j 2 6 5’ ( -2- -isómero)
11
0
R 20 ou c-NHS02— (ch2)s λ // f representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor, um grupo nitro ou ciano, alquilo com 1 a ** átomos de carbono, aciloxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a ^ átomos de carbono, carbo-xilo, ou de fórmula geral C02H; CC^R^; ou NHSC^CH^; NHS02CF3; C0NH0R12; S02NH2j
arilo; ou furilo; R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor, um grupo alquilo com 1 a ^ átomos de carbono ou alcoxi com 1 a k átomos de carbono; R^ representa um grupo ciano, nitro ou de fórmula geral C02RH 5 R,. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono; representa um grupo alquilo com 2 a 10 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono ou estes mesmos grupos substituídos tendo como substituinte um átomo de flúor ou um grupo de fórmula geral cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com k a 10 átomos de carbono, cicloalquil-alcenilo ou cicloalquil--alcinilo com 5 a 10 átomos de carbono ou de fórmula geral (CH„) ZÍCH0) R_ facultativamente substituído, tendo como substituintes um átomo de flúor ou um grupo de fórmula geral ^2^1¾ * benzilo comportando facultativamente no núcleo fenílico como substituinte um ou dois átomos de halogéneo, alcoxi com 1 a b át<> mos de carbono, alquilo com 1 a U átomos de carbono ou nitro; representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou ura grupo nitro ou de fórmula geral CvF2v+1» na qual v representa um número inteiro de Γ 1 1 a o, um grupo C^F^, ciano, de formula geral -C-R16’ alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou fenil-alquilo, em que o grupo alquilo tem 1 a 3 átomos de carbono; facultativamente substituído comportando um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de flúor, cloro, bromo, grupos hidroxi, metoxi, trifluorometilo ou
X 13
X 13 R 8 atomo / ^ ί de fórmula geral COOR na qual R representa um á de hidrogénio, alquilo com 1 a k átomos de carbono ou fenilo; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono ou os mesmos grupos apresentando como substituinte um átomo de flúor; fenil^ alcenilo em que a fracçâo alifática tem 2 a 6 átomos de carbono, de fórmula geral -(CH„) -imidazol--1-ilo, ou -(CH^) -1,2,3-triazolilo comportando facultativamente 1 ou 2 substituintes escolhidos entre grupos COgCH^ ou alquilo com 1 a h átomos de carbono ou de fórmula geral -(CH2)^-tetrazolilo, <CH2>n-l|H-Rll0B17 -<CH2>n0CRll. ! -(CH,)nSR15j
R 14 0 o If || -CH=CH(CH2)SCH0R 5 -CH=CH(CH2)sCRl6; -CRi6; 0 10 (CH2)e-ÇH-c°Rl6, -(CH2)nCRl6; CH„
Y n
-(CH2)nNRllC0R 10*
-(CH2)nNR11CNHRin; -(CH,)„NR,,S0„R 10 2 n 11 2 10
- lU - -(CH2)nNR Υ tf 11CR10 ~(CH2)nF’ -(CH2)n0N02;
(CHa)n
0
-<CH2)n-lC-N v_y Λ / ’
CH^O
representa um grupo de fórmula geral *2* 2 -CH-0CR21 R^q representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos bono ou perfluoroalquilo com 1 a 6 átomos de tilo, 1-naf tilo , l-(l-naftil)-etilo ou de fórmula <CH2>pC6H5' de car carbono , 1-edanE geral representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo me tilo ou benzilo; representa um grupo de formula geral
2H; -C02R9; -CH2C02H, -CH2C02R9; 0 0 0 1! ff tf S-OH; -0-P-OH; -S03H; -NHP-OH I OH L I OH -P03H; -C(CF3)2OH;
-NHS02CH3; -NHS02CF3; -NHCOCF -C0NH0R12; -S02NH2; í 0II P-OH ;
N-Ν'h W N ;
R 27
OH 31
-C0NHNHS02CF3 ;
N-N N:
H CF, ou 3í
H
R k representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou perfluoroalquilo com 1 a 8 átomos de
carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo;
R 15 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, acilo com 1 a 11 átomos de carbono, ou fenacilo; R ^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula geral (CH2)pC6H5» OR^, ou NRlgR19; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo; R^g e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a k átc> mos de carbono, fenilo, benzilo, c^-metilbenzilo ou, considerados conjuntamente com o átomo de azoto, formam um grupo da fórmula geral /—
wQ na qual Q representa um átomo de oxigénio ou um grupo metã^ leno ou um grupo de fórmula geral NR2q R0q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a U átomos de carbono ou fenilo;
--7 21 17 R representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral -NR^R^, ou -CHCH2C02CH3 ; / NH2 R22 e R23 apresentam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo ou, considerados con juntamente, representam um grupo de fórmula geral (CH2)u na qual u representa um número inteiro de 3 a 6; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo me-tilo ou fenilo;
R 2k
R 23 representa um grupo de fórmula geral .28 NR R28, OR , NHC0NH2, NHCSNH2,
—NHSO
-NHSO
R2g representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, benzilo ou alilo; R2^ e R2g representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou fenilo; R2^ e representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou, considerados em conjunto, representam um grupo de fórmula geral -(CH_)
2 Q 18 /
X representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a ^ átomos de carbono, CH^CH^CH^ ou um grupo de fórmula geral representa um átomo de hidrogénio, um grupo nitro amina, hidroxi ou metoxi; representa uma ligação simples carbono—carbono um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo -C0-, ou um grupo de fórmula geral -NH-, -N- , -CON- , -NCO- , _0CH2-, “CH2° R26 R23 R23 -sch2-, -CH2S-, -NHC(R2?)(R 2g) * —^R23^2*"* -S02NR23 -c(r27 )(r28)nh-, -CH=CH-, -CF=CF- 1 o s II o * -CF=CH-, -CH2CH2-, -cf2cf2-, OCOR.7 1 7 NR25 11 R29°> /0R30 -CH-, -CH- , -C- , ou -C- ; em que Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre; Z representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^ m repre senta um número inteiro de 1 a 5; n representa um número inteiro de 1 a 10; P representa um número inteiro de zero a 3; q representa um número inteiro de 2 a 3; 19 r representa um número inteiro de zero a O . f s representa um número inteiro de zero a 3; t representa um número inteiro de zero a i;
e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com a condição de: (1) o grupo representado por R^ não estar em posição orto ; (2) quando R^ representar um grupo de fórmula geral
X representar uma ligação simples e R^ rePresen-tar um grupo de fórmula CO,,H ou
então tem que estar em posição orto ou me ta; ou quando e X têm os significados citados an tes e R.^ representa um grupo de fórmula NHSO^CF^ ou NHSO^CH^, o grupo representado pelo símbolo tem que estar em posição orto; quando representa um grupo de fórmula geral
3 (3) 20
nr23co , então e X não representa uma ligação simples, então deve estar em posição orto com a excepção de quando X representa um grupo de fórmula geral e representa um grupo NHSO^F^ ou NHSO^H^ deve estar na posição orto ou me ta; (U) quando R^ representar um grupo ^4-CC>2H ou um seu sal, R^ não pode representar um grupo S-alquilo; (5) quando R^ representa um grupo ^-C02H ou um seu sal o substituinte em posição k do núcleo imidazólico não pode ser um grupo de fórmula CH^OH, Cl^OCOCH^, ou CH2C02H; (6) quando R^ representar um grupo de fórmula geral
X representar um grupo -0CH2~, **13 representar um grupo 2-C02H, e R^ representar um átomo de hidrogénio, então Rg não pode representar um grupo de fórmula C0H_St 2 5· (7) quando R^ representar um grupo de fórmula geral
CF3S02HN -C0NH--
O e Rg representar um grupo n-hexilo então R^ e Rg não podem representar ambos um átomo de hidro^
21/X genio; (8) quando R^ representar um grupo de fórmula geral cf3so2hn // w -NHCO.
Rg não pode representar um grupo metoxi-benzilo. (9) o grupo representado por Rg não é um grupo de fórmula -CHCH2CH2CH3 ou CH20H;
F (10) quando r representa 0, R^ representa um grupo de fórmula geral
R
R. 13 0 It X representa um grupo -NH-C-, R^ representa um grupo de fórmula 2-N'HS02CF3 e Rg representa um grupo n-propilo, então R^ e Rg não representam um grupo -CC^CH^; (ll) quando r representa 0, R^ representa um grupo de fórmula geral
R
R. 13 13
X representa um grupo de formula NH-C-, R representa 2-C00H, e Rg representa um grupo 22 n-propilo, então R^ e Rg não representam "c02CH3; (l2) quando r representa o número 1, representa o grupo de fórmula geral
X representa uma ligação simples, R^ representa um átomo de cloro e Rg representa um grupo -CHO, então R.^ não representa 3—(tetrazol-5--ilo); (13) quando r representa o número 1, representa um grupo de fórmula geral
X representa uma ligação simples, R„, representa um átomo de cloro e Rg representa um grupo -CHO então R^ não representa um grupo U-( tetrazol-5 -ilo).
Composições preferidas da presente invenção, são aquelas que contêm um composto de fórmula geral I com a fórinula geral 23
1
R na qual representa um grupo -CO^H; -NHSC^CF^;
Rg representa um grupo alquilo com 3 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono, alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, benzilo comportando no núcleo fenílico um a dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi com 1 a k átomos de carbono, alquilo com 1 a ^ átomos de carbono e nitro; - 2k
Rg representa um grupo f enilalcenilo em que o grupo alifático comporta de 2 a b átomos de carbono, de fórmula geral -ÍCH0) -imidazol-l-ilo, -ÍCH0) - -1,2,3—triazolilo comportando facultativamente como substituinte(s) um ou dois grupos escolhidos entre um grupo carboximetilo ou alquilo com 1 a k átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral 0 M (CH„) -tetrazolilo -(CH„) OR, . ; -(CH„) OCR , v 2'm x 2'n 11’ v 2'n 14 0 Ri^ " H -ch=ch(ch0) cr.,. -ch=ch(ch_) chor, 27 s 1o ’ ' 2 s 15 O 0 tf fl -CH2>„0R16> -(CH^NHCOR^; -(CH2)nNHS02R10 ! 0 1« -(CH2)mF; -CRl6,
R ^ representa um grupo -C02H, -COpR^, NHSO^F^; SO^H; ou
N—N
H
R 16 representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral OR.^ ou NRl8R19’ representa uma ligação dupla ou um grupo -C0-ou um grupo de fórmula geral -CON-, -CI^CH^-
R 23 -NCO—, -OCH2-, -ch2o- , -SCH2-, -ch2s-,
R 23
X 25 25
-NHCH2-, -CH2?íH- ou -CH = CH-j e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
As composições mais preferidas são as que contêm um composto abrangido pela fórmula geral II, na qual R0 representa um átorno de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a k átomos de carbono, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi com 1 a k átomos de carbono;
Rg representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 3 a 7 átomos de carbono; R^ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou um grupo de fórmula geral C ,, na 13 v 2v+l’ qual v representa um número inteiro de 1 a 3 ou um grupo de fórmula geral -CR^gj
R 8 representa um grupo de fórmula geral O rií*
M II ~ ( CR2)m°Rll 5 "{CH2)m0CRl/t; -CH^CH-CHOI^ ^ ; 0 11 0
II -(CH2L0ni6 -CH2NHCOR10;
-{CH2)mNHS02R10, R^q representa um grupo trifluorometilo, ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou fenilo; R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a ^ átomos de carbono; R^ representa um grupo carboxi ou CO^CH^OCOC(CH^)^; nhso2cf3 26 26 /
N— N
i ^
OU ll N
N ^ H
R 14
R 15
R 16
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou acilo com 1 a 4 átomos de carbono; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral OR.^ ou um SruPO / \
-N
V 7! X representa uma ligação simples, um átomo de oxigé^ nio, um grupo -C0-; -NHCO- ou 0CHo-; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Muitos dos compostos imidazólicos de fórmula geral I, referidos antes, são descritos por Carini e Duncia no pedido de patente de invenção europeia No. 87109919-8, publicado em 20 de Janeiro de 1988. Este pedido de patente de inven ção não descreve certos compostos imidazólicos de fórmula geral I e estes compostos novos constituem um aspecto da presente invenção. Os novos compostos da presente invenção são compostos de fórmula geral I citada antes, na qual pelo menos, um de entre R^ , Rji Ry e ^g ® escolhido entre os seguintes:
R^ representa um grupo de fórmula <eral 0 11 , , -C-NHSOj—(CH2)= o •y — j / R9 representa um grupo ciano; R_ representa um grupo de fórmula geral CF ^ ( v 2 v+ 1 ’ na qual v representa um número inteiro de 2 a 6; 0 , i1
CgFj.; um grupo de formula geral -C-R^g ; ou fenilo ou fenilalquilo, em que o grupo alquilo tem de 1 a 3 átomos de carbono e o grupo fenilo ou fenilalquilo comporta facultativamente um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de flúor cloro ou grupos hidroxi, metoxi, ou grupo de fórmula geral COOR na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a k átomos de carbono, ou fenilo;
Rg representa um grupo tetrazolilo, ou um grupo de fórmula geral -(CH^)^ ^CHR^OR^ na Rual não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CH=N-NR.^R ;
N — N
-<CH2>s N-NΊ \'
CF,
ch3o -CH=N-NH-SO, \\ // ou -CH=N-NH-^ 28 e em que os grupos representados pelos outros símbolos R têm o significado definido antes para a fórmula geral I.
Os compostos imidazólicos novos preferidos da presente invenção são compostos de fórmula geral II, citados antes, na qual pelo menos um dos símbolos R^ , Rp , R^ e Rg representam grupos escolhidos na lista fornecida antes. S3o com postos mais preferidos de fórmula geral I, aqueles em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, um grupo alquilo com 1 a U átomos de carbono ou alcoxi com 1 a átomos de carbono; R, R,
R 8 representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 3 a 7 átomos de carbono; representa um grupo de fórmula geral ^v^2v+l' na qual v representa um número de 2 ou 3 ou um grupo de fórmula geral -(^R^g > representa um grupo de fórmula geral
O
I- -CH=CH-CHOR 15’ o tl 0 -(CH2>„,OR16í -CH2NHC0R10;
N—N -(CH2)mNHS02R10 ; —CH, w
N ; ou -COR 16' R^q representa um grupo trifluorometilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou fenilo; R-^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a U átomos de carbono; 29 29
R^3 representa um grupo
C02H; C02CH20C0C(CH3)3; NH50pCF
R
lU
R 15
R l6
N-N
H representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a ^ átomos de carbono ; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a k átomos de carbono ou acilo com 1 a k átomos de carbono; representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo de fórmula geral OR^; / \ í p
W m representa um numero inteiro de 1 a 5» X representa uma ligação simples, um átomo de oxi génio; ou um grupo -C0-; -NHCO-; ou 0CHo-; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Novos compostos mais preferidos devido a sua acti-vidade como agentes anti-hipertensores são os compostos seguintes: . 2-Propil—k—pentafluoroetil-l·-/ (2’-(1H-tetrazo1- -5-i1)bifenil-4-il)metil7-5-(hidroxiraetil)imidazol. . Ácido 2-propil-l-/”(2*-(1H-tetrazo1-5-il)bifenil-—k-il)metil7imidazol-^,5-dicarboxílico. . Ácido 2-propil-4-pentafluoroetil-l-/ (2'-tetrazol- 30 -5-il)bifenil-4-il)me til/imidazolo-5-carboxílico. . 2-Propil-^-pentafluoroetil—/ (2'—(1H-tetrazo1-5--il)bif enil—4—il)metil/imidazolo—5—carboxaldeído e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Notar que em todo o texto quando se menciona um grupo alquilo como substituinte, considera-se o grupo alquilo de estrutura normal, salvo indicação em contrário, isto é, butilo, significa n-butilo.
Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem tanto os sais orgânicos como os sais inorgânicos de me tais; uma lista destes sais é mencionada no Remington's Phar-maceutical Sciences. 17» edição, p.p. l4l8, (1985). É bem conhecido dos especialistas nesta matéria que o sal apropriado é escolhido com base nas suas estabilidade física e química, fluidez, hidroscopia e solubilidade. Os sais preferidos da presente invenção, devido às razões citadas antes, incluem os sais de potássio, sódio, cálcio e sais de amónio.
Também, no âmbito da presente invenção são abrangidas as composições farmacêuticas que incluem um veículo farmacêutico apropriado e um novo composto de fórmula geral I métodos para a utilização destes novos compostos de fórmula geral I, no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva e de hipertensão.
As composições farmacêuticas podem facultativamente conter um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como um fármaco diurético ou anti-inflamatório não esteróide. Também é abrangido pelo âmbito da presente invenção, o método para impedir a insuficiência renal que resulta da administra- 31 ção de um fármaco anti-inflamatório não esteróide (NSAID) o qual consiste na administração de um novo composto de formula geral I separadamente ou sob a forma de uma associação física com o NSAID. Os compostos da presente invenção, também podem ser utilizados como agentes de diagnóstico para teste do sis tema rinina—angiotensina.
Deve notar—se que na formula geral de estrutura citada antes, quando um radical pode constituir um substi-tuinte em mais que um dos radicais definidos anteriormente, este primeiro radical deve ser escolhido independentemente em cada radical anteriormente definido. Por exemplo, , R2» e R^ podem representar cada um, um grupo de fórmula geral CONHOR g» R^2 n3o necessita de ser o mesmo substituinte em cada grupo representado por R^ , R2 e R-j mas pode ser escolhido independentemente para cada um destes. SÍnte se
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados utilizando—se reacçães é técnicas descritas nesta secção .
As reacçães sSo realizadas no seio de um dissolvente apropriado aos reagentes e produtos utilizados e adequa dos para a transformação que se deseja efectuar. Deve entender-se que os grupos funcionais presentes no núcleo imidazo-lico e noutras fracçães da molécula, devem ser consistentes com as transformaçães químicas propostas. Este facto necessita frequentemente da avaliação em ordem as fases de síntese, grupos de protecção necessários, condiçSes de desprotecção e activação de uma posição benzílica de modo a permitir a li- 32 ga çSo ao átomo de azoto no núcleo imidazólico. Na secçSo seguinte, nem todos os compostos de fórmula geral I que sSo abrangidos numa dada classe podem ser necessariamente preparados por todos os métodos descritos para esta classe. Os substituintes nos compostos iniciais podem ser incompatíveis com algumas das condições da reacçSo requeridas em alguns dos métodos descritos. Estas restrições aos substituintes que sSo compatíveis com as condições de reacçSo devem ser facilmente apreendidas pelos especialistas nesta matéria e métodos alternativos descritos, podem ser utilizados. 33 Esquema 1
- -
De um modo geral, os compostos de fórmula (3) podem ser preparados por alquilação directa do imidazol (l) preparado como descrito na patente de invenção norte-america na No. ^.355.0^0 e referências citadas a esse respeito, com um halogeneto de benzilo protegido por um modo adequado, tosilato ou mesilato (2) na presenta de uma base, como se representa no esquema a).
De preferência, o sal metálico de imidazolido é preparado mediante reacção do imidazol (_l) com um agente de fixação de protães, tal como MH, em que M representa um átomo de lítio, sódio ou potássio, no seio de um dissolvente tal como a dimetilformamida (DNF) ou mediante reacção com alcoxido metálico de fórmula geral MOR, na qual R representa um grupo metilo, etilo, _t-butilo, ou semelhante ao seio de um dissolvente alcoólico, tal como etanol ou _t-buta-nol ou no seio de um dissolvente aprótico bipolar, tal como dimetilformamida. 0 sal de imidazol foi dissolvido num dissolvente aprótico inerte, tal como dimetilformamida e tratado com um agente de alquilação apropriado (2).
Alternativamente, o imidazol (l) pode ser alqui lado com um halogeneto de alquilo (2^ em que X representa um átomo de bromo ou cloro) na presença de uma base, tal como o carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou piridina. A reacção realiza-se no seio de um dissolvente inerte tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, à temperatura de 20°C ou até à temperatura de refluxo do dissolvente, durante 1 a 10 horas. Por exemplo, o composto intermédio ^-nitrobenzílico (^}a, em que representa um grupo 35 35
^-NO^, e representam cada um um átomo de hidrogénio pode ser obtido mediante alquilação directa do imidazol (l) com um halogeneto de *4-ni trobenzilo t tosilato ou mesilato na presença de uma base.
Se os grupos apresentados por R^ e Rg são diferentes, obtêm-se as misturas dos dois produtos de alquila çâo regioisómeros (_3b e 3£ ) em que R^ e Rg são intercon-vertidos. Quando Rg representa um grupo CHO a alquilação efectua-se de tal modo que o grupo benzilo se liga de preferência ao atomo de azoto adjacente. Estes isómeros possuem propriedades físicas e biológicas diferentes e podem, normal mente,ser separados e isolados por meio de técnicas de separação convencionais, tais como a cromatografia e/ou cristã 1ização.
3c 3e: R/; = n-Bu, 3d: R^ = n-Bu, R = Cl R? = Cl
Rg = CH2OH - 36 -
Em todas as séries examinadas, o isómero que elui mais rapidamente de um dado par de isómeros apresenta uma potência biológica superior à do isómero eluído em segundo lugar. A estrutura absoluta dos compostos J3d e _3e foi confirmada por análise cristalográfica por raio X que estabelece a relação entre a estrutura, as propriedades fí^ sicas e a actividade biológica. A sulfonamida J3d, é o iso-mero que eluíu mais rapidamente nas suas séries, e o ácido 3d o isómero que eluíu com menor velocidade nas suas séries.
Alternativamente, qualquer derivado de benzila-mina (U) funcionalizado por um modo adequado pode ser conver tido na imina (6J mediante tratamento com uma acilaminace-tona (5.) na presença de um dissolvente inerte tal como o ben zeno um outro semelhante e de uma quantidade catalítica de ácido tolueno-sulfónico ou peneiros moleculares, N. Engel, e W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916, (1978), ou na pre sença de alumina, F. Texier-Boulet, Synthesis. 679 (1985)· A imina resultante (6^) pode ser ciclizada a N-benzil-imida-zol (3.) com pentacloreto de fósforo (PCl^), oxicloreto de fósforo (POCl^) ou trifenilfosfina (PPh^) em dicloroetano na presença de uma base tal como a trietilamina, N. Engel e 37 37
W. Steglich, Liebigs Ann. Chem.. 1916 (1978). A acilamino-cetona (j>) é obtida facilmente a partir de aminoácidos via reacção de Dakin-West, H. D.
Dakin, R. West, J. Biol, Chem.. 78, 95 e 7^5 (l928), e várias suas modificações. V. Steglich, G. H«fle, Angey. chem. Int. Ed. Engl., 8, 1969, 981; G H8 fie, W. Steglich, H. Vorbrílg-gen, Angew. Chem. Int, Ed. Engl.. 17« 1978, 569; W. Steglich, G. Hflfle, Ber., 102. 1969, 883, ou por redução selec-tiva de cianetos de acilo, A. Pfaltz, S. Anwar, Tet. Lett. 2977 (198¾) , ou a partir de o; -halogeno-, - tosil- ou - -mesi1-cetonas via reacçSes de substituição apropriadas que os especialistas nesta matéria facilmente percebem.
As benzilaminas funcionalizadas (jt) podem ser preparadas a partir do halogeneto, tosilato ou mesilato de benzilo correspondentes (2^) por meio do deslocamento com um nucleófilo azotado, processo este familiar aos técnicos.
Este deslocamento pode ser conseguido utilizando-se uma azida iónica, amónia ou um aniSo de ftaliinida, etc., no seio de um dissolvente neutro, tal como a dimetilformamida ou o dime— tilsulfóxido, etc. sob condições de transferência de fase. 0 halogeneto de benzilo (2^) pode ser preparado a partir de diversos métodos de halogenação benzílica conhecidos pelos técnicos, p. ex., bromaçSo benzílica de derivados de tolueno com N-bromo—succinimida no seio de um dissolvente inerte, tal como o tetracloreto de carbono, na presen ça de um iniciador de radical como o peróxido de benzoílo, a temperaturas até às das condições de refluxo. 38
/
Podem ser preparados diversos derivados de tolue no por simples reacções de substituição electrofílica sobre um núcleo aromático. Estes incluem a nitração, sulfonação, forforilação, alquilação de Friedel-Crafts, acilação de Fri<; del-Crafts, halogenação e outras reacções semelhantes conhecidos dos técnicos, G.A. Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. 1—5, Interscience, New York, 1965.
Outra forma de funcionalizar sinteticamente os halogenetos de benzilo é por meio de clorometilação do precursor aromático correspondente. Assim, o núcleo benzénico substituído por modo apropriado, pode ser clorometilado com formaldeído ou com o ácido clorídrico (HCl), por exemplo, com ou sem um dissolvente inerte, tal como o clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter de petróleo leve ou ácido acético. Também se pode adicionar como catalisador um ácido de Lewis, tal como o cloreto de zinco (ZnCl^) ou um ácido mineral, tal como o ácido fosfórico ou um agente de condensação, R.C. Fuson, C.H. McKeever, Org. Reactions. _1, 19^2, 63.
Alternativamente, também se podem preparar N-—benzilimidazóis (J3) como se mostra no esquema b) mediante a formação de uma amidina substituída (7.) a partir de uma benzilamida (4) substituída de um modo apropriado que, por sua vez, reage com uma —halogeno-cetona, o^-hidroxi- -cetona (£5) , o^-halogeno-aldeído ou p^-hidroxialdeído, F. Kunckell, Ber. , J34, 1901, 637.
Como se mostra no esquema a) , o imidazol (_l) pode ser alquilado por uma diversidade de derivados benzí-licos. Estes compostos incluem compostos com funções ácidas latentes, tais como, os cianobenzil-halogenetos em posições orto, meta e para, mesilatos ou tosilatos como se mostra no esquema da alínea c). Os nitrilos de fórmula (<)) podem ser hidrolisados a ácidos carboxílicos de fórmula (_1θ) mediante tratamento com ácido ou uma base forte. De preferência, o tratamento com uma mistura a 1:1 (v/v) de ácido clorídrico aquoso e ácido acético glacial as temperaturas de refluxo durante 2 a 96 horas, ou mediante tratamento com hidróxido de sódio IN , no seio de um dissolvente alcoólico, tal como etanol ou etilenoglicol durante 2 a 96 horas, a temperaturas compreendidas entre 20°C e a temperatura de refluxo podem ser as condições utilizadas. Se estiber presente outro grupo nitrilo, este também poderá ser hidrolizado. 0 grupo funcional nitrilo também poderá ser hidrolisado em duas fases, pri^ raeiro, sob agitação com ácido sulfúrico para formar a amida, seguida da hidrólise com hidróxido de sodio ou com ácido inorgânico para se obter o ácido carboxílico (_10) . como descrito em por-
Os nitrilos (2) podem ser convertidos nos derivados de tetrazol correspondentes (11) mediante diversos métodos que utilizem o ácido hidrazóico. Por exemplo, o n_i trilo pode ser aquecido com azida de sódio e cloreto de amo-nio, no seio de dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 30°C e a temperatura de refluxo, durante 1 a 10 dias, J.P. Hurwitz e A.J. Tomson, J. Org. Chem.,26, 1961, 3392. De preferência o tetrazol é preparado por cicloadição 1,3—dipolar de azida de trialquil-estanho ou de triarilesta-nho ao nitrilo substituído apropriado, menor no esquema 15. - *40
Os compostos imidazólicos iniciais (_L) s3o facilmente preparados por vários métodos convencionais. Por exemplo, a acilamino-cetona (_£) pode ser ciclizac*a com a amo nia ou com um seu equivalente, D. Davison, ei ai* t J. Org. Chem. 2^, 1937» 319 para a obtenção de imidazol correspondente como se representa no esquema 1. 0 imidoxazol cor respondente também pode ser convertido em imidazol (l.) por acção de amónia ou de aminas em geral, H. Bredereck et al., Ber; 88, 1955, 1351; J. W. Cornforth e R.H. Cornforth, J. Chem. Soc.. 96, 19*47·
Diversas vias alternativas para imidazóis (jL) são representadas no esquema 2, Como se mostra neste esquema a equação da alínea a), reacção dos esteres imidatos substituídos representados por Rg com um -hidroxi- ou =>í-halogenocetona ou aldeído substituídos (í3) em aménia conduz k formação de imidazóis de fórmula geral (JL) ♦ P* Dziu-ron e W. Schunack, Archiv. Pharmaz. , 307 e *470, 197*4.
Os compostos imidazólicos iniciais (l_) em que e Rg representam ambos um átomo de hidrogeni°* podem ser preparados como se mostra na equação da alínea b) mediante reacção de um éster amidato Rg substituído com um p^-amino-acetaldeído-dimetilacetal (.13.) M. R. Grimmett, Adv. Hetero-cvclic Chem. 12,1970, 103. dazol (_lj>) em Rg representa tratamento do
Como se mostra na equação da alínea c) o im_i que representa um átomo de hidrogénio, e um grupo CI^OH, pode ser preparado mediante éster imidato com 1,3-di-hidroxiace tona (l*4) em amónia pelo processo descrito em Archive der Pharmazie, - 4l -/ 307, 470, 197¾. A halogena ção de imidazol (15) ou de qualquer imidazol no qual R^ ou Rg represente um átomo de hidrogénio, realiza-se, de preferência, mediante reacção com 1 ou 2 equivalentes de N-halogeno—succinimida no seio de um dissolvente polar, tal como dioxano ou 2-raetoxietanol a uma tem peratura compreendida entre 40° e 100°C, durante 1 a dez horas. A reacção do imidazol halogenado (l_6) com um halogeneto de benzilo (_2) do modo descrito no esquema 1 fornece o N-ben-zilimidazol correspondente (_1_7) em que R^ representa um átomo de hidrogénio e Rg um grupo Cí^OH. Este processo está descrito na patente de invenção norte-americana No. 4.355.040. Alternativamente, o imidazol (_17) pode ser preparado pelo pro cesso descrito na patente de invenção norte-americana No. 4.207.32¾.
Os compostos de fórmula (17) podem também ser preparados mediante tratamento de imidazol inicial (l_) em que R? e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, com um halogeneto de benzilo apropriado seguido da funcionalização de R^, e Rg por tratamento com formaldeído como descrito por E.F. Godefroi, et al., Recueil. 91, 1972, 1383 seguido por halogenação como se descreveu anteriormente. Como se mostra na equação da alínea d) os imidazóis (l) podem também ser preparados mediante reacção de amidina Rg substituídas (18) com uma Of-hidroxi- ou o<-halogeno-eetona ou aldeído (8_) , como descrito por F. Kunckel, Ber., 3¾. 1901, 637.
Como se mostrou na equação da alínea e) a pre paração de nitroimidazóis (l_, ou Rg = NO^) realiza-se, de preferência, mediante aquecimento do imidazol inicial apro 42 priario numa mistura a 3:1 de ácido sulfúrico concentrado/áci do nítrico concentrado a uma temperatura compreendida entre 6o° e 100°C d urante uma a seis horas. A nitração do imidazol (15) pode ser obtida primeiro, convertendo-se o hidroxime-tilimidazol no clorometilimidazol correspondente (_22) utilizando-se cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo. A nitra-ção, A nitração, como se referiu anteriormente, seguida por hidrólise, fornece os nitroimidazói 3 (2_4) . Os imidazóis (21) em que R^ e Rg representam, cada um, um grupo ciano, podem ser preparados como se mostra na equação da alínea f) mediante reacção de orto-ésteres. Rg-substituídos, orto- ácidos ou aldeídos, (seguida, de oxidação do aldeído) com diami-nomaleonitrilo {2θ) descrito pelo processo de R. W. Begland et al. , J. Org. Chem. 39« 197*+, 2341. Id enticamente, ésteres amidados Rg substituídos (12) também reagem com diaminomaleo nitrilo para formar 4,5-dicianoimidazóis (21) . Os grupos nitrilo podem também ser transformados em outros grupos funcionais por métodos familiares aos técnicos.
Os compostos de fórmula (l_) em que R representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, fenilalquilo, em que o grupo alquilo tem de 1 a 3 átomos de carbono, etc. e Rg representa um grupo CH^OH, podem ser preparados como se representa na equação da alínea g) . Os imidazóis (_l) são preparados como descrito em L.A. Reiter, J. Org. Chem. $2, 1987, 271*+. A hidroxime- tilação de (l_) como descrito por U. Kempe, et al. , na patente de invenção norte-americana No. 4.278.801 proporciona hidroximetilimidazóis (la).
- 43 - «I
Esquema í '
(Cl)lO 12 rv/ b) 12 + H2NCH2CH(°Me)2
v V
^N- H 13 1 ( em . que R^RgvH)
II kk
Esquema 2 (continuação) /
X N
h2n R6-C<CH2)3
H2N
N
QN ou 12
CN
21 20 19
1) NH ,Cu+2
2) H J RCOCH2OH -tRgCHO - R=metil,etil, fenil, etc.
H la
Esquema 3
17 em que = Cl) 25
33 32 46
Como se mostrou no esquema 3. alínea a) para os benzimidazois (3-7.) em que R^ apresenta um átomo de cloro e Rg um grupo de CH^OH, os grupos hidroximetil podem ser facilmente convertidos nos halogenetos correspondentes, mesilados ou tosilados mediante aplicação de uma diversidade de métodos familiares aos técnicos. De preferência, o álcool (_17.) é convertido no cloreto (25) com cloreto de tionilo no seio de um dissolvente inerte, a temperaturas compreendidas entre 20°C e a temperatura de refluxo e do dissolvente. 0 cloreto (25) pode ser deslocado por diversos nucleófilos mediante reacção de deslocamento nucleofílico, processos estes familiares aos técnicos. Por exemplo, o cianeto de sódio em excesso no seio de dimetilsulfóxido pode ser utilizado para formar derivados cianometílicos (26) a temperaturas compreendidas entre 20°C e 100°C. 0 nitrilo (26) pode ser hidrolizado para um derivado do ácido acético (27) mediante aplicação de diversos métodos. Estes métodos incluem os métodos descritos anterior-mente para a hidrólise de nitrilos de fórmula (9.). Exemplos de ácidos desejados, e de bases para esta hidrólise, incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico e as duas misturas, com trinta e cinquenta por cento de ácido acético (quando a solubilidade constituir um problema), e hidróxidos de metais alcalinos tais como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio. A reacção de hidrólise processa-se sob aquecimento a temperaturas compreendidas entre 50° e l6o°C durante 2 a 48 horas. 0 ácido carboxílico (27) pode ser esterificado por diversos métodos sem afectar outras -^7- partes da molécula. De preferência, (.27.) é submetido a refluxo numa mistura de ácido clorídrico/metanol durante 2 a ^*8 horas para fornecer um éster (28). 0 éster (28) pode ser hidro lisado a ácido car boxílico (27) Ρ. ex., após a transformação de Ηχ, R 2 e R3· Podem-se utilizar diversos métodos em meio ácido ou básico.
Por exemplo, o composto . (28) é agitado com hidróxido de potás_ sio 0,5-N em metanol ou se é uma base solúvel é agitado com hidróxido de sódio 1,0N durante 1 a b8 horas a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo. (17) pode ser acide vários proces- acç ão d e aci la çâo ha 10 ge neto de a c i- ven te 1 tal c omo 0 de me ti 1 eno ou out ro omo a P iridi na ou a ser a ci lado median te -he xi 1 c arbod iimida tic a de M N,N-di me s so d e s cri to por 0 derivado hidroximetí1ico lado para fornecer (2^) mediante aplicação sos. Como se representa na alínea b) a re pode ser obtida com 1 a 3 equivalentes de lo ou com um anidrido no seio de um dissol éter dietílico, tetrahidrofurano, cloreto semelhante, na presença de uma base, tal c trietilamina. Alternativamente, (17) pode reacção com um ácido carboxílico e diciclo (DCC) na presença de uma quantidade catalí tilamino)-piridina (DMAP) através do proce A. Hassner, Te t. Lett. . 46. 1978, 4475. luçâo de ácido ade catalítica endida entre pre ferido. 0 tratamento de (17) com uma so carboxílico anidro em piridina, com uma quantid de DMAP, facultativa, a uma temperatura compre 20°C e 100°C, durante 2 a 48 horas, é o método
Pode preparar-se o éter (30) a partir do álcool - 2*8
(17) como se mostra na alínea c) por métodos tais como tratamento (17) no seio de um dissolvente, tal como a dimetilforma-mida ou o dimetilsulfóxido, com t-butóxido de potássio, hidre-to de sódio ou equivalente seguido de tratamento com um composto de fórmula geral R^L à temperatura de 20°C durante 1 a 20 horas em que L representa um átomo de hidrogénio ou um grupo tosilato ou mesilato.
Alternativamente, o tratamento de (17) com 1 a 5 equivalentes de cloreto de tionilo com clorofórmio durante 2 a 6 horas à temperatura de 25°C seguido de tratamento do com posto intermédio (2jj) com 1 a 3 equivalentes de um composto de fórmula geral MOR^^, na qual M representa um átomo de sódio ou potássio, durante 2 a 10 horas a temperatura de 25°C ou com um composto de fórmula geral R^^OH como dissolvente, ou no seio de um dissolvente polar como a dimetilformamida ou um semelhante, também produz o éter (30) . 0 éter (^0j pode também ser preparado, p. ex., mediante aquecimento de (17) durante 13 a 15 horas a uma temperatura compreendida entre 6θ° e l60°C no seio de um composto de fórmula geral R^^OH contendo um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico. 0 composto (lá?) pode ser desalogenado por um composto (_31) de preferência por hidrogenólise catalítica (sobre um catalisador apropriado, tal como o paládio sobre carvão a 10 /b) em metanol â temperatura de 25°C durante 1 a 6 horas, ou mediante tratamento com zinco metálico no seio de ácido acético.
Como se representa no esquema 3, pode preparar- - 149 - -se perfluoroalquilimidazois (33. R~ = C F„ ,) a partir dos iodoimidazóis correspondentes (_3~.) mediante tratamento com reagentes de cobre perfluoroalquílicos apropriados (j. Am. Chem. Soc., 108. 1986, 832; J. Fluorine Chem.. 27, 1985, 291; J.
Fluorine Chem.. 221 1983, 5^1» Tetrahedron. 2 5. 1969, 5921; e referências ali citadas/. Analogamente podem preparar-se pen-tafluorofenilimidazois (33; R^ = C^F^) mediante tratamento de 32, com pentafluorofenil-cobre (Org. Syn. 59» 1980, 122 e re- ferênciasali citadas).
Podem preparar-se os N-arilirnidazóis de fórmula geral I, na qual R representa zero, pelos métodos seguintes, entendendo um técnico nesta matéria que estas manipulações, fases de protecçâo e de desprotecçâo e outros processos de I síntese descritos antes, podem ser necessários para obtenção dos compostos com as associações desejadas dos grupos represen tados por Rg , R^, Rg e R^·
Como se representa no esquema *4, a equação da alínea a) a reacçâo do derivado de anilina (_2ii) com um éster imidado (_12) para formar uma amidina substituída (3J>) proporciona um produto que pode ser ciclizado com dihidroxiacetona para formar a estrutura (^6). A transformação subsequente em (i) proporciona os compostos N-arilimidazólicos da presente invenção.
Alternativamente, como se mostra na equação b) o processo de MARCKWALD, descrito por Marckwald et al.,
Ber. . 22, 1989, 568; Ber. , 2j>, 1892, 235*4 pode formar um 2--mercaptoimidazol (38) a partir do derivado da anilina (3*0 50 -
/X com através de isotiocianato (J37) . A desulfuração de (_38) com ácido nítrico diluído seguida da formação de anião na posiç3° 2 do imidazol (39.) e reacção com um composto de fórmula geral jj X na qual X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, permite a formação de (j*0) que subsequentemente pode ser tran^ formado no composto de fórmula geral I.
Uma variante do processo de Marckvald, como se mostra na equação da alínea c), utilizando uma -amino-cetona (hl) e isotiocianato (37) pode também ser utilizada, consultar Norris e Mekee, J. Amer. Chem, Soc., 77» 1955» 1056. 9 composto intermédio (k2) pode ser convertido num composto de formula geral (i) por meio de sequências conhecidas. 0 proces-s° geral de Carboni et al. , J, Arner. Chem. Soc., 89, 196?, ^626, ilustrado pela equação da alínea d), também pode ser ^Xlizado para preparar imidazóis N—aril—substituídos a par— dos compostos halogeno-aromáticos apropriados (V3; X=F, p 1 χ» Br) e imidazóis (_l) í 51 Esquema h_
52 Esquema k (continuação)
I 53
Nas diversas vias de síntese, R , R0 e R
i í- J não permanecem necessariamente os mesmos a partir do composto inicial até aos produtos finais, mas são frequentemente manipulados por meio de acçães conhecidas nas fases intermédias, como se mostra nos esquemas 5-22. Todas as transformações representadas nos esquemas 5—10 e 12 também podem ser realizadas no núcleo aromático cerminal, isto é, no núcleo bifenílico.
Esquema 5
Como se mostrou no esquema 5. os compostos em que R^ representa um grupo ácido sulfónico, podem ser preparados mediante oxidação do tiol correspondente (45) . Deste modo, pode converter-se um derivado N-benzilimidazólico que comporta um grupo tiol num ácido sulfónico (^+6) mediante reacção com hidróxido de hidrogénio, perácidos,tais como o ácido metacloro-peroxibenzóico, permanganato de potássio ou por meio de uma di— - 5ι* - - 5ι* -
versidade de outros agentes de oxidação, E.E. Reid, Organic« Chemistry of Bivalent Sulfur, 1_, Chemical Publishing Co.,
Nova Iorque 1958, pp. 120-121.
Os grupos hidroxi ou tiol aromáticos são obtidos por desprotecçâo do éter alquílico correspondente ou dos tioéteres. Deste modo, p. ex,, um éter metílico ou um derivado de um tioéter metílico () de um N-benzilimidazol que contenha um ou mais núcleos aromáticos pode converter-se no fenol livre ou tiofenol (hJj) pela acçâo do me til sulfure to de boro tribromado, P.G. Willard e C.F. Fryhle, Tet. Le11. 21, I98O, 3731; iodeto de triraetilsililo, M.E. Jung e M.A.
Lyster, J. Org. Chem., U2. 1977; KSET e seus derivados, G. I. Feutrill, R. N. Mirrington, Tet. Lett.. 1970, 1327, e uma diversidade de outros reagentes.
Alternativamente podem sulfonar-se N-benzil-imidazóis mediante agitação com ácido sulfúrico com diversas concentrações ou com outros agentes de sulfonaçâo tais como o ácido clorossulfónico ou o trióxido de enxofre com ou sem a presença de agentes complexantes tais como dioxano ou piridina a temperaturas compreendidas entre 0° e 200°C na presença eventual de dissolvente, K. LeRoi Nelson em Friedel-Crafts and Related Reactions. III? parte. 2, G.A. Olah, er., Interscience Publ., 1355 (196^). A síntese dos compostos em que representa um grupo sulfato, fosfato ou ácido fosfónico está descrita no esquema 6: 55 Esquema 6
5?
Esquema 6 (continuação)
,ς^ιτι_>
Sir,, trCi, 33^0 Ψ
(ErOIjI» hv
52
R2 ,R^ ,Rí+=halogéne 56 (EtO)3P_ (X = halogéneo Δ
T
Os N-benzilimidazóis que contêm um grupo hidroxifenólico (V7) podem ser facilmente convertidos no sulfato (48) ou no fosfato (4^) correspondentes. Como se mostra na equação da alínea a) a reacção do fenol com um complexo de tri-óxido de enxofre-amina, fornecerá um sulfato correspondente (48) E.E. Gilbert, Sulfonation and Relate Reactions. Interscience, Nova Iorque, capítulo 6 (1965)· A reacção de fenol (47) coni pentacloreto de fósforo, seguida de hidrólise proporcionará o fosfato correspondente (itâ)· G. M. Kosolapoff, Organophospho-rus Compounds, John Wiley, New York 1950, 235.
Como se mostra na equação da alínea b) podem converter-se N-benzilimidazóis nos ácidos fosfónicos correspondentes, mediante reacção com tricloreto fosforoso (PCl^) e cloreto de alumínio (AlCl^) no seio de um dissolvente inerte durante 0,5 a 96 horas a uma temperatura compreendida entre 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente. A transformação apropriada seguida por reacção com cloro (Cl2) e hidrolise subsequente do tetracloreto (jjlj proporciona um derivado do a-cido fosfónico (j5j2) , G. M. Kosolapoff in Org. Reactions, §_χ ^ * Adams, editor, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1951» 297· Outra via mais directa envolve a reacção do N-benzilimidazo1 hensive Organic Chemiatry, Vol. 2^, D. Barton e W. D. Ollis edit Pergamon Press, Nova Iorque, 1979» 1285. , c)
Alternativamente, a equação da alínea / indica que os ácidos arilfosfónicos (52) podem formar—se por reacção do sal de diazónio correspondente (ji3) com tricloreto de fósforo (PCl^) na presença de cobre (i) seguida de hidrólise 58 - 58 -
com água (ibid. p. 1286)
Como se mostrou na equação da alínea d), os halogenetos de arilo (jjjj) podem ser fotolisados na presença de ésteres de fosfito para formarem ésteres fosfonato (jj6) , R. Kluger, J. L. V. Chan, J. Am. Chetn. Soc. 95, 1973, 2362. Estes mesmos halogenetos de arilo, também reagem com ésteres de fosfito na presença de sais de níquel ou de paládio para formarem ésteres fosfonato, P. Tavs, Chem. Ber.t 103,1970, 2^28, que podem subsequentemente serem convertidos em ácidos fosfó-nicos (jj>2) por processos convencionais.
Os N-benzilimidazóis que contêm um aldeído ou uma cetona (j?7.) podem reagir com um tri-halogeneto de fósforo seguida de hidrólise com água para formarem derivados do ácido o< -hidroxif osfónico, G. M. Kosolapoff, op. ci t. , 30^+, como é mostrado no esquema 7«
Esquema 7
59 59
Os compostos em que representa um grupo de fórmula geral -CONHOR^ pode preparar-se como se mostra no esquema 8 mediante tratamento de um ácido carboxílico (10) com 1 a b equivalentes de cloreto de tionilo, durante 1 a 10 horas. Esta reacção pode realizar-se sem a presença de dissolventes ou no seio de um dissolvente não reactivo tal como benzeno ou clorofórmio, a temperaturas compreendidas entre 25° e 65°C. 0 cloreto de ácido intermédio é em seguida tratado com 2 a 10 equivalentes de um derivado de ainina apropriado , de fórmula geral í^N-OR^* durante 2 a 18 horas, a temperaturas compreendidas entre 25 e 80°C no seio de um dissolvente aprótico polar, tal como o tetra-hidrofurano ou o dimetilsul-fóxido, para fornecer o ácido hidroxâmico, (59)
Esquema 8
59a 6ο / (
Alternativamente, ο ácido carboxílico (10) / ,, pode converter-se no ácido hidroxâmico (j52.) de acordo corn o processo descrito em J. Med. Chem. 28, 1985, 1158 utilizan- do-se diciclo-hexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol e um composto de fórmula geral HgNOR^, ou de acordo com o proce_s so descrito em Synthesis« 929, 19^5 que utiliza o reagente de Vilsmeir e um composto de fórmula geral H^NOR^.
Os compostos em que R^ representa um grupo de fórmula geral -CONHSOgAr (59a, Ar=fenilo, o-tolilo, etc.) podem ser produzidos mediante tratamento dos cloretos de ácido intermédios da preparaç3o dos ácidos hidroxâmicos (jj9.) com um composto de fórmula geral ArS0oNHNa.
Alternativamente estas acilsulfonamidas (59a) pod em ser preparadas a partir de ácidos carboxílicos (10) através dos N,N-difenilcarbamoil-anidridos correspondentes (10a) como descrito por F. J. Brown, et al., no pedido de patente de invenção europeia No. 199 5^3 (ver Esquema 8).
Esquema 9
10 rW 60 /-\_Z 61 6ι
Esquema 9
(Continuação)
63 62
As anilinas intermédias (63) estão descritas na Patente de invenção norte-americana No. 4.355·θ4θ e podem obter-se a partir dos compostos nitro correspondentes precursores mediante redução. Podem—se utilizar diversos pro_ cessos de redução, tal como ferro/ácido acético, D.ç. Owsley, J.J. Bloomfield, Synthesis. 118, 1977, cloreto estanoso, F.D. Bellamy, Tet. Lett., 839, 1984 ou a hidrogenação cuidadosa por meio de um catalisador, tal como o paladio.
Como se mostra no esquema 9, as anilinas intermédias de N-benzilimidazóis podem ser preparadas a partir de ácidos carboxílicos correspondentes (_K)) , ou de cloreto de ácido via um rearranjo de Curtius de urna acilazida intermédia {§0) . Métodos mais modernos, incluem a utilização de difenilfosforilazida como uma fonte de azida, T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamada, J. As. Chem. Soc., 94, 1972, 6203 e retendo o isocianato intermédio (6l) produzido pelo rearranjo de Curtius com 2-trimetil-sililetanol e cisão do carbonato resultante (62) com fluoreto para libertar a arnina (6_3), T.L. 62 62
Capson e C. D. Poulter, Tet. Let t. . 23. ígS^t, 3513.
Também podem ser utilizados processos convencionais
Os compostos em que representa um grupo -S0oNHp podem ser preparados como se mostra no esquema 10;
Esquema 10
R 3 65
As sulfonamidas (63) podem preparar-se mediante reacção de um cloreto de arilsulfonilo (64) com amoníaco ou com um seu equivalente. Arilsulfonamidas insubstituídas, s3o preparadas por reacç3o com amoníaco em solução aquosa ou no seio de um dissolvente orgânico inerte , F. H. Bergheim e W. Braker, J. Am. Chem. Soc.t 66, 1944, 1459 ou com carbonato de amónio em pó seco, E. H. Huntress e F. H. Carten, J. Am. Chem. So c. , 62, 1940, 511. 0 precursor cloreto de sulfonilo pode ser preparado por clorossulfonaçSo com ácido clorossulfónico directa - 63 mente num núcleo aromático, E. H. Huntress e F.K. Carten, ibid.; E.E. Gilbert, op, cit», 84, ou por reacção do sal de cloreto de diazónio aromático correspondente (53), com ani-drido carbónico na presença de um catalisador de cobre, H. Meerwein, et al., J. Prakt Chem.. /“ii ~f, I52, 1939, 251, ou por reacç3o de um ácido sulfónico aromático (46) com PCI,. ou com POCl^, C. M. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur.
John Wiley, 1948, 459.
Os compostos de éster ligados de fórmula geral (i) na qual representa um grupo de fórmula geral 0
II -co2ch(r24)ocr21 podem ser preparados por processos conhecidos da química das cefalosporinas e penicilinas. A finalidade £ fornecer produtos que sejam mais lipofílicos e que possam ser utilizáveis por via oral em trânsito rápido do intestino para a corrente sanguínea e que então se cinda com uma velocidade suficientemente grande para proporcionar concentrações utilizáveis para terapêutica da forma de ácido carboxílico activo.
Os artigos de revisão que se seguem e as referências ali cita das discutem este conceito e a química envolvida na preparação destes compostos V. J. Stella, et al., Drugs. 29. 1985, ^5 5—1+73; H. Ferres, Drugs of Today, 19. (9)t 1983, 499-538; A.A. Sirkula, Ann. Repts. Med. Chem., 10, 1975, 306-315.
Os processos experimentais que são aplicáveis para a preparação de ésteres ligados estáveis Quimicamente, são ilustrados pelas equações á-β do Esquema 11. - 6k -
Esquema 11 (a) HCOgNa + (CH^) 3CC02CH2Br RC02CH20C0C (CH3) 10 66 r-Kj G. Francheschi et al., J. Antibiotics. 36, (7), 1983»938-9^1. CH, Θ 3 (b] RC02 + (CH3)2NCON(CH3)2 + C1CH0C0C(CH3)^
CH RC02CH0C0C(CH3)67 /s/
J. Budavin, U.S. Patente de invenção norte-americana No. 2+.2+2+0.9^2 R (c) rco9h RC02CH-0C0ÇHCH2C02CH3 NH, 68 B. Daehne et al,f Patente de invenção britânica No. 1 290 787 2i+
(d) RC02H rco2chconr22r23 69.
Ferres, Chem. Ind. , 2+35-^0 1980
(e) R-C02H 70 - 65
Clayton et al., Antimicrob. Agents. Chemotherapy, 5, (6) 197¾. 670-671
Xas equações a-e: R=
Os compostos de formula geral I na qual R representa um grupo -C(CF»)o0H podem preparar-se como se mostra no Esquema 12. 66 / / /
Esquema 12
72 71 rvv
Os compostos de hexafluoroisopropanol (7~) podem ser preparados por tratamento do arilsilano (71) com 1 a 5 equivalentes de hexafluoroacetona no seio de um dissolvente tal como o cloreto de metileno, a temperaturas compreendidas entre -50° o 25°C durante um período de 2 a 10 horas. 0 arilsilano (T^l) necessário pode ser preparado utilizando-se métodos convencionais, tais como os processos descritos no Capítulo 10 de Butterworth's, Silicon in Organic Chemistry. 6? - Esquema 13
- 68
Como se mostra no Esquema 13. o composto (73) no qual X representa um grupo -XHCO e R.^ representa -COOH podern ser preparados facilmente, p. ex. , mediante reacção de uma anilina precursora (62) com um derivado de anidrido ftá-lico no seio de um dissolvente apropriado como benzeno, clorofórmio ou acetato de etilo, etc. Frequentemente, o ácido carboxílico precipita na solução com os agentes restantes, M. L. Sherrill, F. L. Schaeffer, E.P. Shoyer, J. Am. Chem. Soc., 50. 1928, hjk.
Quando R^ representa um grupo NHSO^CH^, NHS0oCF_, ou tetrazolilo (ou uma variedade de outros ácidos carboxílicos equivalentes) o composto (73) pode ser obtido mediante reacção da anilina (6^) com o cloreto de ácido necessário quer por um processo de Shotten-Baumann, quer por agitação simples, no seio de um dissolvente como o cloreto de metileno na presença de uma base como o carbonato de hidrogénio e sódio, a piridina ou a trietilamina.
Do mesmo modo, a anilina (63) pode ser acoplada com um ácido carboxílico apropriado por meio de uma variedade de reacçCes que fornecem ligaçães peptídicas ou de amida, tais como a ligação de DCC, ligação azida, síntese de anidrido misto ou qualquer outro processo de ligação habitual.
Os derivados da anilina (63) sofrem a aminação redutora, com aldeídos e cetonas para formarem aminas secunda rias . Assim, a anilina é agitada primeiramente com um composto carbonilo na presença de um agente catalisador de desidratação tal como peneiros moleculares ou o ácido paratolu-eno-sulfónico. Posteriormente, a imina resultante é reduzida - 69 - para amina com um agente de redução de boro-hidreto tal como, cianobromo-hidreto de sódio ou boro-hidreto de sodio. Também podem ser utilizados reagentes de hidrogenação catalítica con vencionais tal como o hidrogénio ou o paládio sobre carvão.
Alternativamente, a anilina (63) pode ser mono-alquilada por meio de uma reacção com formato de etilo seguida de redução com, p. ex., hidreto de alumínio e lítio, para produzir o derivado N-metílico (7^) . As anilinas (jJt) podem, por sua vez reagir com anidrido de ácido carboxílico ou com ácidos carboxílicos por meio de qualquer processo de acoplamento como descrito anteriormente para fornecer (j[_3) em que X representa um grupo -N(CH^)CO-. A anilina (_63) ou (jb) ou outras anilinas intermédias em que o grupo amina pode ser localizado noutro núcleo aromático, p. ex., também seguem com outros anidridos para produzirem derivados de ácido amido-carboxílicos de formula (75). Deste modo, por exemplo, o anidrido maleico, o anidrido de ácido 2,3-naftalenodicarboxílico e o anidrido difenico reagem por um modo idêntico ao anidrido ftalico com a anilina (63) ou (jh.) para darem ácidos carboxílicos (χ6) , (77.) ou (zM.) » respectivamente.
Os derivados ftalimídicos da anilina (63) podem ser preparados por diversos métodos, de preferencia mediante agitação da anilina (63) com anidrido ftalico no seio de ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 20 C e a temperatura de refluxo, G. Wanag A. Veinbergs, Ber,, 75« 19^2, 1558 de mediante agitação (63.) com cloreto de fta- 70 loílo, uma base tal como a trietilamina e um dissolvente inerte. A anilina (63) pode converter-se no seu derivado fluorometano-sulfonaraida ou no seu derivado trifluoro-acetamida, de preferência mediante reacção desta com o ani-drido triflico ou com o anidrido trifluoroacetico e uma base como a trietilamina no seio de um dissolvente inerte como o cloreto de metileno, a temperatura de -78°c1 seguida por aque cimento até a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula geral (i), na qual X representa uma ligaçSo carbono-carbono s3o representados por (80) e podem ser preparados como se mostra no esquema 1^. - 71 Esquema 1^4
86 87 Ββ 72
A equação da alínea a) ilustra os compostos bifenílicos (8θ) que podem ser preparados por alquilação de imidazol (l_) com o composto halogenome tilbifenílico (J2.) Pel° processo geral descrito no esquema 1.
Os compostos intermédios halogenometilbifení-licos necessários (79) são preparados por acoplamento de Ullman Coupling de (8l) e (82) como descrito em Organic Reac-tions, 19hk, 6 para darem compostos intermédios (83) que, por sua vez, são halogenados. A halogenação pode realizar—se por refluxo de (82) no seio de um dissolvente inerte como o tetracloreto de carbono, durante 1 a 6 horas, na presença de uma N-halogenossuccinimida e de um iniciador tal como o azobisisobutironitrilo (equação b).
Como se mostra na equação da alínea c) os deri vados de intermédios (82) em que está na posição 2' r: (83a também podem ser preparados pelo método descrito em J. Org. Chem., , 1976, 1370, que consiste na adição de
Diels-Alder de um 1,3-butadi.eno a um estircno (_8^t_) seguida de arorna tização do composto intermédio (83) . AI ternativainente os precursores bifeni 3-substituídos (83) (^íne que representa um grupo C00H) e os seus ésteres (89) podem ser preparados como se mostra 11a equação d) que envolve compostos de oxazolina como compostos intermédios chave, A.I. Meyers e E.D. Michelich, J.Am. Chem. Soo. £7, 1975, 7383.
Ainda, como se mostra na equação e), a rcti-culação catalisada pelo níquel de um halogencto de aril-zinco com um haiogenobenzonitrilo produz um bifenilnitrilo que por sua vez pode ser hiclrolisado por métodos convencionais para fornecer o ácido (88) .
Os tetrazóis bifenílicos substituídos (83; eai /'•=rN — que R ^ representa um grupo podem ser preparados a partir dos precur ita) método equa ç3o sores de nitrilo (l^ ^ representa um grupo CN ) pelo descrito no esquema 1 equação c) e no esquema 13 c) . ontudo, o método preferido para a preparação de tetrazóis é o que está descrito no esquema ]3, equações a) e b) . Os compostois (22) podein ser preaparados por ciclo-adição 1,3-dipolar de trialquil-estanho ou de azidas de trJL feni1-estanho para formarem os nitxilos correspondentemente substituídos (83) como na equação a). Alquilo é definido por urn grupo alquilo normal 1 a 6 átomos de carbono e ciclcí - · hexilo. Um exemplo desta técnica está descrito por S. Kozima et al., J. Organometallic Chemistry. 337» 1971. As azidas de trialquil-estanho ou de triaril-estanho são preparadas a partir de cloretos de trialquil-estanho ou de triaril-estanho e azida de sódio comercializados. Os grupos trialquil-estanho ou triaril-estanho é removido através de hidrólise ácida ou de hidrólise básica e o tetrazol pode ser protegido com um grupo tritilo mediante reacção com cloreto de tritilo e trie^ tilamina para dar (9dJ . A bromação, tal como descrita ante-riormente, com N-bromossuccinimida e peróxido de dibenzoílo dá o composto (92). A alquilação de (l^) com um halogeneto de benzilo correspondentemente substituído sob condições des^ critas anteriormente seguida de desprotecção do grupo tritilo por meio de hidrólise fornece 80 em que R.^ reprenta um grupo tetrazol. Outros grupos de protecção, tais como o grupo para-nitrobenzilo e 1-etoxietilo pode ser utilizados em vez do grupo tritilo para proteger o radical tetrazol. Estes grupos, assim como o grupo tritilo, podem ser introduzidos e removidos por processos descritos por Green, Pro-tectjve Groups in Organic Synthesis, Viley-Interscience, 1980.
75 CH 3
CN
Esquema
83 (R =CN) 90 R = alquilo com 1 a 13 6 átomos de carbono , fenilo
2) (PH)_CC1, TEA
91 92 - 76 - /
Esquema 15 (continuação)
b)
80 (R ~ =tetrazol )
83 83a 77 Compostos de estrutura 93-95 em que X um átomo de -0-, -S-, ou uma ligação -Ν'- podem IR. -se como se mostra "26 no Esquema 16 por alquilação de imidazol (l) como neto de benzilo apropriado (96). representa preparar- o haloge-
Esquema 16
0 - 78 - /
109 , x (Ύ10 , X 111, X 112 , X 6
XII (Κ26^Π) 0 éter halogenometildifenílico (l09) utilizado como agente de alquilação na presente invenção é preparado como se mostra na equação b). A condensação de um éter de Ullman do fenol (27) e de um ácido halogenobenzóiCo como descrito em Russian Chemical Reviews, kj,, 197^, 679 dá o ácido intermédio (101) . A conversão de (101) em (109^ é realizada por esterificação com diazometano para se obter (105), seguida de halogenação pelo processo utilizado na preparação de (72) . 0 difenilsulfureto (110) e a difenilamina (lll) podem ser preparados a partir do tiofenol apropriado (28) ou da anilina (22) P°r este processo. A difenilamina terciária (112) pode ser preparada a partir da anilina secundária (lOp) pelo processo descrito anteriormente. Alternativamente, (107) pode ser alquilado por um dos processos seguintes: 1) alquilação directa de (107) com um reagente de fórmula geral R^L na ^113^ ^ representa um grupo removível, tal como um grupo tosilato ou um átomo de Halogéneo utilizando-se condiçães de transferência de fase e ultra— -sons como descrito em Tetrahedron Letters, 2h, 1983, 5907; 2) tratamento de (107) com 1-1,5 equivalentes de um aldeído - 79 f apropriado e 0,5-5jO equivalentes de cianoboro-hidrèto de sódio, no seio de um dissolvente tal como o metanol, a uma temperatura de 25°C e um pH de 3 n 6 durante 1 a 2b horas; ou 3) aminação redutora (l07) com um ácido carboxílico apropriado e boro-hidreto de sódio, como descrito em J. Am. Chem. Soc. 96. 1974, 7812. A amina terciária (108) é em seguida haloge-nada pelo processo descrito antes para fornecer (112) .
Esquema 17
- 81
Os compostos de estrutura (73) em que X representa um grupo -C0- são preparados como se mostra no esquema 17 mediante alquilação de imidazol (l_) com os halogene-tos de benzoilbenzilo necessários. Por exemplo, os ésteres (113) em que R.^ representa um grupo 2-C0QCH^ são preparados por alquilação do imidazol (_l) com um halogeneto de car-bometoxibenzoil-benzilo (11¾). 0 éster (113) pode ser hidro-lisado para formar o correspondente ácido carboxxlico (ll6) por meio de uma diversidade de métodos que incluem a hidrólise com uma base, tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio no seio de um dissolvente alcoólico aquoso tal como metano 1/Η,Ο a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente.
Os halogenetos de carboalcoxibenzoilbenzilo (11¾) são preparados mediante halogenaçâo benzílica do precursor toluilbenzeno correspondente por meio de uma diversidade de métodos descritos anteriormente aqui. Por exemplo, o 2-(^-metilbenzoil)-benzoato de metilo (115) pode ser submetido a refluxo durante 2 a b8 horas com N-bromossuccinimida, peróxido de benzoílo e tetracloreto de carbono para efectuar a brominação benzílica. 82 Exemplo 18
119
123 - 83 C orno se representa no esquema 18. as toiidl-cetonas (7_3) em que X representa CO, podem ser posterior-mente transformadas numa diversidade de derivados de cetona incluindo os compostos em que X representa um grupo de fór mula geral
- 83 NR 25 -C-,
ocor17 oRlil-CH , ou -C- . A reacção da cetona (73a) com uma hidroxil— amina ou uma hidrazina substituída por um modo apropriado, fornecerá as oximas (117) e hidrazonas (ll8) necessárias. A reacçSo com álcoois na presença de um catalisador ácido, com eliminação de água, dá cetais (119). A redução com hidreto de alumínio e lítio, um boro-hidreto metálico, zinco/ácido acético ou a hidrogenaçâo catalítica, dará o álcool correspondente (l20) ou o composto metilénico totalmente reduzido (121). Estes álcoois podem ser acilados por meio de vários anidridos ou halogenetos de ácido na presença de uma base com ou sem dissolvente para proporcionarem os ésteres correspondentes (122) . Os álcoois (120) podem ser convertidos nos éteres correspondentes (123) mediante reacção do alcóxido metálico com um halogeneto de alquilo, mesilato ou tosilato no seio de um dissolvente apropriado ou mediante tratamento com um ácido inorgânico no seio de um dissolvente alcoólico ou por reacção do álcool com diazometano como descrito em G, Hilgetag e A. Martini, Preparative Organic chemistry. John
Viley, Nova Iorque, 1972, 355-368.
Os compostos de fórmula geral (i representa um grupo -0CHo-, -SCH0-, ou NHCH^ rados como se mostra no esquema 19. na qual X s3o prepa 85 Esquema 19
130
Como se representa no esquema 19t na equação a) a hidrólise de éter benzílico (12b) ou do éter metílico (125) dá um composto hidroxi (126) que pode ser alquilado com o halogeneto de benzilo apropriado para dar (127) · caso dos ésteres metálicos (125)« a fase de hidrólise pode ser realizada por aquecimento do éter a temperaturas compreendidas entre 50°C e 150°C durante 1 a 10 horas em ácido bromídrico a 20--60 ou mediante aquecimento a uma temperatura compreendida entre 50°C e 90°C em acetonitrilo com 1 a 5 equivalentes de iodeto de trimetilsililo durante 10 a 50 horas seguido de tra tamento com água. A hidrólise também pode ser realizada por tratamento com 1 a 2 equivalentes de tribrometo de boro em cio reto de metileno a uma temperatura compreendida entre 10°C e 30°C durante 1 a 10 horas seguida de tratamento com água ou por tratamento com um ácido tal como o cloreto de alumínio e 3 a 30 equivalentes de um composto contendo enxofre, tal como o tiofenol, e etanoditiol ou o dissulfureto de dimetilo em cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre 0°C e 30°C durante 1 a 20 horas seguido de tratamento com água. Para o composto (12k) pode realizar—se a hidrólise mediante refluxo em ácido trifluoroacético durante 0,2 a 1 hora ou por hidrogenólise catalítica na presença de um agente de catá lise apropriado, tal como paládio sobre carvão a 10^. A des— protonação de (126) com uma base, tal como metóxido de sódio, hidrelu de sódio ou outra num dissolvente ta! con.o dime ti! for mamida ou dimeti1sulfóxido, a temperatura ambiente, seguida de alquilação com um halogeneto de benzilo apropriado, a tem peratura cfe 25°C durante 2 a 20 horas dá os ésteres de fór- - 87 - - 87 -
mula (127) como se mostra na equação a). 0 sulfureto (129) pode ser preparado a part do tiofenol (iíl) pelo processo descrito antes, para preparar éter (127) a partir do fenol (12 6) . 0 tiofenol (U_5) pode ser preparado, por exemplo, mediante tratamento do sulfureto de benzilo (128) com sódio em amoníaco líquido. A ainina (l30) pode ser preparada como se mos tra na equação c) , a partir da anilina (6_3) , sendo esta obtida mediante a redução do composto £-nitro correspondente (3a) que foi descrito previamente. A aminação redutora pode ser realizada pelo mesmo processo como descrito no esquema 13 para a preparação do composto (7^) ligação
Os compostos de X representa -CH=CH-, fórmula geral (i) na qual a —CH0-CH0- e são prepa- dos como se mostra no esquema 20 S8
Esquema 50 /
^ pph3
- 89 - /
Pode preparar-se os estilbenos cis ou trans (132) utilizando-se uma reacção de Xittig entre o aldeído (37) e o fosforano (131). 0 estilbeno (132) pode ser facilmente convertido no derivado saturado (133)» p. ex., por hidrogenaçâo catalítica utilizando-se um catalisador heterogéneo, tal como o paládio sobre carvão ou a platina sobre carvão ou alternativamente com um catalisador homogéneo, tal como o cloreto de tristrifenilfosfina e sódio. A redução é realizada no seio de um dissolvente como o benzeno, tetrahidrofurano ou etanol, à temperatura de 25°C sob 1 a 3 atmosferas de hidrogé nio durante 1 a 2b horas. 0 ciclopropano (13*0 pode ser preparado mediante tratamento do estilbeno (l32) com o reagente de Sim-mons-Smith como descrito em J. Am. Chem. Soc. , 8l. 1979» **256, ou mediante o tratamento (132) com diodeto de metileno e cobre em pó, como descrito em J. Am. Chem. Soc. 101. 1979» 2139» ou mediante tratamento com o reagente de transferência meti-lénico contendo ferro descrito em J. Am. Chem. Soc. 101, 1979» 61*73. A preparação dos compostos de fórmula geral (i) na qual X representa um grupo -CF2CH2-, -CF=CH-, CF=CF- e -CF2CF2~ está descrita no esquema 21. 0 90 Esquema 21
1 *» a) ArCCEgAr^ + EtgNSF^ CH2C12 ArCF„CH„Ar 135
ArCF =
3 2 1136 137 0, II b) ArCHgCA^ + Et^NSF^ 138
PH P 1 2^x2 ArCHgCF Ar
139
ArCH = CFAr, lho c) 00H II I ArCCHAr,
Et2NSF3 CH3C12^ ArCF2CHFAr1 1^1
1^2 ai2o3
ArCF = CFAr,
Ikj 1 0 d) Ar^CAr1 + E-t^NSF^
ArCF2CF2Ari 1^5 - 91
Podem preparar-se os fluoretos de vinileno(l37) e f > (ΐ4θ) mediante reacção de SF^ ou E^NSF^ (DAST) com uma acetona apropriada (135) ou (138) na qual Ar comporta um grupo metilo convertível em um halogeneto benzílico apropriado para a ligação a um átomo dé azoto do grupo imidazol e Ar comporta um grupo ciano, nitro, éster ou outro grupo apropriado que pode em seguida converter-se num grupo C02H, NHSC^CF^, etc. 0 difluoroetileno formado inicialmente (136) e (139) pode ser formado no seio de um dissolvente não polar, tal como o clore to de metileno e em seguida converter-se em fluoreto de vini-leno por meio de alumina ou converter-se directamente no fluo reto insaturado mediante reacção no seio de um dissolvente polar tal como o tetrahidrofurano, diglima ou N-metilpirroli-dona na presença de um ácido inorgânico (Equação a e b) . Os pojr menores de experiência, tais como os processos, encontram-se em D.R. Strobach e G.A. Boswell, J. Org. Chem., 36, 1971, 8l8; G.A. Boswell, patentes de invenção norte-americanas Nos, 3.413.321 (1968) e 4.212.515 (198O).
Como se representa na equação c) uma benzoína apropriada (l4l) pode ser convertida de modo idêntieo no 1,2--difluoroestilbeno (143) correspondente, do mesmo modo, como se mostra na equação d) um benzilo apropriado (l44) pode ser convertido num tetrafluorodiariletileno (145) utilizando-se DAST ou SF^. Os pormenores da experiência estão descritos em M.E. Christy, et al., J. Med. Chem.. 20. (3), 1977, 421-430.
Os compostos de fórmula geral I na qual X repre- 723 senta um grupo de fórmula geral -CON -, -CH^O-, -CH2S-, CH2NH—, podem ser preparados como se representa no esquema 22 92 *) b) i 23 HN-ArR23-P(l46;
despro- R
CONArR 10 R,
149
13 (147) 1^8 “23 P=grupo de protecção (se necessário)
150 151 despro-te cçSo ,rw
152; HO-Ar-R^-P 153; HS-Ar-.RJL^-P 146; H2N-Ar-R1^-P
XArR 154 > * “ -OLjO- / x - -α 13 92a-
Como se referiu anteriormente, o ácido (_1θ) pode ser preparado mediante alquilação do imidazol apropriado com 4-clorometilbenzoato de metilo na presença duma base tal como o carbonato de potássio no seio de um dissolvente polar, como a dimetilformaraida, seguido de hidrólise do éster resultante. O composto (,10) pode ser convertido em (l^8) por reacçâo com a amina adequada (lfr6) (Ri3 necessita ser protegido e subsequentemente desprotegido) e diciclo-hexilcarbodi— imida (DCC) em cloreto de metileno (j. R. Beek, et al. , Am. Chem. Soc.. 90, 1968, ^706) ou por reacção com cloreto de to- silo era piridina (J. H, Brewster e C, J. Ciotti, Jr., J♦ Am. Chem. Soc., 77. 1955, 62lk). Ainda um outro processo envolve a conversão de ácido carboxílico (lO^) no cloreto de ácido cor respondente como p. ex., cloreto de tionilo seguido de reacçâo com a amina no seio de uma base aquosa (condições de Schotten— —Baumenn) ou de um dissolvente orgânico na presença de um ar— rastador de ácido tal como NaHCO^, piridina ou trietilamina, ou por outros processos conhecidos para a preparação de uma li^ gação amida entre um ácido aromático e uma amina. Os compostos em que X representa um grupo —CH^O—, —CI^S— ou —CHgNI^ — podem ser preparados como se mostra na alínea b). 0 ester (1^9) é reduzido com um agente de redução, tal como o hidreto de alumínio e lítio no seio de um dissolvente inerte para se formar um álcool (150) que em seguida pode fazer-se reagir com cloreto de tosilo em piridina para formar o tosilato (151) que por sua vez reage na presença de base com um fenol correspondente (152), tiofenol (153) ou anilina (1^6) em que ^23 re“ presenta um átomo de hidrogénio) para formar os compostos (15M » - 93 (153) ou (156). Pode isto ainda requerer que seja prote gido com um grupo de protecçSo apropriado, contendo as modifi^ cações necessárias devido aos grupos funcionais específicos, s3o óbvias por os especialistas em síntese orgânica.
Alternativamente, o álcool (l^O) pode ser convertido no halogeneto correspondente, com SOCI2, (COCl)^, etc., e o halogeneto resultante pode fazer-se reagir com um fenol, tiofenol ou uma anilina na presença de base, para se formar o composto desejado no qual X representa um grupo -CH^O-, -CH^S-, -Cí^NH, respectivamente.
Esquema 23 a) R HN 23
Os compostos de fórmula geral (i) na qual X re presenta um grupo de fórmula geral -SO^NR^- ou ~^23^2~ podem preparar-se como se representa no e squema 23« Como se mostra na equação a) o derivado cloreto de sulfonilo (157) pode reagir com um derivado de anilina (158) no seio de um dissolvente na presença de úm arrastador de ácido tal como o carbonato de hidrogénio e sódio, a trietilamina ou a piridina ou sob condições idênticas às condições de Schotten-Baumann para fornecer (159). 0 derivado de cloreto de sulfonilo (157) pode obter-se por sulfonação do derivado benzílico correspon dente, como descrito anteriormente, seguido da reacção com pentacloreto de fósforo ou com cloreto de fosforilo. De um modo idêntico, a anilina (2ii) P°de reagir do mesmo modo como se descreveu anteriormente com um derivado de cloreto de sulfo^ nilo (.l6o) para dar (l6l). 0 esquema 2h representa a preparação de análogos do furano dos compostos bifenílicos (80). Assim, um --cetoéster (162), W. Wierenga e Η. I. Skulnick, J. Qrg, Chem. hh, 1979, 310 ou o nitrilo correspondente (E=CN) pode ser facilmente alquilado por meio de processos convencionais anteriormente referidos por um derivado de brometo de alquilo para dar (163). 0 radical alceno (163) pode ser em seguida separado por oxidação, p. ex., com tetróxido de osmio, Fieser e Fieser, V. 1, p. 812 (oxidação de Lemieux-Johnson) para dar um composto que contem um dicarbonilo (l6U). A ciclização em ácidos inorgânicos, em resina de permuta iónica ácida, em POCl^/ /piridina ou em anidrido trifluoroacético com uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacético dá o furano (165« Z=0). 95 95 / A reacção de (164) com P^S^q > por exemplo, fornecerá o tio---- feno correspondente (165; Z=S). A reacção de (l64) com uma amina, no seio de benzeno sob refluxo, com eliminação azeo-trópica de água, ou utilizando-se peneiros moleculares, para absorver a água, dará o pirrol correspondente (165; Z=NR^) . Os compostos (166) podem ser preparados a partir de (165) por processos convencionais já descritos anteriormente.
Esquema 2h
97 97
Os compostos em que o grupo metileno está inse rido entre o grupo aromático terminal e o grupo de função ácida, podem ser preparados como se mostra no e aquema 25. equação a). Assim a redução do éster (167) com, p. ex., hi-dreto de alumínio e lítio dá o álcool (168). A conversão de (168) para o cloreto (169) por meio do cloreto de tionilo seguida de reacção com o anião cianeto, como descrito anterior-mente, proporciona o nitrilo (170)» 0 composto (170) pode ser hidrolisado para ácido carboxílico (171) por métodos já descritos ou fazer-se reagir com um ácido hidrazóico equivalente para se obter tetrazol (112)·
Os compostos em que R.^ representam um grupo funcional ácido de trifluorometilsulfonil-hidrazida foram pre parados pelo processo descrito na equação b). Isto é, a con versão do éster (l6j) na hidrazida (173) por hidrólise convencional seguida de reacção com anidrido triflico para dar a hidrazida (17*0 · - 98 -
99 A síntese dos compostos em que R.^ representa um grupo 1,2,3-triazol facultativamente substituído está descrita no esquema 26. Deste modo, a redução de éster (175) com um agente redutor, tal como o hidreto de alumínio e lí-tio, ou o hidreto de diisobutil-alumínio dá o álcool (176). A oxidação com óxido de manganês ou clorocromato de piridí-nio converte (176) no aldeído (177)· 0 derivado de nitroeti-leno (178) é preparado por condensação do aldeído (177) com nitrometano na presença de um catalisador R. M. Letcher e M.P. Sammes, J. Chem. Ed«. 62, 1985, 262. A reacção de (178) com a azida de sódio produz o 1,2,3-triazol (179). (N.S. Zefirov, et al», J. Chem. Soc. Comm.. 1001 197l), que pode transformar-se,por meio de processos já descritos anterior-mente, no produto (ΐ8θ). O aldeído (l77) também pode ser convertido em 1,2,3-triazóis substituídos (183) através das sulfonas (l8l), G. Beck, D. Gtinther Chem. Ber,. 1θ6, 1973, 2758, seguida de reacção com azida de sódio para dar 1,2,3-triazol (182). As manipulações subsequentes convencionais conduzem a 1,2,3-tria zóis (183) em que E representa um grupo ciano ou um grupo de fórmula geral C02Rn· 0 nitrotriazol (183; E=N02) pode ser sintetizado a partir de um triazol não protegido (179; P=H) por nitração, R. HQttel, et al., Chem. Ber. 88, 1955, 1586, C.L. Habraken e P. Cohen-Fernandes J. Chem. Soc., 37, 1972, ou por ura derivado bromonitroetilénico (18*0. G. Kl. Khisamut dinov, et al. , Zh. Org. Khim. . 11,1975, 2*+**5, por reacção com azida de sodio.
Podem utilizar-se diversos grupos de protecção 100 100 / Ν na manipulação dos triazóis citados antes, entre os quais o· -r: grupo tritilo. Este grupo pode ser facilmente ligado por reac ção do triazol com brometo de trifenilmetilo ou cloreto de trifenilbutilo no seio de um dissolvente inerte como o cloreto de metileno na presença de um arrastador de ácido, tal como a trietilamina. 0 grupo tritilo pode ser posteriormente removido por agitação ou por refluxo em meio ácido, tal como uma mistura de ácido trifluoroacético/água, ácido clorídrico em cloreto de metileno, ou ácido acético/água. 0 grupo tritilo também pode ser hidrogenizado utilizando-se um catalisador de metal nobre, tal como paládio e hidrogénio. 101 Esquema 26
102 102
A síntese de trifluorometil-1,2,k-triazóis (190) esta descrita no esquema 27. 0 cloreto de ácido (186) é convertido na amida (I87), utilizando-se métodos convencio nais familiares aos técnicos. Um grupo de protecção preferido e o grupo 2-propioni trilo (PsCl^Cí^CN) . Assim, (I87) ; P^í^CH^CN) pode ser sintetizado a partir de (186) . e -ami nopropionitrilo sob as condiç8es idênticas às de Schotten--Baumann, utilizando-se uma base aquosa no seio de um dissolvente orgânico para auxiliar a solubilização de (186) e (187). A amida (187) é convertida na amidrazona (188) mediante reac-ç3o com pentacloreto de fósforo ou fosgéneo para dar o cloreto de iminoílo que, por sua vez, reage com excesso de hidrazina, A amidrazona (188) é ciclizada por trifluorometil-1,2,4-tria-zol (189) com anidrido trifluoroacético e, em seguida, conver tido em (190) por bromaçSo, alquilaçSo e desprotecçSo como descrito anteriormente
103 P
Esquema 27
- 10¾ - /
Os grupos representados por apropriados, podem ser induzidos por muitos processos que incluem os processos descritos no e squema 28, o qual representa a preparação de imidazol. Os grupos representados por introduzidos deste modo, podem permanecer inalterados ou podem seguidamente ser transformados se comportarem grupos funcionais apro priados de acordo com métodos convencionais tais como os que estão representados no esquema 28.
105 HO
Nh-OEi OEl
N'iH
19A
Esquema
RO 28 OCH3
OCHj j ) EtOH2) HC1 aquoso l)Pro tec-ção
KaH R-(CH-) oh5 2 n ou KaH (CHj).Br R-CPn0, S02 Pí*., CHjCHOCjHj 192; R' - H 15 3; r' - Ts
HO
- ιο6 -
Os 2-alcenilimidazóis (201) podem ser preparados por bromação de 2-alquilimidazóis (199) seguidos de eliminação do ácido bromídrico. A bromação realiza-se, de preferência, por irradiação de UV do imidazol (199) e N-bromos-succinimida durante 1 a 1+ horas num dissolvente inerte como o tetracloreto de carbono à temperatura de 25°C. A reacção do brometo intermédio (200) com uma base como DBU, trietil-amina, ou t-butoxido de potássio, dá os trans—2—alcenilimi— dazóis (201). Os derivados cis-alcenílicos (203) são preparados a partir dos compostos trans-alcenílicos por tratamento de tetróxido de ósmio e periodato de sódio para se obter os aldeídos (202) seguidos da reacção de Wittig. 107 Esquema 29
R - alquil cicloalquilo 108
Alternativamente, os grupos representados por Rg podem ser introduzidos por metalaçlo de um imidazol prote^ gido ou de um 2-metilimidazol protegido seguido de adiçg0 de um electrófilo apropriado, como se represenra no esquema jjo , equações a) e b) . Os produtos (álcoois, esteres, halo-genetos, aldeídos, alquilos) são apropriados para posterior transformação por métodos convencionais. A metalaç3o dos imi dazóis está descrita por K. L. Kirk, J. Org. Chem,, 43. 1978, 4381; R. J. Sundberg, J. Het. Chem,,l4, 1977, 517; j. V. Hay et al., J. Org. Chem.. 38, 1973, 4379; B. Iddon, Heterocycles. 23, 1985, 417. A condensa ção de 2-metilimidazol e os electró filos apropriados (equação b) com um ácido ou base catalíticos, como descrito era A.R. Katritzky (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press. N.Y. 1984, Vol. 5, p. 431, fornece produtos em que Rg representa um grupo alce-nilo que são apropriados para ulterior transformação. 109 Esquema 30
em que 1 (
r7=r8=h) 209 110 Vários 2—substituído-imidazóis podem ser preparados por reacção de um 2-trimetilsililimidazol protegido com um agente electrófilo apropriado pelo método descrito por F. H. Pinkerton e S. F. Thames, J. Het. Chem. . j), 67 (1972) que em seguida pode ser transformado como apropriado.
Alternativamente, o grupo representado por pode ser também introduzido por acoplamento cruzado catalisado por níquel de reagentes de Grignard com 2-(metiltio)-imida zóis (esquema 3l) como descrito em E. Wenkert e T. W. Ferrei-ra, J. Chem. Soe,, Chem, Commun., 840, 1982; E. Wenkert et al., J. Chem. Soc.. Chem, Commun.. 637* 1979; e H. Sugimura e H. Takey, Buli, Chem. Soc. Japan, 38, 1985, 66U. Os 2-(me-tiltio)-imidazóis podem ser produzidos pelo processo descrito na patente de invençSo alemS No. 2.618.370 e referências ali citadas.
Esquema 31
H t KNCS + RNCHCH(OCH3)2 EtOH HC1 aquoso^
R CH^I -»
HS R8 210 ✓'v-' 211
R R6MgCl --- (Ph3P)2NiCl2ou NiCl2(dppp)
R 212 213 111 l
Como se mostra nos esquemas 32 - 35« a tansfor mação de Rg pode ser realizada pelos processos descritos nos esquemas 3. 28 e 30b e por reacçSo de extensão da cadeia familiares aos técnicos em que Rg comporta um grupo funcional terminal reactivo, p. ex., um átomo de halogéneo, um grupo OH -CH0, -C02Rt -C02H, -CH=CH2, -NH2, -N02, -CN, -C=NH,
OR etc. ou por reacçães de degradação, tal como a conversão de um éster num ácido ou de um alceno num aldeído.
Especificamente, o grupo hidroximetilo pode ser activado por uma reacção de deslocamento fazendo-se reagir com cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo ou com tetracloreto de carbono/trifenilfosfina para formar um derivado de cloro correspondente. Por uma reacção idêntica, podem—se obter deri vados de bromo e de iodo. 0 grupo hidroximetilo também pode ser activado por formação de derivados de para-tolueno-sulfo-nato, metano-sulfonato ou de trifluorometano-sulfonato, corres pondentes. 0 grupo hidroxilo pode ser convertido no composto de flúor correspondente por meio de agentes de fluoraçâo diver sos tais como DAST como representado no Esquema 32 · 112 Esquema 32
"DAST" CH2C12
Ψ
ch3csh Zn I
Θ
OH >
216 215
Também corao se mostra no Esquema 32. o grupo hidroxilo pode ser convertido para um derivado de ácido tiol-acético (215) . J. Y. Gauthier, Tet. Lett., 15, 1986, e no deri^ vado de tiol (2l6) por hidrólise subsequente. 0 grupo hidroximetilo do composto (17) pode ser facilmente oxidado para se obter um grupo aldeído por meio de dióxido de manganês ou de nitrato de amónio cérico. 0 grupo aldeído pode submeter-se a reacçães de extensão de cadeia tal como a reacção de Wittig ou a reacção de Wittig-Horner e entrar em reacções de formação de ligação carbono-carbono típicas como reagentes de Grignard e de lítio assim como com compostos que comportam grupos metileno activa— dos. Alternativamente, o grupo hidroximetilo pode ser directa-mente oxidado para uma função acida que, por sua vez, pode con verter-se nos derivados ésteres e amidas. Os ésteres e as ami-das podem ser preparadas directamente a partir de aldeído por oxidação com dióxido de manganês na presença de cianeto de sódio e dum álcool ou de uma amina, J. Am. Chem. Sec,, 90. 1968, 5616 e J. Chem. Soc. (c), 2355, 1971. com um
Como se mostra no esquema 33. o cloro do composto (2^) pode ser deslocado pelo aniâo do malonato de dial-quilo para fornecer o derivado de malonato correspondente (217) A saponif icação de (217) ct>m hidróxido de sódio ou com hidróxido de potássio, dá o diácido correspondente que pode ser descar-boxilado para se obter o derivado de ácido propiónico correspondente (218) mediante aquecimento até 121°C. Alternativamente (2l8) pode ser obtido directamente por refluxo de (217) 11b ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico ou o acido sulfú rico. 0 ácido livre (218) pode ser esterificado por aquecimento num meio de álcoois variados e uma quantidade catalítica de ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico ou aci^ do sulfúrico para dar os ésteres correspondentes (219). Alternativamente, podem-se obter os ésteres por reacção do ácido livre (218) com os álcoois correspondentes na presença de reagentes de acoplamento, tais como DDQ ou EEDQ. Uma reacção semelhante com diversas aminas mono- ou di-substituídas produz as amidas correspondentes (220). Uma reacção similar com mer-captanos diversos produz os correspondentes tioésteres. 115 Esquema 33
- ιι6 -/ ί
Como se mostra no esquema 3^. o átomo de cloro em (25) pode ser deslocado por um sal de sódio ou por um sal de potássio de alquil-, aril-, arilalquilmercaptanos para dar os derivados sulforetos correspondentes (221). 0 derivado amina (222) pode obter-se por tratamento de (2J>) com amoníaco ou com aminas mono—substituídas correspondentes. Alterna— tivamente, o átomo de cloro pode ser deslocado pela azida de sódio para dar uma azida intermédia que após redução com hidrogénio sobre um catalisador de metal nobre ou com um agente redutor, como o cloreto cromoso, (W. K. Warburton, J. Chem. Soe,, 2651, 1961) dá (222) em que R^q e R^ apresentam, cada um, um átomo de hidrogénio. Esta amina pode ser subsequente mente alquilada com halogenetos de alquilo ou alquilada por via redutora com aldeídos e cetonas para fornecer derivados de alquilo de (222). As aminas (222) são convertidas aos car bamatos correspondentes (22*0 sulfonamidas (223), amidas (226), ureias (222), por métodos convencionais ilustrados no esquema Jh e conhecidos pelos especialistas na matéria. 0 composto nitro (223) pode obter-se por tratamento de (25) com nitrito de sódio ou com nitrito de potássio. O nitrato (228) pode ser sintetizado por tratamento de (2Jj) com nitrato de prata, A. F. Ferris, et al., J. Am. Chem. Soc.. 75. k078, 1953. I 117 Esquema
224 725
R
R,
R 226 3 10 118 118
Esquema (Continuação)
227 A reacç3o entre o éster tiopiridílico (229) com um reagente de Grignard apropriado produz as cetonas (230)·
230 229 (R = piridilo) 119 119
Como se mostra no esquema 36 quando o grupo imi dazol em posição k e/ou posição 5 contém um aldeído (231), então podem-se formar derivados tais como hidrazonas (232). A reacção com reagentes organo-metálicos, tais como os reagentes de Grig-nard e ou reagentes de alquilo aril-lítio proporcionarão a forma ção de álcoois (233) que, por sua vez, se podem transformar em diversos grupos funcionais conhecidos pelos técnicos.
Esquema 36
231
(X=halogéneo
OH 233 VvM 11
Os compostos (23*0 que contêm uma cadeia alquilo substituído com *♦-((2-metoxi)-fenil)-piperazina (236) podem ser preparados por alquilação de halogenetos de alquilo, tal como (222.) cora derivados de piperazina (236) no seio de um dissolvente tal como DMF, etanol, DMSO, THF, etc., com ou sem a adição de um arrastador de ácido, tal como o carbonato de potássio ou o carbonato de sodio, DBU, etc., como se mostra no esquema 37« Ura método alternativo envolve a ligação de ácido carboxílico (238) com piperazina (236), com DCC ou com qualquer outra reacção de formação de ligação amida, familiar aos técnicos nesta matéria, para dar (239). A amida pode ser em seguida reduzida com hidreto de alumínio e lítio, Red-Al (hidreto de lítio-tris(trimetoxietoxi)--alumínio), diborano, etc., para fornecer (23*0 ♦ 121 Esquema 37
122 122
Alternativamente, pode-se preparar (239) por ! formação de um anião nitrogénio de (236) com uma base forte tal como n-butil-lítio, ^-Bu-Li, etc. seguido dereacção do éster (2^0).
Esquema 38
239 2^0 236 sal de Li ^/v\ νΛΛ. R = alquilo ou arilo
Como se mostra no esquema 39. o éster (2k0) pode ser obtido por esterificaç&o do ácido (238) (conhecido da técnica corrente) ou por oxidação directa do aldeído (231) com cianeto de sódio, dióxido de manganês em metanol (Corey, E. J., et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 1968, 5^16). A oxidação de 231 com NaCN, MnC>2, NH^ em metanol conduz a amida correspondente (2^1) , (Gil-man, N. W. Chem. Comm., 733, 1971.
Esquema 39
241 R'=H ou alquilo A saponificaçâo do éster (2_4θ) designará a formação de ácido carboxílico (238). 0 aldeído 231, por sua vez, pode ser formado a partir de álcool correspondente a (l_£) por aplicação de diversos métodos convencionais que incluem o clo-rocromato de piridínio (PCC), oxidações por nitrato de amónio e cério (CAN) e Swern.
Identicamente, os derivados não alquilados de hidroximetilimidazol (_l£>) podem sofrer a transformação em alde^ do, éster, ácido carboxílico e carboxamida por meio das reac-ções referidas anteriormente para os compostos alquilados. 0 grupo funcional aldeído no composto (231) pode converter-se em um heterociclo ácido pelas reacções descritas no esquema 26. O esquema 4l representa imidazóis especialmente substituídos com grupos receptores de electrões cujos aniões rea gem com 4-nitrofluorobenzeno no seio de DMF ou DMSO para gerarem o N-fenilimidazol (24^). Os compostos, tais como os aldeídos (242) e diésteres (244) transformaram-se especialmente bem. 0 grupo nitro pode ser ainda transformado de acordo com o esque- 125
Esquema 125
2k2 Rg=CH0 2h3 Rg=C02Me2kh R7,Rg=C02Me 2h5 0 esquema representa a formação do diéster (2^7) por esterificação fácil do ácido imidazo1-4,5-dicarboxí-lico (2h6) preprado pelo método de R. G. Fargher e F. L. Pyman J. Chem. Soc. 115« 1919» 217 e em seguida a alquilaçâo pelos processos anteriormente referidos para se formar o (2bS). A redução selectiva do diéster para 4-carboalcoxi-5-hidroxime til-imidazol (2^9) é realizada por agentes de redução com poder de esterificação acentuado tais como o hidreto de tri-t-butoxi-alu mínio e lítio. Os ésteres (2^8) e (2^9) podem saponificar-se por métodos convencionais. 126
Esquema ^1 126
esterificação ->
COOR
l V COOR R6 H 2^6 Vw 2J+7 R = alquilo \yw
COOR
Li(t-BuO)^AIH
COOR
Os compostos da presente invenção e a sua preparação pode ser facilmente compreendida através dos exemplos que se seguem e que sâo construídos para limitar esta invenção.
Nestes exemplos, salvo indicação em contrário, todas as temperaturas estão expressas em graus centígrados e as partes e percentagens sâo em peso. 127 127
Exemplo 1
Parte A: Preparação de 2-butil-4-cloro-l-(4-cianobenzil)-5--hidroxime tilimidazol_ A uma solução de 2-butil-4-cloro-5-hidroxime-tilimidazol (preparada de acordo com o descrito na patente de invenção norte-americana No. 4.355.040; 3,56 g, 4o mmoles, 1 eq.) em 300 ml de metanol foi adicionada, gota a gota, uma solução recente de metóxido de sódio (0,92 g de sódio, 4o mmoles, 1 eq., em 30 ml de álcool metálico). Após agitação durante uma hora, elimina-se o metanol sob vazio e o precipitado resultante foi dissolvido em 100 ml de DMF. A esta mistura adicionou-se uma solução de o^-bromo-p-tolunitrilo (8,60 g, 44 mmoles, 1,1 eq.) em DMF e agitou-se o conteúdo completo durante a noite, sob atmosfera de azoto a temperatura ambiente. 0 dissolvente foi em seguida eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em 300 ml de acetato de etilo e 300 ml de água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com porções de 300 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas e evaporadas e o produto impuro foi submetido a uma cromatogra-fia rápida sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo ljl para fornecer 6,83 g de um regioisómero sob a forma de um sólido branco: p.f. 92,5-98,0°. RMN (200 ΜΗζ,ΟΌΟΙ^) J 7,65 (d, 2H, J=8Hz); 7,13 (d, 2H, J= =8Hz); 5,30 (s, 2H); 4,46 (s, 2H); 2,49 (t, 2H, J=7Hz); 1,59 (m, 2H); 1,28 (ra, 2H); 0,84 (t, 3H, J=7Hz); Massa
Calcd. para C^gH^gN^OCl: 303,1138. Determ.: 303,1124. A continuação da eluiçâo forneceu 3,56 g do segundo regioisómero sob a forma de um sólido branco, indicado 128 / a seguir na primeira linha do Quadro 1.
Os compostos intermédios a seguir representados foram preparados ou podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, Parte A, utilizando-se imida- zóis apropriadamente substituídos e halogenetos de benzilo como compostos iniciais. > ^8 j-2 _R 1 Ri r6 !z_ R8 O 0 • • Ph 4-cn n-butilo ch2oh Cl 98,0°—100,0° <.-no2 n-butilo Cl ch2oh 56,8°-59,5° k-m2 n-butilo ch2oh Cl 11^,5°-116,5° 2-CN n-butilo Cl CH20H 93,0o-95,5° Parte B: Preparação de 2-Butil -U—cloro -1-(4-cianobenzil)-5- -cianometilimidazol
Verteu—se lentamente cloreto de tionilo (3,60 ml, h9 mmoles, 5 eq.) duma solução de 2—butil—U—cloro—1—(**--cianobenzil)-5-hidroximetilimidazol (3,0 g, 9,9 mmoles, 1 eq.) num mínimo de clorofórmio, A mistura foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente, após o que se eliminou o dissol— 129 vente 30b vazio e suspendeu o resíduo em 200 ml de tolueno. Eld^ minou-se o tolueno em evaporador rotativo e este processo processo foi repetido até se eliminarem os vestígios de cloreto de tionilo. 0 cloreto foi em seguida dissolvido num mínimo de dimetilsulfóxido e adicionada a uma solução de cianeto de sódio (2,90g,59 mmoles, 6 eq.) em 200 ml de DMSO. A solução foi agitada durante a noite sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente, após o que foi adicionado 500 ml de água e a fase aquosa extraída três vezes com 300 ml de acetato de etilo. As fases or gânicas foram secas e concentradas e o resíduo submetido a cro-matografia rápida, com 4:1 de hexano/acetato de etilo em gel de sílica para se obter 1,62 g de um produto sólido amarelo claro: P.f. 109,5°-H3,0°, RMN (200 MHz, CDCl-j) </" 7,70 (d, 2H, J=10Hz); 7,12 (d, 2H, J=10Hz); 3,51 (s, 2H); 2,60 (t, 2H, J=7Hz); 1,70 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 0,90 (t, 3H, J=7Hz).
Espectro de massa mostra M+= 312/314. Massa calculada para C H CIN^: 312,1139, Determ. 312, 1126
Os compostos intermédios que se seguem, foram preparados ou podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, Parte B, utilizando-se os imidazois correspondentemente substituídos e halogeneto de benzilo como compostos iniciais. 130
Ri R6 h- ^8_ P.F. (°C) 4-CN n-butilo CH2CN Cl (óleo)a n-butilo Cl CH2CN 117,0°-119 4-no2 n-butilo CH2CN Cl (óleo)13 2-CN n—butilo Cl CH2CN (óleo)C 3-CN n-butilo Cl CH2CN (óleo)^ a RMN (200 MHz, CDC13) </" 7,66 (d, 2H, J=7Hz); 7,12 (d, 2H, 2, J=7Hz); 5,15 (s, 2H); 3,69 (s, 2H), 2,56 (t, 2H, J=7Hz); 1,62 (t do t, 2H, J=7,7H z); 1,33 (t de q, 2H, J=7,7Hz), 0,87 (t, 3H, J=7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz). b RMN (200 MHz, CDCl^) / 8,24 (d, 2H, J=10Hz); 7,18 (d, 2H, J=10Hz), 5,20 (s, 2H); 3,67 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz); 1,64 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,85 (t, 3H, J=7Hz). c RMN (200 MHz, CDCl^)J 7,80 (d, 1H, J=10Hz); 7,64 (d, de d, 1H, J=10,10Hz); 7,53 (d de d, 1H, J= =10,10Hz); 6,74 (d, 1H, J=10Hz); 5,37 (s, 2H); 3,64 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (m, 2H); 131
1,3^ (m, 2H)j 0,85 (t, 3H, J=7Hz). d RMN (200 MHz, CDCl^) c$ 7,66 (d, 1H, J=7Hz); 7,54 (d de d, 1H, J=7,7Hz) ; 7,33 (3, 1H); 7,25 (d, 1H, J=7Hz) ; 5,25 (s, 2H) ; 3,56 (s, 2H); 2,61 (t, 2H J=7Hz); 1,69 (m, 2H) ; 1,35 (m, 2H); 0,91 (t, 3H J=7Hz).
Parte C: Preparação do ácido 2-butil-l-(4-carboxibenzilo)- -4-cloroimidazol-5-acético._ 2-butil-4-cloro-l-(4-cianobenzil)-5-(cianometil)_ -imidazol (0,5 g ) e uma solução de ácido clorídrico 12N/ácido acético glacial a 1:1 (lO ml) foram misturados e submetidos a refluxo durante seis horas. Os dissolventes foram eliminados por evaporação rotativa e os produtos sólidos resultantes foram lavados com isopropanol e filtrados. 0 líquido-mãe foi submetido a cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 1:1 para se obter 6θ mg de produto. A cromatografia em coluna rápida com isopropanol, seguida de CCF preparativa do resíduo evaporado fornecem mais 100 mg do produto. RMN (200 MHz, DMSO-dg) 7,90 (d, 2H, J= =8Hz); 7,12 (d, 2H, J=8Hz)} 5,30 (s, 2H); 3,08 (s, 2H); 2,50 (t, 2H, J=7Hz); 1,1*9 (m, 2H) ; 1,24 (m, 2H) ; 0,79 (t, 3H, J=7Hz) . Massa. Calculada para ^13^19^^2^4: 350,1033. Determ. 350,1066.
Exemplo 2 parte A:
Preparação de ácido 2—butil—4-cloro-l-(4—nitro- benzil)-imidazol-5-acético_
Agitou-se 2-butil-4-cloro-5-(cianometil)-1- 132 132
-(4-nitrobenzil)-imidazol (7,08 g) e uma mistura a 1:1 de áci^ do clorídrico 12N e ácido acético glacial (175 ml) e submeteu-se a refluxo durante seis horas. Os dissolventes foram eli^ minados por evaporaçSo rotativa e adicionado em seguida 300ml de água ao resíduo. Após alguns minutos, o produto precipitado foi recolhido e seco para fornecer 7»35 g de um produto solido: P.F. 207,0°-210,0°. RMN (200 MHz, DMSO-d^CDCl^) cf 8,20 (d, 2H, J=10Hz); 7,22 (d, 2H, J=T0Hz); 5,28 (s, 2H); 3,42 (s, 2H) ; 2,52 (t, 2H, J=7«z); 1,64 (m, 2H) ; 1,3¾ («“, 2H); 0,86 (t, 3», J=7Hz). Anál. Calculada para Cl6Hl8C1N3°4’ C, 54,63; H, 5,l6; N, 11,94. Determ.: C, 54,52; H, 5,05; N, 12,21.
Parte B: Preparação de 2-metil-4-cloro-l-(4-nitrobenzil)--imidazol-5-acetato de metilo___
Misturou-se o ácido 2-butil—4—cloro-1—(4—nitro— benzil)-imidazol-5-acético (7,35 g, 20,9 ramoles, 1 eq.); acido clorídrico 3,1 M em dioxano (34,0 ml, 105,4 mmoles, 5 eq.) e 100 ml de metanol e submetem-se a refluxo durante sete horas e meia. Os dissolventes foram eliminados por evaporação rotativa e o resíduo retomado com cloreto de metileno e hidróxido de sódio IN (300 ml de cada). As fases foram separadas e a fase orgânica lavada duas vezes mais com hidróxido de sodio IN (300 ml de cada vez), secas e concentradas para fornecerem iytU3 g de um produto sólido rosa claro: P.f. 97*5 —100,0 . RMN (200 MHz, DMSO-dg ) cf 8,23 (d, 2H, J=9Hz); 7,33 (d, 2H, j=9Hz); 5,50 (s, 2H); 3,73 (a, 2H); 3,40 (s, 3H); 2,66 (t, 2H, J=7Hz); 1,53 (m, 2H); 1,22 (m, 2H); 0,76 (t, 3H, 133 J=7Hz) . Massa Calculada para C 17^ 2C^ 3^^5 365,llUO.
Determ.: 365,1158. 2-butil-5-cloro-l-(^-nitrobenzil)-imidazol-5--acetato de rnetilo, também foi preparado pelo processo descrito no exemplo 2, Parte B, a partir do ácido 2-butil-5--cloro-1-(4-nitrobenzil)-imidazol-5-acético. RMN (200 MHz, CDC13) cT 8,23 (d, 2H, J=10Hz); 7,20 (d, 2H, J=lOHz); 5,21 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (s, 2H); t de t, 2H, J=7Hz); 1,32 (q de t, 2H, J=7Hz); 0,86 (t, 3H, J=7Hz). Massa Cal culado para C H C1N 0 ; 365,11^2. Deter.: 365,1132.
Parte C: 2-butil-4-cloro-l-(4-aminobenzil)-imidazol-5-ace-tato de rnetilo__
Uma mistura de 2-butil-4-cloro-l-(4-nitroben-zil)-imidazol-5-acetato de rnetilo (5,00 g, 13,7 mmoles, 1 eq.) ferro (2,7 g, ^7,8 mmoles, 7 eq.) ácido acético glacial (5,^7 ml, 95,3 mmoles, 7 eq.) e 250 ml de metanol, foi submetido a refluxo durante 5,5 horas. O dissolvente foi eliminado por evaporaçSo rotativa. 0 resíduo foi diluído com 300 ml de água e extraído cinco vezes com porçSes de 300 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas e concentradas. 0 resíduo foi submetido a cromatografia rápida utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 75í25 em gel de sílica para fornecer ^+,53 g de um óleo amarelo dourado que cristalizou após repouso durante diversos dias. RMN (200 MIIz, CDCl^) é 6,72 (d, 2H, J=7Hz); 6,60 (d, 2H, J=7Hz); k ,99 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3Λ7 (s, 2H); 2,6θ (t, 2H, J=7Hz) ; 1,68 (m, 2H); 1,35 (m, 2H); 0,86 (t, 3H, J=7Hz). Espectro de - 134 massa mostrou M2 = 335/337· Massa Calculada para C Η?ρΝ„0 Cl 335,1400. Determ: 335.1407.
Os compostos intermédios seguintes foram preparados pelo processo descrito no Exemplo 2, Parte C, a partir dos compostos intermédios nitro correspondentes: N—( li \\ Λ Á-d'' 6 L ^R8
Ri r6 R7 R8 P.F.(°C) 4-NH2 n-butilo ch2co2ch3 Cl (óleo)2 4-NH9 n-bu tilo Cl 0C0CH3 (óleo)b 4-NH2 n-butilo Cl ch2oh (óleo)C a RMN (200 MHz, CDCl^) J" 6,85 (d. 2H» J=7Hz); 6,63 (d, 2H, J=7Hz); 4,95 (s, 2H); 3,69 (s, 3H); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,59 (t de t, 2H, J=7,7Hz), 1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,86 (t, 3H, J=7Hz). b RMN (200 MHz, CDCl^) £> 6,74 (d, 2H, J=10Hz) ; 6,60 (d, 2H, J=10Hz); 4,97 (s, 2H); 4,95 (s, 2H); 3,56 (t, 211, J=7Hz); 1,86 (s, 3*0 ; 1,64 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,33 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,85 (t, 3H, J=7Hz). c RMN (200 MHz, CDCl^) 4 6,80 (d, 2H, J=10Hz); 6,69 - 135 / (d, 2H, J=10Hz); 5,05 (s, 2H); k,b3 (s, 2H); 2,56 (t, 2H, J=7Hz); 1,56 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,26 (t de q, 2H, J=7Hz); 0,83 (t, 3H, J=7Hz). parte D: Preparação de 2-butil-l-/ 4-(2-carboxibenzamido)ben-zil/—^-cloro-imidazol—5—acetato de metilo
Uma solução de 10 ml de clorofórmio e 2-butil-l» — _cloro-l-(^-aminobenzil)-imidazol-5-acetato de metilo (500 mg, lt5 mmole e eq.) foi misturado com uma solução de 10 ml de clorofórmio e anidrido fetálico (221 mg, 1,5 mmole, 1 eq.).
Após cinco minutos de agitação a temperatura ambiente, o produto começou a precipitar. Após 2*» horas, filtrou-se o produto, lavou-se com uma quantidade mínima de clorofórmio e secou-se para se obter 1»00 mg de um sólido branco. Após alguma evaporação , o líquido-mãe forneceu uma quantidade adicional de 200 mg do produto, as quais tinham ambas pontos de fusão idênticos: P.f. 109,5° - 112,5°. RMN (200 MHz, DMSO-d^/ 10,37 (S, 1H); 7,85 (d, 2H, J=8Hz); 7,71-7,50 (m, 5«)j 6,96 (d, 2H, J=10Hz); 5,12 (s, 2H); 3,6o (s, 2H); 3,^9 (3, 3H); 2,55, t, 2, J= =7Hz); 1,52 (m, 2H); 1,27 (m, 2H); 0,83 (t, 3H, J=7Hz). 0 ácido carboxílico pode ser titulado com hidróxido de sódio 1,ON para formar o sal de sódio. 0 espectro de massa de alta resolução mostra M-l8 (perda de água). Massa Calculada para C H C1N 0 : 465,1^55. Determ.: *»65,1^0.
Exemplo 3
Parte A: Preparação de acido 2— butil — 5—cloro — 1— (^»—nitroben— zil)-jmidazol-4-acético____
Converteram-se 4,^8 g de 2-butil-5-cloro-**- 136 -cianometil-l-(4-nitrobenzil)-imidazol no ácido carboxílico correspondente pelo processo descrito no Exemplo 2, Parte A. Não precipitar qualquer produto após adição de 300 ml de água até que o pH subiu para um valor de cerca de 3 com hidróxido de amónio concentrado para libertar o imidazol do seu clori-drato. O produto sólido precipitado era amorfo e utili zou-se acetato de etilo (5 x 300 ml) para o extrair. As fases orgânicas foram secas e concentradas para fornecerem 3,93 g de um produto sólido amarelo. A recristalizaçSo com hexano/ /acetato de etilo deu 3,06 de um produto sólido branco: P.f. = 138,0°-139,5°· RMN (200 MHz, CDC13) J 8,25 (d, 2H, J = 10Hz); 7,21 (d, 2H, J= 10Hz); 5,23 (s, 2H) ; 3,30 (s, 2H); 2,63 (t, 2H, J= 7Hz); 1,63 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,32 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C^H^ClN^O^í C, 54,63; H, 5,16; N, 11,9¾. Determinado: C, 54,75; H, 5,29; N, 12,1¾.
Parte B: Preparação de 2—butil—1-/ 4—(2—carboxibenzamido)- —benzil/—5—cloro—imidazol—4 —acetato de metilo_ 0 ácido 2-butil-5-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imi-dazol-4-acético (Parte A) foi transformado em 2-butil-l-—/ 4—(2—carboxibenzamido)—benzil/—5—cloroimidazo1 — 4 —ace tato de metil; ponto de fusão 150»5°—152,5° pelo processo descrito no Exemplo 2. RMN (200 MHz, DMSO-dg)^ 13,00 (largo, 1H); 10,40 (s, 1H); 7,87 (d, 1H, J= 8Hz); 7,67 (d, 2H, J= 8Hz); 7,71-7,52 (m, 3H); 7,02 (d, 2H, J= 8Hz); 5,13 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,52 (s, 2H); 2,59 (t, 2H, J=7Hz); 2,53 (t - 137 - de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,82 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C^H^CIN^O H20: 465,1^55· D«term. 465,1**60·
Exemplo 4
Parte As Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-metoxi-metil-l-_( 4-nitrobenzil)-imidazol.____
Misturou—se e submeteu—se a refluxo durante a noite 2-n-buti1-4-cloro-5-hidroximeti1-1-(4-nitrobenz il)-imi-dazol (10,5 g, 32,4 mmoles 1 eq.), 26 ml de ácido sulfúrico concentrado e 300 ml de metanol. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo retomado com cerca de 300 ml de água. O pH foi ajustado para 5 com hidróxido de sódio 1 N e em seguida esta porção aquosa foi extraída com 3 x 250 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram recolhidas, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vácuo para se obter 11,57 g dum óleo cor de âmbar. RMN (200 MHz, CDCl^) cf 8,22 (d, 2H, J= 8Hz); 7,15 (d, 2H, J=8Hz); 5,26 (s, 2H); 4,25 (s, 2H); 3,23 (a, 3H); 2,52 (t, 2H, J= 7Hz); 1,64 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,81 (t, 3H, J= 7^z). Análise Calculada para C H C1N 0 . (ί^Ο)^ C, 55,41; H, 6,10; Cl, 10,22. Determ.: C, 55,21; H, 6,22; Cl, 9,92.
Parte B: Preparação de 1_(4-aminobenzil)-2-n-butil-4- _______-cloro-5- (me toxime til ) -imidazol _
Adicionou-se cuidadosamente 1,0 g de paládio a 10^ sobre carvão, sob atmosfera de azoto, a uma solução de - 138 - 11*22 g de 2-n-butil-4-cloro-5-metoximetil-1-(4-nitrobenzil)--imidazol em 100 ml de metanol. 0 hidrogénio gasoso fez-se borbulhar através da solução durante 4 horas. A solução foi filtrada através de Celite^-^e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer 9,23 g de um óleo cor de âmbar. RMN (200 MHz, CLCl^) J 7,99 (s, 1H); 6,78 (d de d, 4h, J= 5,5Hz); 5,05 (s, 2H); 4,24 (s, 2H); 3,27 (s, 3H); 2,59 (t, 2H, J= = 7Hz); 1,62 (t de t, 2H, 7,7Hz); 1,32 (t de q, 2H, J= = 7,7Hz); 0,84 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para ^16^23^^^3^5 307,1451. Determinado; 307.1460.
Parte C: Preparação de 2—butil—1-/ ^-(2-carboxibenzamido)- benzil7-4-cloro-5-(me toxime til)-imidazol . — - — - - --- 0 composto em título foi preparado a partir de 1-(4-aminobenzil)-2-n-butil-4-cloro-5-(me toxime til)-imidazol (3,00 g, 9,7 mmoles, 1 eq.) e de anidrido ftálico (l,44 g, 9,7 mmoles, 1 eq.) utilizando-se o processo descrito no Exem pio 2, Parte D. A reacçSo forneceu 1,71 g de um pó esbranquiçado que foi lavado com acetonitrilo. 0 produto insolúvel foi filtrado e seco para fornecer 1,17 g de um pó branco: p.f. 165,5°-166,5°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) f 13,01 (m, 1H); 10,39 (s, 1H); 7,87 (d, 1H, J=7Hz); 7,75-7,46 (m, 5»); 7,03 (d, 2H, J=8Hz); 5,16 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 3,20 (s, 3K); 2,54 (t, 2H;:J=7Hz); 1,54 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 211, J-7,7«z); 0,83 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calcu lada para C24H26C1N3°4s C» 63»225 H» 5,75; Cl, 7,78. Determinado: C, 63,54; H, 5,76; Cl, 7,58.
Os exemplos de 5 a 18 representam-se no Quadro 1 139 e foram preparados ou podem ser preparados pelos processos descritos nos exemplos de 2 a b, a partir de derivados de ani lina correspondentemente substituídos e de um anidrido ou um cloreto de ácido adequado. Outros dissolventes, tais como o benzeno ou o acetato de etilo, podem ser substituídos por clorofórmio.
Tabela 1
CH2C02CH3 6 HO. n-butilo cl CH2C02CH3 1^+0 P.F. (°C) (óleo)3 138t.0O-líU,0°
n-butilo ci CH2C02CH3 l84,0°-l86,0°
CH2C02CH3 169,0°-170,5°
172,0°-l73,5°
Quadro 1 (cont.)
Ex. No. R *r
n-butilo Cl 0 CH20CCB3
CH2C02CH3
n—butilo Cl
13 HO
H(W02) n-butilo ci cb2co2ch3 0 · 0
OCCH3(H) H(OCCH ) ♦ » ^ wbutilò
Cl ch2co2ch3 0
n—butilo Cl CH2C02CH P . F « (°C) 140,0°-l^Uf5° 129°-131° 119°-121° ll48°-151° 159°-i6o° 175°-176°
HO
O 0 _ 1 kl - *
Quadro 1 (continuação)
(^ P.F. (°C) 199,0°-200,0° 173,5°-177,0°
n-butilo Cl CH2C02CHj 151°-153°
a RMN (200MHz, CDC13) 9,48 (largo, 1H); 7,87-7,61 (m, 2H); 7,5-7,04 (m, 8H); 6,69 (d, 2H, J= 9Hz); 4,98 (s, 2H) ; 3,45 (s, 3H); 3,40 (s, 2H); 2,56 (tn, - 143 - 2H); 1,48 (m, 2H) ; 1,26 ( m, 2H) ; ; o ,72 (t, 3H, J=7H z) . RMN (200 MH z, DMSO — V / ii ,40 ( s, , 1H ); 7,93 (m, 1H); 7 ,75 (' m, 1H); 7, 65 (d, 2H, j= 9Hz) ; 7,52 (m, 2H ); 7 ,07 (d, 2H, J= 9Hz) 1; 5,1 8 (s, 2H); 4,30 (s. 2H ); 3 ,22 (s, 3H) ; 2 ,54 (t, 2H , J=7Hz); 1,53 (t de i, 2H , J =7,7Hz); 1 ,31 (t, de q, 2H, J=7, 7HZ; 0, 84 ( t , 3H, J= 7Hz ).
Exemplo 19
Preparação de 2-butil-4—cloro-5-hidroximetil-1-(4-carboxi-benzil)-imidazol_ 0 composto em título foi preparado a partir de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-(4-cianobenzil)-imidazol pelo método descrito no exemplo 2, Parte A. RMN (200 MHz, CLCl^ + + DMS0-d6) c/" 7,96 (d, 2H, J= 8Hz); 7,13 (d, 2H, J= 8Hz); 5,33 (s, 2H); 4,4θ (s, 2H); 2,50 (t, 2H, J=7Hz); 1,57 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
Exemplo 20
Preparação de 5-acetoximetil-2-butil-l-(4-carboxibenzil)-— 4-cloroimidazol
Misturaram-se 2-buti1-1-(4-carboxibenzil)-4--cloro-5-hddroximetil)-imidazol (2,00g, 6,2 mmoles, 1 eq.), anidrido acético (l,46 ml, 15,5 mmoles, 2,5 eq.), trietil-amina (2,59 ml, 18,6 mmoles 3 eq.) e 50 ml de THF. que se agi. taram durante três dias. Ádiconaram-se 200 ml de água à solu- _ li* i+ - ção e agitou-se a mistura durante 30 minutos. 0 pH foi reduzido para 5 com ácido clorídrico concentrado e a mistura extraída com 3 x 100 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para fornecerem 2,47 g de um óleo castanho. Este produto (2tl6 g) foi dissolvido num mínimo de acetato de etilo, adicionou-se e misturou-se diciclo-hexilamina (DCHà) (l,l8 ml, 1 eq). A so lução foi deixada em repouso para evaporar lentamente durante a noite. 0 sal de DCHA, obtido deste modo, 1,U3 g, foi em seguida retornado com 100 ml de acetato de etilo e lavado com 3 x 100 ml de ácido clorídrico IN e depois com solução concen trada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo amarelo, (670 mg). RMN (200 MHz, CDCl^)tf 8,09 (d, 2H, J=10Hz); 7,05 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5,20 (s, 2H); **,98 (s, 2H) ; 2,58 (t, 2H, J= 7Hz), 1,82 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,33 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,86 (t, 3, j= 7Hz).
Análise Calculada para ^18^21^^2^4* 0, 59,26; H, 5,80; N, 7,68. Encontrado: C, 58,89; H, 6,17; N, 7,39«
Massa Calculada para ^18^21^^20¾ ’ 364,1200. Determ.: 364.1167.
Exemplo 21
Preparação de 2-butil-4-cloro-l-/ 4-trifluorometilsulfona-mido)—benzilj—imidazol—5—acetato de metilo
Uma solução de anidrido triflico (0,88 ml, 5,2 mmoles 1 eq.) em 5 rol de cloreto de metileno, vertida gota a gota, sobre uma solução de 2-butil-l-(4-aminobenzil)-
- lU5 -^-cloroimidazol-5-acetato de metilo (1,7¾ 5f? mmoles, 1 eq.) e trietilamina (1,¾¾ ml, 10,¾ mmoles, 2 eq.) em 20 ml de cloreto de raetileno, a temperatura de -78°C. A solução foi mantida a esta temperatura durante uma hora e depois deixada retomar a temperatura ambiente. Após 2¾ horas, a reacção foi interrompida com 100 ml de água e o pH ajustado para 5 com ácido clorídrico concentrado e a mistura aquosa extraída com 5 x 100 ml em cloreto de metileno. As fases orgânicas foram secas sobre sul fato de magnésio e concentradas e o resíduo submetido a croma tografia rápida utilizando como eluente hexano/acetato de eti-lo a 1:1, em gel de sílica. O produto cristalino que se formou em solução de acetato de etilo/hexano 1:1 foi isolado (1,03 g) enquanto que o produto impuro era aplicado a coluna. A croma-tografia do líquido—mãe forneceu mais 1,03 g do composto em título sob a forma de um sólido branco. Ponto de fusão 15^,0°--157,0°C. 0 produto pode ser titulado com 1 equivalente de hidróxido de sódio 1,0N. RMN (200 MHz, CDCl^)J" 7,32 (d, 2H, J= 10Hz; 6,91 (d, 2H, J=10Hz); 5,15 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3M (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz); 1,56 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 0,72 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para
Cl8H21N3°4SF3Cl! ^67,0890. Determ.: 467,0872.
Os exemplos apresentados no Quadro 2 de 22 a 25 foram preparados ou podem ser preparados pelo processo descrito no exemplo anterior, utilizando-se os 1-(aminobenzil)--imidazóis correspondentemente substituídos, em que alguns casos se segue de hidrólise convencional. - ikS -
No , Ri r6 RT R8 i ^ • 1 • o o 22 NHS02CF3 n-butilo Cl ch2oh 23 NHS02CF3 n-butilo Cl CH2OCH3 2k NHS02CF3 n-butilo Cl /CH3 CH„0CH CH 2 2 x ch3 25 NHS03CF3 n-butilo Cl J ch2co2h (óleo)a a RMN (200 MHz, CDC13) £ 7,29 (d, 2H, J= 10Hz); 6,6k (d, 2H, J= 10Hz); 5,11 (s, 2H) ; 3Λ5, (s, 2H); 2,56 (t, 2H, J= 7Hz); 1,60 ( m, 2H); 1,30 (m, 2H); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz)
Exemplo 26
Preparação de 2-butil-4-cloro-5-/ (lH-tetrazol-5-il)-metil7--l-/“3-( lH-tetrazol-5-ϋ)-benzil7-iniidazol 2-butll—4—cloro—1-(3-cianobenzil)-5-(cianome— - 147 til)-imidazol (2,00 g, 6,4 muioles, 1 eq. ) ; cloreto de amónio (0,91 g, 77 mmoles, 2,7 éq.); azida de sódio (l,ll g, 17 mmoles, 2,7 eq.) e 25 ml de DMF, foram misturados e agitados a temperatura de 80°C durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o dissolvente eliminado por evaporação rotativa. 0 resíduo foi dissolvido em 100 ml de água e 100 ml de cloreto de metileno. As fases separaram-se e a fase aquosa foi extraída previamente com duas vezes cem mililitros de cloreto de metileno. A fase aquosa a seguir foi acidificada com ácido clorídrico concentrado para pH 3. 0 sólido que precipitou foi recolhido e seco para fornecer 560 mg do composto em título, sob a forma de um sólido castanho. Ponto de fusão: 254° (escuro) 258°C (com decomposição). 0 produto quando titulado com hidróxido de sódio 1,0N mostrou a presença de exactamen-te duas funções ácido. RMN (200 MHz, DMSO-dg) J" 8,79 (d, 1H, J=7Hz); 7,69 (s, 1H); 7,53 (t, 1H, J=7Hz); 7,10 (d, 1H, J=7Hz); 5,37 (s, 2H); 4,23 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J= =7Hz); 1,53 (t de t, 2H, J= 7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= 7Hz) 0,80 (t, 3H, J=7Hz); Análise Calculada para Ci7Hi9C1Nioí C, 51,19; H, 4,80. Determinado: C, 51,04; H, 4,69.
Exemplo 27
Preparação de 2-butil-4—cloro—5—/ (1H—tetrazol—5-il)-meti 17--1-/ 4-(1H-tetrazol-5-il)-benzil7-imidazol 0 composto em título foi preparado a partir de 2-butil-4-cloro-l-(4-cianobenzil)-5-(cianome til)-imidazol pelo processo descrito no exemplo 26; ponto de fusão 228° (escuro), 229,0°—230°C (dec.)" A titulação com hidró- - li* 8 xido de sódio 1,0N mostra a presença ^Λα>_ uamente _______ çges ácido. RMN (200 MHz, DMSO-dg) ^'7,95 (d, 2, J= 7Hz) ; 7,13 (d, 2, J= 7Hz); 5,34 (s, 2); i*,23 (s, 2); 2,53 (t, 2, J= 7Hz); 1,50 (t de t, 2, J= 7,7Hz); 1,26 (t de q, 2, J= = 7Hz); 0,79 (t, 3, J= 7Hz); IR 3420 largo, 1930 largo, 7Í4O cm . Massa Calculada para C^H^CIN^. 398.1^82.
Determinado: 398.1509.
Exemplo 28
Preparação de 2-butil-i*-cloro-5-hidroximetii_i_(Í4_N_fetali- midobenzil)-imidazol_ 1- (l*-aminobenzil) -2-butil-i+_cloro-5-hidroxi-meti 1) — imidazol (l,00 g, 3,i* mmoles, 1 eq.) em 20 ml de clore to de metileno foi vertido, gota a gota, numa solução agitada de cloreto de ftaloilo (0,1*9 ml, 3,i* mmoles, 1 eq.), trie-tilamina (0,95 ml, 6,82 mmoles, 2 eq.) e 500 ml de cloreto de metileno. Após 11 dias, o dissolvente foi eliminado por evaporação rotativa e o resíduo submetido a cromatografia rápida utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 1:11, sobre gel de sílica, para fornecer 2h0 mg do composto em título sob a forma de um sólido vítreo amarelo claro; P.f. 65,0°--73,5°C. RMN (200 MHz, CDCl^) ,/(apenas picos chave) 7,97 (m, 2H); 7,79 (m, 2H); 7,^3 (d, 2, J= 10Hz); 7fll (d, 2H, J= 10Hz) ; i*, 50 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J- 7Hz) ; lf67 (m, 2H) ; 1,3/, (m, 2H) ; 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C23H22C1N3°3: i*23,13i*9. Determ.: 423,132/,. 3Α9
Exemplo 29
Preparação de 2-butil-^-cloro-l-(U-N-ftalimidobenzil) -imidazol-5-acetato de metilo_
Submeteu-se a refluxo 1,00 g de 2-butil-1--/ k-(2-carboxibenzamido)—benzil7-^-cloroimidazol-5-acetato de metilo 50 ml de metanol e 3,6 ml de ácido clorídrico 3, IN em dioxano durante seis dias. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo retomado com 100 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com 2 x 100 ml de hidróxido de sódio IN e solução saturada de cloreto de sódio, 1 x 100 ml, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. 0 resíduo foi submetido a cromatografia rápida sobre gel de sí^ lica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 75:25, para fornecer ^00 mg de um óleo que eventualmente cristali- zou. P. f, . 1^1 ,5° - 1*0, 0°. RMN (200 NHz , cdci3) cT 7,92 (m,2H) 7 ,80 (m, 2H) ; 7 Λ3 (d, 2H, J= 10Hz); 7,08 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5 ,17 (s, 2H) ; 3 ,62 (s, 3H) ; 3 ,50 (s, 2H) ; 2, 62 (t, 2H, J= = 7H z); 1,71 (t de t. 2H, J= 7 ,7Hz); 1,36 (t de q, 2H , J= = 7, 7Hz) ; s 0. 89 (t. 3H, J= 7Hz) ; Massa Cal cuia da para C25H24C1N3°4: ^65,1^55. Determ: 465,1^0.
Exemplo 30
Preparação de 2-butil-4-cloro—1-/ 4-((N-trifluorometano-sul-fonilo)-antranilamido)-benzil7-imidazol-5-aceta to de metilo 1-(^-aminobenzil)-2-butil-^-cloro-5-imida-zol—acetato de metilo (l g, 2,98 mmoles, 1 eq.), cloreto de N-(trifluorometano-sulfonilo)—antranoilo que está descrito na patente de invenção europeia No. 003836 (0,86 g, 2,99 150 150 , , mmoles, 1 eq.) e carbonato de hidrogénio e sódio (l,25 g, l4,9 mmoles, 5 eq.) foram misturados e agitados com 50 ml de cloreto de metileno, (o cloreto de ácido foi adicionado em último lugar). A reacção prosseguiu até duas horas e meia, após as quais se filtrou e se eliminou o dissolvente do fil_ trado sob vazio e se recristalizou o resíduo com acetato de etilo/hexano, para fornecer 1,07 g de cristais amarelo claro P.f. 151,0° - 152,0°. RMN (200 MHz, CDCl^) qT 9,32 (s, 1H); 8,02 (d, 1H, J= 10Hz); 7,79 (d, 1H, J= 10Hz); 7,56 (d de d 2H, J= 10, 10Hz); 7,50 (d, 2H, J= 10Hz); 7,78 (d de d, 1H, J= 10, 10Hz); 6,86 (d, 2H, J= 10Hz); 5,10 (s, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,45 (s, 2H) ; 2,45 (t, 2H, J= 7Hz); 1,52 (t de t 2H, J= 7,7Hz); 1,22 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,75 (t, 3H, J= 7Hz). A titulação do produto com hidróxido de sódio 1,000 N mostrou a presença de exactamente uma função ácida.
Análise Calculada para C25H26C1F3Ní*°5: c’ 51’155 H> k*k6i N, 9,5if. Determ: C, 50,95» H, 4,26; N, 9,67· Massa Calculada para C25H26 ClFjN^O S: 586,1264. Determ: 586.1222.
Exemplo 31
Preparação do ácido 2-butilo-4-cloro-l-/”((N-trifluorometano--sulfonilo)-antranilamido)-benzil7-imidazol-5-acético 2-butil-4-cloro-l-/~4-((N-trifluororaetano-sul fonil)-antranilamido)-benzil7imidazol-5-acetato de metilo (400 mg, 0,66 mmoles,1 eq. ) foi agitado em hidróxido de sódio 1,0 N, 0,66 ml, 0,66 mmoles ,1 eq) durante 3 horas sob atmosfera de azoto. 0 pH foi corrigido para 5 com ácido clorídrico 151 1,0 N e ο produto precipitado foi recolhido e seco para fornecer 120 mg do composto em título sob a forma de um sólido branco. 0 espectro de RMN mostra a ausência do éster metílico. 0 espectro de massa mostra um "pico" de Μ-00£. Massa calculada para C^H^CIF^N^O^S: 528,1209. Determ.: 528,1236
Exemplo 32
Preparação de ácido 2—butil-1-/ U-(2-carboxibenzamido)-benzi l/ -h- cloroimidazol-5-acético 0 composto em título foi preparado a partir de 2-butil-l-/ h-(2-carboxibenzamido)-benzi i7 -4-cloroimidazol-5--acetato de metilo pelo processo descrito no exemplo 31.
Ponto de fusão: 170,5°-175»0°C.
Os Exemplos de 33 a 53» representados no Quadro 3, foiam; realizados ou podem ser realizados pelos processos descritos nos Exemplos 30 e 31» utilizando-se as anilinas e cloreto de ácido apropriados como compostos iniciais. 152 Quaclro Ί
Ex. No · R R,
R7 R8 Z.-F. (°Q 33
KHS02cF n-butilo cl CH C0.CH_ £ A »j (óleo) 34
Cl CF.SOfc’ 3 2h n-butilo ci Cfl2C02CH3 2l8°-228° 35 CF3S°2 xy n-butilp ci CH2C02CH3
n-butilo ci CH2C02CH3
n-propilo Cl CILOH n hexilo h CH2C02CB3 153°-156° (dec.) 153 Quadro 3 (Continuação) Εχ . No . 39
^8 P.F.(°C) ch2oh 40 41 42
CH2C02CH3 ch2co2ch3
CH2QH 43
NHSO CF 2 3 CH3CH2CH=CH- Cl ch2oh 44
n-butilo Cl CB20C0CH3
NHSO CF 3 45 n-butilo
Cl ch2ococh3 46 n-butilo
cf3s°2n H CH2C02H Cl - 154 - Quadro 3 (continuação)
Ex. No. R6 R7 R8 P.F. (°C) A 7
n-butilo Cl CH2C02H »ihso2cf3 48
CK3S°2V V^^n-butilo Cla> n-butilo
H 49
n-butilo CH2CQ2H Cl 50 51 52 nhso2cf
n-hexilo Cl n-butilo Cl H ch2co2h n-butilo. Cl CH2C02CH3 74,0°-79,5° N —N// " 200,5°-205,0 'ch^n' -CH2
H
N —N
N H 53
CF3S02N H
53B
Quadro 3 ( contbinuaçao) .¾ P.F. (°C) CH2C02CH3 188,5°-l89,5 n-butilò Cl cn2oa 99,0°-102,5°
53C
CF3SO2N
H
n-butil o H
CfirjOB (ví treo)
CF3SO2N
H a R>‘N (200 UHz, CDClo) 6 8 69 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7,75 (d, lfi, J= 7Hz) ; 7,59 (d, 2H, J= 10Hz) ; 7 55 (d, 1H, J= 7Hz); 7,45 (t, 1H, J= 7Hz); 6 87 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5 06 (s, 2H) ; 3 60 (s, 3H) ;* 3 46 (s, 2H); 2 54 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1 55 (tde t, 2H, J= 7 7Hz); 1 24 (t de q, 2H, J= 7 7Hz) ; 0 78 (t, 3H, J= 7Bz). b RMN (DUSO-d-) δ 14,14 ( largo,Íh) 13.12 (largo, 1H) 7,98 (d, 1H? J=9Hz); 7,65 (d, 2fi, 'J=SHz)j (s / 1H); 7,48 (d, 1H, J=9Hz); 7,31 (t. (t, 1E, J=9Hz) 15« - 15« -
Exemplo 54
Parte A: Preparação do cloridrato de n-heptilimidato etilo________
Numa solução de capriloni trilo (30 g, 0,24 mniole ) em 25 ml de etanol absoluto arrefecido à temperatura de 0°C fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso (9,6 g, 0,26 mmole). Após sete dias a temperatura de 0°C a solução viscosa foi diluída com 250 ml de éter anidro e o produto precipitado foi filtrado por sucção através de vidro moído grosseiro e lavado abundamentemente com éter antes de se colocar sob vazio para eliminar o dissolvente residual. 0 produto foi deixado sob atmosfera de azoto à temperatura de 0°C para fornecer 22 g (rendimento de 44 fí) de um produto sólido branco. RMN (200 MHz, DMSO-dg) </ 4,40 (q, 2H, J= 7Hz); 3,30 (m, 4h) ; 2,45 (m, 4h); 1,40-0,75 (m, 12H). Espectro de Massa 172 (M-Cl).
Parte B: Preparação de 2-heptil-5-(hidroximetil)-imidazol
Num reactor com uma bomba de alta prssão colocou-se o cloridrato de n-heptilimidato de etilo (22g, 0,11 mmole), 1,3-dihidroxiacetona dímera (9,5 g, 0,053 mole) e amoníaco líquido (6θ g, 3,5 moles). Fechou-se o reactor e aqueceu-se a temperatura de 70°C durante 12 horas. 0 produto impuro, 24,7 g, foi purificado por cromatografia rápida em 300 g de gel de sílica, acetato de etilo/etanol a 10:1, para fornecer 12,7 g (medicamento de 6l de um produto sólido amarelo. P.f. 82°-84° . RMN (200 MHz, CDCl^/Acetona-d^) 6,75 (s, 1H); 4,50 (s, 2H); 4,50-4,25 (largo s, 2H); 2,60 157 157
(t, 2H, 8Hz); 1,75-1,60 (m, 2H); 1,40-1,15 (m, 8H); 0,95- -0,75 (m, 3H). Espectro de massa 196, 167 (Μ-Et), 149 (m--Et-H20.
Parte C: Preparação de 4-cloro-2-heptil-5-hidroxi-metil- imidazol_______ A uma solução de 2-heptil-5-(hidroximetil)--imidazol (l0,0 g, 51 mmoles) em etanol 1,4-dioxano, (l:l, 600 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (7,9 g, 59 m-moles).
Após agitação de uma hora a temperatura ambiente, eliminaram-se os dissolventes num evaporador rotativo e o resíduo sólido foi dividido entre acerato de etilo e água, 30O ml de cada. A fase orgânica foi lavada com 150 ml de água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 12,4 g do produto impuro. A recristalização com 6θ ml de acetato de etilo/hexano a 1:1, forneceu 5,7 g (rendimento de by$>) de cristais brancos. P.f. 134°-l40° . RMN (200 MHz, CDC13/CD^0D) cf 4,50 (s, 2H); 4,00-3,80 (largo s 2H); 2,65 (t, 2H, 5Hz); 1,80-1,60 (m, 2H); 1,40-1,20 (m, 8H); 0,90-0,80 (m, 3H). Espectro de Massa 230.
Parte D: Preparação de 4-cloro-2-heptil-5-hidroximetil- _-1 — (4-nitrobenzil)-imidazol_ A uma solução de 4-cloro-2-heptil-5-hidroxi-metil)—imidazol (5,2 g, 20,7 mmoles) em 100 ml de DMF adicionaram-se 4,3 g (31,1 mmoles) de carbonato de potássio anidro, seguido de adição de 5»^ g (24,9 mmoles) de brometo de 4--nitrobenzilo. A solução foi agitada entre 3 a 5 horas a uma temperatura compreendida entre 65° e JO°C. A mistura reaccional foi vertida num funil separador contendo acetato de etilo e água, 300 ml de cada. A fase aquosa foi extraída com 150 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram lavadas três vezes com 150 ml de agua, antes de serem secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 9,0 g de um óleo impuro castanho. A cro-matografia sob gel de sílica (^50 g) utilizando como elu-ente uma mistura de acetato de etilo/hexano (lll) forneceu 1,3 g (rendimento total de 17 $, 35$ do teórico): P.f. 110°--115° . RMN (200 MHz, CDCL^) </8,20 (d, 2H, 5Hz); 7,20 (d, 2H, 5Hz); 5,35 (s, 2H); h,U5 (s, 2H); 3,10-3,00 (m, 1H); 2,50 (t, 2H, 5Hz); 1,75-1,50 (m, 2H); 1,^0-1,10 (m, 8H); 0,90-0,75 (m, 3H). Espetro de massa 365.
Parte E: Preparação de l-(4-aminobenzil)-4-cloro-2-heptil- _ -5-hidroximetilimidazol_______ A uma solução de Í4-cloro-2-heptil-5-hidroxi-meti1—1-(^-nitrobenzil)—imidazol (l,0 g, 2,7 mmoles) em 30 ml de álcool etílico e 5 ml de ácido acético glacial, adicionou--se 2,5 S (^,8 mmoles) de ferro em pó. A mistura foi agitada e mantida sob refluxo durante 20 minutos. A solução foi arrefecida, o ferro retirado por filtração e a solução partilhada entre acetato de etilo e solução aquosa a 20?b de carbonato de potássio (150 ml de cada). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, para fornecer 0,tí g de um óleo amarelo alaranjado. A cromatografia rápida em gel de sílica 159 (25 g) utilizando como eluente acetato de etilo/hexano a 1:1, forneceu 0,7^* g (rendimento de 80^>) de um oleo amarelo alaranjado. RMN (200 MHz, CDCl^) 3/ 6,80—6,60 (ABq, ^H, 7Hz, 32Hz); 5,10 (s, 2H); h,k5 (s, 2H); 3,75-3,60 (m, 2H); 2,55 (t, 2H, 5Hz); 1,75-1,65 (m, 2H); 1,30-1,15 (m, 8h); 0,90-0,80 (m, 3H). Espectro de Massa 335.
Preparação F: Preparação de h—cloro—2—heptil—5—hidroxime— til-l-/”U-((N-trifluorometano-sulfonilo)-an-tranilamido)-benzilZ-imidazol _ A uma soluçáo de 1-( 4-aminobenzil)-*+-cloro--2-heptil-5-(hidroximetil)-imidazol (211 mg, 0,63 mmoles) em 10 ml de cloreto de metileno anidro, foi adicionado carbonato de hidrogénio e sódio (263 mg, 3,1 mmoles) seguido por cloreto de (trifluòrometanosulfonil)-antranoílo (l80 mg, 0,63 mmole). Após duas horas a mistura foi filtrada e o fi_l trado concentrado e o resíduo purificado por cromatografia rápida sobre gel de sílica (lO g, acetato de etilo) para fornecer 298 mg) (rendimento de 8l $) de um produto solido amarelo pálido. P.F. 90°-95° (dec.). RMN (200 MHz, CDCl^/CD^OD) cf7,75-6,80 (m, 8H); 5,10 (s, 2H); k,kO (s, 2H); 2,50 (t, 2H, 7Hz); 1,75-1,50 (m, 2H); 1,35-1,15 (m, 8H)? 0,95- -0,80 (m, 3H) Espectro de massa: não se observoi massa iónica devida a decomposição aparente; h2h (M-NHSO^CF^-CH^).
Exemplo 55
Parte A: Preparação de cloridrato de 3-metoxipropilimidato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com o - l6o -
processo descrito no exemplo 5^, Parte A, a partir de 3-metoxi-propionitrilo (30 g, 0,35 mole) e cloreto de hidrogénio (1^4,1 g, 0,39 mole) em 23 ml de etanol, obtendo-se 37,7 g de um sólido branco (rendimento de 6^4$) . Espectro de massa 132 (Μ-Cl).
Parte B: Preparação de 5-hidroximetil-2-(2-metoxieti1)-_-imidazol_
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 5^ Parte B. A partir de 3-metoxi-propilimidato de etilo (36,7 g, 0,22 mole), 1,3-dihidroxiace-tona dímera (l9,7 g, 0,11 mole) e amoníaco líquido (90 g, 5,3 mmoles) obtiveram-se 11 24,0 g de um sólido quase branco (rendimento de ^1$) seguindo-se cromatografia; p.f. 100°-107°C, HMN (200 MHz, DMSO-dg) J 6,70 (s, 1H) ; 24,30 (s, 2H); 3,6 (t, 2H, 5Hz); 3,20 (s, 3H); 2,80 (t, 2H, 5Hz): Es pectro de massa 156.
Parte C: Preparação de ^-cloro-5-hidroximetil-2-(2-metoxie- 190. 1 _til)-imidazol_
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 5^. Parte C. A partir de 24-hidrc> ximetil-2-(2-metoxietil)-imidazol (13,5 g, 81,7 mmoles) e N- 2 -clorossuccinimida (13,8 6, 103 mmoles) obtiveram-se 24,8 g de um sólido amarelo claro (rendimento de 29^), seguindo-se cromatografia (5OO g de gel de sílica; acetato pentilo). p.f. 102°-108°. HMN (200 MHz, CDCl^CI^OD) /24,50 (s, 2H) ; 3,85 (m, ^4H) ; 3,240 (s, 3H) ; 2,90 (t, 2H, 5Hz). Espectro de Massa 161 - r )
Parté D: Preparação de b-cloro-5-hidroxime til-2-(2-metoxi-____etil)-l-(U-ni trobenzil )-imidazol____
Este composto foi preparado de acordo com o pro cesso descrito no exemplo 5^, Parte D. A partir de ^-cloro-5--hidroximetil-2-(2-metoxietil)-imidazol (4,3 g, 22,6 g) obtém--se 2,6 g (rendimento total de 30%, 60% do teórico) de um sólido amarelo claro; p.f. 91°-95°C. RMNT (200 MHz, CDCl-j) zf 8,15 (d, 2H, 8Hz) ; 7,20 (d, 2H, 8Hz) ; 5.1*5 (s, 2H); b,b 5 (s, 2H); 3.60 (t, 2H, 5Hz); 3,20 (s, 3H); 3,15 (s, 1H); 2,80 (t, 2H, 5Hz). Espectro de massa 325.
Parte E: Preparação de 1— ( 4-aminobenzi 1)-l*-cloro-5-hidroxime- ___ti 1-2- ( 2-me toxie til) -imidazol_____
Este composto foi preparado de acordo com o pro cesso descrito no exemplo 5b, Parte E. A partir de 4-cloro-5--hidroximetil-2-(2-metoxietil )-1-( 4-nitrobenzil) - imidazol (2,2g 6,75 mmoles) e de ferro em pó, (6,7 g, 120 mmoles), obtiveram--se 1,6 g de um sólido amarelo claro (rendimento de 80%). P.f. l61*°-l67°C. RMN (200 MHz, CDCl^CD^D) (/6,80 (d, 2H, 7Hz) ; 6,65 (d, 2H, 7Hz); 5,15 (s, 2H); k,k5 (s, 2H); b,30 (s, 3H); 3.60 (t, 2H, 5Hz); 3,25 (s, 3H); 2,8 (t, 2H, 5Hz). Espectro de massa 295«
Parte F: Preparação de 1-/ 1*-( 2-carboxibenzamido ) -benzil7~4-_-cloro-5-hidroximetil-2-(2-me toxietil)-imidazol_ A uma solução de 12 ml de acetonitrilo de l-(4--aminobenzil)-4-cloro-5-hidroxime ti1-2-(2-metoxietil)-imidazol (150 mg, 0,51 mmoles) adicionou-se uma solução de 2 ml de acetonitrilo com 75 mg (0,51 mmoles) de anidrido ftálico, Após 16 2 / agitação durante a noite, a temperatura ambiente formou-se um precipitado amarelo claro. A mistura foi arrefecida para 0°C, filtrada por sucção através de um funil com vidro moído frio e o produto sólido foi lavado com acetonitrilo arrefecido, cio rofórmio e, finalmente, com éter, 2 ml de cada, para fornecer 180 mg de um produto sólido beje claro, rendimento de 80V“. P.f. 185o-}86°C (dec.). RNN (200 MHz, CDC1 /Cl^OD) J 8,05-6,95 (m, 8H); 5,30 (s, 2H); 9,50 (s, 2!l); 3,60 (t, 2H, 5Hz); 3,25 (s, 3H); 2,8 (t, 2H, 5Hz)· Espectro de massa Calculado para C H C1N 0 (Μ-2Η2θ): 907,1037. Determ. 907,1031.
Exemplo 56
Preparação de 9-cloro-5-hidroximeti1-2-(2-motoxieti1)-1-/ 9-(N-trifluoi'ometano-sulfonil)-antranilamido)-benz il7~imidazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 59, Parte F. A partir de l-(9--aininobenzil) -9-cloro-5-hidroxime til )-2-(2-metoxietil )-i mi da-zol (200 mg, 0,68 mmole), cloreto de Ν'-( trif luorome tano-sulfonilo an tranólico (l90 mg, 0,68 mmole) e carbonato de hidrogénio e sódio (280 mg, 3,3 mmoles) em 5 ml de acetonitrilo obteve-se 300 mg (8l/ó) de um sólido beje após croma togra f ia em 20 g de gel de sílica, utilizando-se como eluente acetato de etilo/álcool etílico a 20 : 1; P.f, 75°“95°C (dec. lenta marcha por CCF. RMN (200 MHz, CDC13/CD30D) J" 8,00-6,80 (m, 8H) ; 5,15 (s, 2Il); 3,5 5 (s, 2H) ; 3,60 (t, 211, 5Hz); 3,15 U, ΊΗ) ; 2,7 5 ( t. , 2M, 5Hz).
Os compostos, listados no Quadro 9 seguinte, foram preparados pelos processos descritos nos Exemplos 59,
Partes D, E e 59 Parte F ou 55, Parte F. Β,
Quadro ^ Μ Ν
KHCOB Εχ Νο^ R &£ P.F. (°C) 57 CF 50 Ν
etilo 58 CF SD * η i- propilo 59 n-butilo - ι6·3 (sólido atnorfo) (sólido amorfo) b
(sólido amorfo)C 60 61 62
CF 50 N
n-pentiloOch> etilo (sólido amorfo)^ (sólido amorfo) 188°-189,5° (ácido livre) - 16b
Quadro k (continuação)
Ex.No. R 63 ho2c
ni-propilo P.F. (°C) 181, 5°-l83° (ácido livre) 64
H02C
n-butilo 188*5°-l89,5° (Ha+ sal) 65 HO.
n-pentilo 170 ,5°-i7l,50 'γ 66 HO. (Jl^J n-hexilo 17f- 171,5° 67 HO.
P n-heptilo 181°-l82° 68
"O O- H02C 69 ho2c
<G>-ch; 70 ho2c
CH30-^)-CH2 150-152° 71 HO. «M O- CH2 175°-177° 165 - A, \ a RMN δ 8 05 (d, 1H); 7,62 (d, 23); 7,52 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,17 (a, 3H) ; 6,93 (n, 2H) ; "'7 5.13 (s, 2H); 2,61 (quart., 23); 1,15 (t, 33). b RMN <5 8,04 (d, 1H) ; 7,63 (d, 2H) ; 7,51 (d, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,13 (a, 33); 6,89 (a, 23); 5.14 (s, 2H); 3,11 (sept., 1H); 1,11 (d, 63). c RMN i 8,05 (d, 1H) ; 7,64 (d, 2H) ; 7,52 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,17 (n, 33); 6,92 (a, 23); 5 15 (s, 2H); 2,66 (t, 2H); 1,53 (quint., 2H); 1,28 (sext., 2H); 0,83 (t, 33). d RMN d 8 ,07 (d, 1H) ; 7,68 (d, 23); 7,52 (a, 23); 7,30 (a. 4H) ; 6,93 (t, 1H) ; 5,29 (s, 23); 2,83 (t, 2H); 1,56 (a, 2H); 1,24 (a, 43); 0,82 (t, 3H) . e RMNδ 8.03 (d, 1H); 7 61 (d, 2H); 7 51 (d, 13); 7.28 (t, 1H); 7.10 (a, 33); 6 91 (t, 13); 6 78 (s, 1H); 5 09 (s, 2H); 2.46 (d, 2H); 1 62 (m, 63); 0 99 (a, 5H). 166
Exemplo 72
Parte A: Preparação de 5-hidroximetil-2-mercapto-l-(^-nitro-___benzi!)-imidazo1____
Uma mistura de cloridrato de Ji-nitrobenzila-mina (75 0,^0 mmole), 1,3-dihidroxiacetona dímero (32,1 g, 0,17 mmole) e tiocianato de potássio (51»9 g, 0,53 mole) em 25O ml de butanol e ^0 ml de ácido acético glacial foi agitado vigorosamenie a temperaturaambiente durante ^8 horas. A mistura foi filtrada por Sucção e o sólido lavado trêz vezes com 300 ml de água e três vezes com 300 ml de éter antes de se secar durante a noite sob vazio, para fornecer 60,9 g (rendimento de 75%) dum pó beje amarelado. P.f. 2lh-215°^ (dec.). RMN (2OO MHz, DMSO-dg) 12,25 (s, 1H; ausente em D^O agitado); 8,20 (d, 2H, 8Hz); 7tk0 (d, 2H, 8Hz); 6,90 (s, 1H); 5,^0 (s, 2H); 5,25 (t, 1H, 5Hz; ausente em ^>2® agitado); U,15 (d, 2H, 5Hz; s em DgO agitado). Espectro de massa 265.
Parte B: Preparação de 5-hidroximeti1-2-meti 1tio-1-(^-nitro-_benzi 1) - imidazo 1____
Uma solução etanólica de etóxido de sódio foi preparada por adição gradual de hidreto de sódio (0,70 g de hidreto de sódio a 60$ em óleo mineral, 17,6 mmoles) a 150 ml de etanol absoluto. A esta mistura adicionaram-se 3,9 g (l^,7 mmoles) de 5—hidroximetil—2-mercapto—1—(^-nitrobenzil)-imi— dazol (3,9 g, 19,7 mmoles) e agitou-se em seguida, durante 5 a 10 minutos, adicionando-se depois iodometano (2,5 g, 1,1 ml, 17,6 mmoles). Após agitação durante 3 horas, à temperatura ambiente a mistura foi concentrada num evaporador rotativo e o - 167 -
resíduo foi partilhado entre 500 ml de acetato de etilo e 250 ml de água. A fase aquosa foi subsequentemente extraída com 250 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com 150 ml de água, 150 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecerem 4,1 g g de um sólido amarelo acastanhado. A recristalizaçSo com acetato de etilo forneceu 2,6 g (rendimento de 64 dum pó amarelo acastanhado claro: P.f. l60°-l62°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) £ 8,20 (d, 2H, 7Hz); 7,30 (d, 2H, 7Hz); 6,95 (s, 1H); 5,40 (s, 2H); 5,20 (t, 1H, 5Hz; ausente em D^O agitado); 4,40 (d, 3H, 5Hz; s em D^O agitado); 3,40 (s, 2H; mono-hidrato; çf 3,5 em D^O) ; 2,45 (s, 3H); Espectro de Massa 279.
Parte C: Preparação de 1—(4-aminobenzil)-5-hidroximetil-2-_- (me ti 1tio)-imidazol_
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 54, Parte E, a partir de 5-hidro-ximetil-2-metiltio-l-(4-nitrobenzil)-imidazol (21 g, 75,2 mmo-les) e ferro em pó (75 g, 1,3 moles) obtendo-se 13,5 g (rendimento de 72 $) de um sólido higroscópico amarelo. RMN (200 MHz, CDC13) S 6,90 (s, 1H); 6,85-6,45 (q, 4h, 5Hz, 51Hz); 5,10 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 2,40 (s, 3H). Espectro de massa 249.
Parte D: Preparação de 1-/ 4-(2-carboxibenzamido)-benzil/-_-5-8idroximetil-2-(metiltio)-imidazo1_
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 55, Parte E, portanto neste caso - l68 - a reacção realizou-se em clorofórmio e o produto foi lavado com clorofórmio e éter. A partir de 1-(^t-aminobenzil)-5-hidro-ximetil-2-(metiltio)-imidazol (323 mg, 1,3 mmoles) e anidrido ftálico (192 mg, 1,3 mmole ) obtiveram-se ^t88 mg (rendimento de 95/k) do composto em título sob a forma de um pó amarelo; ponto de fusão, 115°-ll8°C, com decomposição. RMN (200 MHz, CDCL3/DMSO-d6) /9,80 (s, 1H); 8,00-6,85 (m, 9H); 5,20 (s, 2H); 9,kO (s, 2H); 2,50 (s, 3H). Espectro de massa 379 (m-h2o).
Exemplo 73
Preparação de 1-/ (2 — carboxibenzamido ) -benzil-5-hidroxime- til-2-metoxi-imidazol_
Repetindo o procedimento do Exemplo 72, Partes C e D, mas utilizando 5-hidroximetil-2-me toxi-l-(4-nitro benzil)-imidazol como composto inicial na Parte C, prepara-ee o composto 1-/ 4-(2-carboxibenzamido)-benzil7-5—hidroximeti 1--2-metoxi-imidazol.
Exemplo 7^
Parte A: Preparação de ácido trans—2-(trifluorometano-sul-_fonamido)-ciclo-hexanocarboxílico_
Sintetizou-se o trans-2-(trifluorometano-sul-fonamido)-ciclo-hexanocarboxilato de etilo, a partir de trans- -2-aminociclo-hexanocarboxilato de etilo / E. J. Moriconi e P.H. Mazzocchi, J. Qrg, Chem. , 31, 1966, 1372 ~J pel o processo descrito no exemplo 21. Em seguida, hidrolizou-se o produto impuro (2,59 g, 8,55 mmoles, 1 eq.) por refluxo em hidróxido - i6g - de sódio 1,00N (26,5 ml, 26,5 mmoles, 3,1 eq.) durante a noite, sob atmosfera de azoto. Adicionou-se em seguida 100 ml de água e ajustou-se o pH para 3, utilizando-se HC1 IN. A fase aquosa foi extraída com 3 x 100 ml de acetato de etilo, as fases orgânicas secas com sulfato de magnésio e concentradas para fornecer um sólido branco cristalino que foi recristali-zado com cloreto de n-butilo. Obtiveram-se 1,71 g de produto. P.f. 114,5°-ll8,5°. RMN (200 MHz, DMSO-dg) «f 12,47 (largo s, 1H); 9,52 (largo, 1H); 2,35 (d, de d de d, 1H, J= 10,10,4Hz); 2,10-1,13 (m, 9H). Análise Calculada para Cg B^F^NO^S: C, 34,91; H, 4,39; N, 5,09. Determ. C, 34,73; H, 4,22; N, 5,04.
Parte B: Preparação de 2-butil-4-cloro-l-/~4-(trans-2-(tri-fluorometano-sulfonamida)-ciclohexanocarboxamido)-benzil7-imidazol-5-acetato de metilo e de 2-butil--4-cloro-l-/~4-(cis-2-(trifluorometano-sulfonamida)--ciclohexanocarboxamida)-benzil/-imidazol-5-ace tato _de metilo
Misturaram-se o ácido trans-2-(trifluorometa-no-sulfonamida)-cicloheotano-carboxílico (500 mg, 1,82 mmole ), 1eq) e cloreto de tionilo (2,30 ml, 31,5 mmoles, 17,3 eq) e submeteu-se a refluxo durante duas horas. 0 excesso de cloreto de tionilo foi eliminado sob vazio e o resíduo suspenso em tolueno. Eliminou-se o tolueno por evaporação rotativa e repetiu-se o processo para eliminar os vestígios de cloreto de tionilo. A evaporação rotativa final forneceu 460 mg de cloreto de ácido"cristalino branco que foi utilizado sem outra purifi- 17 3 cação (iV. 1789 cm ^). Misturaram—se 2-buril-í»-cloro-l-(4-ami-nobenzil)-imidazol-5-a.cetato de metilo (530 mg, 1,57 mmole, 1 eq) cloreto de trans-2-(trifluorometano-sulfonamido)-ciclo--hexanoilo ( 46o mg, 1,57 mmole, 1 eq) e carbonato de hidrogénio e sódio (400 mg, 4,70 mmoles, 3 eq) que se agitaram em 20 ml de clorofórmio durante a noite. Em seguida, adicionaram--se 100 ml de água e corrigiu-se o pH para 4 com HC1 IN. A fase aquosa foi extraída com 3 x 100 ml de cloreto de meti-leno e as fases orgânicas secas e concentradas. A cromatogra-fia rápida de gradiente do resíduo em hexano/acetato de etilo a 6θ:4θ para acetato de etilo a 100$ sob gel de sílica, forneceu dois isómeros; ambos foram isolados sob a forma vitrea. 0 produto que eluíu mais rapidamente foi i isómero cis, em quantidade menor (170 mg), enquanto que o isómero trans em maior quantidade ( 520 mg) eluiu mais lentamente.
Isómero trans; RMN (200 MHz, CDCl^) <sf 8,18 (s, 1H); 7,42 (d, 2H, J= 10Hz); 6,8*+ (d, 2H, J= 10Hz); 6,47 (largo d, 1H, J= 8Hz) ; 5,07 (s, 2H); 3,72 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 2,53 (t, 2H, 7Hz); 2,24-1,12 (m, 13Hz); 0,82 (t, 3H, J= 7Hz); Análise Calculada para C H CIF-N^O.S; C, 50,63; H, 5,44; N, 9,45. Determ. C, 50,64; H, 5,44; N, 9,16. Massa calculada para C25H32C1F3N4°5S 592,1734. Determ. 592,1731.
Isómero cis; RMN (200 MHz, CDCl^ £ 7,94 (a, 1H); 7,42 (d, 2H, J= ,10Hz) ; 6,88 (d, 2H, J= 10Hz) ; 6,52 (largo d, 2H, J= 8Hz); 5,11 (s, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,48 (s, 2H); 2,56 (t, 2H, 7Hz); 2,29-1,25 (m, 13H); 0,86 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C^H^CIF^N^O^S: 0, 50,63; -17 1 Η, 5,^ . Determ. C, ^9,87; Η, 5,65. Massa Calculada para C25H32C1F3NU°5S; 592,173^. Ueterra. 592,1689.
Exemplo 75
Parte A: Preparação de 2—butil-U,5-dicianoimidazol
Misturaram-se e submeterem-se a refluxo sob atmosfera de azoto o cloridrato de pentamimidato de etilo (^+2,66 g, 257,8 mmoles, 1 eq) , diaminomaleoni trilo (27,90 g, 258,1 mmoles,leq) e kOO ml de piridina. 0 dissolvente foi eliminado por evaporação rotativa. 0 resíduo foi retomado com acetato de etilo e filtrado através de uma placa de 7,62 cm x x 10,l6 cm (3" x U" ) de florisil. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo submetido a cromatografia rápida com hexano/acetato de etilo a 60:^0 em gel de sílica para fornecer 16,59 g de um sólido amarelo que foi utilizado na fase seguinte sem mais modificaçSes. Uma amostra analítica foi preparada por recristalização de produto impuro (3,03 g) com uma mistura de éter/hexano para fornecer 1,55 g de cristais amarelos; p.f. 108,0°-109,0°. RMN (200 MHz, CDCl^) J 2,86 (t, 2H, J= 7Hz); 1,77 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1, J*1 (t de q, 2H, J= = 7,7Hz); 0,98 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C9H10N4; c’ 62>°5; H* 5,79; N, 32,16. Determ. C, 62,28; H, 5,81; N, 32,22. Espectro de massa mostra pico M-H. Massa calculada para C^ H^N^—H: 173,0827. Determ. 173,0785.
Parte B: Preparação de 2—butil-í*, 5-diciano-l-( 4-nitrobenzil) --imidazol
Pelo processo descrito no Exemplo 1 Parte A 172 utilizando-se brometo de 4-nitrobenzilo como agente de alquil-ação, preparou-se 2-n-butil-4,5-diciano-l,^-nitrobenzilimida-zol a partir de 2-n-butil-**, 5-dicianoimidazol. 0 produto foi obtido sob a forma de um óleo. RMN (200 MHz, CDCl^) </ 8,29 (d, 2H, , J= 10HZ; ); 7,29 (d, 2H, J= 10Hz); 5,36 (s, 2H); 2,67 (t, 2H, . J= 7Hz); ; 1,70 (t de 2H, J= 7,7Hz); 1,36 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,86 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para
Cl6H15N5°2: 309,1225. Determ. 309,1211.
Parte C: Preparação de l-( 4-aminobenzil)-2-bu t il^t, 5-di ciano-__imidazol_
Uma mistura de 2-butil-^,5-diciano-l-(4-ni-trobenzil-imidazol, (2,00 g, 6,5 mmoles, 1 eq), dicloreto de estanho di-hidratado (7,30 g, 32,3 mmoles, 5 eq) e 13 ml de etanol foi agitada e aquecida à temperatura de 70°C durante 50 minutos. Interrompeu—se a reacçSo vertendo a mistura sobre gelo e ajustou-se o pH para 8 com solução de carbonato de hidrogénio e sódio aquosa saturada. A mistura aquosa foi extraída com 3 χ 100 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas, para fornecerem um óleo espesso cor de âmbar. Este óleo foi submetido a cromatografia rápida em gel de sílica em 75:25 a 70:30 de hexano/acetato de etilo para fornecer 330 mg de cristais amarelos; P.f. 99,0°-103,5°C. RMN (200 MHz, CDCl^ rf 6,97 (d, 2H, J = 10Hz); 6,68 (d, 2H, J= 10Hz); 5,10 (s, 2H); 2,69 (t, 2H, J= 7Hz); 1,72 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,38 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,91 (t, 3H, J= 7Hz), Massa Calculada para 0ι6Η17Ν5: 279,1^83. Determ. 279,1^89. 173 f V_
Parte D: Preparação de 2-butil-*t, 5-diciano-l-/ *4-((N-triflu-orome tano-sulfonil)-antranilamido)-benzi17-imidazol_ 0 composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 30 partindo de l-(4-aminobenzil)-2--butil-*4»5-dicianoimidazol e do cloreto do ácido N-(trifluo-rometano-sulfonil)-antranílico. RMN (200 MHz, CDCl^ + DMSO- -d6) / 7,98 (d, , 1H, J= 7Hz); 7,32 (d, 2H, J =7Hz); 7, Λ7 (d de d, 1H, J= 7, ,7Hz); 7,2*4 (d de d, 111, , J= 7 ,7Hz); 7, ,15 (d, 0 > J = 7,7Hz); 5,32 (s, 2H); 2,75 u» 2H, J = 7Hz); ] L , 70 (t de t, 2H, J= : 7,7Hz); 1,37 (t de q, 2H, J = 7,7Hz; ); 0, 92 Ui , 3H , J= 7Hz) . Massa Calculada para C2*4 H 21F3N6°: 3S 5 ► 503,13^8. Determ. 530,13*0.
Exemplo 76
Parte A: Preparação de 1 — / *4—(N—benzilamino)-benzi 17-2-b u til-___-*4-cloroimidazol-5-acetato de metilo_
Uma mistura de 1-(4-aminobenzil)-2-buti l-*4--cloroimidazol-5-acetato de metilo (l,00 g, 2,0 mmoles, 1 eq), benzaldeído (0,30 ml, 3,0 mmoles, 1 eq), de peneiros moleculares em pó de (o suficiente para se formar uma pasta) e ho ml de tetra-hidrofurano foi agitada durante a noite. No dia seguinte, adicionou-se mais 2,2 ml de benzaldeído e de óxido de alumínio ácido (actividade 1, lg) e agitou-se a posta durante mais 2*4 horas. Os produtos sólidos foram filtrados e o dissolvente proveniente do filtrado eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em 10 ml de metanol e adicionado com ciano-boro-hidreto de sódio (θ,19 g, 3|0 mmoles, 1 eq). A mistura foi agitada durante 2*4 horas, após o que o dissolvente foi elimi- - 17 4 nado sob vazio para fornecer um óleo verde que foi submetido a cromatografia rápida em gel de sílica e hexano/aceta to de etilo a 70:30 para fornecer 740 mg dum produto sob a forma dum oleo. pMN (200 MHz, CDCl^ J 7,b2 -7,2b (m, 5H); 6,74 (d, 2H, J= 7Hz); 6,56 (d, 2H, J= 7Hz); 4,98 (s, 2H); 4,31 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,48 (s, 2H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (t de t, J= 7,7Hz); 1,35 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C24H28C1N3°2: 425,1868. Determ. 425,1853.
Parte B: Preparaç3o de 2-butil-l-/ 4-(N-benzil-N-(2-tri- fluorometano —sulfonamido)-benzo il)-amino)-benzilj-_-4-cloroimidazol-5-acetato de metilo_ 0 composto em título foi preparado a partir do composto da Parte A pelo processo descrito no exemplo 30. RMN (200 MHz, CDCl^) 7,59 (d, 1H, J= 10Hz); 7,33-7,16 (m, ÓH); 6,89 (d, 2H, J= 10Hz); 6,76 (d, 2H, J= 10Hz); 6,93-6 ,70 (m, 2H); 5,12 ( s, 2H); 5, 02 (s, 2H) ; 3 ,55 (s, 3H); 3,39 (s, 2H); 2,47 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,64 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J= 7,7Hz) ; 0,88 (t, 3H, J= 7Hz ). Análise Calculada para C32 H32C1F 3N4°5S: C, 56,76 H, 4,76; N, 8,27. Determ. C, 56,64; H, 4,90; N, 7,98.
Exemplo 77
Parte A: Preparação de 2—n—butil-4-cloro-5-metoximetil— -1-/ N-metil-4-aminobenzil7-imidazol
Misturou—se e submeteu-se a refluxo durante a 175 - noite 10,9*4 g çje l-( *4-aminobenzil)-2-n-butil-*4-cloro-5--(metoximetil)—imidazol e 150 ml de formato de etilo. O ex cesso de formato de etilo foi eliminado sob vazio e adici^ naram-se outros 150 ml e submeteu-se a mistura a refluxo novamente durante a noite. Eliminou-se sob vazio o excesso de formato de etilo e submeteu-se o resíduo a cromatogra-fia rapida em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura hexano/acetato de etilo a 1:1 para se obterem 9,52 g de um óleo dourado que cristalizou lentamente,após vários dias. Este óleo (9»^0 g, 28 mmoles, 1 eq), foi dissolvido em THF e adicionado lentamente com LAH (lM em THF, 8*4,0 ml, 8*4 mmoles, 3 eq) por meio de uma seringa sob atmosfera de azoto.Após agitação durante 1 hora, a mis tura foi processada como descrito por Fieser e *ieser,
Vol. 1, pág. 58*4 (processo de Steinhardt) para fornecer 8*^7 S de um óleo cor de laranja. RMN (200 MHz, CDCl^) ^ 6,8*4 (d, 2H, J=10Hz); 6,55 (d, 2H, J= 10Hz); 5,02 (s, 2H) *4,26 (s, 2H); 3,27 (s, 3H); 2,8l (s, 3H) ; 2,58 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (t de t, J= 7,7Hz); 1,35 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C17H2*4C1N3°: C* H* 7,52; N» 13»°6*’ Deter. C, 63,60; H, 7,61; N, 12,86.
Parte B: Preparação de 2—n—butil—*4-cloro-5-met°xi_me6il- — 1—/”*4— (N—me til—2—carboxi —3,6-dicloro-benzamida) - -benzi 17 -imidazol
Fez-se reagir 2-n-butil-*4-cloro-5-metoxime- til_i_/'*N-metil-^-aminobenzil7-imidazol (2,00 g, 6,2 mmoles 1 eq) com anidrido 3,6-dicloroftálico (l,35 g, 6,2 mmoles, 17ο ./ \ / " / 1 eq) pelo processo descrito no exemplo 2, Parte D, para fornecer 2,37 g de um pó branco; P.f. 120,0°-123,5°C. 0 espectro RMN revela uma mistura de dos compostos em DMSO-d^. RMN (200 MHz, DMSO-dg) J (apenas o conp. principal) 14,25 (m, 1H); 7,76-6,85 (m, 6h); 5,09 (s, 2H); 4,18 (s, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,37 (t, 2H, J= 7Hz); 1,38 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,21 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,77 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C25H26C13N3°4: C, 55,72; H, 4,86; Cl, 19,7**. Determ. C, 55,**8; H, 4,88; Cl, 19,77.
Exemplo 78
Parte A: Preparação de 2-n-butil-l-(4-carbometoxi-benzil)-_-^-cloro-5-(metoximetil)-iiridazol_
Misturou-se e submeteu-se a refluxo durante a noite 17,6 g de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-(4-carbo-xibenzil)-imidazol, 500 ml de metanol e 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Em seguida adicionaram-se cuidadosamente 100 g de carbonato de potássio a esta solução que foi arrefecida sobre gelo. A mistura reaccional foi agitada durante duas horas e meia. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em um litro de água. A mistura aquosa foi extraída com 3 x 400 ml de acetato de etilo.
As fases orgânicas foram reunidas e secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer 15,2 g de um óleo. RMN (200 MHz, DMSO-dg) ,/8,46 (d, 2H, J= 9Hz); 7,68 (d, 2H, J= 9«z); 5,82 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 4,37 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 3,02 (t, 2H, J = 7Hz ) ; - 177 2,01 (t de t, 2H, J= 7,7«z); 1,77 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 1,33 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para Ci8H23C1N2°3 C, 61,62; H 6,6l; N, 7,99. Determ. C, 6l,79; H 6,78; N, 7,82.
Parte B: Preparação de 2-n-butil-l-(4-carboxibenzil)-4-_ -cloro-5-(metoximetil)-imidazol_
Misturou-se e submeteu-se a mistura a refluxo durante quatro horas, 2-n-butil-l-(4-carbometoxibenzil)-4--cloro-5-(metoximetil)-imidazol (l5,2 g, *0,3 mmoles, 1 eq), hidróxido de potássio 0,5 N em metanol (130 ml, 65,0 mmoles, 1,5 eq), 10 ml de água e 50 ml de metanol. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em 3OO ml de água. Corrigiu-se o pH para 4 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se esta mistura aquosa com 3 x 300 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente sob vazio, recristalizando-se o resíduo impuro com hexano/cloreto de metilo para se obterem 9,6 g de um sólido branco; P.f. 126,5°-127,5°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) /12,95 (largo s, 1H); 7,93 (d, 2H, J= 9«z) ; 7,16 (d, 2H, J= 9Hz); 5,30 (s, 2H); 4,31 (s, 2H); 3,19 (s, 3H); 2,50 (t, 2H, J= 7Hz); 1,49 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,24 (t, de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,80 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calcu lada para C H^CIN^ s C, 6θ,62; H, 6,29; N, 8,32. Determ. C, 60,89; H, 6,10; N, 8,03. 173
Parte C: Preparação de 2-n-butil-l-/ 4-(N-)2-carboxifenil)--carboxamido)-benzil7-4-cloro-5-metoximetil)-imi-dazol
Misturou-se e submeteu-se a refluxo durante seis horas 2-n-butil-l-( 4-carboxibenzil)-4-cloro-5-(metoxi-metil)-itnidazol (6,00 g, 17,8 mmoles, 1 eq), cloreto de ti(3 nilo (13,0 ml, 178 mmoles, 10 eq) e 100 ml de clorofórmio. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e dissolveu-se o resíduo em tolueno. 0 dissolvente foi eliminado num evaporador rotativo e a evaporação do tolueno repetiu-se para eliminar todo o cloreto de tionilo. Deste modo, obtiveram-se 6,0 g, de um cloreto de ácido sob a forma de uma goma cor de âmbar. IV 1776, 17^5 cm ^. Çissolveu-se ácido antranílico 0,737 g, 5,36 mmoles, 1 eq) em hidróxido de sódio 1^000 N (10,75 ml, 10,7 mmoles, 2 eq) e 100 ml de água arrefecida em gelo. 0 re
ferido cloreto de ácido (l,91 g, 5,36 mmoles, 1 eq) dissol-veu-se em 50 ml de THF e adicionou-se lentamente por um funil de gotejamento a solução de ácido antranílico arrefecida e agitada. No dia seguinte adicionou-se mais ácido antranílico (74 mg, 0,536 mmole, 0,1 eq) para obter a reacção completa. Após 1,5 horas a solução foi acidificada para pH 5 com ácido clorídrico IN e extraída com 100 ml de acetato de etilo. A fase de acetato de etilo foi em seguida lavada com 3 x 50 ml de água e uma vez 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio, seca em sulfato de magnésio e eliminado o dissolvente sob vazio para fornecer 2,28 g de um vidro castanho. Este vidro foi dissolvido numa quantidade mínima de acetato de etilo e adicionado com diciclo-hexilamina ("DCHA", 1 eq). 0 sal não 179 χ cristalizou e portanto foi submetido a cromatografia rápida em gel de sílica, iniciando-se com acetato de etilo a 100$ e terminando-se com acetato de etilo/isopropanol a 1:1 para se obterem 1,44 g de um óleo. Este óleo foi dissolvido em 100 ml de acetato de etilo, adicionado com um mínimo de meta nol e lavou-se com 2 x 50 ml de ácido clorídrico IN. A fase acetato de etilo foi seca com sulfato de magnésio e o dissol vente eliminado para se obterem 0,52 g de um óleo âmbar. RMN (200 MHz, CDCl^ J 12,53 (s, 1H); 8,91 (d, 1H, J=8Hz); 8,23 (d, 1H, J= 7Hz); 8,08 (d, 3H, J= 7Hz); 7,62 (t, 1H, J= 6Hz); 7,11 (t, 2H, J= 7Hz); 5,30 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 3,30 (s, 3H); 2,72 (t, 2H, J= 7Hz); 1,72 (t de t, 2H, J= = 7,7Hz); 1,31 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,83 (t, 3H, J= 7Hz).
Análise Calculada para C^Hg^ClN^O^.(H20)^ ^ : C, 59,81: H, 5,85; Cl, 7,36. Determ. C, 59,78; H, 6,38; Cl, 7,51-
Os exemplos 79 a 84, incluídos no Quadro 5 foram preparados ou podem ser preparados pelo processo descrito no exemplo 78 ou por métodos convencionais. 1806
Ex. No . R6 R7 R8
Quadro 5
R
13
R
P.F. (°C)
N —N 79n-butilo Cl CHo0CH„ // \\
2 3 - „N
Η N H ( 300)a 80 n-butilo Cl gl n-butilo Cl
(vidro) b (sólido branco)
H82 H-butilo Cl CH20CH3 -N 1^9°-152°
COOH
P - isómero
-18 L
Quadro 5 (continuação)
Ex. No, Rg ^ Rg 83 n-butxLo Cl CH20CH3
-136° COOH isólero
a RMN^(200 MHz, DUSO-dg) <5 8,01 (d, 2H, J= 7Hz) ; 7,17 (d, 2H, J= 7Hz); 5,31 (s, 2H); 4,27 (s, 2H); 3,18 (s, 3H); 2,50 (t, 23, J= 7Hz); 1,50 (t de t, 2H, J= 7 7Bz) ; 1,21 (t de t,2H, J= 7,7Hz); 0.80 (t, 3H, J= 7Hz). b RMNxí(200 MHz, CDC13) δ 11,52 (s, 1H) 8,55 (d, 13, J= 7 Hz); 8,0 (d, 23, J= 7Hz) 7,41 (t, 13, J= 7Hz); 7,14 (d, 2H, J= 7Hz); 7,04 (d, 13, J= 7Hz) ; 5,30 (s, 2H); 4,25 (s, 2H) ; 3,30 (s, t de 3H),; 2,73 (t, 2H, J= 7Hz); 2,60 (s, 3B) ; 1,68 ( t, (largo), 2H) ; 1,29 (t de q, 2H, J-7,7Bz); 0.81 (t, 3H, J= 7Bz) . c RMN 5(200 VRz, CDC13) δ 12,05 (s, 1H) ; 8,88 (d, 1H, J= 7Hz); 8,23 (d, 2B, J= 8Bz); 8,11 (d, 1B, J= 7Bz); 7,51 (t, 1H, J= 7Bz) ; 7^5-7 ,11 (a, 3B) ; 5;29 (s, 2H); 4,.31 (s, 2H) : 3.,29 (s, 33); 2,62 (t, 2B, J= 7Hz); 1,53 (t de t, 23, J= 7,7Bz); 1,26 (tde q, 23 J=7,7Bz); 0,75 (t, 3H, J= 7Ηζ)ϊν: 1621,753 cm-1. 182 -
Exemplo 85
Parte A: ^reparação de U*-metilbifenil-3-carboxilato de _me tilo________ A uma solução agitada de 25,2 g de 3-iodoben-zoato de metilo e 21,0 g de 4-indotolueno a uma temperatura compreendida entre 180°—190°C sob atmosfera de azoto, adici_o naram-se 30,3 g de pó de cobre em porções, durante uma hora. Qu ando se tinha adicionado aproximadamente um terço da quantidade de cobre iniciou-se a reacção e a temperatura aumentou expontaneamente para 2^0°C. A mistura foi deixada arrefecer até 210°C, em seguida foi mantida a 210°C durante a adição do restante cobre e por mais uma hora. A mistura foi deixada em repouso a arrefecer até à temperatura ambiente, foi filtrada utilizando benzeno como dissolvente; o filtrado resultante foi concentrado sob vazio para fornecer um produto impuro. A cromatografia em coluna em gel de sílica (elui-ção = 50-100/b benzeno/hexano) seguida por destilação forneceu 7,60 g de h'-metilbifenil-3-carboxilato de metilo / P.f. ll40-115°C (0,025 torr)7 como um óleo incolor; RMN (200 MHz, CDC13); ^8,27 (largo S, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,39 i*2B2' ; 3’9k (s» 3H); 2’^1 (s, 3H).
Os compostos iniciais de metilbifenilo que se seguem foram preparados utilizando—se o processo anterior. - 1’83 CH. CO„Me
no2 b CH.
λ / \\ / RMN (200 MHz, CDCl^ J7,78 (d, 1H); 7,^6 (d, 1H); 7,35 (t, 2H); 7,19 (s, i»H); 3,6b (s, 3H); 2,37 (s, 3H) /7,80 (d de d, 1H); 7,57 (t de d, 1H); 7,^1 (», 2H); 7,19 (s, 4H); 2,37 (s, 3H)
Alternativamente podem preparar-se V-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo (composto a_) e ^'-metilbi-fenil—2-carboxilato de tert—butilo, quimicamente,como descrito por A. Myers através do processo de 5 fases seguinte.
Fase 1: FreparaçSo de cloreto de 2-metoxibenzoílo A 30 g de ácido 2-anísico num balão de fundo redondo de 500 ml adicionam-se, gota a gota, 50 ml de cloreto de tionilo. Após a adição de todo o cloreto de tionilo a mis % tura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Destilou-se o excesso de cloreto de tionilo mediante aspiração da água e o líquido restante foi destilado sob vazio (82°/0,7 mm Hg). 0 cloreto de 2—metoxibenzoílo desejado obtem-se sob a forma de um líquido incolor, 32 g.
Fase 2. Preparação de U,4-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)--oxazolina 20 g de 2-amino-2-metil-l-propanol dissolve- ram-se em 100 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se a mistura com gelo. Entretanto, colocaram—se num funil de go — tejamento 17 g de cloreto de 2-metoxibenzoílo preparado na fase 1, diluiu-se com 50 ml de cloreto de metileno e adicionou-se gota a gota. Após a adição do cloreto de ácido, o banho de arrefecimento de gelo foi retirado e a mistura reac cional foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A mistura reaccional foi concentrada para eli. minar o dissolvente e os produtos sólidos obtidos foram triturados com água, recolhidos por filtração e lavados com água. Os produtos sólidos obtidos deste modo, foram secos sob vazio para fornecer um sólido incolor, 20,5 g. 0 produto foi colocado num balão de fundo redondo de 200 ml e adicionou-se 22 ml de cloreto de tionilo lentamente ao produto sólido, sem qualquer dissolvente. No início da adição, a reacção foi vigorosa, mas era controlável. Após a adição do cloreto de tionilo estarconnpletada, a mistura reaccional amarela foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Esta mistura foi vertida em 200 ml de éster e o sólido resultante foi recolhido e lavado com éter. 0 prpduto sólido foi dissolvido em 100 ml de agua e o pH da solução corrigido para 10 mediante adição de hidróxido de sódio IN. A solução aquosa foi extraída com éter por três vezes. Os extractos etéreos reunidos foram secos com sulfato de sódio concentrados para fornecerem o produto desejado sob a forma de um sólido branco, 18 g; p.f. 70°-72°C. - 285 -
Fase 3: Preparação de 2-(^'-Metilbifenil-2-il)-h,4-dime-_tiloxazolina_ 0 reagente de Grignard U-metilfenílico foi preparado a partir de 2(5 g de magnésio e 13 ml de ^-bromo-tolueno em 200 ml de THF. 0 reagente de Grignard foi adicionado a 10 g do produto obtido na fase 2 em 100 ml de THF ani^ * dro e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. Esta mistura foi concentrada e o resíduo tratado com 200 ml de solução de cloreto de amónio saturada e a mistura agitada à temperatura ambiente durante trinta minutos. A solução aquosa foi em ®guida extraída com acetato de etilo. 0 produto impuro após concentração dos ex-tractos de acetato de etilo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (gel de sílica; hexano/acetato de etilo a 2:l) para fornecer o 11,8 g do composto desejado, sob a forma de um líquido incolor.
Fase Preparação do ácido fr-Metilbifenil-2-carboxílico
Uma mistura de 10 g do produto preparado na fase 3 e 200 ml de ácido clorídrico foi submetido a refluxo durante 12 horas.Diirante este período o composto desejado foi isolado sob a forma de um óleo acastanhado que flutuava à superfície do meio reaccional. A mistura reaccio nal foi arrefecida até a temperatura ambiente. 0 produto que
A inicialmente se apresentava oleoso iniciou a solidificação com o arrefecimento. 0 produto foi extraído com éter dietí-lico. Após concentração do extracto etéreo, o produto desejado foi obtido sob a forma de sólido incolor, 7 g; p.f.l4o°- - -186 - - -186 - -lk2°C. Fase 5:
Esterificaçâo do ácido 4'-metilbifenil-2-carboxí-lico__________
Preparação de Umetilbifenil—2-carboxilato de me tilo____ A 100 ml de metanol adicionaram-se, gota a gota, 5 ml de cloreto de acetilo com arrefecimento sobre gelo. Após agitação da mistura durante 15 minutos, adicionaram-se 5 g do ácido proveniente da fase k de uma so vez e a mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas. Esta mistura reaccional concentrada para eliminar o dissolvente, e ob-teve-se 5 g do éster metílico desejado sob a forma de um líquido espesso.
Preparação de k*-metilbifenil-2-carboxilato de terc--bu tilo__ A uma solução de ^2,** g de ácido ^' -metilbife_ nil-2-carboxílico em 200 ml de cloreto de metileno a tempera tura de 0°C, adicionaram-se, gota a gota, 20 ml de cloreto de oxalilo. A mistura reaccional foi deixada aquecer para a temperatura de 25°C e em seguida agitada a essa temperatura durante três horas. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em benzeno e o benzeno eliminado sob vazio, para fornecer U6,l g do cloreto de acido impuro 0 cloreto de ácido preparado anteriormente foi dissolvido em 600 ml de THF. A esta solução adicionou-se a temperatura de 0°C, 26,0 g de butóxido de potássio, em porçães de modo que a temperatura de reacção não excedesse 187 - 15 a 20°C. A mistura resultante foi deixada sob agitação a temperatura de 25°C, durante uma hora. A mistura reaccional foi vertida sobre água e a emulsão resultante foi extraída com éter dietílico. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução concentrada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A destilação proporcionou /+9,5 g de Z+ 1 metil-bifenil-2-carboxi^ lato de ter-butilo (P.E. 115°-120°C/0,05 torr). RMN (200 MHz, CDC12) ; S 7,73 (d, de d, 1H) , 7,/+6-7,27 (m, 3H) ; 7,18 (s, Z+H) ; 2,/+0 (s, 3H); 1,30 (s, 9H) .
Parte B: Preparação de Z+ '-bromometilbifenil-3-carboxilato _de metilo__
Uma solução de 7,31 g de k'-metilbifenil-3--carboxilato de metilo, 5,75 g de N-bomossuccinimida, 0,125g de azo-(bisisobutironitrilo) e 500 ml de tetracloreto de car bono foi submetida a refluxo durante três horas. Após arrefecimento até â temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada e em seguida concentrada sob vazio para for necer 9,9° g de í+'-bromometilbifenil-3-carboxiiato de metilo impuro, que foi utilizado na reacção seguinte sem qualquer outr purificação; RMN (200 MHz, CDCl^): tT8,28 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,67-7,^8 (m, 5H); /+,55 (s, 2H); 3,98 (s, 3H).
Os compostos intermédios de bromometilbife-nilo seguintes foram preparados utilizando-se o processo anterior 188 - Br b)
c)
v\ /r\ // C02Me \ NO, // co2c(ch3)3 RMN (200 >ΙΗζ, CDCl^) J* 7»82 (d, 1H); 7,59--7,23 (tn, 7H); 4,52 (s, 2H); 3,62 (s, 3H) 7,86 (d de d, 1H) ; 7,62 (t de d, 1H); 7,53--7,21 (m, 6H); 4,52 (s, 2H) J7,79 (d, 1H); 7t56--7,24 (m, 7H); 4,51 (s, 2H); 1,25 (s, 9H).
Br
Parte C: Preparação de l-/”(3'-carbometoxibifenil-4-il)_ -me til7-2-butil-4-cloro-5-bidroxime tilimidazol A uma suspensão de 1,43 g de metóxido de sódio em 20 ml de dimetilformamida a temperatura dr 25°C adicionou-se uma solução de 5 g de 2-butil-4-(5)-cloro-5(4)-hi-droximetil-imidazol em 15 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada a temperatura de 25°C durante 15 minutos e em se guida foi adicionada, gota a gota, a esta mistura uma solução de 9,90 g de 4'-bromometilbifenil-3-carboxilato de metilo em 15 ml de DMF. Finalmente, a mistura reaccional foi agitada à temperatura de 40°C durante quatro horas. Após arrefecimento - 189 - - 189 -
para 25°C eliminou-se o dissolvente sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e esta solução foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 produto impuro contém dois regioisómeros, o mais rápido dos quais em CCF é o isómero mais potente. A cromatografia de coluna em gel de sílica (eluiçSo: 10-25$ de acetato de etilo/benzeno) forneceu 3,85 g de 1-/”(3'-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-2--butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol (ponto de fusão: l62°--l63°C) o regioisómero de R^. mais elevado; RMN (200 MHz, CDC13) 8,24 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,33 (A2B2, 4h) ; 5,27 (s, 2H); 4,52 (d, 2H); 3,93 (S, 3H); 2,60 (t, 2H); 1,89 (t, 1H); 1,67 (quint., 2H) ; 1,35 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H).
Parte D: Preparação de 1-/ (3'-carbometoxibifenil-4-il)--me til7-2-butil-5-hidroximetilimidazol
Uma mistura de 1,00 g de paládio/carvâo a 10$ e 1,00 g de l-/-(3'-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-2- -butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol em 20 ml de metanol > 0 foi agitada a temperatura de 25 C durante 5 minutos. Fez-se borbulhar o hidrogénio gasoso na solução e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogénio gasoso a pressão de 1 átomo, e à temperatura de 25°C, durante 3,5 horas. A mistura foi filtrada e a solução resultante concentrada sob vaziô . A cromatografia em coluna (eluiçâo:0-5$ de metanol/clorofór-mio) forneceu 0,33 g de l-/“(3'-carbometoxibifenil-4-il)--metil7-2-butil-5-hidroximetilimidazol. - 190 - / \ RMN (200 ΜΗζ, DMSO-dg) 8,20 (s, 1H); 7,98 (d, 2H); 7,65 (t, 1H); (A2M2, 4h); 6,80 (s, 1H) ; 5,30 (s, 2H) ; 5,12 (t, 1H); 4,37 (d, 2H); 3,90 (s, 3H); 2,52 (t, 2H); 1,51 (quint., 2H); 1,27 (sext., 2H); 0,80 (t, 3H).
Os compostos intermédios seguintes, também forain preparados pelo processo descrito na Parte C ou nas partes C e D, anteriores. 191 f
n-butilo Cl CH2OH
(óleo)a
n-butilo h CH2OH
n-butilo i CH2OH
125°-126° n-butilo ch2oh Cl
C02Me
Il6°-ll8° 192 192
P.F. (°ç) 122° ~12h°
n-butilo 3 CH2OH
7 V 180°-180,5°
CN a RNN (200 l£3z, CDC13) δ 7,82 (d de d, 1H) ; 7,58 (t de d, 1H); 7,44 (t of d, 1H) ; 7,35 (d de d, 1H); 7,11 (AB 4H); 5,21 (s, 23); 4 >46 (s, z z 2H); 2,59 (t, 2H); 1,60 (quint, 23); 1 20 (sexteto, 2B); 0.82 (t, 3H). - 193 -
Parte E: Preparação de 1-/ (3’-carboxibifenil-4-il)-metil7 -2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazo 1_
Uma solução de 0,30 g de 1-/ (3'-carbometoxi. bifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol em 16 ml de etanol e 8 ml de hidroxido de sódio aquoso a 10°í foi submetida a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada e o dissolvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução acidificada para pH 3,5 utilizando-se ácido clorídrico. O pre cipitado sólido foi recolhido por filtração e recristalizado com etanol para fornecer 0,24 g de 1-/ (3'-carboxibifenil-4--il) -metil7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol (P . f. l80°-l8l°C); RMN (200 MHz, DMS0-d6): /8,26 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,52 (t, 1H) ; (A2>t2f 4H ) ; 5,30 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 2,57 (t, 2H); 1,64 (quint., 2H); 1,3** (sext., 2H) ; 0,87 (t, 3H) .
Exemplo 86
Parte A: Preparação de 1—/ (3'—carbometoxibifenil-4-il)--metil7-2—butll—4—cloro-5-hidroximetilimidazol
Uma solução de 1-/ (3'-carbometoxibifenil--4-il)—metil7-2-butil-4—cloro—5—hidroximetilimidazol e 1,0 ml de ácido sulfúrico concentrado, em 200 ml de metanol, foi submetida a refluxo durante 20 horas. Após arrefecimen to, eliminou-se o dissolvente sob vazio e o resíduo foi ver tido em solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solu- 19'* ção saturada de cloreto de sodio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vazio. A cromato-grafia de coluna em gel de sílica (eluição:acetato de etilo/ 'benzeno a 0-201¾) forneceu 5,35 g de 1-/ ( 3 '-carbometoxibi-fenil)-í+-il)-rneti l7-2-butil- U-c loro-5-me toximetilimidazol; RMN (200 MHz, CDCl.^): </*8,26 (t, ÍH); 8,03 (d de t, lll) ; 7,76 (d de t, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,33 (A2M2, *»H) ; 5,20 (s, 2H); ^,31 (s, 2H)j 3,9¾ (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 1,68 (quint., 2H); 1,3¾ (sext., 2H); 0,87 (t, 3H) .
Os compostos intermédios seguintes foram pre parados oii podem ser preparados utilizando-se o processo des crito anteriormente. 195
n-butilo n-butilo
óleo óleo b a RMN(200 KBz, CDClg) δ 7,82 (d, 1B, J= 7Hz) ; 7,50 (t, 1H, J= 7Hz); 7 38 (t, 1H, J= 7Hz) ; 7,30 (d, 1H, J= 7Hz); 7,26 (d, 2H, J= lOBz); 7,00 (d, 2H, J= 10Hz); 5,14 (s, 2H) ; 4,32 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 3 28 (s, 3H) ; 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,36 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0.89 (t, 3H, J= 7Hz). 196 b RMN (200 MHz, CDCl^) J 7,88 (d de d, 1H); 7,63 (t de d, ÍH); 7,51 (t de d, 1H); 7,4l (d.de d, 1H); 7,17 (&2*2, ^0; 5,20 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 3,27 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 1,87 (largo s, 2H); 1,35 (sext., 2H); 0,87 (t, 3H). c RMN (200 MHz, CDCl^) rf 7,84 (d, 1H); 7,53 (t, 1H) ; 7,40 (t, 1H); 7,29 (m, 3H); 7,04 (d, 2H) ; 5,22 (s, 2H); 4,36 (s, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,61 (sext., 1H); 2,59 (t, 2H); 1,68 (largo s, 2H); 1,33 (sext., 2H); 1,14 (d, 6H) 0,88 (t, 3H). - 197
Parte B: Preparação de 1-/ (= '-carboxif enil-4-il)-metil/-_-2-butil-4-cloro-5-metoxime til-imidazol_
Pelo processo descrito no exemplo 85, parte E, prepararain-se 3,35 g 80 composto em título a partir de 5,35 g de l-/~(3'-carbometoxi)-bifenil-4-il)-metil7-2-bu-til-4-cloro-5-metoximetilimidazol; RMN (200 MHz, CDCl^) cf 8.33 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7.34 (A2M2, 4h); 5,21 (s, 2H) ; 4, 32 (s, 2H) ; 3,27 (s, 3H); 2,63 (t, 2H); 1,68 (quint., 2H); 1,34 (sext., 2H); 0,86 (t, 3H).
Exemplo 87
Preparação de 1-/ (3'-carboxifenil-4-il)-metil7-2-butil--4-cloro-5-acetoxime tilimidazol_
Uma solução de 0,10 g de 1-/ (3'-carboxif£ nil-4-il) -me til7-2-butil-4-cloro-5-hidroxime tilimidazol, 5 g de N,N-dimetilaminopiridina, 0,10 ml de anidrido acético e 0,l4 ml de trietilamina em 8 ml de tetra-hidrofurano foi agitada durante 4,5-horas à temperatura de 25°C. A mistura reaccional foi vertida em água e adicionada com hidróxido de sódio aquoso diluído até que o pH da solução permanecesse entre 8 e 9· A solução em seguida, foi adicionada para pH 3,5 utilizando-se ácido clorídrico aquoso a 10$> e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, sè-cas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. A croma— tografia de coluna em gel de sílica (eluiçâo:isopropanol/ /clorofórmio a 0,5$) forneceu 0,065 g de 1-/ (3'-carboxi-bif enil-4-il )-metil7-2-butil-4-cloro-5-ace toxime tilimidazol, 196 P.f. 172°-173°C; RMN (200 «Hz, DMSO-dg): J 8,17 (sf 1H); 7,93 (t, 2H); 7,61 (t, 1H); 7,43 (A/^, 4h); 5,32 (s, 2H); 4,99 (s, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,76 (s, 3H); 1,53 (quint., 2H) 1,28 (sext., 2H); 0,82 (t, 3H).
Exemplo 88
Preparação de 1-/ (3'-trimetilacetoximetoxicarbonil-bifeni1--4-il)-metil-2-butil-4-cloro-5-hidroxime til-imldazol_ A uma solução de 1,25 g de 1-/ (3'-carboxi-bifenil-4-il)-me til7-2-buti1-4-cloro-5-hidroxime tilimidazol em 10 ml de dimetilformamida à temperatura de 25°C, adicionaram-se 0,17 g de metóxido de sódio seguidos, após 5 minutos, de 0,^5 g de trimetilacetato de clorometilo. A mistura foi agitada a temperatura de 25°C durante quatro dias. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. Esta solução foi lavada com água e a solução saturada de cloreto de sódio seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em coluna, em gel de sílica forneceu 1,38 g do produto sob a forma de um sólido transparente. RMN (200 MHz, CDCl^) /7,87 (d, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,11 (A2B2, 4h) ; 5,72 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 2,6l (t, 2H); 2,06 (largo s, 1H); 1,68 (quint., 2H); 1,36 (sext., 2H); 1,17 (s, 9H); 0,88 (t, 3H).
Exemplo 89
Parte A: Preparação de ácido 41-metilbifenil-2-carboxílico
Misturaram-se 10, 0 g (44,2 mmoles, 1 eq), de 4 199 -metilbifenil-2-carboxilato de metilo, hidróxido de potássio 0,5 N em metanol (265,5 ml, 133 minutos, 3 eq) e 50 ml de água que se submeteram a refluxo sob atmosfera de azoto.
Após cinco horas, eliminou—se o dissolvente sob vazio e adji cionaram-se 200 ml de água e 200 ml de acetato de etilo. A fase aquosa foi acidificada com um acido clorídrico concentrado até pH 3 e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com 2 x 200 ml de acetato de etilo, as fases orgânicas recolhidas, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para se obterem 8,71 g de um solido branco. P.f. 1^0,0°-1^5»0°C, RMN (200 MHz, DMSO-dg)S 7*72 (d, 1H, J= 7Hz); 7,56 (t, 1H, J= 7Hz) ; 7,^5 (d, , 1H, J= = 7Hz); 7,U0 (t. 1H, J = 7Hz); 7, 25 (s, 1H) ; 2, ,36 (s, Análise Calculada para C1^H12°2; C, 79 03 * H, 5,70. Determ. C, 79,22; H, 5,1*7. Parte Bj ; Preparação de k’—Metil-2 -cianobifen: il
Misturaram-se e submeteram-se a refluxo durante duas horas 8,71 g (*1 mmoles, 1 eq) de ácido ^'-metil-bifenil—2—carboxílico e 30 ml (^11 mmoles, 10 eq) de cloreto de tionilo sob vazio. Eliminou—se o excesso de cloreto de tionilo sob vazio e retomou—se o resíduo com tolueno. 0 to— lueno foi eliminado num evaporador rotativo e este processo de evaporaç3o de tolueno foi repetido para assegurar que todo o cloreto de tionilo tinha sido eliminado. 0 cloreto de ácido impuro foi, em seguida, adicionado lentamente a 50 ml de hidróxido de amónio concentrado, arrefecido a 0°C de modo a manter-se a temperatura abaixo de 15°C.
Após 15 minutos de agitaç3o, adicionaram-se 100 ml de água e formou-se um precipitado sólido. Este foi recolhido, bem lavado com água e seco sob vazio elevado sobre P^O^ num excitador durante a noite para fornecer 7,^5 g de um sólido branco. P.f. 126,0°-128,5°C. RMN (200 MH z, DMSO-dg)7,65-7,1^ (m, 10H); 2,32 (s, 3H). Análise
Calculada para C^H^NO: C, 79,59» H, 6,20; N, 6,63. Determ. C, 79,29; Η, 6,09; N, 6,52. 0 produto anterior amida (7>^5 g, 35 moles, 1 eq) e cloreto de tionilo (25,7 ml, 353 mmoles, 10 eq) foram misturados e submetidos a refluxo durante três horas. 0 cloreto de tionilo foi eliminado, utilizando-se o mesmo no processo como descrito anteriormente. 0 resíduo foi lavado com um pouco de hexano que solubilizou parcialmente o produto, mas eliminou as impurezas igualmente, para fornecer 6,64 g de um sólido branco. P.F. 44, 0°-47,0°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) á" 7,95 (d, 1H, J= 8Hz); 7,78 (t, 1H, J= 7Hz); 7,69-7,32 (m, 6h); 2,39 (s, 3H). Análise
Calculada para C ^II^N: C, 87,01; H, 5,7^. Determ. C, 86,44; H, 5,88.
Parte C: Preparaç3o de 4'-bromometil-2-cianobifenilo 5,59 de 4'-metil-2-cianobifenilo foram bromados no núcleo benzílico pelo processo descrito no exemplo 85, parte B, utilizando—se peróxido de benzoílo como um composto iniciador. 0 produto foi recristalizado com éter para fornecer 4,7 g de produto, p.f. l44, 5°-120,0°C. RMN (200 MHz, CDC13) 7,82-7,37 (m, 8H) ; 4,50 (s, 2H) ;
Análise Calculada para BeN: C, 61,79; H, 3,70; N, 2 01 - r \ 5,15- Determ.: C, 62,15; H, 3,45; N, 4,98.
Parte D: Preparação de 2-n-buti1-4-cloro-1-/ 2 '-cianobife-nil-4-il)-me til7-5-(hidroxime til)-imidazo1
Submeteram-se a alquilação 4,6 g de 4'_bro-mome til —2-cianobifenilo em 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil)_ -imidazol pelo processo descrito no exemplo 1, parte A. A transformação e cromatografia rápida em hexano/aceta to de etilo a 1:1 sobre gel de sílica, para separar os regioisóme-ros, forneceu 2,53 g do isómero de eluição mais rápida. A re dristalizaçâo com acetonitrilo forneceu 1,57 g do produto puro anal i ti camen te; P. f. 153,5°- -155,5o C. RMN (200 MHz, CDCl^ ) cí 7,82-7, k3 (m, 6); 7,12 (d, 2, J= 8Hz); 5. .32 (s, 2); 4,52 (a. 2); 2,62 (t, 2, J= 7Hz) ; 1, 70 (t de 1 t. 2, J= 7, 7Hz) ; 1,39 ( t de q , 2 , J= 7, ,7Hz); 0, 90 (t, 3, J= 7Hz) Anál i se C alculada para c H C1N 0: C, 69 ,56; H, 5,84; N, 11 ,06. Determ: c, 69 #*5 ; H, ; 5,89; N, 10,79.
Parte E: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-hidroxi-metil- -1-/ (21-(1H-tetrazo1-5-11)-bifenil-4-il)-me til/-_-imidazol_
Converteram-se 11,93 g de 2-n-butil-4-cloro--1-/ (2 *-cianobifenil-4-il)-metil7-5-(hidroximetil)-imidazol para o produto citado antes pelo processo descrito no exemplo 90, parte C. 0 produto foi purificado por cromatografia rápida utilizando como eluente acetato de etilo a 100$ até etanol a 100% sobre gel de sílica, para fornecer 5,60 g de um sólido amarelo claro. A recristalização com acetonitrilo forneceu 4,36 g de cristais amarelos claros que ainda fundiam lar 202 gamente. Os cristais foram retomados com 100 ml de acetoni-trilo quente. A parte sólida que nâo se dissolveu foi eliminada por filtração para fornecer 1,04 g do produto sob a for ma de um sólido amarelo claro; P.F. 183,5°-l84,5°. Após arrefecimento do líquido-mãe obtiveram-se mais 1,03 g do produto sob a forma de um sólido amarelo claro. P.f. 179,0°-180,0°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg ) Cf 7,75-7,48 (m, 4h); 7,07 (d, 2H, J= 9Hz); 7,0h (d, 2H, J= 9Hz); 5,24 (s, 2H); 5,24 (largo, 1H); 4,34 (s, 2H); 2,48 (t, 2H, J= 7Hz); 1,48 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,8l (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para ^22^23^^6^ C, 62,48; H, 5,^8; Cl, 8,38. Determinado para os sólidos que nâo se dissolveram em 100 ml de acetonitrilo; C, 62,73; H, 5,50; Cl, 8,26. Determinado para os sólidos obtidos do lí-quido-mâe; C, 62,40; Η, 5,23? Cl, 8,35-
Exemplo 90
Parte A: Preparação do cloridrato de 2-n-butil-4-cloro-5--cloro-metil —1—/ (2*-cianobifen il-4-il)-metil/-_-imidazol_
Converteram-se 15,0 g (39,3 mmoles 1 eq) de 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l/ (2'-cianobifenil-4--il)-metil7-imidazol em cloreto pelo processo descrito no Exemplo 1, Parte B. 0 tempo de reacçâo foi de 5 horas. 0 produto sólido impuro foi lavado com éter dietílico para eliminar a cor amarela. 0 produto pulverulento sólido branco foi em seguida, seco sob vazio elevado, fornecendo 10,02 g P.f. 152,0-154,0°C. RMN (200 MH, CDCl^) ¢/7,85-7,^6 (m, 6Η) ; 7,20 (d, 2Η, J=10Hz); 5,^7 (s, 2H) ; *♦, 50 (s, 2H); 3,06 (t, 2H, J= 7Hz); 1,82 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,^5 (t de q, J= 7,7Hz); 0,9^ (t, 3H, J= 7Hz).
Massa Calculada para ^22^21^2^3: 397,1113. Determ,: 397,1105.
Parte B: Preparação de 2-n-butil-^4-cloro-5-clorometil- _-1-/ (21-cianobifenl1-^-11)-metil-imidazol 0 cloridrato de 2-n-butil-U-cloro-5-cloro-metil-l-/~(2 '-cianobifenil-^*-il)-metil7-imidazol (5,00 g, 11,5 mmoles, 1 eq) , metóxido de sódio (1,37 g, 25,3 mmo-les, 2,2 eq) e ICO ml de metanol forain misturados e agitados durante três dias, 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e adicionou-se 200 ml de acetato de etilo e 200 ml de água. As fases orgânicas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2 x 200 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eli^ minado sob vazio e o resíduo submetido a cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 1:1, para fornecer 4,06 g de um óleo amarelo claro transparente. RMN (200 MHz, CDCl^) 7,82-7,^3 (m, 6) 7,10 (d, 2H, J= 7Hz); 5,23 (s, 2H); ^,32 (s, 2H); 3,30 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (t de t, 2H, J= 7,7Hz) 1,38 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Análise
Calculada para C^H^CIN^O: C 68,11; H, 6,5^; Cl, 9,58. Determ.: C, 68,70; H, 6,11; Cl, 9,51· Massa Calculada para C^í^ClN^O : 393,l607. Determ: 393,l6l6.
Parte C: Preparação de 2-n-butil-^-cloro-5-metoximetil-l- 2Ό'4 /
-/ ( 2 ' - ( 1Η- te trazol-5-ϋ) - bi f enil -^-me ti lj- imidazo 1
Num balão rle fundo redondo com um condensador de refluxo sob atmosfera de azoto misturaram-se e agitaram-se 3,9^ g, 10 mmoles, 1 eq) de 2-n-butil-U-cloro-1--/ 2'-cianobifenil-U-il)-metil7-5-(metoximetil)-imidazol, 1,95 g (30 mmoles, 3 eq) dè azida de sódio e 1,6θ g (30 mmo-les^ eq) de cloreto de amónio em 150 ml de dimeti1formamida. Utilizou-se um banho de óleo com termo—regulador para aquecer o meio reaccional à temperatura de 100°C durante 2 dias, após o que se aumentou a temperatura para 120°C durante 6 dias. A mistura reaccional foi arrefecida e adicionada com mais três equivalentes de cloreto de amónio e de azida de sódio. A mistura reaccional foi mais uma vez aquecida durante mais cinco dias à temperatura de 120°C. Arrefeceu-se, filtraram-se os sais orgânicos e eliminou-se o dissolvente do filtrado sob vazio. Adicionaram-se 200 ml de acetato de etilo e 200 ml de água ao resíduo e as fases separaram-se. A fase aquosa foi extraída com 2 x 200 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas foram recolhidas, secas com sulfato de magnésio e eliminado o dissolvente para se obter um óleo amarelo escuro. A cromatografia rápida com 100/^ de acetato de e t ilo rneceu 3 ,5^ g de um produto branco vítreo. RX N ( 200 MKz , CDCl^) 7,83 (d, 1H, J= 7Hz) ; 7,59 (t, 1H, J= 7H z); 7, 50, (t, 1H, J= 7Hz); 7 ,39 (d, 1H, J= 7Hz) t 7, 03 (d, 2H , J= 8Hz) 1 6,73 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,08 (s, 2H) 12 (s* 2H) ; 3,18 (s, 3H); 2, 32 (t, 2H, J= 7Hz); 1 ,52 (t de t» 2H, J= 7,7H z); 1,28 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,83 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C^H^CIN^-O: ^36,1178.
Determ.: ^36.1750 ATENÇÃO! A reacçSo descrita anteriormente ainda que realizada por nós como rotina, pode ser potencialmente explosiva. Os cristais que sublimaram e se recolheram no condensador de refluxo durante a reacçSo não foram analisados, mas podem ser poten cialmente, azida de amónio. 0 ácido hidrazóico, que é sensível ao choque, pode também ser potenci_ almente produzido durante a reacção e processamento. Deveu tomar-se as maiores precauções!
Exemplo 91
Parte A: Preparação de 2-butil-^-(5)-hidroximetil-5-(^)-_-nitroimidazol_ A uma solução de 5,75 g de 2-butil-*4 ( 5) --hidroximetilimidazol (preparado como descrito na patente de invenção norte-americana No. *+.355.0^0) em 200 ml de metanol aquoso a temperatura de 25°C foi adicionada com ácido clorídrico até à obtenção de um pH3. 0 dissolvente foi em seguida removido sob vazio e o resíduo dissolvido em 100 ml de cloro fórmio. Adicionou-se a esta solução, à temperatura de 25°C, gota a gota, 15,0 ml de cloreto de metionilo e submeteu-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, o dissolvente e o excesso de cloreto de tionilo foram eliminados sob vazio para proporcionar um óleo amarelo viscoso. A uma solução de 20 ml de ácido sulfúrico concentrado e de 10 ml de ácido nitrico concentrado à tempe- - 206 - ratura de -10 C adicionou-se uma solução do óleo amarelo, pre parado anteriormente, em 10 ml de ácido sulfúrico concentrado A mistura resultante foi aquecida num banho de vapor durante 2 horas. Após arrefecimento, verteu-se a mistura reaccional em água arrefecida com gelo e a emulsão resultante foi extra ida com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vazio. 0 resíduo foi em seguida dissolvido em 100 ml de pro-panol/água 1:12. A solução foi submetida depois a refluxo durante l6 horas, ^inalmente, após arrefecimento, a solução foi concentrada sob vazio e submetida a cromatografia de coluna, utilizando como eluente metanol/clorofórmio para produzir 2,61* g de 2-butil-U ( 5)-hidroxime til-5(M-nitroimidazol RMN (200 MHz, DMSO-dg): S 12,92 (largo s, 1H); 5,80 (largo t 1H); h,&2 (d, 2H); 2,60 (t, 2H); l,6l (quint., 2H); 1,25 (sext., 2H); 0,8¾ (t, 3H).
Parte B: Preparação de 1-/ (2'-tert-butoxicarbonil-bifenil--4-il)-metil7-2-butil-5-hidroxi-metil-4-nitroimi-_dazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 85, Parte C. A partir de 2,64g de 2-buti1-¾(5)-hidroximetil~5{ k)-nitroimid azo1 e de 5,55 g d ¾1-bromometilbifenil-2-carboxilato de tert-butilo. obtiveram-se 2,05 g de l-/~(2 * —tert-butoxicarbonilblfeni]_U_n)_ -metil7-2-butil-5-hidroximetil-^nitroimidazol. RMN (200 Mhz, CDC13): S 7,79 (d, 1H) ; 7^5 (m, 2H) ; 7,33 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,03 (d, 2H); 5,3¾ (s, 2H) ; ^87 (s, 2H) ; 2,8l 207 207 1,37 (largo s, 1H); 2,67 (t, 2H); 1,73 (quint., 2H); (sext., 2H)j 1,27 (s, 9H); 0,90 (t, 3H).
Parte C: Preparação de 1-/ ( 2 ’ -carboxibif eni 1-4-i 1) -nie ti lj-_-2-butil-5-hidroxime til-4-nitroimidazo1_
Uma solução de l,9S g de 1-/ (2'- tert-buto-xi-carbonilbif enil-4-il)-me til7-2-butil-5-hidroximetil-4-ni-troimidazol, 20 ml de ácido trifluoroacético e 20 ml de cloreto de metileno foi agitada à temperatura de 25°C durante 1 hora. Neste momento, a solução foi vertida sobre água e a mistura semelhante ajustada por pH 3, utilizando-se solução de hidróxido de sódio a 10$ e depois extraída com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vazio. A cromatografia em coluna utilizando como eluente metano 1/c lorofórmio forneceu 1,49 g de l-/~(2'-carboxibif enil-4-il)-me til7-2-butil-5-hidroxime til-4-nitroimi-dazol; P.f. 204°-205,5°C. RMN (200 MHz, DMSO-d^): J 7,71 (d, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,15 (d, 2H); 5,63 (largo s, 1H); 5,42 (s, 2H); 4,83 (s, 2H); 2,54 (t, 2H); 1,50 (quint., 2H); 1,24 (sext., 2H); 0,76 (t, 3H).
Exemplo 92
Parte A: Preparação de 1-/ (2'-tert-butoxicarbonil-bifenil--4 —il)—me til7—2—buti1 — 4 —iodo —5—(2—me toxie toxime toxi metil)-imidazol A uma solução de 5,56 ml de n-butil-1ítio/ 2 0« - /hexano 1,6 M/hexano, em SO ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C adicionou-se, gota a gota, 1,15 ml de _t-buta-nol. Adicionou-se a solução 3,28 g de l-/~(2'-tert-butoxi-carbonilbi fenil-4-il)-metil/-2-butil-5-hidroxime til-4-iodo-imidazol seguido de 1,15 ml de cloreto de 2-metoxietoxime-tilo. A solução resultante foi agitada à temperatura de 25°C durante 16 horas. A mistura foi diluída com éter dietílico, lavada com água e solução concentrada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em coluna forneceu 2,6l g de 1-/ 21-tert-bu-toxicarbonilbifenil-4-il)-metil7-2-bu til-4-iodo-5-(2-me toxi-etoximetoximetil)-imidazol. RMN (200 MHz, CDCl^): 7,78 (d, 1H) ; 7 **3 (m, 2H) ; 7, 28 (m , 3H); 6 ,98 (d, 2H) ; 5,26 (s, 2H) ; ** 69 (s, 2H) ; *♦, (s , 2H); 3 ,68 (1, 2H); 3,57 (m, 2H) ; 3, 37 (s, 3H) ; 2, 58 (t , 2H); 1 ,67 (qu- Lnt. , 2H); 1 ,3¾ ( sext • t 2H ); 1,26 (S, 9H); 0,87 (t , 3H). Parte B: Preparação de 1- r (2'-tert- butc IXÍCí irbon: Llbifenil- -4-il)meti l7-2-butil — 5—(2-metoxie toximetoxime til)--4-trifluorometil-imidazol A uma suspensão de 22,4 g de cádmio em pó em 50 ml de dimetilformamida a uma temperatura de 25°C adi-cionaram-se 8,60 ml de bromoclorodifluorometano, gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura de 25°C durante duas horas e em seguida filtrada através de um funil de Schlenk sob atmosfera de azoto para proporcionar uma solução castanha escura do reagente de cádmio trifluorometílico. A uma mistura de 15 ml da solução anterior e 2( 1
20 ml de triamida hexametilfosfórica, a temperatura de 0°C adicionaram-se 2,10 g de brometo de cobre (i) seguido por 2,61 g de 1-/ ( 2 * - tert-butoxicarbonilbif enil--<-il) -me t il/--2-butil-U-iodo-5-(2-metoxietoximetil)-imidazol em 5 ml de dimetilformamida. A mistura reaccional foi agitada à temperatura entre 70° e 75°C durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com água e em seguida extraída com cio reto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e a solução concentrada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em coluna, com eluiçâo por acetato de etilo/ /hexano forneceu 2,30 g de 1-/ (21 -tert-butoxicarbonilbi-fenil-^t-il) -me til7-2-butil-5- ( 2-me toxi e toxime toxime til) - h- -trifluorometi1imidazol . RMN (200MHz, CDC13): J7, 79 (d, 1H); iM (m, 2H); 7,28 (m, 3H); 7,00 (d, 2H); 5,28 (s, 2H); (s, 2H); **,58 (s, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,5^ (m, 2H); 3,38 (3, 3H); 2,62 (t. 2H); 1,70 (quint., 2H); 1,36 (sext., 2H); 1,27 (s, 9«); o, 88 (t, 3H) .
Parte C: Preparação de 1-/ (2'-carboxibifenil-^-il)-metil7- _-2-butil-5-hidroximetil-^-trifluorome tilimidazol
Uma solução de 2,30 g de 1-/ (2'-tert-buto-xicarbonilbifenil—U—il)—metil7—2-butil-5—(2-metoxi—etoxime-toximetil)-5-trifluorometilimidazol em 200 ml de ácido tetra-fluoroborico aquoso 1,5 M/aeetonitrilo foi agitado a temperatura de 25°C durante 18 horas e em seguida a mistura vertida sobre água. A solução aquosa resultante foi corrigida para um pH 3, utilizando-se solução saturada de carbonato de hidrogé- X. 2 10 '' \ \ nio e sódio e em seguida foi extraída com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro,) fil tradas e concentradas. A cromatografia em coluna com elui-çâo por metanol/clorofórmio, forneceu 1,38 g de 1-/ (2'-car boxibifenil-4-il) -me til/-2-but il-5-hidro xime til-íi-trifluoro metilimidazol (p.f. 198°-199,5°C). RMN (200 mHz, DMSO-dg): of 7,75 (d, 1H); 7,54 (t, 1H) ; 7,^3 (t, 1H); 7,32 (m, 3«); 7,10 (m, 3H); 7,10 (d, 2H); 5,36 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 2,56 (t, 2H); 1,56 (quint., 211) ; 1,30 (sext., 2H); 0,83 (t, 3H).
Exemplo 92A
Parte A: Preparação de 1—/ (21-tert-butoxicarbonilbifenil- -4-il)-meti l72-butil-5-( 2-me toxi etoxime toxime til)-_-4-pentafluoroetilimidazol_ A 20 ml do reagente trifluorome til-cádmio, pre: parado no Exemplo 92, Parte B, adicionaram-se 2,80 g de brometo de cobre (i) e a solução resultante foi agitada â tempe ratura de 25°C durante 14 horas. Neste ponto, adicionaram-se 20 ml de triamida hexametilfosfórica, seguida por 1,90 g de 1-/ (2'-tert-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metil7—2—butil-4- -iodo-5-(2-metoxietoximetoximetil)-imidazo1 em 5 ml de dime-tilformamida. A mistura reaccional foi agitada em seguida à temperatura de 70°-75°^ durante 6 horas. Após arrefecimento a mistura foi diluída com água e extraída depois com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromato-grafia em coluna, eluindo com acetato de etilo/benzeno, forneceu 1,7 g de 1 —/”2 · —Jtert—butoxicarbonilbif eni 1-4 - il) me til/--?-butil-5-( 2-me toxie toximetoxime til) -4-pentafluoroe ti1 imida-zol. RMX (200MHz, CDC13) : qJ' 7,77 (d, 1H) ; 7,55-7,35 (m, 2H); 7,27 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,55 (S, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,63 (t, 211), 1,68 (quint., 2H) , 1,35 (sext., 2H) , 1,26 (s, OH), 0,87 (t, 3H).
Parte B: Preparação de 1-/ (2 *-carboxibifenil-4-il)-metil7-_-2-butil-5-hidroximetil-4-pen tafluoroetilimidazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 92, Parte C. A partir de 1,71 g de l-/~(2'-tert-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil7-2-butil-5--(2-metoxietoximetoximetil)-4-pentafluoroetilimidazol obti-veram-se 0,72 g de 1-/ (2'-carboxibifenil-4-il)metil7-2-bu-til-5-hidroximetil-4-pentafluoroetilimidazol (P.f. 190°-191°C). RMN (200 MHz, DMSO-dg): J" 7,72 (d, 1H)í 7,61-7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 5,50 (largo s, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,50 (quint., 2H), 1,25 (sext., 2H), 0,80 (t, 3H).
Exemplo 92B
Parte A: Preparação de 2-butil-l-/ (2'-cianobifeni1-4-il)- _-me til7-5-hidroximeti1-4-trifluorornetilimidazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 92, Partes A-C. A partir de 2--butil-1-/ (2'-cianobifenil-4-il)-metil7-5-bidroxi-metil-4--iodoimidazol obteve-se 2-butil-l-/”(2'-cianobifenil-4-il)- 212 metil7-5-hidroximetil-/4-trifluorometilimidazol (P.f. 136,5°--137,5°). R‘-iN (200 MHz, CDC13: J 7,76 (d, 1H) ; 7,6^ (t, 1H); 7,58-7,^2 (m, kll) , 7,08 (d, 2H) , 5,33 (s, 2H) , ^,65 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 1,97 (largo t, 1H), 1,69 (quint., 211) , 1,38 (sext., 2H), 0,89 (t, 3H).
Parte B: Preparação de 2-butil-5-hidroximetil-4-trifluoro- metil-1—/ (2' — (trifenilme tiltetrazol-5-il)-bife-_nil-U-il) -metll7imidazol______
Numa solução de 6,^5 g de 2-butil-l-/ (2'-ciano-bifenil-4-il)-metil7-5-hidroximeti1-4-trifluorome til-imidazol e ^,00 g de trimetil-estanilazida em 65 ml de xileno foram agitadas a uma temperatura compreendida entre 115° e 120°C. Após 2k horas e U8 horas de reacção, adicionaram—se porçSes de 1,00 g de trimetil-estanilàzida.Após um total de 6U horas a uma temperatura compreendida entre 115° e 120°C a mistura foi arrefecida para 80°C e filtrada para fornecer 10,22 g de um produto sólido esbranquiçado. A uma suspensão deste produto sólido em 60 ml de cloreto de metileno e 10 ml de tetra--hidrofurano à temperatura de 25°C adicionaram—se durante vá rios minutos, gota a gota, 1,65 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 10N e agitou—ee a mistura à temperatura de 25°C durante 15 minutos. Em seguida, adicionou-se a mistura reaccional ^,60 g de cloreto de trifenilmetilo e a mistura resultante foi agitada a temperatura de 25°C durante 2 horas. Finalmente, a mistura foi vertida sobre água, e, em seguida, extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio 213 anidro, filtradas e concentradas. A recristalização do produto impuro com tolueno/hexano forneceu 7»59 g de 2-butil--5-hidroximetil-^-trifluorometil-l-/ (2'-trifenil-metilte-trazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil7-imidazol. HMN (200 MHz, CDCL^: é 7,93 (d de d, 1H), 7,^6 (m, 2H), 7,35-7,08 (m, 12H), 6,90 (d, 6H), 6,71 (d, 2H), 5,13 (s, 2H) , *»,39 (d, 2H), 2,53 (t, 2H) , 1,63 (quint., 2H), 1,30 (sext., 2H), 0,85 (t, 3H).
Parte C: PreparaçSo de 2-butil-5-hidroximetil-l-/ (2'-lH- tetrazol-5-il) —bifeni l-*»-il ) -rneti l7-^-trifluoro-_metilimidazol_
Uma solução de *»,06 g de 2-butil-5-hidroximetil- -h-trifluorometil-1-/ (2 * —(trifenilmetiltetrazol-5-il)-bife- ni1-U-il)-metil7~imidazol em *»0 ml de ácido clorídrico a 10¾ \ e 80 ml de tetra-hidrofurano foi agitada a temperatura de 25°C durante 2 horas e em seguida vertida sobre água, conten do um excesso de hidroxido de sódio. A solução aquosa foi lavada com éter dietílico; o pH ajustado para 3 com ácido clorí^ drico a 10/í e em seguida extraída com clorofórmio. Os extrac-tos clorofórmicos reunidos foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. A cromatografia de coluna, eluição com metanol a lO^/clorofórrnio, forneceu 2,0*+ g de 2-butil-5-hi-droximetil-l-/~(2,-(1H-tetrazo1-5-il)-bifenil-*+-il)-metil7--*+-trifluorome tilimidazol sob a forma de um sólido amorfo. RMN (200 MHz, DMSO-dg): ,^7,68-7,^7 (m, 1H) , 7,02 (A2B2, *vH), 5,*0 (largo s, 1H), 5,27 (s, 2H), k,kk (s, 211), 2,47 (t, 2H), 2H), 0,77 (t, 3H). 1» (quin t. , 211) , 1,22 (sext. ,
Exemplo 93
Parte A: Preparação de 4 — azidometi 1-2'-metoxi-carboni1- _bif enilo_ A uma solução agitada de 4-bromometil-2'-meto-xicarbonilbifenilo (150 g, 0,49 mole) em 500 ml de dimetil-formamida adieionaram—se 80 g (l,23 mole, 2,5 eq) de azeto de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (cerca de 18 horas) filtrada e o filtrado partilhado entre acetato de etilo e água, 500 ml de cada. A fase orgânica foi lavada mais duas vezes com água, uma vez com solução saturada de cloreto de sódio aquosa e seca com sulfa to de magnésio anidro antes de se filtrar e concentrar para fornecer 111,3 g (rendimento de 85/ó) de um óleo amarelo que se utilizou na fase seguinte sem outra purificação. RMN (CDC13, TMS.J·) 7,9-7,1 (m, 8H) ; 4,35 (s, 211) ; 3,55 (s, 3H) IV V 2487 cm-1 max
Parte B: Preparação de cloridrato de 4-aminometil-2'-metoxi-_-carbonilbifenilo___ 0 composto azida, preparado anteriormente, ffoi dissolvido em 1 litro de metanol. A solução foi dividida em três volumes iguais e colocada em frascos de PARR de 500 ml. Adicionou-se a cada frasco, 6,7 g de paládio sobre carvão a 5^ (Atenção: pirofórico! adicionar sob atmosfera de azoto). Os frascos foram agitados num hidrogenador de PARR sob 2,8-3,5 Kg/ - 215 - /cm2 de H2 durante 4 a 5 horas (é, também, aceitável durante a noite). A mistura foi filtrada por sucção através de uma placa de celite e o filtrado concentrado para fornecer um resíduo amarelo viscoso (88 g) . Este foi dissolvido em 500 ml de acetato de etilo a que se adicionou, sob agitação, uma solução de acetato de etilo saturada com ácido clorídrico an^L dro (100-150 ml) até precipitação completa. 0 cloridrato de amina produzido deste modo foi filtrado sob sucção, lavado com acetato de etilo e hexano e seco sob vazio para fornecer 48,5 g (total de 40$ do brometo) num sólido branco. P.f. 2θ4°--208°C. RMN (CDC13, CD^D; TMS) *T 7,9-7,25 (s, 8H) ; 4,2 (s, 2H); 4,1-3,8 (largo, JH; desvio em D20); 3,6 (s, 3H), HRMS calculado para H^NOg (base livre); M/Z 241,1103;
Determ.: M/Z: 24l,1045.
Parte C: Preparação de l-^”2'-carboxifenil-4-il)-metil-2- _-propiltio-5-hidroximetilimidazol_ 0 composto em título foi preparado a partir de 4'-aminometilbifenil-2-carboxilato de metilo pelos processos descritos nos exemplos 72, Partes A e £ e 85, Parte E. P.f. 194°-195°C.
Os compostos 4—bifenilmetílicos no Quadro 6, foram preparados ou podem ser preparados pelos processos de^ critos nos exemplos 85—92B ou por processos descritos anteri. ormente.
Quadro 6
Ex.^ Sfi -7 «8 94 nbutilo· Cl CH2OH 95 n-butiJo C^OH Cl
96 n-butilo H CH^H 9 7 n-butilo H CH.OH — 2
P « F. (°C) l68°-l69,50 197°_198° 15^°-155° (sólido amorfo) 98 nbutilo Cl CH„OCH., — 2 3
CO H
l66,5°-l69,0 99 n-butilo Cl CH2OCH(CH3>2
156°-158° 217 Quadro 6 (continuação)
R 13
Ex.
R7 R8
100 n-butilo Br C^OH
P.F. (°C) 175°-178° 101 n-butilo F CH.OH — 2
102 n-butilo j CH20H
165° (dec)
105 n-butilo CH20H 1
106 n-bmtilo Cl CH20H
107 etilo Cl CH20H
205° (dec) 185°-186° 133°-136° 218 Quadro 6 (continua çSo)
R
Ex. No. R6 R7 R8
108 n-propilo Cl CH OH
13
109 n-pentilo Cl CH„0H
co2h
110 n-hexilo Cl C^OH J/ \λ P.F. (°C) 198°-200° (sólido amorfo)84°-88° 111 n-butilo Cl 112 n-butilo Cl
219 Quadro 6 (cont,)
Ex. No, R, %
113 n-pro- Cl CH OH pilo
Bzlí / \ β MH2s (solido ' c amorfo 114 n-propi Cl CHO lo 115 n-bu- Cl CH CO H tilo 2 116 n-bu ti Cl CH(CH )C0 H lo
(sólido^ amorfo 221°-222° 118o—120° CO H \2 117 n-bu- CH OH MO tilo 2 2 N\ 15**°-157° 116 n-bu- CH OH Cl tilo
N-N/ \ N v MH (pó branco)6
119 n-butilo MO^ CH^OH
MzM / \
220 Quadro 6 (continuaç3o) Ex. - T R-; R No. 6 7 R8 / \ V. ΗΉ 120 n-butilo Cl m. Â i CH, ò 2 H R
13 P.F. (°C) 121 n-butilo Cl CH^OCOCH^ 122 n-butilo Cl CH2OCOCH2CH2
157°-159°
123 n_-C^HgS H CH20H
124 |VCH2S H CH20H 124A n-pro- CF^ CJ^CH pilo 1243 Spyo_ CF-CF-. CH-,ΟΗ pilo 23 2
190°-191° 4// \\ 229°-230,5° 197°-198° 221 Quadro 6 (continuação)
/=v,R
Ex.
P.F. (°c)
124C n-butilo Br CH20H 124D n-pro- CF„ CHo0H pilo d 1 124E n-bu- CF„CF„ CH„0H tilo Δ 1 124F n-pro- CF2CF3 CHjOH pilo 124G n-pro- (CF ) CF CHo0H pilo Δ Δ J z
124H -pro pilo ΟΗ„ΟΗ
(sólido amorfo) (sólido amorfo)® (sólido^ amorfo) (sólido ^ amorfo) 169°-170,5° 15^°-157° - 222-
Quadro 6 (continuação) f=X .R13 MX’ R£ R _ No. 6 7 R8 *\J 1 •Ό • O O 1241 n-pro- (CF„)[-CF-pilo * ò J CB20H COsH -o (sólido . amorfo)^ 124 J n-pro- C,FC pilo 6 5 ch2oh (sólido ^ amo rfo) “O N=N / \ ΙΚ/ΝΠ 124K n-pro-pilo ch2oh ‘-O (sólido amorfo) rN\ »wnh 124L n-buti- I lo ch2oh •-o (sólido . \in amorfo) -223- -223-
a RMN (200 UHz, DUSO-dg) 5 7,69 (dd, 1H); 7,54 (d de t, 1H); 7,43 (d de t, 1B) ; 7,33 (d, 1H) ; 7,16 (A2B2, 4H); 6,76 (s, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,34 (s, 2H); 2,50 (t, 2H) ; 1,49 (quint., 2H) ; 1,25 ( sext^H) ; 0.80 (t, 3H) . b RMN (200 UHz, DUSO-dg) 5 7.70 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,28 (η, 3H), 7,10 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,4P (m< 2H), 1,18 (m, 4B), 0,79 (t, 3H). c RMN (200 UHz, CDC13/CD30D): 57,82-6,93 (n, 8R); 5,21 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 2,55 (t, J= 7,5hz, 2H) ; 1 70-1,59 (π, 2H); 0,92 (t, J= 7.5 hz, 3H). d RMN (200 UHz, CDC^Q.eS (s, 1H) ; 7,95-6,96 (a, 8H); 5,51 (s, 2H); 2,59 (t, J= 7,5 hz, 2H); 1,70-1,63 (π, 2H); 0,92 (t, J= 7,5 hz, 3H) . e RMN (200 UHz, CDC13) δ 7,76 (d, 1H, J= 7Ez) ; 7,57 (t, 1H, J= 7Hz); 7,49 (t, 1H, J= 7Hz); 7,40 (d, 1H, J= 7Hz); 7,02 (d, 2H, J= 8Hz); 6,81 (d, 2H, J= 8Hz); 5,03 (s, 2H); 4,28 (s, 2H); 2,46 (t, 2H, J= 7Hz); 1,47 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1.17 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0.73 (t. 3H, J= 7Hz). f RMN (200 UHz, DUSO-dg): δ 7,71-7,50 (m, 4H), 7,04 (A2B2, 4H), 5/26 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,46 (t, 2H) , 1#45 (quint. 2H) , 1,24 (sext. , 2H), 0,81 (t, 3H). g RMN (200 UHz, DUSO-dg): 5 16,25 ( largo Sf ih) 7,72-7,50 (a, 4H) , 7,05 (A^, 4H) , 5,44 (largo s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,47 (t, 2H) , 1,52 ( sext., 2H) , 0.83 (t, 3H) . 224 224
h -RMN (200 MHz, DUSO-dg): δ 7,72-7,50 (m, 4H) , 7,05 (A2B2, 4H) , 5,45 ( largo s, 1H) , 5,32 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2y49 (t, 2H) , 1,44 (quint., 2H) , 1,22 ( sext., 2H) , 0,78 (t, 3H) . i _rmn '200 MHz, DUSO-dg) : δ 7,73-7,53 (a, 4S) , 7,04 (A2B2> 4H), 5,48(largoslH) , 5;32 (s, 2H) , 4,46 (s, 2H), 2,47 (t, 2H) , 1,51 (sext., 2H) , 0,82 (t, 3H). j -RMN (200 UHz, DUSO-dg) : δ 12,74 (largo s, 1H) , 7,71 (d, 1B), 7,56 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,34 (m, 3H) , 7,08 (d, 2H) , 5,47 (largo s, 1H) , 5,^0 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 1,55 (sext.,2H), 0,84 (t, 3H) . k -RMN (200 U3z, DUSO-dg): δ 7,73 (d, 1H), 7,62-7,32 (a, 5H), 7,14 (d, 2H), 5,39 (s, 2H) , 5,23 (largo s, 1H) , 4,34 (s, 2H) , 2,56 (t, 2H) , 1,57 ( sext., 2H) , 0,87 (t, 3H) . 1 -RMN (200 MHz, DUSO-dg): 5 16,25 (largo s, 1H), 7,71-7,52 (m, 4H) , 7,04 (A^, 4H) , 5,45 s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,50 ( sext. ·, 2B) , 0,82 (t, 3H) . m -RMN (200 MHz, DMSO-dg): δ 16,30(largo s, 1H), 7,67-7,52 (n, 4H) , 7,07 (A^, 4fl) , 5,33 s, 3H), 4,33 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,45 (quint., 2H) , 1,23 (sext., 2H), 0,80 (t, 3H) .
225 I
Exemplo 125 Preparação de 1-/ (21-carboxibifenil-4-il)-metil-2-butil-
-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído
Uma solução de 1,46 g de 1-/ 2·-carboxibife-nil-4-il)-metil7-2-butil-^-cloro-5-bidroximetilimidazol e 7,30 g de bióxido de manganésio activado em 40 ml de tetra- hidrofurano foi agitada à temperaturade 25°C durante 5 dias. A mistura foi filtrada através de celite
e o filtrado con centrado sob vazio. A cromatografia de coluna em gel de sí- lica, eluindo com metanol 2-10$/clorofórmio seguida por re-cristalização com acetato de etilo forneceu 0,71 g de l-/”(2'-carboxibifenil-4-il)-metil7-2-buti1-4-cloroimidazol--5-carboxaldeído (P.f. 154°-158°C (dec,)). RMN (200 MHz, DMSO-dg) oT12,85 (largo s, 1H), 9,77 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,**0 (d, 1H), 7,26 (A2B2, 4h), 5,67 (s, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,56 (quint., 2H), 1,28 (eext., 2H), 0,83 (t, 3H).
Exemplo 126
Preparação de l-^-(21-carboxibifenil-4-il)-metil7-2-butil--4-cloroimidazol-5-cat>boxilato de metilo____ A uma mistura de 1,45 d de 1-/ (2'-carboxibife-nil—4-il)-metil7-2-butil—4—cloroimidazol-5—carboxaldeído e 0,91 g sz cianeto de sódio em 20 ml de metanol à temperatura de 25°C foi adicionado 0,32 ml de ácido acético seguido por 7,25 g de dióxido de manganésio. A mistura resultante foi agitada à temperatura de 25°^ durante 40 horas. Em se- 2 26
guida, a mistura reaccional foi filtrada por celite^-^ e o filtrado diluída com água. A solução aquosa foi corrigida para pH 3 por meio de ácido clorídrico e extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produ to impuro foi recristalizado com éter dietílico para forne cer 0,90 g de l-/”(2·-carboxibifenil-l+-il)-metil7-2-butil--l*-cloroimidazol-5-carboxilato de metilo (P.F. 15^°-155°C). RMN (200 MHz, DMS0-d6): 12,75 (largo s, ÍH), 7,73 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,k6 (t, 1H), 7,3** (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,36 (quint., 2H), 1,29 (sext., 2H), 0,83 (t, 3H).
Exemplo 127
Preparação de l-/”(2'-carboxifenil-l*-il)-metil7-2-butil--l*-cloroimidazol-5-carboxamida_
Fez-se borbulhar amoníaco anidro em 1*0 ml de iso propanol até à saturação do dissolvente. A esta solução adicionaram-se a temperatura de 25°C, 0,1*9 g de cianeto de sódio pulverizado e, em seguida, 0,80 g de 1-/ (2'-carboxibifenil--l*-il)-metil7-l+-cloroimidazol-5-carboxaldêído e, finalmente, 3,1*8 g de dióxido de manganésio. Esta mistura foi agitada à temperatura de 25°C durante 65 horas. A mistura reaccional foi filtrada por celite'*-' e o filtrado concentrado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução aquosa foi agitada para um pH 3, utilizando-se ácido clorídrico e em seguida foi extraída com cloreto de metileno. As fases orgâ - 227 - nicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e con centradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica, com eluição por isopropanol 0-10^ (clorofórmio) produziu 0,22 g de l-/“(2'-carboxibifenil-4-il)-metil7-2-buti1-4-cloroimi-dazol-5-carboxamida sob a forma de um sólido branco (P.F. 200°-202°C). RMN (200 MHz, DMS0-d6): J 12,74 (largo s, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,56 (t, 1H); 7,48-7,30 (m, 6h); 7,09 (s, 2H); 5,57 (s, 2H); 2,59 (t, 2H); 1,51 (quint., 2H); 1,26 (sext., 2H); 0,80 (s, 3H).
Exemplo 128
Parte A: Preparação de l-/”(21-carbometoxibifenil-4-il)-_-me til7-2-butil-4—cloroimidazol-5-c^rboxaldeído
Uma mistura de 2,06 g de 1-/ (2'-carbometoxi-bifenil-4-il)-me til7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol e 3,08 g de dióxido de manganésio activado em 20 ml de cloreto de metileno à temperatura de 25°C foi agitada durante (r) 40 horas. A mistura reaccional foi filtrada por celite^ e o filtrado concentrado sob vazio. A cromatografia de coluna, com eluição por acetato de etilo/hexano forneceu 1,15 S de 1-/·(2·-carbometoxibifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-clo- roimidazol—5—carboxaldeído. RMN (200 MHz, CDCl^) ^ 9,76 (s, 1H; 7,83 (d de d, 1H); 7,52 (t de d, 1H); 7,40 (t de d, 1H); 7,31 (d de d, 1H) ; 7,17 (A^, 4h) ; 5,58 (s, 2H) ; 3,63 (s, 3H); 2,67 (t, 2H); 1,70 (quint., 2H); 1,38 (sext., 2H); 0,90 (t, 3H). 228
Parte B: Preparação de 1-/ (2·-carbometoxibifenil-^-il)- -metil7-2-(1-bromobutil)-4-cloroimidazo1-5-car-__boxaldeído______
Uma mistura de 1,12 g de 1-/ (2'—carbometoxi-bifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloroimidazo1-5-carboxaldeido e 0,49 g de N-bromossuccinimida em 40 ml de tetracloreto de carbono foi submetida a irradiação de uma lâmpada de ultra--violetas com filtro de pirex durante 30 minutos. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado concentrado sob vazio. A cromatografia de coluna utilizando como eluente acetato de etilo/benzeno forneceu 0,54 g de 1-/ (21-carbometoxibife-nil-4-il)-metil7-2-(1-bromobutil)-4-cloroimidazo1-5-carboxaldeído . RMN (200 MHz, CDC13) J 9,87 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,54 (t, 1H); 7Λ6 (t, 1H); 7,30 (m, 3«); 7,H (d, 2H) ; 6,16 (d, 1H); 5,32 (d, 1H); 4,79 (t, 1H); 3,65 (s, 3H); 2,32 (m, 2H); 1,34 (sext., 2H); 0,83 (t, 3H).
Parte C: Preparação de 1-^ (2·-carbometoxibifenil-4-il)--metil7-2-(1-trans-butenil)-4-cl oro-imidazo1-5-_-carboxaldeído___
Uma solução de 0,54 g de 1-/ (2'-carbometoxi-bifenil-4-il)-metil7-2—(1—bromometil)-4-cloroimidazo1-5--carboxaldeído e 0,33 ml de l,8-diazabiciclo/~4.5.o7-undec--7-eno em 10 ml de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura de 25°C durante 18 horas. À mistura reaccional foi diluída com éter dietílico, lavada com ácido clorídrico diluído, água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob va- - 22 9 - zio. A croraatografia de coluna, eluída com acetato de etilo/ /benzeno, forneceu 0,26 g de 1-/ (21-carboraetoxibifenil--4-il)-metil7-2-(l-trans-butenil)-4-cloroimidazol-5-carbo-xaldeído. RMN (200 MHz, CDCl^) J 9,75 (s, IH); 7,82 (d, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,33-7,07 (m, 6h); 6,27 (d, 1H); 5,62 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 2,30 (quint., 2H); 1,09 (t, 3H).
Parte D: Preparação de 1—/ (2'—carbometoxibifenil—4—±1)— -metil/—2— (1-trana-butenll) -4-cloro-5-hidroxime ti_l _imidazol _ A uma solução de 0,26 g de 1—/ (2'-carbometoxi-bifenil-4-il)-metil7—2—(l-trans-butenil)-4-cloroimidazol-5--carboxaldeído em 10 ml de metanol à temperatura de 0°C foram adicionados 0,24 g de broro-hidreto de sódio, ou porções durante 30 minutos. A mistura foi agitada durante mais meia hora à temperatura de 0°C e em seguida vertida sobre uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10$. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vazio. A croraatografia de coluna, utilizando como eluente acetato de etilo/benzeno, forneceu 0,23 g de 1-/ (2'--carbome toxibifenil-4-il)-metil7-2-(l-trans-butenil)-4--cloro-5-hidroximetilimidazol. RMN (200 MHz, CDCl^) 7,84 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,29 («η, 3H) ; 7,08 (d, 2H); 6,86 (d de t, 1H); 6,17 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,54 (largo s, 2H); 3,63 (s, 3H); 2,23 (quint., 2H); 1,04 (t, 3H). - 230 - 230
Parte E: Preparação de 1-/ (2'-carboxifenil-*4-il)-metil/--2-(1-trans-butenil)-*»-cloro-5-hidroxime tilimi-_ dazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 85, Parte E. A partir de 0,23g de 1—/ (2 '-carbometoxibifenil—*»—il )-inetil7-2-( 1-trans-bute-nil)-^-cloro-5-bidroximetilimidazol, obtiveram-se 0,l6 g de 1-/ (2'-carboxibifenil)-*»-il) -me til7-2-(1-trans-butenil) -*»-_cloro-5-hidroximetilimidazol (P.f. 198,5°-199,5°C). RMN (200 MHz, DMS0-d6) 7,71 (d, 1H); 7,56 (t, 1H) ; 7,^ (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,11 (d, 2H); 6,62 (d de t, 1H); 6,39 (d, 1H); 5,38 (s, 2H); 5,33 (largo s, 1H); *»,35 (largo s, 2H); 2,l8 (quint., 2H); 0,99 (t, 3H).
Exemplo 129
Preparação de 1-/ ( 2 *-carboxibifenil-*»-il) -metil7-2-( 1--trans-butenil)-*»-cloroimidazol-5-carboxaldeído
Este composto foi preparado de acordo com o processo do exemplo 125· A partir de 0,50 g de l-/”(2’-car-boxif enil-*»-il)-me til7-2-(l-trans-butenil) -*»-cloro-5-hidroxi^ -metilimidazol e 2,50 g de dióxido de manganésio obtiveram--se 0,2*» g de l-/~ ( 2 1 -carboxibif enil-*»-il )-me ti lJ-2- (1-trans--butenil)-**-cloroimidazol-5-carboxaldeído (P.f. l6*»°-l66°C) . RMN (200 MHz, DMS0-d6) 12,79 (largo s, 1H); 9,70 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,57 (t, 1H)‘, 7Λ6 (t, 1H); 7,33 (m, 3H) , 7,15 (d, 2H)j 7,01 (d de t, 1H); 6,65 (d, 1H); 5,71 (s, 2H) ; 2,28 (quint., 2H) ; 1,0*» (t, 3H) . 231 231 foram í · 3o do s proces-
Quadro 7
Os compostos representados no Quadro 7 preparados ou podem ser preparados mediante a aplicaç processos descritos nos exemplos de 12p a 129 ou por sos descritos anteriormente.
P .F. (°C) (sólido amorfo) co2h
131 n-butilo CF^ CHO *-C ' 132°-I3k°
132 n-butilo Cl CHO 127,5°-l3l,5°
133 n-butilo CF3 CHO (sólido ^ amorfo) 232 -Quadro 7 (continuaçgo) EX* R R No. K6 R7 R, l \ 7< 134 n-butilo Cl 135 nbutilo Cl
136 CH3CH=CH- Cl CH20H 3'2
co,k P.F. (°C) (sóiido amorfo) (sólido amor fo)
137 CH3CH2CH=CH- CF3 CH20B 217°-219°
138 CH3CH=CH- Cl CBO
139 CH3CH2CH=CH- Cl CH20H
(sólido amorfo)
140 CH3CH2CH=CB- Cl CHO / \ IK ò 233 Quadro 7 (continuação)
Ex. N o . R, R„
Rc
P.F. (°C)
140A n-propilo CFg CHO
(sólido amorfo) 140B n-propilo CFgCFg ^0 C02H 4-/Λ (sólido amorfo)®
140C n-propilo CFg CHO (sólido ^ amorfo) 4-/ \
140D n-butilo Br CHO
169,5°-i7i°
140E n-butilo Br CHO
(sólido amorfo 140F CH3CE2CE=CE- CF3
CHO
13^°-135,5° - 234 -
Quadro 7 (continuação) - 234 - /
Ex. No . R6 R7 R8 140C n-propilo <*2^3 CHO
fo) J vy13 r=\
•-O P.F. (°C) (solido amor 140H n-butilo CF, C02CH3
(sólido amorfo) (sólido ^ amorfo) 1401 n-butilo CF, C02CH2CH3 ^=N\
N^NH *43 140J n-butilo CF, CONH, 7=1 Νγ,ΝΗΗ*-o 224,5°—225,5°
140K n-butilo I
CHO
=N
(sólido >rf o)m amo: 140L n-butilo Cl
CHO 184,5°-l87,5° Γ=Ν\ l\K „NH 3
/ \ 235 a RMN (-200 MHz, DMSO-dg) 6 12.76 (largo s, 1H) 0.67 (ε, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.55 s (t, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.30 (m, 3H); 7.06 (d, 2H); 5.63 (s, 2H); 2.67 (t, 2H); 2.57 (suint., 2H) ; 2.27(sext. ,2H);0.81 (t, 3B) . b RMN (200MHz, DMSO-dg): 59.87 (ε, 1H), 7.67-7.47 (m, 4H) , 7.01 (A^, 4H) , 5.63 (s, 2H), 2.66 (t, 2H) , 1.53 (quint. ,2H) , 1.25 (sext... , 2H) , 0.78 (t, 3H) . c RMN (200 MHz, DMSO-dg) 6 12.75 (largo s, 1H) ; 8,10 (largo quart., 1H); 7.72 (d, 1H); 7.57 (t, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.32 (m, 3H); 7.10 (d, 2H); 5.51 (s, 2H); 2.75 (d, 3H); 2.58 (t, 2H); 1.52 (quint., 2H); 1.27 (sext., 2H); 0.81 (t, 3H). d RMN ;200 MHz, DMSO-dg) 6 12.77 (largo s, 1H) ; 7.73 (d, 1H); 7.57 (t,lH); 7.45 (t, 1H); 7.33 (ο, 3H); 7.00 (d, 2H) ; 5.20 (br s, 2H); 2.83 (ε, 3H); 2.73 (t, 2H); 2.66 (s, 3H); 1.63 (quint.,2H); 1.36 (sext., 2H) ; 0.89 (t, 3H) . e RMN (200 MHz, DMSO-Dg): <5 7.51-7.71 (m, 4B); 6.94-7.23 (m, 4H); 6.53-6.76 (m, 1H); 6.32 (d, 1H, J= 7Hz)j 5.34 (s, 2H); 4.34 (s, 2H); 2.10-2.30 (o, 2H); 0.98 (t, 3H, J= 7Hz). f RMN (200 MHz, DMSO-Dg): 6 12.79 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 5.72 (s, 2H) , 2.72 (t, 2H), 1.64 (sex^SH), 0.88 (t, 3ΗΊ g RMN (200 MHz, DMSO-Dg) : 6 12.79 (largo s, 1H) 9.93 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.70 (s, 2H) , 2.73 (t, 2H) , 1.63 (sext. ,2H) , 0.86 (t, 3H) . - 2 36 h RMN (200 UHz, DUSO-Dg): 6 0.60 (s, 1H), 7.72- 7.50 (m, 4H) , 7.04 (A^, 4H) , 5.64 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.50 (sext.,2H) ,0.84 (t, 3. i RMN (200 UHz, DUSO-Dg): <5 0.57 (s, 1H), 7.69-7.47 (m, 4H) , 7.01 (AgBg, 4H), 5.56 (s, 2B) , 2.59 (t, 2H), 1.50 (quint.,2H) , 1,24 (sext., 2H), 0,78 (t, 3B) . j RMN (200 UHz, DUSO-Dg): δ 9.02 (s, 1H) , 7.73- 7.52 (m, 4H) , 7.05 (A^, 4B) , 5.67 (s, 2B) , 2.68 (t, 2H) , 1.57 (sext. ,2H) .0.84 (t, SB'' k RMN (,200 UHz, DUSO-Dg): δ 16.35 (largo s, 1H) , 7.73- 7.51 (m, 4H), 7.03 (A^, 4H), 6.57 (s, 2B) , 3.78 (s, 3H), 2.67 (t, 2B) , 1.56 (quint., 2B) . 1.28 (sext. ,2H) , 0.83 (t, 3B) . 1 RMN (200 UHz, DUSO-Dg): δ 7.73-7.50 (·, 4B), 7.03 (A^, 4H), 5.57 (s, 2B) , 4.24 (quart., 2H) , 2.66 (t, 2H) , 1.56 (quint., 2H) ,1.28 (sext., 2H), 1.10 (t, 3H), 0.82 (t, 3H) . o RMN (200 UHz, DUSO-Dg): δ 16.25 (largo s, 1H), 0.47 (ε, 1H), 7.71-7.40 (n, 4H) , 7.03 (A^, 4H), 5.58 (s, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.51 (quint., 2H) , 1.25 (sext. ,2H) , 0.81 (t, 3H) .
Exemplo l4l
Parte A: Preparação de 1-/ (2 '-atninobifenil-4-il)-meti 17-_-2-butil-4-cloro-5-metoximetil-imidazol_
Uma solução de 4,4o g de l-/”(2'-nitrobifenil--4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-metoximetilimidazol, 2,10 g de ferro em pó, 4,25 ml de acido acético glacial e 200 ml de metanol foi submetido a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, o dissolvente foi eliminado sob vazio, e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. 0 precipitado formado por sais de ferro foi retirado por filtração em celite e a solução resultante foi lavada com água e a solução satura da com cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, concentrada. A cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluição com acetato de etilo/benzeno a 10-30$) forneceu 2,95 g de l-/~2'-a'inobifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-—5—metoximetilimidazol; RMN (200 MHz, CDCl^): xf 7*43 (d, 2H); 7,19-7,04 (m, 4h) ; 6,80 («η, 2H) ; 5,19 (s, 2H) ; 4,33 (s, 2H); 3,70 (largo s, 1H); 3,28 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 1,67 (quint., 2H); 1,34 (sext., 2H); 0,87 (t, 3H).
Parte B: Preparação de 1-/ (2'-trifluorometáno-sulfonamido-bifenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-metoximetil- _imidazol_ A uma solução de 2,95 g de 1—/ (2'—aminobife-nil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-metoximetilimidazol e 1,07 ml de trietilamina em 30 ml de cloreto de metileno a temperatura de -78°C adicionou-se 2,59 ml de anidrido trifluorometa- - 2 38 -/- ! ί dade tal que a tem-e -50°C. A seguir a a retomar lenta- a mistura foi ver- A suspensão resul- varios minutos e, eno. As fases or- e solução concentra to de sódio anidro, de coluna sobre 50^>/benz en o forne- fonamido bi Te nil -k- midazol, P. f. 148° , 1H); ry í f kk -7, 27 ,29 (s, 2H ); 3 ,27 ); 1,35 ( se x t. > poderão ser prepa-o 1^*1 , utilizando- se compostos no-sulfónico, gota a gota, com unia veloci peratura de reacção permanecesse abaixo d a adição, a mistura reaccional foi deixad mente a temperatura de 25°C . Neste ponto tida sobre ácido acético aquoso diluído. tente foi agitada vigorosamente durante em seguida, extraída com cloreto de metil gânicas reunidas, foram lavadas com água da de cloreto de sódio, secas sobre sulfa filtradas e concentradas. A cromatografia gel de sílica, com acetato de etilo a 20- ceu 0,80 g de 1-/ (2'-trifluorometanosul il)-me til/-2-butil-A-cloro—5—me toximetili -150°; RMN (200 MHz, CDCl^ : J 7,60 (d (m, 5H); 7,0? (d, 2H); 5,20 (s, 2H); k
(s, 3H); 2,57 (t, 2H); 1,65 (quint., 2H 2H); 0,88 (t, 3H).
Os exemplos de 1^2 a 1^7 rados pelos processos descritos no exempl iniciais apropriados 239
Quadro 8
Ex. No .
R 6 142 n-butilo 143 n-hexilo 144 n-butilo
R„ R, nhso2cf3
H CH20CH3 4
Cl
Cl
P.F. (°C) 171°—172°
145 FCH2CH2CH2CH2- Cl CH20H
146 H02CCH2CB2CH2CH2- Cl CH20B
147 CH302CCB2CH2- Cl CE20B nhso2cf3
3 - 2*+0 -
Exemplo l*+8
Parte A: Preparação do cloridrato 2-butil-l-/ (2'-carbome-toxibifenil-*+-il)-me til7-*+-cloro-5-(clorometil)-_imicazo 1___
Preparou-se o cloridrato 2-butil-l-/ (2'--carbome toxibifenil-*+-il)-metil7-*+-cloro — 5-(clorometil-imi-dazol a partir de 2-butil-l—/ (2 ’-carbome toxibif en i l-*+-il) --metil/-^-cloro-5-(hidroximetil)-imidazol utilizando-se o processo do exemplo 1, Parte B. P.f. 156,0°-l6l,0°C RMN (200 MHz, CDCl^) 7,90 (d, 1H, 7Hz); 7,56 (t, 1H, J=7Hz); 7,*+5 (t, 1H, J=7Hz); 7,*0-7,26 (m, 3H); 7,12 (d, 2H, J=8Hz); 5Λ7 (s, 2H); k, 48 (s, 2H); 3,70 (s, 3H) ; 3,1*« (t, 2H, J= =7Hz); 1,80 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,*+*+ (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,92 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C23H2*+C1?N2°2 *HC1» C» 59,05; Hf 5,39; N, 5,99. Determ. C, 58,80; H, 5,^8; N, 5,69.
Massa Calculada para C^Hg^C^N,^: *00,1215 Determ. *+30,1215.
Parte B: Preparação de 5-azidometil-2-n-butil-l-/"(2,-car-bometoxibifenil-U-il)-me til7-*+-cloro imidazol
Misturou—se e agitou-se durante a noite o cio ridrato de 2-bu til-l-/~ ( 2 '-carbome toxibif enil-*+-i 1)-metil7- -*+-cloro-5-clorometil) - imidazol (3,31 g, 7,67 mmoles,leq), azeto de sódio (l,50 g, 23,0 mmoles, 3 eq) e 100 ml de DMSO.
Em seguida adicionaram-se 500 ml de agua e extraiu—se a fase aquosa com 3 χ 300 ml de acetato de etilo. As fases orgâni— cas foram secas com sulfato He magnésio, concentradas para fornecer 3,48 g de um produto sob a forma de um oleo. RMX (200 MHz, CDCl^ J 7,85,(d, 1K, J=7Hz); 7,5^ (t, 1H, J=7Hz); 7,^0 (t, 1H, J= 7Hz); 7,28 (d, 2H, J=8Hz); 7,00 (d, 2H, J=8Hz); 5,20 (s, 2H); 4,23 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,63 (t, 2H, J= 7Hz); 1,73 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,39 (t de q, 2ÍI, J= 7,7 Hz); 0,91 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C H C1N 0 : 438,1697. Deter.: 438,1669.
Parte C: Preparação de 5—Aminometil-2-butil—1 —/ (2'—carbo- _me toxibifenil-4- iiZ -4-cloroimiriazol_
Realizou-se a hidrogenação de 5-^2110^^11--2-butil-l-/"(2'-carbometoxibifenil-4-il)-met117-^-cloroimi-dazol (3,48 g) à pressão de 1 átomo em 100 ml de metanol, sobre 0,5 S de paládio sobre carvão a 10$. Apos 1 hora, a mistura foi filtrada através de celite e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer 2,80 g dum produto sob a forma de um óleo. RMN (200 MHz, CDCl^) £ 7,84 (d, 1H, J= = 7Hz); 7,52 (t, 1H, J= 7Hz); 7,^0 ( t, 1H, J= 7»z); 7,30 (d, 1H, 7Hz); 7,26 (d, 2H, J= 8Hz); 7,02 (d, 2H, J= 8Hz); 5,27 (s, 2H); 3,7^ (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,36 (t, de q, 211, J= 7,7Hz); 0,86 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C93H26C1NT302. (DMS0)0 5s C, 63,91; H, 6,48; N, 9,32.
Deter.: C, 63,78; H, 6,30; N, 9,1**.
Parte D: Preparação de 5-aminometil-2—butil-1-/ (2'-carbo- xibifenil-4- il)-metil7-4 -cloroimidazol
Mistutou-se e submeteu-se a refluxo durante -2h2 ? ·,. / t t a noite sob atmosfera de azoto, 5_aminorTie til-2-butil —1--/” ( 2 * -carbome toxibi f enil-4-il) - me til7-4-cloroimidazol (l,64 g, 3,98 mmoles, 1 eq), hidróxido de potássio em metanol Ο,5N (11,96 ml, 5,98 mmoles, 1,5 eq), 1,0 ml de água e 20 ml de metanol. A soluç3o em seguida foi levada à neutralidade com ácido clorídrico IN e os dissolventes eliminados sob vazio. 0 resíduo foi retomado com dimetil— formamida e os sais filtrados. A dimetilformamida foi eliminada sob vazio e forneceu 1,76 g de um produto vítreo. RMN (200 MHz, DMSO—dg) g 7,50 (d, 1H, J=7Hz); 7,40-7,18 (m, 5H); 6,92 (d, 2H, J= 8Hz); 6,50 (largo m, 3»); 5,26 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J= 7Hz); 1,51 (t, de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,8l (t, 3H, J= 7Hz).
Parte E : Preparação de 2-Butil-2-/~(2'-carboxibifenil-4--il)-me til7-^-cloro-5-eoxi-carbonilaminome til)--imidazol____
Preparou—se 2-butil-l-/ (2'-carboxibifeni1-_Z*_il)_me til7-4-cloro-5—( etoxicarbonilaminome til) -imidazol a partir de 5-aminometil-2-n-butil-l-/ (2 *-carboxibifenil-4-il)--metil7-4-imidazol utilizando-se cloroformato de etilo e o pr£ cesso de Schotten Baumann, descrito no exemplo 209, Parte B: P.f. l44,0o-l47,0°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) J 12 , 74 (s, 1H) ; 7,73 (d, 1H, J= 7Hz); 7,63-7,27 (m, 3H); 7,03 (d, 2H, J= = 10Hz); 5,27 (a, 2H); 4,60 (largo d, 2H, J= 7Hz); 3,90 (q, 2H, J= 7Hz); 3,3** (s, 2H) ; 2,47 (t, 2H, J= 7Hz); 1,48 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,24 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 1,06 - 2b3 -
(t, 3H, J= 7Hz); 0,78 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C^H^CIN^. (Η,,Ο) 3: C, 63,17; H, 6,06; N, 8,83. Encontrado: C, 6330; H, 6,35; X, Stbk.
Os exemplos de 1^49 a 159» que constam do Quadro 9» foram preparados ou podem ser preparados utilizando-se o cloroformato apropriado pelo processo descrito no exemplo l68, Partes D e E (esta ordem pode ser alterada por um téc-cnico), isto é, partindo do éster de amina da parte C que se faz reagir com um cloroformato sob condições do tipo Schot-ten-Baumann seguida de hidrólise do éster, se necessário. - 2kb
Ex. No. R ^13 P.F. (°C) 149 n-butilo Cl C6H5 co2h .. 198,0°-200,0° 150 n-butilo Cl ch3 co2h 151,0°-155,0° 151 n-butilo Cl ch2ch2ch3 co2H 115,5°-117.0° 152 n-butilo Cl ch5(ch3)9 co2h 135,5°-138,0° 153 n-butilo Cl ch2ch2ch2ch3 co H 123,0°-125,0° 154 n-butilo Cl I-adamantxlo CCLH 170,0°-172,0° 155 n-propilo Cl CH3 co2h 156 n-butilo Cl C33 V* 157 n-butilo Cl (οη2)2οη3 H N-N // * Λν^ Η 158 B-Pr°PÍl° cl CH3
N-N
A
.N 159
n-propilo H ch2ch3 Λ N-N Ί A n-n
H - 2b 5 -
dos ou podem ser -carbometoxifeni dazol utilizando
Exemplos l60-l6^ no Quadro 10 foram prepara-preparados a partir de 2-n-butil-l-/ (2‘-1-^—il)me t ±17-5 -cloro-^-(hidroxiinetil)-imi-o processo do Exemplo 1^8.
Quadro 10 0
Ex. No. R6 V 00 R K13 P.F. (°C) 16o n-butilo Cl CH3 C00H 200°—205° 161 n-butilo Cl CH2CH3 C00H 162 n-butilo Cl ch2ch2ch3 COOH 166,5°-169,5° 163 n-butilo Cl CH2CH2CH2CH3 COOH iGh n-butilo Cl ch(chJ_ COOH 2'4 6 -
Exemplo 16 5
Parte A: Preparação de 2-n-buti1-1-/ (2 '-carbometoxibife- nil-4-il)-me ti 17 -4-cloro-5—(1 —na ftilaminocarbo- nilaminometi1)-imidazol_
Misturaram—se 5—aminometi1-2-butil-1-/ (2'--carbometoxibifenil-4-il)—metil7-4-cloroimidazo1 (l,00 g, 2,4 mmoles, 1 eq) e isocianato de 1-naftilo (0,35 ml, 2,4 mmoles, 1 eq) e agitaram-se em clorofórmio à temperatura ambiente durante três dias. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo purificado por cromatografia rápida em gel de sílica com hexano/acetato de etilo a 1:1 para fornecer 770 mg de um produto branco vítreo. RMN (200 MHz, CDCl^) 7,83 (d, 3H, J= 6Hz); 7,67 (d, 1H, J= 6Hz); 7,56-7,18 (m, 9H); 6,97 (d, 211, J= 7Hz); 6,74 (s, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,74 (s, 1H); 4,39 (d, 2H, J= 7Hz); 3,58 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,43-1,21 (m, 4H); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
Parte B: Preparação de 2—n-butil—1-1-/ (21-carboxibifeni1- -4-il)-me til7-4-cloro-5-(1-naftilaminocarbonilami-nometil)-imidazol_ 0 composto em título foi preparado a partir de 2-n-butil-1-/ (2·-carbometoxibifeni1-4-il)-me t 117-4-c loro-5--(1-naftilaminocarbonilaminometil)-imidazol pelo processo de hidrólise descrito no Exemplo l48, Parte D. A reacção forneceu 380 mg de um sólido branco cristalino: P.f. l69°-175°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) J"8,45 (s, 1H); 8,05-7,03 (m, 15H); 6,97 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 4,30 (d, 2H, J= 5Hz); 2,52 (t, 2H, J= 7Hz); 1,48 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,21 (t de q, - 2 U-γ - 211, J= 7Hz); l,i»8 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,21 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C33H31ClNi|03. (H2) : C, 68,77; H, 5,60; K, 9,70. Deter.: C, 68,88; H, 5,67; N, 9,70.
Os exemplos de l66 a 172 no Quadro 11 foram preparados ou der5o ser preparados, utilizando-se o isocia-nato apropriado pelo processo descrito no exemplo 165. 248 Quadro 11 Εχ. No. 166 167 168 169 170 171 172 R.
R 7 H? R n-butilo Cl CH
P.F. (°C) 187°-193° n-butilo Cl CI^CHg CC^H n—butilo Cl CHgCI^CHg CO H n—butilo Cl CH^CH0CH0CH0 002Η n-butilo n-butilo 2 2 2 3ci ch(ch3)2Cl
CO H co2h l63°-l66o ilo
n-butilo Cl 1-adamantilo H - 2f+9
Exemplo 173
Preparação de 2-n-butil- 4-cloro-5-meto xime ti 1 -1 -/“ (2 ' - ( ( te tra zol-5-il) -aminocarbonil) -bifenil-4-il) -me til7 -imid az ol Primeiramente, converte u-se 1, 0 g d e 2-n—bu til- — !—/**( 2 ' - carboxifenil-4- il)-metil-74-c loro-5- (me to xi me ti1)- -imidazo1 no cloreto de ácido correspo nden te e em se guida aco- plou-se com 5-aminotetrazol mediante a aplic ação do processo descrito no Exemplo 78, Parte C, para se obt erem 0, 87 g de um produto amarelo vítre 0. A cromatogr afia rá pida ern gel de sílica eluindo com aceta to de etilo a 100?ó fo rnece u 77,1 mg de um sói ido branco: P. f. 169°-173°C. RMN (2 00 MH z, CDC12, DMSO-dg) eí 12,0 (largo s , 1H); 7,73-7 ,30 (m, 6H) ; 7,00 (d, 2H, J = 7PIz); 5,18 ( s, 211); 4,23 (s, 2H) ; 2, 55 (t, 2H, J= 7Hz); 1,63 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,31 ( t de q , 2H, J= 7,7Hz) ; 0,84 (t, 3H, J= 7Hz). Análise C alculada para C24H26C1N7°2· (h2°)2: c, 55 ,87; F, 5,86, Deter.: C, 56 ,01; H, 6,01. Exemplo 174 Parte A: Preparação de 2-n-butil-4-c loro-1- /‘(2' hidroxi- metil)-bifeni l-4-il)-metil7 — 5—(me toxime ti 1)-imi- dazol
Dissolveram-se em 50 ml de tetra-hidrofurano 5,62 g (13 mmoles, 1 eq) de 2-n-butil-l-/ (2'-carbometoxibi-f eni1-4-il)-me tiij-k-cloro-5-(metoxime til)-imid azol (5,62 g, 13 mmoles, 1 eq) e adicionou—se lentamente uma solução de hi-dreto de alumínio e lítio 1M em tetra-hidrofurano (39,5 ml 39 mmoles, 3 eq). A mistura resultante foi submetida a refluxo 2-50 - durante 2 horas sob atmosfera de azoto e processada de acordo com o processo de Fieser e Fieser, V. 1, p. 584 (processo de Steinhardt) para fornecer 5,68 g de um óleo amarelo claro que cristalizou lentamente. RMN (200 MHz, CDCl^) 0r 7,57 (largo d, III, J= 7Hz); 7,47-7,20 (m, 5H); 7,03 (d, 2H, J= 9Hz); 5,18 (s, 211); 4,58 (s, 2H) ; 4,32 (s, 2H); 3,28 (s, 3 H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,35 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,86 (t, 3H, 7Hz). Análise Calculada para C^H C1N202: C, 69,25; H, 6,82; Cl, 8,89. Determ.: C, 69,42; H, 6,87; Cl, 8,65.
Parte B: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-l-/ (21 -(cianome- til)-bifenil-4-il)-metil7-5-(me toxime til)-imida-_zol__
Converteram—se 4,68 g de 2-n-butil-4-cloro-l--/”(2-(hidroximetil) -bifenil-4-il) -me ti 1-5 - (,ne toxime til)-imi-dazol no composto cianometílico em título, pelo processo descrito no exemplo 1, Parte B. A transformação forneceu 5,20 g de um óleo castanho que se faz reagir sem outra purificação. RMN (200 MHz, CDCl^) J7,5^ (m, 1H); 7,^0 (m, 2H); 7,28 (m, 3H); 7,08 (d, 2H, J= 10Hz); 5,23 (s, 2H); U,33 (s, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,30 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,37 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,90 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C2^Hp^CÍN^O: 407,1764. Deter: 407,1778.
Parte C: Preparação de 2—n—butil-4-cloro-5-metoxi-metil-1- —/ — (2· — ((tetrazol-5-il)-me til)-bifenil-4-il)-metil7- —imidazol
Convertem—se 5,20 g de 2—n-butil-4-cloro—1- 251 - 251 -
-/~(2'-(cianometil)-bifenil-í4-il)-metil7-5-(metoximetil)--imidazol no composto tetrazol em título durante dois dias uti1izando-se o processo do Exemplo 90, Parte C. A reacç3o e a cromatografia rápida em gel de sílica, com eluiç3o por meio de u m siste ma de dissolventes gradiente de hexati 10/a ce- tato de e tilo a 1:1 para acetato de etilo/isopropanol a 1:1 forne ceu 3, 13 g de um sólido amar elo claro; P.f. 1V),0°-15 2,5°c. RMN (200 MHz, CDC13) £ 7,37-7,15 (m, 6h) t 6,96 (d, 211, J= 9H z); 5,18 (s, 2H); 4,30 (s, 211) ; k,2 b (s, 2H); 3,27 ( st 3H); 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,56 (t de t, 2H, J= 7,7Hz) * 1,28 (t de q, 2H, J =7,7Hz); 0,77 (.t, 3H J= 7Hz). Análise C alculada para 7C1N60: C, 63, 97; H, 6,03; d, 7, 86 . Determ: C, 63,79; II, 6,0^; Cl, 7, 70. Exemplo 175 Preparaçã 0 do sa 1 de diciclo-hexilamin a de 2-n-buti1- 1 -/ "(2 - ( carboxime til) - bi fenil-^-il)-metil-^- cloro-5-(hidrox ime til
Misturaram-se e submeteram-se a refluxo durante 6 horas 2,60 g de 2-n-butil-^-cloro-l-/ (2'-cianometil)-bife-nil-^-il)-me til7-5-(me toxime til )-imidazol e uma mistura a 1:1 de ácido clorídrico aquoso concentrado e 50 ml de ácido acético glacial. Os dissolventes foram eliminados sob vazio e adi^ cionou-se ao resíduo 200 ml de água. 0 pH foi ajustado para 3 com hidróxido de amónio concentrado e extraiu-se esta mistura aquosa com 3 x 200 ml de acetato de etilo. As fazes orgânicas foram reunidas, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer um óleo. A subsequente cromatografia rápida eluindo com acetato de etilo/he- hano 2 6θ:4θ para isopropanol a 100 $ forneceu 1,7 g de um produto sólido vítreo. 0 produto foi dissolvido em acetona e adicionado com 1 eq. de diciclo-hexilamina. Redissolveu--se com mais acetona (total de 75 ml) um precipitado gomo-so formado e aqueceu-se. Após arrefecimento obteve-se um precipitado sólido. (291 mg): P.f. 135,0°-l37,0°C· RMN mostrou faltar -OCH^ . RMN (200 MHz, CDCl^) J* 7,43-7,13 (m, 6H); 6,95 (d, 2H, J= 8Hz); 5,20 (s, 2H) 4,46 (s, 2H); 3,45 (s, 2H); 2,76 (m, 2H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 2,00- -1,03 (m, 24h); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para ClNgO^í 412,155^. Determ: 412,1544.
Exemplo 176
Parte A: Preparação de 2—n-butil—4-cloro—1-/ (2’-hidra- zido)-bifenil—4—il)-me til/ — 5-metoximetil)-imi-dazol
Misturaram-se e submeteram-se a refluxo durante três dias 2-n-butil-l-/ (2 '-carbome toxibifenil-4-il)- -metil7-4-cloro-5-(metoximetil)-imidazol (2,00 g, 4,7 mmoles, 1 eq), hidrazina (l,5 ml, 46,8 mmoles), lOeq) e 30 ml de metanol após o que se adicionou maos 1,5 ml de hidrazina e se continuou o refluxo por mais 1 dia. Mais uma vez, adicio nou-se 1,5 ml de hidrazina e submeteu-se a reacção de refluxo por mais um dia. A mistura reaccional foi processada primeiro por eliminação da hidrazina e do metanol sob vazio seguindo- -se a ressuspensão do resíduo em 200 ml de acetato de etilo e lavagem com 3 x 100 ml de água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio -253- para fornecer 1,37 S de um pro duto bra nco vítreo. RMN (cdci3, 200 MHz) / 7 ,67 -7,31 ( m, 4H); 7,40 (d, 2H, J= 9Hz) ; 7,03 (d, 2H, J= 9Hz) f 7,56 (largo s, 1H); 5,17 (s, 2H); ^,27 (s, 2H); 3,25 (s, 3H) t 2,57 (t, 2K, J= 7Hz); 1,70 (t de t, 2H, J= 7,7H z); i, 34 (t de q, 2H), J= 7,7Hz); 0,86 (t, 3H, J= 7Hz) • Anál ise Calcula da para C23Ho^,C1N;+02 C, 64,70 ; H, 6,37; N, 13, 12. Determ: C, 64,47; H, 6,35; Ν, 12,85.
Parte Β: Preparação de-2^>-butil-4-cloro-5-me toxime til-1- -/ (2-(trifluorometil sulfonil-hidrazido)-bifenil7-_-imidazol_
Uma solução de anidrido tríflico (0,42 ml, 2,5 mmoles, 1,5 eq) em 2 ml de cloreto de metileno foi lançada lentamente numa solução agitada a temperatura de 78°C de 2-n-butil-4-cloro-l-/ (2'-(hidrazido)-bifenil-4-i1)--metil7-5-(metoximetil)-imidazol (0,71 g, 1,7 mmole, 1,0 eq) e trimetilamina (θ,35 ml, 2,5 mmoles, 1,5 eq) em 5 ml de \ cloreto de metileno. A solução foi agitada a temperatura de -78°C durante 1 hora e em seguida deixada retomar a temperatura ambiente. Após 2 horas, a temperatura ambiente, adicionaram-se 100 ml de água, ajustou-se o pH para 5 e extraiu--se a fase aquosa com 2 x 100 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, o dissolvente eliminado sob vazio e o resíduo submetido a cromatogra-fia rápida em gel de sílica, iniciando-se a eluição com hexa-no/acetato de etilo a 1:1 e acabando-se com o acetato de etilo a 100/fe para se obter 380 mg de um composto amarelo cia- 25^-
vítreo. RMN (200 MHz, CDCl^) -f 7,82-7,15 (m, 8h); 6,9^4 (d, 2H, J= 8Hz); 5,13 (s, 2H); ^4,25 (s, 2H); 3,17 (s, 3H); 2,53 (t, 2H, J= 7Hz), 1,69 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,8l (t, 3H, J= 7Hz). Espectro de Massa de Bombardeamento Atómico Rápido; Massa Calculada para C^H^C 1F N^O^S: 559,15- Determ. : 559,12.
Exemplo 177
Parte A: Preparação de ^41 — metilbifenil-2-carboxaldeído
Dissolveram—se 20,00 g (88 mmoles, 1 eq) de 9'-metilbifenil-2-carboxilato de metilo em 250 ml de tolueno anidro e arrefeceu-se para -78°C. Adicionaram-se, gota a gota, hidreto de diisobutil-alumínio (l,0 M em tolueno, 220,0 ml, 220 mmoles, 2,2 eq) durante 25 minutos, mantendo-se a temperatura abaixo de -70°C. Quando se terminou a adição, a mistura foi agitada à temperatura de -78°C durante 15 minu tos e adicionada cuidadosamente com 10 ml de metanol. Quando a libertação de gás se completou a mistura foi vertida numa solução de sal de Rochelle (lOO ml de solução saturada, mais 600 ml de água). A mistura foi agitada até à obtenção de uma solução extraível. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com 2 x 200 ml de éter. As fases orgânicas reuniram-se, secaram-se com sulfato de magnésio e eliminou--se o dissolvente sob vazio para se obterem 16,7 g de um Óleo amarelo claro. RMN (200 MHz, CDCl^) J" 7,56-7,16 (m, 8h) ; ^4,59 (s, 2H) ; 2 ,k0 (s, 3H); 1,7*» (s, 1H), Este óleo (16,7 g, 8b mmoles, 1 eq), foi subsequentemente oxidado por dissolução em 100 ml de cloreto de metileno e agitação em 2'55- dióxido de manganésio (7,3^ g, 84 mmoles, 1 eq), Após agitação durante um dia, a temperatura ambiente, adicionaram-se mais 14,68 g de dióxido de manganésio (l68 mmoles, 2 eq).
No dia seguinte, adicionaram-se mais l4,68 g de dióxido manganésio e após mais um dia de agitação a reacção foi fil-trada através de celite e o filtrado evaporado até a obtenção de um óleo. Este óleo foi croraatografado em gel de sílicq com hexano/acetato de etilo 9:1 para fornecer 13,^g de um óleo opaco amarelo claro. Também se pode realizar a oxidação descrita utilizando-se clorocromato de piridínio. RMN (CDCl^, 200 MHz)cf 9,98 (s, 1H); 8,01 (d, 1H, J= 7Hz); 7,64 (t,lH, J= 7Hz); 7,53-7,38 (m, 2H) ; 7,28-7,17 (rn, 4h) ; 2,43 (s, 3H). Massa Calculada para 196,0888.
Determ; 196,0881.
Parte B: Preparação de 4'-metil-2-nitroeteno—1-il)-bife- nilo 4'-metilbifenilo-2-carboxaldeído (l3,21 g; 67.3 mmoles, 1,0 eq), nitrometano (4,7^ ml, 87,5 mmoles, 1.3 eq) , acetato de amónio (2,07 g, 26,0 mmoles, 0,4 eq) e 30 ml de acido acético glacial foram misturados e submetidos a refluxo durante dois dias, tempo durante o qual se adicionaram 4,7^ ml de nitrometano e 2,07 g de acetato de amónio e se submeteu depois a reacção a refluxo durante mais 5 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre 300 ml de água arrefecida com gelo e extraída com 300 ml de acetato de etilo. A fase de acetato de etilo foi lavada 3 x 200 ml de água e a fase orgânica seca com sulfato de magnésio, o - 256 -
dissolvente eliminado sob vazio e o resíduo cromatografado ein hcxano/tolueno a 1:1 para fornecer 11,22 g de um óleo amarelo claro que cristalizou. 0 produto foi recristalizado com meti1ciclo-hcxano para fornecer 8,^7 g de cristais amarelos. P.f. 64,0°-65,0°C. RMN (200 MHz, CDCl^) 8,0^ (d, 1H, J= 13Hz); 7,69 (d, 1H, J= 9Hz) 7,59-7,37 (m, Ml); 7,5o (d, 1H, J= 13 Hz); 7,27 (d, 2H, J= 7Hz); 7,19 (d, 2H, J= 7Hz); 2,^+1 (s, 3H) , Análise Calculada para ^-^Η^λ'Ο^: C, 75,30; H, 5,^+8; N, 5,85. Determ: C, 75,32; H, 5,56; Ν', 5,58.
Parte C: Preparação de U'-metil-2-1-(1,2,3-triazol-^-il)- _-bifenilo_
Misturaram—se e agitaram-se a temperatura ambiente durante quatro horas e meia, (6,58 g, 27,5 mmoles, 1 eq) , de U-metil-2-(2-nitroeteno—1-il)-bifenilo (6,58 g, 27,5 mmoles, 1 eq), azeto de sódio (5,^0 g, 82,3 mmoles, 3 eq) e um mínimo de dimetilsulfóxido suficiente para dissolver a mis tura. Adicionaram-se 500 ml de acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com 3 x U00 ml de água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, o dissolvente eliminado sob vazio, para fornecer 6,5^ S de um produto sólido cor de laranja tranjs parente. A cromatografia com hexano/acetato de etilo a 75:25 forneceu 2,87 g de um produto sólido amarelo transparente. RMN (200 MHz, CDCl^ ^7,83 (m, 1H); 7,51-7,32 (m, 3H); 7,18 (d, 2H, J= 8Hz); 7,13 (d, 2H, J= 8Hz); 7,03 (s, 1H); 2,38 (s, 3H). Massa Calculada para C H Ny 235,1110.
Determ: 235,1111. 2 57 -
Parte D: Preparação de k'-metil-2-(N-trifenil-metil)-1,2,3 _-triazol-4-il)-bifenilo_
Misturaram-se e agitaram-se a temperatura de 0°C k'-metil-2-(1,2,3-triazo1-4-il)-bifenilo (2,6l g, 11 mm les, 1,0 eq), trietilamina (1,69 ml, 12 mmoles, 1 eq) brometo de trietilo (3*68 g, 12 mmoles, 1 eq) e 30 ml de cloreto de metileno, deixando—se em seguida retomar a temperatura ambiente. Após uma hora, adicionaram-se 200 ml de acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com 3 x 200 ml de água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, o solvente eliminado sob vazio, para fornecer 5,15 g de um sólido ala-relo. Este produto foi recristalizado com metilciclo-hexano para fornecer 3,26 g de cristais quase brancos. P.f. I8l,0°- -182,5°c. RMN (200 MHz, CDCl^j) ^8,18 (d, 1H, J= 7Hz) ; 7,50-7,16 (m , 12H); 7,05-6,89 (m, 10Hz); 6,^7 ( s, 1H); 2,5^ (s, 3H) ; Análise Calculada para C3UH 27N3: c, 85,50; H, 5,70; N, 8,80. Determ: C, 86,6θ; H, 5,80; N, 8,94.
Parte E: Preparação de 2—n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l-/ (2'-(N-trifenilme til)-l,2,3-triazol-U-il)-bife- _nil-^-il)-me til7—imidazo 1_
Bromaram-se 3,1^+ g (6,75 mmoles) de U'-me-til-2-(N-(trifenilme til)-l,2,3-triazol-^-il)-bifenilo na posição benzxlica pelo processo descrito no Exemplo 85, Parte B, utilizando-se peróxido de benzoílo em vez de AIBN como iniciador de radicais. A filtração da succinimida e a evaporação proporcionaram 4,^5 g de um óleo impuro que foi utilizado tal e qual. RMN (200 MHz, CDCl^) g CH^Br, **,4l. - 2 5 8 -
Este brometo (^+,33 g, aproximadamente 7,8 mmoles, 1 eq) foi alquilado para 2-n-buti 1-4-cloro-5-(hidroxime t i 1) imi dazol pelo processo descrito no exemplo 1, Parte A. Λ cromatogra-fia rápida em gel de sílica com hexano/acetato de etilo a 75:25, forneceu 0,67 g de um sólido amai'elo que se recris-talizou com tetracloreto de carbono, fornecendo bkj mg de itais bra ncos . P.f. 173,0° -176, 5°C. RMX (CDC13, 200 , cf 8.°3 (d, 1H, J= 9Hz); 7, 51 -7,1*» (m, 1*»H); 6,98 6H); 6, 86 (d , 2H, J= 9Hz) » 6, 63 ( s, 1H) ; 5,15 ( s , *»,33 ( s, 2H ) · 0 53 (t, 2H, J = 7Hz) ; 1 ,15 (t de t, 7,7Hz); 1,32 (t de q, 2H, J= 7 ,7Hz); 0, 87 (t, 3H, J= ). Mass a Cal culada para C 42H 38 C1N„0: 0 663,2765. De term: 663,2762.
Parte F: Preparação de 2—n-butil-^-cloro-5-hidroximetil- -1-/ 2’-1,2,3-triazol-^-il)-bif enil-4-il)-me t il7~ _— imidazo1_
Misturaram-se e afitaram-se a temperatura ambiente 2-n-butil—U-cloro-5-hidroximetil-1-/ (2 1 - (N—trifeniJL me til)-triazol-^-il)-bifenil-4-il)-metil7-imidazo1 (A08 mg, 0,6 mmole 1 eq), 5 ml de 1,4-dioxano, 1 ml de água, e ácido clorídrico 4,0 Ν’ em dioxano (0,46 ml, 1,8 mmole, 3 eq). Após duas horas adicionaram-se 200 ml de água e extraiu-se a fase aquosa com 3 x 200 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e o dissolvente evaporado sob vazio para fornecer 26o mg de um sólido quase branco transparente. A cromatografia rápida do produto em gel de s_í lica com acetato de etilo a qOO^ forneceu l4o mg de um sólido branco vítreo. -59 - / RMN (200 MHz, CDC13) J 7,82 (m, 1H); 7,50-7,25 (m, 3H); 7,17 (d, 2H, J= 9IIz); 6,98 (d, 2H, J= 9Hz); 6,95 (s, 1H) ; 5,23 (s, 2ΓΙ) ; h,52 (s, 2H); 2,58 (t, 2H, J= 7Hz); 1,63 (t de t, 2H, J = 7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,82 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para C^^H^^CIN^O: *12.1,16 6 9 . Determ.: *121,1670.
Exemplos 178 e 179
Parte A: Preparação de 3-(4-rnetilfenil)-3-oxo-2-(alil) -pro _panoato de etilo__
Preparou-se 3- ( l(-me til féni 1) -3-o xo pro panoato de etilo, como descrito por W. Vierenga e H.I. Skul-niclt, J. Org. Chem. . *1*1. 1979, 310, (63,66 g, 309 mmoles, 1 eq), e adicionou-se uma solução de etóxido de sódio, preparação recente. (Na, 7,*l3 g, 323 mmoles, 1,05 eq: EtOH, 250 ml). 0 etanol foi eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em 25O ml de dimetilformamida. Em seguida adicionaram-se 29,3 ml (338 mmoles, 1,1 eq) de brometo de alilo, seguido de *1,56 g de iodeto de sódio (30*1 mmoles, 1 eq) ag_i tando-se esta mistura durante a noite à temperatura ambiente. Eliminou-se a dimetilformamida sob vazio, adicionou--se 250 ml de água, e extraiu-se a fase aquosa com 3 x 200 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio, para fornecer 7*1,21 g, de um óleo âmbar. RMN (200 MHz, CDC13) J 7,81 (d, 2H, J= 10Hz); 7,30 (d, 2H, J= 10Hz); 5,96-5,72 (m, 1H); 5,21-5,00 (m, 2Il) ; k,kl (t, 1H, J= = 7Hz); *1,16 (q, 2H, J= 7Hz); 2,78 (t, 211, J= 7Hz) ; 2Ó0 - 2,52 (s, 3H); 1,18 (t, 3», J= 7Hz). Análise Calculada para C H^O^: c> 73,15; H, 7,37. Determ.: C, 73,10; H, 7,38.
Parte R: Preparação de 3-Carboetoxi-5-(5-metilfeni1)-5- -(oxo)-butanol_
Misturaram-se e agitaram-se à temperatura ambiente (75,21 g, 301 mmoles, 1,0 eq) de 3_(5-metilfenil)--3~ox°-2-(a li1)-propanoato de etilo, 100 mg de tetróxido de ósmio (cat.) l5l,8 g (663 mmoles, 2,2 eq) de metapiriodato de sódio, 500 ml de éter e 1 litro de água. Após 2-5 horas, adicionaram-se raais 110 mg de tetróxido de ósmio e depois de mais 2-4 horas, mais 200 mg de tetróxido de ósmio conjuntamente com 190 g (898 mmoles, e,0 eq) de metaperiodato de sódio. Após 5 dias, pararam-se as fases e a fase etérea foi lavada com 1 x 500 ml de bissulfito de sódio aquoso, seguido de 1 x 300 ml de solução saturada de cloreto de sódio. A fase etérea foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente elimi. nado sob vazio para fornecer 65,99 S de um óleo castanho escuro. Este óleo foi submetido a cromatografia rápida em gel de sílica eluindo com liexano/acetato de etilo a 5:1 para fornecer 37,5 g de um óleo âmbar. IÍ>iN (200 MHz, CDCl^) ^ 9,73 (s, 1H); 7,93 (d, 2H, J= 9Hz)5 7,27 (d, 2H, J= 9Hz); 5,87 (t, 1H, J= 7Hz); 5,13 (q, 2H, J= 7Hz); 3,37-3,08 (AD mul- tipleto, 2H); 2,50 (s, 3H)} 1,15 (t, 3H,J= 7Hz). Análise
Calculada para C^H^gO^: 67,73; H, 6,50. Determ.: C, 67,53; H, 6,55. - 261 -
Parte C: Preparação de 3-carboetoxi-2-(4-meti 1fenil)-furano
Mis turaram-se 3-carboetoxi-!í-(!i-metilfenil)--4-(oxo)-butanol 50 ml de anidrido trifluoroacético e duas gotas de acido fluoroacetico que se agitaram a temperatura de 0°C sobre gelo e se deixaram retomar a temperatura ambiente. Após 3 horas, juntaram-se mais 50 ml de anidrido trifluoroacé tico conjuntamente com duas gotas de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente. No dia seguinte, eliminou-se o dissolven te sob vazio e partilhou-se o resíduo entre 200 ml de hidróxido de sódio IN e 200 ml de acetato de etilo. As fases sepa-rarain-se e lavou-se a fase orgânica com 2 x 200 ml de hidróxido de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer 9,05 de um óleo castanho, que foi submetido a cromatografia rápida eluindo com hexano/acetato de etilo a 99:1 para fornecer 2,57 g de um sólido quase branco. P.f. 79,0°-80,5°C. (RMN (200 MHz , cdci3) 7 * 00 00 (d, 2H, J= 9Hz 7,42 (d, 1H, J = 2 H z); 7,26 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6 ,83 (d, 1H, J= 2Hz) ; 4,34 (q, 2H, J= = 7Hz) . o tk0 (s, 3H) ; i ,3^ (t, 3H, J= 7Hz ). Análise Calcu- lada para Cl4Hl4°3: c, 73, ,03; H, 6, 13. Determ: C, 73,52; H, 6, 30. Parte D: Preparação de 2-n- -butil-l 4-(3 -carboxifurano-2- -il)-benzil7-^-cloro-5-(hidroximetil)-imidazol (isómero A) e 2-n-butil-1-/ 4-(3-carboxifurano--2-il) -benzil7~5-cloro-4- (hidroxime ti 1) -imidazo 1 (isómero B)_
Bromou-se, alquilou-se e saponificou-se, pelos processos descritos no Exemplo 85, Partes B, C e E, 3-carbo e toxi-2-( 4-metilfenil )--f urano . O isómero A élui mais rapidamente e foi recristalizado com acetonitrilo. P.F. 158,5--l60,0°. RMN (200 MHz, DMSO-dg) oí 12,80 (bm, 1H) ; 7,92 (d, 2H, J=9H); 7,82 (d, 1H, J=2Hz); 7,17 (d, 2H, J=9Hz); 6,84 (d, 1H, J=2Hz); 5,30 (s, 2H), 5,30 (m, 1H); 4,3¾ (s, 2H); 2,47 (t, 2H, J=7Hz); 1,47 (t de t, 2H, J = 7,7Hz); 1,24 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,7¾ (t, 3H, J = 7Hz). Análise calcu lado para c20h2;lC1N204: C, 61,78; H, 5,44; N, 9,12. Determinado: c, 61,66; H, 5,39; N, 9,09« 0 isómero B foi recristalizado com nitro-metano/acetonitrilo; P.F, 118,5° - 120,5°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) é, 12,89 (largo m, ÍH) ; 7,92 (d, 2H, J=9Hz) ; 7,82 (d, 1H, J=2Hz); 7,13 (d, 2H, J=9Hz); 6,83 (d, 1H, J=2Hz); 5,23 (s, 2H); 4,93 (m, 1H); 4,29 (d, 2H, J=7Hz); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,53 (t de t, 2H, J = 7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,77 (t, 3H, J=7Hz). Massa calculada para C20H21C1N2°4: 388,1190. Determ; 388,1171.
Exemplo l8o
Parte A: PreparaçUo de l-^"(2'-carbometoxitrifenil-4-il)- -metil7-2-butil-4-cloro-5-(2-me toxi-e toxime toxi-metil)-imidazol._ A uma soluçSo de 7,50 ml de n-tritil-lí-tio 1,6 M/hexano em 50 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C adicionou-se, gota a gota, 1,5 ml de _t-butanol. A esta solução adicionaram-se 4,52 g de 1-^2'-carbometoxi-trifenil-4-il) -metily^-2-butil-4-cloro-5-hidroxime tilimida- - 263 - - 263 -
zol seguido de 1,50 ml de cloreto de 2-metoxietoximetilo. A soluç3o resultante foi agitada à temperatura de 25°C durante l6 horas. A mistura foi diluída com éter dietílico, lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sodio anidro, filtrada e concentrada. A croma— togra fia de col una forneceu 3, 50 g de 1-/(2 '-carb ome toxif enil -í+-il ) -m etil-2- butil -'i-cloro-5 -(2- metoxieto xime to ximetil)- -imid azo 1. RMN (200 MHz, CDC1 3) <f 7,83 (d, 1H) ; 7, 52 (t, 1H) ; 7, ho (t, 1H) , (s, 2H) ; 3,67 (m , 2H); 3 ,6k (s, 3H) ; 3, 5¾ (m, 2H) ; 3,37 (s, 3H) ; 2,58 (t , 2H) ; 1 ,67 (quin 2H) ; 1,3¾ (sext. , 2H); 0,88 (t, 3H) . Parte B: Preparaçã o de 1 -/(2 ' -ca rboxibife nil-^- il) -metil/- -2-butil-^-cloro-5-(2-metoxietoxime toxi f enil)-imi-_dazol_
Uma solução de 3,15 g de l-/”(2'-carbome-toxibifenil)-4—il)-me til7~2—butil-U-cloro-5-(2—me toxietoxime til)-imidazol e 2,77 g de metanotiolato de potássio em 125 ml de dimetilformamida foi agitada à temperatura de 125°C durante h horas. Após arrefecimento, eliminou-se o dissolvente sob vazio e dissolveu-se o resíduo em água. A solução aquosa resultante foi lavada com éter dietílico ajustada por pH 3 com ácido clorídrico a 10^ e extraída com cloreto de metile-no. As fases orgânicas reunidas fotam lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro filtradas e concentradas. O produto impuro foi cristalizado com clorobutano para fornecer 2,^5 g de 1—/"(2 *-carboxibif e-nil-·^—il) - me til7 —2-butil-^—cloro-5— ( 2-metoxie toxime toxime til) - 7,57 (t, -imidazol . RMN (200 MHz, COCl^ J 7,95 (d, 1H); 1H); 7Λ6 (t, 1H); 7,38 (m, 3H) ; 7,05 (d, 2H) ; 5,22 (s, 2H) ; 9,69 (s, 2H) ; ^,^8 (s, 2H); 3,58 (m, 9h) ; 3, 9θ (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 1,60 (quint., 2H); 1,32 (sext., 2H) 0,89 (t, 3H).
Parte C: Preparação de 1-/^2'-metoxiaminocarbonil-trifenii- -9-il)-me til7-2-butil-9-cloro-5-(2-metoxietoxime-_toxime til) — imidazol____
Uma solução de 0,29 ml de cloreto de oxa-1ilo em 5 ml de clorofómrio foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 1 ml de dimetilformamida em 9 ml de clorofórmio à temperatura de -20°C. Após essa solução ter sido agitada a temperatura de -20°C durante 20 minutos, adicionaram--se 0,28 ml de N-metilmorfolina seguido por 1,21 g de 1-/^2' -carboxibifenil —9-il)-me til —2—bu til-9-clo ro-5-(2-metoxietoxi-metoximetil)-imidazol. Após mais 20 minutos a temperatura de —20°C, adicionaram-se à mistura 0,55 rol de N-metilmorfolina e 1,35 de metoxilamina. A mistura reaccional foi aquecida len tamente para 25°C, agitada a esta temperatura durante 9 horas e finalmente submetida a refluxo durante 90 horas. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com ácido clorídrico a 10$, água soluçáo de carbonato de hidrogénio a 10$ e solução saturada de cloreto de sódio. Finalmente, a solução foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vazio. A cro matografia de coluna (eluição com metanol/clorofórmio) forneceu 0,21 g de l-^~( 2 ' —metoxiaminocarbonilbifenil) —rnetil/—2 — -265 -butil-4-cloro-5-(2-metoxie toximetoxime ti1)-imidazol. ΠΜΝ 200 MHz, CDC1 ) 7,85 (s, 1H); 7,63 (d, 1H) ; 7,53 - 7,33 (m, 5H)j 7,05 (d, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,67 (s, 2H); 4,47 (s, 2H; 3,63 (m, 5H)j 3,55 (m, 2H; 3,36 (s, 3H); 2,56 (t, 2H)j 1,67 (m, 2H); 1,32 (m, 2H); 0,87 (t, 3H).
Parte D: Preparação de l-^(2'-metoxiaminocarbonilbifenil- -4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimi-_dazol
Uma solução de 0,20 g de l-/{2'-metoxiami-nocarbonilf enil-4-il)-me til7-2-butil-4-cloro-5-(2-me toxieto-ximetoximetil)-imidazol em 60 ml de ácido trifluoroacético aquoso 1,5 N/acetonitrilo foi agitada durante 20 horas à temperatura de 25°C. A mistura reaccional foi vertida numa solução diluída de carbonato de hidrogénio e sódio, e a mistura resultante extraída com éter dietílico. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna, eluída com metanol/clo-rofórmio, proporcionou 0,11 g de 1-/^2'metoxiaminocarbonilbi-fenil-4-il)-metil7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol. RMN (200 MHz, CDCl^)cf 11,31 (largo s, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,4l - 7,33 (m, 5H); 7,09 (d, 2H) ; 5,27 (largo s, 3H) ; 4,32 (d, 2H); 3,44 (s, 3H); 2,49 (t, 2H); 1,48 (quint., 2H); 1,25 (sext., 2H); 0,80 (t, 3H).
Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com os processos descritos no exemplo anterior. 266 - ΠΜΧ (200 MHz, DMSO-dó)
Exemplo l8l
Cl
Exemplo 182
Cl
fS 11,29 (largo s, ÍH) , 7,í+8 (m, 1H); 7,33 (m, 10H), 7,09 (d, 2H), 5,27 (d, 2H), ^+,67 (s, 2H), h,31 (s, 2H), 2,h7 (t, 2H), l,í|6 (quint., 2H), 1,21 (sext., 2H), 0,76 (t, 3H) . /10,81 (largo s, 1H), 9,02 (largo s, lll), 7,55-7,35 (m, 6H), 7,11 (d, 2H), 5,28 (largo s , 3H) , 4,31'* (d, 2FI) , 2,50 (t, 2H) , 1,49 (quint., 2H), 1,25 (sext., 211) , 0,78 (t, 3H) .
Exemplo 183
Parte A: Preparação de 1-/ +2 '-aminofenil-ll-il) -metil7-2- _-butil-^-cloro-5-hidroximetil~imidazol_
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo l4l, Parte Λ. A partir de 3,30 g de l-/"(2'-nitrobifenil-4-il)-metil7-2-butil-U-cloro-5-hidro- xime tilirriidazol, 1,60 g de ferro em pó, 3,20 ml de ácido acjá tico e l60 ml de metanol obtendo-se 2,05 g de 1-/ (2'-amino-bifenil-4-il)-me til7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol. RMN (200 >!Hz, CDC13) cf 7,45 (d, 2H); 7,23-7,08 (m, 4H); 6,89-0,77 (m, 2H); 5,27 (s, 2H)j 4,55 (largo s, 2H); 2,62 (t, 2ÍI) ; 1,69 (quint., 2H) ; 1,37 (sext., 2H) ; 0,88 (t, 3H).
Parte B: Preparaç3o de l-/^2'-aminobifenil-4-ii)-metil7-2- butil-4-cloro-5-(2-metoxi-etoximetoximetil)-imi-_dazol
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo l80, Parte A. A partir de 2,03 g de l-/”(2'-aminobifenil-4-il)-metil7-2-buti1-4-cloro-5-hidro-xi-metilimidazol, 3,75 ml de butil-1ítio/hexano 0,6 M, 0,75ml de t-butanol, 0,75 ml de cloreto de 2-metoxietoximetil e 25 ml de tetra-hidrofurano, obtendo-se 0,84 g de 1-/ (2'-ami-nobifenil-4-il) -me til7-2-butil-4-cloro-5- (2-metoxietoximetoxi-me til) -iinidazol. RMN (200 MHz, CDCl^ ^"7,42 (d, 2Il) ; 7,19- -7,03 (m, 4h); 6,86 (m, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,69 (m, 2H); 4,49 (m, 2H); 3,67 («η, 2H) ; 3,54 (m, 2H) ; 3,37 (s, 3H) ; 2,59 (t, 2H); 1,67 (suint., 2H) ; 1,34 (sext., 2ΙΪ) ; 0,87 (t, 3H).
Parte C: Preparação de 1-/”(2 ' -trifluoroacetam.ido-bifeni 1- -4-il) -mctil7-2-buti1-4-cloro-5-(2-me to xie toxime toxi- _-metil) -irnidazol_ A uma solução de 0,84 g de 1-/ (2'-amino-bifenil-4-il)-me til7-2-butil-4-cloro-5-(2-me toxi etoxi-metoxi- 268 - / mctil)-imidazol, 0,23 g de ^-riimetilamino-piridina, 1,28 ml cie trietilamína e 10 ml de te tra-hid ro furano à temperatura de 25°C foi adicionada, gota a gota, 1,30 ml de anidrido triflu-oroacético. Λ mistura reaccional foi agitada a temperatura de 25°C, durante k horas e em seguida vertida sobre água. A solução resultante foi ajustada para pH h utilizando-se ácido clorídrico a 10¾ extraíu-se com éter dietílico. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução concentrada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vazio. Uma coluna de cromatografia forneceu 0,96 g de 1-/ (2 ' - trifluoro-ace tamidobi fenil-^t-i 1) --met il7-2-butil-4-cloro-5-(2-metoxie toximetoximetil)-imidazol RMN (200 MHz , CDCl^ ) tf 8 ,22 (d, 1H) 1 7,89 (largo s, 1H); (m, 1H) ; 7,36 -7,29 (m, *»H) 7,12 (d, 211) ; 5,23 (s, 2H); h,68 (s. 2H) ; !*, *»9 ( s, 2H) 3,65 (m, 2H) ; 3,5^ (rn, 2H) ; 3,37 ( S, 3H) ; 2,56 ( 2H) 1,67 (quint., 2H) ; 1.3*» (sext., 2H); 0,8? (t, 3H).
Parte D: Preparação de l-/~(2'-trifluoroacetamido-bifenil- -4-il)-me til7-2-butil-^-cloro-5-bidroxime tilimidazol _____
Obtiveram-se 0,35 g de 1-/ (2'-trifluoroace tamido-bifenil-^-il)-metil7-2-butil-U-cloro-5-bidroximetil-imidazol. RMN (200 MHz, CDCl^ &,2k (d, 1H); 7,89 (largo s, 1H); 7,32 (m, UH); 7,15 (d, 2H)j 5,30 (s, 2H); *»,55 (d, 211); 2,60 (t, 2H); 1,67 (largo t, 1H) ; 1,70 (quint., 2H); 1,36 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H). - 269
Exemplo 189
Parte A; Preparação de ácido 2-( 9-me ti If enóxi ) -benzóico A uma solução de 5,95 de jQ-cresol e 7,83 g de ácido 2-clorobenzóico em 50 ml de dimeti1formamida á tempe ratura de 25°C adicionaram-se em porção 19,50 Γ sz carbonato de potássio anidro. A mistura resultante foi aquecida a temperatura de 80°C e adicionada com 0,10 g de iodeto de cobre (l). A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante l6 horas. Enquanto ainda estava quente a mistura foi vertida sobre água arrefecida em gelo. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi ajustado para um pH 3,0 com solução aquosa de ácido clorídrico. 0 precipitado foi recolhido por filtração. 0 produto sólido e impuro foi dissolvido em qoluçâo aquosa de hidróxido de sódio. Esta solução foi acidificada para pH 6,0 utilizando-se ácido clorídrico filtrado e em seguida acidificada para pH 3,0. Λ filtração forneceu 5,67 g de ácido 2-(9--metilfenóxi)-benzóico que foi utilizado na reacção seguinte sem outra purificação. RMN (200 MHz, CDCl^): ς/8,15 (d de d, 1H); 7,92 (d de d, dé d, IR); 7,23-7,12 (m, 3H); 6,97 (d, 2H); 6,80 (d, 1H); 2,37 (s, 3»).
Parte B: Preparação de 2-(9-metilfenóxi)-benzoato de __me tilo ___
Urna solução de 37,70 g de ácido 2-(9--metilfenóxi)-benzóico, 12,0 ml de ácido sulfúrico concentrado em 500 ml de metanol foi submetida a refluxo durante 19 horas. Após arrefecimento a mistura reaccional foi concentrada soh 270 vazio e o resíduo adicional a uma mistura de cloreto de meti-leno e água. A fase orgânica foi separada, lavada com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 produto impuro foi destilado com kugelrohr (120°-l35°C/0,025 torr) para fornecer 35,08 g de 2-- (ít-me t i 1 f enoxil)-benzoa to de metilo. P.f. 31°-3^°C. RMN (200 MHz, CDC13) çf 7,87 (d de d, 1H); 7,39 (t de d, líl); 7,11 (m, 3H); 6,88 (m, 3H); 3,81 (s, 3«); 2,30 (s, 3»).
Parte C: Preparação de 2-(4-bromometilfenoxi)-benzoato de _me tilo_
Uma solução de 35,08 g de 2-(4-metilfe-noxi)-benzoa to de metilo, 23,7 g de N’-bromossuccinimida , 0,57 g de azobisisobutironitrilo e 1200 ml de tetracloreto de carbono foi submetida a refluxo durante três horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada e a seguir concentrada sob vazio para fornecer J+,51 g de 2 - ( 4-bromo me tilf enoxi) —benzoa to de metilo impuro que foi utilizado numa reacção subsequente sem outra purificação. FuMN (200 MHz, CDCl^) : 7,92 (d de d, 1H) ; 7, ^5 (t de d, 1H); 7,16 (m, 3H); 6,90 (m, 3»); (s, 2H)j 3,83 (s, 3H).
Parte D: Treparação de 2-butil-^-cloro-1-/ 4-(2-carbometo- _ xifenoxi)-bu til7-5~hidroxi-me tilimidazo 1_ A uma suspensão de 7,51 g de metóxido de sódio ein 100 ml de dimetilformamida à temperatura de 25°C, adicionou-se uma solução de 26,50 g de 2-bu t i !--'(( 5 )-cl oro-5-(h)-hidroximeti1-imidazol em 100 ml de DMF. Λ mistura resul- \ tante foi agitada a temperatura de 25 C durante 0,25 horas; a esta mistura adicionou-se, gota a gota, uma solução de ^5,1 g de 2-(4-bromometilfenoxi)-benzoato de metilo em 100 ml de di-me t il f orrnamida. Finalmente, a mistura reaccional foi agitada a temperatura de k0°C durante ^ horas. Após arrefecimento para 25°C, eliminou-se o dissolvente sob vazio. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e esta solução lavada com água e solução concentrada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Uma cromatografia em coluna de gel de sílica (eluiçâo: 10-25?^ acetato de etilo- -benzeno) forneceu 7, S0 g de 2—butil-4 —cloro-1—/ '*-(2-carbome-toxifenoxi)-benzil7-5-hidroximetilimidazo 1. RMN (200 MHz, CDC13) £ 7,92 (d, 1H); 7,^8 (t, 1H); 7,21 (t, Hl); 6,93 (m, 5H); 5,21 (s, 2H); ^,48 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 2,56 (t, 2H) ; 1,65 (quint., 2H); 1,3^ (sext., 2H); C,S8 (t, 38).
Parte E: Preparação do 2—butil—k—cloro-1—/ (2-carboxife- _nol)-benzil7-5-hidroxime til-imirtazo1_
Uma solução de 7,70 g de 1-/ 4-(2-carbome-toxifenoxi)-benzil7-2-butil-^-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 25O ml de etanol e 125 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10^ foi submetida a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada e o dissolvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução acidificada para pH 3,5 com ácido clorídrico. O precipitado sólido foi recolhido por filtração e recristalizado com acetona para 2 72 _
fornecer 6,52 g de 2-butil-;*-cloro-1-/""6-( 2-carboxif enoxi) --be nzi ij - 5-hidroxime t il imid azo 1, P.f. 178°-l80°C. R.2NT (200 MHz , dmso) £ 7 ,79 (d, UI); 7, 53 (t, 1H); 7, 2 3 ( t , 1H) ; 7,07 (d, 211); 6,9'+ (d, 1H); 6,87 (d, 2H); 5,1« ( s, 2H); U,32 (s, 2H); 2,1*7 (t, 2H); 1,A6 (quint., 211) ; 1,23 (sext 2H) ; 0,7S (t, 3H) . Os composto s que se seguem foram ou podem ser preparados pelos processos indicados anteriormence. 2 73
/
13
Ex. No. R 185 n-butilo
Cl 186 n-but ilo
Cl 187 n-butilo
Cl 188 n^-propilo 189 rr-propilo
Cl 190 ch2och2cb2ch2
Cl 191 n-butilo
Cl R ch2oh ch2oh ch2dh ch2oh ch2oh CH2DH ch2oh
P.F. (°C) l66°-167o - 2 7¾
Exemplo 192
Parte A: Preparação de l-(U-benziloxibenzil)-2-butii—^ _-cloro — 5—hidroxime tilimidazol_ A uma suspensão de 1,^3 g de metóxido de sódio ein 30 ml de dimetilformamida a 25°C adicionou-se uma solução de 5,00 g de 2-butil-4(5)-cloro-5(^)-hidroximeti1imi-dazol em 15 ml de dimetilformamida (DMF). A mistura resul-
* O tanto foi agitada a temperatura de 25 C durante 15 minutos e em seguida adicionada a esta mistura, gota a gota, uma solução de cloreto de 4-benziloxibenzilo em 15 ml de dimetilfor mamiria. Einalmente, a mistura reaccional foi agitada a temperatura de -t0°C, o dissolvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e esta solução lavada com água e solução concentrada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em coluna de gel de sílica (eluição: acetato de etilo/benzeno, 10-25'.í) forneceu 3,3? g de 1-( ^t-benz i loxibenzil)-2-but il-í+--cloro-5-bidroximetilimidazol; P.f. 115°—116°; RMN (200 MHz, CDC13): 7,39 (m, 5H) ; 6,9¾ (s, Ml) ; 5,15 (s, 2H); 5,0¾ (s, 2H); h,k7 (largo s, 2H); 2,56 (t, 2H); 2,0? (largo, 1H); 1,63 (quint., 2H) ; 1,32 (sext., 2Il) ; 0,87 (t, 3«) .
Parte B: Preparação de l-(4-hidroxibenzil )-2-buti 1-^t-cloro-_-5-hidroximetilimidazol_
Uma mistura de 0,50 g de 1-(^-benziloxiben-zil)-2-butil-U-cloro-5-hidroximetilimidazol, 0,50 g de paládio sobre carvão a 10^ e kO ml de tetrahidrofurano foi agitado á temperatura ambiefite sob atmosfera de hidrogénio (l atm) du- - 275
rantc 6 horas. A mistura foi filtrada através de Celite^ sob atmosfera de azoto e a solução resultante concentrada sob vazio. 0 produto impiro foi extraído com clorofórmio quente. Após arrefecimento a mistura de c Lorofórmío foi concentrada sob vazio e o produto sólido resultante lavado com hexano para fornecer 0,l6 g de 1—(J+—hidroxibenzi 1)-^-bu ti 1-cloro — -5-hidroxi-meti 1imidazo1; RMN (200 MHz, DMSO-dg) : £ 9,^3 (s, 1H); 6,81 (A2B2, Ml); 5,21 (t, Hl); 5,10 (s, 2H); '*,33 (d, 2H); 2,kj (t, 2H); l,kk (quint., 2H); 1,23 (sext., 2H); 0,79 (t, 3H).
Parte C: Preparação de 1-/”'*-( 2-cianobenz il oxi )-benz il7~ _- 2-buti1-^-cloro-5-hidroxime tilimidazo 1_ A uma solução de 1,00 g de 1-(^-hidroxiben-zil-2-butil-^-cloro-5-bidroximetilimidazo1 em 15 ml de dime-tilformamida a temperatura de 25°C adicionaram-se 0,185 g de metilato de sódio e a mistura resultante foi agitada a essa temperatura durante 15 minutos. A esta mistura adicionou-se em seguida uma solução de 0,80 g de 0(—bromo-0-toluni trilo em 5 ml de dimetilformamida. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 25°C durante l6 horas. O dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. Esta solução foi lavada com água e com solução concentrada etn cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vazio. A cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição com acetato de etilo/benzeno 10--25^) forneceu 0,76 g de l-/“U-(2-ciano-benziloxi)-benzil7--2 —butil-U—cloro —5—hidroximetilirnidazol) ; RMN (200 MIIz, CDCl^): tf 7,73-7,59 (rn, 3H); 7,kk (m, 1H); 6,96 (s, Ml); 5,23 (s,
/ - 2 76 2H); 5,1^ (s, 2H); , 50 (d, 2!l); 2,57 (t, 2Il); 1,66 (quint., 2H); 1,33 (sext., 2H); 0,87 (t, 3H).
Parte D: 1-/ Í4-(2-cianobenziloxi)-benzil7-2-butil-U-cloro _-5-cianomotilimidazol_ Λ unia solução de 0,76 g de 1-/ 4- (2-cianoben-ziloxi)-benzil7-2-butil-4-cloro-5-bidroxime tilimidazol em 20 ml de clorofórmio a temperatura de 25°C adicionou-se, gota a gota, 0,95 ml de cloreto de tionilo e agitou-se a mistura a temperatura de 25°C durante 2 horas. Eliminou-se o dissolven te sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em 20 ml de tolueno e em seguida o tolueno eliminado sob vazio, finalmente, o resíduo foi dissolvido em 10 ml de dimeti1 sulfóxido e a solução resultante adicionada a uma solução de 0,71 g de cianeto de sódio ern 10 ml de dime til sul f óxido. A mistura foi agitada a temperatura de 25°C durante 1 hora e em seguida vertida sobre água. Esta emulsão foi extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução concentrada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição: acetato de etilo/benzeno, 0-25co) forneceu 0. 67 g de 1-/“^-(2-ciano-benziloxi)-benzil7-2-buti1-4-cloro--5-cianometil—imidazol; ΠΜΝ (200 MHz, CDCl^): ^ 7,79-7,60 (m, 3H); 7,^7 (m, líl); 7,00 (s, bil) ; 5,2^4 (s, 2H); 5,1¾ (s, 2H); 3,^6 (s, 2H)j 2,66 (t, 2H); 1,71 (quint., 2Il) ; 1, ^40 (sext., 2H); 0,92 (t, 8H) .
Parte E: .(eido 1-/ 4-( 2-carboxibenziloxi )-benzi l/-2-but i 1 - _ -^-cloroimiclazol-5-acético _
Uma soluç3o de 0,65 g de 1-/ !i-(2-cianoben- ziloxi)-benzil7-2-butil-^-cloro-5-cianometi1imidazo1 em 20 ml de e ti 1 enoglicol e 10 ml de hidróxido de sódio aquoso a 109' foi submetida a refluxo durante l’t horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada e o dissolvente foi eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução acidificada até pH 3,5 utilizando-se ácido clorídrico. 0 pre cipitado sólido foi recoLhido por filtração e recristalizado com etanol aquoso para fornecer 0,21 g de 1-/ h-(2-carboxi-benzi loxi ) -benzil7~2-butil-?+-cloro imidazo 1-5-3 cético. P. f. 170-172°C; RiMN (200 MIIz, DMSO-d^)·: £ 12,9 (largo s, 2H); 7.91» (d, 111); 7,61 (d, 1H) ; 7,60 (t, 1H) ; 7,^6 (t, 1H) ; 6,99 (S, 4h); 5,^5 (s, 2H) ; 5,H (s, 2ll) ; 3,*»9 (s, 2H) ; 2,52 (t, 2H) ; l,í*8 (quint., 2H) ; 1,2¾ (sext., 2H); 0,82 (t, 3H).
Exemplo 193
Parte A: Preparação de 1—(4-hiriroxibenzil)-2-butil-5- _-hidrxirne til imidazo 1_
Uma mistura de 1,00 g de paládio/carbono a 10# e 1,00 g de 1-(4-benziloxibenzil)-2-butil-f»-cloro-5--hidroximetilimidazol em 20 ml de metanol foi agitada à temperatura de 20°C durante 5 minutos. Fez-se borbulhar hidrogénio gasoso na solução e agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio (l atm) à temperatura de 25°C durante 2 horas. A mistura foi filtrada e a solução resultante concentrada -2γ8-
sob vazio para fornecer 0,75 £ de 1-(4-hidrox.ibenzi 1)-?-bu-til-5-hidroximetilimidazo1; RiLN (200 MHz, DMSQ-d^) : j 9,75 (largo s, 1!1); 7,55 (s, Hl); 6,01 (A^, 4h); 5,80 (largo s, III); 5,35 (s, 2 H) ; ^, 55 (s, 2H); 2,89 (t, 2Il); 1,44 (suint., 2H); 1,21 (sext., 2H); C,80 (t, 3*0 .
Parte B: Preparação de l-/~4-(2-carboxibenzi1oxi)-benziij- _-2-butil-5-bidroximetilimidazol·_ 0 composto em título foi preparado a partir de 1_(4-hidroxibenzil) -2-bu til-5-hidroxime tilimidazo 1 , utilizando processos de alquilação e hidrólise descritos no Exemplo 192, Partes C e E, P.f. H5°-ll6°C ; R>iN (200 MHz, DMSO-dg): «T7,92 (d, 1H); 7,59 (m, 2H) ; 7, 43 (m, 1H) ; 6,05 (α^,^Η); 6,74 (s, 1H); 5,40 (s, 2H); 5,11 (s, 2H) ; 4,31 (s, 2H) ; 2,48 (t, 2H); 1,47 (quint., 2H); 1,23 (sext., 2H) ; 0,77 (t, 3H ) .
Exemplo 194
Parte A: Preparação de 1-/ 4-(2-cianobenziloxi)-benzi 1)- _-2-butil-4-cloro-5-metoximetilimidazo 1_ A uma solução de 0,29 £ de 1-/ 4-(2-cianobenziloxi ) -benzil7-2-butil-4-cloro-5-hidroxitne ti 1 imidazo 1 em 8,0 ml de dimeti1sulfóxido a temperatura de 25°C, adicionou--se 0,93 g de _t-butóxido de potássio seguidos por 0,θ6θ ml de iodeto de mo tilo. A mistura reaccional foi agitada a temperatura de 25°C durante 2,5 horas e em seguida vertida sobre água. A emulsão aquosa foi extraída com acetato de etilo, as - 279 - 279
/ fases orgânicas foram reunidas e lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vazio. A cromatografia de coluna em gel de sílica (eluição:acetato de etilo-benzeno 5-251¾) forneceu C,l? g de 1-/ U-(2-cianobenziloxi)-benzil7~ -2-bu t il-;t-cloro-5-me toxime tilimidazo 1; R*!X (200 >!Hz, CDCl^): S 7,72-7,57 (m, 3H); 7,**3 (m, 1H); 6,9'* (s, UH) ; 5,22 (s, 2H); 5,ou (s, 2H); '+,27 (a, 2H); 3,26 (s, 3H); 2,56 (t, 2ΓΙ) ; 1,65 (quint., 2H); 1,33 (sext., 2Il); 0,88 (t, 3H) .
Parte B; Preparação de 1-/”'+-(2-Carboxibenziloxi)-benzil7-_-2-bu t il-U-cl oro-5~rne toxime tilimidazol_ 0 composto em título foi preparado a partir de 1-/ U-( 2-cianobenziloxi)-benzil7-2-butil-U-cloro-5-nieto-xitno tilimidazol via o processo de hidrólise descrito no Exemplo 102, Parte E; RMN (200 MHz, DMSO-dg) ; 7,91 (d, 1H); 7,57 (m, 2H) ; 7,'*2 (m, III) ; 6,97 (α.,Β2, hu) ; 5, 1 (s, 2H) ; 5,09 (s, ?H); '*,27 (3, 2H); 3,17 (s, 3») 5 ~,l>9 (*, 2H) ; l.UU (quint., 2H); 1,21 (sext., 2H); 0,79 (t, 3H).
Os compostos que se representam no Quadro 13 em que X representa um grupo -0CHo- foram preparados ou podem ser preparados utilizando-se os processos anteriores dos exemplos 192-19'* e processos previarnente descritos. - 280 - Ex.Νο_^ 195 n-butilo 196 n-butilo 197 n-butilo
Cl 198 n-butilo
Cl 199 n-butilo
Cl 200 CH30CH2CH2- F F 201 n-propilo
Cl
Quadro 13 Cl Cl
CH20CH2CH3 CH20CH2C6H50CH20CCH3 ch2ohCH20H 4-OCH2
4-OCH2 4 -OCH2 4-OCH2 4-OCH2
P.F.(°C) (óleo)3 (óleo )^ 237 - 2 8 1- a RMN (200 MHz, DMSO-d^): ^ 7,91 (d, 1H) ; 7,58 (m, 2H); 7,^2 (m, Ui); 6,98 (a^B,, >m) ; 5,^2 (s, 2H) ; 5,13(3, 21!) ; 3,32 (s, 2H) ; 2,38 (t, 2!l); 1,33 (suint., 2H) ; 1,23 (sext. , 211) ; 0,79 (t, 3H) . RMN (200 MHz, CDC1^) : ^ 81 ,13 (d. 1H) ; 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 11!) J 7,39 (t, 1H); 6,88 ( a2 B2, 3H); 5, 51 (s, 211) ; 5 ,03 (s, 2II) ; 95 (s, 2H); 2,60 ( t, 2H) ; 1,83 (s 3H) ; 1, 65 (suint., 2H); I ,32 (sext., 2H); IC\ 00 0 (t, 3H) . Exemplo 202
Parte Λ: 2-/ 3-(Bromometil)-benzoil7-benzoato de metilo 0 2-toluilbenzoato de metilo (CA reg,
Xo. 6323-25-5 obtnível por simples esterificaç3o do ácido 2--toluilbenzóico comercializado), 10,00 g, 39,3 moles, 1 eq) , X-bromossuccinimida (7,00 g, 39,3 mmoles, 1 eq) peróxido de benzoilo (l,0 g) e 100 ml de tetracloreto de carbono foram misturados e submetidos a refluxo durante a noite (o peróxido adicionado em último lugar). A mistura foi filtrada e adicionada com 25O ml de uma soluç3o aquosa a 100 g/litro de bissul-fito de sódio. As fases foram separadas e a fase orgânica seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 resíduo sólido ca^ tanho foi recristalizado com éter/hexano para fornecer 6,37 g de produto; P.f. 88,2°-91,5°C. RMN (200 MHz, CDCl^) ^8,0? (d, 111, J= 7Hz); 7,82-7,07 (m, 7H) ; 3,50 (s, 2H) ; 3,67 (s, 3H) . Análise Calculada para C^H^O^Br: c, 57,68; H, 3,93; 282
Br, 23,98. Determs C, 57, S ; H, !+,θ!+; Br 23,99.
Massa Calculada para C^gH^^O^Br: 332,00'i8. Determ. : 332,0033.
Parte B: Preparaç3o de 2-butil-l-/ ^-(2-carbomet.oxibenzoil)- -benzil7~,í+-cloro-5-hidroximetiliiT.idazol Λ uma solução de 2-butil-^-c1 oro-5-(hidroxi-me til)-iinidazo 1 (ll,12 g, 5^ mmoles, 1 eq) em 200 ml de metanol adicionou-se, gota a gota, uma solução recente de metó-xido de sódio (1,36 g de sódio, 59 mmoles, 1,1 eq) em 50 ml de álcool metálico). Após agitação durante 30 minutos, o meta nol foi eliminado sob vazio e o precipitado vítreo resultante foi dissolvido em 200 ml de dimeti 1formamida. Λ esta mistura adicionou-se uma solução de 2-/5-(jbromomo ti 1 )-benzoil7-benzoa to (l8,00 g, 59 mmoles, 1,1 eq) em dimeti 1formam ida e a mistura foi agitada durante a noite sob atmosfera de azoto á temperatura ambiente. 0 dissolvente foi eliminado em seguida sob vazio e o resíduo dissolvido em 500 ml de acetato de etilo e 500 ml de água. As fases separaram-se e a fase aquosa foi extraída duas vezes com porçães de 50υ ml de acetato de etilo.
As fases orgânicas foram secas e concentradas e o produto impuro submetida a cromatografia rápida, para separar dois regio isómeros em hexano/acetato de etilo a 60:^0 em gel de sílica. 0 isómero de maior mobilidade foi isolado para fornecer l4,72g dum sólido vítreo. ΠΙΊΧ (200 MIIz, CDCl^) J8,03 (d, 111, J= 7Hz);
7,67 (m, '*»); 7,36 (d, 1H, J= 7Hz); 7,05 (d, 2H, J= 7Hz); 5,28 (s, 21!) ; V*3 (s, 2H); 3,63 (s, 3Π); O ,53 (t, 2H, J= = 7Hz); i,6o (t de t, 211, J= 7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,87 (t, 3H , J= 7Hz). Massa Calculada para C25K26C1F 586,126h. Deter.: 586,1285 283 -
Parte C: 2-butil-l-/ !t-(2-Carboxibenzoil) -beiizil7-Í-cloro- _- 3-(hidroximotil)imidazol_
Misturaram-se e agitaram-se 2-butil-l-/ -l--( 2-carbome toxibenzoil) -benziij-4-cloro-3-hidroximetilimida-zol (3OO mg, 1,13 mniole l eq) , hidróxido de potássio 0,3X em metanol (.?,27 ml, 1,1¾ mmole , 1 eq) e 0,5 ml de água. Após 6 horas adicionaram-se, 50 ml de água e reduziu-se o pH para 3-5 com ácido clorídrico concentrado. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo, 3 x 50 ml e as fases orgânicas foram sejas com sulfato de magnésio e concentradas para fornecer 200 mg de produto. P.f. 90,0°-95,0°C. RMX (200 MHz, CDCl^: 8,05 (d, 1H, J= 7Hz); 7,**8-7,75 (<>», *»H) ; 7,37 (d, 1H, J= = 7Hz); 7,00 (d, 2H, J= 7Hz) ; 5,20 (s, 2Il) ; *»,*40 (s, 2Il) ; 2,*»5 (t, 2H, J= 7Hz); 1,50 (t, de t, 2H, J= 7Hz); 1,25 (t de q, 2H, J= 7Hz); 0,79 (t, 3H, J= 7Hz). Análise Calculada para C0 IN.,0^ . ( CH^OH) ; C, 62,81; H, 5,93; Determ.: C, 62,95; H, 5,99. 0 especto de massa indica Μ-Η,,Ο. Massa Calculada para C^H^CIN^-H^O: *»08,1235. Determ. : **08,1228 .
Exemplo 203
Preparação de 2-n-butil-l-/-**-(2-carboxibenzoi 1)-benzil-*»--hidroxiinetil-5-clorimi8azol___.
Utilizando-se o processo do Exemplo 202, preparou-se 2-n-butil-l-/*»( 2-carboxi benzoil)-benzil7-**-hidroxi-me til-5-cloro-imidazol a partir de 2-n-butil-l-/ (2-carbome-toxibenzoil)-benzil7-^-hidroximetil-3-cloro-imidazol. P.f. 21 *t, 0 ° — 216 ,0°C . RMN (200 MHz, CDCl^ + DMSO-dg) 8,07 (d, III, 2·84 - J= 7,7Hz); 7,32 (d, lli , J= 7Hz); 7,10 (d , 2H, J= 7Hz); 5, 19 (s, 2H) ; zs50 (s, 2H); 2,61 (t, 2H, J= 7Hz); 1,63 ( t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,33 (t de q, 2H, 7,7Hz); 0,8 (t, 3lí, J= 7Hz) . A titulação do produto corn hidróxido de sódio 1,000 mostrou a presença de exactamente, uma função ácido. Análise Calculada para : C, 64,71; Η, 5Λ3; NT 6,56.
Determ: C, 64,75» H, 5»30; Ν', 6,65.
Exemplo 204
Parte A: Preparaç3o do cloridrato de 2-butil-l-/ 4-(2-carbo- metoxi-benzoil)—benzil/-4-cloro-5-(clorome til) — _-imidazol________
Dissolveu-se 2-butil-l-/ 4-(2-carbometoxiben-zoil)-benzil7-'Í4-cloro-5-hidroximetilimidazol (5,00 ", 11,3 niirioles, 1 eq) em 50 ml de clorofórmio e adicionou-se a esta solução, gota a gota, cloreto de tionilo (4,13 ml, 56,6 mmc> les, 5 eq) agitando-se a temperatura a biente. Após 4 horas o dissolvente e o excesso de cloreto de tiondlo foram eliminados por evaporação rotativa. Adicionaram-se 100 ml de tolue no ao resíduo e o dissolvente foi outra vez eliminado por evaporação rotativa. Adiconou-se outra vez tolueno e enquanto se procedia a evaporação nesta segunda vez, o produto cristalizou da solução fornecendo 2,91 g de um sólido branco. P.f. 139,0°-143,5°C. RMN (200 MHz, CDCl^ J"8,07 (d, 111, = 7Hz); 7,80 (d, 2H, J= 10Hz); 7,68 (t, 1H, J= 7Hz); 7,58 (t, 111, J= 7HZ); 7,35 (d, 1H, J= 7Hz); 7,13 (d, 211, J=10Hz) ; 5,43 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,96 (m, 2H);
- 2 85 - 1,75 (τη, 2H); 1,39 (m, 2ϋ) ; 0,88 (t, 2H, J=7Hz). Massa
Calculada para Ο,,^ΙΙ,,^ΟΙ^Ν,,Ο^: 458,1162. Detorni. : 45-8, ll60.
Parte B: 2-Butil-l—/ 4— ( 2-carbornc toxibenzo i 1)-benzil/—4— _-cloro-5-( (l.2.4-triazol-l-il) - me til)-imic!azol·
Misturou-se o cloriclrato de 2-butil-l·-/ 4-(2--carbome toxibonzoil) -benzil7_4-cloro-5-clorome tilimidazol (l,00 g, 2,06 mmoles, 1 eq) triazolito de potássio (θ,?6 g, 2,39 mmoles, 1,1 eq) e 50 ml de dimctilformamida que se aque ceram à temperatura de 90°C durante a noite sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi transformada por eliminaçfio de um dissolvente sob o vazio, retomado o resíduo em 10 ml de água e 200 ml de acetato de etilo, separadas as fases e extraí^ das as fases aquosas em acetato de etilo (2 x 200 ml). As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e concentra das; o resíduo foi submetido a croma tografia rápida cm gel de sílica cluindo com 100 ^ de acetato de etilo para fornecer 78o mg de um produto sólido vítreo branco. RMX (200 >!Hz, cdci3) £ 8,05 (s, III); 8,05 (d, 1H, J= 7Hz); 7,83 (s, III) ; 7,74 (d, 2H, J= 10Hz); 7,66 (t, 1H, J= 7Hz); 7,58 (t, III, J= 7Hz); 7,33 (d, III, J= 7Hz); 6,98 (d, 2IÍ, J= 7Hz); 5,37 (s, 2 H) ; 5,15 (s, 2H); 3,69 (s, 3H); 2,56 (t, 211, J= 7H z 1,73 (m, 211); 1,36 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,87 (t, 3H , J= II N assa Calculada para C2è H26C1N5°3: 491,1722. Determ: 301,1816. 0s compostos intermédios que se seguem foram preparados pelo processo anterior, utilizando-se o imidazol nucleófico apropriado, com o composto inicial, e o dissolvente apropriado.
286 R 6 n-butilo
R P.F. (°C) R„ R 8 n-butilo n-butilo n-butilo
(óleo)3 127,0°-129,5° (óleo)b (sólido) c a RMN (200 HHz, CDC13) <5 8,05 (d, 1H, J= 7Hz) ; 7,72 (d, 2H, J= 8Hz); 7,65 (t, 1H, J= 7Hz) ; 7.56 (t, 1H, J= 7Hz); 7,36 (d, 1H, J= 7Hz); 7,33 (largo s, 1H); 7,00(largo s tiH)6.89 (d, 2H, J= 8Rz); 6.78 (largo 91 (s, 2H) ; 4,88 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2;54 (t, 2H, J= 7Hz); 1,65 (t d e t, 2H, J= 7,7Hz) ; 1,33 (tde q, 2H, J= 7,7Hz); 0,85 (t, 3B, J= 7Hz) . b RMN Í200 UEz, CDC13) 6 8,05 (d, 1H, J= 7Hz); 7,76 (d, 2H, J= 10Hz); 7,64 (t, 1H, J= 7Hz); 7.56 (t, 1H, J= 7Hz); 7,36 (d, 1H, J= 7Hz); 7,06'(d, 2H, J= 10Hz); 5,24 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 3.47 (s, 2H); 2,63 (t,,2H, J= 7flz); 1,70 (tde t, 2H, J= 7,7Hz) ; 1,37 (tde q, 2H, J= 7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). - 2 87 - RMN (200 MIIz, cdci3) j 8,05 (d, 1H, N 00 II •7 τ O 1 * > ~ (d, 2H, J = 8Hz); 7,61 (m, 2H) ; 7,38 (ri 1H, J= 7Hz); 7,(d, 2IÍ, J = 7Hz); 5,20 (s, 2H) ; ^,26 (s, 2H); 3, ,63 (s , 3H); 3,21 (s, 3H); 2,50 (t, rj w c-, 11 'Hz) ; 1,65 ( m, 2H); 1,29 (m, 2H); 0,8·’* ( t, , 3Η, J= 7Hz) •
Parte C: 2-butil-l-/~4-(2-carboxibenzoil)benziΐ7-^-cloro- _(1,2.^-triazol-il)-metil)-imidazol_
Misturou-se e agitou-se a teniperaura de 20°C sob atmosfera de azoto 2-butil-l-/ 4-(2-carbometoxibenzoil)--benzil7-^-cloro-5-((l,2,4-triazol-l-il)-me til)-imidazol, (750 mg, 1,59 mmoles,1eq), hidróxido de potássio 0,5 N em metanol (6,3^ ml, 3,17 mmoles, 2 eq) e 20 ml de metanol. Após 2 horas e meia adicionou—se mais um equivalente de hidroxido de potássio 0,5 X em álcool metílico. Após 7 horas a solução foi acidificada para píl h com ácido clorídrico IX e adicionada com 200 ml de acetato de etilo e 200 ml de ajpaa. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x200 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio concentradas, para fornecerem 6^*0 mg dum sólido vítreo branco. P.f. l80,0°-l88,0°C ΠΜΝ (200 MHz, CDCl^) S 7,Çd* (d, 1H, J= 7Hz); 7,7^ (s, 1H); 7,65 (s, 1H) ; 7,55 (d, 211, J= 7Hz); 7,70-7,50 (m, 3H); 6,67 (d, 2H, J= 7Hz); 5,3*» (s, 2H) ; 5,1^ (s, 2H)3,6U (t, 2H, J= 7Hz); 1,7'^ (t de t, 2H, 7,7Hz); 1,36 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J=7Hz).
Análise Calculada para C£ ,,Η^ΟΙΝ^Ο^ . E tOAc : C, 61,33; Π, 5,70; X, 12,37. Determ.: C, 6l,72; H, 5,19, N, 12,27. - 2 88 - 1'*, no exe^i-imidazo-
Os exemplos de 205 a 207 no Quarfro Γοηΐϋ preparados de acordo com o processo descrito pio 203, Parte C, utilizando-se compostos iniciais licos apropriados.
Quadro 13
Ex.
No· R6 t R8 205 n-butilo Cl N CH2-\^J 206 n-butilo Cl CH„N0 10 0 nbu tilo Cl 2 3 ch0och3
Rn P.F.(°C) C0oH ( ó1eo ) 3 0 0 ;o 188,0°-190,0° 0 0 0 X 210,0°—211,5° a RMN (200 MHz, permuta CDCl^/D^O) £ 9,67 (s, III) ; 7,98 (d, 1H, J= 7Hz); 7,63 (t, 1H, j= 7Hz); 7,55 (t, 2H, J= 7Hz); 7,^1 (d, 2H , J= - 7Hz); 7,09 (s, 1H); 7,08 (s, Ui); 6,70 (d, 2H, J= lOHz); 5,65 (s, 2H); 5,58 (s, 2Il); 2,59 (t, 211, J= 7Hz); 1,71 (t de t, 211, J= 7,7Hz); 1,36 (t de q, 211, J= 7,?Hz); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz). - 289 i
Exemplo 208
Parte A: Preparação de 2-butil-l-/ 4-(2-carbometoxiben- zoil)-benzil7-4-cloro-5-/tlH-tetrazol-5-il)~ __-metil7-imidazol___ 0 composto em título foi preparado a partir de 2-butil-l-/-ít-(2-carbome toxibenzoil)-benzil7-^-cloro--5-(cianometil)-imidazol pelo processo descrito no exemplo 26; RMN (200 MHz, DMSO-dg) «/8,00 (d, lHf J= 7Hz); 7,78 (t, 1H, J= 7Hz); 7,70 (t, 1H, J= 7Hz); 7,50 (d, 2H, J= = 8Hz); 7,b6 (d, 1H, J= 7Hz); 7,05 (d, 2H, J= 8Hz); 5,35 (s, 2H); k,20 (s, 2H); 3,57 (s, 3H); 2,52 (t, 2H, J=7Hz); 1,52 (t de t, 2H, 7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= 7,7Hz ); 0,70 (t, 3H, JZ 7Hz). Análise Calculada para C25^25C1N6°3: C, 60,91; H, 5,11; N, 17,05. Deter.: C, 6o,8U; H, 5,12; N, 16,71. Massa Calculada para C25H25C1N6°3: Determ.: byz,l6lb.
Parte B: Preparação de 2-butil-l-/~^-(2-carboxibenzoil)- -benzil7-^-cloro-5-/ (lH-tetrazol-5-il)-metil7- __-imidazol___ 0 composto em título foi preparado a partir de 2-bu til-l-/~4-(2-carbometoxibenzoil)-benzil7-^-cloro-5-_/“(lH-tetrazol-5-il)-metil7~imidazol pelo processo descrito no Exemplo 202, Parte C; P.f. 228,0°-229,5°C. RMN (200 MHz, DMS0-d6) /7,98 (d, 1H, J= 7Hz); 7,73 (t, 1H, J= 7Hz)·; 7,55 (d, 2H, J= 8Hz); 7,38 (d, 1H, J= 7Hz); 7,05 (d, 2H, J=8Hz); 5,32 (s, 2H); b,l6 (s, 2H); 2,50 (t, 2H, J= 7Hz); 1,50 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,2¾ (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,80 - 2?0
C2^H23C1N6°3: C, 59,73; H, (t, 3Η, J= 7Hz); Análise Calculada para C, 60,19; H, b,Sb; N, 17,55. Determ: b,6l; X, 17,82.
Exemplo 209
Parte A: Preparação de sal de Crómio de 5-Aminometil-2- -n-butil-l-/”4-(2-carbometoxibenzoil)-benzil7-^-—cloroimidazol__________
Agitou-se e misturou-se 5-azidometil-2-n-—butil-1-/-^—(2-carbometoxibenzoil)-benzilJ-b-cloroimidazol {bt2b g, 9,1 mmoles, 1 eq) cloreto de crómio (li) (6,75 g, 5^,7 mmoles, 6 eq), 40 ml de acetona e 13 ml de água (o cloreto de crómio (li) foi adicionado em último lugar).Após cessar a libertação de azoto, a mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio (250 ml) e extraída com 3 x 250 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de ma£ nésio e concentradas para darem produtos sólidos que, após lavagem com éter, forneceram 2,92 g de um produto sólido branco (sob a forma do sal crómio do produto. P.f. 178,5°--101,0°. RMN (200 MHz, CDCl^/DMSO-dg) 8,85 (largo s 1H); 8,05 (d, 1H, J= 7Hz); 7,57-7,25 (m, ^H); 7,36 (d, 1H, J= = 7Hz); 7,06 (largo d, 2H, J= 7Hz); 5,67 (largo s, 2H); 3,85 (largo s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,68 (m, 2H); 1,37 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Massa Calculada para 02ί»Η26εΐΝ3°3ϊ ^39,1663.
Determ.: ^+39,1663. Análise calculada para Cr (C^H^gClN^O^) 2: C, 61,87; H, 5,62; N, 9,02. Determ.: C, 6l,46; H, 5,59; N, 8,54. 291 291
Parte B: Preparação de 2-butil-*4-cloro-l-/A-(2-carbometo xibenzoil) -benzil7-5-me toxi-carbonilaminorrfetil) _-imidazol_________
Dissolveu-se 5-aminometil-2-butil-l-/*4-( 2--carbometoxibenzoil)-benzil7-*4-cloro imid azo 1 (sal de crómio) (5OO mg, 1,1*4 mraole, 1 eq) numa mistura de hidróxido de sódio 1,00 N (l,l*4 ml, 1,1*4- mmole, 1 eq) e 10 ml de água. Pode adicionar-se tetrahidrofurano para auxiliar a solvatação. A solução foi arrefecida a 0°C quando se adicionou, lentamente, gota a gota, cinco porções iguais, cloroformato de metilo (0,176 ml, 2,28 mmole, 2 eq) em 5 ml de tetrahidrofurano, alterando em cinco porções de hidróxido de sódio 1,0 N (total de 1,1*4 ml, 1,1*4 mmole, 1 eq). Quando se completou a adição a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante quatro horas. Adicionaram-se 100 ml de água e ajustou-se o pH para 5 com ácido clorídrico IN. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml) as fases orgânicas secas em sulfato de magnésio e agitadas para fornecer um produto vítreo branco (560 mg). A cromato-grafia rápida em acetato de etilo a 100$ para isopropanol a 100$ forneceu 280 mg do produto, sob a forma de um óleo. RMN (200 MHz, CDCl^) £ 8,10 (d, 1H, J=7Hz); 7,75 (d, 2H, J=7Hz); 7,75 - 7,56 (m, 2H); 7,39 (d, 1H, J=7Hz); 7,02 (d, 2H, J=7Hz); 5,32 (s, 2H); *4,83 (m, 1H) ; *4,28 (d, 2H, J=7Hz); 3,70 (s, 3H); 3,57 (s> 3H); 2,58 (t, 2H, J=7Hz); 1,72 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,37 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,92 (t, 3H, J=7Hz). Massa calculada para C^gH^gClN^O^: *497,1717. Determ: *497,1699. 292 - 292 -
Os compostos intermédios seguintes foram preparados ou podem ser preparados pelo processo descrito no Exemplo 209, Parte B, a partir dos compostos intermédios 5-(aminoalquil)-imidazólicos correspondentes e do clo-roformato ou do cloreto de sulfonilo apropriados. 293 R,
R, P.F. (°C) n-butilo Cl CH^NHCOCH^CH^ n-butilo Cl CH2NHCOCH2CH2CH3 ? /“l
n-butilo Cl CH2NHCOCH N».
n-butilo n-butiio ci ch2khccx:h2ch2ch2ch3
n-butilo cl CH-KHCOC H
λ. O D n-butilo Cl CH2KHCOCH2C6H5 ci ch2nhso2ch3
CH3°2C - 294 - - 294 -
Parte C: Preparação de 2-butil-4-cloro-l-/4-(2-carboxi benzoil) -benzil7-5-me toxi-carbonilarninometil) _-imidazol_
Utilizando-se o processo descrito no Exemplo 202, Parte C, (com ou sem refluxo), preparou-se 2-bu-til-l-/4-(2-carboxibenzoil)-benzil7-4-cloro-5-(metoxicar-bonilaminometil)-imidazol a partir de 2-butil-l-/4-(2-car-bometoxi-benzoil)-benzil7-4-cloro-5-(metoxi carbonilamino-metil)-imidazol. Ponto de fusão (P.F.): com sublimação. RMN (200 MHz, DMSO-dg) J 13,17 (largo m, 1H); 7,97 (d, 1H, J=7Hz); 7,71 (t, 1H, J=7Hz); 7,63 (t, 1H, 7Hz); 7,56 (d, 2H, J=10Hz); 7,50 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J=7Hz); 7,03 (d, 2H, J=10Hz); 5,31 (s, 2H); 4,06 (d, 2H, J=7Hz); 2,46 (t, 2H, J=7Hz); 1,48 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,22 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,78 (t, 3H, J=7Hz). Análise cal culada para C^^H^^CIN^O^: C, 62,05; H, 5,42; N, 8,68. Determ: C, 6l,97í H, 5,58; N, 8,40. Nassa calculada para C H^CIN^: 483,1561. Determ: 483,1560.
Os exemplos de 210 a 2l6, no Quadro 15, foram realizados, ou podem ser realizados pelo processo descrito no Exemplo 209, Parte C, utilizando-se o composto inicial apropriado.
295 R
Εχ . No. R13 !z 0 m 2 10 C02H n-butilo Cl CH NHCOCH2CH3 0 m 2 11 X <N o u n-butilo Cl CH NHCOCH2CH CH 0 CH3 212 n . o KJ X n-butilo Cl CH_NHC-OCH 2 \ CH3 0 H 213 C02H n-butilo Cl CH NHCOCH CH2CH CH3 O M 214 C02H n-butilo Cl CH2NHCOC6H O « 215 C02H n-butilo Cl CH NHSCH 0 O 216 C02H n-butilo Cl CH-NHCOCH..C,Hc Z Á o b P.F.(°C) a RMN (200 HHz . CDC13) 6 7,97 (d, 1H, J- 7Hz ) ; 7,71-7,50 (m, <H); 7,45 (d, 1H, J- 7 H z) : 6,95 (d. 2H. J- 8Hz); 5,73 (e, 2H); 4,15 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J- 7Hz); 1,67 (t de t, 2H, J- 7 7Hz); 1,36 (t de q, 2H, J-7,7Hz); 0,Ç7 (t, 3H. J- 7Hz).
Exemplo 217
Parte A: Preparação de 2-butil-l-/^-(2-carbometoxiben- zoil) -benzil7-í+-cloro-5-/T( trif luorome tilsulf o-____namido)-metil7-imidazol____
Adicionaram—se lentamente 0,21 ml (l,25 mmo-les, 1 eq) de anidrido triflico a 20 ml de uma solução em piridina de um sal de crómio de 5-aminometil-2-butil-l-/"4-—(2-carbometoxibenzoil)—benzil7—U-cloroimidazol (0,50 g» 1,1 mmole, 1,0 eq) a temperatura de 0°C. A solução foi deixada a retomar a temperatura ambiente e após hora e meia adicionaram-se 1,5 equivalentes de anidrido triflico a temperatura de 0°C. Deixaram-se mais k horas à temperatura ambiente adicionaram-se 200 ml de água e ajustou-se o pH para 5. A fase aquosa foi extraída com 3 x 100 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas foram secas com sulfato de magne sio, concentradas, para fornecer 150 mg de um óleo amarelo que foi utilizado tal e qual na fase de hidrólise seguinte. RMN (200 MHz, CDCl^) £ 8,33 (largo m, 1H) ; 7,96 (d, 1H, j=7Hz); 7,6k (d, 2H, J=10Hz); 7,56 (t, 1H, J=7Hz) ; 7Λ8 (t, 1H, J=7Hz); 7,28 (d, 1H, J=7Hz); 6,92 (d, 2H, J=10Hz) 5,21 (s, 2H); k,lk (s, 2H); 3,17 (s, 3H); 2,^8 (t, 2H, J=7Hz); 1,55 (t de t, 2H, J=7,7Hz); lf2k (m, 2H); 0,79 (t, 3H, J=7Hz).
Parte B: Preparação de 2-butil-l-/l+-(2-carboxibenzoil)- benzil7-*+-cloro-5-/.T trif luorome tilsulf onamido) -__—metil7-imidazol_
Misturaram—se e agitaram-se durante 5 horas, - 297 - / (_ a temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, 150 mg, 0,26 mmole, 1 eq) de 2-butil-l-/~(2-carbometoxibenzoil)benzil7- -9-cloro-5-/~( trifluorometilsulfonamido)-rnetil7-imidazol , 0,55 ml (o,55 mmole, 2,1 eq) de hidróxido de sódio 1,0 N, 20 ml de metanol e 0,5 ml de água. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e adicionou-se 50 ml de água, ajustou-se o pH para 4 com ácido clorídrico 1 N pelo que precipitaram sólidos de cor beje. Estes foram recolhidos e secos para fornecer 89 mg . RMN (200 MHz, DMSO-dg) / 7,98 (d, pH, J= 7Hz); 7,70 (t, 1H, J= 7Hz); 7,68 (t, 1H, J= 7Hz); 7,63 (d, 2H, J= 10Hz); 7,37 (d, 1H, J= 7Hz); 7,10 (d, 2H, J= 10Hz); 5,3^ (s, 2H); ^,20 (s, 2H); 2,50 (t, 2H, J= 7Hz); 1,^9 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J= 7,7 Hz); 0,80 (t, 3H, J= 7Hz). Massa calculada para ^24^23^^3^3^^: 557,0999. Deter.: 557,0988.
Exemplo 218
Parte A: Preparação de 2-Butil-l-/ 4-(2-carbometoxibenzoil)--benzil7~5-/ (^-carbometoxi-1,2,3-triazol-l-il)--metil7-^-cloroimidazol e de 2-butil-l-/ 4-(2--carbometoxibenzoil)-benzil7-5-/~(5-carbome toxi- -1,2,3-triazol-l-il) -metil7-í+-cloroimidazol
Misturaram-se e submeteram-se a refluxo sob atmosfera de azoto durante 3 horas, 0,50 g (l,07 mmole, 1 eq) de 5-azidometil-2-butil-4-cloro-l-/ 4-(2-carbometoxibenzoil)--benzil7-imidazol 0,95 ml (10,7 mmoles, 10 eq) de propionato de metilo e 20 ml de tolueno. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo submetido a cromatografia rápida em gel 298 - de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo a 75:25. Separai ram-se os dois regioisómeros para fornecerem 10 mg do isómero que eluíu mais rapidamente sob a forma de um vidro e 330 mg de um sólido que eluíu mais lentamente . 0 isómero mais lento pôde ser ainda purificado para lavagem com acetato de etilo para fornecer 190 mg de um sólido cristalino branco. 0 isómero que eluíu mais rápido: RMN (200 MHz, CDCl^) é 8,06 (d, 1H, J= = 8Hz) ; 7,96 (s, 1H); 7,73-7,5^ (ih, hH) ; 7,37 (d, 1H, J= = 8Hz); 6,86 (d, 2H, J= 8Hz); 5,76 (s, 2H); 5,^1 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 2,56 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,35 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,86 (t, 2H, J= 7Hz). Massa Calculada para Co8H28N5°5C1: 5^9,1778. Determ. : 5^*9, l860. Isómero que elui mais lento: P.f. l63,5°- 167,0°C. RMN (200 MHz, CDCl^) J" 8,06 (d, 1H, J= 8Hz) ; 8,00 (s, 1H); 7,72 (d, 2H, J= 8Hz); 7,72-7,55 (s, 2H); 7,^1 (d, 1H, J= 7Hz); 6,96 (d, 2H, J= 8Hz); 5,4θ (s, 2H); 5,23 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,69 (s, 3H)5 2,58 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,38 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz). Massa calculada para C^gH^gN^O^Cl: 5^9,1778.
Deter.: 5^9,1763.
Os compostos intermédios que se indicam a seguir foram preparados ou podem ser preparados pelo processo descrito no Exemplo 2l8 Parte A; utilizando-se compostos iniciais apropriados. 299 R, n-butilo
Cl n-butilo
Cl n-butilo
Cl n-butilo
Cl n-butilo
Cl n-propilo
H n-propilo
H R^ R^
R 13
CH2-^N*N n-Bu C02CH3 P.F. (°C) ch2-n/N5'n
X C02CH3 C02CH3 C02CH3 •N; CH^-N^N w nhso2cf3 co2ch3
'Ν' CH2-N 'N co. o NHS02CF3
'Ν' CH.-N 'N w C02CH3 CH2-N^N^N C02CH2C6H5
CH2-n'NíN C°2C6Hí, NHS02CF3 NHS02CF3 NHS02CF3
/ - (óleo)" (mistura de 2 regioisó-meros) - 300 / a RMN (200 MHz, CDCl^) mostra uma mistura de 2 regioisómeros ; £ 8,08 (d, 1H, J= 8Hz); 7,80- -7,55 (m, 4h); 7,44-7,34 (m, 1H) ; 7,28 (s, 1H); 7,00-6,88 (m, 2H); 5,40 (s, 0,5 x 2H); 5,32 (s, 0,5 X 4h); 5,29 (s, 05 x 2H); 3,71 (s, 0,5 x 3H); 3,69 (s, 05 x 3H); 2,75-2,48 (m, 4ll); 1,80-1,21 (m, 8h); 1,00-0,81 (m, 6H).
Parte B:
Preparação de 2-Butil-l-/ 4-(2-carboxibenzoil)-benzil7-5-/ (4-carboxi-l,2,3-triazol-l-il)-metilj--4-cloroimidazol de 2-butil-l-/-4-(2-carboxiben-zoil)-benzil7-5-/”(5-carboxi-l,2,3-triazol-l-il)--rnetil7-4-cloroimidazol _ 0 isómero que eluíu mais lentamente no Exem pio 218, Parte A, (190 mg, 0,35nmole, 1 eq), hidróxido de potássio em metanol, 0,5 N (2,76 ml, 1,39 mmole, 4 eq) e 5 ml de água foram misturados e submetidos a refluxo sob atmosfera de azoto toda a noite. A mistura aquosa foi extraída com 3 x 50 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas secas sobre sulfato de magnésio concentrado. para fornecer um resíduo que foi triturado com éter dietílico fornecendo l60mg de um produto sólido. RMN (200 MHz, DMS0—dg+ pi—d_) £ 8,20 (d, 1H, J= 8Hz); 7 ,86-7,63 (m, 4H); 7,57 (d, 1H, J= 8Hz) ; 7,43 (s, 1H); 7, 04 (d, 2H, J= 10Hz); 6,84 (s, 2H); 6,63 (s, 2H); 2,62 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,65 (t de t, 2H , J= 7,7Hz); 1 ,30 (t d e q, 2H, J= 7,7Hz); 0,81 (t, 3H, J = 7Hz). Massa calcu- lada para C 26H 24N5°5C1 -C02: 477, ,1567. Determ.: 477, 1593. 0 isómero que eluíu mais rapidamente no Exem pio 2l8, Parte A, foi hidrolisado por um modo idêntico exce- pto em que após a acidificaç3o durante a transformação o pro duto sólido precipitou. P.F. 1^+9,0°-l 52,5°C . RMN (200 MHz , DMSO-dg) <T 8,02 (d, 2H, J= 7Hz); 7,7^ (t, 1H, J=7Hz); 7,66 (t, III, J= 7Hz); 7,50 (d, 2H, J= 7Hz); 7,37 (d, 1H, J= 7Hz) 6,02 (d, 2H, J= 7Kz); 5,83 (s, 2H)j 5,^2 (s, 2H); 2,52 (t, 2H, J= 7Hz); 1,55 (t de t, 2H, J= 7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J= 7,7Hz); 0,78 (t, 3H, J= 7Hz). Massa calculada para C^1/'H0) N_0_Cl-C0o: **77,1567- Determ. 1 **77,1^79- Os Exemplos 2o 24 5 5 ^ que constam do Quadro l6 foram realizados ou podem ser realizados pelo processo descrito no Exemplo 218, Parte B. 302 Quadro 16
Ex. No .
219 n-butilo 220 n-butilo 221 n-butilo
COOH ΟΗ,-Ν'^Ν •F-·. (°s.) óleo)3 2 regio-i sómero s) 222 n-butilo C1 2 NHSO2C?3
COOH a RMN (200 MHz, CDCl^) ^8,03 (m, 1H); 7 (m, 5H); 7,33 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); (s, 2H); 2,68-2,45 (m, 4h); 1,82-1,48 1,42-1,20 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 6h). 77-7,^2 5,26 (m, 4H); 3 03 -
Exemplo 223
Parte A: Preparação de 1-(^-Formilbenzil)-2-butil-4-cloro- _-5-tiidroximetiljmidazol___ A uma solução de 5,05 de 1-(4-cianobenzil)-2 -butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol em 350 ml de benzeno a temperatura de 25°C adicionaram-se, gota a gota 22,8 ml jde hidreto de diisobutilalumínio (θ,15 M etn tolueno). A mistura foi aquecida a 45°C e agitada durante l6 horas. Após arrefecimento a mistura reaccional foi vertida ern ácido sulfúrico aquoso a 20% arrefecida sobre gelo. Esta solução foi deixada retomar a temperatura de 25°C e em seguida foi agitada duran te duas horas. A solução foi arrefecida para 0°C,neutralizada com hidróxido de sódio aquoso e extraída com acetato de etilo As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água, e solução saturada de cloreto' de sódio, secas sobre sulfato de sódio, anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica, com uma eluição por acetato de etilo a 20%/ benzeno forneceu 3,60 g de 1—( 4—f orrnil-benzil)-2-butil-4--cloro-5-hidroxirnetilimidazol; RMN (200 MHz, CDCl^) ^ : 9,96 (s, 1H); 7Λ7 (A2M2, 4h); 5,26 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 2,54 (t, 2H); 1,64 (suint., 2H); 1,32 (sext., 2H); 0,86 (t, 3H).
Parte B: Preparação de 1-/ (21-ciano-trans-stilben-4-il)-me til7-2-butil—4—cloro-5—hidroximetilimidazol A uma solução de 0,98 g de -bromo-o-tolu-nitrilo em 25 ml de dimetilformamida à temperatura de 25°C adicionaram-se 1,40 g de trifenilfosfina. A mistura foi agi tada a temperatura de 80°w durante 3 horas e tratada com 1,53 g de 1-(4-formilbenzil)-2-butil-4-cloro-5-hidroxirnetilimidazol, seguido iriíediatamente por 0,54 g de inetóxido de sódio, diluindo-se depois com água e extraindo-se com ben-zeno. As fases orgânicas foram reunidas e lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro/filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica com eluição com acetato de etilo a 0-20fá/benzeno forneceu 0,45 g de 1-/ (2 1 - ciano - trans-es til-beno-4-il)-me til7-2-buti1-4-cloro-5-hidroxime tilimidazol; RMN (200 MHz, CDCl^):^' 8,01 (d, lh); 7,&5 (d, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,44 (AB, 2H, J=l6,3); 7,38 4h); 5,28 (s, 2H); 5,24 (t, 1H); 4,34 (d, 2H); 2,49 (t, 2H) ; 1,47 (quint., 2H) ; 1,24 (sext., 2Bl) ; 0,79 (t, 3H) .
Parte C: 1-/ (21-Carboxi—trans-estilbeno-4-il)-metil7-2- _-butil-4-cloro —5-hidroximetilimidazol_
Uina solução de 0,4C g de 1-/ 2 '-ciano-trans-estil-beno-4-il)-me ti17-2-butil-4-cloro-5-hidroxime til-imidazol em 20 ml de etilenoglicol e 12 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 10$> foi submetida a refluxo durante 5,5 horas após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada e o dis solvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução acidificada para pH 3,5 utilizando-se ácido clorídrico e extraindo-se a emulsão resultante com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com so lução de cloreto de sódio aquosa saturada secas sobre sulfato de sodio, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica, com eluição com metanol a 5^/cloro- 30 5 - » t
f ó r m i o , fornec eu 0, 12 g de 1- -/( 2 ’ —c arboxi- trans-est ilbeno- — 4 —i 1) —me til/2 -butil-4-cloro-5-hi drox ime t ili midazol; Rr:N (200 M Hz, CDC1 3) : J 8,08-8,00 (m, 2H ) ; 7 ,71 (d, 1H); 7,57- -7,47 (m, 3H); 7,34 (t, 1H); 7, 01-6 ,92 (m, 3H); 5, 21 (s, 2H) ; h,50 (s, 2H) ; 2,60 (t, 2H) ; i ,62 (qu int., 2H) ; 1,31 ( s e x t. , 2H); 0,03 (t, 3H).
Exemplo 224
Parte A: Preparação de éster etílico de N-(4-benziloxiben-_zil)-glicina_ A uma suspensão de 11 g de clorídrato do éter etílico da glicina em 100 ml de dimetilformamida a temperatura de 25°C foi adicionado 22,0 ml de trietilamina. X suspensão leitosa resultante adicionou-se 9,08 g de cloreto de 4-benziloxibenzilo em 50 ml de dimetilformamida, gota a gota, durante meia hora. A mistura foi agitada durante l6 horas, à temperatura de 25°C. A mistura reaccional foi diluída com éter dietílico e em seguida filtrada para eliminar o precipitado de cloridrato de trietilamina. A solução resultante foi concentrada sob vazio e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. A solução foi lavada com agua e com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio/ani dro/ filtrada e concentrada. A destilação com Kugelrohr proporcionou 5,90 g do éster etílico de N-(4-benziloxibenzil)-gl_i cina /"P.f. 160°-180°C (0,015 torr.)/; RN Ν' (200 MHz, CDCl^ : ^7,^3-7,27 (s, 5H); 7,06 (A^, 4h) ; 5,01 (s, 2H) ; 4,l4 (quart., 2H); 3,71 (s, 2H); 3,36 (s, 3H); 2,01 (largo s, lh); 1,24 (t, 3H). 3.06 _
Parte B: Preparação do éster etílico de \T- (U-Benziloxiben- _zil) -NT-formilglicina_
Uma solução de 5,83 g de éster etílico de N-(4-benziloxibenzil)-glicina, 0,86 ml de ácido fórmico e 20 ml de xileno foi submetida a refluxo durante 2 horas utilizando-se uma "trop" de Dean-Stark para eliminar a água pro. duzida durante a reacção. Após arrefecimento, a mistura reac cional foi lavada com ácido fórmico aquoso a 20^, água, soljj ção saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio. Finalmente a mistura foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado concentrado para fornecer 6,23 g do éster etílico de X-(4-ben-ziloxibenzi1)-N-formilglicina impuro que se utilizou na reacção seguinte sem outra purificação.
Parte C: Preparação de l-(^-benziloxibenzil)-5-carbometoxi- _-2-(3H)-imidazolotiona_ A uma suspensão de 1,10 g de metóxido de sódio em 35 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 10°C adicionaram-se em uma porção uma solução de 6,23 g de éster etílico de N— ( ^-benziloxibenzil) —N-f ormilgli cina e 3,^+6 ml de formato de metilo em 15 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada à temperatura de 10°C durante 1 hora e em seguida á temperatura de 25°C durante l6 horas. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo dissolvido em 36 ml de metanol. A esta solução adicionaram-se 3,57 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a mistura à temperatura de k0°C dur ante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se uma solução de 2,80 g de tiocianato de potássio, 100 ml de água e a 3 07 -
{ - mistura resultante foi agitada durante 16 horas a temperatura de kO°C. Finalmente, adicionaram-se Uo ml de água e a mistura foi deixaria arrefecer até 25°C. 0 precipitado sólido foi recolhido por filtração para fornecer 3,60 g de 1-(U-benziloxi. benzil)-5-carbo me toxi-2 ( 311)-imid azo lo tiona ; RKN (200 MHz , CDC13): S 11,25 (largo s, lh); 8,05 (s, lh); 7,39 (m, 5»); 7,03 (A2B2, 4h); 5,06 (s, 2H) ; /+,56 (s, 2H) ; 3,81 (s, 3H).
Parte D: Preparação de 1-(4-benziloxibenzil)-2-propil-tio-_-5-carboetoxiimidazol_ A 60 ml de etanol à temperatura de 25°C adicionarain-se por porçães 0,30 g de sódio metálico. Após a reacção do sódio metálico, adicionaram-se 3,5Z+ g de 1-(/+-benziloxibenzil)-5-carbome toxi-2-(3H)-imida zolo tiona, seguida irnediatamente por 2,2h ml de 1-iodopropano e agitou-se a mistura a temperatura de 2k°C durante 3 horas. Neste momento eliminou-se o dissolvente sob vazio e o resíduo foi dissolvido com cloreto de metileno. Esta solução foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, para forne cer 3,46 g de 1—(k—benziloxibenzil)—2-propiltio-5-carboe-toxiimidazol impuro que se utilizou numa reacção subsequente sem ou1ra purificação; RMN (200 MHz, CDCl^): ξ 7,77 (s, lh); 7,/+5-7,32 (m, 5H)j 7,03 (A2B2, 4h); 5,/+9 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); /1,28 (quart., 2H); 3,20 (t, 2H) ; 1,32 (t, 3H) ; 1,02 (t, 3H).
Os compostos intermédios que se seguem foram 3 08 -preparados ou podem ser preparados utilizando-se o processo anterior.
R6 R7 00 n-C6Hi3s- H C02CH2CH3 n-C^HqS- H CO^CHgCH
Parte E: Preparação de 1—(b—benziloxibenzil)-2-propil- _-tio-5-hidroximetilimidazol_
Uma solução de 1—(U-benziloxibenzil)-2-propiltio-5-carboetoxiimidazol em 10 ml de tetra-hidrofu-rano foi adicionada, gota a gota, a 10 ml de hidreto de alu mínio e lítio 1M ern tetra— hidrofurano, a temperatura de 0 C, de modo a que a temperatura da reacção permanecesse abaixo de 5°C. Λ solução resultante foi em seguifa agitada à temperatura de 0° durante 1 hora. Nesta altura, a mistura reaccional foi diluída por adição sequencial, gota a gota, de 0,^+0 ml de água, 0,40 ml de hidreto de sódio aquoso a 20%
- 3 09 - e 1,20 ml de água. A suspensão resultante foi filtrada utilizando-se éter dietílico e o filtrado concentrado para fornecer 1,55 S de l-(4-benziloxibenzil)-2-propiltio-5-hidroxi-metilimidazol; RMN (200 MHz, CDCl^): J 7,^1-7,29 (m, 5H) ; 7,03-6,86 (m, 5H); 5,22 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); k,k5 (s, 2H); 3,01 (t, 2 H); 2,32 (largo s, lh); 1,66 (sext., 2H); 0,97 (t, 3H).
Os compostos intermédios que se seguem foram preparados ou podem ser preparados utilizando-se o processo descrito anteriormente.
Ai/1 R6 B7 R8 n-06H13S- H CH OH n-C^H9S- H ch2oh Parte F: Preparação de 1—(k—hjdroxibenzil) tio-5-hidroximetilimidazol —2-propil
Uma soluçSo de 1,40 g de l-(4-benziloxi- - 3 LO -
benzil)-2-propiltio-5-hidroximetilimidazol e® 15 ml de ác tricloroacético foi submetido a refluxo durante 15 minutos. Após arrefecimento, a reacção foi vertida em água, contendo excesso de carbonato de hidrogénio e sódio e a emulsão resul tante foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concen tradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica com elui-ção com metanol/clorofórmio a 0=5^t forneceu 0,28 g de l-(4-hidroxibenzil)-2-propiltio-5~hidroximetilimidazol; RMN (200 MHz, DMSO-dg): ^"9,^1 (s, lh); 6,88 (s, 1H); 6,79 (A2B2, bll); 5,1^ (t, lh); 5,07 (s, 2H); U,33 (d, 2H)} 2,89 (t, 2H); 1,5^ (sext., 2H); 0,88 (t, 3«).
Os compostos intermédios seguintes foram preparados ou podem ser preparados utilizando-se processos descritos anteriormente. 7
R N-
R 6 n-C6Hi3s- n-C^H9S-
R 6
R 8
H
H
0H R« ch2oh
CH20H 311
Fase G: Preparação de 1-(4-(2-cianobenziloxi)benzil/-2- _ -propiltio-5-hidroximetilimidazol_ 0 composto ern título foi preparado a partir de l-(9-hidroxibenzil) - 2-pro pil t io-5-hidroxime t il imi-dazol, utilizando-se o processo descrito no Exemplo 192, Parte C; RMN (200 >iHz, CDCl^) : J 7,66 (m, 3H) ? 7,**3 (m, lh); 7,03 (s, lh); 6,99 (A2B2, Uh); 5,23 (s, 2H)j 5,22 (s, 2H) ; U,h7 (s, 2H)j 3,0¾ (t, 2íl); 1,69 (sext., 2H); 0,98 (t, 3H).
Os 2-mercaptoimidazois seguintes foram preparados pelo processo descrito anteriormente.
n-C^S-
H
CH20H U-0CHo—// \ 312 -
Fase H: Preparação de 1-/ ( 2-carboxibenziloxi ) -benzil/- _-2-propiltio-5-hiriroximetilimidazol_
Uma solução de 0,23 g de 1-/ U-(2-cianoben-ziloxi)-benzil7-2-propiltio-5-hidroximetilimidazol em 17 ml de etilenoglicol e 7 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10A foi submetida a refluxo durante l4 horas. Após arrefecimento a mistura reaccional foi filtrada e o dissolvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução foi acidificada para pH 3»5 utilizando-se ácido clorídrico. 0 precipitado sólido foi recolhido por filtração e cristalizado com etanol aquoso para fornecer 0,C9^g de 1-/ 9--(2-carboxibenziloxi)benzil/-2-propiltio-p-hidroxime tilirni dazol; r:-:n (200 MHz , DMSO-dg ); 13,12 (largo s, lh) ; 7,93 (d, lh) ; 7,58 (m, 2H); 7Λ5 (m, lh); 6,99 (A2B2’ 4H) ; 6,98 ( s, lh); 5,*2 (s, 2H) ; 5,25 (largo s, lh) ; 5,17 (s, 2H) ; ^,35 (s, 2H); 2,92 (t, 2H); 1,5*» (sext., 2); o,S9 (7, 3H).
Os 2-inercaptoimidazois seguintes do Quadro 17 foram preparados ou podem ser preparados pelo processo descrito anteriorraente. Γ 1 3 -
Quadro 17
R 13
Exemplo 227
Parte A: Preparação de 1— (4—Nitrobenzil)— butil — k — cloro- _imidazol-3-aldeído_
Urna mistura de 1 g de um 1-(í*-ni tro benzil) --2-butil-ít-cloro-5-hidroximetiliinidazol e 5 g de dióxido de manganésio activado em cloreto de metileno foi agitado à - Jlk temperatura ambiente durante l6 horas. A mistura reaccional foi filtrada por celite e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo espesso que foi purificado por cromato,grafia de coluna sobre gel de sílica, eluinrio com hexano:ace-tato de etilo a 1,5:1. 0 composto desejado foi obtido sob a forma de uni sólido incolor, 0,76 g; P.f. 88°-89°C; RMN (200 MHz, CDC13) ^9,7¾ (2 lh); 5,6¾ (s, 2Il) ; 2,63 (t, 3H, J=7,h Hz); 1,68 (m, 2H) ; 1,3¾ (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J=7,3 Hz) .
Parte B: Preparação dos isómeros E e Z dos ésteres etíli cos do ácido 3-/”l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4--cloroimidazo—5—il/—propenóico
Uma mistura de 1,2 g de 1—(4-nitrobenzil)— 2 — butil-4-cloroimidazol-5-aldeído e 1,5 g de carboximetileno)-- trinie tilfo sforano em 50 ml de benzeno foi submetida a refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de coluna rápida em gel de sílica (eluição com hexano:aceta to de etilo a 3:l) 0 produto principal, isómero E, eluíu primeiro e foi obtido sob a forma de um óleo espesso inicialmente, que solidificou para dar 1,2 g de um sólido amorfo. O produto menor, o isómero Z, foi eluído em seguida e isolou-se 85 mg sob a forma de um líquido espesso. Isómero E: R>!N (200 MHz, CDC13); ^7,3 e 6,53 (d, 2H, 5=16 Hz); 5,3 (s, 2H); 2,62 (t, 2H, j=7,3 Hz); 1,69 (rn, 2H)5 1,28 (m, 5H); 0,89 (t, 3H, J=7,3 Hz), isómero Z: RMN (200 MHz, CDC1 ): $ (apenas picos-chave) £ 6,45 e 6,02 (d, 2H, J=ll,8 Hz); 5,17 (s, 2H).
Parte C: Preparação de 3-/“l-(4-ηίtrobenzi1)-2-butil-^--cloroimidazol-5-il7-ProPen-l~°l» isómero E.
Uma solução de 0,5 g de éster etílico do ácido 3-/-l-( U-nitrobenzi 1) -2-butil-^+-cloro itnidazo l-5-il7--propenóico, isómero E, em 20 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida sobre banho de gelo e adicionada lentamente com 1,7 ml de hidreto de diisopropil-alumínio 1,5 M em tolueno. 0 banho de arrefecimento foi retirado e a mistura reaccio-nal agitada â temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi diluída com 3 ml de solução concentrada de cloreto de amónio e agitada durante mais 30 minutos. Durante este período, formou-se um produto semelhante a gel. A mistura reaccional foi em seguida diluída còm éter dietílico e filtrada por celite. 0 filtrado foi concentrado e o produto impuro purificado por cromatografia de coluna rápida em gel de sílica com eluição por hexano:acetato de etilo a 1:1. 0 composto desejado foi obtido sob a forma de um líquido espesso; RMN (200 MHz, CDCl^): ^6,5-6,15 (m, 2h); 5,21 (s, 2H); h,25 (d, 2H, J=*t,5 Hz); 2,35 (t, 3H, J= = 7,Hz); 1,68 (m, 2Il) ; 1,31* (m, 2H) ; 0,86 (t, 3Π, J= = 7,** Hz).
Parte D: Preparação de 3—/ 1—(^*—aminobenzil) —2-butil-^— -cloroiinidazol-5-il7-Pr°Pen-^-~o1·» isómero E.
Urna mistura de 0,2 g de 3-/ 1-(^-nitroben-zil)-2-butil-4-cloroimidazol-5-il7-Propen-l-ol, 0,15 g de ferro e 0,3 ml de ácido acético glacial em etanol absoluto, 10 ml, foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura - 316 - reaccional foi concentrada até à secura e o resíduo dissolvido em 20 ml de água e a solução tornada básica com adição de carbonato de potássio até pH 8. Λ mistura foi depois extraída com acetato de etilo e a fase acetato de etilo foi lavada com água. A fase orgânica foi concentrada para fornecer um produto impuro que foi purificado por cromatogra-fia rápida em coluna em gel de sílica, com eluição com acetato de etilo. Obteve-se um produto impuro sob a forma de um sólido amorfo; RMN' (200 MHz, CDCl^): ^6,76 e 6,62 (dd, i+H, H= 8,5 Hz); 6,^2-6,22 (m, 2H) ; 2,57 (t, 2H, J = = 7,3 Hz); 1,65 (rn, 2H); 1,33 (rn, 2Il); 0,87 (t, 2H, J= =7,3 Hz).
Parte E: Preparação de 3-/~l-((2-carboxibenzamido)- -benzil)-2-bu til-^-cloroimidazol-5-il7-propen-1-_-ol, isómero E. _ Λ uma solução de 95 mg de 3-/ 1-(U-aminoben zil)-2-butil-cloroimidazol—5—i 17 -propen-l-ol em 2 ml de cio rofórmio, adicionaram-se U5 mg de anidrido ftálico e agitou--se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Durante este período, a solução, inicialmente transparente, ficou turva e produziu um sólido. A mistura reaccional foi eluída com 2 ml de éter dietílico e o sólido recolhido por filtração foi lavado com éter. 0 produto desejado foi obtido sob a forma de um sólido beje, 115 mg, P.f. 150°-151°C; RMN (101¾ DMSO-d6/CDCl ) : 9,9^ (s, lh); 7,71 e 6,93 (d, Ul-I, J= =8,3 Hz); 6,36 (m, 2H); 5,1 (s, 2H); 4,18 (d, 2H,J=3,9 Hz); 2,6 (t, 3H, J=7,4 Hz); 1,68 (m, 2H); l,3k (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J=7,^ Hz). 3 17 -
Exemplo 228
Parte A: Preparação do éster etílico do ácido 3-/ 2- -butilA-cloro-1-(U-aminobenzi1)-imidazol-5--il^-propenóico, isómero E,
Uma mistura de 0,5 Γ, do éster etílico do ácido 3-/-2-butil-i+-cloro-l-(4-nitrobenzil)-imidazol-5--il/-propenóico , isómero E, preparado na parte E do exemplo 227, 1 g de ferro e 2 ml de ácido acético glacial em 30 ml de etanol absoluto, foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada até à secura e o resíduo dissolvido em 50 ml de água. A solução aquosa foi ajustada para pH 8 com carbonato de potássio extraída com acetato de etilo. 0 produto impuro, obtido após concentração do extracto de acetato de etilo, foi purificado por croma-tograf.ia de coluna rápida, em gel de sílica, com eluição pura hexano:acetato de etilo a 1:1. O composto desejado foi obtido sob a forma de um óleo incolor espesso, 0,35 g.
Parte B: Preparação do éster etílico do ácido 3—/ 2-butil- -h-cloro-1-(b—(2—carboxibenzamido)-benzil)—imidazol- -5-il7-Pr°Peilóico, isómero E.
Uma mistura de 361 g do derivado da anilina obtido na Parte A e 150 mg de anidrido ftálico em 3 ml de clorofórmio, foi agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo triturado com éter etílico. 0 sólido resultante foi recolhido e seco para fornecer U5O mg de um sólido incolor; p.f. l80°--l8l°C. RMN (CDC13, 5%DMSO-d6) ,/"0,91 (t, 3H, J= 7,1Hz); 318 - / 1,1-1,4 (m, 5H); 1,6o (q, 2H, J= 7,3Hz); 2,71 (t, 21:, J= = 8,4Hz); 4,17 (q, 2H, J=7,3Hz); 5,23 (s, 2H); 6,46 + + 7,38 (d cada, 2H, J= l6,lííz); 6,0-8,0 (m, bíl), 10,2 (s, 1H).
Exemplo 229
Parte A: Preparação de 1-( 2 ' -carbornc toxibi f eni 1 )-4-i 1) - _metil-2-butil-4-cloro-imidazol-5-CÍ:irboxaldeído
Uma mistura de 0,68 g do precursor hidroxi-metílico preparado no Exemplo 85, Parte C e 3,4 g de dió-xido de manganésio activado em 30 ml de clorofórmio, foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi em seguida filtrada através de celite e o filtrado concentrado, para fornecer um resíduo oleoso espe£ so que foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica, com eluição por hexano:aceta to de etilo a 2:1. O aldeído desejado foi obtido sob a forma de um oleo incolor espesso, 0,5 g; RMN (CDC13): J 9,78 (s, 1H); 5,6 (s, 2H); 3,63 (s, 311); 2,63 (t, 3H, J=7,4 Hz); 1,68 (m, 2H); 1,34 (m, 211); 0,89 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Parte B: 4-/-l-(2'-carbometoxibifenil-4-il)-metil-2-buti1- _-4-cloroimidazol—5-il-3-buten-2-ona_
Uma mistura de 0,5 S de 1-(2'-carbometoxibi-feni1-4-il)-metil-2-butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldéído e 0,4 g de 1-trifenilfosforano-ilideno—2-propanona em 20 ml de benzenofoi submetida a refluxo durante l6 horas. A mistura reaccional foi concentrada para fornecer um resíduo oleoso que foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica - 319 - e eluição com hexano:acetato de etilo a 1:1.Obteve-se 0,46 g do composto desejado sob a forma de um líquido amarelo espes so, RMN (200 MHz, CDCl^); J' 7,9-6,8 (m, 10H); 5,2k (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 2,69 (t, 2H, J=7,4 Hz); 2,26 (s, 3H); 1,72 (m, 2H); 1,38 (m, 2H); 0,91 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Parte C: Preparação do isómero E de 4-/ l-(21-carbometoxi- bifenil-4-il)-me til-2-butil-4-cloroinidazol-5-il7- _—3-buten—2-ol___
Urna solução de 0,45 g do composto preparado na Parte B em 5 ml de metanol, foi arrefecida com gelo e adicionada com 0,2 g de boro-hidreto de sódio por porções. Após toda a adição do boro-hidreto de sódio, a mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos, concentrada ate a secura e o resíduo tratado com 3 ml de solução de cloreto de amónio saturada; a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida extraída com acetato de etilo e o ex-tracto de acetato de etilo concentrado para fornecer 0,45 g de um líquido espesso. RMN (200 MHz, CDCl^): 6,45-6,15 (m, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,67 (s, 3H).
Exemplo 230
Parte A: Preparação do isómero E de 1-(4-nitrobenzil)-2-_-bu til-4-cloro-5-(2-fenileteno-l-il)-irnidazol
Uma solução de 0,4 g de cloreto de benziltri. fenilfosfónio em 20 ml de THF anidro, foi arrefecida para a temperatura de -30°C, λ solução anterior adiconou-se, gota a gota, 0,65 ml de n-butil-1ítio 1,6 N. Quando o butil- 3 20 - -lítio foi adicionado a solução ela tornou-se cor de laranja acentuada. Após agitação durante 10 minutos, a temperatura de -30°C, adicionaram-se 0,32 g de 1-(1-nitrobenzil)-2--butil-U-cloroirnidazol-5-aldeído e a mistura reaccional foi deixada retomar k temperatura ambiente e agitada a essa tem peratura durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com 2 ml de solução saturada de cloreto de amónio, diluída ainda com acetato de etilo e a solução de acetato de etilo lavada com água e a solução saturada de cloreto de sódio. A evaporação forneceu um resíduo oleoso espesso que após puri ficação por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica e eluição com hexano/acetato de etilo a 3 ϊ1 forneceu 0,39 S de um óleo espesso, amarelo.
Parte B: Preparação de isómeros E de l-/“4-(2-carboxiben- zamido) -benzil7~2-bu ti 1-^- cl oro -5- (2-fenilten-l-_-il) — imidazol________ 0 composto foi preparado a partir do composto da Parte A, pelo processo descrito no Exemplo 227, Partes D e E: p.f. 111°-113°C (dec.).
Exemplo 231
Parte A: Preparação do isómero E do acetato de 3-/ 2- -butil-4-cloro-l-(k-nitrobenzil)-imidazol-5-il7“ __-3-propen-l-ol_______
Uma mistura de 1 g de 3-/ 1-(^-nitrobenzil)--2-buti1-b—cloroimidazol—5-i 17 -propen-l-ol obtida da parte C do Exemplo 227, 1 ml de anidrido acético e 2 ml de piridina em 20 ml de cloreto de metileno foi agitada a temperatura am- - 32 1
biente durante l6 horas. A mistura reaccional foi diluída com 100 ml de acetato de etilo e a fase orgânica lavada com água. 0 produto impuro obtido, após concentração da fase orgânica, foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica com a eluição feita por hexano:aceta to de etilo 1:1 para fornecer 0,95 S do acetato desejado sob a forma de um óleo incolor espesso.
Parte B: Preparação do isómero E do acetato de 3-/ 2- -butil-^-cloro —1— (^-aminobenzil)-iriiidazo.l-5-il7- _-3-propen-l-ol_ _ 0 composto nitro obtido na Parte A foi reduzido para o composto amina sob condições descritas na parte D do Exemplo 227. 0 composto desejado foi obtido sob a forma de um óleo espesso e incolor.
Parte C: Preparação do isómero E do acetato de 3-/ 2-butil- -^-cloro-l-(k—(2-carboxibenzamido)-benzil)-imida-zol-5-il7-3-propen-l-ol_ O derivado do ácido ftalâmico foi obtido a partir do derivado da anilina obtido na parte B e de anidrido ftálico pelo método descrito na parte E do Exemplo 227. 0 com posto desejado foi obtido sob a forma de um sólido incolor p.f. 8U°-87°C. RMN (CDCl^) J 0,91 (t, 3H, J= 7,1Hz); 1,2 (m, 2H); 1,7 (m, 2H) ; 2,0 (s, 3H) ; 2,7 (t, 211, J= 7,¾ Hz); k,57 (d, 2H, J= 5,^Hz); 5,06 (s, 2H); 6,2k (m, 2H); 6,9- -8,0 (m, 8h); 8,8 (s, ÍH). 322 - 322 -
Exemplo 232
Preparação do isómero E do acetato de 3-/ 1-(-+-(N-trif luoro-me tano-sulf oni1)-antranilamido)-benzil)—2-butil-4-cloroimi-zadol-5-il7-3-propen-l-ol
Uma mistura de 0,72 g do acetato de 3-/ 2--butil-4-cloro-l-(4-aminobenzil)-imidazol- 3-il7-3-prop en-1--ol do Exemplo 231, Parte B e 0,6 ml de trietilamina em 20ml de cloreto de metileno foi arrefecida com um banho de gelo. Λ esta solução adicionaram-se 0,6 g de cloreto de 0-(tri-flu-orometano-sulfonamido)-benzoílo, gota a gota, e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mistura foi em seguida diluída com 6 ml de acetato de etilo e a solução de acetato de etilo lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, concentrada para fornecer um produto impuro que foi purificado por cromatografia rápida de coluna em gel de sílica (a ce tonitr ilo em acetato de etilo a 3Oc<0 para fornecer 1,05 g sob a forma de um sólido. P.f. 156°-158°C. RMN (200 MHz, CDCl^: £ 12,9 (largo, 1H); 8,12-6,91 (m); 6,3 (s); 5,09 (s); 4,61 (d, 2H, J=4,5 Hz); 2,04 (s, 3H).
Exemplo 233
Preparação do isómero E de 3-/ l-(4-((N—tri--f luorotne tano-sulfonil) -an tranilamido )-benzil) -2-butil-4- -cloroimidazol-5-il7_ProPen_l-°l
Uma mistura de 0,19 g do composto do Exemplo 232, e 3 ml de hidróxido de sódio IN em 6 ml de metanol foi agitado á temperatura ambiente durante l6 horas. A mistura reaccional foi diluída com 50 ml de água e a solução aquosa 3 ·2 3 - /- acidificada até pH 3 com ácido clorídrico IX para produzir utn sólido que foi recolhido e lavado com água. 0 produto sólido foi em seguida seco sob vazio, para fornecer 0f8y g do produto desejado. P.f. 129°-131°C; RMN (200 XHz, 5< DMS0--d6/CDCl3): ξ 11,15 (largo s, 1H); 8,02-6,95 (m, 8H); 6,5- -6,3 (m, 2H); 5,13 (s, 2H) ; 4,19 (d, 211, J= 3,5 Hz).
Exemplo 234
Parte A: Preparação do éster etílico do ácido 3-/ 2-butil- -4-cloro-l-( 4-nitrobenzil )-iinidazol-5-il7-2-(car-_ boetoxi) -propanóico___ 0 sal de sódio do malonato de dietilo foi preparado a partir de 2,5 g de hidreto de sódio ern óleo com dispersão a 50$ e 8 ml de malonato de etilo em 100 ml de dimetilfor-mamida anidra com arrefecimento sobre gelo. A solução anterior foi adicionada em 5 g do composto clorometílico e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reac-cional foi concentrada e o resíduo diluído com 100 ml de água. A fase aquosa foi adicificada até pH 6 por meio de adição de ácido clorídrico 1 N e o produto extraído com acetato deetilo. 0 produto impuro foi purificado por cromatografia em coluna, com eluição com hexano:acetato de etilo a 2:1, que forneceu 2,0 g do produto sob a forma de um óleo espesso amarelo.
Parte B: Preparação do éster me tílico do ácido 3—/ 2—butil— -4-cloro-l-(4-nitrobenzil)_imidazol-5-il7-propa-nóico
Uma mistura de 0,5 g do composto obtido na Parte A em 20 ml de ácido clorídrico 3N foi submetida a refluxo du- 3 2 *4 -
/ . rante .2 horas. A amostra reaccional foi arrefecida e neutralizada até pH 6 com solução de hidróxido de sódio 4X . Os sólidos gomosos resultantes foram extraídos com acetato de etilo e concentrados para fornecerem um óleo amarelo espesso, 0,5 g. 0 derivado do ácido propiónico foi dissolvido em éter dietílico e tratado com diazometano em éter dietílico para fornecer o éster metílico impuro que foi purificado por cro-matografia em coluna, eluindo com hexano;aceta to de etilo a 1:1, para fornecer 0,3*4 g do produto sob a forma de uma cera sólida.
Parte C: Preparação do éster metílico do ácido 3-/ 2-bu- til-*4-cloro-l-(*4-( 2-carboxibenzainido ) -benzi 1) -imi. dazolo-5-il7-Pr°Panóico 0 composto nitro da parte B foi reduzido ao cor respondente composto amino pelos métodos descritos anterior-mente. Uma mistura de 17 mg do composto amino e 7,5 g de ani-drido ftálico em 1 ml de clorofórmio foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concen trada até a secura e o resíduo triturado com éter^dietílicç.Os S£ lidos resultantes foram recolhidos e lavados com eter dietílico.
Obteve-se 20 mg do produto puro sob a forma de um sólido inco lor; p.f. 150,5°-151,5°C (dec.).
Exemplo 235
Preparação do éster metílico do ácido 3-/ 2-buti1-4-cloro--1-(4-( (Ν'-trif luorome tano-súlfonilo)-antranilamida)-benzil)--imidazol-5-il7-propanóico A reacção entre o composto amino do Exemplo 23*4, Parte C e o cloreto de o-( trifluorometano-sulfonainido) - 32..5 --benzoílo, utilizando as condições descritas no Exemplo 23-2, produziu o composto em título sob a forma de um solido; p.f. 168°-172°C .
Exemplo 236
Parte A: Preparação de N ,N-dirnetilamida do acido 3-/ l-(4--ni trobenzil) -2-butil-4-cloroimidazol-5-il7-propa-_nóico__________________ A uma soluç3o de 0,7 g do ácido propanóico da Parte B do Exemplo 234 em 20 ml do cloreto de metileno adicionaram-se 0,5 ml de piridina, 0,l6 g de dimetilamina sob a forma de cloridrato e 0,42 g de diciclo-hexilcarbodiimida. A mistura foi etn seguida agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Quando terminou a reacção a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado para fornecer um produto oleoso, espesso. 0 produto impuro obtido deste modo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (eluição a lOO^fú) para fornecer 0,68 g de um produto puro sob a forma de um óleo incolor espesso. RMN (200 MHz, CDCl^) £ 2,89 (s, 3H) 2,93 (s, 3H); 5,43 (s, 2H).
Parte B: Preparação de N,N-dimetilamida do ácido 3-/ l-(4- -aminobenzil)-2-butil-4-cloroimidazol-5-il7-ProPa~ _no ico___ 0 composto nitro da Parte A foi reduzido pelo método descrito na Parte D do Exemplo 227 para fornecer o com posto amina sob a forma de um sólido. P.f. l46°-l48°C.
Parte C: Preparação de N,N-dirnetila:nina-amida do ácido 3- -/~2-butil-4-cloro-l-(4-trifluorometano-sulfona- - 326 - mido) - antranilamido )-benzil)-iniidazol-5-il7-ProPa_ nóico__ 0 composto amina da Parte B foi tratada com cio reto de c>-(trif 1 uorometano-sulfonamida) -benzoílo como se descreve no Exemplo 232 para fornecer o produto de trifluorome-til-sulfonamida. P.f. 106°—108°C.
Parte D: Preparação de N,N —dimetilamina-amida do ácido 3— -/"P-butil-^-cloro-l-(U- (2-carboxibenzamido)-ben-zil)-imidazol-5-il7~ProPanóico_ 0 composto amina da Parte B reagiu com anidrido ftálico, como se descreveu na Parte E do Exemplo 227 para fornecer o derivado do ácido ftalâmico. P.f. 139°-1^2°C.
Exemplo 237
Parte A: Preparação do éster etílico do ácido 3-/ l-(^-Ni- trobenzil-2-butil-^-cloroimidazol-5-il7~2-carboe-_toxi-2-me tilpropanóico__
Uma solução de 2 g do derivado de malonato obtido na Parte A do Exemplo 23^, em 10 ml de dimetilformamida anidra foi arrefecida com gelo. Adicionou-se à solução 0,22 g de hidreto de sódio (dispersão em óleo a ρΟ'ί) e a solução foi agitada durante 5 minutos antes de se adicionarem 0,3 ml de iodeto de metilo. A mistura reaccional foi em seguida agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com ^00 ml de acetato de etilo e a fase orgânica lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. 0 produto impuro obtido após concentração da fase orgânica, foi purificado por 327 -
327 - CT cromatografia de coluna rápida em gel de sílica, utilizando como eluente hexano:acetato de etilo a 1:1 para fornecer 1,8 de um composto sob a forma de um óleo incolor espesso puro.
Parte B: Preparação do ácido 3-/ l-(*+-ni.trobenzil)-2-butil- -4-cloroimidazol-5-il7-2-me tilpropanóico 0 derivado de malonato da Parte A foi submetido a condiçSes de carboxilação por hidrólise como se descreve na Parte B do Exemplo 23*+. 0 composto desejado foi obtido sob a forma de um líquido amarelado espesso.
Parte C: Preparação do éster isopropílico do ácido 3-/ 1- - ( U-ni trobenzil) -2-butil-U-cloro irnidazol -5-Í1/-2-_-me tilpropanóico_
Uma mistura de 0,38 g do ácido obtido na Parte B, 1 ml de álcool isopropílico e 0,22 de diciclo-hexilcarbo-diimida em 10 ml de cloreto de metileno foi agitado a terapera tura ambiente durante l6 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo retomado com acetato de etilo. 0 produto insolúvel foi filtrado e o filtrado concentrado para fornecer um produto impuro que purificado por cromatografia de coluna, eluição com hexano:acetato de etilo a 2:1, forneceu 0,36 g do composto desejado sob a forma de um óleo incolor espesso.
Parte D: PreparaçSo do éster isopropílico do ácido 3-/ l-(*+- -((N-trifluorometano-sulfonilo)-antranilamido)-ben _ zil-2-metil-propanóico_ 0 composto em título foi preparado a partir do éster da parte C, pelos métodos descritos nas partes B e C do 338 - exemplo 23ú; P.f. 132 -133 C.
Exemplos 238 e 239 i arte A: Preparação de de , d— ( + )— oi —metilbenzilamida do ácido 3-/”l—(4-nitrobenzi1)-2-butil-^-cloro— _iniirtazol-5-il7-2-me til-pro panóico_
Urna mistura de 0,71 g do derivado do ácido pro piónico da parte B do Exemplo 237» 0,23 ml de d—(+)-—metil-benzilamina e 0,k g de diciclo-hexilcarbodiimiria, em 50 ml de cloreto de metileno foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo dissolvido em 100 tnl de acetato de etllo. 0 produto insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado concentrado para fornecer um produto impuro que foi purificado por cromatogra-fia de coluna em gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano—acetato de etilo a 2:1. Os dois diasterero-meros foram separados sob a forma de um oleo incolor espesso (0,37 g de cada).
Parte B: Preparação de d e JL· , d-(+)-o( -metilbenzilamida do ácido 3-/”l-(^~aminobenzil)-2-butil-/+-cloro-imidazol-5-il7-2-metil-propanóico 0 composto nitro da Parte A foi reduzido pelo rnétodo descrito na Parte D do exemplo 227» para fornecer o composto de amina sob a forma de um óleo incolor espesso.
Parte C: Preparação de d e Jt , de-(+)-©< -me tilbenz ilamida do ácido 3-/"*l-(^-(2-Carbobenzamido)-benzil-2-—butil-4—cloroimidazol —5-il7-2-metilpropanói co
Fez-se reagir diasteneomero do composto amino
?2 9 - da parte B com anidrido ftálico separadamente como se descreveu na parte E do exemplo 227, para fornecer os derivados do ácido ftalâiiíico, P.F. lS8°-l89,5°C e 201°-202°C, respectiva-mente.
Exemplo 2^0
Preparação do ácido 1-/” ( 2 ·-carboxibi f enil--t-i 1)-me ti lJ-2--buti l-^-cloroimidazol-5-carboxxlico___ A uma solução de 1,03 g de l-/"2'-carbometoxi-bifenil-4-il)-me til7-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 10 ml de ácido acético anidro a temperatura de 25°C foi ad_i cionada uma solução de 0,62 g de trióxido de crómio em 10 ml de água. A mistura foi agitada a temperatura de 25°C durante 15 minutos e em seguida vertida sobre água. Os sólidos precip_i tados foram recolhidos por filtração e dissolvidos em seguida em 50 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 X. A solu ção alcalina foi deixada em repouso à temperatura de 25°C durante a noite e em seguida acidificada até pH 3 com ácido clorídrico aquoso a 10/&. O precipitado sólido foi recolhido por filtração e recristalizado com acetato de etilo para fornecer 0,10 de ácido de l-/—(2·-carboxibifenil—b—il)-metil7-2-butil-9-cloro— irnidazol-5 — carboxílico (P»f. l86° —187°C (decomp. )) . RMN (DMS0 — -dg) /12,97 (largo s, 2H) ; 7,68 (d, 1H) ; 7,53 (t, 1H) ; 7 ,hl (t, 1H); 7,3^ (d, 1H); 7,28 (d, 2Il) ; ?,02 (d, 2H); 5,6l (s, 2K); 2,60 (t, 2H) ; 1,53 (quint., 2H) ; 1,27 (sext., 2H.) ; 0,81 (t, 3H).
Exemplo 240A
Preparação do ácido 2-butil-l-/ 2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil)--4-il)_metil7-^-trifluorometilimidazol-5-carboxílico
Uma mistura de 4,00 g de 2-butil-5-hidroxime-til-4—trifluorometil-1-/ (2’-trifenilmetiltetrazol-5-il) —bif e-nil-4-il)-rnetil/imidazol e 8,00 g de dióxido de manganesio ac-tivado em 50 ml de cloreto de metilcno foi agitada a temperatura de 25°C. Após 24 horas adicionaram-se à mistura reaccional 2.00 g de dióxido de manganesio. Após um total de 100 horas, a mistura reaccional foi filtrada com cloreto de metileno. Os pro dutos sólidos foram em seguida lavados com metanol e filtrado de metanol concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em água. A solução aquosa resultante foi corrigida para pll3 utilizando-se ácido clorídrico a lOfó e em seguida extraída com clorofórmio/ isopropanol a 4:1. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna com eluição de clorofórmio/tne tano l/ácido acético a 95:5:0,5 deu 0,25 g de ácido 2-butil-l-/”(2'-(lH-tetrazol-5--il)-bifenil-4~il)-metil7-^-trifluorome tilimidazo1-5-carboxí-Lico sob a forma de um sólido amorfo. RMN (200 MHz, DNSO-dg): j 7,70-7 ,*»8 (m, 4h), 7.00 (A2B9, 4H); 5,58 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,51 (quint., 2H), 1,25 (sext., 2Il) , 0,79 (t, 3H) .
Os exemplos 24l—265E foram realizados utilizando-se os processos ilustrados nos Exemplos 227-240A. - 331 -Quadro 18 vX*No. 6 7
r 13 r13 P.F. (°C) 4-yHco-^ ii5°-i20o
HO^C 242 n-butilo Cl co2ch3 4-ithco-^ 171,5°-172,5( H02c 243 n-butilo Cl 4-lfHCO-^_^ l60°-l62° ho2c
244 n-butilo Cl (CH > COCH 4 16^°-162° H02c 245 n-pro- Cl CHCH CO CH — . . 2 2 2 3 pilo 4-rHCO-^ ^ cr so v 3 2h 246 n-butilo Cl O^CHÍCH^CX^CHCCH^ 4-lfhCO-^^ 123°-125° H02c 247 n-butilo Cl (CH2>3OAc 4->fHC0-^ 124°-127°
H02C 332 / / Εχ. Ν ο .2U82k9 250 251 R. n-butilo n-butilo n-butilo n-butilo R7 R8
Cl (CH^OAc n
Cl CH CH C-B O • · ·· \ i /-\ Cl ch2ch2c-h o
Cl CH2OCBHCH3
R 13
4-BKCO
cr so b 3 2h
4-BHCO
H02C 4-VHCO-^ ^ cr so b 3 n 4-BKCQ^3 H02c P.F. (°C) 6k°-67° lk2° — lbk° 63°-64,5° 251Α 252 n-propilo n-butilo 253 n-pentilo ci co2h
Cl co2h
H C02H
N ^ NH
(sólido ~ f o)a amor: /*‘S\
(sólido amorfo) 333
Quadro 18 {continuaç3o 333 /
Ex, No . R6 R7
R 8
R 13 P.F.(°C)
255 n-propilo Cl ''~-^rs'CH,OH
256 n-propilo Cl OH 257 n-butilo ^1
4-kKCO
HO^C 2 5 B n-butilo C1 ^ CCH2
4-VHCO
cf3so2m H 259 π-butilo (CHj IjCNHC^H^ 4-VKCO-^ ^ cr ε° «
H 260 n-butilo Cl CH2CH2CN H-CH3 4-VHCO-^ ho2c - 33^ -
Quadro 18 (continuação) - 33^ -
R,
R mX* R* R-7 No. 6 7 13 P.F.(°C) 261 n-butilo Cl CH CH CN 2 2u
ko2c 262 n-butilo Cl CM,CH„CN “ 2 2ti \
KH
CF,SO H 3 2h p 263 n-butilo cl CH,CH„CN N-C Hc 2 2|, ^ / 6 5
O 26 4 n-butilo Cl CH CH CO H — 2 2 2
2 6 S n-butilo C1 CH2CH2CH2C°2H 265A n-propilo CF-j CO^i CF S 0 W 3 2h
75°-76,5° 83°-85° (sólido ;fo) amor
2653 n-butilo CF^CF^ C°2H
(sólido amorfo)
Quadro 18 (continuação)
Ex. No.
R7 R8
P.F.(°C) 265C n-propilo CF2CF3 CO^
(sólido amorfo)
2650 n-propilo CF^ CO^H
CO-H
(sólido ç amorfo)
255E n-propilo CF^CF^ CO^H
CO.H
(sólido amorfo)® - 336 - - 336 - t a -RMN (200 kHz; CDC13), CD30D( TUS) : <5 7,88-6 90 (m, 8H) , 5,52 (e, 2H), 2,63 (t, J= 7,5Hz, 2H) ; 1 ,77-1 66 (m, 2H) , 0,95 (t, J= 7 Hz , 3Π). b -RMN (200 kHz, DUSO-dg): δ 7,45-7,63 (m, 4H), 7.05 (d, 2H, J= 8Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8Hz), 5,55 (s> 2H) ; 4,10 (s, 12H) ; 2,55 (t, 2H, J= 7.5 (Hz), 1,44-1,52 (m, 2H), 1,17-1,28 (m, 2H), 0 ,78 (t, 3H, J= 7,Hz). c -RMN 200 UHz, DMSO-dg): δ 7,71-7,50 (m, 4H) , 7,02 (Α2Β2, 4H), 5,60 (s, 2H) , 2,59 (t, 2H) , .1,57 (sext.,2H), 0 84 (t, 3H) . d -RMN 2.00 MHz, DUSO-dg): 5 7,74-7,52 (m, 4H) , 7.05 (A2B2, 4H), 5,58 (s, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 1,51 (quint.,2H), l,25(sext., 2H),0,80 (t, 3H) . e -RMN (200 kHz, DUSO-dg) : δ 7,73-7,53 (η, 4H) , 7,04 (A2B2, 4H), 5,58 (s, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 1,56( sext. , 2H), 0 $4 (t, 3H) . í -RMN(200 kHz, DUSO-dg): δ 13,78 (largo s, 1H) , 12,82(largo s,lH),7 75 (d, 1H) , 7,59 (t, 1H) , 7 ,47 (t, 1H), 7 35 (a, 3H) , 7,08 (d, 2H) , 5.,63 (s, 2H) , 2,66 (t, 2H) , 1.6l(sext., 2'h), 0 ,85 (t, 3B) . g -RMN(200 UHz, DUSO-dg): δ 13,73 (largo s, lll) 12,8o( largoslH) , 7,74 (d, 1H) , 7 59 (t, 1H) , 7,46 (t, 1H), 7,33 (π, 3H) , 7,07 (d, 2H) , 5,65 (s, 2H) , 2,65 (t, 2H), 1,62 (sext., 2H), 0,85 (t, 3H) . 3*3 7 -
Exemplo 266
Fa r t e A : Preparação de 2-(but-l-en-1- il)-5 -t-bu tiId imet il- sil iloxime til-1-/ (?'-carbo:n e tox 3 bifenil- *4-il) -me til7-^-cloroimidazol 1, U g de 2-(but-en-l-il) -1-Γ (21-carb orne to xi- bi f e π i 1 - 4-il)-metil7-^-cloro-5-(hidroxi me til ) - i m i d a z 0 1 , 0 ,55 d e clore to t-butildimetilsililo e 0,5 g de i m i d a z 01 fora m mi s turad os e agitados em dimetilformamida, 5 ml, durante 18 ho ra s à temperatura ambiente. A diluiçã 0 com ace ta to de et ilo e lavage m da fase orgânica com água seg uida de secagem co m su I f a to de magnésio, evaporação do diss olven te sob v az io e cr orna tog rafia rápida em hexano/acetato de et ilo 3:1 forne ceu 1, 5 g de um óleo transparente. RMN (200 MHz , cdci3) £ 7, 83 (d , 1H); 7,52 (t, III); 7,^0 (t, 1H); 7,33 -7,2*1 (m , 311) » 7, 08 (d, 2H); 6,83 (d de t, Ui); 6,13 (d, 1H); 5, 30 (s í 2H ); 57 (s, 2H); 3,6*4 (s, 3H); 2,2 1 (qu in t., 2H ); 1, 0*4 ( , 3H); 0,86 (s, 9H) ; 0,05 (s, 6ll) . Pa r te B: Preparação de 5—t—butildimet ilsil iloxime t il-l- -/”(2'-carbometoxibifenil-4- il ) -m e til7-*í- cloro - imidazo1-2-carboxaIdeído
Fez-se reagir 262 g de 2-(but-l-en-1—il)— -5-(t-bu tildimetilsililoximetil)-1-/ (2-carbome toxibifenil--*t-il)-me til7-^-cloroimidazol com tetróxido de ósmio e perio^ dato de sódio pelo processo descrito no Exemplo 178, Parte, B, durante uma hora e meia a temperatura ambiente. A transformação e a croinatografia de coluna utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 3:1 forneceu 2C0 mg de um sólido 338 - amorfo. RM\ (200 MHz, CDCl^) £ 0,76 (s, 1Π) ; 7,86 (d, 1FÍ) í 7,56 (t, III), 7,63 (t, III), 7,36-7, 2 5 (m, 3H), 7,16 (d, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 0,90 (s, 9Π) , 0,09 (s, 6fl) . farte C: Preparação de 5-_t-buti Ldimetilsi lilox.ime ti 1-1- -/ 2'-carbonietoxibifenil-6-il)-'[ietil7-6-cloro--2-(cá s-pent-l-en-l-il) - i m i ri η z o 1_
Adicionaram-se de unia só voz 200 mg de 5-_t--bu tildime tilsil iloxime til - L-/~2 '-carbometoxibifenil-6-il)--rne til7-6-cloroimidazo1-2-carboxalrieído a una solução de 0,26 g de brometo de n-buti 1 trifcni 1 fosfónio e 70 mg de _t--butoxido de potássio em THF à temperatura de 0°C. A mistura reaccional foi agitaria à temperatura ambiente durante 15 minutos e então, diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas lavadas com água, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia rápida eluindo com hexano/ace-tato de etilo,a 5:1 para fornecer 100 mg de um óleo. RMN (200 MHz, CDC1 ) tf 7,85 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,35-7,26 (m, 3II), 7,07 (d, 2H) , 6,07 (d, 1H), 5,87 (d, de t, 1H) , 5,28 (s, 2Il) , 6,59 .(s, 2Il), 3,66 (s, 3«) , 2,6b (quart., 2Π), 1,66 (sext., 2H), 0,91 (t, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6li) . - 3 39 ~
Parte D: Preparação de 1-/ 2 1-carbome toxibi f enil-ít-i 1) - -metil7-^-cloro-5-hidroxime til-2-( cis-pent-1-_-en-l-il) -iinidazol_
Submeterára-se 100 mg de 5-_t-hu tildime ti 1 si 1 i-loxime t i 1 -1-/ ( 2 ' - carbome toxibi f en i 1 - b-11 )-γτ!θι;ϊ17-^-ο1ογο--2-(cis-pent-l-en-l-il)-imidazo1 a destilação com fluoreto pelos processos convencionais. A cromatografia rápida elu-indo com hexano/acetato de etilo a 1:1 forneceu 65 mg dum óleo incolor viscoso. RMN (200 MHz, CDCl^) J 7,^5 (d, lll) , 7,55 (t, 1H), 7,^2 (t, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,05 (d, 2H) , 6,11 (d, 1H), 5,92 (d de t, 1H), 5,30 (s, 2H), ^,57 (d, 2H), 3,6b (s, 3H), 2,69 (quart., 2H), 1,62 (t, 1H), l,b7 (sext., 2H), 0,92 (t, 1H).
Parte E: Preparação de l-/~2-carboxibifenil-^-il)-metil7- -b-cloro-5-hidroximetil-2-(cis-pent-l-en-l-il)-_-iinidazol__
Submeteu—se a hidrólise 65 mg de 1-/ 21-car-bometoxibifenil-^-il)-metil7-^-cloro-5-hid roximeti1-2-(cis-—pent—1—en—1—il)—imidazol pelo processo idêntico ao descrito no Exemplo 85, Parte E. A transformação forneceu b3 mg de um produto sólido incolor. P.F. l48°-150°C. RMN (200 MHz, DMS0-d6) / 7,77 (d, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,08 (d, 2H); 6,10 (d, 1H); 5,8^ (d, de t, 1H); 5,32 (s, 2H); b,bl (s, 2H); 2,65 (quart., 2H) ; 1,**5 (sext., 2H); 0,92 (t, 3H). 0 Quadro 19 ilustra melhor os compostos que foram preparados ou podem ser preparados pelos métodos descritos na presente memória descritiva. - 3^0 -
Quadro 19 R, W—( R6^ n XR8 (I'V, 13
Εχ . No . R, R7 R8
R 13 P.F. (°C) 267 1 n-butilo
Cl CH20H CSO K•b 263 1 n-propilo
H CH20H
269 1 n-butilo
S0 H 0 )—\
Cl CH2C02CH3 4 _KríCy 270 1 n-tbutilo
Cl ch2oh
C(CF3>2OK 271 n-butilo cl ch2nkcoc3h7 λ
CCCF312oh 272 2 n-propilo
Cl ch2oh
273 1
H CH2OH 4
3^1 Εχ . No. r R6
Quadro 19 (continuação)
R,
P.F. (°C) 274 1 n-butilo
CF3 CH20H COHHOCH 4y/
0
275 1 n-butilo C1 CH CH
27KP-OH \)H
276 1 n-butilo h ch2oh 277 1 n-hexilo cl CH^riCO.^
OH 0 I *1 CH-P-OH 2 78 1 n-butilo cl ch2oh 0 4
279 1 n-butilo Cl CH OH CO H ./λ \ 280 0 n-butilo Cl CH OH 2 231 1 n-propilocl choh co2h M=lí /
NHS02CF3 Εχ . No. r
6
Quadro 19 (continuação)
R - 3k2 - r R13 p.f.(°c) ( 2B2 3 n-butilo
Cl CH OH 2 33 π-butilo Cl CH, OH — 2
n-butilo H CH^OH 2 E 5
n-butilo Cl CH^OH
CO X
286 1
n-propilo H CH OH
287 1
n-butilo C1 (CH2)2F
o M Cl CH OCHHCH 288 1 n-butilo COM ^ 2
-O - 3^3
Quadro 19 (continuação) Εχ. No . r 6 R7 R8
R 13 P.F.(°C) 289 1 n-butilo
Cl CH OCNHCH 2 3
290 1 n-propilo 291 1 n-pentilo H ch2^thc:vhch;j 292
1 n-butilo Cl (CK^l^F C0_H \2 2 ‘ ' 2 2 3
CO H 2 293 1 n-butilo Cl CH ΟϋΟ — 2 2 4-/ 293
1 n-butilo Cl ch N
CO^H 295
l n-butilo Cl CH^OH 296
t n-butilo C1 CH 0H
297 1 n-butilo
Cl CH^OH iíhso cf, 2 3 A -SCH.
Quadro 19 (continuação)
Ex. No . r RT R8
R 13
CO H V2
29B 1 n-butilo Cl ChQOH ^-SCH n—butilo
300 1
303 1 n-pentilo C1 CH^0H
KHSO CF 2 3
305 1 n-butilo cl CH.OH 4-CH-CF-T ^ 306 1 KHSO CF 2 3
Εχ . No . 307 308 309 310 311 312 313 r R6
Quadro 19 (continuação) R
1 n-butilo cl CH^OH
1 n-butilo cl CH^OH 13
P,F.(°C) 1 n-butilo Cl CH OH— 2 1 n-butilo Cl CH OH — 2
1 n-butilo Cl CH OH
1 n-propilo H CH^OH
1 n-pentilo cl CH^OH 314 1 n-butilo Cl CH«CHCH_OH — 2
OCOCH C02H
SOCH
4-C Λ-J \\ \ CF SO U 3 2.
H CH O CCH \
CO H
co2h ΓΛ j-
CO^H 103°-10U,5° 4 - 3^6 -
Quadro 19 (continuação) EX* R* No. £ _6
R13 p.f. (°c) 3l^+A 1 n-butilo CF^
N — N
20k°-205°
Exemplo 315
Parte A: Preparação de 2-pro pi 1-'ι-c Loro - iniiHa z o 1 -5-carbo- _ xaldeído__________
Este processo ilustra o processo preferido para preparação do composto do Exemplo 11-l·. A urna solução de 2-propil-í4-cloro-5-hidroxi--metiliniidazol, (preparado de acordo com a patente de invenção norte-americana No. 4.355-0^0, p.f. 110,5°-l 1^°C, 32,0 g 0 , IS mniole) ern 1 litro de di clorome tano foi adicionado dió — xido de manganésio activado (207 g, 2,33 moles, 13 eq). Λ mistura foi aditada durante ^-18 horas, à temperatura ambiente, e em seguida filtrada por Celite^S). Λ Celite^^ foi lavada com 500 ml de solução de dicloroine tnno/me tanol a l/l v/v, e o filtrado foi concentrado sob vazio para fornecer 2h,7 g de um sólido amarelo pálido. A recristalização com acetato de etilo forneceu l6,6 g (rendimento de 53?'-) de produto puro; P.f. 139°~1·^1·» 5°C . RHN (200 NHz; CDCl^, CD^OD, TXS); r 9,6l (s, 1H); 2,66 (t, J= 7,5 Hz, 211) , 1,83-1,67 (m, 2H) , 0,93 (t, J= 7 Hz, 3H).
Parte B: Preparação de 2-propil-^-cloro-l-/ (2’-(l-trife- nilme til te trazol-5-ϋ ) - bifenil-^-il-me til7-imi-_ dazol-5-carboxaldeído__ A uma mistura de 15,0 g (b6,9 mmoles) de 2--propil-^-cloroimidazol-5-carboxaldeído e 13,2 g (95,6 mmo-les)de carbonato de potássio em 800 ml de N, \'-dime til forma-mida foi adicionada '-bromomet il-2-(1-tri f e ni lme til te tra- zoi_5_il)-bifenilo(preparado de acordo com o èxemplo 317, 3kS -
Parte B, 53,3 g, 95,6 mmoles. A mistura foi aquecida a una temperatura entre 75° e 80°C , durante h a 18 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e vertida paro um funil se-pnrador, contendo 1 litro de água e 1 litro de acetato de etilo. Λ fase aquosa foi extraída ruais duas vezes com 250 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram lava das com U x 500 ml de água e 500 in 1 de solução aquosa satura da de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vazio para se obter um pro duto impuro. A croma tograf ia rápida em gel de sílica (l kg, acetato de etilo/hexano a 10-20,--) deu 27,5 g (rendimento de '♦9'·-) do composto em título, sob a forma de um sólido amarelo pálido; P.f. 55°-62°C. RMN (200 MHz, CDCl^, TMS): ,/9,73 (s, Hl), 7,95-6,81 (m,23H), 5,^5 (s, 2H); 2,-^9 (t, J= 7,5 Hz, 2I[), 1,75-1,6¾ (m, 2H), 0,89 (t, J= Hz, 3H).
Parte C: Preparação de 2-propil-^-cloro-l-/ (21-(1H-tetra-zol-5-il)-bifenil-4-il)-me til7-imidazol-5-carbo-__xaldeído___ A uma pasta de 26,5 g (^0,8 mmoles) de 2—pro— pil-^-cloro-1-/ (2’-(l-trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil--^-il)-me til/—imidazol—5— carboxaldeido , em 100 rnl de água, adicionou-se, gota a gota, durante 15 minutos, uma solução de 200 ml (v/v) de ácido trifluoroacé tico a 505·-. Após mais 15 minutos a mistura foi alcalinizada com 350 ml de hidróxido de sódio A mistura resultante foi extraída com 2 x x 100 rnl de éter dietílico e a fase aquosa foi acidificada até pH U-5 com ácido clorídrico 4N e o precipitado resultan - 3^9- te foi e x tra x do com 2 x 100 ml de ac etato de eti * O As fase de ace tato de e tilo reunida s, foram secas sobre su 1 fato de magnés io anidro antes de se f i1trar e concentrar so b va zio para s e obter l6 g do produ to impuro . A cromato gra fia rá pi da em gel de sílica (lOO g, (eluição com acetato de e til o/he xano a jjOc’j) proporcionou 13,7 S (rendimento de S3r' ) do com· posto em títu lo purificado; p.f. 165 °-l67°C. RMN (200 MIIz , cdci3, t:;s): ^9,65 ( s , Ui ), 7,95-6 ,96 (m, 8II), 5,51 (s , 2H), 2 ,59 (t, J= 7 ,5 Hz, 2H), 1,70-1 ,63 (m, 2II), 0,92 (t , J= 7Πζ, 3H) .
Exemplo 33.6
Este exemplo ilustra o processo preferido para a preparação do composto do Exemplo 89, Parte E, e do seu sal de potássio, que é um composto preferido da presente invenção.
Parte A: JJreparaç3o de 1-/ (2'-trimetilestanil-tetrazol-5- -il)-bifenil-i+-il) -me t il7-2-bu ti l-U -cloro -5-bidro-___xinietilimidazol ______
Num frasco de 12 litros de capacidade de fundo redondo equipado corn agitador mecânico, um condensador com entrada de azoto e termómetro, contido numa manta de aquecimento, colocaram-se 766 g de 1-/ (2 ’-cianobifenil-^4-il) -—me til/ — 2—butil — 4 — cloro — 5—hidroximetilimidazol, 766 g de azi-da de trimetil—estanho e 7,90 litros de xileno. A pasta foi aquecida â temperatura de 115°C, fornecendo uma solução trans parente que foi mantida durante 4l horas. A suspensão resultante foi aquecida à temperatura ambiente e o produto impuro isolado por meio de filtração sob vazio, lavado com 800 ml de tolueno e seco sob vazio, a uma temperatura de cerca de 350 50°C durante a noite. 0 produto impuro (12C2 g) , foi colocado num balão de fundo redondo de 12 litros e formada uma suspen sao a 105°C com 70 1 de tolueno. A suspensão foi arrefecida até 50°C e o produto isolado por meio de filtração sob vazio, lavado com 1 litro de tolueno e seco sob vazio à temperatura de 50°C durante a noite, obtendo-se (rendimento de 0’l5>) , p.f. 2110_2lU°C.
Parte B: Preparação de 1—/ (2’-trifenilmeti1—tetrazol—5-il)— -bifenil-^-il)-metil/-2-butil-^-cloro-5-hidroxi-me-_tilimidazol_
Num balão de 12 litros de fundo redondo, equipado com agitador mecânico, um condensador com entrada de azoto e um termómetro, colocaram—se 1,0^6 kg de 1—/ (2-trimetilesta— niltetrazol-5-il-bifenil-^-il)-metilZ-S-butil-^-cloro-p-hidroxi^ metilimidazol, 5,00 litros de cloreto de cloreto de metileno, 0,85 litros de tetra-hidrofurano e 192 ml de hidróxido de sódio 10 N. Após agitação durante 5 minutos, à temperatura ambiente, adicionaram-se 0,530 kg de cloreto de trifenilmetilo e agitou--se a mistura durante 3 horas.
Adicionou—se mais de 20 ml de hidróxido de sódio 10 N e mais 50 g de cloreto de trifenilmetilo e agitou--se a mistura durante a noite. Adicionaram-se 3,70 litros de água desionizada e 30 ml de hidróxido de sódio 10 N e deixou--se que se separassem as fases. A fase orgânica foi lavada duas vezes com porções de 2 litros de água, seca com 100 g de sulfato de sódio e filtrada para um balão de fundo redondo de 12 litros equipado para destilação. Destilaram-se cerca de 2,0 litros de cloreto de metileno. Interrompeu-se o aquecimento e 351 - adicionaram-se 5,0 litros de heptano. A pasta resultante foi agita da à temperatura ambiente o fim de semana, cerca de 68 horas. A mistura foi arrefecida para cerca de 5?C e o produto isolado por meio de filtração sob vazio lavado com 1 litro de heptano, e seca durante k8 horas sob vazio à temperatura de b0° - 50°C. Forneceu 959,5 g, (80 de rendimento); P.f. l67?-l69-C. Pureza por HPLC; 99,8 lo.
Parte C
Preparação de 2-butil-i+-cloro-5-hidroximetil-l-/{’2'--(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-í+-il)-metil7~imidazol
Introduziu-se num balão de 2 litros de fundo redondo equipado com agitador mecânico condensado com entrada de azoto e termómetro, 920 g de 1-/ (2'-trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil7--2-butil-U-cloro-5-hidroximetil-imidazol e 2,10 1 de metanol. A pasta foi arrefecida até cerca de 10°C e adicionada com 700 ml de ácido clorídrico N durante 10 minutos. Após agitação du rante 2 horas, â temperatura de 10?-20?C, a pasta espessa foi diluída com 500 ml de metanol e aquecida até 30°C. Após uma hora a esta temperatura, a reacção foi neutralizada até pH 13 com 420ml de hidróxido de sódio 10 N. 0 dissolvente foi destilado (na maior parte metanol 2,3 litros enquanto se adicionaram 2,3 litros de água desionizada. Interrompeu-se o aquecimento e adicionaram-se 700 ml de água desionizada e 1,^0 litro de tolueno. Após arrefecimento até cerca de 30°C a fase orgânica foi removida. A fase aquosa foi extraída de novo com 700 ml de tolueno. Adicionou-se 1,20 litro de acetato de etilo ao recipiente que continha a fase aquosa.
Após agitação durante 10 minutos, adicionou-se 130 ml de ácido
acético. A mistura foi agitada durante 1 hora e deixada em r^ pouso durante a noite. A agitação foi restabelecida e a pasta arrefecida até cerca de 5-C. 0 produto foi isolado mediante filtração sob vazio, reempastado com 1,50 litro de água desio nizada e semi-seco por sucção. A pasta húmida foi deitada num balão de fundo redondo de 12 litros e voltou-se a formar a pasta durante 30 minutos á temperatura ambientç com 4,0 litros de acetato de etilo. 0 produto foi isolado por filtração sob vazio, lavado com 200 ml de acetato de etilo e seco sob vazio á temperatura de 50°C. Obteve-se 518 g (rendimento de 88,5 %) ; p.f. l84°-l85°C. Pureza por HPLC; 98,8 <£. RMN (200 MHz, DMS0-d6): 7,6l (m, 4h); 7,05 (m, 4h); 5,24 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 3,35 (largo s, 1H); 2,46 (t, 2H, J= 7,8 Hz); 1,44 (m, 2H); 1,23 (m, 2H); 0,79 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Parte D: Preparação do sal de potássio de 2-butil-4-cloro--5-hidroxi-l-/ 2 ' - (1H-tetrazol-5-i1)-bifeni1-4-il--bifenil-4-il)-meti 17 -imidazol
Introduziu—se 11,0 g do produto da Parte C e 30 ml de isopropanol num balão de fundo redondo de 100 ml equipado com agitador magnético, sem termómetro a uma torneira ("trap”) de Dean-Stark sob atmosfera dd azoto. A pasta foi aquecida á temperatura de 4o°C. Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio a 87 % (2,00 g)/isopropanol (20 ml/água, 1,0 ml) até pH 11 (18,5 ml). A maior parte da água foi retirada por destilação azeotrópica do isopropanol (destilados 20 ml). Adiciona-ram-se 25 ml de heptano e arrefeceu-se a pasta até à temperatura ambiente. Adicionaram-se, em seguida, mais 15 ml de heptano e agitou-se a mistura durante 30 minutos. 0 produto foi - 3 53 - Λ \ isolado, mediante filtração sob vazio, lavado coin 1 x 20 ml de heptano e seco durante a noite à temperatura de 60°C sob vazio. Obtiveram-se 10,33 g/86'á de rendimento). P.f.: >250°C.
Exemplo 317
Este exemplo ilustra um outro método preferido para preparar o composto do Exemplo 89, Parte E.
Parte A: Preparação de 2— ( tr if enilme ti 11 e trazo 1-5-i 1) - ' -_-metilbifenilo_
Introduziu-se num balão de fundo redondo de 250 ml, equipado com agitador mecânico, condensador com entrada de azoto e termómetro, numa inanta de aquecimento, 9,00 g de 2-( £-tolil)--benzonitrilo, 3,00 g de azeto de sódio, 35 ml de tolueno e l6,U g de cloreto tributil—estanho. Λ mistura foi aquecida a temperatura de 110°C e mantida durante 70 horas. A mistura foi diluída coiti 35 ml de tolueno e arrefecida até à temperatura ambiente. Acidionaram-se 5,5 ml de hidróxido de sódio 10X e ^3,5 g de cloreto de trifenilmetilo e agitou-se a mistura riuran te 3 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se 35 ml de água disionizada e 70 ml de heptano e arrefeceu-se sobre gelo a paste resultante durante 90 minutos. A mistura foi filtrada sob vazio, lavada com 2x50 ml de água e 1x50 ml de heptano/tolueno a 3/2 (v/v) e secou-se sob vazio durante a noite á temperatura de ^0°C. Obtiveram-se 18,32 g do produto impuro, (rendimento de 82,2>). 0 produto impuro foi dissolvido em 200 ml de cloreto de metileno, lavado uma vez com 52 ml de hidróxido de sódio 0,^ K. A fase orgânica foi filtrada, evaporada num evaporador rotativo e o produto retomado numa pasta com 100 ml de heptano, que se filtrou e secou sob vazio, a temperatura de 40 C, durante a noite. 3·5'4 -
Rendimento Total: 15,1 g (68 *£) . P.f. l6l°-l62°C
Parte B: Preparação de 4'-bromometi1-2-(trifenilmeti 1 tetra- _zol-5-il)-bifenilo_
Num balão de fundo redondo de 100 ml equipado com termómetro, um condensador e entrada de azoto, introduzi-ram-se 9,0 g (0,0l88 mole) de 2-/ (trifenilmeti1 tetrazol-5-il|7_ -41-metil-l,11—bifenilo, 4,0 g (0,0006l mole) de X-broraossuccini mida (0,0225 mole), 0,1 g de azo-(bis-isobutironitrilo) e 40 ml de tetracloreto de carbono. A massa reaccional foi submetida a refluxo e mantida durante cerca de 3 horas ou até reacção completa detectada por RMN. Após finalização da reacção a massa reaccional foi arrefecida até a temperatura ambiente diluída com 300 ml de cloreto de metileno e lavada com 30 ml de água. Regei-tou-se a fase aquosa.
Parte C: Preparação de 2-n-butil-4-cloroimidazol-5-carboxal- deído
Dissolveram-se em 150 ml de acido acético glacial 50,0 g (265mmoles, 1 eq) de 2—n-butil-4-cloro-5-hidroximetilimi-dazol. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, 575,0 ml (595 mmoles), 2,25 eq.) duma solução de nitrato de cério amo-niacal a solução de imidazol agitada, mantida a temperatura de 20°- 30°C. Após adição completa adicionaram-se mais 10 ml duma solução de CAN 1 N pelo que a mistura permaneceu cor de laranja. Após 3 horas, a mistura reaccional foi arrefecida sobre gelo e adicionou-se—lhe 210 ml de hidróxido de sódio a 50^ para neutralizar o ácido acético. 0 produto precipitou. 0 pH foi ajustado para 6 e os sólidos foram filtrados, lavados com 3 x 500 ml de água e secos sob vazio elevado para se obte- 3 55 -
rem 38,13 g dum pó branco; P.f. 92,5°-93,5°C. RMN 200 HHz, CDC13 ) > S 11,82 (m f 1H); 9,6¾ ( s, 1H); 2,85 (t, 2H, J= = 7Hz) ; 1, 78 (t de t, 2H, J=7,7Hz ); i,38 (t de q, 2H, J= = 7,7 Hz) ; 0,93 (t, 3H, J= 7Hz) . Análise Calcul ada para C8H11 cin2o : C, 51, 48 ; h, 5,94; ci, 19, 00; N , 1501. Determ.: c, 51 ,75; H 5,82; Cl, 18 ,73; N , 14,87. Parte D: Preparação de 1 -/"(2·- trifenilme tilt etrazol- 5-il)- -bifeni1 -k -ilme tii7-2- butil—4— cloro- 5-hidrox ime ti 1- imidazol A parte orgânica foi introduzida num balão de fundo redondo de 100 ml equipado com condensador, termómetro e entrada para azoto. Também se introduziram no balão 2,56 g (0,0137 mole), de 2-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxaldeído 9,5 ml de água, 2,8 ml de hidróxido de sódio 10 N e 1,2 ml da aliquota 336. 0 sistema de duas fases foi agitado durante a noite à temperatura ambiente. X massa reaccional completa adiciona ram-se 0,^+8 g de boro-hidreto de sódio (0,0127 mole) e mais uma vez se agitou durante a noite à temperatura ambiente. Após completada a reacção, a massa reaccional foi lavada com 30 ml de água e a fase aquosa regeitada. A fase orgânica foi introduzida no balão de fundo redondo de 100 ml equipado com um termómetro, um condensador de cabeça de destilação e um balão para recepção e adição. Destilaram cloreto de metileno e tetracloreto de carbono e o volume reaccional foi reposto com 25 ml de tolueno. Continuou—se a destilação até o recipiente alcançar uma temperatura de cerca de 110°C. A massa reaccional foi arrefecida até cerca de 40°C e em seguida diluída com 15 ml de acetato de etilo e 20 ml de n-heptano. Adicionou-se um cristal para sementeira e a massa - 3-56 - reaccional foi ainda arrefecida até urna temperatura compreendida entre 0° e 10°C e aditada durante 1,0-2,0 horas. Λ pasta foi filtrada através dum funil de Bruhner e os sólidos lavados com uma pequena quantidade de mistura de tolueno/acetato de etilo fria. Os produtos sólidos sólidos foram secos sob vazio durante a noite para fornecerem 5,91 g, rendimento 51,7 ^ baseado em 2-butil-^-cloro-imidazol-5-carboxaldeído ou rendimento de ^+7,2^, baseado em 2-trif enilme ti 1 te tra zo 1-5-i 1)' -me t i_l bifenilo. 0 produto impuro foi recrista 1izado com 30 wl de tolueno para fornecer ^,57 S do produto (recolha 77,33,“). P.F. = l6i°-l62,5°C.
Parte E: Preparação de 2-butil-U-cloro-5-hidroximetil-l·-/ (2'- -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-'*-il) -me til7-iroidazol e _do seu sal de potássio_ 0 produto da parte C foi convertido no composto em título e no seu sal de potássio pelos processos do Exemplo 3l6 Partes C e D.
Exemplo 317 A
Parte A: Preparação de 2—butil-U-cloro-1—/ (2'-X—trifenilme- til-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-^-il)-metil7-imida-_zol-5-carboxaldeído__
Submeteu-se a alquilação 2b,7S f; (1 -l·3 mmoles, 1 eq.) de 2-n-buti.l-4-cloroimidazolo-5-carboxaldeído com 80,0 (l^3,0 mmoles, 1 eq.) de k ' -bromome til-2-(X-tri f enilme til-(1H— te tr azo 1--5-il)-bifenilo isolado no Exemplo 317, Parte B, pelo processo descrito no Exemplo 1, Parte A. A cromatografia e recristali- - 357 - /\ "Τ'! zaç3o corn uma mistura de hexano/ te tra-h id ro f urano de l/3 do produto impuro deu 19,63 g de um pó branco, P.F, 86,0°-88,0°C, R.\X ( C DC1 ^) de 9,76 (s, 1H) ; 7,96 (d, 1H , J=8llz); 7,56--6,80 (m, 22F); 5,47 (3, 2H); 2,53 (t, °H); 1,65 (t de t, 2H, J = 7,7Hz); 1,30 (t, de q, 2Π, J=7,7Hz); 0,83 (t, 3H, J= =7Hz). Análise calculada para CINgC.THF; C, 73,5; H, 5,80; X, 11,43. Determ.: C, 73,32; H, 5,88; X, 11,84.
Parte B: Preparação de o( -/ 2-n-butil-4-cloro-l-/ (2'-(1H- -tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil7-imidazol-5- -il7-c* -fenilmetanol Λ uma solução agitada de 3,00 g aldeído obtido na Parte A (4,5 mmoles, 1,0 eq.) em 25 ml de dioxano à temperatura de 0°C adicionaram—se 2>l (6,8 mmoles, 1,5 eq.), de cloreto de feni1-magnésio. Após 1 hora, diluiu-se a mistura reaccional com 5 nil de metanol seguidos de 2p ml de água. Em seguida adicionaram-se 25 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se hidróxido de sódio 10X para ajustar o pH para 10 e eliminaram-se os dissolventes orgânicos sob vazio ficando um produto sólido de trifenilmetanol e uma fase aquosa. 0 trife-nilmetanol foi filtrado e a fase aquosa foi adicificada até pll 3 com ácido clorídrico concentrado produz indo-se um precipitado. Os produtos sólidos foram filtrados, secos e recris-talizados com hexano/acetato de etilo dando 532 mg dum sólido branco. P.F. 137,0°-l45,0°C. RMX (DMSO-d^): £7,77-7,46 (m, 411); 7,46-7,30 (m, 5«) ; 6,94 (d, 2H, J=9Hz); 6,76 (d, 2 H, J=9Hz); 6,37 (d, 1H, J=5Hz); 5,°7 (d, III, J=5Hz); 5,09 (s, 2H); 2,25 (t, 2H, J=7Hz); 1,34 (t de t, 2K, J=7,7Hz); 358 - 1,17 (t de q, 2H, J=7,7H); 0,7^ (t, 3H,.J=7Hz). Análise Cal culada para: C^H^CIX^. (H.,0) :C , 66,20; I!, 5,56;
Cl, 6,98. iJeterni.: 66,12; H, 5,51; C1 , 7,25
Os exemplos que se seguem podem ser preparados pelo processo descrito no Exemplo 31?A ou por outro processo conhecido pelos especialistas na matéria. 359 Quadro 20
Ex No R,
R
7 R
R 13 P.F. (°C) "ττη n-buti-Cl CH„ _ 3 lo N—.v
H
317C n-pro- Cl C3-. pilo J -N\\
N
N 317D n-pro- Cl C„H-pilo °
Cl 317Ξ
N
Quadro 20 (co ntinua ção) Ex. ^6 No . !l jl R13 C1 CA N—N 317F n-bu- tilo N H 31/C n—pro— ^ ^^3 COOH pilo 32 7Β n-pro- Cl ^2^5 pilo
COOH 3171
Cl
COOH
Exemplo 318
Parte A: Preparação de 2-bu ti 1-^í-c loro-1-/ (.? ,-(X,\"-difenil- ca rbamoiloxi carbonil) -b i f enil-i+ - i 1) -me til7-5-hidro-_xime til-imidazol___
Urna solução de 3,99 S de 2-butil-l-/ (2 1 -carboxi-bifenil-4-il) -me ti l7~^-cloro-5-hid roxirne ti 1 imidazol do Exemplo 9-( e 10 ml de hidróxido de sódio aquoso 1,000 X em 60 ml de metanol foi adicionada, gota a gota, durante 0,25 hora a uma solução de 3,73 g de cloreto de X— (N , Ν'—difeni lcarbamoil) --piridínio em 30 ml de metanol à temperatura de 25°C. Amistura resuLtante foi agitada à temperatura de 25°C durante 0,73 hora e em seguida diluída com acetato de etilo. Esta solução orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 6,55 g de 2-butil—4-cloro-l-/ (2'-(X,X-difenilcarba-moiloxicarbonil)-bifenil-4-il)-metil7-5-hidroximetil-imidazol impuro que foi utilizado na fase seguinte sem mais purificação.
Parte B: Preparação de 1—/ (2'-(benzenosulfonnmidocarboni1)- -bifenil-4-il)-metil7-2-bu til-^-cloro-5-hidroxime-_tilimidazol_
Uma solução de 9,53 g de benzenossulfonamida em 25 ml de dimetilformamida foi adicionada, gota a gota, durante 0,25 hora a uma suspensão de 1,3-2 g de hidreto de sódio isento de óleo em 30 ml de dinietilformamida â temperatura de 25°C. A mistura foi agitada à temperatura de 25°C durante 1 hora. Em seguida, adicionou—se a mistura uma solução de 6,55 g de 2— -bu t il -h- cloro-1-/ ( 2 ' - (N ,N-dif enil carbarno i 1 o xi carbonil )-bife-nil-l+-il)-metil-7-5-hidroximeti 1-imidazol em 15 ml de dimetil- _ 362 - formamida. Finalmente, a mistura reaccional foi agitada à tem peratura de 25°C durante 16 horas. Nesta altura, a mistura foi diluída com água, acidificada até pH 5 com ácido clorídri. co a 10°o e extraída com acetato de etilo. As fases organicas reunidas foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con centradas. A cromatografia em coluna com eluição com metanol a 10¾ clorofórmio forneòeu 1,5^ g de 1-/ (2'-benzenossulfo-namido-cnrbonil)-bifenil-4-il)-metil7-2-buti 1-4-cloro-5-hidro_ xirne ti 1 iruidazo 1. P.F.: 172°—17^°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg): / 12,55 (largo s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,62-7,33 (m, 7H), 7,03 (d, 2H), 6,77 (d, 2H) , 5,30 (largo t, 1H), 5,23 (s, 2H) , ^+,38 g (d, 2H), 2,50 (t, 2H) , 1,51 (quint., 2H) , 1,27 (sext., 2fl) , 0,82 (t, 3H). 0 composto seguinte foi também preparado pelo processo do Exemplo 3l8 Partes A e B.
Exemplo 319
P.F.(°C) - 363 - 363
Exemplo 320
Farte A: Preparação de -t- ( 5 ) ~tl!e ti 1-2-pro pj 1 jrnida zo 1 A uma mistura bem agitada de 7-3,0 ml de butiraJL deído e 2h0 g de acetato de cobre (li) mono-hidra tado em 1000 rnl de solução aquosa de amoníaco a 257-, à temperatura de 0°C, adicionaram—se 32,8 ml de acetol, gota a gota, durante 0,23 hora. Λ mistura em seguida foi aquecida a uma temperatura compreendida entre 80° e 100°C durante 0,5 hora.
Depois de deixar arrefecer a mistura reaccional, o sólido cinzento esverdeado resultante foi recolhido por fi_l tração. Numa suspensão deste sólido em água, à temperatura de S0°C, fez-se borbulhar ácido sulfídrico gasoso durante 0,5 hora. A mistura em seguida foi filtrada ainda quente para retirar o sulfureto de cobre (i) sólido. Após arrefecimento até á temperatura de 25°C, a mistura foi extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer 26,-1 g de k(5)-metil-2-propilimidazol sob a forma de um oleo cor de laranja viscoso. RXN (200 >lHz, CDC13) : 10,55 (largo s, 1H) , 6,61 (s, 1H), 2,6U (t, 2H), 2,20 (s, 3«), 1,72 (sext., 2H), 0,92 (t, 3H).
Parte B: Preparação de U(5)—hidroximeti1-5(A)~meti1—2—pro- ___pilitnidazol_________
Uma solução de 21,0 g de 4 ( 5) "rne t ϋ-2-propiiimi-dazol, 16,0 g de formaldeído aquuoso a 37/", 76,0 g de ácido clorídrico concentrado e 100 ml de água foi submetida a reflu xo durante 62 horas. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com água. A solução aquosa resultante foi ajustada para pH 10 mediante a adição de hidróxido de sódio aquoso a 10# e em seguida extraída com clorofórmio/isopropanol a 4:1. As fja ses orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna com eluiçâo com metanol a 10# clorofórmio com 0,2# de amoníaco concentra do, seguida de recristalização com acetato de etilo, forneceu 13,9 g de 4(5)-hidroximetil-5-(4)-metil-2-propilimidazol. P.F.: 138,5°-139,5°C. RMN (200 MHz, DMSO-d^): «/11,30 (largo s, 1H) , 4,68 (largo s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,60 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).
Parte C: Preparação de 4(5)-metil-2-propilimidazol-5{4)- _carboxaldeído _ A uma solução de 12,1 g de 4(5)-hidroximetil-5-(4)-propilimidazol em 200 ml de ácido acético, à temperatura de 25°C, adicionaram-se 170 ml de nitrato sérico amoniacal 1,0 N em água, gota a gota, durante 1 hora. A solução resultante foi agitada durante 1 hora a temperatura de 25°C e em seguida vertida sobre água. Esta solução foi ajustada para pH 4 utilizando-se hidróxido de sódio aquoso a 10# e em seguida foi extraída com clorofórmio. As fases orgânicas reuni das foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. 0 produto impuro foi recristalizado para fornecer - 36 5 -
9,66 g de 4(5)—metil—2-propilimidazol-5(4)—carboxaldeído. P.F.: 128°-128,5°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg): / 12,49 (largo s, 1H) , 9,69 (s, 1H), 2,53 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,65 (sext., 2H), 0,87 (t, 3H).
Parte D: PreparaçSo de l-/~(2 * -tert-butoxicarbonilbifenil- ^-il)-me til7-4-me til^-propilimidazol^-carbo-xaldeído _
Uma soluçSo de 3,60 g de 4 (5) -metil-2-propilimi. dazol-5(*0-carboxaldeído, 8,64 g de 4'—bromometilbifenil-2--carboxilato de tert-butilo, 6,54 g de carbonato de potás sio anidro a 60 ml de dimetilformamida foi agitada a tempera tura de 25¾ durante 18 horas. A mistura reaccional foi filtra da e o filtrado diluído com água e em seguida extraído com acetato de etilo. O extracto orgânico reunido foi filtrado e concentrado. A cromatografia de coluna, eluindo com uma mistura de acetato de etilo/benzeno proporcionou 6,31 g de 1--/“(2·-tert-butoxicarbonilbifenil-4-il)-me til7-4-me til-2-pro-pilimidazol—5—carboxaldeído· RMN (200 MHz, CDCl^: £ 9,77 (s, 1H), 7,78 (d, 1H) , 7,51-7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,05 (d, 2H) (s, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,78 (sext., 1,20 (s, 9H), 0,97 (t, 3H).
Parte E: Preparação de 1—/ (2'—carboxibifenil-4-il)-metil7~ _-4-meti1-2-propilimidazo1-5-carboxaldeído___
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 92, Parte C, a partir de 4,20 g - 3 66 - de 1-/ ( 2 '-_tert-butoxicarbonilbifenil-4-il (-me til7-4-metil--2-propilimidazol-5-carboxaldeído obtendo-se 0,92 g de 1--/~ (21-carboxibifenil-4-il)-metil/-4-me til-2-propilimidazol--5-carboxaldeído. P.F.: 243°-245°C. RMN (200 MHz, DMS0-d6): £ 12,77 (largo s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,36-7,27 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,6o (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,62 (sext., 2H), 0,86 (t, 3H).
Exemplo 321
Parte A: Preparação de l-/~(21 -tert-butoxicarbonilbifenil- -4-il)-me til/-5—hidroximetil-4-metil-2-propilimi- _dazol_____ A uma soluçSo de 3,^3 g de 1-/ (21-tert-butoxi-carbonilbifenil-4-il)-metil/-4-metil-2-propilimidazol-5-carbo^ xaldexdo, do Exemplo 320, Parte D, em 22 ml de metanol e 22ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 25°C adicionaram-se em várias porções 3,09 g de boro-hidreto de sódio. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 25°C durante 1,5 horas e em seguida vertida numa solução aquosa de hidróxido de sódio diluída. Após agitação durante 0,2 hora á temperatura de 25°C, esta solução foi extraída com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em coluna, com eluiçâo com acetato de etilo/benzeno forneceu 3,32 g de 1-/ (21-tert-buto- xicarbonilbifenil-4-il)-metil7-5-hidroximetil-4-metil-2-pro- pilimidazol. _ 367 - _ 367 - / \ RMN (200 MHz, CDCl^: J 7,76 (d, 1H), 7,^2 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), ,71 (sext., 2H), 1,25 (s, 9H), 0,95 (t, 3H).
Parte B: Preparação do cloridrato de 1-/ (2'-carboxibi- fenil—4—il)—metil/-5—hidroxime ti1-4-me til-2-propil imidazol
Uma solução de 3,32 g de 1-/ (2'-tert-butoxi-carbonilbifenil-4-il)-metil/-5-hidroximetil-4-me til-2-propil^ imidazol em 100 ml de ácido clorídrico aquoso a 10/έ foi agitada à temperatura de 25°C durante l6 horas. Em seguida, eli_ minou-se o dissolvente e o ácido clorídrico em excesso sob vazio para se obterem 2,22 g de cloridrato de 1-/ (2'—carbo-xibifenil-4-il)-metil/-5-hidroxinietil-4-me ti1-2-propilimidazol. P.F.: 208°-210°C (dec.). RMN (200 MHz; DMSO-d^/: ξ 12,92 (largo s, 1H), 7,7^ (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,^7 (t, 1H), 7,3^ (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 5,67 (largo s, ÍH), 5,53 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,54 (sext., 2H), 0,83 (t, 3H).
Os compostos do Quadro 21 foram ou podem ser preparados pelos processos dos Exemplos 320-321. - 368 - Quadro
Ex. No R7 R13 P.F. (°C) 322 C6H3 co2h 323 c(ch3)3 co2h 324 CH2C6H5 co2h 324a C6H5 (1 'N H (sólido amorfo)^ a -RMN (200 MHz, DMSO-dg);J 9,77 (s, 1H) , 7,79- -7,47 (m, 9H), 7,08 (s, 4H), 5,67 (s, 2H) , 2,65 (t, 2H), 1,63 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H). _ 3^9 -
Exemplos 325 e 326 N
Parte A: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-l-(4-nitrofenil)~ _ -imidazol-5-carboxaldeído______
Dissolveram-se 10,0 g (53,6 mmoles, 1 eq.), de 2-n-butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído em uma solução recente de metóxido de sódio (l,23 g de sódio, 53,6 mmoles, 1 eq.) em 175 ml de metanol. 0 metanol foi eliminado sob vazio e substituído por 100 ml de dimetilformamida. Em seguida adicionaram-se 11,7 ml (107,0 mmoles, 2 eq.), de 4-fluoro--1-nitrobenzeno. A mistura foi aquecida à temperatura de 100°C durante 36 horas. Em seguida, adicionaram-se mais dois equivalentes de 4-fluro-l-nitrobenzeno e aqueceu-se a mistura a temperatura de 100°C durante mais 48 horas. Eliminou-se a dimetilformamida sob vazio e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio. A cromatografia rápida do resíduo em gel de sílica com tolueno/acetato de etilo a 9*1 forneceu 4,92 g (rendimento de 30%) dum óleo âmbar. RMN (CDC13): 9,74 (s, 1H) ; 8,42 (d, 2H, J=9Hz); 7,^6 (d, 2H, J=9Hz); 2,51 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,8¾ (t, 3H, J=7Hz) . Análise Calculada para C^H^CIN^O^: C, 54,64; H, ^,59; Cl, 1152; N, 13,65. Determ.: C, 54,91; H, 4,67; Cl, 11,20; N, 13,62.
Parte B: Preparação de 1-(4-aminofenil)-2-n-butil-4-cloro--5-(hidroximetil)-imidazol e 1-(4-aminofenil)-2-__-n-butil-5-(hidroximetil)-imidazol_
Adicionaram-se 1,70 g (44,4 mmoles, 3 eq.), de boro—hidreto de sódio em 74 ml de água a uma suspensão de paládio a 10% sobre carvão (0,5 g ) em 74 ml de metanol. Fez -se borbulhar azoto lentamente através da mistura enquanto se adicionava, gota a gota, uma solução de 2-n-butil-4-clo-ro-l-(4-nitrofenil)-imidazol-5-carboxaldeído (4,56 g, 14,8 mmoles, 1 eq.) em 74 ml de metanol. Interrompeu-se a introdução de azoto e deixou-se a mistura sob agitação durante 2,5 horas. A mistura foi filtrada por Celite'^ e adicionados ao filtrado 500 ml de água. o pH foi ajustado para 1-2 com ácido clorídrico concentrado e em seguida para 7 com hidróxido de sódio 6N. 0 produto foi extraído com 3 x acetato de etilo as fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e o dissolvente foi eliminado sob vazio para se obterem 3,63 g de um sólido amarelo vítreo. A análise de RMN indica uma relação de 2:1 de produto clorado/produto não clorado. 0 produto foi considerado apropriado para a transformação seguinte. RMN (produto clorado ) (DMS0-d6): J 7,03 (d, 2H, J=9Hz); 6,68 (d, 2H, J=9Hz); 5,50 (largo m, 2H); 4,68 (largo m, 1H); 4,15 (largo s, 2H); 2,49 (t, 2H, J= =7Hz); 1,50 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,24 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,80 (t, 2H, J=7Hz). RMN (produto não clorado) (mostrou o núcleo de H a ^"6,82 e 6,98 (d, 2H, J=9Hz).
Todos os outros picos idênticos aos do produto clorado. M.S.: (M+H)+ detectado a 280 e 246. 3?1 - PARTE C: Preparação de 2-n-butil-*»-cloro-5-hidroximetil-1- -/”*»-((N-trifluorometano-sulfonil-antranitamido)--fenil7-imidazol e de 2-n-butil-5-hidroximetil--1-/ *+- ((N-trifluorometano-sulfonil)-antralina-mido)-fenil7-imidazol 0 produto da parte B fez-se reagir cora cloreto de (trifluorometano-sulfonil)-antranoilo pelo processo descrito no Exemplo 30. A cromatografia rápida em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 100$ até acetato de etilo/isçj propanol a 1:1 forneceu o composto em título sob a forma de um produto sólido amorfo branco. RMN (produto clorado) (DMS0-d6): á 12,50 (largo s, 1H) ; 8,30 (m, 3H) ; 8,00-7,5*+ (m, 5H); *+,62 (s, 2H) ; 2,89 (t, 2H, J=7Hz), 1,93 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,6*» (t de q, 2H, J=7,7Hz); 1,20 (t, 3H, J= =7Hz). RMN (produto nSo clorado) (DMSO-d^): £ 1*»,3*+ (largo s, ÍH); 13,67 (largo s, ÍH); 8,10 (d, 1H, J=9Hz); 7,90 (d, 2H, J=9Hz); 7,73 (s, ÍH); 7,60 (d, 2H, J=9Hz); 7,55 (d, ÍH, J=9Hz), 7,37 (t, ÍH, J=9Hz); 7,00 (t, ÍH,J= = 9Hz); *»,28 (s, 2H); 2,76 (t, 2H, J=7Hz); 1,5*» (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,23 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,77 (t, 3H, J=7Hz).
Exemplo 327
PreparaçSo de benzeno-sulfonil-hidrazona de 2-n-—butil-*»—cloro-1—/ (2 · -(lH-tetrazol-5-il) -bifenil--*»-il) -me til7-imidazol-5-carboxaldeído
Dissolveu-ee 1,00 g (2,*» mmoles, 1 eq.), de 2- - 3?2 - n-buti1—4-cloro—1-/ (2·-(1H-te trazol-5-ϋ )-bifenil-4-il)--metil7-imidazol-5-carboxaldeído do Exemplo 132 em 4,76 ml (4,8 mmoles, 1 eq.), de hidróxido de sódio 1,000 N e 10 ml de água. Adicionaram-se 0,4l g (2,4 mmoles, 1 eq.) de benzeno--sulfonil-hidrazida e agitou-se a soluç3o durante a noite à temperatura de 25°C. A soluç3o foi acidificada até pH 2,5 com ácido clorídrico concentrado, o precipitado resultante foi filtrado, seco e recristalizado com acetato de etilo, para se obter 0,85 g de um sólido: P.F. 227,5°-230,0°C (dec.). RMN (DMS0-d6) J 16,31 (largo m, 1H); 11,48 (largo m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,78-7,39 (m, 9H); 7,04 (d, 2H, J=7Hz); 6,87 (d, 2H, J=7Hz); 5,52 (s, 2H); 2,51 (t, 2H, J=7Hz); 1,45 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,24 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,79 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C28H27C1N8°2S: C, 58,48; H, 4,73; Cl, 6,16. Determ: C, 58,67; H, 4,87; Cl, 6,19.
Os compostos do Quadro 22 podem ser preparados pelo processo descrito no Exemplo 327 a partir dum precursor aldeídico apropriado. 373 /
327C n-prop d= lo C2F5
=N - NH
N r=N\
Ν' H
NH 4 - 37^ - (
P.F. (°C) >275a
a RMN (DiíSO-dg) : 5 7,95 (s, 1H) ; 7,73 ( largo m, 2H) ; 7,68 (d, 1H, J=0Hz); 7,56 (t, 1H, J=9Hz); 7,49 (t, 1H, J=9Hz); 7,37 (d, 1H, J=9Hz); 7,25 (t, 1H, J=9Hz), 7,05 (d, 1H, J=9Hz); 6,88 (ε, 1H); 6,83 (d, 1H, J=9Hz); 5,53 (s, 2H); 3,57 (s, 2H); 2,65 (t, 2H, J=Hz); 1.60 (t de t, 2H, J=7,7Hz) ; 1,35 (tde q, 2H=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz). - 375 i
Exemplo 328
Parte A: Preparação de 2-n-propil-4,5-dicarbometoximidazol 0 ácido 2-n-propilimidazol-4,5-dicarboxílico, preparado pelo método de R.G. Fargher e F.L. Pyman, J. Chem.
Soc. 115. 1919, 217; P.F. 257°C com decomposição (l7,l4 g, 86,6 mmoles, 1 eq.), 400 ml de metanol e 38,1 ml de cloreto de acetilo (534 mmoles, 6 eq.) foram cuidadosamente misturados e submetidos a refluxo durante a noite (a adição de cloreto de acetilo ao metanol é muito exotérmica). 0 dissolvente foi eli minado sob vazio e adicionaram-se 100 ml de água e hidróxido de sódio 10 N até pH 7· A mistura aquosa foi extraída com ace tato de etilo (3 vezes), as fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer 12,00 g de um sólido branco. A recristalizaçâo com hexano/acetato de etilo for neceu 11,4l g de um sólido branco. P.F.: 162,0°-l64,5°C. RMN (CDC1 ): Í3.95 (a, 6h); 2,78 (t, 2H); 1,83 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 0,97 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C10Hl4N2°4*(H2°)o,25S 52,06; H, 6,28; N, 12,14. Determ.: c, 52,06; H, 6,17; N, 12,49.
Parte B: Preparação de l-/""(2 ·-carbometoxibifenil-4-il)- -metil7~4,5-dicarbometoxi-2-n-propilimidazol
Submeteu-se a alquilação 2,00 g (8,8 mmoles, 1 eq,), de 2-n-propil-4,5-dicarbometoximidazol com 4'-bromo-me til-2-carbometoxibifenilo (2,70 g, 8,8 mmoles, 1 eq.), pelo processo descrito no Exemplo 1 Parte A. Obtiveram-se 3,87 g dum óleo amarelo que era adequado para a transformação seguinte - 37 6 - RMN (DMSO-dg): 7,84-7,22 (m, 4h) ; 7,22 (d, 2H, J=9Hz); 7,13 (d, 2H, J=9Hz); 5,50 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,75 (», 3H); 3,55 (s, 3H); 2,67 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,88 (t, 3H, J=7Hz).
Parte C: Preparação de ácido 1-/”(2'-carboxibifenil-4-il)- -metil7-in'idazol-4, 5-dicarboxílico 0 triéster obtido na Parte B foi saponificado pelo processo descrito no Exemplo 202, Parte C, 0 sólido vítreo resultante foi cristalizado com clorofórmio. P.F. l43°C (contracção), 152,0°C. RMN (DMSO-dg): 12,74, (s, 1H); 7,72 (d, 1H, J=9Hz); 7,56 (t, 1H, J=9Hz); 7,46 (t, 1H, J=9Hz); 7,36 (d, 1H, J=9Hz); 7,30 (d, 2H, J=9Hz); 7,20 (d, 2H, J= =9Hz); 5,99 (s, 2H); 2,89 (t, 2H, J=7Hz); 1,48 (t, de q, 2H, J=7,7Hz); 0,80 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para: C22H20N206^H20^1,5: C* 60»68** H» 5,32; N, 6,43.
Determ.: C, 60,99» H, 5,71; N, 6,50.
Os compostos do Quadro 23 podem ser preparados pelo método descrito no Exemplo 328 ou de qualquer outro processo habitual na técnica. - 377 Quadro 23
R N —
COOH ^COOH R.
Ex. Ho. R6 P.F.(°C) 329 n-propilo 269,0°-270,5 NwNH (sal dissódi vS KJ ° (dec.) co Na+)
331 n-butilo
- 378 _
Quadro 23 (continuação) - 378 _
P.F.(°C)
Exemplo 333
Preparação de k,5-dicarbometoxi-2-n-propil-l-/ (2'-(lH-tetrazol-5-ií)-bifenil-4-il)-me til7-imidazol_ k,5—dicarbometoxi-2—n-propil-1—/ (2'-N-trifenil-metil-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-me til7-imidazol (preparado pelo processo do Exemplo 328 Parte B, p.f. 124,0°—125,5°C a partir de 4'-bromometil—2-/ N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5--il)7-bifenilo) (3,00 g) foram misturados e submetidos a reflu xo em 50 ml de metanol durante 4 horas. 0 dissolvente foi elimi nado sob vazio e o resíduo imediatamente submetido a cromatogra fia rápida em gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo a 1:1 para etanol a 100$. Obtiveram-se 1,30 g de un precipitado branco que quando agitado com éter dietílico forneceu 0,92 g dum sólido branco; p.f. 100°C. (decomposição lenta). RMN (DMS0-d6): J' 7,68-7,43 (m, 4h) ; 7,08 (d, 2H, J=9Hz); 6,96 (d, 2H, J=9Hz); 5,kl (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,7^ (s, 3H); 2,63 (t, 2H, J=7Hz); 1,62 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,88 (t, 3H, J= =7Hz). Análise Calculada para C2l.H24N60i,(H20)l,5! C' 59>13i H, 5,58! N, 17,23. Deter.: C, 59,27: H, 5,31; N, 17,11. - 37 9 - t 334
Exemplo
Parte A: Preparação de ^-carboxi-5-hidroximetil-2-n-pro- pil-l-/~(21-N-trif enilme til-(1H-te trazol-5-ϋ )--bifénil-4-il)-me til7-imidazol
Dissolveram—se em 50 ml de tetra—hidrofurano 10,00 g (l4,0 mmoles, 1 eq.) de 4,5-dicarbometoxi-2-n-pro-pil-l-/—(2'-N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)--metil/—imidazol (ver Exemplo 333) e adicionou-se uma solução em tetrahidrofurano de hidreto de alumínio de tri— _t—butoxi--lítio (7,2 g, 28,0 mmole, 2 eq) foi adicionada de uma só vez. Após 24 horas, juntaram-se 0,5 eq. do agente redutor. Apos mais 24 horas a mistura reaccional foi diluída por adição de 10 ml de metanol e o dissolvente eliminado sob vazio. A cro-matografia com hexano/acetato de etilo a 1:1 até acetato de etilo/isopropanol a 9*1 forneceu 2,l6 g de um solido vítreo branco. A análise de RMN mostrou uma mistura a 6:1 de regio-isómeros nas posiçães h e 5 de imidazol. RMN (CDCl^) (isó-mero principal) £ 7»96 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,39-7,18 (m, 10H); 7,13 (d, 2H, J=9Hz); 6,95 (m, 6h); 6,71 (d, 2H, J= = 9Hz); 5,08 (s, 2H); 4,57 (d, 2H, J=6Hz); 3,95 (s, 3*0; 3,50 (m, 1H); 2,55 (t, 2H, J=7Hz); 1,65 (t de q, 2H, J=7,7Hz) 1,62 (H20); 0,89 (t, 3H, J=7Hz). Pico chave de RMN do isó- mero secundário: £' 5,45 (s, 2H); 4,84 (m, 2H); 3,84 (m,lH); 3,72 (s, 3H). Análi se Calculada para ^42^38^6^3 * ^2^0 5: C, 73,77; H, 5,74; N, 12,29. Determ: C, 73,54; H, 5,76; N, 12,59- - 380 -
Parte B: Preparação de 4—carbometoxi-5—hidroximetil-2-η- -propil-1-/ (2'-(1H- tetrazol-5-ϋ)-bifenil)-me-til7-imidazo1 — — - — - — ----- --- ----- 0 produto preparado na Parte A foi destritila-do pelo processo descrito no Exemplo 333 fornecendo um sólido vítreo. A cristalização efectuou-se mediante agitação era acetato de etilo; p.f. 113°-210°C com decomposição. RMN (DMS0--d6): S 7,5^ (">, 1H); 7,*»3-7,28 (m, 3H) ; 7,08 (d, 2H, J= =9Hz); 6,88 (d, 2H, J=9«z); 5,30 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,48 (t, 2H, J=7Hz); 1,56 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,87 (t, 2H, J=7Hz); IV (Nujol) 3206 (largo); 1702; 761 cm-1. Análise Calculada para C23H24N6°3-(H20)3,5! C» 55*75í h» 6·3°; N, 16,96.
Deterro.: C, 55,83; H, 5,71; N, 16,86.
Exemplo 335
Preparação do ácido 5-hidroximetil-2-n-propil-l--/"(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil)-me til7-imidazo1--4-carboxí lico_________
Fez-se reagir o produto do Exemplo 334, Parte A, com ácido trifluoroacático como descrito no Exemplo 315 Parte C. Após a solução aquosa ser acidificada com ácido cio rídrico, os sólidos gomosos resultantes foram agitados numa mistura aquosa a que se tinha adicionado acetato de etilo. Formou-se em ambas as fases um produto cristalino branco insolúvel. Fiitrou-se e secpu-seíeste produto: P.f. 250°C (β8. cuto), 275°C. RMN (DMS0-d6): 7,73-7,47 (m, 4h); 7,07 _ 381 (d, 2H, J=9Hz); 6,98 (d, 2H, J=9Hz); 5,30 (s, 2H) ; 4,72 (s, 2H); 3,5 (H20); 2,44 (t, 2H, J=7Hz); 1,52 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,85 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C22H22N603‘(H20)0,25: 62 H* 5,36; N, 19,87.
Deter.i c, 62,63; H, 5,25; N, 19,51.
Exemplo 336
Parte A: Preparação de 2-(4'-metilbifenil-2-il)-1-benzeno- _-sulfonilacriloni trilo______
Misturaram-se e submeteram-se a refluxo durante a noite num aparelho de Dean-Stark 6,00 g (30,6 mmoles, 1 eq.) de 4'-metilbifenil-2-carboxaldeído, 5,54 g (30,6 mmoles, 1 eq,) de benzenossulfonilacetonitrilo (G. Beck, et al., Chem. Ber. , 106, 1973, p. 2758), 0,5 ml de piperidina, 20 ml de di— metilformamida e 40 ml de benzeno. Eliminaram-se os dissolventes sob vazio e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica eluinr'o com hexano/acetano de etilo a 3íl para se obterem 9,86 g de um sólido amarelo claro; P.f. 91,0°-93,0°C. RMN (200 MHz, CDC13): S 8,20 (s, 1H); 8,08 (d, 1H, J=9Hz); 7,95 (d, 2H, J=9Hz); 7,77-7,17 (m, 8h)5 7,08 (d, 2H, J=9Hz); 2,42 (s, 3H). Análise Calculada para C22H^yN02S: C, 73,51; H, 4,77; S, 8,92. Determ.: C, 73,25; H, 4,82; S, 8,82.
Parte Bs Preparação de 5-ci.ano-4-(4 ' -me tilbif enil-2-il) - -1,2,3-trlazol_
Misturou-se e agitou-se, a temperatura de 100°C durante 2,5 horas, 8,51 g (23,7 mmoles, 1 eq.), de 2-(4'-me-tilbifenil-2-il)-1-benzeno-sulfonilacrilonitrilo, 1,53 g (23,7 mmoles, 1 eq.) de azeto de sódio e dimetilformamida. - 3®2 - A mistura reaccional foi vertida sobre água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio e novamente extraída duas vezes mais com acetato de etilo. As fases de acetato de etilo foram reunidas, secas com sulfato de magnésio e eliminado o dissolvente sob vazio. 0 resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 100$, para fornecer 6,21 g de um óleo incolor límpido que em seguida cristalizou. A recris talização com acetonitrilo forneceu 3,59 g de cristais brancos; P.f. 170,5°-172,0°C. RMN (200 MHz, DMSO-dg) £ 7,72--7,49 (m, 4h); 7,15 (d, 2H, J=9Hz); 6,98 (d, 2H, J=9«z); 2,29 (s, 3H); Análise Calculada para ^i6HioNitÍ C* 73,83; H, 4,65; N, 21,52. Determ.: C, 73,84; H, 4,80; N, 21,24.
Parte C: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-l-/~(2'-(5-ciano--1,2,3—triazol—4—il)—bifenil—4—il)—metil/—5—bidro— __ximetilimidazol______ 0 composto em titúlo foi preparado a partir de 5-ciano-4-(W-metilbifenil-2-il)-1,2,3-triazol utilizando-se os processos do Exemplo 177 Partes D, E e F. RMN (200 MHz, CDC13): á 7,66-7,44 (m, 4h); 7,15 (d, 2H, J=9Hz); 6,95 (d, 2H, J=9Hz); 5,25 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J= =7Hz); 1,55 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,27 (t de q, J=7,7Hz); 0,80 (t, 3H, J=7Hz). Titulado 26θ mg com NaOH 1,000. Teórico = 0,58 ml. Actual = 0,58 ml. Analise Calculada para C24H23C1n60s C, 64,50; H, 5,19. Determ: C, 64,71; H, 5,52
Exemplo 337
Preparação de 2—n—butil—5**cloro—1—/ (2 1 — ( 5—ciano—1,2,3— - 3 83 -
-triazol-4-il)-bifenil-4-il)-metilZ-^-hidroxi-me tilimidazol ____ 0 composto em título é o outro regioisómero isolado da alquilação de 2-butil-4-cloro-5-hidroximetilimidazol do Exemplo 336. RMN (200 MHz, CDCl^): J 7,62-7,38 (m, 4h) , 7,11 (d, 2H, J=9Hz); 6,94 (d, 2H, J=9Hz); 5,09 (s, 2H); 4,52 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,60 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,34 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,85 (t, 3H, J=7Hz). Massa calculada para ^H^CIN^O: 446,1622. Determ. : 446,l601.
Exemplo 338
Preparação de 2—n—butil-^-cloro-1-/ (2'-(5-carbometoxi--1,2,3-triazol-4-il)-bifenil-4-il)-me til7-5-hidroxime-tilimidazol______________ 0 composto em título foi preparado a partir de benzeno-sulfonilacetato de metilo (G. Beck, et al., Chem. Ber.. 106, 1973 p. 2758 ) pelo processo descrito no Exemplo 336 Partes A, B e C. RMN (200 MHz, CDCL3) : J* 7,57-7,37 («n, ) ; 7,00 (d, 2H, J=9Hz); 6,83 (d, 2H, J=9Hz); 5,15 (s, 2H); U,45 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 2,50 (t, 2H, J=7Hz); 1,55 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,26 (t de q, 2Hf J=7,7Hz); 0,80 (t, 3H, J=7Hz).
Titulado 320 mg com 1,000 N NaOH, Teórico = 0,66 ml. Actual = =0,60 ml. Análise Calculada para C25H26C1N5°3: C, 62,565 H, 5,^6. Determ.: C, 62,39; H, 5,75. - 3 84 -
Exemplo 33ft
Preparação de 2-n-butil-5-cloro-l-/“(2'-(5-carbo-metoxi-1,2,3-triazol-4-il)-bifenil-4-il)-metil7-5--hidroximetilimidazol______ 0 composto em título é o outro regioisámero isolado a partir da alquilação de 2-butil-4-cloro-5-hidroxime-tilimidazol no Exemplo 338. RMN (200 MHz, CDCl^ + DMSO-D^): J 7,44 (d, 2H, J=6Hz); 7,42 (d, 2H, J=6Hz); 5,05 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 3,58 (s, 3H); 2,56 (t, 2H, J=7Hz); 1,62 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,33 (t de q, J=7,7Hz); 0,85 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para C25H26C1N503: 479,1724.
Determ.: 479,1724.
Exemplo 34o
Parte A: Preparação de N-(2—cianoetil)-4’-metilbifenil- _-2-carboxamida_
Converteram-se 50,0 g (0,24 mmole) de ácido 4'--metilbifenil-2-carboxílico no cloreto de ácido corresponden te como descrito no Exemplo 89, Parte B, utilizando-se cloreto de metionilo. Subsequentemente, fez-se reagir este cloreto de ácido com fumarato de 3-aminopropionitrilo (30,25 g, 0,24 mmole) de acordo com as condiçães da reacçâo de Schot-ten-Baumann descritos no Exemplo 209, Parte B, para se obterem 53,50 g de ura pá branco após recristalização com metil-ciclo-hexano/cloreto de butilo; P.F. 102,0^-103,5°C ; RMN (200 MHz, CDC1^): ^7,68 (d, 1H, J=7Hz); 7,56-7,19 (m, 7»); 5,65 (largo m, 1H); 3,^3 (d de t, 2H, J=7,7Hz); 2,39 (t, C, 77,25; 2H, J=7Hz); Análise Calculada para Ci7Hi6N2°! - 38 5 -
Η, 6,10; Ν, 10,60. Determ. : C, 77,^2; Η, 6,**0; Ν, 10,68.
Parte Β: Preparação de Ν - (2-cianoe til-) — k 1 -rae ti lbif enil- _-2-il-amidrazon _
Misturaram-se 35,5 g (l26,7 mmoles, 1 eq.) de N--(2-cianoetil)-k1-metilbifenil-2-carboxamida e 29,01 g (l29,3 mmoles, 1,1 eq.) de pentacloreto de fósforo e aqueceu-se suavemente sob aspiração por vazio com um maçarico ("heat gun") para manter um desprendimento de gás lento mas constante.Após a libertação de gás terminar (15-30 minutos) o óleo resultante foi dissolvido em 300 ml de dioxano e adicionou-se lentamente hidrazina (20,09 ml, 633,7 mmoles, 5 eq. ) . A mis tura bifásica resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 dissolvente foi eliminado sob vazio e o resíduo partilhado entre água e acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída mais duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer um produto vítreo alaranjado. A formação duma pasta com este produto vítreo por meio de hexano/acetato de etilo a 1:1 forneceu l6,l^g dum sólido rosa claro; P.F. lk6,5°—1^7,0°C; RMN (200 MHz, CDC13): ^7,60-7,16 (m, 10H); 6,15 (m, 1H); 2,98 (d de t, 2H, J=7,7Hz); 2,^0 (s, 3H); 1,93 (t, 2H, J=7Hz). Análise Calculada para c17Hl8N4 · (N2HZ| ^0,11 C* 72 > 50 '> H> 6.5^; N> 21*13.
Parte C: Preparação de 3-(^1-metilbifenil-2-il)-5-trifluoro- _metil-1.2,4-triazol_
Adicionaram-se 1^,91 g de N^-(2-cianoetil)-I4'--metilbifenil-2-ilamidrazona a 600 ml de anidrido trifluoro- - 366 ί metiiacético a temperatura de 0 C. A mistura foi deixada a retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. 0 dissolvente foi deixado sob vazio e o resíduo retomado com acetato de etilo, lavado 3 vezes com hidróxido de sódio IN, e depois uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para se obterem 18,01 g dum sólido cor--de-rosa. Este sólido foi dissolvido sem purificação em 300 ml de tetra-hidrofurano a que se adicionaram 55,58 ml de hidróxido de sódio 1,00 N. A mistura foi deixada sob agitação duran te 5 horas. Os dissolventes foram eliminados sob vazio e adicionou-se água. Esta mistura foi em seguida extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases organicas foram reunidas, secas com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para fornecer 15,80 g de um óleo cor-de-laranja que em seguida cr-^stalizou. Estes sólidos foram dissolvidos em hidróxido de sódio 1 N, filtraram-se os produtos insolúveis e o filtrado lím pido foi acidificado até pH 1. 0 filtrado foi extraído 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas com sulfai° de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para se obterem 13,52 g de um óleo incolor límpido; P.F.113,5°· _115,5°C; RMN (2°° MHZ* CDC13) & 9,86 (m, 1H); 8,53 (m, 2H); 8f28 («*. 1H) » 7,37 (m, 1H); 7,3^ (d, 2H, J=9Hz) ; 7,23 (d, 2H J==9Hz)j 2, k2 (s, 3H) . Massa Calculada para ^i6R12F3^3: 303,0983· ^eterm; 303,0972. Análise Calculada para Cl6Hi2F3N3: C> 63,36? H» 3»99; N» 13#86. Determ. C, 63,2*+; H, í4,i7; n, 13,98. parte Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-l- ~/_ (2 ' -( 5-trifluorometil-1,2,U-triazol-3-il)-bi- - 3-βγ - fenil-4-il) -metil7-inni8azol ( O composto em título foi preparado a partir de 3_ (i, » _me tilbifenil-2-il )-5-trifluorome til-1,2,4-triazol utilizando-se o processo do Exemplo 177 Partes D, E e F. RMN (200 MHz, CDCl^): S 12,67 (largo s, 1H); 7,88 (d, 1H, J=9Hz); 7,55 (t, 1H, J=9Hz); 7,^7 (t, 1H, J= = 9Hz); 7,37 (d, 1H, J=9Hz); 7,10 (d, 2H, J=9Hz); 6,92 (d, 2H, J=9Hz); 5,l6 (s, 2H); 4,39 (s, 2H); 2,45 (t, 2H, J=7Hz); 1,53 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,25 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,82 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para C24H23C1F3N50: 489,15^3. Determ.: 489.1534.
Exemplo 341
Preparação de 2-n-butil-5-cloro-4-hidroximetil-l- -/"(2'-(5-trifluorometil-1,2,4-triazol-3-il)-bife- nil-4-il)-metil7-imidazol — - ----- —. " — 0 composto em título é o outro regioisómero isolado a partir da alquilação de 2-butil-4-cloro-5-hidroxime-tilimidazol do Exemplo 3b0. RMN (200 MHz, CDCl-j): £ 7,68 (d, 1H, J=9Hz); 7,59-7,39 («η, 3H) ; 7,13 (d, 2H, J=9Hz); 6,97 (d, 2H, J=9Hz); 5,08 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,57 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,83 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para C24H23CIF3 n50: 489,1543. Determ: 489,1539-
Exemplo 342
Parte A: Preparação de 2-n-butil-4,5-diciano-l-/-(2·-(N-tri- fenilmetil-(lH-tetrazol-5-il) )-bifenil-4-il)-metil7--imidazol___ ____ A alquilação de 2—n—butil—4,5—dicianoimidazol - 38 8 - (Exemplo 75, Parte a) com 2'-N-trifenilmetil-(1H-tetrazol-5--il))-U-(bromometil)-bifenilo, isolado no Exemplo 317, Parte B, deu o composto em título sob a forma de um sólido amarelo claro; P.F. 152,5°-154,0°C. RMN (CDCl^:^ 7,98 (m, 1H) ; 7,57-7,46 (m, 2H); 7,40-7,15 (m, 12H); 6,96-6,84 (m, 8h); 5,10 (2H); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,63 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J=7,7«z); 0,85 (t, 3H, J=7Hz). Análise
Calculada para C^H^Ngj C, 77,52; H, 5,27; N, 12,22. Deter».: C, 77,82; H, 5,28; N, 17,16.
Parte B: PreparaçSo de 2-n-butil-5-carboxamido-^-ciano-l- -/”(2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-me til7-_-imidazol ____
Dissolveu-ae 4,80 g do composto intermédio da Parte A em 70 ml de tetra-hidrofurano. Em seguida adicionaram--se 30 ml de água seguidos por 30 ml de ácido trifluoroacetico e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 25°C. 0 pH foi ajustado para 10 com hidróxido de sódio 10N e o dissolvente orgânico foi eliminado sob vazio. 0 álcool tritílico foi filtrado e o filtrado aquoso acidificado até pH 4 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado resultante foi filtrado e seco sob vazio elevado· A recristalização com hexano/acetato de etilo forneceu 1,18 g dum pó branco. P.F. 192,5°-197,0 C. A titulação do composto revelou uma função ácido. RMN (DMS0--d^); £ 8,30 (largo s, 1H); 8,05 (largo s, 1H); 7,76-7,50 (m, 4H)j 7,11 (d, 2H, J=8Hz); 7,01 (d, 2H, J=8Hz); 5,48 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J=7Hz); 1,48 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,22 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,77 (t, 3H, J=7Hz). Análise C, 63,43; H, 5,32;
Calculada para C23H20^8 (^2^1 51 - 389 -Ν, 25,73. Determ.í C, 63,22; Η, 5,25; X, 25,43. /
Exemplo 343
Parte Aj Preparação de 2.5-diciano-41-metilbifenilo
Converteram-se 10,44 ml (84,9 mmoles, 1,2 eq.) de 4-bromotolueno no reagente de Grignard (Mg; 3,10 g, 127 mmoles, 1,9 eq.) em 50 ml de tetra-hidrofurano e em seguida adicionaram-se a uma mistura agitada de cloreto de zinco (li) recentemente fundido (9,3*+ g, 68,5 mmole, 1 eq.) em 50 ml de tetra-hidrofurano a uma velocidade de modo a manter uma tempje ratura de 18°C. Num outro balão misturaram-se 1,10 g (l,7 m-moles, 0,025 eq.) de cloreto de bis(trifenilfosfina)-níquel (li) e 5 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se à temperatura de 0°C. Adicionou-se hidreto de diisobutil-alumínio (1M em THF, 3,37 ml, 3,*+ mmoles, 0,049 eq.) a mistura escura de cata lisador de níquel e de tetra-hidrofurano. Após aquecimento à temperatura de 20°C adicionou-se l-bromo-2,6-dicianobenzeno (T. D. Krizan, J.C. Martin, J. Org. Chem., 47. 1982) (0,93 g ou 6,7$> da quantidade total a ser acoplada, 4,6 mmoles,
0,067 eq.) num mínimo de tetra-hidrofurano ao catalisador de níquel e agitou—se durante 15 minutos. A solução de Grignard foi arrefecida até 6°C e em seguida transferiu—se para a solu ção uma mistura de catalisador de níquel por meio de uma cânula. 0 restante l-bromo-2,6-dicianobenzeno (l3,l6 g, 63,9 mmoles, 0,933 eq.) num mínimo de THF foi finalmente adiciona do a mistura de Grignard + catalisador de Ni. Após agitação durante a noite a temperatura de 25°C, a mistura foi diluída com 400 ml de acetato de etilo e lavada com 2 x 200 ml de água e 1 x 200 ml de solução saturada de cloreto de sódio. A - 390 - 390
fase de acetato de etilo foi seca com sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio para se obter um solido amarelo. A cromatografia em hexano/acetato de etilo 75;25 até acetato de etilo a 100$> seguida de recri s taliza ção com hexano/acetato de etilo forneceu 8,46 g dum sólido branco; P.F. l84,0°-l86,0°C. RMN (CDCl^): J 7,98 (d, 2H, J=9Hz); 7,58 (t, 1H, J=9Hz); 7,45 (d, 2H, J=9Hz); 7,37 (d, 2H, J= =9Hz); 2,44 (s, 3H). Análise Calculada para C : C, 82,55; H, 4,62; N, 12,84. Determ.: C, 82,34; H, 4,78; N, 12,87.
Parte B: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-l-/ (2'-ciano- -6 ' - (lH-tetrazol-5-il)-bif enil-4-il)-me til/-5-_-hidroximetilimidazol_ 0 produto na Parte A foi convertido no composto em título pelo proces so descrito no Exemplo 316 para dar um pr 0 duto ví treo RMN (DMS0-d6): cT 8, 17 (d t 1H, J=9Hz) ; 8,02 (d, 1H, J= 9Hz) ; 7,79 1 ( t , 1H, J=9Hz) í 7, 19 (d, 2H, J =9Hz); 7,10 (d, 2H, J =9Hz); 5, 27 (s, 2H); 32 ( s, 2H) ; 2 ,41 (t, 2H, J=9Hz) ; 1 ,39 (t de t, 2H, J=7,7Hz) » 1 ,20 (t de q, 2H, = J= 7,7Hz); 0, 76 (t, 3H, J=7Hz). Análi se Calcu lada para C23 H22C1N7 0. (h 2°^0,5: C , 60,46; H, 5, 07 t Cl, 7,75. Determ c, 60,51; H, 91; Cl, 7,78.
Exemplo 344
Parte A: Preparaç3o de 2-n-butil-4-cloro-l-/_(2'-cianobife- nil-4—il)-metil/-imidazol-5—carboxaldeído 2-n-butil-4-cloroimidazol-5-carboxaldeído (6,34 g, 391 - f
34.0 mmoles, 1 eq.), 4-bromometil-2'-cianobifenilo (9*25 g, 34.0 mmoles, 1 eq.), carbonato de potássio (5,17 g, 37,4 mmoles, 1,1 eq.) e 100 ml de dimetilformamida foram mistura dos e agitados a temperatura de 25°C durante a noite. Os pro dutos sólidos foram filtrados e o filtrado evaporado. 0 resí duo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/h exano de 9*1 até 1*1 e cristalizado com metilciclo--hexano—cloreto de n—butilo para se obter 9,70 g de um produto sólido; P.F. 96,0°-97,0°C. RMN (CDC13): /9,78 (s, 1H); 7,83-7,40 (m, 6H); 7,19 (d, 2H, J=9Hz); 5,63 (s, 2H); 2,71 (t, 2H, J=7Hz); 1,72 (t de t, 2H, J= 7,7Hz); 1,38 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,90 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C22H20C1N30: C, 69,93; H, 5,34; N, 11,12. Deterra: c, 69 ,64; H, 5,37; N, 11,21.
Parte B: Preparaç3o de 2-n-butil-4-cloro-5-ciano-l-/ (2 f — -cianobifenil-4-il)-metil7-imidazol 0 aldeído da Parte A (8,37 g, 22,2 mmoles, 1 eq.), cloridrato de hidroxilamina (1,67 g, 24,4 mmoles, 1,1 eq.), 33,5 ml de piridina e 33,5 «1 de etanol foram misturados e agi^ tados a temperatura ambiente. Após 10 minutos começou a formar--se um precipitado branco. Após 24 horas filtrou-se o produto, lavou-se com éter e secou-se sob vazio elevado para se obterem 7,25 g dum sólido branco. P.F. 223,0°-224,5°C. RMN (DMS0-d6): /11,38 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,97 (d, 1H, J=9Hz); 7,80 (t, 1H, J=9Hz); 7,69-7,52 (m, 4h); 7,18 (d, 2H, J=9Hz); 5,67 (s, 2H); 2,62 (t, 2H, J=7Hz); 1,52 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,27 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,80 (t, 3H, J=7Hz). Análise Cal- culada para ^22H21Cirí4® : 0,67,26; H, 5,39; N, 14,26. 392 -
Determ.: C, 67,21; H, 5,25; N, 14,29.
Fez-se uma suspensão de 5,13 g, (13*0 mmoles, 1 eq.) da oxima numa solução de 51,3 ml de 1,2 diclorome-tano e 3,90 ml (27,7 mmoles, 2 eq.) de trietilamina. A mistura foi arrefecida até a temperatura de 0°C e adicionou-se-lhe anidrido triflico (2,15 ml, 13,0 mmoles, 1 eq.). Apos 1,5 h, adicionaram-se 0,2 ml de trietilamina seguidos por 0,22 ml de anidrido triflico à temperatura de 25°C. Após 5 h adicionaram--se 200 ml de acetato de etilo e lavou-se com 3 x 100 ml de água. As fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio. 0 dissolvente eliminado sob vazio e o resíduo croma-tografado utilizando como eluente tolueno/acetato de etilo a 9:1 para se obter 3,56 g dum sólido beje claro: P.F. 96,0°--97,5°C. RMN (CDC13): £ 7,β2 (d, 1H, J=9Hz); 7,76-7,45 (rn, 5H); 7,33-7,13 (m, 2H); 5,25 (s, 2H); 2,72 (t, 2H, J=7Hz); 1,75 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,39 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,94 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C22H CIN^: C, 70,49 H, 5,11; Cl, 9,46. Determ.: C, 70,57; H, 5,10; Cl, 9,30.
Parte C: 2-n-butil-4-cloro-5-(lH-tetrazol-5-il)-l-/-(2'- _- (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-me til7-imidazol O bisnitrilo da Parte B foi convertido no composto em título pelo método descrito no Exemplo 316, Partes A, B e Exemplo 342, Parte B utilizando—se quantidades estequiométricas dos reagentes apropriados para se obter um sólido amorfo amarelo claro. A titulação do composto com hidróxido de sódio I, 000 N mostrou a presença de exactamente duas funções ácido, RMN (DMS0-d6): /7,75-7,47 (m, 4h); 7,06 (d, 2H, J=9Hz); 6,98 (d, 2H, J=9Hz); 5,55 (a, 2H); 2,65 (t, 2H, J=7Hz); 1,53 393 - 393 - J=7,7Hz); 0,82 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, C22H21C1N10-(H2Oy5 C, 56,46; H, 4,61; (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C, 56,22; H, *+,72; Cl, 7,54. Determ.:
Cl, 7,37.
Exemplo 345
Preparação de 2-n-butil-5-(4-carboxi-l,2,3-triazol-5--il)-4-cloro-l-/”(2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)- -me til7*-imidazol 0 composto ern título foi preparado a partir de 2-n-butil-4-cloro-l-/”(2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-ϋ)“ -bifenil—4-il)-metil-imidazol—5“carboxaldeído utilizando-se os processos descritos no Exemplo 338 e desprotegendo-se os grupos éster metílico e tritilico utilizando-se ácido triflu-oroacético de acordo com o processo descrito no Exemplo 342, Parte B: obteve-se um sólido branco amorfo. RMN (DMSO—d^): «á 16,5- 13,0 (largo s, 2H); 7,76-7, 46 (m, 4h); 7,00 (d, 2H, J=9Hz); 6,94 (d, 2H, J=9Hz); 5,13 (s, 2H); 2,07 (t, 2H, J =7Hz); 1,50 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,28 (t de q, 2H, J= =7,7Hz); 0,82 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para C24H22C1N9°2: 503,1585. Determ.: 503,1594.
Exemplo 346
Parte A: Preparação de 2-n-butil-l-/~"(2’-carbometoxibife- nil-4-il)-metil7-4-cloro-5-/~l-(2-me toxifenil)- —piperazin—4—il)—metil7-imidazol O cloridrato de 2-n-butil-l-/~(2'-carbometoxi-bifenil-4-il)-metil7-4-cloro-5-(clorometil)-imidazol (1,56 g, 39¾ - 3.3 ramoles, 1 eq.), l-(2-metoxifenil)-piperazina (20,6¾ g, 3.3 mmoles, 1 eq.) e 100 ml de acetonitrilo foram misturados e submetidos a refluxo durante ^8 horas. 0 dissolvente foi e 1 i^ minado sob vazio e o resíduo cromatografado em gel de sílica utilizando-se como eluente etanol e clorofórmio/metanol a k:1 obtendo-se $6θ mg de um óleo amarelo. A ressonância magnética nuclear mostrou a presença de 1-(2-metoxifenil)-piperazina e do produto. 0 produto isolado anteriormente era apropriado para a transformação seguinte; MS detectou (M+H) =601.
Parte B: Preparação de 2-n-butil-l-/“(2'-carboxibifenil-4- -il)-me til7-i+-cloro-5-/"l-( 2-me toxifenil )-pipera-_ zin-4-il)-metil7-iroidazol____
Uma mistura de 960 mg do composto da Parte Af 8.3 ml de hidróxido de sódio 1,0N, 15 ml de metanol e 5 ml de agua foi submetido a refluxo sob atmosfera de azoto durante a noite. Os dissolventes orgânicos foram eliminados sob vazio e o pH ajustado para 6 com ácido clorídrico concentrado. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vazio elevado para se obter 2¾¾ mg de um po amorfo amarelo claro. A titulação de 200 mg com hidróxido de sódio Ι,ΟΟΟΝ necessitou 0,36 ml. Teóricos 0,35 ml. RMN (DMSO-dg): j 7,53--7,17 (m, 7H); 6,80-6,60 (m, 5H); (s» ^H); 3,78 (st 2H); 3,68 (s, 3H); 3,02 (s, 8H); 2,32 (t, 2H, J=7Hz); 1,33 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,20 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,75 (t, 3H, J=7Hz). Massa Calculada para C33H37C1Í^°3: 572,255¾. Determ.: 572,255¾. 395 _
Exemplo 3^7
Parte A: Preparação de 2-n-butil-4—cloroimidazol-5—carbo- _xilato de metilo_ 0 composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 126 a partir de 2-n-butil-4-cloroimida-zol-5-carboxaldeído: P.F. 92,5°-93,5°C (me tilciclohexano). RMN (DMSO-dg): J 13,05 (largo m, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J=7Hz); 1,59 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,26 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para C9H13C1N202: C, 49,89; H, 6,05; Cl, 16,36; N, 12,93,
Determ.: C, 49,93; H, 6,02; Cl, l6,l8; N, 12,96.
Parte B: Preparação de 2—n—butil-4—cloro-1-/ (2'-(N—tri- fenilme til-(1H—tetrazol —5—il)-bifenil-4-il)-metil/--imidazol-5-carboxilato de metilo e do seu regio-_isómero 4-carboximetoxi_ 10,0 g (46,2 mmoles, 1 eq.) de 2-n-butil-4-cloro-imidazol-5-carboxilato de metilo, 25,7 g (46,2 mmoles, 1 eq.) de (2 ' - (N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il) -4-bromome tilbifenilo , 970 mg (4,62 mmoles, 0,1 eq.) de brometo de tetrametilamónio, 9,2 ml de hidróxido de sódio 10,0 N (92,3 mmoles, 2 eq.), 40 ml de água e 200 ml de cloreto de metileno foram misturados e agitados durante a noite k temperatura de 25°C. Em seguida, adicionou-se água e separaram—se as fases. A fase orgânica foi lavada com mais água por duas vezes, seca sobre sulfato de magnésio e o dissolvente eliminado sob vazio. A cromatografia com hexano/acetato de etilo a 9:1 até hexano/acetato de etilo a 1:1 deu o regioisómero 5- _ 396 _ ( -carbometoxi que eluiu primeiro seguido pelo regioisómero 4--carbometoxi mais lento. Regioisómero 5-carbometoxi: P.F. 177,5°-178tO°C (dec.). RMN (CDC13)s /7,91 (m, 1H); 7,53- -7,23 (m, 18H); 7,10 (d, 1H, J=9Hz); 6,95 (d, 2H, J=9Hz); 6,77 (d, 1H, J=9Hz); 5,1*7 (s, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 2,53 (t, 2H, J=7Hz); 1,67 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J=7,7bz); 0,89 (t, 3H, J=7Hz). Análise Calculada para
Ci42H37C1N6025 c» 72,77; H, 5,38; Cl, 5,H; N, 12,12. Determ.: C, 72,48; H, 5,28; Cl, 5,37; N, 11,82.
Regioisómero 4-Carbometoxi: Vítreo amorfo. RMN (CDC13): J 7,95 (m, lH); 7,53 (m, 2H); 7,40-7,16 (m, 9H); 7,12 (d, 2H, J=9Hz); 6,97-6,83 (m, 7H); 6,77 (d, 2H, J=9Hz); 5,02 (s, 2H); 3,9¾ (e, 3H); 2,52 (t, 2H, J=7Hz); 1,60 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,26 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,83 (t, 3H, J=7Hz).
Parte C: Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-/ 4-(2-metoxi- fenil)piperazin-l-il-carbonil7-1-/ (2'-(N-trifenil-me til-1—tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil7-imida-_ zol
Adicionaram—se lentamente 2,56 (2,5 M 6,3 mmoles, 1,1 eq.) de ri-butil-lí tio a uma solução de 1,12 g (5,8 mmo-les, 1 eq.) 1—(2—metoxifenil)-piperazina em 30 ml de tetra— -hidrofurano á temperatura de 0°C. A solução foi deixada sob agitação durante 15 minutos a essa temperatura. Em seguida, uma solução de 30 ml de tetra-hidrofurano do éster da Parte B, (4,0g 5,8 mmoles, 1 eq.) foi adicionada lentamente mantendo-se a temperatura a 0°C. A solução foi deixada a retomar a temperatura de 25°C. Após 24 horas eliminou-se o dissolvente sob vazio e 397
cromatografou-se o resíduo utilizando como eluente hexano/ace tato de etilo a 100% obtendo-se 2,24 g de um produto vítreo amarelo que era apropriado para a transformação subsequente. RMN (DMS0-d6): ^7,77 d, 1H, J=9Hz); 7,57-6,60 (m, 2H); 5,l6 (s, 2H) ; 4,05-1,15 (m, 8h) ; 3,72 (s, 3«); 2,68 (m, 2H) ; 1,64 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,33 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz).
Parte D: Preparação de 2—n-butil-4-cloro-5-/ 4-(2-metoxi- fenil) -piperazin-l-il-carbonil7-l-/~ ( 2 ' - (l-H-tetra_ zol-5-il)-bifenil-4-il)-me til7-imidazol
Destritilou—se 500 mg do produto da Parte C, pelo processo descrito no Exemplo 342, Parte B, para se obter 421mg dum sólido branco. 417,3 mg do produto foram convertidos no sal de sódio correspondente por titulação com hidróxido de sódio 1,000 N. Teórico: 0,68 ml; determinado 0,70 ml. P.F. do sal 103°C (húmido), l49°C (com decomposição). RMN (DMS0-dg): ¢/7,52 (d, 1H, J=9Hz); 7,47-6,55 (m, 11H); 5,25 (largo m, 1H)j 4,15-2,37 (m, 6h); 3,72 (s, 3H); 2,77 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 1,65 (t de t, 2H, J=7,7Hz); 1,35 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7Hz). FABMS, Μ/E 611,54 (M+H)+, 633,50 (M+Na)+.
Os compostos do Quadro 24 podem ser preparados utilizando-se os métodos descritos no Exemplo 347. _ 398 _ Quadro 24
348 n-butilo 349 n-propilo
O
Cl
och3 350 n-propilo
O OÇ}
Cl och3 351 n-butilo
Cl j N-CH(C6H5)2 o 352 n-propilo
Cl v. ^ N N““CH(C6H5)2Y V_yo 353 n-butilo N~"CH(C6H5)2
Cl
( P.F.(°c) (sólido amorfo)^ 399 RMN (DMSO-dg): 16,25 (largo lm) ; 7,75- -7,50 (m, kH); 7,17-6, 8b (m, 8H); 5,25 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 00 O ( s , 3H) ; 3,75 (m, 2H); 3,00 (m, 4H) ; 2,65 ( t, 2H, J=7Hz); 1 ,55 (t de t, 2H, J=7 ,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0 00 ( t, 3Η, J=7Hz). 400 -
Exemplo 351 2+
Preparação de 2-n-butil-4-cloro-5-/“4-(2-me toxife-nil)-piperazin-l-il)-me til/-!-/ (2'-(l-H-tetrazol--5-il)-bifenil-4-il)-metil7-imidazol 1
Dissolveu—se 1,01 g (l,2 mmole, 1 eq.) da amida do Exemplo 32+7, Parte B, em 25 ml de tolueno e a esta solução adicionou-se hidreto de bis(2-metoxietoxi)-alumínio e sódio em tolueno ( 3, 2+ M, 2,44 ml, 8,3 mmoles, 7 eq.). A mistura foi submetida a refluxo durante meia hora. Adicionaram-se len tamente 10 ml de água (espuma) para diluir, seguida da adição de 10 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de ácido trifluoro-acético. Após 1 hora, a destritilação estava completa. O pH foi ajustado para 12 com hidróxido de sódio 10 N e os dissol-ventes orgânicos eliminados sob vazio. Adicionaram-se mais 30 ml de água e filtrou-se p álcool tritílico sob a forma de uma goma. A cromatografia em camada fina mostrou que a goma continha todo o produto. Dissolveu—se esta goma em metanol 2 evaporou-se sobre gel de sílica e cromatografou-se com hexanQy /acetato de etilo a lsl ate acetato de etilo/isopropanol 7 . n i . j e finalmente cristalizou—se com hexano/aceta to de etilo para 3 obterem 189 mg do produto sob a forma dum sólido branco: p 153,5°-157,5°C. RMN (CDC13): ^7,94 (d de d, 1H, J=l,9Hz). 7,56 (m, 2H) ; 7,40 (d de d, 1H, J=l,9Hz); 7,10 (d, 2H, Jst = 9Hz); 7,00 (m, 2H); 6,90 (d, 211, J=9Hz); 6,80 (d, 2H, J= =9Hz); 5,20 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,33 (s, 2H); 2,97 ^ 4H); 2,50 (m, 4h); 2,44 (t, 2H, J=7Hz); l,6l (t de t, 2h J=7,7Hz); 1,30 (t de q, 2H, J=7,7Hz); 0,87 (t, 3H, J=7h2)< 401 - 401 -
Aplicação A hormona angiotensina II (AH) produz numerosas respostas biológicas, por exemplo vasconstrição, através da estimulação dos seus receptores nas membranas celulares. A fim de se identificarem compostos tais como os antagonistas de AII, que são capazes de interactuar com o receptor de AII utilizou-se para sondagem inicial um ensaio de ligação ligando--receptor. 0 ensaio foi realizado de acordo com o método descrito por Glossman et al., J. Biol. Chem. 2^9. 197^, 825, mas com algumas modificaçães. A mistura reaccional continha micros
somas do córtex supra-renal de rato, fonte de receptores AII 3 em tampão íris e 2 nM de H-AII com ou sem potencial antagonista de AII. Esta mistura foi incubada durante 1 hora à temperatura ambiente e a reacção foi em seguida interrompida por filtração rápida e lavagem através de um filtro de micro-fibra 3 de vidro. A ligação de H-AII com o receptor retida no filtro foi quantificada por contagem de cintilação. A concentração inibidora Cl do antagonista AII potencial que proporcionou um deslocamento de 50$ do total de "'Ή-ΑΙΙ especificamente ligada é considerado como uma medida de afinidade desse composto para o receptor de AII (ver Quadro 20).
Os potenciais efeitos anti-hipertensores dos compostos da presente invenção podem ser demonstrados pela administração dos compostos a ratos em vigília tornados hipertensos por ligação da artéria renal esquerda (Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.. 208. 1979, 310). Este processo aumenta a tensão arterial por aumento da produção de renina com con sequente elevação dos níveis de AII. Os compostos são adminis- hõ? - endove-A tende uma r de s tra-para se (ver trados por via oral na dose de 100 mg/kg e/ou por via nosa por meio duma cânula na veia jugular a 10 mg/kg, são arterial é medida contínua e directamente através sonda na artéria carótida e registada por um transduto pressão num poligráfico. Os níveis de tensão são, apó tamento, comparados com os níveis antes do tratamento determinar os efeitos anti—hipertensores dos compostos Quadro 25). - 403 -
Quadro 25
Ligação ao Receptor de Efeito Antihiperten- Angio ten- sor em ratos hiper— sina II tensos renais CI50 Activida- Activi- de Intra- dade w IX • o • (/timo lar) 1 venosa Oral^ o CO •k (sal de sódio) 0,l40 + NA (sal de sódio) 0 f 420 + NA (sal de sódio) 0,280 NA + NA (sal de sódio) 0,190 NA 5,70 NT 0,420 + NA (sal de sódio) 0,790 NA (sal de sódio) 5,80 NT (sal de sódio) 0,190 NT (sal de sódio) 0,380 NA NA (sal de sódio) 0,030 + NA (sal de sódio) 6,90 + NA 3,20 NT (sal de sódio) 9Λ + NA 0,018 + NA (sal de sódio) 0,042 + NA 0,08 + NA 0,012 (sal de sódio) 1,70 NT (sal de sódio) 5,30 NT (sal de sódio) 2,10 + NA 3,90 NT 3,80 NA (sal de sódio) 1,20 + + - kÇ·1* Quadro 25 ( con tinuação )
Ligação ao Receptor de Angio-tensina II
Ex. No IC50 (/jmolar) 28 8,00 29 3,10 30 (sal de sódio) 0,39 31 0,64 32 (sal de sódio) 0,43 33 0,040 35 (sal de sódio) 3,40 36 (sal de sódio) 0,19 51 2,30 52 1,10 53A 0,81 53B 0,36 53C 0,21 54 7,20 55 0,930 56 4,40 57 4,90 58 8,30 59 3,00 60 1,20 61 5,00 82 (sal de sódio) 9,20 63 (sal de sódio) 3,70 64 0,620 65 0,240 66 0,350 67 1,10 70 2,50 71 2,80 72 6,50
Efeito Antihipertensor em ratos hiper-tensos renais_
Activida- ,. , T , Actividade de Int venosa Ora ra- NT NA + +
NT
NT
NT
+ + + NA NA NT NA NA NA + NT + NT + + NT NA + NA + NA NA NA
NT
NT
NT
NA + NA + NA + NA -* NA NA
NT
NA i+05 -
Quadro 25 (continuação)
Ligação ao Receptor de Angio-tensina II Efeito Antihipertensor em ratos hipertenso s renai s O 1T\ H O Activida Actividade de Intra
Ex. No. Cumolar) venosa Oral (Composto trans) 3,90 + NA (Composto cis) b, 50 + NA (sal de sódio) 7,60 + + (sal de sódio) 2,70 + NA (sal de sódio) 5,70 NA NA (sal de sódio) 8,00 + + (sal de sódio) 0,50 + NA (sal de sódio) 0,50 + + (sal de sódio) 0,57 NA NA 6,10 NT 6,b0 NT 0,b9 + + 2,90 + NA 2,50 NT 1,30 + 0,039 + + (sal de sódio) 0,020 + + 0,26 + NA 0,062 + 0,89 + NA 0,280 + + 1,20 + NA 1,10 NT 0,270 + NA (sal de sódio) 0,099 + + - k ο 6
Quadro 2 5 (continuaç3o)
Ligação ao Receptor de Efeito Antihiperten— Angio ten-sina II sor em ratos hipertensos renais o H O Activida de Intra- Actividade
Ex. No. («molar) 1 venosa Oral^ 99 0,000 + + 100 0,090 + 102 0,061 + 105 0,680 + 106 1,00 + + 107 108 1,70 0,160 NT + + 109 0,08 -f 110 1,30 + + 113 114 0,020 0,050 NT + + 115 0,43 •f 116 0,26 + + 117 0,89 + + 118 0,089 + + 121 0,330 + + 123 5,60 + NA 124 1,80 + NA 125 0,650 + + 126 0,340 + + 127 0,150 + + 128 0,08 + + 129 0,330 + + 130 0,470 + 132 0,020 + + 133 0,036 134 0,180 f 135 1,30 -f + 137 0,053 + + - 407
Quadro 25 (continuação)
Ligação ao
Receptor de Efeito Antihiperten-
Angioten- sor em ratos hiper- sina II_ tensos renais_
Actividade 50 Intrave- Actividade 1 2
Ex, No. Qumolar) nosa_ Oral_
1401 0,052 + + 141 0,190 + + 144 0,083 + + 148 (sal de sódio) 0,200 + 149 (sal de sódio) 0,450 + + 150 (sal de sódio) 0,200 + + 151 (sal de sódio) 0,560 -f + 152 (sal de sódio) 0,250 + f 153 (sal de sódio) 0,200 + + 154 (sal de sódio) 0,60 + -f 156 0,060 + 160 (sal de sódio) 0,120 + + 162 ( sal de sódio) 0,140 + + 165 ( sal de sódio) 3,00 + NA 166 ( sal de sódio) 0,240 + NA 171 (sal de sódio) 0,600 + NA 173 (sal de sódio) 0,700 -f 174 (sal de sódio) 0,300 NA 175 (sal .de dcha) 1,50 + NA 176 0,200 + NA 177 9,60 + NA 178 4,20 + + 176 4,40 + NA 180 2,00 + NA 181 4,90 + NA 182 4,10 + NA 183 6,30 NA 184 0,40 + NA hDS -
Quadro 25 (continuação)
Ligação ao Efeito Antihiperten-
Receptor de sor em ratos hiper—
Angiotensi- tensos renais na II_ _ CIj.q Activida^ de Intra Actividade
Ex ,No. (^imolar)_ venosa Oral 185 0,400 f NA 1Θ2 2,30 NA 193 0,31 + NA 194 1,20 NT 195 0,92 + 169 1,80 NA 202 (sal de sódio) 0,160 + NA 203 (sal de sódio) 0,340 + + 204 (sal d e sódio) 1,00 + NA 205 (sal de sódio) 2,50 NT 206 (sal de sódio) 1,40 NT 207 (sal de sódio) 0,15 + + 208 ( sal de sódio) 0,330 + NA 209 (sal de sódio) 0,27 NT 215 (Sal de sódio) 0,200 + NA 217 (sal de sódio) 2,70 NT 218 (sal de sódio) 2,0 NT 219 0,68 NT 223 5,40 NT 224 5,90 NT 227 0,110 + 228 0,530 NT 229 2,10 + + 230 1,60 + 231 0,076 NT 232 0,510 + *
Quadro 2 5 (continuação)
Ligação ao Receptor de Angio-tensina II Efeito sor em tensos Antihiperten-ratos hiper-renais IC. Activida- Actividade 50 de Intra- 0 . No. (/umolar) venosal Oral 233 0,600 + + 234 0,064 + NA 235 0,160 + NA 236 0,110 + 237 0,120 + NA 238 0,110 + NA 239 0,120 240 0,092 + 241 0,170 + 242 0,270 + 243 0,200 NT 244 0,088 + 246 0,120 + 247 0,110 NT 248 0.250 1 + 249 0,072 + NA 250 0,120 NA 264 0,250 + + 265 0,270 + + 266 2,30 292 0,700 + + 314 0,630 NA 318 0,14 + NA 325 0,73 + NT 326 0,79 NT 341 0,27 + + 346 0,74 + NT 354 0,35 NT NT hlO - 1 Aumento significativo da tensão arterial a 10 mg/kg ou menos 2 Diminuição significativa da tensão arterial com 100 mg/kg ou menos NA - Não activo com 100 mg/kg de dose administrada. Ainda que muitos dos compostos ensaiados não fossem activos por via oral estes foram acti-vos por via endovenosa. Alguns compostos (Exem pios 10, 51, 53A, 59» 77 e 81) não produziram uma diminuição significativa na tensão arterial para uma dose de 2 mg/kg por via endovenosa, mas produziram alguma diminuição a este nível e esperam-se que possam ser activos por via endo venosa numa dose superior, por exemplo, a 30mg/kg NT - Não testado.
Os compostos listados no Quadro 26 foram ensaiados do mesmo modo como descrito para o Quadro 25, com a excep ção de que no teste para os efeitos anti—hipertensores nos ratos hipertensos renais, os compostos foram administrados por via oral na dose de 30 mg/kg e por via endovenosa na dose de 3 mg/kg.
Quadro 26 Ligação ao
Receptor Efeito Antihipertende Angio- sor em ratos hiper- tensina II tensos renais IC Activida- Ac tividade ιυ50 de Intra- Ex. No. (/imolar) venosa^ Oral^ 18A 0 012 4 4 62A 0 04 + -f 02B 0 012 + ’λ Ni 124A 0.13 + 4 124B 0,05 + 4 124C 0.02 + 4 124D 0.006 4 4 124E 0.007 4 4 124F 0.001 . NT NT 124G 0,074 4 4 124H 0,29 4 4 1241 2.5 $ 4 NA 124J 0,68 4 4 124K 0,013 4 4 124L 0,020 4 + 13Θ 0,011 NT NT 140A 0,39 NT 4 140B 0,16 NT 4 140C 0,02 4 4 140D 0,40 4 4 140E 0,033 4 4 140F 0,20 + 4 140G NT NT 4 140H 0,076 4 4 140J 0,027 4 4 140K 0.038 t 4 4- 140L 5,7 4 4- 240A 0,15 + 4- 251A 0.045 t -f 4 kl2
Quadro 26 (continuação)
Ligação ao Receptor de -Angio-tensina II
Efeito Antihipertensor em ratos hipertensos renais
No. 1O50 (/imolar) dade Intravenosa!- Ac 252 0,011 + -f 265A + 265B + + 265C NT NT 265D 1,10 -f NT 265E 1,60 NT 252 0,011 + 265A 1,1 + 265B 1,4 + -f 265C NT + NT 265D 1.10 -* NT 265E 1,60 + NT 314A 0,064 + + 317A 0,41 NA 31Ô 0,091 + NA 320 0,88 + + 321 1,8 + NA 322 - + + 327 0,66 NA NA 327A 0,29 + *fr 327D 5,2 NA NA 328 6,7 + + 320 0.076 •f 333 0,051 + + 334 0,015 335 0,26 -f + 336 0,28 NA NA 337 0,76 + NA 338 0,26 NA NA
Oral ui:3 -
Quadro 26 (continuação)
Ligação ao Receptor de Angio ten-sina II Efeitos Antihipertensores em ratos hipertensos renais Ex. No. IC50 Oumolar) Actividade Intravenosa'*’ Actividade Oral1 2 339 1,7 + + 3*40 0,37 + + 3*42 0,037 3*0 0,51 + NA 3*0 0,16 + + 3*0 1,1 + NT 3*0 0,20 + + 3*48 1,3 + NA 35*4 0,35 NT NT 1
Diminuição significativa da tensão arterial na dose de 3,0 mg/kg ou menos 2
Diminuição significativa da tensão arterial na dose de 30 mg/kg ou menos NA - Não activo nas doses ensaiadas de 3 mg/kg ou 30 mg/kg. Ainda que alguns compostos ensaiados não fossem activos por via oral estes foram acti_ vos por via endovenosa. Alguns compostos (Exemplos 327, 327D, 336 e 338) não produ ziram uma diminuição significativa na tensão arterial na dose de 3 mg/kg por via endovenosa mas originaram alguma diminuição com esta dose e espera-se que possam ser activos por via endovenosa numa dose superior, por exemplo a 30 mg/kg. NT N3o testado NT^ N3o testado a 30 mg/kg p.o.
Os efeitos hipotensores do sal de sódio de 2-butil-U-cloro-l-/(2'-(l-H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)--metil/-5-hidroximetilimidazol foram comparados antes e após a administração de furosemida a cães em vigília.
As injecçães endovenosas cumulativas de imi-dazol nas doses de 0,3 até 3 mg/kg não diminuíram a tensão arterial nos cães em vigília normotensos (η=*+, Fig. l) mas foram eficazes para inibir a resposta pressora a AII (0,1 ug/kg iv) determinada 10 minutos após a dose (Fig. 2). A ac-tividade de renina plasmática (PRA) nesses animais foi de 1,5 +. 0,5 ng de Al/ml/h. Quatro dias depois, administrou-se furosemida a três destes cSes na dose de 10 mg/kg i.m. 18 e 2 horas antes da experiência e a PRA foi aumentada para 19»9 +_ 7,2 ng de Al/ml/h. Em seguida, administrou-se comulativa-mente imidazol por via endovenosa nas mesmas doses, o que causou uma diminuição significativa na tensão arterial de um modo dependente da dose (Fig. l). Este também inibiu a resposta pressora para AII com doses superiores (Fig. 2).
Um reforço hipotensor semelhante ao da furosemida também foi observada com captopril para doses de 0,3 mg/kg iv (Fig. 2). Estes resultados indicam que os diuréticos reforçam a eficácia hipotensora de imidazóis bloqueado-res de AII. Assim, uma terapêutica associada destas duas classes de fármacos poderá, provavelmente, aumentar o nível de resposta à terapêutica nos doentes hipertensos.
Formas de Dosagem
Os compostos da presente invenção podem ser administrados para o tratamento da hipertensão, de acordo com k 26 - a presente invenção, por quaisquer dos meios que efectuam um contacto do ingrediente activo com o local da actuação no organismo de um animal de sangue quente. Por exemplo, a administração pode ser por via parentérica, isto é, subcutânea, endovenosa, intramuscular ou intraperitoneal. Alternativamente ou concorrentemente, em alguns casos, a administração pode ser feita por via oral.
Os compostos podem ser administrados por qualquer meio convencional disponível para a utilização em conjunto com medicamentos, quer sob a forma de agentes de terapêutica individuais quer em uma associação de agentes terapêuticos. Estes podem ser administrados isoladamente, mas geralmente são administrados com um veículo farmacêutico escolhido com base na via de administração escolhida e com a prática farmacêutica corrente.
Para a finalidade da presente descrição, um animal de sangue quente é um membro do reino animal com um mecanismo homoestático, incluindo mamíferos e aves. A dose administrada dependerá da idade, saúde e peso do receptor, a extensão da doença, a espécie de tratamento concorrente, caso exista, a frequência de tratamento e a natureza do efeito desejado. Usualmente, a dose diária do composto que constitui o ingrediente activo estara compreendida entre cerca de 1 e 500 mg por dia. Ordinariamente, entre 10 e 100 mg por dia em uma ou mais aplicações é eficaz para obter os resultados procurados. Estas doses são as quantidades eficazes para o tratamento da hipertensão e para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, isto é, para diminuir a pressão sanguínea e para corrigir a carga hemodinâmica do coração para alívio da congestão, 0 ingrediente activo pode ser administrado oralmente sob a forma de dosagem sílidas tais como cápsulas comprimidos e pós ou sob formas de dosagem líquidas tais como elixires, xaropes e suspensões. Também pode ser administrado por via parentérica sob formas de dosagem líquidas estéreis.
As cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos em pó tais como lactose, amido, derivados da celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares. Para a preparação de comprimidos podem ser utilizados diluentes semelhantes. Quer os comprimidos quer as cápsulas podem ser preparados sob a forma de produtos de libertação controlada para proporcionar uma libertação contínua do medicamento durante várias horas. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou com uma película para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera ou com um revestimento entérico para desagregação selec-tiva no trato gastrointestinal.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem conter um agente de coloração e apaladan-te para aumentar a aceitação por parte do doente.
Em geral são veículos apropriados a água, um óleo adequado, solução de cloreto de sódio, solução aquosa de dextrose (glucose) e soluções de açucares afins e glicóis tais como o propilenoglicol ou os polietilenoglicois para soluções parentéricas. As soluções para administração paren- ^18- térica contêm de preferência um sal solúvel na água do ingrediente activo, agentes estabilizantes apropriados e, se necessário, agentes tampão. São agentes conservantes apropriados os agentes antioxidantes tais como o bissulfito de sódio o sulfito de sódio ou o ácido ascórbico, isoladamente ou em associação. Também se utiliza o ácido cítrico e os seus sais e o EDITA sódico. Além disso, as soluçães paren-téricas podem conter agentes conservantes tais como o cloreto benzalcónico, metil- ou propilparabeno e clorobutanol.
Veículos farmacêuticos apropriados estão descritos no Remington^ Pharmaceutical Sciences. A. Osol, um texto de referência convencional neste campo.
Formas de dosagem farmacêuticas úteis para a administração dos compostos desta invenção podem ser exemplificados como segues Cápsulas
Um grande número de cápsulas unitárias é preparado mediante enchimento de cápsulas padrão de gelatina dura em duas peças, cada uma com 100 mg de ingrediente activo pulverizado, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio. Cápsulas de Gelatina Mole
Prepara-se o ingrediente activo numa mistura num óleo alimentar tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite e injecta-se por meio duma bomba de deslocamento positivo em gelatina para formar cápsulas de gelati- b!9 - activo por capsula. na mole contendo 100 mg de ingrediente As cápsulas são lavadas e secas.
Comprimidos
Preparam-se comprimidos por meio de processos convencionais de modo a que a dose unitária seja de 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silício co-loidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98*8 mg de lactose. Podem ser aplicados revestimentos apropriados para aumentar a pa-latibilidade ou retardar a absorção.
Injectável
Prepara-se uma composição parentérica apropriada para administração por injecçâo mediante agitação de 1,5* em peso de ingrediente activo em 10* em volume de pro— pilenoglicol. A solução é completada até ao volume com água para injectáveis e esterilizada.
Suspensão
Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral de modo a que cada 5 ml contenham 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 100 mg de carboxime-tilcelulose de sódio, 1,0 g de solução de sorbitol, U.S.P., e 0,025 ml de vanilina.
Geralmente, podem ser utilizados as mesmas formas de dosagens quando os compostos da presente invenção são administrados conjuntamente com outro agente terapêutico. Quando os fármacos são administrados sob a forma de uma /+20 - /+20 -
associação física, a forma de dosagem e a via de administração devem ser escolhidas para serem compatíveis com ambos os fármacos. Doses apropriadas, formas de dosagem e vias de administração estão ilustrados nos Quadros 27 e 28. 1*2.1
Quadro 27
Exemplos de NSAID que podem associar—se com os bloqueadores de AII da presente invenção
Farmaco Dose
Composição Via (s?s)
Indometacina 25 Comprimido Oral (2/3 vezes/dia)
Ueclof enaaate 50-100 Comprimido Oral (2/3 vezes/dia)
Ibuprofen 300-400 Comprimido Oral (3/4 vezes/dia)'
Piroxicam 10-20 Comprimid ° Oral (1/2 vezes/dia)
Sulindac 150-200 Comprimido Oral (2 vezes/dia)
Azapropazone
Comprimido Oral 200-500 (3/4 vezes/dia)

Claims (74)

  1. k22 _ Quadro 28 Exemplos de diuréticos que podem associar—se com os bloqueadores de AII da presente invenção: Dose Via de Fármaco (mg) Composição Administração Benzotiadiazidas 25-100(diariament^ Comprimidos Oral (por exemplo hidroclorotiazida) Diuréticos 50-80(diariamente) Comprimidos Oral (por exemplo furosemida) Quando se utiliza um NSAID a dose do agente bloqueador de AII será geralmente a mesma de quando o agente bloqueador de AII é utilizado isoladamente, isto é, la 500 mg por dia, frequentemente de 10 a 100 mg por dia em uma ou mais aplicações. Quando se utilizam diuréticos, a dose inicial do agente bloqueador de AII pode ser menor, por exemplo, entre 1 e 100 mg por dia e para os compostos mais activos entre 1 e 10 mg por dia. Espera-se que os compostos da presente invenção também possam ser utilizáveis no tratamento da insuficiência renal crónica. 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula na qual
    representa um grupo 4-C02H; í? -O-S-OH; - S 0 3 H ; -c (c?3)2oh -424- < - Ο Π - 0-Ρ-ΟΗ ; Ο I -Ρ03Η; - ΝΗ — Ρ - ΟΗ ; 4 - NHS02CH3 4 — NHS02CF3 ; — SG2NH2 ; OH ΟΗ Ο ιι Ν-Ν
    Η Ν-Ν
    -HNC \ Η ? Ν —Ν 4.CONH-^.n'N ; 4-CONHNHSOjCF3; Η ΟΟ2Η I 4- CONH - CHCHjÇeHs ; (isómero 1) HOC II Ο 4
    CO2H Ν-Ν isómero 1); ou
    Η ou um grupo de fórmula geral -CONHOR12; 4-C02Rg;
    R2 representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, iode ou flúor, um grupo NC>2, CN, alquilo com 1 a 4 ãt acrloxi com 1 a 4 átomos de carbono, nc,/alcoxi com um a 4 átomos de carbono, CO_H, N — N 2// * omos de carbo-NHSO-CH , 4. ó NHSO_CF_, SO_NH_, 2 3 z 2 N ariio ou furilo ou um grupo de n -425-
    fõrmula geral ou CONHOP.^ em °ue Ro representa um grupo de fórmula geral R_ 0 I 4 !í - CH - OCR21 na qual R23 representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou -CHCH2C02CH2 ou NH 2 um grupo de fórmula geral -HR22R22 na qual R22 e R23 representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo ou, considerados conjuntamente, representam um um grupo de fórmula geral (CH2) na qual u representa número inteiro de 3 a 6 e R-. . reoresenta um átomo de hi- 24 drogénio ou um grupo CH^ ou -C^H^ e R^2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo; R^ represen ta um átomo de hidrogénio, cloro,bromo, iodo ou flúor ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; R^ representa um grupo CN ou N02 ou um grupo de fórmula geral CC^R^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo; R^ e R12 têm o significado definido antes; R representa um grupo -C02H; -CH2C02E, -SO^T^; -NEC0CF3; P03B; -C(CF3)20H; -NBS02CH3; -NBS02CF3; - C0NHNHS02CF3 ;0 0 0 N—N N—N 33 0-S-OH; -0-P-0B; -S0,B; -NHP-0B ·. CH,^ /N ’ . CONH"^ Λ ; i * kl Vr OB OH I OB N H N H V -426
    Η ου Μ V ,ΝΗ ου um ΟΚ -C jruoo de fórmula geral ) ‘ N — N1 // NN ou 1' N -CONHOR 12 ' -co2r9 -CH2C02R9 27 P - OH I OH 31 em que R^ e R^2 têm o significado definido antes, R27 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou fenilo e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou -CH2CH=CH2 ou um grupo de fórmula geral -CH2CgH4R22 na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo N02, NH2, OH ou OCH^; R2Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo; R27 tem o significado definido antes; X representa uma ligação simples carbono-carbono, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo -C0-, -CK2~, -NH-, -och2-, -ch2o, -sch2-, -ch2s, -CH=CH-, -CF=CF-,-CH=CF, ou um grupo -CF=CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2- OU de fórmula geral -N- , —CCN , R26 R. 1 \ ‘2 8' — NR *23 l S 0 23 2 23 — S02NR23-, -C (R27',(R28)NH -4 27-
    -CH-, -CH- , - C - ou - C - eia que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou perfluoroalquilo com 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou ben- zilo, R.^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo, tem o significado definido antes, representa um grupo NHCONK^, nhcsnh2,
    \ CH3 ou -NHS02
    \ J ou um grupo de fórmula geral NR_^R_0 ou 0R^„ em que R„_, e 21 2 8 28 27 R2g representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou fenilo, R2^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, benzilo ou alilo e R2g e representam, cada um, independentemente um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou, considerados conjuntamente, representam um grupo de fórmula geral -(CH ) - na qual q representa o número inteiro 2 ou 3; * Q Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^ na qual R tem o significado definido antes; e s representa zero ou um número inteiro de 1 a 5; Rg representa um grupo alquilo com 2 a 10 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono comportando, eventualmente, estes grupos como substituintes um átomo de flúor ou um grupo de fórmula geral C0„R,, na 2 14 qual tem o significado definido antes; cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo com 4 a 10 átomos de carbono; cicloalquilalcenilo ou cicloalquil- alcinilo com 5 a 10 átomos de carbono; benzilo comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou nitro; ou um grupo de fórmula geral (CH_) Z(CH-J Rr na aual z s i m 5 s e Z têm o significado definido antes, m representa um número inteiro de 1 a 5 e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou alcenilo ou alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono; R_ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo; um grupo NO2,CgH_,CN, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou fenilalauilo comportando estes grupos, eventual mente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, OH, OCH^ ou CF^ ou grupos de fórmula geral COOR na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo; -429-
    ou um gruoo de fórmula geral (2νΓ2ν+Ί cu -C-R em que v re- oresenta um número inteiro de 1 a 6 e FR , renresenta um átomo de hidro- io génio, um gruoo alcuilo com 1 a 0 átomos carbono ou cic]oalquilo ccn 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral (CH^ C^, OR^-, ou NR1 em que p representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, tem o significado definido antes e R^g e representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fe-nilo, benzilo ou od-metilbenzilo ou, considerados conjunta mente com o átomo de /'Z.oto adjacente, formam um núcleo de r-*ça2)t formula geral -N y na qual t representa zero ou V_V 0 número inteiro 1 e Q representa um átomo de oxigénio, um grupo CH2 ou um grupo de fórmula geral NR^ na qual R2Q tem o significado definido antes; Rg representa um átomo de hidrogénio; um grupo CN, alouilo com 1 a 10 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono comportando estes grupos, eventualmente, como substituinte um átomo de flúor, fenilalcenilo em que o grupo alifático comporta 2 a 6 átomos de carbono, ou -CH=N-NH—rx -ch2n3 ,-ch=n-nh-so2W^ ή )u um grupo de fórmula geral -(CH-) - 2 m imidazol 1-ilo, -(CH2)^—1,2,3-triazclilo comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre grupos CC^CHg ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, - (CH_) -tetrazolilo, 2 S -430-
    {CH2)n-l<TH Rir O -(CE2)nOCR1A, -<CH2)nSR15 OR 17 '14 0 0 -CH=CH(CH2)sCB0R15; -CB=CB(CH2)sCR16; -cr16j 0 -CR=CB(CH2)20CR ; o y (CH2)s-CB-C0R16; -(CH2)nCR16; - (CB2)nDCKER 1Q; CB3 Y 0 -(CH2)aNRnCNHR10; - (CB2) nNH nS02R 10, Y -(CB2)DMnCRio; -(CH2)bF; -((S^OND,,; 11 17'
    Nl=N R . — (CHjJn
    <εΗ^Ν\ρ3 H em que m, s, R R , R e R._ têm o sianifiçado definido 11 14 lb 1 / antes, n representa um número inteiro de 1 a 10, Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, R^ representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, 1-adamantilo, -431-
    1-naítiio ou 1-(1-naf ti])--etilo ou um grupe de fórmula Geral (CH_) C,H_ na qual p tem o sianificado definido ^ 2 p b D antes e R,_ reoresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo 1 o alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcuilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, acilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenacilo; e r representa zero ou o número inteiro 1 cu 2, com a condição de (1) (2) ^ nao representar grupos situados em posição orto; N- 13 representar um grupo CO-H ou em posição orto ou meta ouando R. representa um grupo de formula geral *13 \ /Γ representa uma ligação simples; k. í"~ J I
    ou R^ representar um grupo NHSC^CF^ ou NHSO^CH^ em posição orto quando R^ e X têm o significado definido antes; (3) R^^ representar grupos em posição orto quando R^ represen ta um grupo de fórmula geral
    x-(' ;> \ — x.
    X não representa uma ligação simples e excepcionalnente R^2 representar um grupo NHSO^CF^ ou NHSOpCH^ em posição orto ou meta quando X representa um grupo de fórmula geral NR^CO; -432-
    ( (4) (5) R não representar um grupo S-alquilo cuando R^ repre- senta um grupo 4-C02H ou um seu sal; 0 grupo imidazol não comportar como substituinte, em posição 4, um grupo Cl-^OH, Ci-^OCOCHg ou CH2CO2H quando R1 representa um grupo 4-C02H ou um seu sal; (6) R, não representar um grupo C^H^S quando R1 reDresenta " R, um gruDO de fórmula geral .—.,f7\ 13 , x R. (7) representa um grupo R^3 representa um grupo 2-CO2H e R_, representa um átomo de hidrogénio; Rn e Rq não representarem um átomo de hidroainio quando 1 0 cf3so2hn R^ representa um grupo 1 -CONH-- V e R, reoresenta O um grupo nexilo n.; (8) R não reoresentar um gruDO metoxibenzilo quando 6 ‘ cf3so2hn R representa um grupo I ^ / X -NHCO—V. \ / (9) R^ não representar um grupo -CHCHjCr^CHg ou CH2OH; F (10) R_ e Rg não representarem um grupo -CO^CHg cuando r representa zero, representa um grupo de fõr-
    , X representa -433
    Ο II um grupo -NH-C-, R^ representa um grupo 2-NHS02CFg e Rg representa um grupo propilo n.; (11) R-, e R0 não representarem um grupo -CO..CH-. ctuando r re-presenta zero, representa um grupo de fórmula geral d 13 0 I! representa um grupo NH-C-, R.^ representa um grupo 2-C00H e Rg representa um grupo propilo n.; (12) R^ não representar um grupo 3-(tetrazol-5-ilo) guando 1, r representa o numero R13
    t R^ representa um grupo de fõr- X representa uma ligação sim ples, R-, representa um átomo de cloro e Rg representa um grupo -CHO ; (13) R^g não representar um grupo 4-(tetrazol-5-ilo) quando r representa o número 1, R-, representa um grupo de fórmula geral x -í 13 \d- d R X representa uma ligação simples, R- representa um átomo de cloro e Rg representa um grupo -CHO; ; 14) oelo menos um dos símbolos seguintes representar: . -R20 9 /= R, um grupo de formula geral -C-NHSO.pCCh’ K · Z Ôd__/ R2 um grupo CN; um grupo C^F,- ou fenilo ou fenil- -434-
    alquilo C^_3 comportando estes grupos, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de flúor ou de cloro, grupos alquilo C , OH ou OCHg ou grupos de fórmula geral COOR na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,_. ou fenilo; ou um gruoo s de formula geral -C—R^g ou ^ na <3ual v representa um número inteiro de 2 a 6; e Rg representa um grupo tetra- zolilo, -CK=N-NH-SO. \\ // ou N -CK=N-NH—^ 'j M ou um grupo ae fórmula geral - ^^2 ^ n-1^^^11^17 Ç*-1311^0 τ nao representa um átomo de hidrogénio, N -N -ch=n-nrjl1r17 , -(ch2)s- \ NH - (CH R, — N \\ N"A H CF.
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca-racterizado pelo facto de se fazer contactar um derivado imidazõ-lico apropriado sob o ponto de vista funcional, no seio de um dissolvente apropriado e na presença de uma base, com um derivado benzílico, mediante um esquema reaccional no qual a ordem das fases reaccionais, os grupos protectores utilizados, a realização de reacções de desprotecção e a activação da posição benzllica que permite a ligação ao átomo de azoto presente no núcleo imidazólico -435-
    dependem do composto de fórmula geral I pretendido.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R, II na qual R^ representa um grupo -CO^H, -NHSO^CF^ ou Ό N —N *'13 ^\n/N ou um grupo de fórmula geral * H OU w Y 1 em que X representa uma ligacao i r13 simples carbono-carbono, um átomo de oxigénio, um grupo -C0-, -CH2CH2~, -OCH2~, -CHjO-, -SCH2~,-CR s- , -NHCH2~, —CH2NH— ou -CH=CH- ou um grupo de fórmula geral -CON- ou -NCO- em que R tem o siqnificado definido II 2j R R23 23 antes; R_ tem o significado definido antes e R representa N- N 1 ^ grupo -C02H, NHSOjCF^, SO^H ou N um ........ -436-
    ou um grupo de fórmula geral -CC^Rçj ria qual Rg tem o significado definido antes; R. representa um grupo alquilo com 3 a 10 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 10 átomos de carbono, alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou benzilo comportando no núcleo fenílico até 2 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou nitro; tem o significado definido antes; e Rg representa um grupo fenilalcenilo ou um grupo de fórmula geral -(CH~) -imidazol-l-ilo, -(CH_) -1,2,3-tria- 2 m 2 m zolilo eventualmente substituído com um ou dois grupos escolhidos entre CO^CH^ ou alquilo -(CH^nORji, -<CH2)nOÍR14, 0 RU II | 14 -CH=CH(CH_) CR.,, -CH=CH(CH0) CH0Rn (CK_) -terra zolilo, 2 m 2 s 16' 2 s 15 ' -(CIi2>nÍRl«' -<CH2»nNHt°R10' -<CH2)nNHS0£R10, -(CH2)mF ou em cue m, n, s, R.,., R. . , R. . e R.- têm o significado 10 11 14 1d j definido antes e R.c representa um átomo de hidrogénio, lo um grupo alquilo C^j. ou um grupo de fórmula geral 0R, ou NR,0Rin em que R,_, R.0 e R. n têm o significado i/ ±8 19 n 17 18 19 ’ definido antes, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres- pondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou ue halogéneo ou um grupo alquilo C^_4 ou alcoxi C., ; R^ representa um grupo alquilo, alcenilo ou alei- 1“ 4 b nilo com 3 a 7 átomos de carbono; R^ representa um átomo d^ hidro- »( génio, cloro, bromo ou iodo ou um grupo de fórmula geral -CR^g ou cvF2v+1 ern ^ue v rePresenta um número inteire compreendido entre 1 e 3 e R^g representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou ^0 ou um grupo de fórmula geral 0R^_ na qual R^tem o significado definido antes; Rg representa um grupo N -CH. W N ou um grupo de fórmula oeral —(CH_} OR,, , z m II 0 -(cH2)m°cRi4, 0 fl4 O 1 II -CH=CH-CH0R.c, -(CH-) CR.,, J.3 z m 1 o — CH-NH^OR. , - (CH-,) NHS0-R1ri ou -COR., em aue m representa um número inteiro de 1 a 5, R^ representa um grupo CF^, alquilo C^_g ou fenilo, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4/ R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4 ou acilo C e R^g tem o significado definido antes; N — N R1 ^ representa um grupo CC^H, C02CH20C0C(CH^)^, NHSC^CF, ou —M "n V N / e X representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou H um grupo -C0, -NHCO- ou -OCHj-, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, oara a preoa- > ' -
    ração de compostos de fórmula geral II na qual representa um grupo de fórmula geral -X na qual R2 e R^ têm o significado definido antes e X representa uma ligação simples ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vis ta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R., representa um grupo CgF- ou um grupo de fórmula geral εν?2ν+1 na v rePre~ senta um número inteiro de 2 a 6 ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de: 2-propil-4-pentafluoroetil-l-/" (2'-(lH-tetrazol-5-il)--bifenil-4-il)-metil _/-5-(hidroximetil)-imidazol, ácido 2-propil-l-/’ (2’-(ΙΗ-tetrazol-5-i1)-bifeni1-4-il)--metil y-imidazol-4,5-dicarboxílicot -439
    ácido 2-propil-4-pentafluoroetil-1-/ (2(lH-tetrazol-5-il)--bifenil-4-il)-metil _/-imidazol-5-carboxí lico, 2-propil-4-pentafluoroetil—f (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bife-nil-4-il)-metil_/-imidazol-5-carboxaldeído, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na crual R representa um 0 _ R grupo de fórmula geral —C-NHS0o- (CH.) -·. ~~ V 20 na qual 2 2 s \\_// s e R2q têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo CN, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R_ representa um 0 - * grupo de formula geral -C-R^g na qual R^^ tem o significado defini do antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. 10.- -44 0-
  10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na cual representa um grupo fenilo ou fenilalquilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos alquilo OH ou OCH^ ou um grupo de fórmula geral COOR na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo £±-4 ou caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo tetrazolilo, -CH=N-NH-SO^—^ ^ ou um grupo de fórmula geral -CH=N-NP.^R^, N . ou -CH=N-NH 1 - (CH_) .CHR^OR.- quando , não representa um átomo de hidro-2 n-1 11 17 11 génio, - (CH 2 n N—N N—N NH , ~(CH2)s-^ ^ N H , — (CH ) -N 2 n \ cf3 ou -(CH9) 1-N ^-/ i2 n_1 · ,_/ % (/ CHgO caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. CHgO
  12. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual r representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um derivado imidazõlico de fórmula geral -441-
    na qual Rg, R-, e Rg têm o significado definido antes, com um derivado benzílico de fórmula geral CH2X R, R, na qual Rg , R2, Rg e X têm o significado definido antes, no seio de um dissolvente e na presença de uma base, durante cerca de 1 a cerca de 10 horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, para se obter um benzilimidazol de fórmula aeral
    na qual Rg, Rgr Rg, e Rg têm o significado definido antes, sendo os grupos representados por estes símbolos estáveis nas condições reaccionais, -442-
    ou um composto intermédio ou um composto protegido, que se podem transformar no primeiro, em que X representa um átomo de halo-géneo ou um grupo p-toluenosulfoniloxi ou metilsulfoniloxi; e de se transformar depois, eventualmente, os grupos representados pelo símbolo R no composto intermédio ou protegido resultante em grupos representados pelo símbolo R com o significado definido antes na reivindicação 1.
  13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracte- rizado pelo facto do contacto entre o derivado imidazólico e o de-rizado benzxlico se realizar na presença de uma base escolhida entre um hidreto de um metal de fórmula geral MH na qual M representa um metal escolhido entre o lítio, o sódio ou o potássio, um alcóxido de um metal de fórmula geral MOR na qual M tem o significado definido antes e R representa um grupo metilo, etilo ou butilo terc., o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, a trietila-mina ou a piridina e no seio de um dissolvente aprótico dipolar ou no seio de um álcool de fórmula geral ROH na qual R tem o significado definido antes quando a base utilizada é um alcóxido de fórmula geral MOR definida antes.
  14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracte-rizado pelo facto de se utilizar um sistema de dissolvente de duas fases, uma fase orgânica tal como o cloreto de metileno e a outra uma fase aquosa, na presença de um catalisador que permite a trans -443-
    ferência de fases como, por exemplo, o cloreto de tricaprilmetila-mònio.
  15. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 13 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral
    em que X representa uma ligação simples carbono-carbono, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um qrupo -C0- ou -NF-, R2 e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor, um grupo N0o, alauilo C. „, alcexi C1-4, arilo ou furilo ou um grupo de fórmula geral C02P'14 na qual R14 tem o significado definido antes, representa um grupo CN, N02, tri-alauil-estanho-tetrazol ou tritiltetrazol ou um grupo de fórmula geral C02R^4 na qual R^^ tem o significado definido antes; R^ e R^ têm o significado definido antes; Rg representa um grupo alquilo ^-10 ou alcenilo , comportando estes grupos, eventualmente, como substituintes átomos de flúor, ou fcnil-alce- nilo C_ , ou um grupo de fórmula geral — <CH_. ) OR, , , -(CIl.J SR,, ou 2-b ^ 2 η 1 1 2 n la -(Cl!.,) CN em uue n, R, , e R, c têm o sianificado definido antes, 2 n 11 1 b tirjCn·! j ?.·ιϋο pi-jo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. -444-
  16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que representa um grupo de fórmula geral -CC^R-^ na qual R^ tem o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com uma base no seio de uma mistura hidro-alcõolica como dissolvente ou ccm CF^CC^H, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante 1 a 24 horas e de se ajustar depois o pH da mistura até um valor compreendido entre 3 e 7 para se obter um composto correspondente em que R^ representa um grupo -CO^H.
  17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracteri-zado pelo facto de pelo menos um dos símbolos R^, R^ ou na fórmula geral 1 representar um grupo de fórmula geral -COR^ na qual R^ tem o significado definido antes e de se converter este grupo em um grupo -CC^H.
  18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracteri-zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^ representa um grupo butilo terc. e de se realizar a reacção no seio de CF3C02H. re-
  19. 19.- Processo de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^3 presenta um grupo -CN e de se fazer contactar um composto de -445-
    fórmula geral 3, citada antes, com (1) um ácido forte ã temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 2 a 96 horas ou (2) uma base forte no seio de um álcool como dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante cerca de 2 a 96 horas e de se ajustar depois o pH para valores compreendidos entre cerca de 3 e 7 ou (3) ácido sulfúrico inicialmente e depois com um ácido ou uma base para se converter esse composto num comoosto correspondente em que representa um grupo -CO^H.
  20. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracteri-zado pelo facto de se converter os grupos -(CH^^CN ou -(CH2^n0Rll representados pelo símbolo Rg resnectivamente nos grupos -(CH-) CO-,Η ou -(CH_) OH quando se converte um aruoo reoresentado pelo símbolo R^ num grupo -C^H.
  21. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^ representa um grupo CN e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com uma mistura de quantidades equimo-lares de azida sõdica e cloreto de amónio no seio de um dissolvente aprótico polar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 1 hora e 10 dias, para se converter esse composto num composto correspondente em que R^ representa um -446-
    grupo 5-tetrazolilo.
  22. 22.- Processo de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- co pelo facto de se converter o grupo -(CH^CN representado pelo símbolo R0 num gruDo de fórmula geral -(CH_) -tetrazolilo quando o 2 m se converte um grupo representado pelo símbolo R., 3 no grupo 5-te- trazolilo.
  23. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R.^ re_ presenta um grupo -CN e de se fazer reagir um composto de fórmula geral 3, citada antes, com uma azida de tri-alquil-estanho ou uma azida de tri-aril-estanho e de se realizar depois uma hidrólise ácida ou alcalina para converter esse composto num composto correspondente em que representa um grupo 5-tetrazolilo.
  24. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^ re-presenta um grupo -CN e de se fazer reagir um composto de fórmula geral 3, citada antes, com uma azida de tri-alquil-estanho ou uma azida de tri-aril-estanho para se obter um outro composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo tri-alcuil- ou tri--aril-estanil-tetrazol-5-ilo que se faz reagir com cloreto de tri-fenilmetilo para se obter um outro composto de fórmula geral 3 na qual R1 representa um grupo trifenil-metil-tetrazol-5-ilo e de se hidrolisar este último composto para se obter um outro composto de fórmula geral 3 na qual representa um grupo 5-tetrazolilo.
  25. 25. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracteriza-do pelo facto de se converter um grupo de fórmula geral -(CK2) CN num grupo de fórmula geral -(CH2)^-tetrazolilo quando se converte um grupo representado pelo símbolo num grupo 5-tetrazolilo.
  26. 26. - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracteriza- do pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que repre senta um grupo -NO^ e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um agente redutor para se obter um segundo composto intermédio de fórmula geral 3 na qual repre senta um grupo NH2 e de se fazer contactar este último composto com um anidrido de fórmula (CH^SC^^0 ou (CF^SO^^O ou com um cloreto de fórmula CH2SC>2C1 ou CF^SC^Cl do ácido sulfónico, no seio de um dissolvente, para se obter um composto em que R^ representa um grupo -NHSC^CH^ ou -NHSOjCF^.
  27. 27. - Processo de acordo com as reivindicações 16 ou 19, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto intermédio de fórmula geral 3, citada antes, na qual R^^ representa um grupo CO^H e de se fazer contactar este composto (a) com cerca de 1 a 4 equivalentes de cloreto de tionilo no seio de cloreto de tionilo em excesso ou de um outro dissolvente, a uma temperatura compreen- -448-
    dida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 2 horas para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual representa um grupo C0C1 e de se fazer contactar este último composto com cerca de 2 a 10 equivalentes de um derivado de hidroxilamina de fórmula geral HjNOR^ na çual tem o si gnificado definido antes, no seio deste derivado de hidroxilamina em excesso ou no seio de outro dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25° e 80°C, durante cerca de 2 a 18 horas; ou (b) com um derivado de hidroxilamina de fórmula geral P^NOR^í citada antes, com a diciclohexilcarbodiimina ou com o 1-hidroxibenzotriazol no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0o e cerca de 30°C durante cerca de 1 a 24 horas, para se obter um composto em que R^ representa um grupo de fórmula geral CONKOR^ na qual R^ tem ° significado definido antes.
  28. 28.- Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral
    i X representa uma ligação simples carbono-carbono, um átomo de oxi- -449-
    génio ou de enxofre ou um grupo -CO- ou -NH- e e têm o significado definido antes; Rg e R? têm o significado definido antes e Rg representa um grupo de fórmula geral (C^^OR^, (C^^OCOR^, (CH-) CH(OH)R,,, (CH-) COR,,(CH,) Cl, (CH ) CN ou CHO em que 2 n 16 2 n 16 z n z n n, R.,, R,, e R . têm o significado definido antes, caracteriza-11 14 lo do pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  29. 29. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracteri-zado pelo facto de pelo menos um dos símbolos R2 , Rg ou R representar um grupo -NO^ e de se converter este grupo num grupo -nhso2ch3 ou -nhso2cf3-
  30. 30. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracteri-zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em aue RQ repre- O senta um grupo de fórmula geral (CH2)n0H e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um álcool anidro de fórmula geral R^OH, na presença de um ácido forte ou de um ácido de Lewis e de se saponificar depois um qualquer dos grupos de fórmula geral C02R^ na qual R^ tem o significado definido antes, formados durante a reacção ou presentes no composto de fórmula geral 3 inicial, para se obter um composto de fórmula geral 3 correspondente na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^^OR^ na qual n tem o significado definido antes e R não representa um átomo de hidrogénio. -450-
  31. 31.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte-rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (C^^OR^ na qual n tem o significado definido antes e não representa um átomo de hidro génio e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um ácido em solução aquosa, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissol vente, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e 24 horas para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CHj) OH na qual n tem o significado definido antes.
  32. 32.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte-rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em aue RD re- O presenta um grupo de fórmula geral (CH2) OH na qual n tem o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com (a) um anidrido ou um cloreto de um ácido carboxllico de fórmula geral (R^CO^O ou R COCl, respec-tivamente, em que R^ tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente, na presença de uma base a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas ou (b) um ácido carboxílico de fórmula qeral R,,CXUH na qual R tem o significado definido antes, em condições anidras, na presença de um ácido forte ou de um ácido de Lewis a uma tempe- -451-
    ratura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto correspondente em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH_) OCOR,. na qual n e R têm o significado definido antes.
  33. 33.- Processo de acordo com a reivindicação 32, caracte-rizado pelo facto de pelo menos um dos símbolos R3 ou ^3 re~ presentar um grupo de fórmula geral -002?^ na qual R^^ tem o significado definido antes e de se converter este grupo num grupo —C02H.
  34. 34. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte-rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em cue Re re- G oresenta um gruDo de fórmula geral (CH_) OCOR,, e de se fazer con-tactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com uma base ou um ácido em solução aquosa para se obter um composto correspondente em que R0 representa um grupo de fórmula oeral (CH_) OH na qual n tem o significado definido antes.
  35. 35. - Processo de acordo com a reivindicação 28, carac- terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rc 8 representa um qrupo de fórmula geral (CH2)n0H e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um agente oxidante, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25° e -452-
    \ para se obter um qual Rg representa 1 n tem o significa-hidrogénio. cerca de 45°C, durante cerca de 1 a 200 horas, composto correspondente de fórmula geral 3 na um grupo de fórmula geral (CH^) n_j_C0R^g na cua do definido antes e R^g representa um átomo de
  36. 36.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte-rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CHj) C0R16 na qual n tem o significado definido antes e R^g representa um átomo de hidrogénio e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um composto organometãlico de fórmula geral R,,P na 1 b qual P representa brometo de magnésio ou lítio, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e 100°C, durante um período compreendido entre cerca de iO minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rc representa um grupo de fórmula geral (CH_) CH(0H)R, o 2 n 16 na qual n tem o significado definido antes e R^ não representa um átomo de hidrogénio.
  37. 37.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte- rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que RD re- 8 presenta um grupo de fórmula geral (CH~) CH(0H)R.,_ na aual n tem o significado definido antes e R^g não representa um átomo de hidrogénio e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, cita da antes, com um agente oxidante, no seio de um dissolvente para -453-
    se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2^nCOR16 na °ua^· n tem ° sicnifiçado definido antes e R, , não representa um átomo de hidro-" lo génio.
  38. 38. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CI^J COR-^g na qual n tem o si gnificado definido antes e R^g representa um átomo de hidrogénio e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes com um agente oxidante no seio de um dissolvente para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^J^OR^g na qual n tem o significado definido antes e R,, representa um arupo hidroxi. lo
  39. 39. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (Cí^^COR^g na n t€IT1 ° sianifiçado definido antes e R,, representa um crupo hidroxi e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com cloreto de tionilo no seio de cloreto de tionilo em excesso ou no seio de outro dissolvente, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 24 horas para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na -4ο4-
    qual Rg representa um grupo de fórmula geral (Cl·^) C0C1 na qual n tem o significado definido antes e de se fazer contactar depois este ultimo composto com uma amina de fórmula geral NHR^gR^ que se utiliza em excesso como dissolvente ou no seio de outro dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH_) CONR,QR,Q na qual n, R,Q e R. n têm o signi- ι n lo lo iy ficado definido antes.
  40. 40. - Processo de acordo com a reivindicação 28, carac-terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (Cí^^OR^ na °ua^ n tem ° significado definido antes e R^ representa um átomo de hidrogénio e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com cloreto de tionilo que se utiliza em excesso como dissolvente ou no seio de outro dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolven te, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^^Cl na qual n tem o significado definido antes.
  41. 41. - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracte- -455-
    rizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CP^^Cl na qual m tem o significado definido antes, com um imidazol, um 1, 2, 3-triazol, um 1,2,4-triazol, um tetrazol ou ftalimida na presença de uma base e no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 55°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 1 hora e cerca de 24 horas para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH_) -imidazol, (CH-.) -triazol, (CK„) -tetrazol ou (CH_) -2 m 2 m 2 m 2 m -ftalimida na qual m tem o significado definido antes.
  42. 42. - Processo de acordo com a reivindicação 40, carac-terizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral {CHj^Cl na qual n tem o significado definido antes, com um sal de sódio ou de potássio de um mercaptano de fórmula geral R^SH na qual Extern o significado definido antes no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25° e cerca de 100°C, durante um período compreendido entre cerca de 1 e 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral ^H2^n^R15 na n e 5 taiT1 0 signiíi- cado definido antes.
  43. 43. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte- -4 56-
    rizado peio facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (Cr^J^Cl na qual n tem o signiicado definido antes com um cianeto metálico alcalino no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20° e cerca de 100°C, durante cerca de 1 a 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^^CN na qual n tem o significado definido antes e de se hidrolisar este último composto para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (Cf^^CO R16 na qual n tem o significado definido antes e representa um grupo hidroxi.
  44. 44.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte rizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)n_^Cl na qual n tem o significado definido antes, com um sal de sódio ou de potássio de um malonato de dialquilo, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e 100°C, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)^CH(C02 —alquile^ na qual n tem o significado definido antes e de se saponificar depois este último composto com uma solução aquosa de uma base, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e de se acidificar depois com um ácido -457-
    mineral para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^)nCH(C02H)2 na qual n tem o significado definido antes e de se aquecer depois este último composto até uma temperatura próxima de 120°C ou no seio de um ácido mineral diluído, ã temperatura de refluxo para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCOR^6 na qual n tem o significado definido antes e R^g representa um grupo hidroxi.
  45. 45. - Processo de acordo com a reivindicação 28, carac-terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2) CN na qual n tem o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com azida de sódio e cloreto de amónio, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 1 hora e cerca de 10 dias, para se obter um composto de acordo com a presente invenção em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)^-tetrazol na qual n tem o significado definido antes.
  46. 46. - Processo de acordo com a reivindicação 28, carac-terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo -CH0 e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um metileno-fosforano de fór- -458
    mula geral (CgHgJgP = CH(CH2)s CHR14OR15 ou (C6H5)3P = = CH (CH^) em que s, R^, R·^ e R^g têm o significado defi nido antes, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH=CH(CH2)£CHR14OR15 ou -CH=CH(CH2)sCOR16 em que s, R^4, R ^ e R^g têm o significado definido antes, excepto quando R^^ representa um átomo de hidrogénio e R^g representa um grupo hidroxi e de se contactar depois, eventualmente, um composto de fórmula geral 3, citado antes, na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH=CH(CH2)sCOR^g com um agente redutor, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 25°C, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH=CH(CH2)£CHR^40H na qual s e R^4 têm o significado definido antes.
  47. 47.- Processo de acordo com a reivindicação 28, carac-terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)mOH na qual m tem o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um agente capaz de ceder iões flúor, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida -459-
    entre cerca de -30°C e 25°C, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH_) F na qual m tem o significado definido antes. 2 m
  48. 48. - Processo de acordo com a reivindicação 28, carac- terizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (Cí^^Cl na qual m tem o significado definido antes com nitrato de prata, no seio de um dissolvente aprótico dipolar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 80°C, durante 1 a 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^^ONC^ na qual m tem o significado definido antes.
  49. 49. - Processo de acordo com a reivindicação 28, carac-terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (C^) OH na qual n tem o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um isocianato de fórmula geral R^qNCO na qual R^Q tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg represen- -460- / r: ta um grupo de fórmula geral (CH2) OCONHR^q na qual n e têm o significado definido antes.
  50. 50. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte- rizado pelo facto de se fazer contactar um composto inicial em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^^Cl na qual n tem o significado definido antes com uma amina de fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes, que se utiliza em excesso como dissolvente ou no seio de outro dissolvente, durante um período de cerca de 1 a 24 horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral íCK2^nRll na n e Rn têm o significado definido antes.
  51. 51. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2)nCl na qual n tem o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com uma azida de um metal alcalino, no seio de um dissolvente aprótico, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e 80°C, durante 1 a 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH2^nN3 na n teTn ° significado definido antes e de se fazer contactar este último composto com um agente redutor -461-
    para se obter um compostç intermédio de fórmula geral 3 na qual R0 representa um grupo de fórmula geral (CH_) NH_ na cual n tem o 2 n 2 o significado definido antes.
  52. 52.- Processo de acordo com as reivindicações 50 ou 51, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em oue R0 representa um grupo de fórmula geral (CH_) NHR,. ou o 2 n 11 (CH0) NH_ em que n e R,, têm o significado definido antes e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um cloroformato ou um derivado sulfonílico de fórmulas gerais, respectivamente, R^qOCOCI ou R^qS02C1 ou ^rioS02^° em ^ue R10 tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente, na presença de uma base, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de formula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral - (CI^ ) nNRllCO2R10 OU “ (CH2 ) n^liS02RlO em que n, R^ e R^ têm o significado definido antes.
  53. 53.- Processo de acordo com as reivindicações 50 ou 51, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R0 representa um grupo de fórmula geral O -(CH.) NHR. . ou (CH~) NH_ em que n e R.. têm o significado de-finido antes, com um isocianato ou isotiocianato de fórmula geral R^qNCY na qual R^Q e Y têm o significado definido antes, no seio -462-
    de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e cerca de 24 horas, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral - (CH2) ^NR-^CYNHR^q na qual n, R^q, e ^ têm o significado definido antes.
  54. 54.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracte-rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em aue R^ representa um grupo N02 e R2, Rg, Rg, R^ e Rg têm o significado definido antes na reivindicação 25, de se reduzir um composto de fórmula geral 3 na qual R^ tem o significado definido antes mediante a utilização de ferro e ácido acético, cloreto estanoso ou hidrogénio e paládio até ã obtenção de um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo NH2 e de se fazer reagir este último composto com um anidrido de ácido apropriado como, por exemplo, o anidrido ftãlico eventualmente substituído, no seio de um dissolvente, ou com um cloreto de ácido apropriado como, por exemplo, o cloreto de ácido antranílico substituído, na presença de uma base eventualmente em solução aquosa, ou com um ácido antranílico ou ftálico substituído, na presença da diciclohexil-carbodiimida e no seio de um dissolvente, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -463-
    em que X representa um grupo NHCO.
  55. 55.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracteriza-do pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R^ representa um grupo OCR^C^H^, R2 e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R6, R? e Rg têm o significado definido antes na reivindicação 34, de se fazer contactar um composto resultante de fõr mula geral 3 na qual R^ tem o significado definido antes com ácido trifluoroacético, â temperatura de refluxo, durante um período com preendido entre cerca de 12 minutos e cerca de 1 hora ou com hidro génio e paládio para se obter um composto correspondente de fór mula geral 3 na qual R^ representa um grupo hidroxi e de se fazer contactar este ultimo composto com uma base a uma temperatura próxima de 25°C e com um halogeneto de benzilo apropriado de fórmula geral / \ «2 R3
    em que R^, R3 e R^ têm o significado definido antes e Hal representa um átomo de halogèneo, para se obter um composto correspondente de fórmula qeral 3 na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -464-
    em que X representa um grupo -OQ^-.
  56. 56.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracteri-zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo -CKO por meio do qual o derivado benzilico de fórmula geral 2, citada antes, se liga ao derivado imidazõlico de fórmula geral 1, citada antes, de preferência no átomo de azoto adjacente ao átomo de carbono do núcleo imidazõlico ao qual se liga o grupo representado pelo símbolo
  57. 57.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracte-rizadc pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R? representa um átomo de iodo e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um reagente perfluoroalquil--cobre de fórmula geral Cp2(CF2)nCu na qual n representa zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 5 ou com um reagente pentafluorofenil-cobre, no seio de um dissolvente polar como, por exemplo, a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido, individualmente, ou na presença de óxido de paládio como catalisador, a uma temperatura compreendida entre 25° e 100°C e durante 1 a 24 horas para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual representa um grupo de fórmula geral (CF^Jj^CFg na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 5 ou o grupo C.Fc. Ό Z>
  58. 58.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a -465-
    preparação de compostos de fórmula geral I na qual r representa zero, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um derivado imidazõlico de fórmula geral 1, citada antes, ou os seus sais metálicos com 4-fluoro-l-nitrobenzeno, no seio de um dissolvente e na presença de uma base quando se utiliza um composto imidazõlico livre, durante 1 a 10 dias, a uma temperatura compreendida entre 25° e 150°C para se obter um N-fenilimidazol e de se continuar a reacção para a obtenção de compostos em que X representa um grupo NHCO mediante a utilização da técnica descrita na reivindicação 54.
  59. 59.- Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo CHO e de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um derivado de hidrazina ou com a própria hidrazina eventualmente na presença de um dissolvente como, por exemplo, um álcool ou a água e ã temperatura ambiente para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo
    ou N
    ou um grupo de N H fórmula geral -CH=N-NR^R^ na qual R^ e R^-, têm o significado definido antes. 60.- -466
  60. 60. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracte-rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Rg representa um grupo CHO e X representa uma ligação simples carbono-carbono, de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um reagente organometãlico como, por exemplo, um reagente de fórmula geral R^M B^. ou Rj_i Li em Çue tem ° significado definido antes, na presença de um dissolvente não hidróxido anidro como, por exemplo, o éter, o tetrahidrofurano ou o dimetoxietano, a uma temperatura compreendida entre -78°C e 25°C, de se continuar depois a reacção em meio aquoso e de se realizar, depois, uma hidrólise ácida de um qualquer dos grupos de fórmula geral C02R14 na Φ13-*· representa um grupo butilo ter. ou a hidólise de um qualquer dos grupos tetrazol protegidos com grupos tritilo para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral - (CH^)n_^-CH-R^ quando não representa um átomo de hidrogénio. °*17
  61. 61. - Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual r representa o número inteiro 1, R^ representa um grupo de fórmula geral
    representa um na qual X representa uma ligaçao simples carbono-carbono, Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^g -467-
    grupo N-tritil-tetrazol ou um grupo de fórmula geral na qual R^7 representa um grupo alquilo e R^ e Rg representam, cada um, um grupo de fórmula geral CC^Rj^ na qual R^7 tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  62. 62.- Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo de fórmula geral CC>2R^7 na qual R^7 tem o significado definido antes, com uma base no seio de uma mistura de um dissolvente orgânico com água como, por exemplo, uma solução aquosa de tetrahidrofurano ou de metanol, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e durante 1 a 24 horas e de se ajustar depois o pH da mistura até um valor compreendido entre 3 e 7 para se converter o composto citado antes num composto correspondente em que R7, Rg e R^g representam, cada um, um grupo COOH.
  63. 63.- Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo tritil-tetrazol com uma solução aquosa de um ácido como, por exemplo, o ácido clorídrico ou o ácido CFgCOOH, a uma temperatura compreendida entre 0o e 100°C, durante um período compreendido entre 1 hora e 5 dias, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R7 e Rg representam, -468-
    cada um, um grupo COOH e R-^ representa um grupo tetrazol.
  64. 64. - Processo de acordo com a reivindicação 61, carac- terizado pelo facto de se aquecer a refluxo um composto de fórmula geral 3 na qual representa um grupo N-tritiltetrazol, no seio de um álcool de fórmula geral R^OH na qual R^ tem o significado definido antes e durante um período compreendido entre 1 hora e 5 dias para se obter um composto em que R^ e Rg representam, cada um, um grupo de fórmula geral CC^R·^ na qual R^? tem o significado definido antes e R^ representa um grupo tetrazol.
  65. 65. - Processo de acordo com a reivindicação 61, carac-terizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo N-tritiltetrazol com um hidreto estereoquimicamente impedido, como agente redutor, como por exemplo o hidreto de tri-butoxi ter.-alumínio e lítio, no seio de um dissolvente anidro tal como o tetrahidrofurano, o éter ou o dioxano, a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, de se interromper depois a reacção mediante a adição de um álcool, de se purificar para se obter um compos to de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo de fórmula geral 4-(30^^-, na qual R^7 tem o significado definido antes, Rg representa um grupo S-CH^OH e R^ representa um grupo N-tritiltetrazol e de se fazer contactar depois com (a) um álcool de fórmula geral R^OH na qual R^7 tem o significado definido antes, ã sua -469-
    temperatura de refluxo e durante um período compreendido entre 1 hora e 5 dias para se obter um composto em que representa um grupo de fórmula geral 4-C02R^ na qual R^7 tem o significado definido antes, Rg representa um grupo CH2OH e R^3 representa um grupo tetrazol ou (b) uma solução aquosa de um ácido tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico ou o ácido CF^COOH, a uma temperatura compreendida entre 0o e 100°C, durante um período compreendido entre 1 hora e 5 dias para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R representa um grupo 4-C00H, RD 7 * B Rg representa um grupo CH2OH e R13 representa um grupo tetrazol.
  66. 66.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracte rizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH^^Cl na qual n tem o significado definido antes, com a (2-metoxifenil) piperazina, no seio de um dissolvente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e durante 1 a 48 horas para se obter um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de
    CHgO na qual n tem o significado definido antes.
  67. 67,- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracte rizaao pelo facto de se utilizar compostos iniciais representa urr, grupo de fórmula geral CC^R^-, na qual um grupo alquilo e de se fazer contactar um composto geral 3, citada antes, com um sal metálico tal como em cue R o R,_ represent 1 / de fórmula C um sal ce só-
    CHgO dio ou de lítio da (2-metoxifenil)-piperazina, no seio de um disso vente anidro tal como o tetrahidrofurano, o éter ou o dioxano, para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo 0 1' -C
  68. 68.- Processo de acordo com a reivindicação 67, caracte rizaco pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3, citada antes, com um hidreto, como agente redutor, tal como o hidreto de bis(2-metoxietoxi)-alumínio e sódio, no seio de um dissolvente nao hidroxílico e a uma temperatura compreendida Q entre 0 C e a temperatura de refluxo do dissolvente, para se obter um comoosto de fórmula ceral 3 na aual R0 reoresenta um qruoo O "
  69. 69.- Processo de acordo com as rei vindicações 67 ou 68, caracterizado pelo facto dc se utilizar compostos iniciais cr. que " Λ p V- 3 R, rccresenta urr. qrupo dc formuJa gera] 4-x—( \ J na oual * ‘ ' \\ // \_j R^g representa um grupo N-tritiltetrazol e dc se hicrolisar um -471-
    composto de fórmula geral 3, citada antes, para se obter um outro composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo ° /—\ r -C-N N-'
    Ά F=\ OU -ch2~n \_i XJ / CH -,0 e R^g representa um grupo tetrazol.
  70. 70.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no tratamento da hipertensão ou na prevenção da insuficiência renal em animais de sangue quente, carac-terizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre cerca de 1 e 500 mg/dia, de um composto de fórmula geral I ou II preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1,2,3 ou 4 e que apresenta uma acção inibidora da angiotensina II, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo aceitável em farmácia e, eventualmente, com um diurético ou com um composto anti-inflamatório não esteróide.
  71. 71.- Processo de acordo com a reivindicação 70, carac-terizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto escolhido entre 2-butil-4-cloro-l-/~ (2(ΙΚ-tetrazol-5-i1)-bifenil-4-il) -metilJ-5-(hidroximetil)-imidazol, 2-buti1-4-cloro-1-/” (2 ' -carboxibif enil-4-il) --metil y — 5 —(hidroximetil)-imidazol, 2-butil-4-clorc-l-/- (2'-carboxibifeni1-4-il)--metil J7-5-/” (metoxicarbonil)-aminometil ^-imidazol. 2-buti1-4-cloro-1-/72'-carboxibifeni1-4-il)--metil J-5-/~ (propoxicarbonil)-aminometil _7-imidazol, 2-buti1-4-cloro-l-/~(2'-carboxibifenil-4-il)--metil_/-imidazol-5-carboxaldeído, 2-buti1-1-y[ 2'-carboxibifenil-4-il)-metil J--imidazol-5-carboxaldeído, 2- (lE-butenil)-4-cloro-1-/~ (2'-carboxibifeni1-4--i1)-metil_7~5-(hidroximetil)-imidazol, 2- (lE-buteni1)-4-cloro-l-/~ (2'-carboxibi feni1-4--il)-metilJ-imidazol-5-carboxaldeído, 2-propi1-4-cloro-l-/-(2'-(lH-tetrazol-5--il)-bifenil-4-il)-metilJ-5-(hidroximetil)-imidazol, 2-propil-4-cloro-l--í_/"(2' - (lH-tetrazol-5--il)-bifenil-4-il)-metilJ-imidazol-5-carboxaldeído, 2-butil-4-cloro-l-/" 2'-(lH-tetrazol-5--il) - bif enil-4-il)-metil J-imidazol- 5-carboxaldeí do , 2- (lE-butenil)-4-ο1ογο-1-/” (2'-(lH-tetrazoi-5--il)-bifenil-4-il)-metil _7~5-hidroximeti1)imidazol, 2- (lE-butenil -4-cloro-l-/”(2 ’ - (1H-tetrazol-5- -473-
    -il)bifenil-4-il)metil 7-imidazol-5-carboxalaeído, ácido 2 butil-4-cloro-l-7"(2'-(lH-tetrazol-5-il)--bifenil-4-il)-metil y-imidazol-5-carboxílico, ácido 2-propil-4-cloro-l-/~ (2'-(ΙΗ-tetrazol-5-i1)--bifenil-4-il)-metil J7-imidazol-5-carboxílico, ácido 2-propil-4-trifluorometil-1-/~ 2'-(lH-tetrazol-5--il)-bifenil-4-il)-metil _7-imidazol-5-carboxílico, 2-propil-4-trifluorometil-1-/- (2 ' - (lH-tetrazol-5- -il)-bifenil-4-il)-metil J-5-(hidroximetil)-imidazol, ácido 2-butil-4-trifluorometil-l-/’ (2'-(lH-tetrazol-5- -il)-bifenil-4-il)-metil _7-imidazol-5-carboxílico, 2-propil-4-trifluorometil-1-/" 2'-(carboxibifenil-— 4 — i1)-metil J-imidazol-5-carboxaIdeído, 2-propil-4-pentafluoroetil-l-/'(2 1 - (lH-tetrazol-5--il)-bifenil-4-il)-metil J-5-(hidroximetil)-imidazol, ácido 2-propil-4-pentafluoroeti1-l-/~ (21 -(lH-tetrazol--5-il)-bifenil-4-il)-metilJ-imidazol-5-carboxílico 2-propil-4-pentafluoroetil-/" (21 -(1H-tetrazol-5-il)--bifenil-4-il)-metilJ-imidazol-5-carboxaIdeído, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  72. 72.- Processo de acordo com a reivindicação 70, ca-racterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o ácido 2-propi1-1-/"(2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metilJ--imidazol-4,5-dicarboxílico ou um seu sal aceitável sob o ponto -474-
    de vista farmacêutico.
  73. 73.- Método para prevenir a insuficiência renal nos animais de sangue quente, caracterizado pelo facto de se administrar, de uma sõ vez ou em doses múltiplas, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 1 e 500 mg/ /dia, na generalidade entre 10 e 100 mg/dia, de um composto de fórmula geral I ou II de acordo com a presente invenção em associação com um agente anti-inflamatório não esreróide.
  74. 74.- Método para tratar a hipertensão nos animais de sangue quente, caracterizado pelo facto de se administrar, inicial mente, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 1 e 100 og/dia ou entre 1 e 10 mg/dia para os compostos mais activos, de um composto de fórmula geral I ou II de acordo com a presente invenção em associação com um diurético, Lisboa, 6 de Janeiro de 1989 C i·:: P -i,; ; f'· Indusfria/
    -475- ί R Ε S U Μ Ο "Processo para a preparação de novos derivados de imicazõis substituídos com acção bloqueadora do receptor da ançioten-sina II e de composições farmacêuticas que os contêm em associação com diuréticos e compostos anti-inflamatórios não esteróides" Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral
    I II ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em fazer contactar um derivado imidazólico apropriado sob o ponto de vista funcional, no seio ce um dissolvente apropriado e na presença de uma base, com um derivado benzilico, mediante um esquema reaccional e no qual a ordem das fases reac-cionais, os grupos protectores utilizados, a realizaçao de reac-ções de desprotecçao e a activaçâo da posição benzílica que per- -476- ( mite a ligação ao átomo de azoto presente nc núcleo imidazõlico dependem do composto final pretendido. Estes compostos que se utilizam no tratamento da hipertensão ou na prevenção da insuficiência renal nos animais de sangue quente inibem a acção da angiotensina II e administram-se incluídos em composições farmacêuticas em associaçao com diuréticos ou com comDOStos anti-inflamatõrios não esteróides. Lisboa, 6 de Janeiro de 1989 --· Aje.-.fc* ()firicii ia Prat.c^ehjc· Indusfricí
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