DE68927965T2 - Angiotensin-II-Rezeptor blockende Imidazole und deren Kombinationen mit Diuretica und NSAids - Google Patents

Angiotensin-II-Rezeptor blockende Imidazole und deren Kombinationen mit Diuretica und NSAids

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Zubereitungen, welche die neuen Imidazole enthalten, und auf pharmazeutische Verfahren, bei denen sie allein oder in Verbindung mit anderen Wirkstoffen, insbesondere Diuretika und entzündungshemmende nicht-steroidale Wirkstoffe (NSAID) verwendet werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die Wirkung des Hormons Angiotensin II (AII) und sind deshalb zum Erleichtern des durch Angiotensin ausgelösten Bluthochdrucks brauchbar. Das Enzym Renin wirkt auf ein Blutplasma-α&sub2;-Globulin, Angiotensinogen, unter Erzeugen von Angiotensin I, das anschließend durch das Angiotensin-umwandelnde Enzym in A(II) umgewandelt wird. Die letztere Substanz ist ein wirkungsvolles Gefäßverengungsmittel, das als verursachendes Mittel mit dem Erzeugen hohen Blutdrucks in verschiedenen Säugerarten, wie etwa Ratte, Hund und Mensch, in Zusammenhang gebracht worden ist. Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die Wirkung von AII an seinen Rezeptoren auf Zielzellen und verhindern auf diese Weise die Blutdruckzunahme, die durch diese Hormon-Rezeptor-Wechselwirkung erzeugt wurde. Durch Verabreichen einer Verbindung dieser Erfindung an eine Säugerart mit Bluthochdruck aufgrund von AII wird der Blutdruck verringert. Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Behandlung von Stauungsinsuffizienz brauchbar. Die Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung mit einem Diuretikum wie etwa Furosemid oder Hydrochlorothiazid entweder als schrittweise Kombinationstherapie (zuerst das Diuretikum) oder als physikalisches Gemisch verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung. Die Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung mit einem entzündungshemmenden nicht-steroidalen Wirkstoff (NSAID) kann das Nierenversagen verhindern, das manchmal aus der Verabreichung eines NSAID folgt.
  • K. Matsumura et al. offenbaren in dem am 10. Juni 1980 erteilten US-Patent 4 207 324 1,2-disubstituierte 4-Halogenimidazol-5- essigsäurederivate:
  • worin R¹ Wasserstoff, Nitro oder Amino ist, R² gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Diniederalkylamino substituiertes Phenyl, Furyl oder Thionyl ist, R³ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und X Halogen ist und ihre physiologisch annehmbaren Salze. Diese Verbindungen besitzen diuretische und blutdrucksenkende Wirkungen.
  • Furukawa et al. offenbaren in dem am 19. Oktober 1982 erteilten US-Patent 4 355 040 blutdrucksenkende Imidazol-5-essigsäurederivate mit der Formel:
  • worin R¹ Niederalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, X¹, X² und X³ jeweils Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy oder Hydroxy sind, Y Halogen ist und R² Wasserstoff oder Niederalkyl ist und Salze derselben.
  • Furukawa et al. offenbaren in dem am 20. Juli 1982 erteilten US- Patent 4 340 598 blutdrucksenkende Imidazolderivate der Formel
  • worin R¹ Niederalkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl ist, R² Niederalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, eines von R³ und R&sup4; -(CH&sub2;)nCOR&sup5; ist, worin R&sup5; Amino, Niederalkoxy oder Hydroxy ist und n 0, 1, 2 ist und das andere von R³ und R&sup4; Wasserstoff oder Halogen ist, vorausgesetzt, daß R¹ Niederalkyl oder Phenethyl ist, wenn R³ Wasserstoff ist, n = 1 und R&sup5; Niederalkoxy oder Hydroxy ist, und Salze derselben.
  • Furukawa et al. offenbaren in der europaischen Patentanmeldung 103 647 zur Behandlung von Ödemen und Bluthochdruck brauchbare 4-Chlor-2-phenylimidazol-5-essigsäurederivate der Formel:
  • worin R Niederalkyl darstellt, und Salze derselben.
  • Der Metabolismus und die Verfügbarkeit des Blutdrucksenkers 4- Chlor-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-2-phenylimidazol-5-essigsäure werden durch H. Torii in Takeda Kenkyushoho, 41, Nr. 3/4, 180-191 1982), offenbart.
  • Frazee et al. offenbaren in der europäischen Patentanmeldung 125 033-A 1-Phenyl(alkyl)-2-(alkyl)-thioimidazolderivate, die Hemmer von Dopamin-β-hydroxylase sind und als Blutdrucksenker, Diuretika und Kardiotonika brauchbar sind.
  • Die am 16. Oktober 1984 von S. S. L. Parhi angemeldete europäische Patentanmeldung 146 228 offenbart ein Verfahren zur Herstellung 1-substituierter 5-Hydroxymethyl-2-mercaptoimidazole.
  • Eine Anzahl Literaturstellen offenbart 1-Benzylimidazole, wie etwa unter anderem das US-Patent 4 448 781 an Cross und Dickinson (erteilt am 15. Mai 1984),US-Patent 4 226 878 an Ilzuka et al. (erteilt am 7. Oktober 1980), US-Patent 3 772 315 an Regel et al. (erteilt am 13. November 1973), US-Patent 4 379 927 an Vorbruggen et al. (erteilt am 12. April 1983).
  • Pals et al., Circulation Research, 29, 673 (1971), beschreiben die Einführung eines Sarcosinrestes in 1-Stellung und Alanin in 8-Stellung des endogenen gefäßverengenden Hormons AII unter Liefern eines (Okta)peptids, das die Wirkungen von AII auf den Blutdruck katheterisierter Ratten blockiert. Von diesem anfänglich "P-113" und nachfolgend Ytsaralasinll genannten Analogon [Sar¹, Ala&sup8;]AII wurde gefunden, daß es einer der wirksamsten konkurrierenden Antagonisten der Wirkungen von AII ist, obschon es wie die meisten sogenannten Peptid-AII-Antagonisten auch selbst agonistische wirkungen besitzt. Von Saralasin ist gezeigt worden, daß es den arteriellen Druck bei Säugern und dem Menschen erniedrigt, wenn der (erhöhte) Druck von im Kreislauf befindlichem AII abhängt (Pals et al., Circulation Research, 29, 673 (1971); Streeten und Anderson, Handbook of Hypertension, Bd. 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle (Herausgeber), Elsevier Science Publishers B. V., S. 246 (1984)). Aufgrund seiner agonistischen Eigenschaft ruft Saralasin jedoch im allgemeinen Pressorwirkungen hervor, wenn der Druck nicht durch AII aufrecht erhalten wird. Da Saralasin ein Peptid ist, sind dessen pharmakologische wirkungen von verhältnismäßig kurzer Dauer und zeigen sich nur nach der parenteralen Verabreichung, wobei orale Dosen unwirksam sind. Obschon die therapeutischen Verwendungen von Peptid-AII-Blockern wie Saralasin aufgrund ihrer oralen Unwirksamkeit und kurzen Wirkungsdauer streng begrenzt sind, ist ihre Hauptverwendung die eines pharmazeutischen Standards.
  • Einige bekannte nicht-peptidische Blutdrucksenker wirken durch Hemmen eines Angiotensin-umwandelndes Enzym (ACE) genannten Enzyms, das für die Umwandlung von Angiotensin I in AII verantwortlich ist. Derartige Mittel werden so als ACE-Hemmer oder Umwandlungsenzymhemmer (CEI) bezeichnet. Captopril und Enalapril sind im Handel erhältliche CEI. Auf der Grundlage experimenteller und klinischer Beweise sprechen etwa 40% der Bluthochdruckpatienten nicht auf die Behandlung mit CEI an. Wenn aber ein Diuretikum wie etwa Furosemid oder Hydrochlorothiazid zusammen mit CEI gegeben wird, normalisiert sich der Blutdruck der Mehrzahl der Bluthochdruckpatienten wirkungsvoll. Die Diuretikabehandlung wandelt den nicht-reninabhängigen Zustand bei Einstellen des Blutdrucks in einen reninabhängigen Zustand um. Obschon die Imidazole dieser Erfindung nach einem unterschiedlichen Mechanismus, d.h. durch Blockieren des AII-Rezeptors statt durch Hemmen des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, wirken, umfassen beide Mechanismen das Eingreifen in die Renin-Angiotensin-Kaskade. Eine Kombination des CEI Enalaprilmaleat und des Diuretikums Hydrochlorothiazid ist im Handel unter dem Warenzeichen Vaseretic von Merck & Co. erhältlich. Veröffentlichungen, die sich auf die Verwendung von Diuretika mit CEI zu Behandeln von Bluthochdruck entweder auf einem stufenweisen Weg mit dem Diuretikum zuerst oder in physikalischer Kombination beziehen, schließen Keeton, T. K. und Campbell, W. B., Pharmacol. Rev., 31:81 (1981), und Weinberger, M. H., Medical Clinics N. America, 71:979 (1987), ein. Diuretika sind auch in Kombination mit Saralasin zum Verstärken der blutdrucksenkenden Wirkung verabreicht worden.
  • Von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen (NSAID) ist berichtet worden, daß sie bei Patienten mit Nierenunterdurchströmung und hohen AII-Plasmawerten Nierenversagen auslösen (Dunn, M. J., Hospital Practice, 19:99, 1984). Die Verabreichung einer AII blockierenden Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit einem NSAID (entweder schrittweise oder in physikalischer Kombination) kann ein derartiges Nierenversagen verhindem. Von Saralasin ist gezeigt worden, daß es die nierengefäßverengende Wirkung von Indomethacin und Meclofenamat bei Hunden (Satoh et al., Circ. Res. 36/37 (Suppl. I):I-89, 1975; Blasingham et al., Am. J. Physiol. 239:F360, 1980) hemmt. Von dem CEI Captopril ist gezeigt worden, daß es die nierengefäßverengende Wirkung von Indomethacin bei Hunden mit Blutungen ohne Bluthochdruck umkehrt. (Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 219:104, 1980).
  • Die EP-A-0 291 969 (veröffentlicht am 23.11.1988) offenbart Tetrazolverbindungen. Die EP-A-0 253 310 (veröffentlicht am 20.1.1988) offenbart Imidazolverbindungen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Der vorliegenden Erfindung entsprechend werden blutdrucksenkende Verbindungen der Formel (I):
  • worin
  • R¹
  • ist,
  • R&sup4; CO&sub2;R¹¹, NO&sub2;, CN ist,
  • R&sup6; Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist,
  • R&sup7; CvF2v+1 ist, worin v = 2-6, C&sub6;F&sub5;, - -R¹&sup6; oder gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
  • R&sub8;
  • oder -(CH&sub2;)nOR¹¹ ist,
  • R¹¹ H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
  • R¹³ -CO&sub2;H, -NHSO&sub2;CF&sub3; oder
  • ist,
  • R¹&sup6; H oder OR¹¹ ist,
  • X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung ist,
  • n 1 ist,
  • r 1 ist
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen bereitgestellt.
  • Weiterhin umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche Verbindungen der Formel (I) enthält, die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln und Verfahren zur Herstellung der in den Ansprüchen definierten Verbindungen der Formel (I).
  • Bevorzugter sind Verbindungen der Formel I, worin
  • R&sup6; Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
  • R&sup7; CvF2v+1, worin v = 2 - 3, oder - R¹&sup6; ist,
  • R&sup8; -(CH&sub2;)mOR¹¹, -(CH&sub2;)mO R¹&sup4;,
  • -(CH&sub2;)m R¹&sup6;, -CH&sub2;NH OR¹&sup0;, -(CH&sub2;)mNHSO&sub2;R¹&sup0;,
  • oder -COR¹&sup6; ist,
  • R¹&sup0; CF&sub3;, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist,
  • R¹¹ H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
  • R¹³ CO&sub2;H, CO&sub2;CH&sub2;OCOC(CH&sub3;)&sub3;, NHSO&sub2;CF&sub3; und
  • ist,
  • R¹&sup4; H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
  • R¹&sup5; H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
  • R¹&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, OR¹&sup7;,
  • ist,
  • m 1 bis 5 ist,
  • X = Einfachbindung, -O-, -CO-, -NHCO- oder -OCH&sub2; -, und pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Die folgenden neuen Verbindungen sind ob ihrer blutdrucksenkenden Aktivität am bevorzugtesten:
  • 2-Propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol
  • 2-Propyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-4,5-dicarbonsäure
  • 2-Propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonsäure
  • 2-Propyl-4-pentafluorethyl-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methyl]imidazol-5-carbaldehyd
  • und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben.
  • Es ist anzumerken, daß überall im Text, wenn ein Alkylsubstituent angeführt wird, so lang nicht anders angegeben die normale Alkylstruktur gemeint ist (d.h. Butyl ist n-Butyl).
  • Pharmazeutisch geeignete Salze schließen sowohl die (anorganischen) Metallsalze als auch die organischen Salze ein, von welchen eine Liste in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausgabe, S. 1418 (1985), angegeben ist. Dem Fachmann ist wohlbekannt, daß eine geeignete Salzform auf der Grundlage der physikalischen und chemischen Stabilität, des Fließvermögens, der Hygroskopizität und Löslichkeit gewählt wird. Bevorzugte Salze dieser Erfindung schließen aus den vorstehend angeführten Gründen Kalium-, Natrium-, Calcium- und Ammoniumsalze ein.
  • Ebenfalls im Umfang dieser Erfindung befinden sich pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine neue Verbindung der Formel (I) umfassen, und Verfahren des Verwendens der neuen Verbindungen der Formel (I) zum Behandeln von Bluthochdruck und Stauungsinsuffizienz. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls ein oder mehr andere therapeutische Mittel wie etwa ein Diuretikum oder einen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff enthalten. Ebenfalls innerhalb des Umfangs dieser Erfindung befindet sich ein Verfahren zum Verhindern von Nierenversagen, das aus der Verabreichung eines nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffs (NSAID) folgt, welches das Verabreichen einer neuen Verbindung der Formel (I) in schrittweiser oder physikalischer Kombination mit dem NSAID umfaßt. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch als diagnostische Mittel zum Testen des Renin-Angiotensin-Systems verwendet werden.
  • Es ist anzumerken, daß wenn in der vorstehenden Strukturformel ein Rest ein Substituent in mehr als einem zuvor definierten Rest sein kann, der erste Rest unabhängig aus jedem zuvor definierten Rest ausgewählt werden kann. Zum Beispiel können R¹, R² und R³ jeweils CONHOR¹² sein. R¹² muß nicht derselbe Substituent in jedem R¹, R² und R³ sein, sondern kann für jedes davon unabhängig ausgewählt werden.
    • Synthese
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mittels der in diesem Abschnitt beschriebenen Reaktionen und Techniken hergestellt werden. Die Reaktionen werden in einem für die eingesetzten Reagenzien und Materialien geeigneten und für die zu bewirkende Umwandlung geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden. Es versteht sich für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese, daß die am Imidazol und anderen Molekülteilen vorhandene Funktionalität mit den vorgeschlagenen chemischen Umwandlungen verträglich sein muß. Dies erfordert häufig die Beurteilung der Reihenfolge der Syntheseschritte, erforderlichen Schutzgruppen, Entschützungsbedingungen und Aktivierung einer Benzylstellung, um eine Bindung an den Stickstoff im Imidazolkern zu ermöglichen. Im folgenden Abschnitt müssen nicht alle in eine vorgegebene Klasse fallenden Verbindungen der Formel (I) durch alle für diese Klasse beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Substituenten an den Ausgangsmaterialien können mit einigen Reaktionsbedingungen, die bei einigen beschriebenen Verfahren erforderlich sind, unverträglich sein. Derartige Einschränkungen bei den Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen verträglich sind, sind für den Fachmann offensichtlich und es müssen dann beschriebene Alternativverfahren verwendet werden. Schema 1 base
  • Im allgemeinen können Verbindungen der Formel (3) wie in der US 4 355 040 und den darin zitierten Literaturstellen beschrieben - durch direkte Alkylierung am Imidazol (1) mit einem geeignet geschützten Benzylhalogenid, -tosylat oder -mesylat (2) in Anwesenheit einer Base wie in Weg a) gezeigt hergestellt werden. Vorzugsweise wird das Imidazolidmetallsalz durch Umsetzen von Imidazol (1) mit einem Protonenakzeptor wie etwa MH, worin M Lithium, Natrium oder Kalium ist, in einem Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid (DMF) oder durch sein Umsetzen mit einem Metallalkoxid der Formel MOR, worin R Methyl, Ethyl, t-Butyl oder dergleichen ist, in einem Alkohollösungsmittel wie etwa Ethanol oder t-Butanol oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid hergestellt. Das Imidazolsalz wird in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie etwa DMF gelöst und mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (2) behandelt. Wahlweise kann das Imidazol (1) mit einem Benzylhalogenid (2, worin X = Br, Cl) in Anwesenheit einer Base wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin alkyliert werden. Die Reaktion wird 1-10 Stunden in einem inerten Lösungsmittel wie etwa DMF oder DMSC bei 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Das 4-Nitrobenzylzwischenprodukt (3a, worin R¹ = 4-NO&sub2;, R² = R³ = H) kann zum Beispiel durch direkte Alkylierung am Imidazol (1) mit einem 4-Nitrobenzylhalogenid, -tosylat oder -mesylat in Anwesenheit von Base erhalten werden.
  • Falls R&sup7; und R&sup8; unterschiedlich sind, werden Gemische von zwei regioisomeren Alkylierungsprodukten (3b und 3c) erhalten, bei denen R&sup7; und R&sup8; vertauscht sind. Wenn R&sup8; CHO ist, erfolgt die Alkylierung derart, daß die Benzylgruppe vorzugsweise an den benachbarten Stickstoff gebunden wird. Diese Isomeren besitzen sich unterscheidende physikalische und biologische Eigenschaften und können üblicherweise durch herkömmliche Trenntechniken wie etwa Chromatographie und/oder Kristallisation getrennt und isoliert werden.
  • In allen untersuchten Reihen besitzt das rascher eluierte Isomer eines gegebenen Paares eine größere biologische Wirksamkeit als das weniger rasch eluierte Isomer. Die absolute Struktur der Verbindungen 3d und 3e ist durch röntgenkristallographische Analyse zum Nachweisen der Beziehung zwischen Struktur, physikalischen Eigenschaften und biologischer Aktivität bestätigt worden. Sulfonamid 3d ist das rascher eluierte Isomer in seiner Reihe, Säure 3e ist das weniger rasch eluierte Isomer in ihrer Reihe.
  • Wahlweise kann jedes geeignet funktionalisierte Benzylaminderivat (4) durch Behandlung mit einem Acylaminoketon (5) in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie etwa Benzol, Toluol oder dergleichen und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure oder Molekularsieb, N. Engel und W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978), oder in Anwesenheit von Aluminiumoxid, F. Texier-Boulet, Synthesis, 679 (1985), in Imin (6) überführt werden. Das sich daraus ergebende Imin (6) kann mit Phosphorpentachlorid (PCl&sub5;), Phosphoroxychlorid (POCl&sub3;) oder Triphenylphosphin (PPh&sub3;) in Dichlormethan in Anwesenheit einer Base wie etwa Triethylamin, N. Engel und W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978), zum N-Benzylimidazol (3) cyclisiert werden.
  • Das Acylaminoketon (5) ist leicht aus Aminosäuren über die Dakin-West-Reaktion, H. D. Dakin, R. West, J. Biol. Chem., 78, 95 und 745 (1928), und verschiedene Abwandlungen davon, W. Steglich, G. Höfle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 8, 981 (1969); G. Höfle, W. Steglich, H. Vorbrüggen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978); W. Steglich, G. Höfle, Ber., 102, 883 (1969), oder durch selektive Reduktion von Acylcyaniden, A. Pfaltz, S. Anwar, Tet. Lett. 2977 (1984), oder aus α-Halogen-, α-Tosyl- oder α-Mesylketonen über geeignete Substitutionsreaktianen erhältlich, die für den Fachmann leicht zu erkennen sind.
  • Die funktionalisierten Benzylamine (4) können aus dem entsprechenden Benzylhalogenid, -tosylat oder -mesylat (2) über den Austausch mit einem Stickstoffnukleophil, ein dem Fachmann vertrautes Verfahren, hergestellt werden. Dieser Austausch kann mittels des Azidions, Ammoniak oder dem Phthalimidanion usw. in einem neutralen Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw. oder unter Phasentransferbedingungen erreicht werden. Das Benzylhalogenid (2) kann durch eine Vielfalt dem Fachmann vertrauter Benzylhalogenierungsverfahren, zum Beispiel die benzylische Bromierung von Toluolderivaten mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Tetrachlorkohlenstoff in Anwesenheit eines Radikalinitiatars wie etwa Benzoylperoxid bei Temperaturen bis zu Rückflußbedingungen hergestellt werden.
  • Eine breite Vielfalt von Toluolderivaten kann durch einfache elektrophile Substitutionsreaktionen an einem aromatischen Ring hergestellt werden. Dies schließt die Nitrierung, Sulfonierung, Phosphorylierung, Friedel-Crafts-Alkylierung, Friedel-Crafts- Acylierung, Halogenierung und andere ähnliche, dem Fachmann bekannte Reaktionen ein; G. A. Olah, "Friedel-Crafts and Related Reaations", Bd. 1-5, Interscience, New York (1985).
  • Ein weiterer Weg zum Synthetisieren funktionalisierter Benzylhalogenide geht über die Chiormethylierung des entsprechenden aromatischen Vorläufers. Auf diese Weise kann der geeignete substituierte Benzolring mit Formaldehyd und Salzsäure (HCl) zum Beispiel mit oder ohne ein inertes Lösungsmittel wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Leichtpetrolether oder Essigsäure chlormethyliert werden. Eine Lewissäure wie etwa Zinkchlorid (ZnCl&sub2;) oder eine Mineralsäure wie etwa Phosphorsäure können ebenfalls als Katalysator oder Kondensationsmittel zugesetzt werden; R. C. Fuson, C. H. McKeever, Org. Reactions, 1, 63 (1942).
  • Wahlweise können N-Benzylimidazole (3) auch wie in Weg b) gezeigt durch Bilden eines durch R&sup6; substituierten Amidins (7) aus einem geeigneten substituierten Benzylamin (4) hergestellt werden, welches wiederum mit einem α-Halogenketon, α-Hydroxyketon (8), α-Halogenaldehyd oder α-Hydroxyaldehyd umgesetzt wird; F. Kunckell, Ber. 34, 637 (1901).
  • Wie in Weg a) gezeigt, kann das Imidazol (1) durch eine Vielfalt Benzylderivate alkyliert werden. Diese schließen Verbindungen mit latenten Säurefunktionen wie etwa in Weg c) dargestellte o-, m- und p-Cyanobenzylhalogenide, -mesylate oder -tosylate ein. Nitrile der Formel (9) können durch Behandlung mit starker Säure oder Alkali zu Carbonsäuren der Formel (10) hydrolysiert werden. Vorzugsweise kann die Behandlung mit einem 1:1-Gemisch (Vol./Vol.) konzentrierte wäßrige Salzsäure/Eisessig 2-96 Stunden bei Rückflußtemperatur oder 2-96 Stunden Behandlung mit 1N Natriumhydroxid in einem Alkohollösungsmittel wie etwa Ethanol oder Ethylenglykol bei Temperaturen von 20ºC bis zum Rückfluß angewandt werden. Falls eine weitere Nitrilgruppe zugegen ist, wird sie ebenfalls hydrolysiert. Die Nitrilfunktion kann auch in zwei Schritten durch zuerst Rühren in Schwefelsäure unter Bilden des Amids, gefolgt von der Hydrolyse mit Natriumhydroxid oder einer Mineralsäure unter Ergeben der Carbonsäure (10) hydrolysiert werden.
  • Die Nitrile (9) können durch eine Vielfalt von Verfahren unter Verwenden von Stickstoffwasserstoffsäure in das entsprechende Tetrazolderivat (11) überführt werden. Das Nitril kann zum Beispiel mit Natriumazid und Ammoniumchlorid 1-10 Tage in DMF bei Temperaturen zwischen 30ºC und Rückfluß erhitzt werden; J. P. Hurwitz und A. J. Tomson, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961). Das Tetrazol wird vorzugsweise durch die 1,3-dipolare Cycloaddition von Trialkylzinn- oder Triarylzinnaziden an das geeignet substituierte Nitril wie in Schema 15 im einzelnen beschrieben hergestellt.
  • Die Ausgangsimidazolverbindungen (1) sind durch eine Anzahl Standardverfahren leicht erhältlich. Das Acylaminoketon (5) kann zum Beispiel mit Ammoniak oder dessen Äquivalenten, D. Davidson et al., J. Org. Chem., 2, 319 (1937), wie in Schema 1 dargestellt zum entsprechenden Imidazol cyclisiert werden. Das entsprechende Oxazol kann ebenfalls durch Einwirkung von Ammoniak oder Aminen im allgemeinen in das Imidazol (1) überführt werden; H. Bredereck et al., Ber., 88, 1351 (1955), J. W. Cornforth und R. H. Cornforth, J. Chem. Soc., 96 (1947).
  • Mehrere alternative Wege zu Imidazolen (1) werden in Schema 2 veranschaulicht. Wie in Schema 2, Gleichung a) dargestellt, führt die Reaktion geeigneter, mit R&sup6; substituierter Imidatester (12) mit einem geeignet substituierten α-Hydroxy- oder α-Halogenketon oder Aldehyd (8) in Ammoniak zu Imidazolen der Formel (1); P. Dziuron und W. Schunack, Archiv Pharmaz., 307 und 470 (1974).
  • Die Ausgangsimidazolverbindungen (1), bei denen R&sup7; und R&sup8; beide Wasserstoff sind, können wie in Gleichung b) gezeigt durch Reaktion des geeigneten, mit R&sup6; substituierter Imidatester (12) mit α-Aminoacetaldehyddimethylacetal (13) hergestellt werden; M. R. Grimmett, Adv. Heterocyclic Chem., 12, 103 (1970).
  • Wie in Gleichung c) gezeigt kann Imidazol (15, worin R&sup7; = Wasserstoff und R&sup8; = CH&sub2;OH) durch Behandlung des Imidatesters (12) mit 1,3-Dihydroxyaceton (14) in Ammoniak durch das in Archiv der Pharmazie, 307, 470 (1974), beschriebene Verfahren hergestellt werden. Die Halogenierung von Imidazol (15) oder einem Imidazol, bei dem R&sup7; oder R&sup8; Wasserstoff ist, wird vorzugsweise durch 1-10 Stunden Reaktion mit einem bis zwei Äquivalenten N-Halogensuccinimid in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Dioxan oder 2- Methoxyethanol bei einer Temperatur von 40-100ºC bewerkstelligt. Die Reaktion des halogenierten Imidazols (16) mit einem Benzylhalogenid (2) in der in Schema 1 beschriebenen Weise liefert das entsprechende N-Benzylimidazol (II), bei dem R&sup7; Halogen ist und R&sup8; CH&sub2;OH ist). Dieses Verfahren wird im US-Patent 4 355 040 beschrieben. Wahlweise kann das Imidazol (17) durch das im US- Patent 4 207 324 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (17) können auch durch Behandlung der Imidazolausgangsverbindung (1), bei der R&sup7; und R&sup8; beide Wasserstoff sind, mit dem geeigneten Benzylhalogenid, gefolgt von der Funktionalisierung von R&sup7; und R&sup8; durch Behandlung mit Formaldehyd wie in E. F. Godefroi et al., Recueil, 91, 1383 (1972), beschrieben, gefolgt von der vorstehend beschriebenen Halogenierung hergestellt werden.
  • Wie in Gleichung d) dargestellt können die Imidazole (1) auch durch die Reaktion mit durch R&sup6; substituierter Amidine (18) mit einem α-Hydroxy- oder α-Halogenketon oder Aldehyd (8) wie von F. Kunckel, Ber., 34, 637 (1901), beschrieben hergestellt werden.
  • Wie in Gleichung e) dargestellt wird die Herstellung der Nitroimidazole (1, R&sup7; oder R&sup8; = NO&sub2;) vorzugsweise durch 1-6 Stunden Erhitzen des geeigneten Ausgangsimidazols in einem 3:1-Gemisch von konz. Schwefelsäure/konz. Salpetersäure bei 60-100ºC bewerkstelligt. Die Nitrierung des Imidazols (15) kann durch zuerst Überführen des Hydroxymethylimidazols in das entsprechende Chlormethylimidazol (22) unter Einsetzen von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid erreicht werden. Die vorstehend beschriebene Nitrierung, gefolgt von der Hydrolyse liefert die Nitroimidazole (24).
  • Imidazole (21), bei denen R&sup7; und R&sup8; = CN können wie in Gleichung f) dargestellt durch die Reaktion von durch R&sup6; substituierten Orthoestern, Orthosäuren oder Aldehyden (gefolgt von der Oxidation des Aldehyds) mit Diaminomalonitril (20) durch das von R. W. Begland et al., J. Org. Chem., 39, 2341 (1974), beschriebene Verfahren hergestellt werden. Gleichermaßen reagieren durch R&sup6; substituierte Imidatester (12) auch mit Diaminomalonitril unter Ergeben von 4,5-Dicyanoimidazolen (21). Die Nitrilgruppen können durch dem Fachmann vertraute Verfahren zu anderen funktionellen Gruppen weiterverarbeitet werden.
  • Verbindungen der Formel (I), bei denen R&sup7; = Alkyl mit 1-6 (gerade oder verzweigt), Phenyl, Phenylalkyl, worin Alkyl 1-3 Kohlenstoffatome ist, usw. und R&sup8; = CH&sub2;OH, können wie in Gleichung g) dargestellt hergestellt werden. Die Imidazole (1) wurden wie in L. A. Reiter, J. Org. Chem., 52, 2714 (1987), beschrieben hergestellt. Die von U. Kempe et al. im US-Patent 4 278 801 beschriebene Hydroxymethylierung von (1) liefert die Hydroxymethylimidazole (1a). Schema 2 Halogenierung Schema 2 (Fortsetzung) R = Methyl, Ethyl, Phenyl usw. Schema 3
  • Wie in Schema 3, Weg a) für Benzylimidazole (17) dargestellt, bei denen R&sup7; = Cl und R&sup8; = CH&sub2;OH, können die Hydroxymethylgruppen leicht durch eine Vielfalt dem Fachmann bekannter Verfahren in das entsprechende Halogenid, Mesylat oder Tosylat überführt werden. Vorzugsweise wird der Alkohol (17) mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in das Chlorid (25) überführt.
  • Chlorid (25) kann durch eine Vielfalt an Nukleophilen durch dem Fachmann bekannte nukleophile Austauschreaktionen ausgetauscht werden. Zum Beispiel kann überschüssiges Natriumcyanid in DMSO zum Bilden von Cyanomethylderivaten (26) bei Temperaturen von 20ºC bis 100ºC verwendet werden.
  • Nitril (26) kann durch eine Vielfalt Verfahren zu einem Essigsäurederivat (27) hydrolysiert werden. Diese Verfahren schließen zuvor für die Hydrolyse von Nitrilen der Formel (9) beschriebene Verfahren ein. Beispiele für diese Hydrolyse erwünschter Säuren und Basen schließen Mineralsäuren wie etwa Schwefelsäure, Salzsäure und Gemische einer der vorstehenden mit 30-50% Essigsäure (wenn die Löslichkeit ein Problem ist) und Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ein. Die Hydrolysereaktion verläuft unter 2-48 Stunden Erhitzen auf von 50-160ºC reichende Temperaturen. Die Carbonsäure (27) kann durch eine Vielfalt Verfahren verestert werden, ohne andere Molekülteile zu beeinflussen. (27) wird vorzugsweise 2-48 Stunden in einer Salzsäure/Methanol-Lösung unter Ergeben von Ester (28) zum Rückfluß erhitzt.
  • Ester (28) kann zum Beispiel nachdem R¹, R² und R³ aufgebaut worden sind, zu Carbonsäure (27) hydrolysiert werden. Verschiedene Verfahren, sauer oder basisch, können verwendet werden. Verbindung (28) wird zum Beispiel mit 0,5 N Kaliumhydroxid in Methanol gerührt oder wird falls basenlöslich 1-48 h bei 20ºC bis zur Rückflußtemperatur in 1,0 N Natriumhydroxid gerührt.
  • Das Hydroxymethylderivat (17) kann durch eine Vielfalt Verfahren unter Ergeben von (29) acyliert werden. Wie in Weg b) dargestellt kann die Acylierung mit 1-3 Äquivalenten eines Acylhalogenids oder eines Anhydrids in einem Lösungsmittel wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder dergleichen in Anwesenheit einer Base wie etwa Pyridin oder Triethylamin erreicht werden. (II) kann wahlweise durch die Reaktion mit einer Carbonsäure und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Anwesenheit einer katalytischen Menge 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (DMAP) nach dem von A. Hassner, Tet. Lett., 46, 4475 (1978) beschriebenen Verfahren acyliert werden. Die Behandlung von (17) mit einer Lösung des Carbonsäureanhydrids in Pyridin gegebenenfalls mit einer katalytischen Menge DMAP bei Temperaturen von 20-100ºC während 2-48 Stunden ist das bevorzugte Verfahren.
  • Der Ether (30) kann aus dem Alkohol (17) wie in Weg c) dargestellt durch Verfahren wie etwa die Behandlung von (17) in einem Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid oder dergleichen, gefolgt von 1-20 Stunden Behandlung mit R¹¹L, worin L ein Halogen, Tosylat oder Mesylat ist, bei 25ºC hergestellt werden.
  • Wahlweise liefert die Behandlung von (II) mit 1-5 Äquivalenten Thionylchlorid in Chloroform 2-6 Stunden bei 25ºC, gefolgt von der Behandlung des Zwischenprodukts (25) mit 1-3 Äquivalenten MOR¹¹, worin M Natrium oder Kalium ist, 2-10 Stunden bei 25ºC entweder in R¹¹OH als Lösungsmittel oder in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid oder dergleichen ebenfalls den Ether (30).
  • Der Ether (30) kann auch zum Beispiel durch 3-15 Stunden Erhitzen von (II) bei 60-160ºC in R¹¹OH, das eine anorganische Säure wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure enthält, hergestellt werden.
  • Verbindung (17) kann vorzugsweise durch katalytische Hydrogenolyse (über einem geeigneten Katalysator wie etwa 10% Palladium auf Kohle) 1-6 Stunden in Methanol bei 25ºC oder durch Behandlung mit Zinkmetall in Essigsäure zu Verbindung (31) enthalogeniert werden.
  • Wie in Schema 3 dargestellt, können die Perfluoralkylimidazole (33, R&sup7; = CvF2v+1) aus den entsprechenden Iodimidazolen (32) durch Behandlung mit den geeigneten Perfluoralkylkupferreagenzien [J. Am. Chem. Soc., 108, 832 (1986); J. Fluorine Chem., 27, 291 (1985); J. Fluorine Chem., 22, 541 (1983); Tetrahedron, 25, 5921 (1969) und darin zitierte Literaturstellen] hergestellt werden. Die Pentafluorphenylimidazole (33, R&sup7; = C&sub6;F&sub5;) können analog durch die Behandlung von 32 mit Pentafluorphenylkupfer [Org. Syn., 59, 122 (1980) und darin zitierte Literaturstellen] hergestellt werden.
  • N-Arylimidazole der Formel I (Verbindungen, bei denen r = o) können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden, wobei es sich für den Fachmann versteht, daß gewisse Manipulationen, Schritte des Schützens und Entschützens und andere vorstehend offenbarte synthetische Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit den gewünschten Kombinationen von R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R¹³ notwendig sein können.
  • Wie in Schema 4, Gleichung a) dargestellt, liefert die Reaktion des Anilinderivats (34) mit dem Imidatester (12) unter Bilden des substituierten Amidins (35) Material, das mit Dihydroxyaceton unter Bilden von Struktur (36) cyclisiert werden kann. Die nachfolgende Überführung in (I) liefert die N-Arylimidazolverbindungen der Erfindung.
  • Wie in Gleichung b) dargestellt kann durch das von Marckwald et al., Ber., 22, 568, 1353 (1889); Ber., 25, 2354 (1892), beschriebene Marckwald-Verfahren aus dem Anilinderivat (34) über das Isothiocyanat (37) ein 2-Mercaptoimidazol (38) gebildet werden. Die Entschwefelung von (38) mit verdünnter Salpetersäure, gefolgt von der Anionenbildung an der 2-Stellung des Imidazols (39) und die Reaktion mir R&sup6;X, worin x Cl, Br, I ist, erlaubt die Eildung von (40), das nachfolgend zu I aufgebaut werden kann.
  • Eine Abwandlung des in Gleichung c) dargestellten Marckwald-Verfahrens unter Verwenden eines α-Aminoketons (41) und Isothiocyanats (37) kann ebenfalls eingesetzt werden; siehe Norris und McKee, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1056 (1955). Das Zwischenprodukt (42) kann durch bekannte Abfolgen in (I) überführt werden. Das allgemeine Verfahren von Carboni et al., J. Amer. Chem. Soc., 89, 2626 (1967) (durch Gleichung d) veranschaulicht) kann auch zum Herstellen N-arylsubstituierter Imidazole aus geeigneten halogenaromatischen Verbindungen (43; X = F, Cl, Br) und Imidazolen (1) verwendet werden: Schema 4 Schema 4 (Fortsetzung)
  • Bei verschiedenen synthetischen Wegen bleiben R¹, R² und R³ von der Ausgangsverbindung bis zu den Endprodukten nicht notwendigerweise dieselben, sondern werden wie in Schema 5-22 gezeigt oft durch bekannte Reaktionen in den Zwischenschritten verändert. Alle in Schema 5-10 und 12 gezeigten Umwandlungen können auch an dem endständigen aromatischen Ring (d.h. Biphenylring) durchgeführt werden. Schema 5
  • Wie in Schema 5 dargestellt, können Verbindungen, worin R¹ eine Sulfonsäuregruppe ist, durch Oxidation des entsprechenden Thiols (45) hergestellt werden. Auf diese Weise kann ein eine Thiolgruppe tragendes N-Benzylimidazolderivat durch die Einwirkung von Wasserstoffperoxid, Peroxysäuren wie etwa m-Chlorperbenzoesäure, Kaliumpermanganat oder durch eine Vielfalt anderer Oxidationsmittel, E. E. Reid, Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, 1, Chemical Publishing Co., New York, 120-121 (1985), in eine Sulfonsäure (46) überführt werden.
  • Aromatische Hydroxy- oder Thiolgruppen werden aus dem Entschützen des entsprechenden Alkylethers oder Thioethers erhalten. So kann zum Beispiel ein Methylether- oder ein Methylthioetherderivat (44) eines einen oder mehr aromatische Ringe enthaltenden N- Benzylimidazols durch die Einwirkung von Bortribromid-Methylsulfid, P. G. Willard und C. F. Fryhle, Tet. Lett., 21, 3731 (1980), Trimethylsilyliodid, M. E. Jung und M. A. Lyster, J. Org. Chem., 42, 3761 (1977), KSEt und dessen Derivate, G. I. Feutrill, R. N. Mirrington, Tet. Lett., 1327 (1970), und eine Vielfalt anderer Reagenzien in das freie Phenol oder Thiophenol (45) überführt werden.
  • Wahlweise können N-Benzylimidazole durch Rühren mit H&sub2;SO&sub4; bei einer Vielfalt unterschiedlicher Konzentrationen oder mit anderen Sulfonierungsmitteln wie etwa Chlorsulfonsäure oder Schwefeltrioxid mit oder ohne Komplexierungsmittel wie etwa Dioxan oder Pyridin bei Temperaturen von 0 bis 200ºC mit oder ohne Lösungsmittel sulfoniert werden; K. LeRoi Nelson in Friedel- Crafts and Related Reactions, III Teil 2, G. A. Olah, Hrsg., Interscience Publ., 1355 (1964).
  • Die Synthese von Verbindungen, bei denen R¹ ein Sulfat, Phosphat oder Phosphonsäure ist, wird in Schema 6 dargestellt: Schema 6 SO&sub3; Amin Schema 6 (Fortsetzung) Halogen
  • Eine phenolische Hydroxylgruppe (47) enthaltende N-Benzylimidazole können leicht in das entsprechende Sulfat (48) oder Phosphat (49) überführt werden. Wie in Gleichung a) gezeigt, ergibt die Reaktion des Phenols mit einem Schwefeltrioxid-Amin- Komplex das entsprechende Sulfat (48), E. E. Gilbert, Sulfonation and Related Reactions, Interscience, New York, Kapitel 6 (1965). Die Reaktion des Phenols (47) mit Phosphorpentachlorid, gefolgt von der Hydrolyse ergibt das entsprechende Phosphat (49), G. M. Kosolapoff, Organophosphorus Compounds, John Wiley, New York, 235 (1950).
  • Wie in Gleichung b) gezeigt, können N-Benzylimidazole durch 0,5- 96 Stunden Reaktion mit Phosphortrichlorid (PCl&sub3;) und Aluminiumchlorid (AlCl&sub3;) in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 25ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittel in die entsprechenden Phosphonsäuren überführt werden. Geeignete Aufarbeitung, gefolgt von der Reaktion mit Chlor (Cl&sub2;) und nachfolgender Hydrolyse des Tetrachlorids (51) ergibt das Phosphonsäurederivat (52), G. M. Kosolapoff in Org. Reactions, 6, R. Adams, Herausgeber, John Wiley and Sons, New York, 297 (1951). Ein weiterer, direkterer Weg umfaßt die Reaktion des N-Benzylimidazols mit PSCl&sub3; und AlCl&sub3;, gefolgt von der Hydrolyse; R. S. Edmunson in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2, D. Barton und W. D. Ollis, Herausgeber, Pergamon Press, New York, 1285 (1979).
  • Wahlweise veranschaulicht Gleichung c), daß Arylphosphonsäuren (52) aus der Reaktion des entsprechenden Diazoniumsalzes (53) mit PCl&sub3; in Anwesenheit von Cu(I), gefolgt von der Hydrolyse mit Wasser (ibid., S. 1286), gebildet werden können.
  • Wie in Gleichung d) gezeigt, können die Arylhalogenide (55) in Anwesenheit von Phosphitestern unter Ergeben von Phosphonatestern (56) photolysiert werden; R. Kluger, J. L. W. Chan, J. Am. Chem. Soc., 95, 2362, (1973). Dieselben Arylhalogenide reagieren auch mit Phosphitestern in Anwesenheit von Nickel oder Palladiumsalzen unter Ergeben von Phosphonatestern, P. Tavs, Chem. Ber., 103, 2428 (1970), die nachfolgend durch dem Fachmann bekannte Verfahren in Phosphonsäuren (52) überführt werden können.
  • Einen Aldehyd oder Keton (57) enthaltende N-Benzylimidazole können wie in Schema 7 gezeigt mit einem Phosphortrihalogenid umgesetzt werden, gefolgt von der Hydrolyse mit Wasser unter Ergeben von α-Hydroxyphosphonsäurederivaten; G. M. Kosolapoff, op. cit., 304. Schema 7 (R = H oder Alkyl)
  • Verbindungen, bei denen R¹ -CONHOR¹² ist, können wie in Schema 8 gezeigt durch 1-10 Stunden Behandlung einer Carbonsäure (10) mit 1-4 Äquivalenten Thionylchlorid hergestellt werden. Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem unreaktiven Lösungsmittel wie etwa Benzol oder Chloroform bei Temperaturen von 25- 65ºC durchgeführt werden. Das Säurechloridzwischenprodukt wird anschließend mit 2-10 Äquivalenten des geeigneten Aminderivats, H&sub2;N-OR¹² 2-18 Stunden bei Temperaturen von 25-80ºC in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid unter Ergeben der Hydroxamsäure (59) behandelt. Schema 8
  • Wahlweise kann die Carbonsäure (10) gemäß dem Verfahren in J. Med. Chem., 28 (1158), durch Einsetzen von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und H&sub2;NOR¹² oder gemäß dem in Synthesis, 929 (1985), beschriebenen Verfahren unter Einsetzen des Vielsmeier-Reagenzes und H&sub2;NOR¹² in die Hydroxamsäure (59) überführt werden.
  • Verbindungen, bei denen R¹ -CONHSO&sub2;Ar (59a, Ar = Phenyl, o-Tolyl usw.) ist, können durch Behandlung der Säurechloridzwischenprodukte aus der Herstellung der Hydroxamsäuren (59) mit Ar-SO&sub2;NHNa hergestellt werden. Wahlweise können diese Acylsulfonamide (59a) aus den Carbonsäuren (10) über die entsprechenden N,N- Diphenylcarbamoylanhydride (10a) wie durch F. J. Brown et al. in Eur. Pat. Appl. EP-199 543 (siehe Schema 8) beschrieben hergestellt werden. Schema 9
  • Anilinzwischenprodukte (3) werden im US-Patent Nr. 4 355 040 offenbart und können aus der entsprechenden Nitrovorläuferverbindung durch Reduktion erhalten werden. Eine Vielfalt von Reduktionsverfahren, wie etwa Eisen/Essigsäure, D. C. Owsley, J. J. Bloomfield, Synthesis, 118 (1977), Zinn(II)-chlorid, F. D. Bellamy, Tet. Lett., 839 (1984), oder die vorsichtige Hydrierung über einem Metallkatalysator wie etwa Palladium, kann verwendet werden.
  • Wie in Schema 9 dargestellt können Anilinzwischenprodukte von N- Benzylimidazolen auch aus der entsprechenden Carbonsäure (10) oder dem Säurechlorid über eine Curtius-Umlagerung eines Acylazidzwischenprodukts (60) hergestellt werden. Modernere Verfahren schließen das Verwenden von Diphenylphosphorylazid als Azidquelle, T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamada, J. Am. Chem. Soc., 94, 6203 (1972), und das Abfangen des durch die Curtius- Umlagerung erzeugten Isocyanatzwischenprodukts (61) mit 2-Trimethylsilylethanol und Spalten des sich daraus ergebenden Carbamats (62) mit Fluorid unter Freisetzen des Amins (63), T. L. Capson und C. D. Poulter, Tet. Lett., 25, 3515 (1984), ein. Dem Fachmann vertraute, klassische Verfahren können ebenfalls eingesetzt werden.
  • Verbindungen, worin R¹ -SO&sub2;NH&sub2; ist, können wie in Schema 10 dargestellt hergestellt werden: Schema 10
  • Sulfonamidverbindungen (65) können durch Umsetzen eines Arylsulfonylchlorids (64) mit Ammoniak oder seinem Äquivalent hergestellt werden. Unsubstituierte Arylsulfonamide werden durch Reaktion mit Ammoniak in wäßriger Lösung oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, F. H. Bergheim und W. Braker, J. Am. Chem. Soc., 66, 1459 (1944), oder mit trockenem gepulvertem Ammoniumcarbonat hergestellt, E. H. Huntress und J. S. Autenrieth, J. Am. Chem. Soc., 63, 3446 (1941), E. H. Huntress und F. H. Carten, J. Am. Chem. Soc., 62, 511 (1940).
  • Der Sulfonylchloridvorläufer kann direkt durch Chlorsulfonierung mit Chlorsulfonsäure am aromatischen Ring, E. H. Huntress und F. H. Carten, ibid., E. E. Gilbert, op. cit., 84, oder durch Umsetzen des entsprechenden aromatischen Diazoniumchloridsalzes (53) mit Schwefeldioxid in Anwesenheit eines Kupferkatalysators, H. Meerwein et al., J. Prakt. Chem., [ii], 152, 251 (1939), oder durch Umsetzen der aromatischen Sulfonsäure (46) mit PCl&sub5; oder POCl&sub3;, C. M. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur, John Wiley, 459 (1948), hergestellt werden.
  • Verknüpfte Esterverbindungen der Formel (I), worin R¹ -CO&sub2;CH(R²&sup4;)O R²¹ ist, können durch in der Penicillin- und Cephalosporinchemie wohlbekannte Verfahren hergestellt werden. Ziel ist es, Materialien bereitzustellen, die lipophiler sind und die durch einen raschen Übergang vom Darm in den Blutstrom oral verwendbar sind und welche anschließend mit genügend schneller Geschwindigkeit unter Liefern therapeutisch brauchbarer Konzentrationen der aktiven Carbonsäureform gespalten werden. Die folgenden Übersichtsartikel und die darin zitierten Literaturstellen erörtern dieses Konzept und die beim Herstellen derartiger Verbindungen beteiligte Chemie; V. J. Stella et al., Drugs, 29, 455-473 (1985), H. Ferres, Drugs of Today, 19 (9), 499-538 (1983), A. A. Sirkula, Ann. Repts. Med. Chem., 10, 306- 315 (1975).
  • Experimentelle Verfahren, die zur Herstellung chemisch stabiler, verknüpfter Ester anwendbar sind, werden durch die Gleichungen a-e von Schema 11 veranschaulicht. Schema 11 G. Franchesi et al., J. Antibiotics J. Budavin, US-Patent B. Daehne et al., GB-Patent Ferres, Chem. Ind., Clayton et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy
  • In den Gleichungen a-e:
  • Verbindungen der Formel I, worin R¹ -C(CF&sub3;)&sub2;OH ist, können wie in Schema 12 dargestellt hergestellt werden. Schema 12
  • Hexafluorisopropanolverbindungen (72) können durch Behandlung von Arylsilan (71) mit 1-5 Äquivalenten Hexafluoraceton in einem Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid bei von etwa -50º bis 25 ºC reichenden Temperaturen über einen Zeitraum von 2-10 Stunden hergestellt werden. Das erforderliche Arylsilan (71) kann mittels dem Fachmann bekannter Verfahren, wie etwa die in Kapitel 10 von Butterworths "Silicon in Organic Chemistry" beschriebenen Verfahren, hergestellt werden. Schema 13 reduktive Aminierung
  • Wie in Schema 13 dargestellt kann Verbindung (73), in welcher X = -NHCO und R¹³ = -COOH, leicht zum Beispiel durch Umsetzen des Anilinvorläufers (63) mit einem Phthalsäureanhydridderivat in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Benzol, Chloroform, Essigsäureethylester usw., hergestellt werden. Oft fällt das Carbonsäureprodukt aus, während die Reaktionsteilnehmer zurückbleiben; M. L. Sherrill, F. L. Schaeffer, E. P. Shoyer, J. Am. Chem. Soc., 50, 474 (1928).
  • Wenn R¹³ = NHSO&sub2;CH&sub3;, NHSO&sub2;CF&sub3; oder Tetrazolyl (oder eine Vielfalt anderer Carbonsäureäquivalente), kann Verbindung (73) durch Umsetzen von Anilin (63) mit dem erforderlichen Säurechlorid entweder durch ein Schotten-Baumann-Verfahren oder einfach durch Rühren in einem Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid in Anwesenheit einer Base wie etwa Natriumbicarbonat, Pyridin oder Triethylamin erhalten werden.
  • Ähnlich kann Anilin (63) durch eine Vielfalt Reaktionen zur Bildung einer Peptidbindung, wie etwa DCC-Kupplung, Azidkupplung, Synthese mit gemischten Anhydriden oder irgendein anderes dem Fachmann vertrautes Verfahren, gekuppelt werden.
  • Die Anilinderivate (63) gehen mit Aldehyden und Ketonen eine reduktive Aminierung unter Bilden sekundärer Amine (74) ein. So wird das Anilin zuerst mit der Carbonylverbindung in Anwesenheit eines Dehydratisierungskatalysators wie etwa Molekularsiebe oder p-Toluolsulfonsäure gerührt. Danach wird das sich daraus ergebende Imin mit einem Borhydrid-Reduktionsmittel wie etwa Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid zum Amin reduziert. Standardreagenzien zur katalytischen Hydrierung wie etwa Wasserstoff und Palladium/Kohle können ebenfalls eingesetzt werden.
  • Wahlweise kann das Anilin (63) durch Reaktion mit Ameisensäureethylester gefolgt von der Reduktion mit zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid unter Herstellen des N-Methylderivats (74) monoalkyliert werden. Die Aniline (74) können wiederum mit Carbonsäureanhydriden und Säurechloriden oder Carbonsäuren durch irgendeines der vorstehend beschriebenen Kupplungsverfahren unter Liefern von (73), worin X = -N(CH&sub3;)CO-, umgesetzt werden.
  • Anilin (63) oder (74) oder andere Anilinzwischenprodukte, bei denen sich die Aminogruppe an einem anderen aromatischen Ring befindet, reagieren zum Beispiel auch mit anderen Anhydriden unter Bilden von Amid-Carbonsäurederivaten der Formel (75). So werden zum Beispiel Maleinanhydrid, 2,3-Naphthalindicarbonsäureanhydrid und Diphenanhydrid in einer zu Phthalanhydrid ähnlichen Weise mit Anilin (63) oder (74) unter Liefern der Carbonsäuren (76), (77) beziehungsweise (78) umgesetzt.
  • Die Phthalimidderivate von Anilin (63) können durch eine Vielfalt Verfahren, vorzugsweise durch Rühren von Anilin (63) mit Phthalanhydrid in Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 20ºC und Rückfluß, G. Wanag, A. Veinbergs, Ber., 75, 1558 (1942), oder durch Rühren von (63) mit Phthaloylchlorid, einer Base wie etwa Triethylamin und einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Anilin (63) kann vorzugsweise durch sein Umsetzen mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Trifluoracetanhydrid und einer Base wie etwa Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid bei -78ºC, gefolgt vom Erwärmen auf Raumtemperatur in sein Trifluormethansulfonamidderivat oder sein Trifluoracetamidoderivat überführt werden.
  • Verbindungen der Struktur (I), worin X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, die als (80) dargestellt werden, können, wie in Schema 14 dargestellt, hergestellt werden. Schema 14 Y = Cl, Br, OTs, OMs Halogenierung Schema 14 (Fortsetzung)
  • Gleichung a) veranschaulicht, daß die Biphenylverbindungen (80) durch Alkylierung von Imidazol (1) mit der entsprechenden Halogenmethylbiphenylverbindung (79) durch das in Schema 1 beschriebene allgemeine Verfahren hergestellt werden können.
  • Die erforderlichen Halogenmethylbiphenylzwischenprodukte (79) werden durch Ullmann-Kupplung von (81) und (82) wie in "Organic Reactions", 2, 6 (1944), beschrieben unter Liefern der Zwischenprodukte (83) hergestellt, welche wiederum halogeniert werden. Die Halogenierung kann durch 1-6 Stunden Erhitzen von (83) unter Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Tetrachlorkohlenstoff in Anwesenheit eines N-Halogensuccinimids und eines Initiators wie etwa Azobisisobutyronitril (Gleichung b) bewerkstelligt werden.
  • Wie in Gleichung c) dargestellt, können Derivate des Zwischenprodukts (83), bei denen sich R¹³ in der 2'-Stellung befindet (83a), auch durch das in J. Org. Chem., 41, 1320 (1976), beschriebene Verfahren, das heißt der Diels-Alder-Addition eines 1,3-Butadiens an ein Styrol (84), gefolgt von der Aromatisierung des Zwischenprodukts (85), hergestellt werden.
  • Wahlweise können die substituierten Biphenylvorläufer (83, worin R¹³ = COOH) und ihre Ester (89) wie in Gleichung d) veranschaulicht hergestellt werden, was Oxazolinverbindungen als Schlüsselzwischenprodukte umfaßt, A. I. Meyers und E. D. Mihelich, J. Am. Chem. Soc., 97, 7383 (1975).
  • Wie weiter in Gleichung e) dargestellt wird, liefert die nickelkatalysierte Kreuzkupplung eines Arylzinkhalogenids mit einem Halogenbenzonitril ein Biphenylnitril, das wiederum durch Standardverfahren unter Liefern von Säure 88 hydrolysiert werden kann.
  • Die substituierten Biphenyltetrazole (83, worin R¹³ =
  • können aus den Nitrilvorläufern (R¹³ = CN) durch die in Schema 1, Gleichung c) und Schema 15, Gleichung c) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zum Herstellen von Tetrazolen wird jedoch in Schema 15, Gleichung a) und b) beschrieben. Verbindungen (90) können wie in Gleichung a) durch die 1,3-dipolare Cycloaddition von Trialkylzinn- oder Triphenylzinnaziden an das geeignet substituierte Nitril (83) hergestellt werden. Alkyl ist als normales Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Cyclohexyl definiert. Ein Beispiel dieser Technik wird von S. Kozima et al., J. Organometallic chemistry, 337 (1971), beschrieben. Die erforderlichen Trialkyl- oder Triarylzinnazide werden aus den erforderlichen handelsüblichen Trialkyl- oder Triarylzinnchlorid und Natriumazid hergestellt. Die Trialkyl- oder Triarylzinngruppe wird durch saure oder basische Hydrolyse entfernt und das Tetrazol kann durch Reaktion mit Tritylchlorid und Triethylamin unter Ergeben von (91) mit der Tritylgruppe geschützt werden. Die zuvor hierin beschriebene Bromierung mit N-Bromsuccinimid und Dibenzoylperoxid liefert Verbindung (92). Die Alkylierung von (1) mit dem geeignet substituierten Benzylhalogenid unter Verwenden zuvor beschriebener Verbindungen, gefolgt vom Entschützen der Tritylgruppe durch Hydrolyse liefert (80, R¹³ = Tetrazol). Andere Schutzgruppen wie etwa p-Nitrobenzyl und 1- Ethoxyethyl können anstatt der Tritylgruppe zum Schützen der Tetrazolstruktureinheit verwendet werden. Sowohl diese Gruppen als auch die Tritylgruppe können durch in Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience (1980), beschriebene Verfahren eingeführt und entfernt werden. Schema 15 R = Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl Phenyl Schema 15 (Fortsetzung) Entschützen (R¹³ = Tetrazol)
  • Verbindungen der Struktur 93-95, bei denen X eine -O-, -S- oder Bindung
  • ist, können wie in Schema 16 dargestellt durch Alkylierung von Imidazol (1) mit dem entsprechenden Benzylhalogenid (96) hergestellt werden. Schema 16
  • Der als Alkylierungsmittel in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Halogenmethyldiphenylether (109) wird wie in Gleichung b) dargestellt hergestellt. Eine in Russian Chemical Reviews, 43, 679 (1974), beschriebene Ullmann-Etherkondensation des Phenols (97) und einer Halogenbenzoesäure liefert das Säurezwischenprodukt (101). Die Überführung von (101) in (109) wird durch Veresterung mit Diazomethan unter Liefern von (105), gefolgt von der Halogenierung unter Einsetzen des bei der Herstellung von (79) verwendeten Verfahrens bewerkstelligt. Das Diphenylsulfid (110) und das Diphenylamin (111) können aus dem geeigneten Thiophenol (98) oder Anilin (99) durch dieses Verfahren hergestellt werden.
  • Das tertiäre Diphenylamin (112) kann aus dem sekundären Anilin (100) durch das vorstehende Verfahren hergestellt werden. Wahlweise kann (107) durch eines der folgenden Verfahren alkyliert werden: 1) direkte Alkylierung von (107) mit R²&sup6;L, worin L eine Abgangsgruppe wie etwa ein Halogen oder Tosylat ist, unter Einsetzen von in Tetrahedron Letters, 24, 5907 (1983), beschriebenen Phasen-Transfer-Bedingungen und Ultraschall, 2) Behandlung von (107) mit 1-1,5 Äquivalenten eines geeigneten Aldehyds und 0,5-5,0 Äquivalenten Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel wie etwa Methanol 1-24 Stunden bei 25ºC und einem pH von 3-6 oder 3) reduktive Aminierung von (107) unter Einsetzen einer geeigneten Carbonsäure und Natriumborhydrid wie in J. Am. Chem. Soc., 96, 7812 (1974), beschrieben. Das tertiäre Amin (108) wird anschließend durch das zuvor beschriebene Verfahren unter Ergeben von (112) halogeniert. Schema 17 Base Halogenid
  • Verbindungen der Struktur (73), bei denen X -CO- ist, werden wie in Schema 17 dargestellt durch Alkylierung von Imidazol (1) mit den erforderlichen Benzoylbenzylhalogeniden hergestellt. Zum Beispiel werden Ester (113), bei denen R¹³ 2-CO&sub2;CH&sub3; ist, durch Alkylierung von Imidazol (1) mit dem Carbomethoxybenzoylbenzylhalogenid (114) hergestellt. Ester (113) kann durch eine Vielfalt Verfahren einschließlich der Hydrolyse mit einer Base wie etwa Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel wie etwa Methanol/H&sub2;O bei einer Temperatur von 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert werden.
  • Carbalkoxybenzoylbenzylhalogenide (114) werden durch benzylische Halogenierung des entsprechenden Toluoylbenzolvorläufers durch eine Vielfalt hierin zuvor beschriebener Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann 2-(4-Methylbenzoyl)benzoesäuremethylester (115) 2-48 Stunden mit N-Bromsuccinimid, Benzoylperoxid und Tetrachlorkohlenstoff zum Herbeiführen der benzylischen Bromierung unter Rückfluß erhitzt werden. Schema 18
  • Wie in Schema 18 dargestellt können die Toluoylketone (73, worin X = CO) weiter in eine Vielfalt Ketonderivate einschließlich Verbindungen umgewandelt werden, bei denen X
  • ist.
  • Die Reaktion von Keton (73a) mit einem Hydroxylamin oder einem geeignet substituierten Hydrazin ergibt die erforderlichen Oxime (112) und Hydrazone (118). Die Reaktion mit Alkoholen in Anwesenheit eines sauren Katalysators unter Entfernen von Wasser ergibt Ketale (119). Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, einem Metallborhydrid, Zink/Essigsäure oder katalytische Hydrierung ergibt den entsprechenden Alkohol (120) oder die vollständig reduzierte Methylenverbindung (121). Diese Alkohole können durch eine Vielfalt Anhydride oder Säurehalogenide in Anwesenheit einer Base mit oder ohne Lösungsmittel unter Ergeben des entsprechenden Esters (122) acyliert werden. Die Alkohole (120) können durch Reaktion des Metallalkoxids mit einem Alkylhalogenid, Mesylat oder Tosylat in dem geeigneten Lösungsmittel oder durch Behandlung mit einer Mineralsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel oder durch Reaktion des Alkohols mit Diazomethan wie in G. Hilgetag und A. Martini, "Preparative Organic Chemistry", John Wiley, New York, 355-368 (1972), beschrieben in ihre entsprechenden Ether (123) überführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin X -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;- und -NHCH&sub2;- ist, werden wie in Schema 19 dargestellt hergestellt. Schema 19 reduktive Aminierung
  • Wie in Schema 19, Gleichung a, veranschaulicht, liefert die Hydrolyse von Benzylether (124) oder Methylether (125) die Hydroxyverbindung (126) die mit dem entsprechenden Benzylhalogenid unter Ergeben von (127) alkyliert werden kann. Im Fall des Methylethers (125) kann der Hydrolyseschritt durch 1-10 Stunden Erhitzen des Ethers in 20-60% Bromwasserstoffsäure auf Temperaturen von 50º-150ºC oder 10-50 Stunden Erhitzen auf 50º-90ºC in Acetonitril mit 1-5 Äquivalenten Trimethylsilyliodid, gefolgt von der Behandlung mit Wasser, ausgeführt werden. Die Hydrolyse kann auch durch 1-10 Stunden Behandlung mit 1-2 Aquivalenten Bortribromid in Methylenchlorid bei 10º-30ºC, gefolgt von der Behandlung mit Wasser oder durch 1-20 Stunden Behandlung mit einer Säure wie etwa Aluminiumchlorid und 3-30 Äquivalenten einer schwefelhaltigen Verbindung wie etwa Thiophenol, Ethandithiol oder Dimethyldisulfid in Methylenahlond bei 0-30ºC, gefolgt von der Behandlung mit Wasser durchgeführt werden. Bei Verbindung (124) kann die Hydrolyse durch 0,2-1 Stunden Erhitzen unter Rückfluß in Trifluoressigsäure oder durch katalytische Hydrogenolyse in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie etwa 10% Palladium auf Kohle bewerkstelligt werden. Deprotonierung von (126) mit einer Base, wie etwa Natriummethoxid, Natriumhydrid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur, gefolgt von 2-20 Stunden Alkylierung mit einem geeigneten Benzylhalogenid bei 25ºC liefert wie in Gleichung a dargestellt Ether der Formel (127).
  • Das Sulfid (129) kann aus dem Thiophenol (45) durch das vorstehend zum Herstellen des Ethers (127) aus dem Phenol (126) beschriebene Verfahren hergestellt werden. Das Thiophenol (45) kann zum Beispiel durch Behandlung des Benzylsulfids (128) mit Natrium in flüssigem Ammoniak hergestellt werden.
  • Das Amin (130) kann wie in Gleichung c dargestellt aus dem Anilin (63) hergestellt werden, das selbst aus der Reduktion der entsprechenden p-Nitroverbindung (3a) erhältlich ist, die zuvor beschrieben worden ist. Die reduktive Aminierung kann durch dasselbe Verfahren wie in Schema 13 für die Herstellung von Verbindung (74) beschrieben durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin die X-Verknüpfung -CH=CH-, -CH&sub2;CH&sub2;- und
  • ist, werden wie in Schema 20 dargestellt hergestellt. Schema 20
  • Das cis- oder trans-Stilben (132) kann durch Einsetzen einer Wittig-Reaktion zwischen dem Aldehyd (57) und dem Phosphoran (131) erhalten werden.
  • Das Stilben (132) kann leicht zum Beispiel durch katalytische Hydrierung unter Einsetzen eines heterogenen Katalysators wie etwa Palladium/Kohle oder Platin/Kohle oder wahlweise mit einem Homogenkatalysator wie etwa Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid in das gesättigte Derivat (133) überführt werden. Die Reduktion wird 1-24 Stunden in einem Lösungsmittel wie etwa Benzol, Tetrahydrofuran oder Ethanol bei 25ºC unter 1-3 Atmosphären ausgeführt.
  • Das Cyclopropan (134) kann durch Behandeln des Stilbens (132) mit dem Simmons-Smith-Reagenz wie in J. Am. Chem. Soc., 81, 4256 (1959), beschrieben oder durch Behandeln von (132) mit Methylendiiodid und Kupferpulver wie in J. Am. Chem. Soc., 101, 2139 (1979), beschrieben oder durch Behandlung mit dem in J. Am. Chem. Soc., 101, 6473 (1979), beschriebenen eisenhaltigen Methylentransferreagenz hergestellt werden.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X -CF&sub2;CH&sub2;-, -CF=CH-, -CH=CF-, -CF=CF- und -CF&sub2;CF&sub2;- ist, wird in Schema 21 gezeigt. Schema 21
  • Die Vinylenfluoride (137) und (140) können durch Reaktion von SF&sub4; oder Et&sub2;NSF&sub3; (DAST) mit dem entsprechenden Keton (135) oder (138) hergestellt werden, bei welchen Ar eine Methylgruppe trägt, die in ein Benzylhalogenid überführbar ist, das zur Bindung an einen Imidazolstickstoff geeignet ist, und Ar' eine Cyano-, Nitro-, Ester- oder andere geeignete Gruppe ist, die nachfolgend in CO&sub2;H, NHSO&sub2;CF&sub3; usw. überführt werden kann. Das zuerst gebildete Difluorethylen (136) und (139) kann in einem unpolaren Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid gebildet werden und nachfolgend mittels Aluminiumoxid in das Vinylenfluand überführt werden oder direkt durch Ausführen der Reaktion in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, Diglyme oder N-Methylpyrrolidon in Anwesenheit von Mineralsäure in das ungesattigte Fluorid überführt werden; [Gleichung a und b]. Experimentelle Einzelheiten derartiger Verfahren finden sich bei D. R. Strobach und G. A. Boswell, J. Org. Chem., 36, 818 (1971); G. A. Boswell, US-Patente 3 413 321 (1968) und 4 212 515 (1980)
  • Wie in Gleichung c) dargestellt, kann ein geeigneter Benzoinether (141) ähnlich in das entsprechende 1,2-Difluorstilben (143) überführt werden. Ähnlich wie in Gleichung d) dargestellt kann ein geeignetes Benzil (144) mittels DAST oder SF&sub4; in ein Tetrafluordiarylethylen (145) überführt werden. Experimentelle Einzelheiten werden bei M. E. Christy et al., J. Med. Chem., 20 (3), 421-430 (1977), beschrieben.
  • Verbindungen der Formel 1, bei denen X =
  • -CH&sub2;C-, -CH&sub2;S-, -CH&sub2;NH- können wie in Schema 22 dargestellt hergestellt werden. Schema 22 Schützen falls nötig P = Schutzgruppe (falls notig) Entschützen
  • Wie zuvor beschrieben kann Säure (10) durch Alkylieren des entsprechenden Imidazols mit 4-Chlormethylbenzoesäuremethylester in Anwesenheit einer Base wie etwa Kaliumcarbonat in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, gefolgt von der Hydrolyse des sich daraus ergebenden Esters hergestellt werden. Verbindung (10) kann durch Reaktion mit dem erforderlichen Amin (146) (R¹³ kann geschützt und nachfolgend entschützt werden müssen) und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Methylenchlorid [J. R. Beek et al, J. Am. Chem. Soc., 90, 4706 (1968)] oder durch Reaktion mit Tosylchlorid in Pyridin [J. H. Brewster und C. J. Ciotti, Jr., J. Am. Chem. Soc., 77, 6214 (1955)] in (148) überführt werden. Noch ein weiteres Verfahren beinhaltet die Überführung einer Carbonsäure (10) in ihr Säurechlorid mit zum Beispiel Thionylchlorid gefolgt von der Reaktion mit dem Amin in wäßriger Base (Schotten-Baumann-Bedingungen) oder in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säurefängers wie etwa NaHCO&sub3;, Pyridin oder Triethylamin oder durch andere Verfahren, von denen bekannt ist, daß sie eine Amidbindung zwischen einer aromatischen Säure und einem Amin bilden.
  • Die Verbindungen, bei denen X = -CH&sub2;O-, -CH&sub2;S- und -CH&sub2;NH&sub2;-, können wie in Weg b dargestellt hergestellt werden. Der Ester (149) wird mit einem Reduktionsmittel wie etwa Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Bilden des Alkohols (150) reduziert, welcher anschließend mit Tosylchlorid in Pyridin unter Bilden von Tosylat (151) umgesetzt werden kann, welches wiederum in Anwesenheit einer Base mit einem entsprechenden Phenol (152), Thiophenol (153) oder Anilin (146, worin R²³ = H) unter Bilden von Verbindungen (154), (155) oder (156) umgesetzt wird. Dies kann erneut erfordern, daß R¹³ mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird, es versteht sich jedoch für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese, daß wegen spezieller funktioneller Gruppen notwendige Abänderungen inbegriffen sind.
  • Wahlweise kann der Alkohol (150) mit SOCl&sub2;, (COCl)&sub2; usw. in das entsprechende Halogenid überführt werden und das sich daraus ergebende Halogenid kann anschließend mit einem Phenol, Thiophenol oder Anilin in Anwesenheit einer Base unter Bilden der gewünschten Verbindung umgesetzt werden, in der X -CH&sub2;Os-, -CH&sub2;S- beziehungsweise -CH&sub2;NH- ist. Schema 23 Base Lösungsmittel
  • Verbindungen der Formel (I), worin X = -SO&sub2;NR²³- und -NR²³SO&sub2;- können wie in Schema 23 dargestellt hergestellt werden. Wie in Gleichung a dargestellt, kann das Sulfonylchloridderivat (157) mit dem Anilinderivat (158) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säurefängers wie etwa Natriumbicarbonat, Triethylamin oder Pyridin oder unter Schotten-Baumann-ähnlichen Bedingungen unter Ergeben von (159) umgesetzt werden. Das Sulfonylchloridderivat (157) kann wie früher beschrieben durch Sulfonierung des entsprechenden Benzylderivats, gefolgt von der Reaktion mit PCl&sub5; oder POCl&sub3; erhalten werden. Ähnlich kann Anilin (74) in derselben Weise wie vorstehend beschrieben mit dem Sulfonylchloridderivat (160) unter Ergeben von (161) umgesetzt werden.
  • Schema 24 zeigt die Herstellung von Furananaloga der Biphenylverbindungen (80). So können der α-Ketoester (162), W. Wierenga und H. I. Skulnick, J. Org. Chem., 44, 310 (1979), oder das entsprechende Nitril (E = CN) leicht durch bereits erwähnte Standardverfahren durch ein Alkylbromidderivat unter Ergeben von (163) alkyliert werden. Die Alkenstruktureinheit von (163) kann nachfolgend durch Oxidation zum Beispiel mit Osmiumtetroxid, Fieser und Fieser, Bd. 1, S. 812 (Lemieux-Johnson-Oxidation), unter Liefern der dicarbonylhaltigen Verbindung (164) gespalten werden. Cyclisierung in Mineralsäuren, saures Ionenaustauschharz, POCl&sub3;/Pyridin oder Trifluoracetanhydrid mit einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure liefert das Furan (165, Z = O). Die Reaktion von (164) mit P&sub4;S&sub1;&sub0; liefert zum Beispiel das entsprechende Thiophen (165, Z = S). Die Reaktion von (164) mit einem Amin in Benzol unter Rückfluß unter azeotropem Entfernen von Wasser oder durch Verwenden von Molekularsieb unter Absorbieren des Wassers liefert das entsprechende Pyrrol (165, Z = NR¹¹). Verbindung (166) kann aus (165) durch bereits beschriebene Standardverfahren hergestellt werden. Schema 24
  • Verbindungen, bei denen eine Methylengruppe zwischen dem endständigen aromatischen Ring und der Säurefunkionalität eingefügt ist, können wie in Schema 25, Gleichung a), dargestellt hergestellt werden. So ergibt die Reduktion von Ester (167) mit zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid Alkohol (168). Die Überführung von (168) in das Chlorid (169) mit Thionylchlorid, gefolgt von der Reaktion mit dem Cyanidanion wie zuvor beschrieben liefert das Nitril (170). Verbindung (170) kann durch bereits beschriebene Verfahren zu Carbonsäure (121) hydrolysiert werden oder mit einem Stickstoffwasserstoffsäureäquivalent unter Herstellen von Tetrazol (172) umgesetzt werden.
  • Verbindungen, bei denen R¹³ eine saure funktionelle Gruppe eines Trifluormethylsulfonylhydrazids ist, wurden durch das in Gleichung b) beschriebene Verfahren hergestellt. Das heißt, die Überführung von Ester (167) in das Hydrazid (173) durch eine Standardhydrazinolyse, gefolgt von der Reaktion mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid liefert die Hydrazide (174). Schema 25
  • Die Synthesen von Verbindungen, bei denen R¹³ ein substituiertes und unsubstituiertes 1,2,3-Triazol ist, werden in Schema 26 beschrieben. So ergibt die Reduktion von Ester (175) mit einem Reduktionsmittel wie etwa Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid Alkohol (176). Die Oxidation mit MnO&sub2; oder Pyridiniumchlorochromat überführt (176) in Aldehyd (177). Das Nitroethylenderivat (178) wird durch Kondensation von Aldehyd (177) mit Nitromethan in Anwesenheit eines Katalysators hergestellt; R. M. Letcher und M. P. Sammes, J. Chem. Ed., 62, 262 (1985). Die Reaktion von (178) mit Natriumazid liefert das 1,2,3-Triazol (179), (N. S. Zefirov et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1001 (1971), welches durch bereits beschriebene Verfahren in das Produkt (180) umgewandelt werden kann.
  • Aldehyd (177) kann auch über das Sulfon (181) in substituierte 1,2,3-Triazole (183) überführt werden, G. Beck, D. Günther, Chem. Ber., 106, 2758 (1973), gefolgt von der Reaktion mit Natriumazid unter Ergeben des 1,2,3-Triazols (182). Die nachfolgenden Standardbehandlungen führen zu den 1,2,3-Triazolen (183), bei welchen E = CN und CO&sub2;R¹¹. Das Nitrotriazol (183, E = NO&sub2;) kann aus dem ungeschützten Triazol (179, P = H) durch Nitrierung, R. Hüttel et al., Chem. Ber., 88, 1586 (1955), C. L. Habraken und P. Cohen-Fernandes, J. Chem. Soc., 37 (1972), oder aus dem Bromnitroethylenderivat (184), G. Kh. Khisamutdinov et al., Zh. Org. Khim., 11, 2445 (1975), durch Reaktion mit Natriumazid synthetisiert werden.
  • Eine Vielfalt Schutzgruppen, worunter sich die Tritylgruppe befindet, kann bei der Behandlung der vorstehenden Triazole verwendet werden. Diese Gruppe kann durch Reaktion des Triazols mit Triphenylmethylbromid oder -chlorid in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid in Anwesenheit eines Säurefängers wie etwa Triethylamin angebracht werden. Die Tritylgruppe kann später durch Rühren oder Erhitzen unter Rückfluß in einem sauren Medium wie etwa Trifluoressigsäure/Wasser, HCl in Methylenchlorid oder Essigsäure/Wasser entfernt werden. Die Tritylgruppe kann ferner mittels eines Edelmetallkatalysators wie etwa Palladium und Wasserstoff hydrogenolysiert werden. Schema 26 Schützen P = Schutzgruppe
  • Die Synthese der Trifluormethyl-1,2,4-triazole (190) wird in Schema 27 dargestellt. Säurechlorid (186) wird mittels dem Fachmann vertrauter Standardverfahren in Amid (187) überführt. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die 2-Propionitrilgruppe (P = CH&sub2;CH&sub2;CN). Auf diese Weise kann (187, P = CH&sub2;CH&sub2;CN) aus (186) und β-Aminopropionitril unter Schotten-Baumann-ähnlichen Bedingungen mittels wäßriger Base in einem organischen Lösungsmittel zur Hilfe beim Lösen von (186) und (187) synthetisiert werden. Amid (187) wird durch Reaktion mit PCl&sub5; oder Phosgen unter Herstellen eines Iminoylchlorids, welches wiederum mit überschüssigem Hydrazin umgesetzt wird, in Amidrazon (188) überführt. Amidrazon (188) wird mit Trifluoracetanhydrid zum Trifluormethyl-1,2,4- triazol (189) cyclisiert und anschließend durch zuvor beschriebene Bromierung, Alkylierung und Entschützen in 190 überführt. Schema 27 P = Schützgruppe
  • Passende Gruppen R&sup6; können durch viele Verfahren einschließlich der in Schema 28 beschriebenen, welche den Aufbau des Imidazols beschreiben, mannigfaltig eingeführt werden.
  • Die so eingeführten Gruppen R&sup6; können unverändert bleiben oder können gemäß dem Fachmann vertrauter, wie etwa in Schema 28 veranschaulichter Verfahren weiter entwickelt werden, falls sie entsprechend funktionalisiert sind. Schema 28 Schützen
  • Die 2-Alkenylimidazole (201) können durch Bromierung der 2- Alkylimidazole (199), gefolgt von der Bromwasserstoffeliminierung hergestellt werden. Die Bromierung wird vorzugsweise durch 1-4 Stunden UV-Bestrahlung von Imidazol (199) und N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Tetrachlorkohlenstoff bei 25ºC bewerkstelligt. Behandlung des Bromidzwischenprodukts (200) mit einer Base wie etwa DBU, Triethylamin oder Kalium-t-butoxid liefert die trans-2-Alkenylimidazole (201). cis-Alkenylderivate (203) werden aus den trans-Alkenylverbindungen durch Behandlung mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat unter Liefern von Aldehyden (202), gefolgt von der Wittig-Reaktion hergestellt. Schema 29 Bromierung R = Alkyl, Cycloalkyl
  • Wahlweise können Gruppen R&sup6; durch Metallierung eines geschützten Imidazols oder geschützten 2-Methylimidazols, gefolgt von der Addition eines geeigneten Elektrophils wie in Schema 30, Gleichung a) und b) veranschaulicht, eingeführt werden. Die Produkte (Alkohole, Ester, Halogenide, Aldehyde, Alkyle) sind zur weiteren Entwicklung durch dem Fächmann vertraute Verfahren geeignet. Die Metallierung von Imidazolen wird in K. L. Kirk, J. Org. Chem., 43, 4381 (1978); R. J. Sundberg, J. Het. Chem., 14, 517 (1977); J. V. Hay et al., J. Org. Chem., 38, 4379 (1973); B. Iddon, Heterocycles, 23, 417 (1985), beschrieben.
  • Die Kondensation von 2-Methylimidazol und geeigneten Elektrophilen (Gleichung b) mit katalytischer Säure oder Base wie in A. R. Katritzky (Hrsg.), "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Bd. 5, S. 431, Pergamon Press, N. Y., 1984, beschrieben, liefert Produkte, bei denen R&sup6; Alkenyl ist, welche zur weiteren Entwicklung geeignet sind. Schema 30
  • Verschiedene 2-substituierte Imidazole können durch Reaktion eines geschützten 2-Trimethylsilylimidazols mit einem geeigneten Elektrophil durch das von F. H. Pinkerton und S. P. Thames, J. Het. Chem., 91 67 (1972), beschriebene Verfahren hergestellt werden, welche wie gewünscht weiter ausgebaut werden können. Wahlweise kann R&sup6; auch durch nickelkatalysierte Kreuzkupplung von Grignard-Reagenzien mit 2-(Methylthio)imidazolen (Schema 3H) wie von E. Wenkert und T. W. Ferreira, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 840 (1982); E. Wenkert et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 637 (1979), und H. Sugimura und H Takei, Bull. Chem. Soc. Japan, 58, 664 (1985), beschrieben eingeführt werden. Die 2-(Methylthio)imidazole können durch das im deutschen Patent Nr. 2 618 370 und den darin zitierten Literaturstellen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Schema 31
  • Wie in Schema 32-35 dargestellt, kann ein Ausbau von R&sup8; durch in Schema 3, 28 und 30b beschriebene Verfahren und durch dem Fachmann vertraute Kettenverlängerungsverfahren, bei welchen R&sup8; eine reaktionsfähige funktionelle Endgruppe, z.B. -OH, Halogen, -CHO, -CO&sub2;R, -CO&sub2;H, -CH=CH&sub2;, -NH&sub2;,
  • -CN, -C=NH usw. trägt, oder
  • eine Säure oder eines Alkens in einen Aldehyd bewerkstelligt werden.
  • Insbesondere kann die Hydroxymethylgruppe durch Umsetzen mit Thionylchlorid, PCl&sub5; oder mit Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin unter Bilden des entsprechenden Chlorderivats für die Austauschreaktion aktiviert werden. Durch eine ähnliche Reaktion können die Brom- und Iodderivate erhalten werden. Die Hydroxymethylgruppe kann auch durch Bilden der entsprechenden p-Toluolsulfonat-, Methansulfonat- und Trifluormethansulfonatderivate aktiviert werden. Die Hydroxylgruppe kann durch verschiedene Fluorierungsmittel wie etwa DAST wie in Schema 32 dargestellt in ihre entsprechende Fluorverbindung überführt werden. Schema 32
  • Wie auch in Schema 32 dargestellt, kann die Hydroxylgruppe in das Thiolessigsäurederivat (215), J. Y. Gauthier, Tet. Lett., 15 (1986), und durch nachfolgende Hydrolyse in das Thiolderivat (216) überführt werden.
  • Die Hydroxymethylgruppe an Verbindung (17) kann mittels Mangandioxid oder Cerammoniumnitrat leicht zu einer Aldehydgruppe oxidiert werden. Die Aldehydgruppe geht Kettenverlängerungsreaktionen wie etwa die Wittig- und Wittig-Horner-Reaktion ein und geht sowohl mit Grignard- und Lithiumreagenzien als auch mit aktivierte Methylengruppen tragenden Verbindungen typische, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bildende Reaktion ein. Wahlweise kann die Hydroxymethylgruppe direkt zu einer Säurefunktion oxidiert werden, welche wiederum in Ester- und Amidderivate überführt werden kann. Die Ester und Amide können durch Mangandioxidoxidation in Gegenwart von Natriumcyanid und einem Alkohol oder Amin, J. Am. Chem. Soc., 90, 5616 (1968), und J. Chem. Soc. (C), 2355 (1971), direkt aus den Aldehyden hergestellt werden.
  • Wie in Schema 33 dargestellt, kann das Chlor in Verbindung (25) durch das Dialkylmalonesteranion unter Ergeben des entsprechenden Malonesterderivats (217) ausgetauscht werden. Die Verseifung von (217) mit NaOH (oder KOH) ergibt die entsprechende Disäure, die durch Erhitzen auf 120ºC unter Ergeben des entsprechenden Propionsäurederivats (218) decarboxyliert werden kann. Wahlweise kann (218) durch Erhitzen von (217) mit einer Mineralsäure wie etwa HCl oder Schwefelsäure unter Rückfluß direkt erhalten werden. Die freie Säure (218) kann durch Erhitzen in einem Medium aus den verschiedenen Alkoholen und einer katalytischen Menge Mineralsäuren wie etwa HCl oder Schwefelsäure unter Ergeben der entsprechenden Ester (219) verestert werden. Wahlweise können die Ester durch Umsetzen der freien Säure (218) und der entsprechenden Alkohole in Gegenwart von Kupplungsreagenzien wie etwa DDQ oder EEDQ erhalten werden. Eine ähnliche Reaktion mit verschiedenen monosubstituierten und disubstituierten Aminen erzeugt die entsprechenden Amide (220). Eine ähnliche Reaktion mit verschiedenen Mercaptanen erzeugt die entsprechenden Thioester. Schema 33
  • Wie in Schema 34 dargestellt, kann die Chlorgruppe in (25) durch das Natriumsalz oder Kaliumsalz von Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylmercaptanen unter Ergeben der entsprechenden Sulfidderivate (221) ausgetauscht werden. Das Aminderivat (222) kann durch Behandeln von (25) mit Ammoniak oder mit den entsprechenden monosubstituierten Aminen erhalten werden. Wahlweise kann die Chlorgruppe durch Natriumazid unter Ergeben eines Zwischenproduktes ausgetauscht werden, das bei der Reduktion mit H&sub2; über einem Edelmetallkatalysator oder mit einem Reduktionsmittel wie etwa Chrom(II)-chlorid (W. K. Warburton, J. Chem. Soc., 2651 (1961)) (222) liefert, worin R¹&sup0; und R¹¹ Wasserstoff sind. Dieses Amin kann nachfolgend unter Ergeben von Alkylderivaten von (222) mit Alkylhalogeniden alkyliert oder mit Aldehyden und Ketonen reduktiv alkyliert werden. Die Amine (222) werden durch in Schema 34 veranschaulichte und dem Fachmann vertraute Standardverf ahren in die entsprechenden Carbamate (224), Sulfonamide (225), Amide (226) oder Hamstoffe (227) überführt. Die Nitroverbindung (223) kann durch Behandlung von (25) mit Natriumnitrit oder Kaliumnitrit erhalten werden. Das Nitrat (228) kann durch Behandlung von (25) mit AgNO&sub3;, A. F. Ferris et al., J. Am. Chem. Soc., 75, 4078 (1953), synthetisiert werden. Schema 34 Schema 34 (Forts.)
  • Die Reaktion zwischen dem Thiopyridylester (229) und einem geeigneten Grignard-Reagenz erzeugt die Ketone (230). Schema 35 (worin R¹&sup6; = Alkyl, Cycloalkyl, (R = Pyridyl)
  • Wenn, wie in Schema 36 dargestellt, die 4- und/oder 5-Stellung des Imidazols einen Aldehyd (231) enthält, dann können Derivate wie etwa Hydrazone (232) gebildet werden. Die Reaktion mit metallorganischen Reagenzien wie etwa Grignard- oder Alkyl- /Aryllithiumreagenzien liefert Alkohole (223), die wiederum in eine Vielfalt anderer, dem Fachmann vertrauter Funktionalitäten umgewandelt werden können. Schema 36 (X = Halogen)
  • Eine Alkylkette enthaltende Verbindungen (234), die mit 4-((2- Methoxy)phenyl)piperazin (236) substituiert sind, können wie in Schema 37 dargestellt durch Alkylieren von Alkylhalogeniden wie etwa 237 mit dem Piperazinderivat 236 in einem Lösungsmittel wie etwa DMF, Ethanol, DMSO, THF usw. mit oder ohne einen zugesetzten Säurefänger wie etwa Kalium- oder Natriumcarbonat, DBU usw. hergestellt werden. Ein alternatives Verfahren umfaßt die Kupplung von Carbonsäure 238 mit Piperazin 236 mit DCC oder irgendeiner anderen, dem Fachmann vertrauten, eine Amidbindung bildenden Reaktion unter Liefern von 239. Das Amid kann anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid, Red-Al (Lithiumtris(trimethoxyethoxy)aluminiumhydrid), Diboran usw. unter Liefern von 234 reduziert werden. Schema 37
  • Wahlweise kann 239 durch die Bildung eines Stickstoffanions von 236 mit einer starken Base wie etwa n-BuLi, t-BuLi usw, gefolgt von der Reaktion mit Ester 240 hergestellt werden. Schema 38 Li-Salz R = Alkyl oder Aryl
  • Wie in Schema 39 dargestellt, kann Ester 240 durch Veresterung von Säure 238 (dem Fachmann vertraut) oder durch direkte Oxidation von Aldehyd 231 mit NaCN, MnO&sub2; in Methanol (Corey, E. J. et al., J. Am. Chem. Soc. (1968) 90, 5616) erhalten werden. Oxidation von 231 mit NaCN, MnO&sub2;, NH&sub3; in Methanol führt zum entsprechenden Amid 241 (Gilman, N. W., Chem. Comm. (1971) 733). Schema 39 R = Alkyl R' = H oder Alkyl
  • Die Verseifung von Ester 240 führt zur Carbonsäure 238.
  • Aldehyd 231 kann wiederum aus dem entsprechenden Alkohol 17 durch eine Vielfalt dem Fachmann vertrauter Verfahren einschließlich Pyridiniumchlorchromat-(PCC), Swern- und Cerammoniumnitratoxidationen (CAN) hergestellt werden.
  • Ähnlich kann das nicht-alkylierte Hydroxymethylimidazolderivat 16 durch die vorstehend für den Fall der Alkylierung angeführten Reaktionen Umwandlungen in den Aldehyd, Ester, die Carbonsäure und das Carboxamid eingehen.
  • Die Aldehydfunktionalität an Verbindung 231 kann durch die in Schema 26 beschriebenen Reaktionen in einen Säureheterocyclus überführt werden.
  • Schema 41 veranschaulicht, daß Imidazole, insbesondere die mit elektronenziehenden Gruppen substituierten, als ihre Anionen mit 4-Nitrofluorbenzolen in DMF oder DMSO unter Liefern des N-Phenylimidazols 245 reagieren. Verbindungen wie etwa Aldehyd 242 Ester 243 und Diester 244 reagieren besonders gut. Die Nitrogruppe kann wie in Schema 13 weiter ausgebaut werden. Schema 40
  • Schema 41 veranschaulicht, daß Imidazol-4,5-dicarbonsäure 246 (durch das Verfahren von R. G. Fargher und F. L. Pyman (J. Chem. Soc. (1919) 115, 217) hergestellt) leicht zum Diester 247 verestert und anschließend durch die zuvor angeführten Verfahren unter Liefern von 248 alkyliert werden kann. Die selektive Reduktion des Diesters zum 4-Carbalkoxy-5-hydroxymethylimidazol 249 wird mit sterisch raumerfüllenden Reduktionsmitteln wie etwa Lithiumtri-t-butoxyaluminiumhydrid bewerkstelligt. Ester 248 und 249 können durch die üblichen, dem Fachmann vertrauten Verfahren verseift werden. Schema 41 Veresterung R = Alkyl
  • Die Verbindungen dieser Erfindung und ihre Herstellung werden durch die folgenden Beispiele, die keine Begrenzung der Erfindung darstellen, weiter verständlich. In diesen Beispielen sind solange nicht anders angegeben alle Temperaturen in Grad Celsius und Prozentwerte sind in Gewicht.
    • Beispiel 1 TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-(4-cyanobenzyl)-5- hydroxymethylimidazol
  • Einer Lösung von 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (hergestellt wie in der US-4 355 040 beschrieben; 3,56 g, 40 mMol, 1 Äq.) in 300 ml Methanol wurde tropfenweise eine frisch hergestellte Natriummethoxidlösung (0,92 g Na, 40 mMol, 1 Äq. in 30 ml MeOH) zugesetzt. Nach 0,5 Stunden Rühren wurde das Methanol im Vakuum entfernt und das sich daraus ergebende Glas wurde in 100 ml DMF gelöst. Diesem Gemisch wurde eine Lösung von α-Brom- p-tolunitril (8,60 g, 44 mMol, 1,1 Äq.) in DMF zugesetzt und der gesamte Inhalt wurde über Nacht unter N&sub2; bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 300 ml Essigsäureethylester und 300 ml H&sub2;O gelöst. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 300 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 unter Ergeben von 6,83 g eines Regioisomers als weißer Feststoff, Schmp. 92,5-98,0º, blitzchromatographiert. NMR (200 MHz,CDCl&sub3;) δ 7.85 (d, 2H, J= 8Hz); 7.13 (d, 2H, J= 8Hz); 5.30 (s, 2H); 4.48 (s, 2H); 2.49 (t, 2H, J= 7Hz); 1.59 (m, 2H); 1.28 (3, 2H); 0.84 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub3;OCl: 303,1138. Gefunden: 303,1124.
  • Die fortgesetzte Elution ergab 3,56 g des zweiten Regioisomers als weißen Feststoff, der nachstehend als erster Eintrag in Tabelle 1 aufgeführt ist.
  • Die nachstehend dargestellten Zwischenprodukte wurden gemäß dem in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Verfahren mittels des geeignet substituierten Imidazols und Benzylhalogenids als Ausgangsmaterial hergestellt oder können hergestellt werden.
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-(4-cyanobenzyl)-5- cyanomethylimidazol
  • Thionylchlorid (3,60 ml, 49 mMol, 5 Äq.) wurde langsam in eine Lösungvon2-Butyl-4-chlor-1-(4-cyanobenzyl)-5-hydroxymethylimidazol (3,0 g, 9,9 mMol, 1 Äquiv.) in der Mindestmenge CHCl&sub3; getropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Toluol (200 ml) suspendiert wurde. Das Toluol wurde am Rotationsverdampfer entfernt und dieses Verfahren wurde erneut wiederholt, um alle Thionylchloridspuren zu entfernen. Das Chlorid wurde anschließend in DMSO (Mindestmenge zum Lösen) gelöst und einer Lösung von Natriumcyanid (2,90 g, 59 mMol, 6 Äq.) in DMSO (200 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht unter N&sub2; bei Raumtemperatur gerührt, wonach 500 ml H&sub2;O zugesetzt wurden, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit 300 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde in Hexan/Essigsäureethylester 4:1 an Kieselgel unter Ergeben von 1,62 g eines hellgelben Feststoffs blitzchromatographiert; Schmp. 109,5- 113,0º; NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,70 (d, 2H, J = 10Hz); 7.12 (d, 2H, J= 10Hz); 3.51 (s, 2H); 2.80 (t, 2H, J= 7Hz); 1.70 (m, 2H); 1.40 (m, 2H); 0.90 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Das Massenspektrum zeigt M&spplus; = 312/314. Masse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;ClN&sub4;: 312,1139, gefunden: 312,1126.
  • Die nachstehend dargestellten Zwischenprodukte wurden gemäß dem in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Verfahren mittels des geeignet substituierten Imidazols und Benzylhalogenids als Ausgangsmaterial hergestellt oder können hergestellt werden.
  • a NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.66 (d, 2H, J= 7Hz); 7.12 (d, 2H) 2, J= 7Hz); 5.15 (s, 2H); 3.69 (s, 2H), 2,56 (t, 2H, J= 7Hz); 1.82 (t von t, 2H) J= 7,7Hz); 1.33 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J= 7Hz).
  • b NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.24 (d, 2H, J= 10Hz); 7.18 (d, 2H, J= 10Hz); 5.20 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 2.55 (t, 2H, J= 7Hz); 1.64 (s, 2H); 1.34 (m, 2H); 0.85 (t, 3H, J= 7Hz).
  • c NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.80 (d, 1H, J= 10Hz); 7.64 (d von d, 1H, J= 10,10Hz); 7.53 (d von d, 1H, J= 10,10Hz); 6.74 (d, 1H, J= 10Hz); 5.37 (s, 2H); 3.64 (s, 2H); 2.55 (t, 2H, J= 7Hz); 1.87 (m, 2H); 1.34 (s, 2H); 0.85 (t, 3H, J= 7Hz).
  • d NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.66 (d, 1H, J= 7Hz); 7.54 (d von d, 1H, J= 7,7Hz); 7.33 (s, 1H); 7.25 (d, 1H, J= 7Hz); 5.25 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.61 (t, 2H, J= 7Hz); 1.69 (m, 2H); 1.35 (m, 2H); 0.91 (t, 3H, J= 7Hz).
    • TEIL C: Herstellung von 2-Butyl-1-(4-carboxybenzyl)-4-chlorimidazol-5-essigsäure
  • 2-Butyl-4-chlor-1-(4-cyanobenzyl)-5-(cyanomethyl)imidazol (0,5 g) und eine Lösung von 12 N HCl/Eisessig 1:1 (10 ml) wurden gemischt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt und die sich daraus ergebenden Feststoffe wurden mit Isopropanol gewaschen und filtriert. Die Mutterlauge wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 unter Ergeben von 60 mg Produkt blitzchromatographiert. Das weitere Spülen der Säule mit Isopropanol, gefolgt von präparativer DSC des eingedampften Rückstands ergab weitere 100 mg Produkt.
  • NMR (200 Hz, DMSO-d&sub6;) δ 7.90 (d, 2H, J= 8Hz); 7.12 (d, 2H, J= 8Hz); 5.30 (s, 2H); 3.08 (s, 2H); 2.50 (t, 2H, J= 7Hz); 1.49 (s, 2H); 1.24 (m, 2H); 0.79 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;O&sub4;: 350,1033, gefunden: 350,1066.
    • Beispiel 2 TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-(4-nitrobenzyl)imidazol-5-essigsäure
  • 2-Butyl-4-chlor-5-(cyanomethyl)-1-(4-nitrobenzyl)imidazol (7,08 9) und ein 1:1-Gemisch von 12 N HCl und Eisessig (175 ml) wurden gemischt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt und Wasser (300 ml) wurde anschließend dem Rückstand zugesetzt. Nach einigen Minuten fiel das Produkt aus und wurde gesammelt und unter Ergeben von 7,35 g Feststoff getrocknet; Schmp. 207,0-210,0º. NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;/CDCl&sub3;) δ 8.20 (d, 2H, J= 10Hz); 7.22 (d, 2H, J= 10Hz); 5.28 (s, 2H); 3.42 (s, 2H); 2.52 (t, 2H, J= 7Hz); 1.84 (m, 2H); 1.34 (m, 2H); 0.88 (t, 3H,
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;; C 54,63; H 5,16; N 11,94; gef.: C 54,52; H 5,05; N 12,21.
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-(4-nitrobenzyl)imidazol-5-essigsäuremethylester
  • 2-Butyl-4-chlor-1-(4-nitrobenzyl)imidazol-5-essigsäure (7,35 g, 20,9 mMol, 1 Äq.), 3,1 M HCl in Dioxan (34,0 ml, 105,4 mMol, 5 Äq.) und 100 ml Methanol wurden gemischt und 7,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid und 1 N NaOH (jeweils 300 ml) aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde zwei weitere Male mit 1 N NaOH (jeweils 300 ml) gewaschen, getrocknet und unter Ergeben von 5,43 g hellrosafarbenem Feststoff eingeengt; Schmp. 97,5-100,0ºC.
  • NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;) δ 8.23 (d, 2H, J= 9Hz); 7.33 (d, 2H, J= 9Hz); 5.50 (s, 2H); 3.73 (s, 2H); 3.40 (d, 3H); 2.66 (t, 2H, J= 7Hz); 1.53 (m, 2H); 1.22 (m, 2H); 0.76 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub4;Cl: 365,1140; gefunden: 365,1158.
  • 2-Butyl-4-chlor-1-(4-nitrobenzyl)imidazol-5-essigsäuremethyl ester wurde auch durch dasin Beispiel 2, Teil B, beschriebene Verfahren aus 2-Butyl-5-chlor-1-(4-nitrabenzyl)imidazol-5-essigsäure hergestellt. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.23 (d, 2H, J= 10Hz); 7.20 (d, 2H, J= 10Hz); 5.21 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.67 (s, 2H); 2.58 (t von t, 2H, J= 7Hz); 1.32 (von t, 2H, J= 7Hz); 0.86 (t, 35, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;: 365,1142; gefunden: 365,1132.
    • TEIL C: 2-Butyl-4-chlor-1-(4-aminobenzyl)imidazol-5-essigsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 2-Butyl-4-chlor-1-(4-nitrobenzyl)imidazol-5- essigsäuremethylester (5,00 g, 13,7 mMol, 1 Äq.), Eisen (2,67 g, 47,8 mMol, 3,5 Äq.), Eisessig (5,47 ml, 95,3 mMol, 7 Äq.) und Methanol (250 ml) wurde 5,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt und fünfmal mit 300 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 75:25 unter Ergeben von 4,53 g goldgelbem Öl chromatographiert, das nach mehreren Tagen Stehen kristallisierte.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 6.72 (d, 2H, J= 7Hz); 6.60 (d, 2H, J= 7Hz); 4.99 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.47 (s, 2H); 2.60 (t, 2H, J= 7Hz); 1.68 (m, 2H); 1.35 (m, 2H); 0.86 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Das Massenspektrum zeigt M&spplus; = 335/337. Masse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub2;Cl: 335,1400; gefunden: 335,1407.
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden durch das in Beispiel 2, Teil C, beschriebene Verfahren aus den entsprechenden Nitrozwischenprodukten hergestellt:
  • a NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 6.85 (d, 2H, J= 7Hz); 6.63 (d, 2H, J= 7Hz); 4.95 (s, 2H); 3.69 (s, 3H); 2.57 (t, 2H, J= 7Hz); 1.59 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.30 ( t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.86 (t, 3H, J= 7Hz).
  • b NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 6.74 (d, 2H, J= 10Hz); 6.60 (d, 2H, J= 10Hz); 4.97 (s, 2H); 4.95 (s, 2H); 3.56 (t, 2H, J= 7Hz); 1.86 (s, 3H); 1.64 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.33 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.85 (t, 3H, J= 7Hz).
  • c NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 6.80 (d, 2H, J= 10Hz); 6.69 (d, 2H, J= 10Hz); 5.05 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 2.56 (t, 2H, J= 7Hz); 1.56 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.26 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.83 (t, 3H, J= 7Hz).
    • TEIL D: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzamido)benzyl]-4-chlorimidazol-5-essigsäuremethylester
  • Eine Chloroformlösung (10 ml) von 2-Butyl-4-chlor-1-(4-aminobenzyl)imidazol-5-essigsäuremethylester (500 mg, 1,5 mMol, 1 Äq.) wurde mit einer Chloroformlösung (10 ml) von Phthalanhydrid (221 mg, 1,5 mMol, 1 Äq.) gemischt. Nach fünf Minuten Rühren bei Raumtemperatur begann das Produkt auszufallen. Nach 24 Stunden wurde das Produkt filtriert, mit der Mindestmenge CHCl&sub3; gewaschen und unter Ergeben von 400 mg eines weißen Feststoffs getrocknet. Nach etwas Eindampfen lieferte die Mutterlauge weitere 220 mg Produkt, von denen beide identische Schmelzpunkte besaßen;
  • Schmp. 109,5 - 112,5º. NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10.37 (S, 1H); 7.85 (d, 2H, J= 8Hz); 7.71-7.50 (m, 5H); 6.96 (d, 2H, J= 10Hz); 5.12 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.49 (s, 3H); 2.55 t, 2, J= 7Hz); 1.52 (m, 2H); 1.27 (m, 2H); 0.83 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Die Carbonsäure konnte mit 1,000 N NaOH unter Bilden des Natriumsalzes titriert werden. Das hochaufgelöste Massenspektrum zeigt M-18 (Verlust von H&sub2;O). Ber. Masse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub5;: 465,1455; gef.: 465,1440.
    • Beispiel 3 TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-5-chlor-1-(4-nitrobenzyl)imidazol-4-essigsäure
  • 2-Butyl-5-chlor-4-cyanomethyl-1-(4-nitrobenzyl)imidazol (4,48 g) wurde durch das in Beispiel 2, Teil A, beschriebene Verfahren in die entsprechende Carbonsäure überführt. Nach Wasserzugabe (300 ml) fiel kein Produkt aus, bis der pH mit konz. Ammoniumhydroxid unter Freisetzen des Imidazols aus seinem HCl-Salz auf etwa 3 erhöht wurde. Die ausgefallenen Feststoffe waren amorph und zum Extrahieren des Produkts wurde Essigsäureethylester (5 x 300 ml) verwendet. Die organischen Schichten wurden getrocknet und unter Ergeben von 3,93 9 eines gelben Feststoffs eingeengt. Umkristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester ergab 3,06 g eines weißen Feststoffs; Schmp. 138,0-139,5º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.25 (d, 2H, J= 10Hz); 7.21 (d, 2H, J= 10Hz); 5.23 (s, 2H); 3.30 (s, 2H); 2.63 (t, 2H, J= 7Hz); 1.63 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.32 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;: C 54,63; H 5,16; N 11,94; gefunden: C 54,75; H 5,29; N 12,14.
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzamido)benzyl]-5-chlorimidazol-4-essigsäuremethylester
  • 2-Butyl-5-chlor-1-(4-nitrobenzyl)imidazol-4-essigsäure (Teil A) wurde durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren in 2-Butyl- 1-[4-(2-carboxybenzamido)benzyl]-5-chlorimidazol-4-essigsäuremethylester überführt; Schmp. 150,5-152,5º.
  • NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;) δ 13.00 (bs,1H); 10.40 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J= 8Hz); 7.67 (d, 2H, J= 8Hz); 7.71-7.52 (m, 3H); 7.02 (d, 2H, J= 8Hz); 5.13 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.52 (s, 2H); 2.59 (t, 2H, J= 7Hz); 2.53 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.28 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.82 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub5; H&sub2;O: 465,1455; gef. 465,1460.
    • Beispiel 4 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-1- (4-nitrobenzyl)imidazol
  • 3-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-(4-nitrobenzyl)imidazol (10,5 g, 32,4 mMol, 1 Äq.), konz. Schwefelsäure (26 ml) und Methanol (300 ml) wurden gemischt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (etwa 300 ml) aufgenommen. Der pH wurde mit 1N NaOH auf 5 eingestellt und anschließend wurde diese wäßrige Portion mit Essigsäureethylester (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 11,57 g bernsteinfarbenem Öl entfernt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.22 (d, 2H, J= 8Hz); 7.15 (d, 2H, J= 8Hz); 5.28 (s, 2H); 4.25 (s, 2H); 3.23 (s, 3H); 2.52 (t, 2H, J= 7Hz); 1.64 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.28 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.81 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub3; (H&sub2;O)0,5: C 55,41; H 6,10; Cl 10,22;
  • gefunden: C 55,21; H 6,22; Cl 9,92.
    • TEIL B: Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2-n-butyl-4-chlor-5- (methoxymethyl)imidazol
  • Einer Lösung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-1-(4-nitrobenzyl)imidazol (11,22 g) in Methanol (100 ml) unter N&sub2; wurde sorgfältig 1,0 g 10 % Palladium auf Aktivkohle zugesetzt. Anschließend wurde 4 Stunden Wasserstoffgas durch die Lösung geblasen. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 9,23 g bernsteinfarbenem Öl entfernt. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ7.99 (s, 1H); 6.78 (d von d, 4H, J= 5,5Hz); 5.05 (s, 2H); 4.24 (s, 2H); 3.27 (s, 3H); 2.59 (t, 2H, J= 7Hz); 1.62 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.32 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.84 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;ClN&sub3;O: 307,1451; gefunden: 307,1460.
    • TEIL C: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzamido)benzyl]-4-chlor-5-(methoxymethyl)imidazol
  • Die vorstehende Verbindung wurde aus 1-(4-Aminobenzyl)-2-n- butyl-4-chlor-5-(methoxymethyl)imidazol (3,00 g, 9,7 mMol, 1 Äq.) und Phthalanhydrid (1,44 g, 9,7 mMol, 1 Äq.) mittels des Verfahrens von Beispiel 2, Teil D, hergestellt. Die Aufarbeitung lieferte 1,71 g eines schmutzigweißen Pulvers, das mit Acetonitril gewaschen wurde. Das unlösliche Material wurde filtriert und unter Liefern von 1,17 g eines weißen Pulvers getrocknet;
  • Schmp. 165,5-166,5ºC. NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 13.01 (m, 1H); 10.39 (s, 1H); 7.87 (d, 1H, J= 7Hz); 7.75-7.48 (m, 5H); 7.03 (d, 2H, J= 8Hz); 5.16 (s, 2H); 4.30 (s, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.54 (t, 2H, J= 7Hz); 1.54 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.83 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub4;: C 63,22; H 5,75; Cl 7,78; gefunden: C 63,54; H 5,76; Cl 7,58.
  • Die in Tabelle 1 dargestellten Beispiele 5-18 wurden durch die in Beispiel 2-4 beschriebenen Verfahren aus dem entsprechend substituierten Anilinderivat und einem geeigneten Anhydrid oder Säurechlorid hergestellt oder können hergestellt werden. Andere Lösungsmittel, wie etwa Benzol oder Essigsäureethylester, können das Chloroform ersetzen. Tabelle 1 Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts)
  • a NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 9.48 (bs, 1H); 7.87-7.61 (m, 2H); 7.5-7.04 (m, 8H); 6.69 (d, 2H, J= 9Hz); 4.98 (s, 2H); 3.45 (s, 3H); 3.40 (s, 2H); 2.56 (m, 2H); 1.48 (s, 2H); 1.26 (m, 2H); 0.72 (t, 3H, J=7Hz).
  • b NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;) δ 11.40 (s,1H); 7.93 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.65 (d, 2H, J=9Hz); 7.52 (m, 2H); 7.07 (d, 2H, J=9Hz); 5.18 (s, 2H); 4.30 (s, 2H); 3.22 (s, 3H); 2.54 (t, 2H J=7Hz); 1.53 (t von t, 2H, J=7, 71:); 1.31 (t von q, 2H, J=7, 7Hz); 0.84 (t, 3H, J=7Hz).
    • Beispiel 19 Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-(4-carboxybenzyl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1- (4-cyanobenzyl)imidazol durch das in Beispiel 2, Teil A, beschriebene Verfahren hergestellt. NMR (200 MHz, CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) δ 7.96 (d, 2H, J= 8Hz); 7.13 (d, 2H, J= 8Hz); 5.33 (s, 2H); 4.40 (s, 2H); 2.50 (t, 2H, J=7Hz); 1.57 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.27 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.85 (t, 3H, J= 7Hz).
    • Beispiel 20 Herstellung von 5-Acetoxymethyl-2-butyl-1-(4-carboxybenzyl)-4- chlorimidazol
  • 2-Butyl-1-(4-carboxybenzyl)-4-chlor-5-(hydroxymethyl)imidazol (2,00 g, 6,2 mMol, 1 Äq.), Acetanhydrid (1,46 ml, 15,5 mMol, 2,5 Äq.), Triethylamin (2,59 ml, 18,6 mMol, 3 Äq.) und THF (50 ml) wurden gemischt und 3 Tage gerührt. Wasser (200 ml) wurde der Lösung zugesetzt und das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt. Der pH wurde mit konz. HCl auf 5 erniedrigt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Ergeben von 2,47 g eines braunen Öls eingeengt. Dieses Produkt (2,16 g) wurde in der Mindestmenge Essigsäureethylester gelöst und Dicydohexylamin (DCHA) (1,18 ml, 1 Äq.) wurde zugesetzt und gemischt. Man ließ die Lösung über Nacht langsam verdampfen. Das so erhaltene DCHA-Salz (1,43 g) wurde anschließend in Essigsäureethylester (100 ml) aufgenommen und mit 1 N HCl (3 x 100 ml), gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Ergeben eines gelben Öls (670 mg) eingeengt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.09 (d, 2H, J= 10Hz); 7.05 (d, 2H, J= 10Hz); 5.20 (s, 2H); 4.98 (s, 2H); 2.58 (t, 2H, J=7Hz); 1.82 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.33 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.86 (t, 3, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;: C 59,26; H 5,80; N 7,68; gefunden: C 58,89; H 6,17; N 7,39. Masse ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;: 364,1200;
  • gefunden: 364,1167.
    • Beispiel 21 Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-[4-(trifluormethylsulfonamido)benzyl]imidazol-5-essigsäuremethylester
  • Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,88 m1, 5,2 mMol, 1 Äq.) in Methylenchlorid (5 ml) wurde in eine Lösung von 2-Butyl-1-(4-aminobenzyl)-4-chlorimidazol-5-essigsäuremethylester (1,74 g, 5,2 mMol, 1 Äq.) und Triethylamin (1,44 ml, 10,4 mMol, 2 Äq.) in 20 ml Methylenchlorid bei -78ºC getropft. Die Lösung wurde 1 Stunde bei -78ºC gehalten, wonach man sie auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion mit Wasser (100 ml) abgebrochen und der pH wurde mit konz. HCl auf 5 eingestellt und das Wäßrige wurde mit Methylenchlorid (5 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingeengt und der Rückstand wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 blitzchromatographiert. Das kristalline Produkt, das sich in der Lösung von Hexan/Essigsäureethylester 1:1 bildete, wurde isoliert (1,03 g), während das Rohprodukt auf die Säule aufgebracht wurde. Chromatographie der Mutterlauge lieferte weitere 1,03 g Titelverbindung als weißen Feststoff; Schmp. 154,0-157,0º. Das Produkt konnte mit 1 Äquivalent 1,000 N NaOH titriert werden. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.32 (d, 2H, J= 10Hz; 6.91 (d, 2H, J=10Hz); 5.15 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.46 (s, 2H); 2.55 (t, 2H, J= 7Hz); 1.56 (m, 2H); 1.26 (m, 2H); 0.72 (t, 3H, J=7Hz).
  • Masse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;SF&sub3;Cl: 467,0890; gefunden: 467,0872.
  • Die in Tabelle 2 beschriebenen Beispiele 22-25 wurden durch das in dem vorstehenden Beispiel beschriebene Verfahren durch Einsetzen des entsprechend substituierten 1-(Aminobenzyl)imidazols hergestellt oder können hergestellt werden, was in einigen Fällen von einer dem Fachmann vertrauten Esterhydrolyse gefolgt wird. Tabelle 2
  • a NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.29 (d, 2H, J= 10Hz); 6.64 (d, 2H, J= 10Hz); 5.11 (s, 2H); 3.45 (s, 2H); 2.56 (t, 2H, J= 7Hz); 1.60 (m, 2H); 1.30 (m, 2H); 0.85 (t, 3H, J= 7Hz)
    • Beispiel 26 Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-5-[(1H-tetrazol-5-yl)methyl]-1- [3-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl]imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-1-(3-cyanobenzyl)-5-(cyanomethyl)imidazol (2,00 g, 6,4 mMol, 1 Äq.), Ammoniumchlorid (0,91 g, 17 mMol, 2,7 Äq.), Natriumazid (1,11 g, 17 mMol, 2,7 Äq.) und DMF (25 ml) wurden gemischt und 24 Stunden bei 80ºC gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) und Methylenchbnd (100 ml) gelöst. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde erneut mit Methylenchlorid extrahiert (2 x 100 ml). Die wäßrige wurde anschließend mit konz. HCl auf pH 3 angesäuert. Der Feststoff, der ausfiel, wurde gesammelt und unter Ergeben von 560 mg Titelverbindung als bhf arbener Feststoff getrocknet; Schmp. 254º (Dunkelfärbung), 258º (Zers.). Als das Produkt mit 1,000 N NaOH titriert wurde, zeigte sich die Anwesenheit von genau zwei Säurefunktionalitäten.
  • NMR (200 MHz&sub3; DMSD-d&sub6;) δ 8.79 (d, 1H, J=7Hz); 7.69 (s, 1H); 7.53 (t, 1H, J= 7Hz); 7.10 (d, 1H, J=7Hz); 5.37 (s, 2H); 4.23 (s, 2H); 2.57 (t, 2H, J= 7Hz); 1.53 (t von t, 2H, J= 7Hz); 1.27 (t von q, 2H, J= 7 Hz); 0.80 (t, 3H, J= 7Hz);
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;ClN&sub1;&sub0;: C 51,19, H 4,80; gefunden: C 51,04, H 4,69.
    • Beispiel 27 Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-5-[(1H-tetrazol-5-yl)methyl]-1- [4-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Butyl-4-chlor-1-(4-cyanobenzyl)- 5-(cyanomethyl)imidazol durch das in Beispiel 26 beschriebene Verfahren hergestellt; Schmp. 228 (dunkel), 229,0-230º (Zers.). Die Titration mit 1,000 N NaOH zeigte die Anwesenheit von genau zwei Säurefunktionalitäten. NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;) δ 7.95 (d, 2, J= 7Hz); 7.13 (d, 2, J= 7Hz); 5.34 (s, 2); 4.23 (s, 2); 2.53 (t, 2, J= 7Hz); 1.50 (t von t, 2, J=7,7Hz); 1.26 (t von q, 2, J=7Hz); 0.79 (t, 3, J= 7Hz); 1R 3420 br, 1930 br, 740
  • Masse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;ClN&sub1;&sub0;: 398,1482; gefunden: 398,1509.
    • Beispiel 28 Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-(4-N-phthalimidobenzyl)imidazol
  • 1-(4-Aminobenzyl)-2-butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)imidazol (1,00 g, 3,4 mMol, 1 Äq.) in 20 ml Methylenchlorid wurde in eine gerührte Lösung von Phthaloylchlorid (0,49 ml, 3,4 mMol, 1 Äq.), Triethylamin (0,95 ml, 6,82 mMol, 2 Äq.) und Methylenchlorid (500 ml) getropft. Nach 11 Tagen wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 unter Ergeben von 240 mg Titelverbindung als hellgelber, glasartiger Feststoff blitzchromatographiert; Schmp. 65,0-73,5º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (nur Schlüsselpeaks) 7.97 (m, 2H); 7.79 (m, 2H); 7.43 (d, 2, J= 10Hz); 7.11 (d, 2H, J= 10Hz); 4.50 (s, 2H); 2.57 (t, 2H, J= 7Hz); 1.67 (m, 2H); 1.34 (m, 2H); 0.87 (t, 3H, J=7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub3;: 423,1349; gefunden: 423,1324.
    • Beispiel 29 Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-(4-N-phthalimidobenzyl)imidazol-5-essigsäuremethylester
  • 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzamido)benzyl]-4-chlorimidazol-5- essigsäuremethylester (1,00 g), Methanol (50 ml) und 3,6 ml 3,1 N HCl in Dioxan wurden 6 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 1 N NaOH (2 x 100 ml) und Kochsalzlösung (1 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 75:25 unter Ergeben von 400 mg eines Öls blitzchromatographiert, das schließlich kristallisierte; Schmp. 141,5-143,0º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.92 (m, 2H); 7.80 (s, 2H); 7.43 (d, 2H, J= 10Hz); 7.08 (d, 2H, J= 10Hz); 5.17 (s, 2H); 3.62 (m, 3H); 3.50 (s, 2H); 2.62 (t, 2H, J=7Hz); 1.71 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.36 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.89 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub4;: 465,1455; gefunden: 465,1440.
    • Beispiel 30 Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-[4-((N-trifluormethansulfonyl)anthranilamido)benzyl]imidazol-5-essigsäuremethylester
  • 1-(4-Aminobenzyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolessigsäuremethylester (1,00 g, 2,98 mMol, 1 Äq.), N-(Trifluormethansulfonyl)anthranoylchlorid, das in der EP-003 836 beschrieben wird, (0,86 g, 2,99 mMol, 1 Äq.), und Natriumbicarbonat (1,25 g, 14,9 mMol, 5 Äq.) wurden gemischt und in 50 ml Methylenchlorid (das Säurechlorid wurde zuletzt zugesetzt) gerührt. Die Reaktion wurde nach 2,5 Stunden durch Filtrieren, Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigsäureethylester/Hexan unter Ergeben von 1,07 g hellgelber Kristalle aufgearbeitet; Schmp. 151,0-152,0º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 9.32 (s, 1H); 8.02 (d, 1H, J= 10Hz); 7.79 (d, 1H, J= 10Hz); 7.56 (d von d, 2H, J= 10, 10Hz); 7.50 (d, 2H, J= 10Hz); 7.78 (d von d, 1H, J= 10, 10Hz); 6.86 (d, 2H, J= 10Hz); 5.10 (s, 2H); 3.58 (s, 3H); 3.45 (s, 2H); 2.45 (t, 2H, J= 7Hz); 1.52 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.22 von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.75 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Die Titration des Produkts mit 1,000 N NaOH zeigt die Anwesenheit von genau einer Säurefunktionalität. Anal. ber. für O&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClF&sub3;N&sub4;O&sub5;S&sub5;: C 51,15; H 4,46; N 9,54; gefunden: C 50,95; H 4,26; N 9,67: Masse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClF&sub3;N&sub4;O&sub5;S: 586,1264; gefunden: 586,1222.
    • Beispiel 31 Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-[4-((N-trifluormethansulfonyl)anthranilamido)benzyl)imidazol-5-essigsäure
  • 2-Butyl-4-chlor-1-[4-((N-trifluormethansulfonyl)anthranilamido)benzyl]imidazol-5-essigsäuremethylester (400 mg, 0,66 mMol, 1 Äq.) wurde in 1,0 N NaOH (0,66 ml, 0,66 mMol, 1 Äq.) 3 Stunden unter N&sub2; gerührt. Der pH wurde mit 1,0 N mMol auf 5 eingestellt und das ausgefallene Produkt wurde gesammelt und unter Liefern von 120 mg Titelverbindung als weißer Feststoff getrocknet. Das NMR-Spektrum zeigt, daß der Methylester fehlt. Das Massenspektrum zeigt den M-CO&sub2;-Peak. Masse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClF&sub3;N&sub4;O&sub3;S: 528,1209; gefunden: 528,1236.
    • Beispiel 32 Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzamido)benzyl]-4- chlorimidazol-5-essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzamido)benzyl]-4-chlorimidazol-5-essigsäuremethylester durch das in Beispiel 31 beschriebene Verfahren hergestellt; Schmp. 170,5- 175,0º.
  • Die Beispiele 33-53 in Tabelle 3 wurden durch die in Beispiel 30 und 31 beschriebenen Verfahren unter Verwenden des entsprechenden Anilins und Säurechlorids als Ausgangsmaterialien hergestellt oder können hergestellt werden. Tabelle 3 Tabelle 3 (Forts.) Tabelle 3 (Forts.) Tabelle 3 (Forts.)
  • a NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.69 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.75 (d, 1H, J= 7Hz); 7.59 (d, 2H, J= 10Hz); 7.55 (d, 1H, J= 7Hz); 7.45 (t, 1H, J= 7Hz); 6.87 (d, 2H, J= 10Hz); 5.06 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.46 (s, 2H); 2.54 (t, 2H, J= 7Hz); 1.55 (t of t, 2H, J= 7,7Hz); 1.24 (t of q, 2H, J= 7,7Hz); 0.78 (t, 3H, J= 7 Hz).
  • b NMR (DMSO-d&sub6;) δ 14.14 (bs, 1H); 13.12 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H, J=9Hz); 7.65 (d, 2H, J=9Hz); 7.82 (s, 1H); 7.48 (d, 1H, J=9Hz); 7.31 (t, 1H, J=9Hz); 7.17 (d, 2H, J=9Hz); 6.98 (t, 1H, J=9Hz); 5.43 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 2.88 (t, 2H, J=7Hz); 1.46 (t of t, 2H, J=7, 7Hz); 1.23 (t of q, 2H, J=7, 7Hz), 0.77 (t, 35, J=7Hz).
    • Beispiel 54 TEIL A: Herstellung von n-Heptansäureethylesterimid-hydrochlorid
  • In eine Lösung von Caprylnitril (30 g, 0,24 Mol) in 25 ml auf 0º gekühltem absolutem Ethanol wurde HCl-Gas (9,6 g, 0,26 Mol) eingeblasen. Nach 7 Tagen bei 0º wurde die viskose Lösung mit 250 ml wasserfreiem Ether verdünnt und das ausgefallene Produkt wurde auf einer groben Fritte saugfiltriert und reichlich mit Ether gewaschen, bevor es zum Entfernen restlichen Lösungsmittels in ein Vakuum verbracht wurde. Das Produkt wurde unter Liefern von 22 g (44%) weißem Feststoff bei 0º unter Stickstoff aufbewahrt. NMR (200 MHz, DMSO- d&sub6;) δ 4.40 (q, 2H, J= 7Hz); 3.30 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 1.40-0.75 (m, 12H).
  • Massenspektrum 172 (M-Cl).
    • TEIL B: Herstellung von 2-Heptyl-5-(hydroxymethyl)imidazol
  • In einen Hochdruckreaktor (Bombe) wurde n-Heptansäureethylesterimid-hydrochlorid (22 g, 0,11 Mol), 1,3-Dihydroxyacetondimer (9,5 g, 0,053 Mol) und flüssiger Ammoniak (60 g, 3,5 Mol) eingebracht. Der Reaktor wurde verschlossen und 12 Stunden auf 70º erhitzt. Das Rohprodukt (24,7 g) wurde durch Blitzchromatographie (Kieselgel, 300 g; EtOAc/EtOH 10:1) unter Ergeben von 12,7 g (61%) hellgelbem Feststoff gereinigt; Schmp. 82-84º.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;/Aceton-d&sub6;) δ 6.75 (s, 1H); 4.50 (s, 2H); 4.50-4.25 (br s, 2H); 2.60 (t, 2H, 8Hz); 1.75-1.60 (m, 2H); 1.40-1.15 (m, 8H); 0.95-0.75 (m, 3H).
  • Massenspektr. 196, 167 (M-Et), 149 (M-Et-H&sub2;O).
    • TEIL C: Herstellung von 4-Chlor-2-heptyl-5-hydroxymethylimidazol
  • Einer Lösung von 2-Heptyl-5-(hydroxymethyl)imidazol (10,0 g, 51 mMol) in EtOH/1,4-Dioxan (1:1, 600 ml) wurde N-Chlorsuccinimid (7,9, 59 mMol) zugesetzt. Nachdem 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der feste Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser (jeweils 300 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Liefern von 12,4 9 Rohprodukt eingeengt. Umkristallisation (EtOAc/Hexan 1:1, 60 ml) ergab 5,7 9 (45%) weiße Kristalle; Schmp. 134-140º.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;/CD&sub3;OD) δ 4.50 (s, 2H); 4.00-3.80 (br s, 2H); 2.65 (t, 2H, 5Hz); 1.80-1.60 (m, 2H); 1.40-1.20 (m, 8H); 0.90-0.80 (m, 3H).
  • Massenspektr. 230.
    • TEIL D: Herstellung von 4-chlor-2-heptyl-5-(hydroxymethyl)-1- (4-nitrobenzyl)imidazol
  • Einer Lösung von 4-Chlor-2-heptyl-5-(hydroxymethyl)imidazol (5,2 g, 20,7 mMol) in trockenem DMF (100 ml) wurde wasserfreies K&sub2;CO&sub3; (4,3 g, 31,1 mMol), gefolgt von 4-Nitrobenzylbromid (5,4 g, 24,9 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde 3-5 Stunden bei 65-70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen EtOAc und H&sub2;O (jeweils 300 ml) enthaltenden Scheidetrichter gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit H&sub2;O (150 ml) gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Ergeben von 9,0 g braunem, rohem Öl eingeengt wurden. Die Chromatographie (450 g Kieselgel, EtOAc/Hexan 1:1) ergab 1,3 g (insgesamt 17%, 35% der Theorie); Schmp. 110-115º.
  • 8.20 (d, 2H, 5Hz); 7.20 (d, 2H, 5Hz); 5.35 (m, 2H); 4.45 (s, 2H); 3.10-3.00 (m, 1H); 2.50 (t, 2H, 5Hz); 1.75-1.50 (m, 2H); 1.40-1.10 (m, 8H); 0.90-0.75 (m, 3H).
  • Massenspektr. 365.
    • TEIL E: Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-4-chlor-2-heptyl-5- hydroxymethylimidazol
  • Einer Lösung von 4-Chlor-2-heptyl-5-hydroxymethyl-1-(4-nitrobenzyl)imidazol (1,00 g, 2,7 mMol) in EtOH (30 ml) und Eisessig (5 ml) wurde Eisenpulver (2,5 g, 44,8 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, während es 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Lösung wurde gekühlt, das Eisen wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde zwischen EtOAc und 20% wssr. K&sub2;CO&sub3; (jeweils 150 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Liefern von 0,8 g gelborangefarbenem Öl eingeengt. Blitzchromatographie (25 g Kieselgel; EtOAc/Hexan 1:1) ergab 0,74 g (80%) gelborangefarbenes Öl. NMR (200 MHz) CDCl&sub3;) δ 6.80-6.60 (ABq, 4H, 7Hz,32Hz); 5.10 (s, 2H); 4.45 (s,2H); 3.75-3.60 (m, 2H); 2.55 (t, 2H, 5Hz); 1.75-1.65 (m, 2H); 1.30-1.15 (s, 8H); 0.00-0.80 (m, 3H).
  • Massenspektr. 335.
    • TEIL F: Herstellung von 4-chlor-2-heptyl-5-hydroxymethyl-1-[4- ((N-trifluormethansulfonyl)anthranilamido)benzyl]imidazol
  • Einer Lösung von 1-(4-Aminobenzyl)-4-chlor-2-heptyl-5-(hydroxymethyl)imidazol (211 mg, 0,63 mMol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde wasserfreies Natriumbicarbonat (263 mg, 3,1 mMol) zugesetzt, gefolgt von N-(Trifluormethansulfonyl)anthranoylchlorid (180 mg, 0,63 mMol). Nach 2 Stunden wurde das Gemisch filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (10 g Kieselgel; EtOAc) unter Liefern von 298 mg (81%) blaßgelbem Feststoff gereinigt; Schmp. 90-95º (Zers.)
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;/CD&sub3;OD) δ 7.75-6.80 (s, 8H); 5.10 (s, 2H); 4.40 (s, 2H); 2.50 (t, 2H, 7Hz); 1.75-1.50 (m, 2H); 1.35-1.15 (s, 8H); 0.95-0.80 (s, 3H).
  • Massenspektr. - aufgrund offensichtlicher Zersetzung wurde kein Massenion beobachtet; 424 (M-NHSO&sub2;CF&sub3;-CH&sub3;).
    • Beispiel 55 TEIL A: Herstellung von 3-Methoxypropionsäureethylesterimidathydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 54, Teil A, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 3-Methoxypropionitril (30 g, 0,35 Mol) und Chlorwasserstoff (14,1 g, 0,39 Mol) in Ethanol (25 ml) wurden 37,7 g (64%) weißer Feststoff erhalten. Massenspektr. 132 (M-Cl).
    • TEIL B: Herstellung von 5-Hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)imidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 54, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 3-Methoxypropionsäureethylesterimidat (36,7 g, 0,22 Mol), 1,3-Dihydroxyacetondimer (19,7 g, 0,11 Mol) und flüssigem Ammoniak (90 g, 5,3 Mol) wurden auf die chromatographie folgend 14,0 g (41%) eines schmutzigweißen Feststoffs erhalten; Schmp. 100-107º.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 6.70 (s, 1H); 4.30 (s, 2H); 3.6 (t, 2H, 5Hz); 3.20 (s, 3H); 2.80 (t, 2H, 5Hz).
  • Massenspektr. 156.
    • TEIL C: Herstellung von 4-Chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)imidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 54, Teil C, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 4-Hydroxymethyl-2-(2- methoxyethyl)imidazol (13,5 g, 81,7 mMol) und N-Chlorsuccinimid (13,8 g, 103 mMol) wurden auf die chromatographie (500 g Kieselgel; EtOAc) folgend 4,8 g (29%) hellgelber Feststoff erhalten; Schmp. 102-108º.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;/CD&sub3;OD) δ 4.50 (m, 2H); 3.85 (m, 4H); 3.40 (s, 3H); 2.90 (t, 2H, 5Hz).
  • Massenspektr. 190
    • TEIL D: Herstellung von 4-Chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-1-(4-nitrobenzyl)imidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 54, Teil D, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 4-Chlor-5-hydroxymethyl- 2-(2-methoxyethyl)imidazol (4,3 g, 22,6 g) wurden 2,2 g (insgesamt 30%, 60% der Theorie) hellgelber Feststoff erhalten; Schmp. 91-95º. NMR (200 MH&sub2;, CDCl&sub3;) δ 8.15 (d, 2H, 8Hz); 7.20 (d, 2H, 8Hz); 5.45 (s, 2H); 4.45 (s, 2H); 3.80 (t, 2H, 5Hz); 3.20 (s, 3H); 3.15 (s, 1H); 2.80 (t, 2H, 5Hz).
  • Massenspektr. 325.
    • TEIL E: Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-4-chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)imidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 54, Teil E, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 4-Chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-1-(4-nitrobenzyl)imidazol (2,2 g, 6,75 mMol) und Eisenpulver (6,7 g, 120 mMol) wurden 1,6 g (80%) hellgelber Feststoff erhalten; Schmp. 164-167º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;/CD&sub3;OD) δ 6.80 (d, 2H, 7Hz); 6.65 (d, 2H, 7Hz); 5.15 (s, 2H); 4.45 (s, 2H); 4.30 (s, 3H); 3.60 (t, 2H, 5Hz); 3.25 (s, 3H); 2.8 (t, 2H, 5Hz).
  • Massenspektr. 295
    • TEIL F: Herstellung von 1-[4-(2-Carboxybenzamido)benzyl]-4- chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)imidazol
  • Einer Acetonitrillösung (12 ml) von 1-(4-Aminobenzyl)-4-chlor-5- hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)imidazol (150 mg, 0,51 mMol) wurde eine Acetonitrillösung (2 ml) von Phthalanhydrid (75 mg, 0,51 mMol) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde ein hellgelber Niederschlag erzeugt. Das Gemisch wurde auf 0º gekühlt, auf einer feinen Fritte saugfiltriert und der Feststoff wurde mit kaltem Acetonitril, Chloroform und schließlich Ether (jeweils 2 ml) unter Liefern von 180 mg (80%) hellohfarbenem Feststoff gewaschen; Schmp. 185-186º (Zers.).
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;/CD&sub3;OD) δ 8.05-6.95 (m, 8H); 5.30 (s, 2H); 4.50 (s, 2H); 3.60 (t, 2H, 5Hz); 3.25 (s, 3H); 2.8 (t, 2H, 5Hz).
  • Massenspektr. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub3; (M-2H&sub2;O): 407, 1037. Gefunden: 407,1031.
    • Beispiel 56 Herstellung von 4-Chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-1-[4- ((N-trifluormethansulfonyl)anthranilamido)benzyl]imidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 54, Teil F, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 1-(4-Aminobenzyl)-4- chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)imidazol (200 mg, 0,68 mMol), N-(Trifluormethansulfonyl)anthranoylchlorid (190 mg, 0,68 mMol) und Natriumbicarbonat (280 mg, 3,3 mMol) in Acetonitril (5 ml) wurden nach Chromatographie (20 g Kieselgel; EtOAc/EtOH 20:1) 300 mg (81%) lohfarbener Feststoff erhalten; Schmp. 75-95º (langsame Zers.); nach DSC ein Fleck.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;/CD&sub3;OD) δ 8.00-6.80 (m, 8H); 5.15 (s, 2H); 4.45 (s, 2H); 3.60 (t, 2H, 5Hz); 3.15 (s, 3H); 2.75 (t, 2H, 5Hz).
  • Die folgenden, in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden durch die in Beispiel 54, Teil D, E, und 54, Teil F, oder 55, Teil F, beschriebenen Verfahren hergestellt. Tabelle 4 Tabelle 4 (Forts.)
  • a NMR δ 8.05 (d, 1H); 7.62 (d, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.17 (s, 3H); 6.93 (m, 2H); 5.13 (s, 2H); 2.61 (Quart., 2H); 1.15 (t, 3H).
  • b NMR δ 8.04 (d, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.13 (s, 3H); 6.89 (s, 2H); 5.14 (s, 2H); 3.11 (Sept., 1H); 1.11 (d, 6H).
  • c NMR δ 8.05 (d, 1H); 7.64 (d, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.30 (t, 1H);.7.17 (m, 3H); 8.92 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 2.66 (t, 2H); 1.53 (Quint., 2H); 1.28 (Sext., 2H); 0.83 (t, 3H).
  • d NMR δ 8.07 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 7.52 (m, 2H); 7.30 (s, 4H); 6.93 (t, 1H); 5.29 (H, 2H); 2.83 (t, 2H); 1.56 (m, 2H); 1.24 (m, 4H); 0.82 (t, 3H).
  • e NMR δ 8.03 (d, 1H); 7.61 (d, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.10 (m, 3H); 6.91 (t, 1H); 6.78 (s, 1H); 5.09 (s, 2H); 2.46 (d, 2H); 1.62 (m, 6H); 0.99 (m, 5H).
    • Beispiel 72 TEIL A: Herstellung von 5-Hydroxymethyl-2-mercapto-1-(4-nitrobenzyl)imidazol
  • Ein Gemisch von 4-Nitrobenzylaminhydrochlorid (75 9, 0,40 Mol), 1,3-Dihydroxyacetondimer (32,1, 0,17 Mol) und Kaliumthiocyanat (51,9 g, 0,53 Mol) in n-Butanol (250 ml) und Eisessig (40 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden heftig gerührt. Das Gemisch wurde saugfiltriert und der Feststoff wurde dreimal mit Wasser (300 ml) und dreimal mit Ether (300 ml) gewaschen, bevor über Nacht im Vakuum unter Ergeben von 70,9 g (75%) eines gelb-lohfarbenen Pulvers getrocknet wurde; Schmp. 214-215º (Zers.). NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 12.25 (s, 1H; beim Schütteln mit D&sub2;O abwesend); 8.20 (d, 2H, 8Hz); 7.40 (d; 2H, 8Hz); 6.90 (s, 1H); 5.40 (s, 2H); 5.25 (t, 1H, 5Hz; beim Schütteln mit D&sub2;O abwesend); 4.15 (d, 2H, 5Hz; s beim Schütteln mit D&sub2;O).
  • Massenspektr. 265.
    • TEIL B: Herstellung von 5-Hydroxymethyl-2-methylthio-1-(4- nitrobenzyl)imidazol
  • Eine ethanolische Natriumethoxidlösung wurde durch allmähliche Zugabe von Natriumhydrid (0,70 g 60%iges NaH in Mineralöl, 17,6 mMol) zu absolutem Ethanol (150 ml) hergestellt. 5-Hydroxymethyl-2-mercapto-1-(4-nitrobenzyl)imidazol (3,9 g, 14,7 mMol) wurde hinzugefügt und nachdem 5-10 Minuten gerührt worden war, wurde Iodmethan (2,5 9, 1,1 ml, 17,6 mMol) zugesetzt. Nachdem 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Gemisch an einem Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (500 ml) und Wasser (250 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Essigsäureethylester (250 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (150 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Hinterlassen von 4,1 g gelbbraunem Feststoff eingeengt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab 2,6 g (64%) hellgelbbraunes Pulver; Schmp. 160-162º.
  • 8.20 (d, 2H, 7Hz); 7.30 (d, 2H, 7Hz); 6.95 (s, 1H); 5.40 (s, 2H); 5.20 (t, 1H, 5Hz; beim Schütteln mit D&sub2;O abwesend); 4.40 (d, 3H, 5Hz; s beim Schütteln mit D&sub2;O); 3.40 (s, 2H; Monohydrat; δ 3.5 in D&sub2;O); 2.45 (s, 3H).
  • Massenspektrum 279.
    • TEIL C: Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-5-hydroxymethyl-2- (methylthio)imidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 54, Teil E, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 5-Hydroxymethyl-2-methylthio-1-(4-nitrobenzyl)imidazol (21 g, 75,2 mMol) und Eisenpulver (75 g, 1,3 Mol) wurden 13,5 g (72%) gelber hygroskopischer Feststoff erhalten.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 6.90 (s, 1H); 6.85-6.45 (q, 4H, 5Hz,51Hz); 5.10 (s, 2H); 4.40 (s, 2H); 2.40 (s, 3H).
  • Massenspektr. 249.
    • TEIL D: Herstellung von 1-[4-(2-Carboxybenzamida)benzyl]-5- hydroxymethyl-2-(methylthio)imidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 55, Teil F, beschriebenen Verfahren hergestellt, obschon die Reaktion in diesem Fall in Chloroform durchgeführt wurde und das filtrierte Produkt mit Chloroform und Ether gewaschen wurde. Aus 1-(4- Aminobenzyl)-5-hydroxymethyl-2-(methylthio)imidazol (323 mg, 1,3 mMol) und Phthalanhydrid (192 mg, 1,3 mMol) wurden 488 mg (95%) Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten; Schmp. 115-118º (Zers.)
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;/DMSO-d&sub6;) δ 9.80 (s, 1H); 8.00-6.85 (m, 9H); 5.20 (s, 2H); 4.40 (s, 2H); 2.50 (m, 3H).
  • Massenspektr. 379 (M-H&sub2;O).
    • Beispiel 73 Herstellung von 1-[4-(2-Carboxybenzamido)benzyl-5-hydroxymethyl- 2-methoxyimidazol
  • Durch Wiederholen von Beispiel 72, Teil C und D, aber Ersetzen von 5-Hydroxymethyl-2-methoxy-1-(4-nitrobenzyl)imidazol als Ausgangsmaterial in Teil C kann die Verbindung 1-[4-(2-Carboxybenzamido)benzyl]-5-hydroxymethyl-2-methoxyimidazol hergestellt werden.
    • Beispiel 74 TEIL A: Herstellung von trans-2-(Trifluormethansulfonamido)cyclohexancarbonsäure
  • trans-2-(Trifluormethansulfonamido)cyclohexancarbonsäureethylester wurde aus trans-2-Aminocyclohexancarbonsäureethylester [E. J. Moriconi und P. H. Mazzocchi, J. Org. Chem., 31, 1372 (1966)] durch das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren synthetisiert. Das Rohprodukt (2,59 g, 8,55 mMol, 1 Äq.) wurde anschließend durch Erhitzen unter Rückfluß in 1,00N NaOH (26,5 ml, 26,5 mMol, 3,1 Äq.) über Nacht unter N&sub2; hydrolysiert. Anschließend wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und der pH wurde mittels 1N HCl auf 3 eingestellt. Das Wäßrige wurde mit Essigsäureethylester (3 x 100 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Liefern eines kristallinen, weißen Feststoffs eingeengt, der aus n-Butylchlorid umkristallisiert wurde. Es wurden 1,71 g Produkt erhalten; Schmp. 114,5-118,5º.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 12.47 (bs, 1H);. 9.52 (bs, 1H); 2.35 (d von d von d, 1H, J= 10,10,4Hz); 2.10-1.13 (m, 9H).
  • Anal. ber. für C&sub8;H&sub1;&sub2;F&sub3;NO&sub4;S: C 34,91; H 4,39; N 5,09; gefunden: C 34,73; H 4,22; N 5,04.
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-[4-(trans-2-(trifluormethansulfonamido)cyclohexancarboxamido)benzyl]imidazol-5-essigsäuremethylester und 2-Butyl-4-chlor-1-[4- (cis-2-(trifluormethansulfonamido)cyclohexancarboxamido)benzyl]imidazol-5-essigsäuremethylester
  • trans-2-(Trifluormethansulfonamido)cyclohexancarbonsäure (500 mg, 1,82 mMol, 1 Äq.) und Thionylchlorid (2,30 ml, 31,5 mMol, 17,3 Äq.) wurden gemischt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Toluol suspendiert. Das Toluol wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und das Verfahren wurde zum Entfernen von Thionylchloridspuren wiederholt. Die letzte Rotationsverdampfung lieferte 460 mg weißes, kristallines Säurechloridprodukt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde (IR 1789 cm&supmin;¹).
  • 2-Butyl-4-chlor-1-(4-aminobenzyl)-imidazol-5-essigsäuremethylester (530 mg, 1,57 mMol, 1 Äq.), trans-2-(Trifluormethansulfonamido)cyclohexanoylchlorid (460 mg, 1,57 mMol, 1 Äq.) und Natriumbicarbonat (400 mg, 4,70 mMol, 3 Äq.) wurden gemischt und über Nacht in Chloroform (20 ml) gerührt. Wasser (100 ml) wurde anschließend zugesetzt und der pH wurde mit 1N HCl auf 4 eingestellt. Das Wäßrige wurde mit Methylenchlorid (3 x 100 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt. Gradientenblitzchromatcgraphie des Rückstandes in Hexan/Essigsäureethylester 60:40 bis 100% Essigsäureethylester an Kieselgel lieferte zwei Isomere, von denen beide als Glas isoliert wurden. Das schneller eluierte Produkt war das untergeordnete cis-Isomer (170 mg), während das langsamere das überwiegende cis-Isomer (520 mg) war.
  • trans-Isomer; NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.18 (s, 1H); 7.42 (d, 2H, J= 10Hz); 6.84 (d, 2H, J= 10Hz); 6.47 (bd, 1H, J= 8Hz); 5.07 (s, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.57 (s, 3H); 3.47 (s, 2H); 2.53 (t, 2H, 7Hz); 2.24-1.12 (m, 13Hz); 0.82 (t, 3H, J= 7Hz). Anal.ber. für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;ClF&sub3;N&sub4;O&sub5;S: C, 50.63; H, 5.44; N, 9.45.Gefunden: C, 50.64; H, 5.44; N, 9.16. Masse ber. für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;ClF&sub3;N&sub4;O&sub5;S: 592.1734. Gefunden: 592.1731.
  • cis-Isomer; NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.94 (s, 1H); 7.42 (d, 2H, J= 10Hz); 6.88 (d, 2H, J= 10Hz); 6.52 (bd, 2H, J= 8Hz); 5.11 (s, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.48 (s, 2H); 2.56 (t, 2H, 7Hz); 2.29-1.25 (m, 13H); 0.86 (t, 3H, J= 7Hz). Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;ClF&sub3;N&sub4;O&sub5;S: C, 50.63; H, 5.44. Gefunden: C, 49.87; H, 5.65. Masse ber. für: O&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;ClF&sub3;N&sub4;O&sub5;S: 592.1734. Gefunden:592.1889.
    • Beispiel 75 TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-4,5-dicyanoimidazol
  • Pentansäureethylesterimidhydrochlorid (42,66 9, 257,8 mMol, 1 Äq.), Diaminomalonitril (27,90 g, 258,1 mMol, 1 Äq.) und Pyridin (400 ml) wurden gemischt und 48 Stunden unter N&sub2; zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt.
  • Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und durch eine Florisilschicht (3" x 4") filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Hexan/Essigsäureethylester 60:40 an Kieselgel unter Ergeben von 16,59 g gelbem Feststoff blitzchromatographiert, welcher im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren des Rohproduktes (3,03 g) aus Ether/Hexan unter Ergeben von 1,55 g gelber Kristalle hergestellt; Schmp. 108,0-109,0º. NMR (200 MHz) CDCl&sub3;) δ 2.86 (t, 2H, J=7Hz); 1.77 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.41 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.98 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub4;: C 62,05, H 5,79, N 32,16. Gefunden: C 62,28, H 5,81, N 32,22. Das Massenspektrum zeigt den M-H-Peak. Masse ber. für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub4;-H: 173,0827. Gef.: 173,0785.
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-4,5-dicyano-1-(4-nitrobenzyl)imidazol
  • 2-n-Butyl-4,5-dicyano-1-(4-nitrobenzyl)imidazol wurde aus 2-n- Butyl-4,5-dicyanoimidazol durch das Verfahren in Beispiel 1, Teil A, unter Verwenden von 4-Nitrobenzylbromid als Alkylierungsmittel hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.29 (d, 2H, J= 10Hz); 7.29 (d, 2H, J= 10Hz); 5.36 (s, 2H); 2.67 (t, 2H, J= 7Hz); 1.70 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.36 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.86 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub2;: 309,1225; gefunden: 309,1211.
    • TEIL C: Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2-butyl-4,5-dicyanoimidazol
  • Ein Gemisch von 2-Butyl-4,5-dicyano-1-(4-nitrobenzyl)imidazol (2,00 g, 6,5 mMol, 1 Äq.), Zinndichloriddihydrat (7,30 g, 32,3 mMol, 5 Äq.) und Ethanol (13 ml) wurde 50 Minuten gerührt und auf 70º erhitzt. Die Reaktion wurde durch Gießen des Gemisches auf Eis und Einstellen des pH mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; auf 8 abgebrochen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 100 ml) und die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Ergeben eines dicken, bernsteinfarbenen Öls eingeengt. Dieses Öl wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 75:25 bis 70:30 unter Liefern von 330 mg gelber Kristalle blitzchromatographiert; Schmp. 99,0-103,5º.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 6.97 (d, 2H, J= 10Hz); 6.68 (d, 2H, J=10Hz); 5.10 (s, 2H); 2.69 (t, 2H, J=7Hz); 1.72 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.38 (t von q) 2H, J= 7,7Hz); 0.91 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub5;: 279,1483; gefunden 279,1489.
    • TEIL D: Herstellung von 2-Butyl-4,5-dicyano-1-[4-((N-trifluormethansulfonyl)anthranilamido)benzyl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren ausgehend von 1-(4-Aminobenzyl)-2-butyl-4,5-dicyanoimidazol und N-(Trifluormethansulfonyl)anthranilsäurechlorid hergestellt. NMR (200 MHz, CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) δ 7.98 (d, 1H, J= 7Hz); 7.32 (d, 2H, J= 7Hz); 7.62 (d, 1H, J=7Hz); 7.47 (d von d, 1H, J= 7,7Hz); 7.24 (d von d, 1H, J=7,7Hz); 7.15 (d, 2, J= 7,7Hz); 5.32 (s, 2H); 2.75 (t, 2H, J= 7Hz); 1.70 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.37 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.92 (t, 3H, J=7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub6;O&sub3;S: 503,1348; gefunden 530,1343.
    • Beispiel 76 TEIL A: Herstellung von 1-[4-(N-Benzylamino)benzyl]-2-butyl-4- chlorimidazol-5-essigsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 1-(4-Aminobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5- essigsäuremethylester (1,00 9, 3,00 mMol, 1 Äq.), Benzaldehyd (0,30 ml, 3,0 mMol, 1 Äq.), gepulvertem 4Å-Molekularsieb (genug, um eine Anschlämmung herzustellen) und 40 ml THF wurde über Nacht gerührt. Am nächsten Tag wurden weiterer Benzaldehyd (0,2 ml) und saures Al&sub2;O&sub3; (Aktivität 1, 1 g) zugesetzt und die Anschlämmung wurde weitere 24 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und Natriumcyanoborhydrid wurde zugesetzt (0,19 g, 3,0 mMol, 1 Äq.). Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum unter Liefern eines grünen Öls entfernt wurde, das an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 70:30 unter Ergeben von 740 mg Produkt als Öl blitzchromatographiert wurde.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.42 - 7.24 (m, 5H); 6.74 (d, 2H, J= 7Hz); 6.56 (d, 2H, J= 7Hz); 4.98 (s, 2H); 4.31 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.48 (s, 2H); 2.80 (t, 2H, J= 7Hz); 1.67 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.35 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.89 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub2;: 425,1868; gefunden: 425,1853.
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(N-benzyl-N-(2-(trifluormethansulfonamido)benzoyl)amino)benzyl]-4-chlorimidazol-5-essigsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Teil A durch das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren hergestellt. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.59 (d, 1H, J= 10Hz); 7.33-7.16 (m, 6H); 6.89 (d, 2H, J= 10Hz); 6.76 (d, 2H, J= 10Hz); 6.93-6.70 (m, 2H); 5.12 (s, 2H); 5.02 (s, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.39 (s, 2H); 2.47 (t, 2H, J= 7Hz); 1.64 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.88 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;ClF&sub3;N&sub4;O&sub5;S: C 56,76; H 4,76; N 8,27; gefunden C 56,64; H 4,90; N 7,98.
    • Beispiel 77 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-1- [N-methyl-4-aminobenzyl]imidazol
  • 1-(4-Aminobenzyl)-2-n-butyl-4-chlor-5-(methaxymethyl)imidazol (10,94 g) und Ameisensäureethylester (150 ml) wurden gemischt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der überschüssige Ameisensäureethylester wurde im Vakuum entfernt und weitere 150 ml wurden hinzugesetzt und das Gemisch wurde erneut über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der überschüssige Ameisensäureethylester wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 unter Liefern von 9,25 g goldenen Öls blitzchromatographiert, welches nach mehreren Tagen langsam kristallisierte. Dieses Öl (9,40 g, 28 mMol, 1 Äq.) wurde in THF gelöst und ihm wurde LAH (1M in THF, 84,0 ml, 84,0 mMol, 3 Äq.) über eine Spritze unter N&sub2; langsam zugesetzt. Nach 1 h Rühren wurde das Gemisch wie in Fieser und Fieser, Bd. 1, S. 584 (Steinhardt-Verfahren), beschrieben unter Liefern von 8,47 g orangefarbenem Öl aufgearbeitet.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 6,84 (d, 2H, J = 10Hz); 6.55 (d, 2H, J= 10Hz); 5.02 (s, 2H); 4.26 (s, 2H); 3.27 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 2.58 (t, 2H, J= 7Hz); 1.67 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.35 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für O&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O: C 63,44; H 7,52; N 13,06; gefunden C 63,60; H 7,61; N 12,86.
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-1- [4-(N-methyl-2-carboxy-3,6-dichlorbenzamid)benzyl]imidazol
  • 2-n-Butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-1-imidazol (2,00 g, 6,2 mMol, 1 Äq.) und 3,6-Dichlorphthalanhydrid (1,35 9, 6,2 mMol, 1 Äq.) wurden durch das in Beispiel 2, Teil D, beschriebene Verfahren unter Ergeben von 2,37 g weißem Pulver umgesetzt; Schmp. 120,0-123,5º. Das NMR zeigt in DMSO-d&sub6; ein 7:2- Konformerengemisch. NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (nur Hauptkonformer) 14.25 (m, 1H); 7.76-6.85 (m, 6H); 5.09 (s, 2H); 4.18 (s, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.37 (t, 2H, J= 7Hz); 1.38 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.21 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.77 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;Cl&sub3;N&sub3;O&sub4;: C 55,72; H 4,86; Cl 19,74; gefunden: C 55,48; H 4,88; Cl 19,77.
    • Beispiel 78 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-1-(4-carbomethoxybenzyl)-4- chlor-5-(methoxymethyl)imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-(4-carboxybenzyl)imidazol (17,6 9), Methanol (500 ml) und konz. Schwefelsäure (50 ml) wurden gemischt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde der Lösung, die über Eis gekühlt wurde, vorsichtig Kaliumcarbonat (100 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (1 l) gelöst. Dieses wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 400 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 15,2 g eines Öls entfernt.
  • NMR (200 MHz) DMSO-d&sub6;) δ 8.46 (d, 2H, J=9Hz); 7.68 (d, 2H, J= 9Hz); 5.82 (s, 2H); 4.80 (s, 2H); 4.37 (s, 3H); 3.66 (s, 3H); 3.02 (t, 2H, J= 7Hz); 2.01 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.77 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 1.33 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;: C 61,62; H 6,61; N 7,99; gefunden: C 61,79; H 6,78; N 7,82.
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Butyl-1-(4-carboxybenzyl)-4-chlor- 5-(methoxymethyl)imidazol
  • 2-n-Butyl-1-(4-carbomethoxybenzyl)-4-chlor-5-(methoxymethyl)imidazol (15,2 g, 43,3 mMol, 1 Äq.), 0,5 N KOH in Methanol (130 ml, 65,0 mMol, 1,5 Äq.), Wasser (10 ml) und Methanol (50 ml) wurden gemischt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (300 ml) gelöst. Der pH wurde mit konz. HCl auf 4 eingestellt und dieses wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 300 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der rohe Rückstand wurde aus Hexan/Butylchlorid unter Liefern von 9,6 g weißem Feststoff umkristallisiert; Schmp. 126,5- 127,5º.
  • NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;) δ 12.95 (bs, 1H); 7.93 (d, 2H, J= 9Hz); 7.16 (d, 2H, J= 9Hz); 5.30 (s, 2H); 4.31 (s, 2H); 3.19 (s, 3H); 2.50 (t, 2H, J= 7Hz); 1.40 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.24 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.80 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;: C 60,62; H 6,29; N 8,32; gefunden C 60,89; H 6,10; N 8,03.
    • TEIL C: Herstellung von 2-n-Butyl-1-[4-(N-(2-carboxyphenyl)carboxamido)benzyl]-4-chlor-5-methoxymethyl)imidazol
  • 2-n-Butyl-1-(4-carboxybenzyl)-4-chlor-5-(methoxymethyl)imidazol (6,00 g, 17,8 mMol, 1 Äq.), Thionylchlorid (13,0 ml, 178 mMol, 10 Äq.) und Chloroform (100 ml) wurden gemischt und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Toluol gelöst. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das Eindampfen aus Toluol wurde zum Entfernen des gesamten Thionylchlorids wiederholt. Dies lieferte 6,0 g Säurechlorid als bernsteinfarbener Gummi; 1R 1776, 1745 cm&supmin;¹. Anthranilsäure (0,737 g, 5,36 mMol, 1 Äq.) wurde in 1,000 N NaOH (10,75 ml, 10,7 mMol, 2 Äq.) und Wasser (100 ml) gelöst und über Eis gekühlt. Das vorgenannte, in THF (50 ml) gelöste Säurechlorid (1,91 g, 5,36 mMol, 1 Äq.) wurde über einen Tropftrichter langsam der gerührten und gekühlten Anthranilsäurelösung zugesetzt. Am folgenden Tag wurde weitere Anthranilsäure (74 mg, 0,536 mMol, 0,1 Äq.) zugesetzt, um die Reaktion zum Abschluß zu bringen. Nach 1,5 h wurde die Lösung mit 1N HCl auf pH 5 angesäuert und mit Essigsäureethylester (1 x 100 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde anschließend mit Wasser (3 x 50 ml) und Kochsalzlösung (1 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 2,28 g eines braunen Glases entfernt. Dieses Glas wurde in der Mindestmenge Essigsäureethylester gelöst und Dicyclohexylamin ("DCHA", 1 Äq.) wurde hinzugefügt. Das Salz kristallisierte nicht und wurde deshalb an Kieselgel unter Liefern von 1,44 g eines Öls blitzchromatographiert, wobei mit 100% Essigsäureethylester begonnen und mit Essigsäureethylester/Isopropanol 1:1 geendet wurde. Dieses Öl wurde in Essigsäureethylester (100 ml) und der Mindestmenge Methanol gelöst und mit 1N HCl (2 x 50 ml) gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 0,52 g bernsteinfarbenem Öl entfernt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 12.53 (s, 1H); 8.91 (d, 1H, J= 8Hz); 8.23 (d, 1H, J= 7Hz); 8.08 (d, 3H, J= 7Hz); 7.82 (t, 1H, J= 6Hz); 7.11 (t, 2H, J= 7Hz); 5.30 (s, 2H); 4.30 (s, 2H); 3.30 (m, 3H); 2.72 (t, 2H, J= 7Hz); 1.72 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.31 (t von q, 2H, J= 7,7 Hz); 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz). Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;ClN&sub3;O&sub4; (H&sub2;O)1,5: C 59,81; H 5,85; Cl 7,36; gefunden: C 59,78; H 6,38; Cl 7,51.
  • Beispiele 79-84 in Tabelle 5 wurden durch in Beispiel 78 beschriebene Verfahren oder dem Fachmann vertraute Verfahren hergestellt oder können hergestellt werden. Tabelle 5
  • a NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8.01 (d, 2H, J= 7Hz); 7.17 (d, 2H, J= 7Hz); 5.31 (s, 2H); 4.27 (s, 2H); 3.18 (s, 3H); 2.50 (t, 2H, J= 7Hz); 1.50 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.21 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.80 (t, 3H, J= 7Hz).
  • b NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 11.52 (s, 1H) 8.55 (d, 1H, J= 7 Hz); 8.0 (d, 2H, J= 7Hz) 7.41 (t, 1H, J= 7Hz); 7.14 (d, 2H, J= 7Hz); 7.04 (d, 1H, J= 7Hz); 5.30 (s, 2H); 4.25 (s) 2H); 3.30 (s, 3H); 2.73 (t, 2H, J= 7Hz); 2.60 (s, 3H); 1.68 (t von t (br), 2H); 1.29 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.81 (t, 3H, J= 7Hz).
  • c NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 12.05 (s, 1H); 8.88 (d, 1H, J= 7Hz); 8.23 (d, 2H, J= 8Hz); 8.11 (d, 1H, J= 7Hz); 7.51 (t, 1H, J= 7Hz); 7.25-7.11 (m, 3H); 5.29 (s, 2H); 4.31 (s, 2H); 3.29 (s, 3H); 2.62 (t, 2H, J= 7Hz); 1.63 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.26 (t von q, 2H J=7,7Hz); 0.75 (t, 3H, J= 7Hz) IR: 1621,753 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 85 TEIL A: Herstellung von 4'-Methylbiphenyl-3-carbonsäuremethylester
  • Einer gerührten Lösung von 25,2 g 3-Iodbenzoesäuremethylester und 21,0 g 4-Iodtoluol wurden bei 180-190º unter Stickstoff 30,3 g Kupferpulver portionsweise während 1 Stunde zugesetzt. Als ungefähr ein Drittel des Kupfers zugesetzt worden war, setzte die Reaktion ein und die Temperatur erhöhte sich spontan auf 240º. Man ließ das Gemisch auf 210º abkühlen und es wurde anschließend während der Zugabe des restlichen Kupfers eine weitere Stunde bei 210º gehalten. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte unter Einsetzen von Benzol als Lösungsmittel; das sich daraus ergebende Filtrat wurde im Vakuum unter Liefern des Rohprodukts eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution = 50-100% Benzol/Hexan), gefolgt von der Destillation lieferte 7,60 g 4'-Methylbiphenyl-3-carbonsäuremethylester [Sdp.: 114-115ºC (0,025 Torr)] als farbloses Öl; NMR 200 MHz CDCl&sub3;): δ 8.27 (br s, 1H); 7.99 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.39 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 3.94 (s, 3H); 2.41 (s, 3H).
  • Die folgenden Methylbiphenylausgangsmaterialien wurden unter Einsetzen des vorstehenden Verfahrens hergestellt.
  • Wahlweise können 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester (Verbindung a) und 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester durch die von A. Meyers beschriebene Chemie über das folgende fünfstufige Verfahren hergestellt werden.
    • Schritt 1: Herstellung von 2-Methoxybenzoylchlorid
  • 30 g 2-Anisinsäure in einem 500 ml-Rundkolben wurden tropfenweise 50 ml Thionylchlorid zugesetzt. Nachdem alles Thionylchlorid zugesetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde anschließend durch eine Wasserstrahlpumpe abdestilliert und die zurückbleibende Flüssigkeit wurde vakuumdestilliert (82º/0,7 mm Hg). Das gewünschte 2-Methoxybenzoylchlorid wurde als farblose Flüssigkeit, 32 g, erhalten.
    • Schritt 2: Herstellung von 4,4-Dimethyl-2-(2-methoxyphenyl)oxazolin
  • 20 g 2-Amino-2-methyl-1-propanol wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. In der Zwischenzeit wurden 17 g in Schritt 1 hergestelltes 2-Methoxybenzoylchlorid in einen Tropftrichter eingebracht, mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und tropfenweise zugesetzt. Nach der Säurechloridzugabe wurde das Eiskühlungsbad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter Entfernen des Lösungsmittels eingeengt und die erhaltenen Feststoffe wurden mit Wasser angeneben, durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise erhaltenen Feststoffe wurden im Vakuum unter Ergeben eines farblosen, hellen Feststoffs, 20,5 g, getrocknet.
  • Der Feststoff wurde in einen 200 ml-Rundkolben eingebracht und 22 ml Thionylchlorid wurden dem Feststoff langsam ohne Lösungsmittel zugesetzt. Bei Beginn der Zugabe war die Reaktion heftig, aber kontrollierbar. Nachdem die Thionylchloridzugabe beendet war, wurde das gelbe Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Ether gegossen und die sich daraus ergebenden Feststoffe wurden gesammelt und mit Ether gewaschen. Die Feststoffe wurden in 100 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung wurde durch Zusetzen von 1N NaOH auf 10 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde 3 Mal in Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Ergeben des gewünschten Produktes als weißer Feststoff, 18 g, Schmp. 70-72º, eingeengt.
    • Schritt 3: Herstellung von 2-(4'-Methylbiphenyl-2-yl)-4,4- dimethyloxazolin
  • 4-Methylphenyl-Grignardreagenz wurde aus 2,5 g Magnesium und 13 ml 4-Bromtoluol in 200 ml wasserfreiem THF hergestellt. Das Grignardreagenz wurde 10 g Produkt aus Schritt 2 in 100 ml wasserfreiem THF zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 200 ml gesättigter NH&sub4;Cl- Lösung behandelt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Lösung wurde anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Das nach dem Einengen der Essigsäureethylesterextrakte erhaltene Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie (Kieselgel, Hexan:Essigsäureethylester = 2:1) unter Ergeben der gewünschten Verbindung als farblose Flüssigkeit, 11,8 9, gereinigt.
    • Schritt 4: Herstellung von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure
  • Ein Gemisch von 10 g Produkt aus Schritt 3 und 200 ml 4,5 N HCl wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während dieses Zeitraums wurde die gewünschte Verbindung als bräunliches, auf der Oberfläche des Reaktionsmediums schwimmendes Öl isoliert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt, welches anfänglich ölig war, begann sich beim Abkühlen zu verfestigen. Das Produkt wurde mit Ethylether extrahiert. Beim Einengen des Etherextraktes wurde das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff, 7 g, Schmp. 140-142º, erhalten.
    • Schritt 5: Veresterung von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure Herstellung von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester
  • 100 ml Methanol wurden unter Eiskühlung tropfenweise 5 ml Acetylchlorid zugesetzt. Nach 15 Minuten Rühren des Gemisches wurden 5 g Säure aus Schritt 4 auf einmal zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Entfernen des Lösungsmittels eingeengt und der gewünschte Methylester wurde als dicke Flüssigkeit, 5 g, erhalten.
    • Herstellung von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Einer Lösung von 42,4 g 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure in 200 ml Methylenchlorid wurden bei 0º tropfenweise 20 ml Oxalylchlorid zugesetzt. Man ließ die Reaktion auf 25º erwärmen und rührte anschließend 3 Stunden bei 25º. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und das Benzol wurde im Vakuum unter Liefern von 46,1 g rohem Säurechlorid entfernt.
  • Das vorstehend hergestellte Säurechlorid wurde in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dieser Lösung wurden bei 0º portionsweise 26,0 g Kalium-t-butoxid derart zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur 15-20ºC nicht überstieg. Man ließ das sich daraus ergebende Gemisch 1 Stunde bei 25ºC rühren. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und die sich daraus ergebende Emulsion wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Destillation lieferte 4915 g 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester (Sdp. 115-120º/0,05 Torr).
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.73 (d von d, 1H), 7.46-7.27 (m, 3H); 7.18 (s, 4H); 2.40 (s, 3H); 1.30 (s, 9H).
    • TEIL B: Herstellung von 4'-Brommethylbiphenyl-3-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 7,31 g 4'-Methylbiphenyl-3-carbonsäuremethyl ester, 5,75 g N-Bromsuccinimid, 0,125 g Azo(bisisobutyronitril) und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die sich daraus ergebende Suspension filtriert und anschließend im Vakuum unter Liefern von 9,90 g rohem 4'-Brommethylbiphenyl-3-carbonsäuremethylester eingeengt, welcher in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 8.28 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.67-7.48 (m, 5H); 4.55 (s, 2H); 3.98 (s, 3H).
  • Die folgenden Brommethylbiphenylzwischenprodukte wurden unter Einsetzen des vorstehenden Verfahrens hergestellt.
    • TEIL C: Herstellung von 1-[(3'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Einer Suspension von 1,43 g Natriummethoxid in 20 ml Dimethylformamid wurde bei 25º eine Lösung von 5,00 g 2-Butyl-4(5)- chlor-5(4)-hydroxymethylimidazol in 15 ml DMF zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 0,25 Stunden bei 25º gerührt und anschließend wurde diesem Gemisch tropfenweise eine Lösung von 9,90 g 4'-Brommethylbiphenyl-3-carbonsäuremethylester in 15 ml DMF zugesetzt. Schließlich wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 40º gerührt. Nach Kühlen auf 25º wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und diese Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt enthält zwei Regioisomere, wobei das sich bei der DSC schneller bewegende das wirksamere Isomer war. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 10-25º Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 3,85 g 1-[(3'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (Schmp. 162-163º) des Regioisomers mit höherem Rf; NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) 8.24 (s, 1H); 8.03 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.33 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.27 (s, 2H); 4.52 (d, 2H); 3.93 (S, 3H); 2.60 (t, 2H); 1.89 (t, 1H); 1.67 (quint., 2H); 1.35 (sext., 2H); 0.88 (t, 3H).
    • TEIL D: Herstellung von 1-[(3'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-hydroxymethylimidazol
  • Ein Gemisch von 1,00 g 10% Palladium/Kohle und 1,00 g 1-[(3'- Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in 20 ml Methanol wurde fünf Minuten bei 25ºC gerührt. Wasserstoffgas wurde in die Lösung eingeblasen und das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei 25º unter H&sub2;(g) (1 atm) gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und die sich daraus ergebende Lösung wurde im Vakuum filtriert. Säulenchromatographie (Elution: 0-5% Methanol/Chloroform) lieferte 0,33 g 1-[(3'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-hydroxymethylimidazol.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8.20 (s, 1h); 7.98 (d, 2H); 7.65 (t, 1H); 7.41 (A&sub2;M&sub2;, 4H); 6.80 (s, 1H); 5.30 (s, 2H); 5.12 (t, 1H); 4.37 (d, 2H); 3.90 (s, 3H); 2.52 (t, 2H); 1.51 (quint., 2H); 1.27 (sext., 2H); 0.80 (t, 3H).
  • Die folgenden, nachstehend dargestellten Zwischenprodukte wurden auch durch die vorstehend in Teil C oder Teil C und D beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • a NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.82 (d von d, 1H); 7.58 (t von d, 1H); 7.44 (t von d, 1H); 7.35 (d von d, 1H); 7.11 (AzBz, 4H); 5.21 (s, 2H); 4.46 (m, 2H); 2.59 (t, 2H); 1.60 (quint, 2H); 1.29 (sext., 2H); 0.82 (t, 3H).
    • TEIL E: Herstellung von 1-[(3'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 0,30 g 1-[(3'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]- 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in 16 ml Ethanol und 8 ml 10%iges wäßriges Natriumhydroxid wurden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mittels Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und aus wäßrigem Ethanol unter Liefern von 0,24 g 1-[(3'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl- 4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (Schmp. 180-181º) umkristallisiert; NMR (200 MHz DMSO-d&sub6;): δ 8.26 (s, 1H); 8.04 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.36 (A&sub2;M&sub2;, 4H); 5.30 (s, 2H); 4.48 (m, 2H); 2.57 (t, 2H); 1.64 (quint., 2H); 1.34 (sext., 2H); 0.87 (t, 3H).
    • Beispiel 86 TEIL A: Herstellung von 1-[(3'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 5,00 g 1-[(3'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]- 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol und 1,0 ml konz. Schwefelsäure in 200 ml Methanol wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 0-20% Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 5,35 g 1-[(3'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol;
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 8.26 (t, 1H); 8.03 (d von t, 1H); 7.76 (d von t, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.33 (A&sub2;M&sub2;, 4H); 5.20 (s, 2H); 4.31 (s, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 1.68 (quint., 2H); 1.34 (sext., 2H); 0.87 (t, 3H).
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt oder können hergestellt werden.
  • a -NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.82 (d, 1H, J= 7Hz); 7.50 (t, 1H) J= 7Hz); 7.38 (t, 1H, J= 7Hz); 7.30 (d, 1H, J= 7Hz); 7.26 (d, 2H, J= 10Hz); 7.00 (d, 2H, J= 10Hz); 5.14 (s, 2H); 4.32 (s, 2H); 3.63 (s, 3H); 3.28 (s, 3H); 2.60 (t, 2H, J= 7Hz); 1.70 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.36 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.89 (t, 3H, J= 7Hz).
  • b NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.88 (d von d, 1H); 7.63 (t von d, 1H); 7.51 (t von d, 1H); 7.41 (d von d, 1H); 7.17 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.20 (s, 2H); 4.30 (s, 2H); 3.27 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 1.67 (quint., 2H); 1.35 (sext., 2H); 0.87 (t, 3H).
  • c -NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.84 (d, 1H); 7.53 (t, 1H), 7.40 (t, 1H); 7.29 (m, 3H); 7.04 (d, 2H), 5.22 (s, 2H); 4.36 (s, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.61 (sept., 1H), 2.59 (t, 2H); 1.68 (quint., 2H); 1.33 (sext., 2H); 1.14 (d, 8H); 0.88 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(3'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol
  • Durch das in Beispiel 85, Teil E, beschriebene Verfahren wurden 3,35 g Titelverbindung aus 5,35 g 1-[(3'-Carbomethoxy)biphenyl- 4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol hergestellt; NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.33 (s, 1H); 8.11 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.34 (A&sub2;M&sub2;, 4H); 5.21 (s, 2H); 4.32 (m, 2H); 3.27 (s, 3H); 2.63 (t, 2H); 1.68 (quint., 2H); 1.34 (sext., 2H); 0.86 (t, 3H).
    • Beispiel 87 Herstellung von 1-[(3'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4- chlor-5-acetoxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 0,10 g 1-[(3'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol, 5 mg N,N-Dimethylaminopyridin, 0,10 ml Acetanhydrid und 0,14 ml Triethylamin in 8 ml Tetrahydrofuran wurde 4,5 Stunden bei 25º gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und verdünntes wäßriges Natriumhydroxid wurde zugesetzt, bis der pH der Lösung im Bereich von pH 8-9 blieb. Die Lösung wurde anschließend mittels 10%iger wäßriger Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 0,5º Isopropanol/Chloroform) lieferte 0,065 g 1-[(3'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-acetoxymethylimidazol, Schmp. 172-173º; NMR (200 MHz), DMSO-d&sub6;); δ 8.17 (s, 1H); 7.93 (t, 2H); 7.61 (t, 1H); 7.43 (A&sub2;M&sub2;, 4H); 5.32 (s, 2H); 4.99 (s, 2H); 2.80 (t, 2H); 1.76 (s, 3H); 1.53 (quint., 2H); 1.28 (sext., 2H); 0.82 (t, 3H).
    • Beispiel 88 Herstellung von 1-[(3'-Trimethylacetoxymethoxycarbonylbiphenyl- 4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Einer Lösung von 1,25 g 1-[(3'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in 10 ml Dimethylformamid wurden bei 25º 0,17 g Natriummethoxid zugesetzt, gefolgt von 0,45 g Trimethylessigsäurechlormethylester nach 5 Minuten. Das Gemisch wurde 4 Tage bei 25º gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel lieferte 1,38 g Produkt als glasartiger Feststoff NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.87 (d, 1H); 7.54 (t, H); 7.43 (t, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.11 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.72 (s, 2H); 5.24 (s, 2H); 4.51 (s, 2H); 2.61 (t, 2H); 2.06 (br s, 1H); 1.68 (quint., 2H); 1.36 (sext., 2H); 1.17 (s, 9H); 0.88 (t, 3H).
    • Beispiel 89 TEIL A: Herstellung von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure
  • 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester (10,0 g, 44,2 mMol, 1 Äq.), 0,5 N KOH in Methanol (265,5 ml, 133 mMol, 3 Äq.) und Wasser (50 ml) wurden gemischt und unter N&sub2; zum Rückfluß erhitzt. Nach 5 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und Wasser (200 ml) und Essigsäureethylester (200 ml) wurden zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2 x 200 ml), die organischen Schichten wurden gesammelt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 8,71 g weißem Feststoff entfernt; Schmp. 140,0-145,0.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 7,72 (d, 1H, J = 7Hz); 7.56 (t, 1H, J= 7Hz); 7.45 (d, 1H, J= 7Hz); 7.40 (t, 1H, J= 7Hz); 7.25 (s, 4H); 2.36 (m, 3H).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;O&sub2;: C 79,23; H 5,70; gefunden: C 79,22; H 5,47.
    • TEIL B: Herstellung von 4'-Methyl-2-cyanobiphenyl
  • 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure (8,71 g, 41 mMol, 1 Äq.) und Thionylchlorid (30,0 ml, 411 mMol, 10 Äq.) wurden gemischt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen. Das Toluol wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und dieses Toluolverdampfungsverfahren wurde wiederholt, um sicherzustellen, daß das gesamte Thionylchlorid entfernt wurde. Das rohe Säurechlorid wurde anschließend langsam kaltem (0ºC), konzentrierten NH&sub4;OH (50 ml) so zugesetzt, daß die Temperatur unter 15º gehalten wurde. Nach 15 Minuten Rühren wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und es fielen Feststoffe aus. Diese wurden gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum über P&sub2;O&sub5; über Nacht in einem Exsikkator unter Liefern von 7,45 g weißem Feststoff getrocknet; Schmp. 126,0-128,5º. NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 7.65-7.14 (m, 10H); 2.32 (s, 3H).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NO: C 79,59; H 6,20; N 6,63; gefunden C 79,29; H 6,09; N 6,52.
  • Das vorstehende Amidprodukt (7,45 g, 35 mMol, 1 Äq.) und Thionylchlorid (25,7 ml, 353 mMol, 10 Äq.) wurden gemischt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde mittels desselben, vorstehend beschriebenen Verfahrens entfernt. Der Rückstand wurde mit wenig Hexan gewaschen, welches das Produkt teilweise löste, aber auch die Verunreinigung unter Liefern von 6,64 g weißem Feststoff entfernte; Schmp. 44,0-47,0º.
  • NMR (200 MHz) DMSD-d&sub6;) δ 7.95 (d, 1H, J= 8Hz); 7.78 (t, 1H, J= 7Hz); 7.69-7.32 (m, 8H); 2.39 (s, 3H). Anal. ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N: C 87,01; H 5,74; gefunden C 86,44; H 5,88.
    • TEIL C: Herstellung von 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl
  • 4'-Methyl-2-cyanobiphenyl (5,59 g) wurde durch das Verfahren in Beispiel 85, Teil B, unter Verwenden von Benzoylperoxid als Initiator in der Benzylstellung bromiert. Das Produkt wurde aus Ether unter Liefern von 4,7 g Produkt umkristallisiert; Schmp. 114,5-120,0º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,82-7,37 (m, 8H; 4,50 (s, 2H). Anal. ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;BrN: C 61,79; H 3,70; N 5,15; gefunden: C 62,15; H 3,45; N 4,98.
    • TEIL D: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[2'-cyanobiphenyl- 4-yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazol
  • 2-n-Butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)imidazol wurde mit 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl (4,6 g) durch das in Beispiel 1, Teil A, beschriebene Verfahren alkyliert. Aufarbeitung und Blitzchromatographie an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 unter Trennen der regioisomeren Produkte lieferte 2,53 g schneller eluiertes Isomer. Umkristallisation aus Acetonitril lieferte 1,57 g analytisch reines Produkt, Schmp. 153,5-155,5º.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.82-7.43 (m, 6); 7.12 (d, 2) J= 8Hz); 5.32 (s, 2); 4.52 (s, 2); 2.62 (t, 2, J= 7Hz); 1.70 (t von t, 2, J= 7,7Hz); 1.39 (t von q, 2, J= 7,7Hz); 0.90 (t, 3) J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O: C 69,56; H 5,84; N 11,06; gefunden: C 69,45; H 5,89; N 10,79.
    • TEIL E: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1- [(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)imidazol
  • 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazol (11,93 g) wurde durch das in Beispiel 90, Teil C, beschriebene Verfahren in das vorstehende Produkt überführt.
  • Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie in 100% Essigsäureethylester bis 100% Ethanol an Kieselgel unter Liefern von 5,60 9 hellgelbem Feststoff gereinigt. Umkristallisation aus Acetonitril lieferte 4,36 9 hellgelbe Kristalle, die noch immer breit schmolzen. Die Kristalle wurden in 100 ml heißem Acetonitril aufgenommen. Der Feststoff, der sich nicht löste, wurde unter Liefern von 1,04 g Produkt als hellgelber Feststoff, Schmp. 183,5-184,5º, abfiltriert. Beim Kühlen lieferte die Mutterlauge zusätzliche 1,03 g Produkt als hellgelben Feststoff; Schmp. 179,0-180,0º.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 7.75-7.48 (m, 4H); 7.07 (d, 2H, J= 9Hz); 7.04 (d, 2H, J= 9Hz); 5.24 (s, 2H); 5.24 (bs, 1H); 4.34 (s, 2H); 2.48 (t, 2H, J= 7Hz); 1.48 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.27 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.81 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;ClN&sub6;O: C 62,48; H 5,48; Cl 8,38. Für die Feststoffe, die sich in 100 ml Acetonitril nicht lösten, wurde gefunden: C 62,73; H 5,50; Cl 8,26; für die aus der Mutterlauge erhaltenen Feststoffe wurde gefunden: C 62,40; H 5,23; Cl 8,35.
    • Beispiel 90 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-chlormethyl-1- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol HCl-Salz
  • 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol (15,00 g, 39,3 mMol, 1 Äq.) wurde durch das Verfahren in Beispiel 1, Teil B, in das Chlorid überführt. Die Reaktionszeit war 5 Stunden. Das feste Rohprodukt wurde unter Entfernen der gelben Farbe mit Ether gewaschen. Das feste, weiße, pulverige Produkt wurde anschließend im Hochvakuum getrocknet; Ausbeute 10,02 g; Schmp. 152,0-154,0º.
  • NMR (200 MHz, ODCl&sub3;) δ 7.85-7.46 (m, 6H); 7.20 (d, 2H, J=10Hz); 5.47 (s, 2H); 4.50 (s, 2H); 3.06 (t, 2H, J= 7Hz); 1.82 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.45 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.94 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;: 397,1113; gefunden: 397,1105.
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-5-(methoxymethyl)imidazol
  • 2-n-Butyl-4-chlor-5-chlormethyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol HCl-Salz (5,00 g, 11,5 mMol, 1 Äq.), Natriummethaxid (1,37 g, 25,3 mMol, 2,2 Äq.) und Methanol (100 ml) wurden gemischt und 3 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (200 ml) wurden zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 unter Liefern von 4,06 g klarem, hellgelbem Öl blitzchromatographiert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.82-7.43 (m, 6); 7.10 (d, 2H, J= 7Hz); 5.23 (s, 2H); 4.32 (s, 2H); 3.30 (s, 3H); 2.60 (t, 2H, J= 7Hz); 1.70 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.38 (t von q) 2H, J= 7,7Hz); 0.89 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O: C 68,11; H 6,54; Cl 9,58; gefunden: C 68,70; H 6,11; Cl 9,51. Masse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O: 393,1607; gefunden 393,1616.
    • TEIL C: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-1- [(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-methyl]imidazol
  • 2-n-Butyl-4-chlor-1-[2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-5-methoxymethyl)imidazol (3,94 g, 10 mMol, 1 Äq.), Natriumazid (1,95 g, 30 mMol, 3 Äq.) und Ammoniumchlorid (1,60 g, 30 mMol, 3 Äq.) wurden gemischt und in DMF (150 ml) unter N&sub2; in einem Rundkolben gerührt, der an einen Rückflußkühler angeschlossen war. Ein Ölbad mit Temperaturkontrolle wurde anschließend zum Erhitzen der Reaktion 2 Tage auf 100º verwendet, wonach die Temperatur 6 Tage auf 120ºC erhöht wurde. Die Reaktion wurde gekühlt und jeweils 3 weitere Äquivalente Ammoniumchlorid und Natriumazid wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde erneut 5 weitere Tage auf 120ºC erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt, die anorganischen Salze wurden filtriert, und das Filtratlösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Wasser (200 ml) und Essigsäureethylester (200 ml) wurden dem Rückstand zugesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 x 200 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden gesammelt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern eines dunkelgelben Öls entfernt. Blitzchromatographie in 100% Essigsäureethylester lieferte 3,54 g weißes Glas. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.83 (d, 1H, J= 7Hz); 7.59 (t, 1H, J= 7Hz); 7.50 (t, 1H, J= 7Hz); 7.39 (d, 1H, J= 7Hz); 7.03 (d, 2H, J= 8Hz); 6.73 (d, 2H, J= 8Hz); 5.08 (s, 2H); 4.12 (s, 2H); 3.18 (s, 3H); 2.32 (t, 2H, J= 7Hz); 1.52 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.28 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.83 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;ClN&sub6;O: 436,1178; gefunden: 436,1750.
  • VORSICHT! Obschon die vorstehende Reaktion in unseren Händen ohne Vorkommnisse verlief, kann sie möglicherweise explosiv sein! Kristalle, die sublimierten und sich während der Reaktion im Rückflußkühler sammelten, wurden nicht analysiert, könnten aber möglicherweise Ammoniumazid sein. Stickstoffwasserstoffsäure, die stoßempfindlich ist, könnte während der Reaktion und Aufarbeitung ebenfalls gebildet werden. Es ist äußerste Vorsicht walten zu lassen!
    • Beispiel 91 TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-4(5-hydroxymethyl-5(4)-nitroimidazol
  • Einer Lösung von 5,75 g 2-Butyl-4(5)-hydroxymethylimidazol (hergestellt wie in der US 4 355 040 beschrieben) in 200 ml wäßrigem Methanol wurde bei 25ºC konzentrierte Salzsäure zugesetzt, bis der pH der Lösung pH 3 erreichte. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform gelöst. Dieser Lösung wurden bei 25ºC tropfenweise 15,0 ml Thionylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum unter Liefern eines viskosen gelben Öls entfernt.
  • Einer Lösung von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure und 10 ml konzentrierter Salpetersäure wurde bei -10º eine Lösung des vorstehend hergestellten gelben Öls in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und die sich daraus ergebende Emulsion wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend in 100 ml Propanol/Wasser 1:12 gelöst. Die Lösung wurde anschließend 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Schließlich wurde die Lösung nach dem Kühlen im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Methanol/Chloroform) lieferte 2,64 g 2-Butyl-4(5)- hydroxymethyl-5(4)-nitroimidazol. NMR (200 MHz DMSD-d&sub6;): δ 12.92 (br s, 1H); 5.80 (br t, 1H); 4.82 (d, 2H); 2.60 (t, 2H); 1.61 (quint., 2H); 1.25 (sext., 2H); 0.84 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-nitroimidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 85, Teil C, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 2,64 g 2-Butyl-4(5)- hydroxymethyl-5(4)-nitroimidazol und 5,55 g 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester wurden 2,05 g 1-[(2'-tert- Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4- nitroimidazol erhalten.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.79 (d, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.03 (d, 2H); 5.34 (s, 2H); 4.87 (8, 2H); 2.81 (br s, 1H); 2.87 (t, 2H); 1.73 (quint., 2H); 1.37 (sext. 2H); 1.27 (s, 9H); 0.90 (t, 3H).
    • TEIL C: Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-5-hydroxymethyl-4-nitroimidazol
  • Eine Lösung von 1,98 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-nitroimidazol, 20 ml Trifluoressigsäure und 20 ml Methylenchlorid wurde 1 Stunde bei 25º gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung in Wasser gegossen. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde mittels 10%iger Natriumhydroxidlösung auf pH 3 eingestellt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Methanol/Chloroform) lieferte 1,49 g 1-[(2'- Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-nitroimidazol; Schmp. 204-205,5º. NMR
  • (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.71 (d, 1H); 7.56 (t, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.32 (m, 3H); 7.15 (d, 2H); 5.63 (br s, 1H); 5.42 (s, 2H); 4.83 (s, 2H); 2.54 (t, 2H); 1.50 (quint., 2H); 1.24 (sext., 2H); 0.76 (t, 3H).
    • Beispiel 92 TEIL A: Herstellung von 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-butyl-4-iod-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol
  • Einer Lösung von 5,56 ml 1,6 M n-Butyllithium/Hexan in 80 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0º tropfenweise 1,15 ml t-Butanol zugesetzt. Der Lösung wurden 3,28 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-iodimidazol zugesetzt, gefolgt von 1,15 ml 2-Methoxyethoxymethylchlorid. Die sich daraus ergebende Lösung wurde 16 Stunden bei 25º gerührt. Das Gemisch wurde mit Diethylether verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie lieferte 2,61 g 1-[2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-iod-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.78 (d, 1H); 7.43 (m, 2H); 7.28 (m, 3H); 6.98 (d, 2H); 5.26 (s, 2H); 4.89 (m, 2H); 4.45 (s, 2H); 3.68 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 3.37 (s, 3H); 2.58 (t, 2H); 1.67 (quint., 2H); 1.34 (sekt., 2H); 1.26 (s, 9H); 0.87 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-butyl-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-4- trifluormethylimidazol
  • Einer Suspension von 22,4 g Cadmiumpulver in 50 ml Dimethylformamid wurden bei 25º tropfenweise 8,60 ml Bromchlordifluormethan zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 2 Stunden bei 25º gerührt und wurde anschließend durch einen Schlenk-Trichter mit einer mittleren Fritte unter Stickstoffdruck filtriert, um eine dunkelbraune Lösung des Trifluormethylcadmiumreagenzes zu liefern.
  • Einem Gemisch von 15 ml der vorstehenden Lösung und 20 ml Hexamethylphosphorigsäuretriamid wurden bei 0º 2,10 g Kupfer(I)bromid zugesetzt, gefolgt von 2,61 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-iod-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol in 5 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei 70-75º gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Essigsäureethylester/Hexan) lieferte 2,30 g 1-[(2'- tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-4-trifluormethylimidazol.
  • 7.79 (d, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.28 (m, 3H); 7.00 (d, 2H); 5.28 (s, 2H); 4.71 (s, 2H); 4.58 (s, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.54 (m, 2H); 3.38 (s, 3H); 2.62 (t, 2H); 1.70 (quint., 2H); 1.36 (sext., 2H); 1.27 (s, 9H); 0.88 (t, 3H).
    • TEIL C: Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluormethylimidazol
  • Eine Lösung von 2,30 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-butyl-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-5-trifluormethylimidazol in 200 ml 1,5 M wäßriger Tetrafluarborsäure/Acetonitril wurde 18 Stunden bei 25º gerührt und das Gemisch wurde anschließend in Wasser gegossen. Die sich daraus ergebende wäßrige Lösung wurde unter Einsetzen von gesättigter Natriumbicarbanatlösung auf pH 3 eingestellt und wurde anschließend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Methanol/Chloroform) lieferte 1,38 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluormethylimidazol (Schmp. 198-199,5º).
  • NMR (200 MHz) DMSO-d&sub6;): δ 7.75 (d, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.32 (m, 3H); 7.10 (d, 2H); 5.36 (s, 2H); 4.51 (s, 2H); 2.56 (t, 2H); 1.56 (quint., 2H); 1.30 (sext., 2H); 0.83 (t, 3H).
    • Beispiel 92A TEIL A: Herstellung von 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-butyl-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-4- pentafluarethy imidazol
  • 20 ml des in Beispiel 92, Teil B, hergestellten Trifluormethylcadmiumreagenzes wurden 2,80 g Kupfer(I)-bromid zugesetzt und die sich daraus ergebende Lösung wurde 14 Stunden bei 25º gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 20 ml Hexamethylphosphorigsäuretriamid zugesetzt, gefolgt von 1,90 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-iod-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol in 5 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 6 Stunden bei 70-75º gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 1,71 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-4-pentafluorethylimidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.77 (d, 1H), 7.55-7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 1.68 (quint., 2H), 1.35 (sext., 2H), 1.26 (s, 9H), 0.87 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-5-hydroxymethyl-4-pentafluorethylimidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 92, Teil C, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 1,71 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-4-pentafluorethylimidazol wurden 0,72 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-pentafluorethylimidazol (Schmp. 190-191º) erhalten.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.72 (d, 1H), 7.61- 7.42 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 5.50 (br s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.50 (quint., 2H), 1.25 (sext, 2H), 0.80 (t, 3H).
    • Beispiel 92B TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethyl-4-trifluormethylimidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 92, Teil A-C, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethyl-4-iodimidazol wurde 2-Butyl- 1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethyl-4-trifluormethylimidazal (Schmp. 136,5-137,5º) erhalten. NMR (200 MHz CDCl&sub3;): δ 7.76 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.56-7.42 (s, 4H), 7.08 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 1.97 (br t, 1H), 1.69 (quint., 2H), 1.38 (sext., 2H), 0.89 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluormethyl-1-[(2'-(triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]imidazol
  • Eine Lösung von 6,45 g 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethyl-4-trifluormethylimidazol und 4,00 g Trimethylstannylazid in 65 ml Xylol wurde bei 115-120º gerührt. Nach 24 Stunden und nach 48 Stunden wurden der Reaktion Portionen von 1,00 g Trimethylstannylazid zugesetzt. Nach insgesamt 64 Stunden bei 115-120ºC wurde das Gemisch auf 80ºC gekühlt und unter Liefern von 10,22 g eines schmutzigweißen Feststoffs filtriert.
  • Einer Suspension dieses Feststoffs in 60 ml Methylenchlorid und 10 ml THF wurden bei 25ºC über mehrere Minuten tropfenweise 1,65 ml 10 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei 25ºC gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden anschließend 4,60 g Triphenylmethylchlorid zugesetzt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde 2 Stunden bei 25ºC gerührt. Schließlich wurde das Gemisch in Wasser gegossen und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Umkristallisation des Rohprodukts aus Toluol/Hexan lieferte 7,59 g 2-Butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluormethyl-1-[(2'-(triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.93 (d of d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35-7.08 (m, 12H), 6.90 (d, 8H), 8.71 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.63 (quint., 2H), 1.30 (sext., 2H), 0.85 (t, 3H).
    • TEIL C: Herstellung von 2-Butyl-5-hydroxymethyl-1-[(2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4-trifluormethylimidazol
  • Eine Lösung von 4,06 g 2-Butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluormethyl- 1-[(2'-(triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol in 40 ml 10%iger Salzsäure und 80 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden bei 25ºC gerührt und anschließend in Wasser gegossen, das einen Überschuß an Natriumhydroxid enthielt. Die wäßrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit 10%iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: 10% Methanol/- Chloroform) lieferte 2,04 g 2-Butyl-5-hydroxymethyl-1-[(2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4-trifluormethylimidazol als amorphen Feststoff.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.68-7.47 (m, 4H), 7.02 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.43 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.47 (quint., 2H), 1.22 (sext., 2H), 0.77 (t, 3H).
    • Beispiel 93 TEIL A: Herstellung von 4-Azidomethyl-2'-methoxycarbonylbiphenyl
  • Einer gerührten Lösung von 4-Brommethyl-2'-methoxycarbonylbiphenyl (150 g, 0,49 Mol) in trockenem DMF (500 ml) wurde NaN&sub3; (80 g, 1,23 Mol, 2,5 Äq.) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht (ca. 18 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat wurde zwischen Essigsäureethylester und H&sub2;O (jeweils 500 ml) verteilt. Die organische Phase wurde weitere zwei Mal mit H&sub2;O, einmal mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, bevor sie filtriert und unter Hinterlassen von 111,3 g (85%) gelbem Öl eingeengt wurde, welches im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. NMR (CDCl&sub3;, TMS, δ) 7,9-7,1 (m, 8H); 4,35 (s, 2H); 3,55 (s, 3H) IR νmax 2487 cm&supmin;¹.
    • TEIL B: Herstellung von 4-Aminomethyl-2'-methoxycarbonylbiphenyl-hydrochlorid
  • Die vorstehend hergestellte Azidverbindung wurde in einem Liter Methanol gelöst. Die Lösung wurde in drei gleiche Volumina aufgeteilt und in 500 ml-Parr-Kolben eingebracht. Jedem Kolben wurden 6,7 g 5% Pd auf Kohle (Vorsicht: pyrophor! Unter N&sub2;-Atmosphäre zugeben) zugesetzt. Die Kolben wurden in einer Parr- Hydrierapparatur 4-5 Stunden (über Nacht ist auch annehmbar) unter 40-50 psi H&sub2; geschüttelt. Das Gemisch wurde durch ein Celite- Bett saugfiltriert und das Filtrat wurde unter Hinterlassen eines viskosen gelben Rückstandes (88 g) eingeengt. Dieser wurde in EtOAc (500 ml) gelöst, dem unter Rühren eine Lösung (100-150 ml) mit wasserfreiem HCl gesättigten EtOAc zugesetzt wurde, bis die Fällung vollständig war. Das erzeugte Aminhydrochlorid wurde saugfiltriert, mit EtOAc und Hexan gewaschen und im Vakuum unter Liefern von 48,5 g (40% insgesamt vom Bromid) weißem Feststoff getrocknet; schmp. 204-208º.
  • NMR (CDCl&sub3;, CD&sub3;OD; TMS) δ 7.9-7.25 (m, 8H); 4.2 (s, 2H); 4.1-3.8 (br, 3H; Verschiebung in D&sub2;O); 3.6 (s, 3H).
  • HRMS ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub2; (freie Base); M/Z 241,1103; Gefunden: M/Z: 241,1045.
    • TEIL C: Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- Drodylthio-5-hydroxymethylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 4'-Aminomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester durch die in Beispiel 72, Teil A und B, und 85, Teil E, beschriebenen Verfahren hergestellt; Schmp. 194-195º.
  • Die 4-Biphenylmethylverbindungen in Tabelle 6 wurden durch die in Beispiel 85-928 veranschaulichten Verfahren oder durch zuvor beschriebene Verfahren hergestellt oder können hergestellt werden. Tabelle 6 Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.) Tabelle 6 (Forts.)
  • a -NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 7.69 (dd, 1H); 7.54 (d von t, 1H); 7.43 (d von t, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.18 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 6.78 (s, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.34 (s, 2H); 2.50 (t, 2H); 1.49 (quint, 2H); 1.25 (sext, 2H); 0.80 (t, 3H).
  • b -NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;) δ 7.70 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.28 (s, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 0.79 (t, 3H).
  • c -NMR (200 MHz, CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): δ 7.82-6.93 (s, 8H); 5.21 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 2.55 (t, J= 7.5Hz, 2H); 1.70-1.59 (s, 2H); 0.92 (t, J= 7.5 hz, 3H).
  • d -NMR (200 MHz, CDC&sub3;) 9.65 (s, 1H); 7.95-6.96 (s, 8H); 5.51 (s, 2H); 2.59 (t, J= 7.5 hz, 2H); 1.70-1.63 (m, 2H); 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
  • e -NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.76 (d, 1H, J= 7Hz); 7.57 (t, 1H, J= 7Hz); 7.40 (t, 1H, J= 7Hz); 7.40 (d, 1H, J= 7Hz); 7.02 (d, 2H, J= 8Hz); 8.81 (d, 2H, J= 8Hz); 5.03 (s, 2H); 4.28 (s, 2H); 2.46 (t, 2H, J= 7Hz); 1.47 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.17 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.73 (t, 3H, J= 7Hz).
  • f -NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.71-7.50 (m, 4H), 7.04 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.45 (quint., 2H), 1.24 (sext., 2H), 0.81 (t, 3H).
  • g -NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 16.25 (br s, 1H), 7.72-7.50 (m, 4H), 7.05 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5,44 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.52 (sext., 2H), 0.83 (t, 3H).
  • h -NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.72-7.50 (m, 4H), 7.05 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.45 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.44 (quint., 2H), 1.22 (sext., 2H), 0.78 (t, 3H),
  • i -NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;): δ 7.73-7.53 (m, 4H), 7.04 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.48 (brs, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.51 (sext., 2H), 0.82 (t, 3H).
  • j NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 12.74 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.47 (br s; 1H), 5.40 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.55 (sext., 2H), 0.84 (t, 3H).
  • k NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.73 (d, 1H), 7.82-7.32 (m, 5H), 7.14 (d, 2H), 5.39 (m, 2H), 5.23 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.57 (sext., 2H), 0.87 (t, 3H).
  • l NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 16.25 (br s, 1H), 7.71-7.52 (s, 4H), 7.04 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.45 (br s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.48 (t, 2H), 1.50 (sext., 2H), 0.82 (t, 3H).
  • m NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 16.30 (br s, 1H), 7.67-7.52 (m, 4H), 7.07 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.33 (br s, 3H), 4.33 (s, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.45 (quint., 2H), 1.23 (sext., 2H), 0.80 (t, 3H).
    • Beispiel 125 Herstellung von 1-(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4- chlorimidazol-5-carbaldehyd
  • Ein Gemisch von 1,46 9 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol und 7,30 g aktiviertem Mangandioxid in 40 ml Tetrahydrofuran wurde 5 Tage bei 25ºC gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 2-10º Methanol/Chloroform), gefolgt von der Umkristallisation aus Essigsäureethylester lieferte 0,71 g 1- [(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlorimidazol-5- carbonaldehyd (Schmp. 154-158ºC (Zers.)).
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 12.85 (br s, 1H), 0.77 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.67 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.56 (quint., 2H), 1.28 (sext., 2H), 0.83 (t, 3H).
    • Beispiel 126 Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4- chlorimidazol-5-carbonsäuremethylester
  • Einem Gemisch von 1,45 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd und 0,91 g Natriumcyanid in 20 ml Methanol wurden bei 25ºC 0,32 ml Essigsäure zugesetzt, gefolgt von 7,25 g Mangandioxid. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 40 Stunden bei 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mittels Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Diethylether unter Liefern von 0,90 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlorimidazol-5- carbonsäuremethylester (Schmp. 154-155ºC) umkristallisiert. NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;); δ 12.75 (br s, 1H), 7.73 (d, 1H) 7.58 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 1.56 (quint., 2H), 1.29 (sext., 2H), 0.83 (t, 3H).
    • Beispiel 127 Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4- chlorimidazol-5-carboxamid
  • Wasserfreier Ammoniak wurde in 40 ml Isopropanol eingeblasen, bis das Lösungsmittel gesattigt war. Dieser Lösung wurden bei 254ºC 0,49 g gepulvertes Natriumcyanid, anschließend 0,80 g 1- [(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlorimidazol-5- carbaldehyd und schließlich 3,48 g Mangandioxid zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 65 Stunden bei 254ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wurde mittels Salzsäure auf pH 3 eingestellt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 0-10% Isopropanol (Chloroform)lieferte 0,22 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlorimidazol-5-carboxamid als weißen Feststoff (Schmp. 200-2024ºC).
  • 200-202ºC). NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 12.74 (br s, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.56 (t, 1H), 7.48-7.30 (s, 6H); 7.09 (s, 2H); 5.57 (s, 2H); 2.59 (t, 2H); 1.51 (quint., 2H); 1.26 (sext. 2H); 0.80 (s, 3H).
    • Beispiel 128 TEIL A: Herstellung von 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd
  • Ein Gemisch von 2,06 g 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]- 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol und 3,08 g aktiviertem Mangandioxid in 20 ml Methylenchlorid wurde 40 Stunden bei 254ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 1,15 g 1-[(2'- Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlorimidazol-5- carbaldehyd.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 9.76 (s, 1H); 7.83 (d von d, 1H); 7.52 (t von d, 1H); 7.40 (t von d, 1H); 7.31 (d von d, 1H); 7.17 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.58 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.67 (t, 2H); 1.70 (quint., 2H); 1.38 (sext., 2H); 0.90 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(1-brombutyl)-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd
  • Ein Gemisch von 1,12 g 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]- 2-butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd und 0,49 g N-Bromsuccinimid in 40 ml CCl&sub4; wurde 0,5 Stunden bestrahlt (UV-Lampe, Pyrexfilter). Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 0,54 g 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(1-brombutyl)-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 9.87 (s, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.30 (m, 3H); 7.11 (d, 2H); 6.16 (d, 1H); 5.32 (d, 1H); 4.79 (t, 1H); 3.65 (s, 3H); 2.32 (m, 2H); 1.34 (sext., 2H); 0.83 (t, 3H).
    • TEIL C: Herstellung von 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd
  • Eine Lösung von 0,54 g 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]- 2-(1-brombutyl)-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd und 0,33 ml 1,8- Diazabicyclo[4.5.0]undec-7-en in 10 ml Tetrahydrofuran wurde 18 Stunden bei 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 0,26 g 1-[(2'- Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 9.75 (m, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.33-7.07 (s, 6H); 8.27 (d, 1H); 5.62 (s, 21); 3.62 (s, 3H); 2.30 (quint., 2H); 1.09 (t, 3H).
    • TEIL D: Herstellung von 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Einer Lösung von 0,26 g 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd in 10 ml Methanol wurden bei 0ºC während 0,5 Stunden portionsweise 0,24 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 0,5 Stunden bei 0ºC gerührt und anschließend in eine Lösung von 10% Natriumhydroxid in Wasser gegossen. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 0,23 g 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4- yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,84 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.20 (t, 3H); 7.08 (d, 2H); 6.86 (d von t, 1H); 6.17 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.54 (br s, 2H); 3.63 (s) 3H); 2.23 (quint., 2H); 1.04 (t, 3H).
    • TEIL E: Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- (1-trans-butenyl)-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 85, Teil E, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 0,23 g 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol wurden 0,16 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4- yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (Schmp. 198,5-199,5ºC) erhalten. NMR (200 MHz), DMSO-d&sub6;) δ 7.71 (d, 1H); 7.56 (t, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.32 (m, 3H); 7.11 (d, 2H); 6.62 (d von t, 1H); 6.39 (d, 1H); 5.38 (s, 2H); 5.33 (br s, 1H); 4.35 (hr s, 2H); 2.18 (quint., 2H); 0.99 (t, 3H).
    • Beispiel 129 Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-(1-transbutenyl)-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 125 hergestellt. Aus 0,50 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- (1-trans-butenyl)-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol und 2,50 g Mangandioxid wurden 0,24 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]- 2-(1-trans-butenyl)-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd (Schmp. 164- 166&sup5;C) erhalten. NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 12.79 (br s, 1H); 9.70 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.57 (t, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.33 (m, 3H); 7.15 (d, 2H), 7.01 (d von t, 1H); 6.65 (d, 1H); 5.71 (s, 2H); 2.28 (quint., 2H); 1.04 (t, 3H).
  • Die Verbindungen in Tabelle 7 wurden unter Einsetzen der in Eeispiel 125-129 beschriebenen oder zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt oder können hergestellt werden. Tabelle 7 Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung)
  • a -NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 12.76 (br s, 1H); 9.87 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.30 (m, 3H); 7.06 (d, 2H); 5.63 (s, 2H); 2.67 (t, 2H); 2.57 (quint., 2H); 2.27 (sext. 2H); 0.81 (t, 3H).
  • b -NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 9.87 (s, 1H), 7.87-7.47 (m, 4H), 7.01 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.63 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.53 (quint., 2H), 1.25 (sext., 2H), 0.78 (t, 3H).
  • c -NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;) δ 12.75 (br s, 1H); 8.10 (br quint., 1H); 7.72 (d, 1H); 7.57 (t, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.32 (m, 3H); 7.10 (d, 2H); 5.51 (s, 2H); 2.75 (d, 3H); 2.58 (t, 2H); 1.52 (quint., 2H); 1.27 (sext., 2H); 0.81 (t, 3H).
  • d -NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 12.77 (br s, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.57 (t,1H); 7.45 (t, 1H); 7.33 (m, 3H); 7.09 (d, 2H); 5.20 (br s, 2H); 2.83 (s, 3H); 2.73 (t, 2H); 2.66 (s, 3H); 1.63 (quint., 2H); 1.36 (sext., 2H); 0.89 (t, 3H).
  • e -NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;): δ 7.51-7.71 (m, 4H); 6.94-7.23 (m, 4H); 6.53-6.76 (s, 1H); 6.32 (d, 1H, J= 7Hz); 5.34 (s, 2H); 4.34 (s, 2H); 2.10-2.30 (m, 2H); 0.98 (t, 3H, J= 7Hz).
  • f -NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;): δ 12.79 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.64 (sext. 2H), 0.88 (t, 3H).
  • g -NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;): δ 12.79 (br s, 1H), g 9.93 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.33 Cm, 3H), 7.08 Cd, 2H), 5.70 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 1.63 (sext., 2H), 0.86 (t, 3H).
  • h -NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;): δ 9.90 (s, 1H), 7.72-7.50 (m, 4H), 7.04 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.64 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.59 (sext., 2H), 0.84 (t, 3H).
  • i- NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;): δ 9.57 (s, 1H), 7.89-7.47 (m, 4H), 7.01 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.56 (s, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.50 (quint., 2H), 1.24 (sext., 2H), 0.78 (t, 3H).
  • j -NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;): δ 9.92 (s, 1H), 7.73-7.52 (m, 4H), 7.05 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.67 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.57 (sext., 2H), 0.84 (t, 3H).
  • k -NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;): δ 16.35 (br m, 1H), 7.73-7.51 (s, 4H), 7.03 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.57 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 1.56 (quint., 2H), 1.28 (sext., 2H), 0.83 (t, 3H).
  • l -NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;); δ 7.73-7.50 (m, 4H), 7.03 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 6.57 (s, 2H), 4.24 (quart., 2H), 2.66 (t, 2H), 1.56 (quint., 2H), 1.28 (sext., 2H), 1.19 (t, 3H), 0.82 (t, 3H).
  • m -NMR (200 MHz, DMSD-D&sub6;): δ 16.25 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.71-7.49 (m, 4H), 7.03 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.58 (s, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.51 (quint., 2H), 1.25 (sext., 2H), 0.81 (t, 3H).
    • Beispiel 141 TEIL A: Herstellung von 1-[2'-Aminobiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 4,40 g 1-[2'-nitrobiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl- 4-chlor-5-methoxymethylimidazol, 2,10 g Eisenpulver, 4,25 ml Eisessig und 200 ml Methanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die ausgefallenen Eisensalze wurden durch Filtration durch Celite entfernt und die sich daraus ergebende Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 10-30% Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 2,95 g 1-[2'-Aminobiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol; NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.43 (d, 2H); 7.19-7.04 (m, 4H); 6.80 (m, 2H); 5.19 (s, 2H); 4.33 (s, 2H); 3.70 (br s, 1H); 3.28 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 1.67 (quint., 2H); 1.34 (sext., 2H); 0.87 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(2'-Trifluormethansulfonamidobiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol
  • Einer Lösung von 2,95 g 1-[2'-Aminobiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol und 1,07 ml Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid wurden bei -78º 2,59 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unter -50º blieb. Auf die Zugabe folgend ließ man das Gemisch langsam auf 25º erwärmen. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch in verdünnte wäßrige Essigsäure gegossen. Die sich daraus ergebende Suspension wurde mehrere Minuten heftig gerührt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 20-50% Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 0,80 g 1-[(2'-Trifluormethansulfonamidobiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol, Schmp. 148-150º;
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.60 (d, 1H); 7.44-7.27 (m, 5H); 7.07 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.29 (s, 2H); 3.27 (s, 3H); 2.57 (t, 2H); 1.65 (int., 2H); 1.35 (sext., 2H); 0.88 (t, 3H).
  • Die Beispiele 142 bis 147 können durch die in Beispiel 141 beschriebenen Verfahren unter Verwenden des entsprechenden Ausgangsmaterials hergestellt werden. Tabelle 8
    • Beispiel 148 TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4- yl)methyl]-4-chlor-5-(chlormethyl)imidazol HCl-Salz
  • 2-Butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-5- (chlormethyl)imidazol HCl-Salz wurde aus 2-Butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-5-(hydroxymethyl)imidazol mittels des Verfahrens von Beispiel 1, Teil B, hergestellt; Schmp. 156,0-161,0º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.90 (d, 1H, 7Hz); 7.56 (t, 1H, J= 7Hz); 7.45 (t, 1H, J= 7Hz); 7.43-7.26 (s, 3H); 7.12 (d, 2H, J= 8Hz); 5.47 (s, 2H); 4.48 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.14 (t, 2H, J= 7Hz); 1.80 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.44 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.92 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HCl: C 59,05; H 5,39; N 5,99; gefunden: C 58,80; H 5,48; N 5,69. Masse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;: 430,1215; gefunden 430,1215.
    • TEIL B: Herstellung von 5-Azidomethyl-2-n-butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlorimidazol
  • 2-Butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-5- (chlormethyl)imidazol HCl-Salz (3,31 9, 7,67 mMol, 1 Äq.), Natriumazid (1,50 g, 23,0 mMol, 3 Äq.) und DMSO (100 ml) wurden gemischt und über Nacht gerührt. Anschließend wurde Wasser (500 ml) zugesetzt und das Wäßrige wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 300 ml). Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Liefern von 3,48 9 Produkt als Öl eingeengt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.85 (d, 1H, J= 7Hz); 7.54 (t, 1H, J= 7Hz); 7.40 (t, 1H, J= 7Hz); 7.28 (d, 2H, J= 8Hz); 7.00 (d, 2H, J= 8Hz); 5.20 (m, 2H); 4.23 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 2.63 (t, 2H, J= 7Hz); 1.73 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.39 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.91 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClNSO&sub2;: 438,1697; gefunden: 438,1669.
    • TEIL C: Herstellung von 5-Aminomethyl-2-butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlorimidazol
  • 5-Azidomethyl-2-butyl-1-[(2'carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]- 4-chlorimidazol (3,48 g) wurde in Methanol (100 ml) über 10% Palladium/Kohle (0,5 g) bei 1 atm hydriert. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Ergeben des Produktes (2,80 g) als einem Öl entfernt. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.84 (d, 1H, J= 7Hz); 7.52 (t, 1H, J= 7Hz); 7.40 (t, 1H, J= 7Hz); 7.30 (d, 1H, J= 7Hz); 7.26 (d, 2H, J= 8Hz); 7.02 (d, 2H, J= 8Hz); 5.27 (s, 2H); 3.74 (s, 2H); 3.65 (s, 3H); 2.60 (t, 2H, J= 7Hz); 1.67 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.36 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.86 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;ClN&sub3;O&sub2; (DMSO)0,5: C 63,91; H 6,48; N 9,32;
  • gefunden: C 63,78; H 6,30; N 9,14.
    • TEIL D: Herstellung von 5-Aminomethyl-2-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlorimidazol
  • 5-Aminomethyl-2-butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]- 4-chlorimidazol (1,64 g, 3,98 mMol, 1 Äq.), 0,5 N KOH in Methanol (11,96 ml, 5,98 mMol, 1,5 Äq.), Wasser (1,0 ml) und Methanol (20 ml) wurden gemischt und unter N&sub2; über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde anschließend mit 1N HCl auf neutral gebracht und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in DMF aufgenommen und die Salze wurden abfiltriert. Das DMF wurde anschließend im Vakuum unter Liefern von 1,76 g eines Glases entfernt. NMR (200 MHz, DMSO- d&sub6;) δ 7.50 (d, 1H, J= 7H); 7.40-7.18 (m, 5H); 6.92 (d, 2H, J= 8Hz); 8.50 (bm, 3H); 5.26 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.55 (t, 2H, J= 7Hz); 1.51 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.27 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.81 (t, 3H, J= 7Hz).
    • TEIL E: Herstellung von 2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4- yl)methyl]-4-chlor-5-(ethoxycarbonylaminomethyl)imidazol
  • 2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-5-(ethoxycarbonylaminomethyl)imidazol wurde aus 5-Aminomethyl-2-n-butyl- 1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlorimidazol unter Verwenden von chlorameisensäureethylester und des in Beispiel 209, Teil B, beschriebenen Schotten-Baumann-Verfahrens hergestellt; Schmp. 144,0-147,0º.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 12.74 (s, 1H); 7.73 (d, 1H, J= 7Hz); 7.63-7.27 (m, 5H); 7.03 (d, 2H, J= 10Hz); 5.27 (s, 2H); 4.60 (bd, 2H, J= 7Hz); 3.90 (q, 2H, J= 7Hz); 3.34 (s, 2H); 2.47 (t, 2H, J= 7Hz); 1.48 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.24 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 1.06 (t, 3H, J= 7Hz); 0.78 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4; (H&sub2;O)0,33: C 63,17; H 6,06; N 8,83;
  • gefunden: C 63,30; H 6,35; N 8,44.
  • Beispiele 149-159 in Tabelle 9 wurden unter Verwenden des entsprechenden Chlorameisensäureesters durch das in Beispiel 148, Teil D und E (deren Reihenfolge durch den Fachmann vertauscht werden kann) beschriebene Verfahren, d.h. ausgehend von dem Aminoester aus Teil C, sein Umsetzen mit einem Chlorameisensäureester in einer Kondensation vom Schotten-Baumann-Typ, nötigenfalls gefolgt vom Hydrolysieren des Esters hergestellt oder können hergestellt werden. Tabelle 9
  • Die Beispiele 160-164 in Tabelle 10 wurden aus 2-n-Butyl-1-[(2'- carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-5-chlor-4-(hydroxymethyl)imidazol mittels der Verfahren in Beispiel 148 hergestellt oder können hergestellt werden. Tabelle 10
    • BEISPIEL 165 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl- 4-yl)methyl]-4-chlor-5-(1-naphthylaminocarbonylaminomethyl)imidazol
  • 5-Aminomethyl-2-butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]- 4-chlorimidazol (1,00 g, 2,4 mMol, 1 Äq.) und 1-Naphthylisocyanat (0,35 ml, 2,4 mMol, 1 Äq.) wurden gemischt und in Chloroform 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 unter Liefern von 770 mg weißem Glas gereinigt. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.83 (d, 3H, J= 6Hz); 7.67 (d, 1H, J= 6Hz); 7.56-7.18 (m, 9H); 6.97 (d, 2H, J= 7Hz); 6.74 (s, 1H); 5.27 (s, 2H); 4.74 (s, 1H); 4.39 (d, 2H, J= 7Hz); 3.58 (s, 3H); 2.60 (t, 2H, J= 7Hz); 1.43-1.21 (m, 4H); 0.85 (t, 3H, J= 7Hz).
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4- yl)methyl]-4-chlor-5-(1-naphthylaminocarbonylaminomethyl)imidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-n-Butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-5-(1-naphthylaminocarbonylamino methyl)imidazol durch das in Beispiel 148, Teil D, beschriebene Hydrolyseverfahren hergestellt. Die Aufarbeitung lieferte 380 mg weißen kristallinen Feststoff; Schmp. 169-175º.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8.45 (m, 1H); 8.05-7.03 (m, 15H); 6.97 (s, 1H); 5.34 (s, 2H); 4.30 (d, 2H, J= 5Hz); 2.52 (t, 2H, J= 7Hz); 1.48 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.21 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.85 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;ClN&sub4;O&sub3; (H&sub2;O)0,5: C 68,77; H 5,60; N 9,70;
  • gefunden: C 68,88; H 5,67; N 9,70.
  • Beispiel 166-172 in Tabelle 11 wurden durch Verwenden des entsprechenden Isocyanats durch das in Beispiel 165 beschriebene Verfahren hergestellt oder können hergestellt werden. Tabelle 11
    • Beispiel 173 Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-1-[(2'-((tetrazol-5-yl)aminocarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • 2-n-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-5-(methoxymethyl)imidazol (1,0 g) wurde zuerst in das entsprechende Säurechlorid überführt und anschließend durch das Verfahren in Beispiel 78, Teil C, mit 5-Aminotetrazol unter Liefern von 0,87 g gelbem Glas gekuppelt. Die Blitzchromatographie in 100% Essigsäureethylester an Kieselgel lieferte 77,1 mg weißen Feststoff; Schmp. 169-173º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;, DMSD-d&sub6;) δ 12.0 (br s, 1H); 7.73-7.30 (m, 6H); 7.00 (d, 2H, J= 7Hz); 5.18 (s, 2H); 4.23 (s, 2Hz), 2.55 (t, 2H, J= 7Hz) 1.63 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.31 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.84 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;ClN&sub7;O&sub2; (H&sub2;O)&sub2;: C 55,87; H 5,86; gefunden: C 56,01; H 6,01.
    • Beispiel 174 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(hydroxymethyl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-(methoxymethyl)imidazol
  • 2-n-Butyl-1-[2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl)-4-chlor-5- (methoxymethyl)imidazol (5,62 g, 13 mMol, 1 Äq.) wurde in THF (50 ml) gelöst und dazu wurde langsam eine 1M Lithiumaluminiumhydridlösung in THF (39,5 ml, 39 mMol, 3 Äq.) gegeben. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 2 Stunden unter N&sub2; zum Rückfluß erhitzt und gemäß Fieser und Fieser, Bd. 1, S. 584 (Steinhardt- Verfahren) unter Liefern von 4,68 g eines hellgelben Öls aufgearbeitet, das langsam kristallisierte.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.57 (bd, 1H, J= 7Hz); 7.47-7.20 (s, 5H); 7.03 (d, 2H, J= 9Hz); 5.18 (s, 2H); 4.58 (s, 2H); 4.32 (s, 2H); 3.28 (s, 3H); 2.60 (t, 2H, J= 7Hz); 1.67 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.35 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.86 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub2;: C 69,25; H 6,82; Cl 8,89; gefunden C 69,42; H 6,87; Cl 8,65.
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(cyanomethyl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-(methoxymethyl)imidazol
  • 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(hydroxymethyl)-biphenyl-4-yl)methyl-5- (methoxymethyl)imidazol (4,68 g) wurde durch das in Beispiel 1, Teil B, beschriebene Verfahren in die Cyanomethyl-Titelverbindung überführt. Aufarbeitung lieferte 5,20 g eines braunen Öls, das unter Reinigung weiter umgesetzt wurde.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.54 (m, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.28 (m, 3H); 7.08 (d, 2H, J= 10Hz); 5.23 (s, 2H); 4.33 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.30 (s, 3H); 2.60 (t, 2H, J= 7Hz); 1.70 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.37 (t von q, 25, J= 7,7Hz); 0.90 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O: 407,1764; gefunden: 407,1778.
    • TEIL C: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-1- [(2'-((tetrazol-5-yl)methyl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(cyanomethyl)biphenyl-4-yl)methyl]-5- (methoxymethyl)imidazol (5,20 g) wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 90, Teil C, in 2 Tagen in das vorstehende Tetrazol überführt. Aufarbeitung und Blitzchromatographie an Kieselgel, wobei mit einem Lösungsmittelgradientensystem von Hexan/Essigsäureethylester 1:1 zu Essigsäureethylester/Isopropanol 1:1 eluiert wurde, lieferte 3,13 g hellgelben Feststoff; Schmp. 149,0-152,5º.
  • 7.37-7.15 (m, 6H); 6.96 (d, 2H, J= 9Hz); 5.18 (s, 2H); 4.30 (m, 2H); 4.24 (s, 2H); 3.27 (m, 3H); 2.57 (t, 2H, J= 7Hz); 1.56 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.28 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.77 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;ClN&sub6;O: C 63,97; H 6,03; Cl 7,86; gefunden: C 63,79; H 6,04; Cl 7,70.
    • Beispiel 175 Herstellung von 2-n-Butyl-1-[(2'-(carboxymethyl)biphenyl-4- yl)methyl]-4-chlor-5-(hydroxymethyl)imidazol-dicyclohexylaminsalz
  • 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(cyanomethyl)biphenyl-4-yl)methyl]-5- (methoxymethyl)imidazol (2,60 g) und ein 1:1-Gemisch aus konzentrierter wäßriger HCl und Eisessig (50 ml) wurden zusammengemischt und anschließend 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und dem Rückstand wurde Wasser (200 ml) zugesetzt. Der pH wurde mit konzentriertem NH&sub4;OH auf 3 eingestellt und dieses wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 200 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern eines Öls entfernt. Die nachfolgende Blitzchromatographie in Essigsäureethylester/Hexan 60:40 zu 100% Isopropanol lieferte 1,07 g Glas. Dieses Produkt wurde in Aceton gelöst und es wurde Dicyclohexylamin (1 Äq.) zugesetzt. Es fiel ein Gummi aus, der mit weiterem Aceton (insgesamt 75 ml) und Wärme wieder gelöst wurde. Beim Kühlen wurde ein fester Niederschlag (291 mg) erhalten; Schmp. 135,0-137,0º.
  • (200MHz, CDCl&sub3;) δ 7.43-7.13 (m, 6H); 6.95 (d, 2H, J= 8Hz); 5.20 (s, 2H) 4.46 (s, 2H); 3.45 (s, 21); 2.76 (m, 2H); 2.60 (t, 2H, J= 7Hz); 2.00-1.03 (m, 241); 0.87 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;: 412,1554; gefunden: 412,1544.
    • Beispiel 176 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(hydrazido)biphenyl-4-yl)methyl]-5-(methoxymethyl)imidazol
  • 2-n-Butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-5- (methoxymethyl)imidazol (2,00 g, 4,7 mMol, 1 Äq.), Hydrazin (1,5 ml, 46,8 mMol, 10 Äq.) und Methanol (30 ml) wurden zusammengemischt und anschließend 3 Tage unter Rückfluß erhitzt, wonach weitere 1,5 ml Hydrazin zugesetzt wurden und die Reaktion einen weiteren Tag unter Rückfluß erhitzt wurde. Erneut wurde weiteres Hydrazin (1,5 ml) zugesetzt und die Reaktion wurde einen weiteren Tag unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde durch zuerst Entfernen des Hydrazins und Methanols im Vakuum, gefolgt vom Aufnehmen des Rückstands in Essigsäureethylester (200 ml) und dessen Waschen mit Wasser (3 x 100 ml) aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 1,37 g weißem Glas entfernt.
  • NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz,) δ 7.67-7.31 (m, 4H); 7.40 (d, 2H, J= 9Hz); 7.03 (d, 2H, J= 9Hz); 7.56 (bs, 1H); 5.17 (s, 2H); 4.27 (s, 2H); 3.25 (s, 3H); 2.57 (t, 2H, J= 7Hz); 1.70 (t von t, 2H, 7,7Hz); 1.34 (t von q, 2H), J= 7,7Hz); 0.88 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;ClN&sub4;O&sub2;: C 64,70; H 6,37; N 13,12; gefunden C 64,47; H 6,35; N 12,85.
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-1- [4-(2-(trifluormethylsulfonylhydrazido)biphenyl-4- yl)methyl]imidazol
  • Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,42 ml, 2,5 mMol, 1,5 Äq.) in Methylenchlorid (2 ml) wurde bei -78ºC langsam in eine gerührte Lösung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(hydrazido)biphenyl-4-yl)methyl]-5-(methoxymethyl)imidazol (0,71 g, 1,7 mMol, 1,0 Äq.) und Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mMol, 1,5 Äq.) in Methylenchlorid (5 ml) getropft. Die Lösung wurde 1 Stunde bei -78ºC gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) zugesetzt, der pH wurde auf 5 eingestellt und die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 100 ml).
  • Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Liefern von 380 mg hellgelbem Glas blitzchromatographiert, wobei in Hexan/Essigsäureethylester begonnen und in 100% Essigsäureethylester geendet wurde.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.82-7.15 (m, 8H); 6.94 (d, 2H, J= 8Hz); 5.13 (s, 2H); 4.25 (s, 2H); 3.17 (s, 3H); 2.53 (t, 2H, J= 7Hz); 1.69 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.27 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.81 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Massenspektrum durch Beschuß mit schnellen Elektronen: Masse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;ClF&sub3;N&sub4;O&sub4;S: 559,15; gefunden: 559,12.
    • Beispiel 177 TEIL A: Herstellung von 4H-Methylbiphenyl-2-carbaldehyd
  • 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester (20,00 g, 88 mMol, 1 Äq.) wurde in trockenem Toluol (250 ml) gelöst und auf -78º gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M in Toluol, 220,0 ml, 220 mMol, 2,2 Äq.) wurde anschließend während 25 Minuten langsam eingetropft, während die Temperatur unter -70º gehalten wurde. Als die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch 15 Minuten bei -78ºC gerührt und anschließend wurde vorsichtig Methanol (10 ml) zugesetzt. Als die Gasentwicklung beendet war, wurde das Gemisch in eine Lösung von Rochellesalz (100 ml gesättigte Lösung und 600 ml Wasser) gegossen. Das Gemisch wurde gerührt oder geschüttelt bis eine extrahierbare Lösung erhalten worden war. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ether (2 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 16,7 g eines hellgelben Öls entfernt. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,56-7,16 (m, 8H); 4,59 (s, 2H); 2,40 (s, 3H); 1,74 (s, 1H). Dieses Öl (16,7 g, 84 mMol, 1 Äq.) wurde nachfolgend durch Lösen in Methylenchlorid (100 ml) und Rühren mit Mangandioxid (7,34 g, 84 mMol, 1 Äq.) oxidiert. Nach einem Tag Rühren bei Raumtemperatur wurde weiteres Mangandioxid (14,68 g, 168 mMol, 2 Äq.) zugesetzt. Am nächsten Tag wurden weitere 14,68 g Mangandioxid zugesetzt. Nach einem weiteren Tag Rühren wurde die Reaktion durch Celite filtriert und das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 9:1 unter Liefern von 13,4 g eines hellgelben, undurchsichtigen Öls chromatographiert. Die vorstehende Oxidation kann auch mittels Pyridiniumchlorchromat ausgeführt werden.
  • NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 9.98 (s, 1H); 8.01 (d, 1H, J= 7Hz); 7.64 (t, 1H, J= 7Hz); 7.53-7.38 (s, 2H); 7.28-7.17 (m, 4H); 2.43 (m, 3H).
  • Masse ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;O: 196,0888; gefunden: 196,0881.
    • TEIL B: Herstellung von 4'-Methyl-2-(2-nitroethen-1-yl)biphenyl
  • 4'-Methylbiphenyl-2-carbaldehyd (13,21 g, 67,3 mMol, 1,0 Äq.), Nitromethan (4,74 m1, 87,5 mMol, 1,3 Äq.), Ammoniumacetat (2,07 g, 26,0 mMol, 0,4 Äq.) und Eisessig (30 ml) wurden gemischt und 2 Tage unter Rückfluß erhitzt, nach welcher Zeit weiteres Nitromethan (4,74 ml) und Ammoniumacetat (2,07 g) zugesetzt wurden, und die Reaktion wurde weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (300 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (300 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser extrahiert (3 x 200 ml), die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Hexan/Toluol 1:1 unter Liefern von 11,22 g hellgelbem Öl chromatographiert, das kristallisierte. Das Produkt wurde aus Methylcyclohexan unter Liefern von 8,47 g gelben Kristallen umkristallisiert; Schmp. 64,0-65,0º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.04 (d, 1H, J= 13Hz); 7.69 (d, 1H, J= 9Hz) 7.59-7.37 (m, 4H); 7.50 (d, 1H, J= 13Hz); 7.27 (d, 2H, J= 7Hz); 7.19 (d, 2H, J= 7Hz); 2.41 (s, 3H).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;NO&sub2;: C 75,30; H 5,48; N 5,85; gefunden: C 75,32; H 5,56; N 5,58.
    • TEIL C: Herstellung von 4'-Methyl-2-(1'2,3-triazol-4-yl)biphenyl
  • 4'-Methyl-2-(2-nitroethen-1-yl)biphenyl (6,58 9, 27,5 mMol, 1 Äq.), Natriumazid (5,40 9, 82,3 mMol, 3 Äq.) und Dimethylsulfoxid (Minimum, um alles zu lösen) wurden zusammengemischt und 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäureethylester (500 ml) wurde anschließend zugesetzt und die organische Phase wurde mit Wasser (3 x 400 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 6,54 g eines orangefarbenen Glases entfernt. chromatographie in Hexan/Essigsäureethylester 75:25 lieferte 2,87 g eines gelben Glases. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.83 (ms, 1H); 7.51-7.32 (m, 3H); 7.18 (d, 2H, J= 8Hz); 7.13 (d, 2H, J= 8Hz); 7.03 (s, 1H); 2.38 (s, 31).
  • Masse ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;: 235,1110; gefunden: 235,1111.
    • TEIL D: Herstellung von 4'-Methyl-2-(N-(triphenylmethyl)- 1,2,3-triazol-4-yl)biphenyl
  • 4'-Methyl-2-(1,2,3-triazol-4-yl)biphenyl (2,61 g, 11 mMol, 1,0 Äq.), Triethylamin (1,69 ml, 12 mMol, 1 Äq.), Tritylbromid (3,88 9, 12 mMol, 1 Äq.) und Methylenchlorid (30 ml) wurden gemischt und bei 0ºC gerührt und anschließend auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach 1 Stunde wurde Essigsäureethylester zugesetzt (200 ml) und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (3 x 200 ml). Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 5,15 g gelbem Feststoff entfernt. Dieses Produkt wurde aus Methylcyclohexan unter Ergeben von 3,26 g schmutzigweißer Kristalle umkristallisiert; Schmp. 181,0-182,5º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.18 (d, 1H, J= 7Hz); 7.50-7.16 (s, 1H); 7.05-6.89 (m, 10 Hz); 6.47 (s, 1H); 2.54 (s, 3H).
  • Anal. ber. für C&sub3;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;: C 85,50; H 5,70; N 8,80; gefunden: C 86,60; H 5,80; N 8,94.
    • TEIL E: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1- [(2'-(N-(triphenylmethyl)-1,2,3-triazol-4-yl)biphenyl- 4-yl)methyl]imidazol
  • 4'-Methyl-2-(N-triphenylmethyl)-1,2,3-triazal-4-yl)biphenyl (3,14 9, 6,57 mMol) wurde durch das Verfahren in Beispiel 85, Teil B, unter Verwenden von Benzoylperoxid anstatt AIBN als Radikalinitiator in der Benzylstellung bromiert. Filtration des Succinimids und Eindampfen lieferte 4,45 9 rohes Öl, das so wie es war verwendet wurde. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ CH&sub2;Br 4,41. Mit diesem Bromid (4,33 g, ungef. 7,8 mMol, 1 Äq.) wurde 2-n-Butyl- 4-chlor-5-(hydroxymethyl)imidazol durch das in Beispiel 1, Teil A, beschriebene Verfahren alkyliert. Blitzchromatographie in Hexan/Essigsäureethylester 75:25 an Kieselgel lieferte einen gelben Feststoff (0,67 g), der unter Liefern von 447 mg weißen Kristallen aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wurde; Schmp. 173,0-176,5º.
  • NMR (CDCl&sub3;) 200 MHz) δ 8.03 (d, 1H, J= 9Hz); 7.51-7.14 (m, 14H); 6.98 (s, 8H); 6.86 (d, 2H, J= 9Hz); 6.63 (s, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.33 (s, 2H); 2.53 (t, 2H, J= 7Hz); 1.15 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.32 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub4;&sub2;H&sub3;&sub8;ClN&sub5;O: 663,2765; gefunden 663,2762.
    • TEIL F: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1- [(2'-1,2,3-triazol-4-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[(2'-(N-(triphenylmethyl)triazol-4-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol (408 mg, 0,6 mMol, 1 Äq.), 1,4-Dioxan (5 ml), Wasser (1 ml) und 4,0 N HCl in Dioxan (0,46 ml, 1,8 mMol, 3 Äq.) wurden gemischt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde Wasser (200 ml) Zugesetzt und die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 260 mg eines schmutzigweißen Glases entfernt. Blitzchromatographie des Produkts in 100% Essigsäureethylester an Kieselgel lieferte 140 mg weißes Glas.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.82 (m, 1H); 7.50-7.25 (s, 3H); 7.17 (d, 2H, J= 9Hz); 6.98 (d, 2H, J= 9Hz); 6.95 (s, 1H); 5.23 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 2.58 (t, 2H, J= 7Hz); 1.63 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.82 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub5;O: 421,1669; gefunden: 421,1670.
    • Beispiel 178 und 179 TEIL A: Herstellung von 3-(4-Methylphenyl)-3-oxo-2-(allyl)propansäureethylester
  • 3-(4-Methylphenyl)-3-oxopropansäureethylester (hergestellt wie bei W. Wierenga und H. I. Skulnick, J. Org. Chem. (1979) 44, 310, beschrieben) (63,66 g, 309 mMol, 1 Äq.) wurde einer frisch hergestellten Natriumethoxidlösung (7,43 g Na, 323 mMol, 1,05 Äq.; 250 ml EtOH) zugesetzt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in DMF (250 ml) gelöst. Allylbromid (29,3 ml, 338 mMol, 1,1 Äq.), gefolgt von Natriumiodid (4,56 g, 304 mMol, 1 Äq.), wurden anschließend zugesetzt und der Inhalt wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt, Wasser (250 ml) wurde zugesetzt und die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 200 ml). Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 74,21 g bemsteinfarbenem Öl entfernt. NMR (200 MHz CDCl&sub3;) δ 7.81 (d, 2H, J= 10Hz); 7.30 (d, 2H, J= 10 Hz); 5.98-5.72 (s, 1H); 5.21-5.00 (m, 2H); 4.41 (t, 1H, J= 7Hz); 4.16 (q, 2H, J= 7Hz); 2.78 (t, 2H, J= 7Hz); 2.42 (s, 3H); 1.18 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;O&sub3;: C 73,15; H 7,37; gefunden: C 73,10; H 7,38.
    • TEIL B: Herstellung von 3-Carbethoxy-4-(4-methylphenyl)-4- (oxo)butanal
  • 3-(4-Methylphenyl)-3-oxo-2-(allyl)propansäureethylester (74,21 g, 301 mMol, 1,0 Äq.), Osmiumtetroxid (100 mg, kat.), Natriummetaperiodat (141,8 g, 663 mMol, 2,2 Äq.), Ether (500 ml) und Wasser (1 l) wurden gemischt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wurden weitere 110 mg OsO&sub4; zugesetzt und nach weiteren 24 Stunden wurden weitere 200 mg OsO&sub4; zusammen mit Natriummetaperiodat (190 9, 888 mMol, 3,0 Äq.) zugesetzt. Nach 4 Tagen wurden die Schichten getrennt und die Etherschicht wurde mit wäßrigem Natriumbisulfit (1 x 500 ml), gefolgt von Kochsalzlösung (1 x 300 ml) gewaschen. Die Etherschicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 64,99 g dunkeibraunem Öl entfernt. Dieses Öl wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 4:1 unter Liefern von 37,5 g bemsteinfarbenem Öl blitzchromatographiert. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 9.79 (s, 1H); 7.93 (d, 2H, J= 9Hz); 7.27 (d, 2H, J= 9Hz); 4.87 (t, 1H, J= 7Hz); 4.13 (q, 2H, J= 7Hz); 3.37-3.08 (AB multiplet, 2H); 2.40 (s, 3H); 1.14 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub4;: C 67,73; H 6,50; gefunden: C 67,53; H 6,54.
    • TEIL C: Herstellung von 3-Carbethoxy-2-(4-methyldhenyl)furan
  • 3-Carbethoxy-4-(4-methylphenyl)-4-(oxo)butanal (10,00 g), Trifluoracetanhydrid (50 ml) und Trifluoressigsäure (2 Tropfen) wurden gemischt undbei 0º auf Eis gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 3 Stunden wurde weiteres Trifluoracetanhydrid (50 ml) zusammen mit Trifluoressigsäure (2 Tropfen) bei Raumtemperatur zugesetzt. Am nächsten Tag wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen 1 N NaOH (200 ml) und Essigsäureethylester (200 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH (2 x 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern eines braunen Öls (9,95 g) entfernt, welches unter Liefern von 2,57 g eines schmutzigweißen Feststoffs in Hexan/Essigsäureethylester 99:1 blitzchromatographiert wurde; Schmp. 79,0-80,5º.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.88 (d, 2H, J= 9Hz); 7.42 (d, 1H, J= 2Hz); 7.26 (d, 2H, J= 9Hz); 6.83 (d, 1H, J=2Hz); 4.34 (q, 2H, J= 7Hz); 2.40 (s, 3H); 1.34 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;O&sub3;: C 73,03; H 6,13; gefunden: C 73,52; H 6,30.
    • TEIL D: Herstellung von 2-n-Butyl-1-[4-(3-carboxyfuran-2- yl)benzyl]-4-chlor-5-(hydroxymethyl)imidazol (Isomer A) und 2-n-Butyl-1-[4-(3-carboxyfuran-2-yl)benzyl]-5- chlor-4-(hydroxymethyl)imidazol (Isomer B)
  • 3-Carbethoxy-2-(4-methylphenyl)furan wurde durch die in Beispiel 85, Teil B, C und E, beschriebenen Verfahren bromiert, alkyliert und verseift.
  • Isomer A, das schneller eluierte Isomer, wurde aus Acetonitril umkristallisiert; Schmp. 158,5-160,0º.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 12.80 (bm, 1H); 7.92 (d, 2H, J= 9H); 7.82 (d, 1H, J= 2Hz); 7.17 (d, 2H, J= 9Hz); 6.84 (d, 1H, J= 2Hz); 5.30 (s, 2H), 5.30 (m, 1H); 4.34 (s, 2H); 2.47 (t, 2H, J=7Hz); 1.47 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.24 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.74 (t, 3H, J = 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;: C 61,78; H 5,44; N 9,12; gefunden: C 61,66; H 5,39; N 9,09.
  • Isomer B wurde aus Nitromethan/Acetonitril umkristallisiert; Schmp. 118,5-120,5º. NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 12.89 (bm, 1H); 7.92 (d, 2H, J= 9Hz); 7.82 (d, 1H, J= 2Hz); 7.13 (d, 2H, J= 9Hz); 6.83 (d, 1H, J= 2Hz); 5.23 (s, 2H); 4.93 (s, 1H) 4.29 (d, 2H, J= 7Hz); 2.57 (t, 2H, J=7Hz); 1.53 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.27 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.77 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;: 388,1190; gefunden: 388,1171.
    • Beispiel 180 TEIL A: Herstellung von 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol
  • Einer Lösung von 7,50 ml 1,6 M n-Butyllithium/Hexan in 50 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0º tropfenweise 1,50 ml t-Butanol zugesetzt. Dieser Lösung wurden 4,52 g 1-(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol zugesetzt, gefolgt von 1,50 ml 2-Methoxyethoxymethylchlorid. Die sich daraus ergebende Lösung wurde 16 Stunden bei 25º gerührt. Das Gemisch wurde mit Diethylether verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie lieferte 3,50 g 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4- chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.83 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.40 (t, 1H), 7.28 (m, 3H); 7.00 (d, 1H); 5.19 (s, 2H); 4.68 (s, 2H); 4.48 (s, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.64 (s, 3H); 3.54 (m, 2H); 3.37 (s, 3H); 2.58 (t, 2H); 1.67 (quint., 2H); 1.34 (sext., 2H); 0.88 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol
  • Eine Lösung von 3,15 g 1-((2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]- 2-butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol und 2,77 g Kaliummethanthiolat in 125 ml Dimethylformamid wurde 4 Stunden bei 125º gerührt. Nach Kühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die sich daraus ergebende wäßrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, unter Einsetzen von 10%iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Methylenahlond extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Chlorbutan unter Liefern von 2,45 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-(2- methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol umkristallisiert. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.95 (d, 1H); 7.57 (t, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.38 (m, 3H); 7.05 (d) 2H); 6.22 (s, 2H); 4.64 (s, 2H); 4.48 (s, 2H); 3.58 (m, 4H); 3.40 (s, 3H); 2.54 (t, 2H); 1.60 (quint., 2H); 1.32 (sext., 2H); 0.84 (t, 3H).
    • TEIL C: Herstellung von 1-[(2'-Methoxyaminocarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol
  • Eine Lösung von 0,24 ml Oxalylchlorid in 5 ml Chloroform wurde tropfenweise einer Lösung von 1 ml Dimethylforrnamid in 4 ml Chloroform bei -20º zugesetzt. Nachdem diese Lösung 20 Minuten bei -20º gerührt worden war, wurden 0,28 ml N-Methylmorpholin zugesetzt, gefolgt von 1,21 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol. Nach weiteren 20 Minuten bei -20º wurden dem Gemisch 0,55 ml N- Methylmorpholin und 1,35 ml Methoxyamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25º erwärmt, 4 Stunden bei 25º gerührt und schließlich 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester verdünnt. Die sich daraus ergebende Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure, Wasser, 100%iger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Schließlich wurde die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Methanol/Chloroform) lieferte 0,21 g 1-[(2'-Methoxyaminocarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4- chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.85 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.53-7.33 (s, 5H); 7.05 (d, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 3.63 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 2.56 (t, 2H); 1.67 (m, 2H); 1.32 (m, 2H); 0.87 (t, 3H).
    • TEIL D: Herstellung von 1-[(2'-Methoxyaminocarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 0,20 g 1-[(2'-Methoxyaminoconylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol in 60 ml 1,5 M wäßriger Tetrafluorborsäure/Acetonitril wurde 20 Stunden bei 25º gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Methanol/Chloroform) lieferte 0,11 g 1-[(2'-Methoxyaminocarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 11.31 (br s, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.41-7.33 (m, 5H); 7.09 (d, 2H); 5.27 (br s, 3H); 4.32 (d, 2H); 3.44 (s, 35); 2.49 (t, 2H); 1.48 (quint., 2H); 1.25 (sekt., 2H); 0.80 (t, 3H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellt. Beispiel 181 Beispiel 182
    • Beispiel 183 TEIL A: Herstellung von 1-[(2'-Aminobiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 141, Teil A, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 3,30 g 1-[(2'-Nitrobiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol, 1,60 g Eisenpulver, 3,20 ml Essigsäure und 160 ml Methanol wurden 2,05 g 1-[(2'-Aminobiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5- hydroxymethylimidazol erhalten.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.45 (d, 2H); 7.23-7.08 (m, 4H); 6.89-6.77 (m, 2H); 5.27 (s, 2H); 4.55 (br s, 2H); 2.62 (t, 2H); 1.69 (quint., 2H); 1.37 (sext., 2H); 0.88 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(2'-Aminobiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 180, Teil A, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 2,03 g 1-[(2'-Aminobiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol, 3,75 ml 1,6 M n-Butyllithium/Hexan, 0,75 ml t-Butanol, 0,75 ml 2- Methoxyethoxymethylchlorid und 25 ml Tetrahydrofuran wurden 0,84 g 1-[(2'-Aminobiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol erhalten. NMR (200 MHz CDCl&sub3;) δ 7.42 (d, 2H); 7.19-7.03 (m, 4H); 6.86 (m, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.69 (s, 2H); 4.49 (m, 2H); 3.67 (m, 2H), 3.54 (m, 2H); 3.37 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 1.67 (quint., 2H); 1.34 (sext., 2H); 0.87 (t, 3H).
    • TEIL C: Herstellung von 1-[(2'-Trifluoracetamidobiphenyl-4- yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol
  • Einer Lösung von 0,84 g 1-[(2'-Aminobiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol, 0,23 g 4-Dimethylaminopyridin, 1,28 ml Triethylamin und 10 ml Tetrahydrofuran wurden bei 25º tropfenweise 1,30 ml Trifluoracetanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 25º gerührt und wurde anschließend in Wasser gegossen. Die sich daraus ergebende Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 4 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie lieferte 0,96 g 1- (2'-Trifluoracetamidobiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5- (2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.22 (d, 1H); 7.89 (br s, 1Hz); 7.44 (m, 1H); 7.36-7.29 (m, 4H); 7.12 (d, 2H); 5.23 (s, 2H); 4.68 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 3.65 (m, 2H); 3.54 (m, 2H); 3.37 (s, 3H); 2.56 (t, 2H); 1.67 (quint., 2H); 1.34 (sext., 2H); 0.87 (t, 3H).
    • TEIL D: Herstellung von 1-[(2'-Trifluoracetamidobiphenyl-4- yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 180, Teil D, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 0,96 g 1-[(2'-Trifluoracetamidobiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol wurden 0,35 g 1-(2'-Trifluoracetamidobiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol erhalten. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.24 (d, 1H); 7.89 (br s, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.32 (s, 4H); 7.15 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 4.55 (d, 2H); 2.60 (t, 2H); 1.67 (br t, Hz), 1.70 (quint., 2H); 1.36 (sext., 2H); 0.88 (t, 3H).
    • Beispiel 184 TEIL A: Herstellung von 2-(4-Methylphenoxy)benzoesäure
  • Einer Lösung von 5,95 g p-Kresol und 7,83 g 2-Chlorbenzoesäure in 50 ml Dimethylformamid wurden bei 25º 14,50 g wasserfreies Kaliumcarbonat in Portionen zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde auf 80º erhitzt und es wurden 0,10 g Kupfer(I)- iodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während das Gemisch noch heiß war, wurde es auf Eiswasser gegossen. Die sich daraus ergebende Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde mittels wäßriger Salzsäure auf pH 3,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert. Der rohe Feststoff wurde in einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Diese Lösung wurde mittels Salzsäure auf pH 6,0 angesäuert, flitriert und anschließend auf pH 3,0 angesäuert. Filtration lieferte 5,67 9 2-(4-Methylphenoxy)benzoesäure, die ohne weitere Reinigung in derfolgenden Reaktion eingesetzt wurde.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 8.15 (d von d, 1H); 7.42 (d von d d, 1H); 7.23-7.12 (m, 3H); 6.97 (d, 2H); 6.80 (d, 1H); 2.37 (s, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 2-(4-Methylphenoxy)bezoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 37,70 9 2-(4-Methylphenoxy)benzoesäure und 12,0 ml konzentrierter Schwefelsäure in 500 ml Methanol wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde einem Gemisch von Methylenchlorid und Wasser zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde im Kugelrohr unter Liefern von 35,08 g 2-(4-Methylphenoxy)bezoesäuremethylester destilliert (120-135º/0,025 Torr); Schmp. 31-34º.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.87 (d von d, 1H); 7.39 (t von d, 1H); 7.11 (m, 3H); 6.88 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 2.30 (s, 3H).
    • TEIL C: Herstellung von 2-(4-Brommethylphenoxy)bezoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 35,08 g 2-(4-Methylphenoxy)bezoesäuremethylester, 25,7 g N-Bromsuccinimid, 0,57 g Azobisisobutyronitril und 1200 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die sich daraus ergebende Suspension filtriert und anschließend im Vakuum unter Liefern von 4,51 g rohem 2-(4-Brommethylphenoxy)bezoesäuremethylester eingeengt, welcher ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet wurde.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.92 (d von d, 1H); 7.45 (t von d, 1H); 7.16 (m, 3H); 8.90 (m, 3H); 4.49 (s, 2H); 3.83 (s, 3H).
    • TEIL D: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-[4-(2-carbomethoxyphenoxy)benzyl]-5-hydroxymethylimidazol
  • Einer Suspension von 7,51 g Natriummethoxid in 100 ml Dimethylformamid wurde bei 25º eine Lösung von 26,50 9 2-Butyl-4(5)- chlor-5(4)-hydroxymethylimidazol in 100 ml DMF zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 0,25 Stunden bei 25º gerührt. Diesem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 45,1 g 2-(4-Brommethylphenoxy)bezoesäuremethylester in 100 ml DMF zugesetzt. Schließlich wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 40º gerührt. Nach Kühlen auf 25º wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und diese Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 10- 25% Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 7,80 g 2-Butyl-4- chlor-1-[4-(2-carbomethoxyphenoxy)benzyl]-5-hydroxymethylimidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.92 (d, 11); 7.48 (t, 1H); 7.21 (t, 1H); 6.93 (m, 5H); 5.21 (s, 2H); 4.48 (s, 2H); 3.79 (m, 3H); 2.58 (t, 2H); 1.65 (quint., 2H); 1.34 (sext., 2H); 0.88 (t, 3H).
    • TEIL E: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-[4-(2-carboxyphenoxy)benzyl]-5-hydroxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 7,70 g 1-[4-(2-Carbomethoxyphenoxy)benzyl]-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in 250 ml Ethanol und 125 ml 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mittels Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und unter Liefern von 6,52 g 2-Butyl-4- chlor-1-[4-(2-carboxyphenoxy)benzyl]-5-hydroxymethylimidazol aus Aceton umkristallisiert; Schmp. 178-180º.
  • NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.79 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.07 (d, 2H); 6.94 (d, 1H); 6.87 (d, 2H); 5.18 (s, 2H); 4.32 (s, 2H); 2.47 (t, 2H); 1.46 (quint., 2H); 1.23 (sext., 2H); 0.78 (t, 3H).
  • Die folgenden Verbindungen sind durch das vorstehende Verfahren hergestellt worden oder können hergestellt werden. Tabelle 12
    • Beispiel 192 TEIL A: Herstellung von 1-(4-Benzyloxybenzyl)-2-butyl-4-chlor- 5-hydroxymethylimidazol
  • Einer Suspension von 1,43 g Natriummethoxid in 20 ml Dimethylformamid wurde bei 25º eine Lösung von 5,00 g 2-Butyl-4(5)- chlor-5(4)-hydroxymethylimidazol in 15 ml Dimethylformamid (DMF) zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 0,25 Stunden bei 25º gerührt und anschließend wurde diesem Gemisch tropfenweise eine Lösung von 4-Benzyloxybenzylchlorid in 15 ml DMF zugesetzt. Schließlich wurde das Reaktionsgemisch bei 40º gerührt; das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 10-25% Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 3,27 g 1-(4-Benzyloxybenzyl)-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol; Schmp. 115-116º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;); δ 7.39 (m, 5H); 6.94 (s, 4H); 5.15 (s, 2H); 5.04 (s, 2H); 4.47 (bs, 2H); 2.56 (t, 2H); 2.07 (bs, 1Hz); 1.83 (quint., 2H); 1.32 (sext., 2H); 0.87 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-butyl-4-chlor-5- hydroxymethylimidazol
  • Ein Gemisch von 0,50 g 1-(4-Benzyloxybenzyl)-2-butyl-4-chlor-5- hydroxymethylimidazol, 0,50 g 10% Palladium/Kohle und 40 ml Tetrahydrofuran wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffgas (1 atm) gerührt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff durch Celite filtriert und die sich daraus ergebende Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit heißem Chloroform extrahiert. Nach Kühlen wurde das Chloroformgemisch im Vakuum eingeengt und der sich daraus ergebende Feststoff wurde unter Liefern von 0,16 g 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-butyl-4- chlor-5-hydroxymethylimidazol mit Hexan gewaschen.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 9.43 (s, 1H); 6.81 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.21 (t, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.33 (d, 2H); 2.47 (t, 2H); 1.44 (quint 2H); 1.23 (sext., 2H); 0.79 (t, 3H).
    • TEIL C: Herstellung von 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Einer Lösung von 1,00 g 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-butyl-4-chlor-5- hydroxymethylimidazol in 15 ml DMF wurden bei 25º 0,185 g Natriummethylat zugesetzt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde 0,25 Stunden bei 25º gerührt. Diesem Gemisch wurde anschließend eine Lösung von 0,80 g α-Brom-o-tolunitril in 5 ml DMF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25º gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 10-25% Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 0,76 g 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.73-7.59 (m, 3H); 7.44 (m, 1H); 6.96 (s, 4H);.5.23 (s, 2H); 5.14 (s, 2H); 4.50 (d, 2H); 2.57 (t, 2H); 1.66 (quint., 2H); 1.33 (sext., 2H); 0.87 (t, 3H).
    • TEIL D: 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-cyanomethylimidazol
  • Einer Lösung von 0,76 g 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in 20 ml Chloroform wurden bei 25º tropfenweise 0,95 ml Thionylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 25º gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Toluol gelöst und anschließend wurde das Toluol im Vakuum entfernt. Schließlich wurde der Rückstand in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst und die sich daraus ergebende Lösung wurde einer Lösung von 0,71 g Natriumcyanid in 10 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 25º gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Diese Emulsion wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 0-25% Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 0,67 g 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-cyanomethylimidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.79-7.60 (m, 3H); 7.47 (m, 1H); 7.00 (s, 4H); 5.24 (s, 2H); 5.14 (s, 2H); 3.46 (s, 2H); 2.66 (t, 2H); 1.71 (quint., 2H); 1.40 (sext., 2H); 0.92 (t, 3H).
    • TEIL E: 1-[4-(2-Carboxybenzyloxy)benzyl]-2-butyl-4-chlor-imidazol-5-essigsäure
  • Eine Lösung von 0,65 g 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2-butyl-4- chlor-5-cyanomethylimidazol in 20 ml Ethylenglykol und 10 ml 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mittels Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und aus wäßrigem Ethanol unter Liefern von 0,21 g 1-[4-(2-Carboxybenzyloxy)benzyl]-2-butyl-4-chlorimidazol-5- essigsäure umkristallisiert; Schmp. 170-172º.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 12.9 (bs, 2H); 7.94 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.60 (t, 1H); 7.46 (t, 1H); 6.99 (s, 4H); 5.45 (s, 2H); 5.11 (s, 2H); 3.49 (s, 2H); 2.52 (t, 2H); 1.48 (quint., 2H); 1.24 (sext., 2H); 0.82 (t, 3H).
    • Beispiel 193 TEIL A: Herstellung von 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-butyl-5-hydroxymethylimidazol
  • Ein Gemisch von 1,00 g 10% Palladium/Kohle und 1,00 g 1-(4- Benzyloxybenzyl)-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in 20 ml Methanol wurde fünf Minuten bei 25º gerührt. Wasserstoffgas wurde in die Lösung eingeblasen und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 25º unter Wasserstoffgas (1 atm) gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und die sich daraus ergebende Lösung wurde im Vakuum unter Liefern von 0,75 g 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-butyl-5-hydroxymethylimidazol eingeengt. NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 9.75 (bs, 1H); 7.55 (s, 1H); 6.91 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.80 (bs, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.45 (s, 2H); 2.89 (t, 2H); 1.44 (quidt, 2H); 1.21 (sext., 2H); 0.80 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[4-(2-Carboxybenzyloxy)benzyl]-2- butyl-5-hydroxymethylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-butyl-5- hydroxymethylimidazol mittels der in Beispiel 192, Teil C und E, beschriebenen Alkylierungs- und Hydrolyseverfahren hergestellt; Schmp. 115-116º. NMR (200 MHz
  • DMSO-d&sub6;): δ 7.92 (d, 1H); 7.59 (m, 2H); 7.43 (m, 1H); 6.95 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 8.74 (m, 1H); 5.40 (s, 2H); 5.11 (m, 2H); 4.31 (s, 2H); 2.48 (t, 2H); 1.47 (quint., 2H); 1.23 (sext., 2H); 0.77 (t, 3H).
    • Beispiel 194 TEIL A: Herstellung von 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol
  • Einer Lösung von 0,29 g 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2-butyl- 4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in 8,0 ml Dimethylsulfoxid wurden bei 25º 0,93 g Kalium-t-butoxid zugesetzt, gefolgt von 0,060 ml Methyliodid. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 25º gerührt und wurde anschließend in Wasser gegossen. Die wäßrige Emulsion wurde mit Essigsäureethylester extrahiert; die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 5-25% Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 0,17 g 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.72-7.57 (m, 3H); 7.43 (m, 1H); 6.94 (s, 4H); 5.22 (s, 2H); 5.04 (s, 2H); 4.27 (s, 2H); 3.26 (s, 3H); 2.56 (t, 2H); 1.65 (quint., 2H); 1.33 (sext., 2H); 0.88 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[4-(2-Carboxybenzyloxy)benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2- butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol über das in Eeispiel 192, Teil E, beschriebene Hydrolyseverfahren hergestellt.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.91 (d, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.42 (m, 1H); 6.97 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.41 (m, 2H); 5.09 (s, 2H); 4.27 (3, 2H); 3.17 (s, 3H); 2.49 (t, 2H); 1.44 (quint, 2H); 1.21 (sext., 2H); 0.79 (t, 3H).
  • Die in Tabelle 13 dargestellten Verbindungen, in denen X = -OCH&sub2;-, wurden unter Einsetzen der vorstehenden Verfahren von Beispiel 192-194 und zuvor beschriebener Verfahren hergestellt oder können hergestellt werden. Tabelle 13
  • a NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.91 (d, 1H); 7.58 (m, 2H); 7.42 (m, 1H); 6.98 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.42 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 4.32 (s, 2H); 2.48 (t, 2H); 1.44 (quint., 2H); 1.23 (sext., 2H); 0.79 (t, 3H).
  • b NMR (200 MHz, CDCl&sub3;); δ 8.13 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.39 (t, 1H); 6.88 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.51 (s, 2H); 5.04 (s, 2H); 4.95 (s, 2H); 2.60 (t, 2H); 1.83 (s, 3H); 1.65 (quint., 2H); 1.32 (sext., 2H); 0.85 (t, 3H).
    • Beispiel 202 TEIL A: 2-[4-(Brommethyl)benzoyl]benzoesäuremethylester
  • 2-Toluylbenzoesäuremethylester (CA Reg. Nr. 6424-25-5: erhältlich durch einfache Veresterung im Handel erhältlicher 2-Toluylbenzoesäure) (10,00 g, 39,3 mMol, 1 Äq.), N-Bromsuccinimid (7,00 g, 39,3 mMol, 1 Äq.), Benzoylperoxid (1,0 g) und 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden gemischt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt (Peroxid wurde zuletzt zugesetzt) . Das Gemisch wurde filtriert und 250 ml einer wäßrigen Lösung von 100 gil Natriumbisulfit wurden zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der braune feste Rückstand wurde aus Ether/Hexan unter Ergeben von 6,47 g Produkt umkristallisiert; Schmp. 88,2-91,5º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,07 (d, 1H, J = 7Hz); 7,82-7,07 (m, 7H); 4,50 (s, 2H) ; 3,67 (s, 3H) . Anal. ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;O&sub3;Br: C 57,68; H 3,93; Br 23,98. Gefunden: C 57,84; H 4,04; Br 23,99. Masse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;O&sub3;br: 332,0048. Gefunden: 332,0033.
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Einer Lösung von 2-Butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)imidazol (11,12 g, 54 mMol, 1 Äq.) in 200 ml Methanol wurde tropfenweise eine frisch hergestellte Natriummethoxidlösung (1,36 g Na, 59 mMol, 1,1 Äq. in 50 ml MeOH) zugesetzt. Nach 0,5 Stunden Rühren wurde das Methanol im Vakuum entfernt und das sich daraus ergebende Glas wurde in 200 ml DMF gelöst. Diesem Gemisch wurde eine Lösung von 2-[4-(Brommethyl)benzoyl]benzoesäuremethylester (18,00 g, 59 mMol, 1,1 Äq.) in DMF zugesetzt und der gesamte Inhalt wurde über Nacht unter N&sub2; bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 500 ml Essigsäureethylester und 500 ml H&sub2;O gelöst. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 500 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt und das Rohprodukt wurde unter Trennen der beiden Regioisomeren an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 60:40 blitzchrotnatographiert. Das schneller wandernde Isomer wurde unter Liefern von 14,72 g eines glasartigen Feststoffs isoliert.
  • NMR (200 MHz) CDCl&sub3;) δ 8.03 (d, 1H, J= 7Hz); 7.87 (M, 4H); 7.36 (d, 1H, J= 7Hz); 7.05 (d, 2H, J= 7Hz); 5.28 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 3.63 (s, 3H); 2.53 (t, 2H, J= 7Hz); 1.60 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für c&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClF&sub3;N&sub4;O&sub5;S: 586,1264; gefunden: 586,1285.
    • TEIL C: 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-(hydroxymethyl)imidazol
  • 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (500 mg, 1,13 mMol, 1 Äq.), 0,5 N KOH in Methanol (2,27 ml, 1,14 mMol, 1 Äq.) und 0,5 ml H&sub2;O wurden gemischt und gerührt. Nach 6 Stunden wurde Wasser (50 ml) zugesetzt und der pH wurde mit konz. HCl auf 3-5 erniedrigt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 50 ml) und die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Ergeben von 200 mg Produkt eingeengt; Schmp. 90,0-95,0º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.05 (d, 1H, J= 7Hz); 7.48-7.75 (m, 4H); 7.37 (d, 1H, J= 7Hz); 7.00 (d, 2H, J= 7Hz); 5.20 (s, 2H); 4.40 (s, 2H); 2.45 (t, 2H, J= 7Hz); 1.50 (t of t, 2Hz, J= 7Hz); 1.25 (t of q, 2H, J= 7Hz); 0.79 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub4; (CH&sub3;OH): C 62,81; H 5,93; gefunden: C 62,95; H 5,99. Das Massenspektrum zeigt M-H&sub2;O. Masse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub4;-H&sub2;O: 408,1235; gefunden: 408,1228.
    • Beispiel 203 Herstellung von 2-n-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)benzyl]-4-hydroxymethyl-5-chlorimidazol
  • Unter Anwenden des Verfahrens von Beispiel 202 wurde 2-n-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)benzyl]-4-hydroxymethyl-5-chlorimidazol aus 2-n-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-hydroxymethyl-5-chlorimidazol hergestellt; Schmp. 214,0-216,0º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;) δ 8.07 (d&sub3; 1H, J= 7,7Hz); 7.32 (d, 1H, J= 7Hz); 7.10 (d, 2H, J= 7Hz); 5.10 (s, 2H); 4.50 (s, 2H); 2.81 (t, 2H, J= 7Hz); 1.63 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.33 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Titration des Produktes mit 1,000 N NaOH zeigte die Anwesenheit genau einer Säurefunktionalität. Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub4;: C 64,71; H 5,43; N 6,56; gefunden: C 64,75; H 5,30; N 6,65.
    • Beispiel 204 TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-(chlormethyl)imidazol-hydrochloridsalz
  • 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (5,00 g, 11,3 mMol, 1 Äq.) wurde in 50 ml Chloroform gelöst und dieser Lösung wurde tropfenweise Thionylchlorid (4,13 ml, 56,6 mMol, 5 Äq.) unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 4 Stunden wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid durch Rotationsverdampfung entfernt. Toluol (100 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt und das Lösungsmittel wurde erneut durch Rotationsverdampfung entfernt. Es wurde erneut Toluol zugesetzt und während ein zweites Mal eingedampft wurde, kristallisierte das Produkt aus der Lösung unter Liefern von 2,91 g weißem Feststoff aus; Schmp. 139,0-143,5º.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.07 (d, 1H, J= 7Hz); 7.80 (d, 2H, J= 10Hz); 7.68 (t, 1H, J= 7Hz); 7.58 (t, 1H, J= 7Hz); 7.35 (d, 1H, J= 7Hz); 7.13 (d, 2H, J= 10Hz); 5.43 (s, 2H); 4.42 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 2.96 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.39 (m, 2H); 0.88 (t, 2H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;: 458,1162; gefunden: 458,1160.
    • TEIL B: 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5- ((1,2,4-triazol-1-yl)methyl)imidazol
  • 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-chlormethylimidazol HCl-Salz (1,00 9, 2,06 mMol, 1,0 Äq.), Kaliumtriazolid (0,26 g, 2,39 mMol, 1,1 Äq.) und DMF (50 ml) wurden gemischt und über Nacht unter N&sub2; auf 90º erhitzt. Die Reaktion wurde durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, Aufnehmen des Rückstandes in Wasser (200 ml) und Essigsäureethylester (200 ml), Trennen der Schichten und Extrahieren der wäßrigen mit Essigsäureethylester (2 x 200 ml) aufgearbeitet. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt; der Rückstand wurde an Kieselgel in 100% Essigsäureethylester unter Ergeben von 780 mg eines weißen glasartigen Feststoffs blitzchromatographiert.
  • CDCl&sub3;) δ 8.05 (1, 1H); 8.05 (d, 11, J= 7Hz); 7.83 (s, 1H); 7.74 (d, 2H, J= 10Hz); 7.66 (t, 1H, J= 7Hz); 7.58 (t, 1H, J= 7Hz); 7.33 (d, 1H, J= 7Hz); 6.98 (d, 2H, J= 7Hz); 5.37 (s, 2H); 5.15 (s, 2H); 3.69 (s, 3H); 2.56 (t, 2H, J= 7Hz); 1.73 (3, 2H); 1.36 (t von q, 2H) J= 7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;ClN&sub5;O&sub3;: 491,1722; gefunden: 491,1816.
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden durch das vorstehende Verfahren unter Verwenden des entsprechenden Nukleophus, Imidazolausgangsmaterials und Lösungsmittels hergestellt.
  • a NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.05 (d, 1H, J= 7Hz); 7.72 (d, 2H, J= 8Hz); 7.65 (t, 1H, J= 7Hz); 7.56 (t, 1H, J= 7Hz); 7.36 (d, 1H, J= 7Hz); 7.33 (bs, 1H); 7.00 (bs, 1H); 6.89 (d, 2H, J= 8Hz); 6.78 (bs, 1H); 4.91 (s, 2H); 4.88 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 2.54 (t, 2H, J= 7Hz); 1.65 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.33 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.85 (t, 3H, J=7Hz).
  • b NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.05 (d, 1H, J= 7Hz); 7.76 (d, 2H, J=10Hz); 7.64 (t, 1H, J= 7Hz); 7.56 (t, 1H, J= 7Hz); 7.36 (d, 1H, J= 7Hz); 7.06 (d, 2H, J=10Hz); 5.24 (s, 2H); 3.66 (m, 31); 3.47 (s, 2H); 2.63 (t, 2H, J= 7Hz); 1.70 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.37 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.89 (t, 3H, J= 7Hz).
  • c NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.05 (d, 1H, J= 8Hz); 7.72 (d, 2H, J= 8Hz); 7.81 (s, 2H); 7.38 (d, 1H, J= 7Hz); 7.04 (d, 2H, J= 7Hz); 5.20 (s, 2H); 4.28 (s, 2H); 3.63 (d, 3H); 3.21 (s, 3H); 2.50 (t, 2H, J= 7Hz); 1.65 (m, 2H); 1.29 (m, 2H); 0.84 (t, 3H, J= 7Hz).
    • TEIL C: 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)benzyl)-4-chlor-5- ((1,2,4-triazol-1-yl)methyl)imidazol
  • 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-((1,2,4- triazol-1-yl)methyl)imidazol (780 mg, 1,59 mMol, 1 Äq.), 0,5 N KOH in MeOH (6,34 ml, 3,17 mMol, 2 Äq.) und Methanol (20 ml) wurden gemischt und unter N&sub2; bei 20º gerührt. Nach 2,5 Stunden wurde ein weiteres Äquivalent 0,5 N KOH in MeOH zugesetzt. Nach sieben Stunden wurde die Lösung mit 1 N HCl auf pH 4 angesäuert und jeweils 200 ml Essigsäureethylester und Wasser wurden zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2 x 200 ml). Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Ergeben von 640 mg eines weißen glasartigen Feststoffs eingeengt; Schmp. 180,0-188,0º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.94 (d, 1H, J= 7Hz); 7.74 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.55 (d, 2H, J= 7Hz); 7.70-7.50 (m, 3H); 6.67 (d, 2H, J= 7Hz); 5.34 (s, 2H); 5.14 (s, 2H); 2.64 (t, 2H, J= 7Hz); 1.74 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.36 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.89 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;ClN&sub5;O&sub3; EtOAc: C 61,53; H 5,70; N 12,37; gefunden: C 61,72; H 5,19; N 12,27.
  • Beispiel 205-207 in Tabelle 14 wurden durch das in Beispiel 203, Teil C, beschriebene Verfahren mittels der entsprechenden Imidazolausgangsmaterialien hergestellt. Tabelle 14
  • a NMR (200 MHz, CDCl&sub3;/D&sub2;O-Austausch) δ 9.67 (s, 1H); 7.93 (d, 1H, J= 7Hz); 7.63 (t, 1H, J= 7Hz); 7.55 (t, 2H, J= 7Hz): 7.41 (d, 2H. J= 10Hz); 7.41 (4, 1H, J= 7Hz): 7.09 (s 1H); 7.03 (s, 1H); 6.70 (d, 2H, J= 10Hz); 5.65 (s, 2H); 5.53 (s, 2H); 2.5, (t, 2H, J= 7Hz); 1.71 (t of t, 2H, J= 7.7Hz); 1.36 (t of q. 2H, J= 7,7Hz): 0.37 (t, 3H, J= 7Hz).
    • Beispiel 208 TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-[(1H-tetrazol-5-yl)methyl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-(cyanomethyl)imidazol durch das in Beispiel 26 beschriebene Verfahren hergestellt. NMR (200 MHz, DMSO- d&sub6;) δ 8,00 (d, 1H, J = 7Hz); 7,78 (t, 1H, J = 7Hz); 7,70 (t, 1H, J = 7Hz) ; 7,50 (d, 2H, J = 8Hz); 7.46 (d, 1H, J= 7Hz); 7.05 (d, 2H, J= 8Hz); 5.35 (s, 2H); 4.20 (s, 2H); 3.57 (s, 3H); 2.52 (t, 2H, J= 7Hz); 1.52 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.27 (t von q) 2H, J= 7,7Hz); 0.70 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub5;H&sub2;ClN&sub6;O&sub3;: C 60,91; H 5,11; N 17,05; gefunden: C 60,84; H 5,12; N 16,71. Masse ber. für C&sub5;H&sub2;&sub5;ClN&sub6;O&sub3;: 492,1686; gefunden: 492,1614.
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-[(1H-tetrazol-5-yl)methyl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-[(1H-tetrazol-5-yl)methyl]imidazol durch das in Beispiel 202, Teil C, beschriebene Verfahren hergestellt; Schmp. 228,0-229,5º.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 7.98 (d, 1H, J= 7Hz); 7.73 (t, 1H, J= 7Hz); 7.69 (t, 1H, J= 7Hz); 7.55 (d, 2H, J= 8Hz); 7.38 (d, 1H, J= 7Hz); 7.05 (d, 2H, J= 8Hz); 5.32 (s, 2H); 4.16 (J= 2H); 2.50 (t, 2H, J= 7Hz); 1.50 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.24 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.80 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub6;O&sub3;: C 60,19; H 4,84; N 17,55; gefunden: C 59,73; H 4,61; N 17,82.
    • Beispiel 209 TEIL A: Herstellung von 5-Aminomethyl-2-n-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlorimidazol-chromsalz
  • 5-Azidomethyl-2-n-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4- chlorimidazol (4,24 g, 9,1 mMol, 1 Äq.), Chrom(II)-chlorid (6,75 g, 54,7 mMol, 6 Äq.), Aceton (40 ml) und Wasser (13 ml) wurden gemischt und gerührt (das Chrom(II)-chlorid wurde zuletzt zugesetzt). Nachdem die N&sub2;-Entwicklung aufgehört hatte, wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (250 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 250 ml). Die organischen Schichten wurden getrocknet (MGSQ&sub4;) und unter Ergeben von Feststoffen eingeengt, die nach dem Waschen mit Ether 2,92 g weißen Feststoff (Chromsalz des Produktes) ergaben; Schmp. 178,5-181,0º.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;/DMSO-d&sub6;) δ 8.88 (bs, 1H); 8.05 (d, 1H, J= 7Hz); 7.57-7.25 (m, 4H); 7.36 (d, 1H, J= 7Hz); 7.06 (bd, 2H, J= 7Hz); 5.87 (bs, 2H); 3.85 (bs, 2H); 3.67 (s, 3H); 2.60 (t, 2H, J= 7Hz); 1.68 (53 2H); 1.37 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.89 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;: 439,1663; gefunden: 439,1663. Anal. ber. für Cr(C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;)&sub2;: C 61,87; H 5,62; N 9,02; gefunden: C 61,46; H 5,59; N 8,54.
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-5-(methoycarbonylaminomethyl)imidazol
  • 5-Aminomethyl-2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4- chlorimidazol (Chromsalz) (500 mg, 1,14 mMol, 1 Äq.) wurde in einem Gemisch von 1,00 N NaOH (1,14 ml, 1,14 mMol, 1 Äq.) und H&sub2;O (10 ml) gelöst. Tetrahydrofuran kann zugesetzt werden, um beim Auflösen behilflich zu sein. Die Lösung wurde auf 0º gekühlt, als Chlorameisensäuremethylester (0,176 ml, 2,28 mMol, 2 Äq.) in THF (5 ml) langsam in fünf gleichen Portionen abwechselnd mit fünf Portionen 1,00 N NaOH (insgesamt 1,14 ml, 1,14 mMol, 1 Äq.) eingetropft wurde. Als die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und der pH wurde mit 1 N HCl auf 5 eingestellt. Das Wäßrige wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 100 ml), die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Ergeben eines weißen Glases (560 mg) eingedampft. Die Blitzchromatographie in 100% Essigsäureethylester bis 100% Isopropanol lieferte 280 mg Produkt als Öl. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,10 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,75 (d, 2H, J= 7Hz); 7.75-7.56 (m, 2H); 7.39 (d, 1H, J= 7Hz); 7.02 (d, 2H, J= 7Hz); 5.32 (s, 2H); 4.83 (m, 1H); 4.28 (d, 2H, J= 7Hz); 3.70 (s, 3H); 3.57 (s, 3H); 2.58 (t, 2H, J= 7Hz); 1.72 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.37 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.92 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub5;: 497,1717; gefunden: 497,1699.
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden durch das in Beispiel 209, Teil B, beschriebene Verfahren aus dem entsprechenden 5-(Aminoalkyl)imidazolzwischenprodukt und dem entsprechenden Chlorameisensäureester oder Sulfonylchlorid hergestellt oder können hergestellt werden.
    • TEIL C: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-[4-(2-carboxybenzoyl)benzyl]-5-(methoxycarbonylaminomethyl)imidazol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 202, Teil C (ohne oder mit Erhitzen unter Rückfluß), wurde 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-(methoxycarbonylaminomethyl)imidazol aus 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-(methoxycarbonylaminomethyl)imidazol hergestellt; Schmp. = sublimiert. NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;)
  • NMIL (200 MHz DMSO-d&sub6;) δ 13.17 (bm, 1H); 7.97 (d, 1H, J= 7Hz); 7.71 (t, 1H, J= 7Hz); 7.63 (t, 1H, J= 7Hz); 7.56 (d, 2H, J= 10Hz); 7.50 (m, 1H); 7.36 (d, 1H, J= 7Hz); 7.03 (d, 2H, J= 10Hz); 5.31 (s, 2H); 4.08 (d, 2H, J= 7Hz); 2.46 (t, 2H, J= 7Hz); 1.48 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.22 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.78 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub5;: C 62,05; H 5,42; N 8,68; gefunden: C 61,97; H 5,58; N 8,40. Masse ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub5;: 483,1561; gefunden: 483,1560.
  • Die Beispiele 210-216 in Tabelle 15 wurden durch das in Beispiel 209, Teil C, beschriebene Verfahren unter Verwenden des entsprechenden Ausgangsmaterials hergestellt oder können hergestellt werden. Tabelle 15
  • a NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.97 (d, 1H, J= 7Hz); 7.71-7.50 (m, 4H); 7.45 (d, 1H, J= 7Hz); 6.95 (d, 2H, J= 8Hz); 5.23 (s, 2H); 4.15 (s, 2H); 2.57 (t, 2H, J= 7Hz); 1.67 (t of t, 2H, J= 7,7Hz); 1.36 (t of q, 2H, J= 7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J= 7Hz).
    • Beispiel 217 TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-[(trifluormethylsulfonamida)methyl]imidazol
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,21 ml, 1,25 mMol, 1,1 Äq.) wurde langsam einer Pyridinlösung (20 ml) des Chromsalzes von 5- Aminomethyl-2-butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4- chlorimidazol (0,50 g, 1,1 mMol, 1,0 Äq.) bei 0ºC zugesetzt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 1,5 Stunden wurden bei 0º 1,5 Äquivalente Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugesetzt. Nach weiteren 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde Wasser (200 ml) zugesetzt und der pH wurde auf 5 eingestellt. Das wäßrige wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 100 ml) und die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Liefern von 150 mg gelbem Öl eingeengt, das so wie es war zum nachfolgenden Hydrolyseschritt verwendet wurde. NMR (200 MHz NMR CDCl&sub3;) δ 8.33 (bm, 1H); 7.96 (d, 1H, J= 7Hz); 7.64 (d, 2H, J= 10Hz); 7.56 (t, 1H, J= 7Hz); 7.48 (t, 1H, J= 7Hz); 7.28 (d, 1H, J= 7H); 6.92 (d, 2H, J= 10Hz); 5.21 (s, 2H); 4.14 (s, 2H); 3.17 (s, 3H); 2.48 (t, 2H, J= 7Hz); 1.55 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.24 (m, 2H); 0.79 (t, 3H, J= 7Hz).
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-[(trifluormethylsulfonamido)methyl]imidazol
  • 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-4-chlor-5-[(trifluormethylsulfonamido)methyl]imidazol (150 mg, 0,26 mMol, 1 Äq.), 1,000 N NaOH (0,55 ml, 0,55 mMol, 2,1 Äq.), Methanol (20 ml) und Wasser (0,5 ml) wurden gemischt und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und der pH wurde mit 1 N HCl auf 4 eingestellt. Es fielen lohfarbene Feststoffe aus. Diese wurden gesammelt und unter Liefern von 89 mg getrocknet.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 7.98 (d, 1H, J= 7Hz); 7.70 (t, 1H, J= 7Hz); 7.68 (t, 1H, J= 7Hz); 7.63 (d, 2H, J= 10Hz); 7.37 (d, 1H, J= 7Hz); 7.10 (d, 2H, J= 10Hz); 5.34 (s, 2H); 4.20 (s, 2H); 2.50 (t, 2H, J= 7Hz); 1.49 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.27 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.80 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClF&sub3;N&sub3;O&sub5;S: 557,0999; gefunden: 557,0988.
    • Beispiel 218 TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-5-[(4-carbomethoxy-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-4-chlorimidazol und 2-Butyl-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]-5-[(5-carbomethoxy-1,2,3-triazol- 1-yl)methyl]-4-chlorimidazol
  • 5-Azidomethyl-2-butyl-4-chlor-1-[4-(2-carbomethoxybenzoyl)benzyl]imidazol (0,50 g, 1,07 mMol, 1 Äq.), Propiolsäuremethylester (0,95 ml, 10,7 mMol, 10 Äq.) und Toluol (20 ml) wurden gemischt und 3 Stunden unter N&sub2; Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 75:25 blitzchromatographiert. Die beiden Regioisomeren wurden unter Ergeben von 10 mg des rascher eluierten Isomers als Glas und 330 mg des langsameren als Feststoff blitzchromatographiert. Das langsamere Isomer konnte durch Waschen mit Essigsäureethylester unter Ergeben von 190 mg weißem kristallinem Feststoff weiter gereinigt werden. Rascher eluiertes Isomer:
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.06 (d, 1H, J= 8Hz); 7.96 (s, 1H); 7.73-7.54 (m,4H); 7.37 (d, 1H, J= 8Hz); 6.86 (d, 2H, J= 8Hz); 5.78 (s, 2H); 5.41 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 2.56 (t, 2H, J= 7Hz); 1.67 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.35 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.86 (t, 2H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub5;O&sub5;Cl: 549,1778; gefunden: 549,1860. Langsamer eluiertes Isomer: Schmp. 163,5-167,0º. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.06 (d, 1H, J= 8Hz); 8.00 (s, 1H); 7.72 (d, 2H, J= 8Hz); 7.72-7.55 (m, 2H); 7.41 (d, 1H, J= 7Hz); 6.96 (d, 2H, J= 8Hz); 5.40 (s, 2H); 5.23 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 2.58 (t, 2H, J= 7Hz); 1.70 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.38 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.89 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub5;O&sub5;Cl: 549,1778; gefunden: 549,1763.
  • Die nachstehend dargestellten Zwischenprodukte wurden durch das in Beispiel 218, Teil A, beschriebene Verfahren hergestellt oder können mittels der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • a NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) zeigt ein Gemisch von 2 Regioisomeren; 5 8.08 (d, 1H, J= 8Hz); 7.80-7.55 (m, 4H); 7.44-7.34 (m, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.00-6.88 (m, 2H); 5.40 (s, 0.5 x 2H); 5.32 (s, 0.5 x 4H); 5.29 (s, 0.5 x 2H); 3.71 (s, 0.5 x 3H); 3.69 (s, 0.5 x 3H); 2.75-2.48 (m, 41); 1.80-1.21 (m, 81); 1.00-0.81 (m, 6H).
    • TEIL B: Herstellung von 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)benzyl]-5-[(4-carboxy-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-4-chlorimidazol und 2-Butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)benzyl)-5- [(5-carboxy-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-4-chlorimidazol
  • Das langsamer eluierte Isomer in Beispiel 218, Teil A, (190 mg, 0,35 mMol, 1 Äq.), 0,5 N KOH in Methanol (2,76 ml, 1,39 mMol, 4 Äq.) und 5 ml Wasser wurden gemischt und über Nacht unter N&sub2; zum Rückfluß erhitzt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und der pH wurde auf 5 eingestellt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 50 ml), die organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Ergeben eines Rückstandes eingeengt, der mit Ether unter Liefern von 160 mg Festprodukt angerieben wurde.
  • NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6; + py-d&sub5;) δ 8.20 (d, 1H, J= 8Hz); 7.86-7.63 (m, 4H); 7.57 (d, 1H, J= 8Hz); 7.43 (s, 1H); 7.04 (d, 2H, J= 10Hz); 6.84 (s, 2H); 6.63 (s, 2H); 2.62 (t, 2H, J= 7Hz); 1.65 (t von t, 2H, J= 7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.81 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub5;Cl-CO&sub2;: 477,1567; gefunden: 477,1593.
  • Das in Beispiel 218, Teil A, rascher eluierte Isomer wurde in ähnlicher Weise hydrolysiert, außer daß beim Ansäuern bei der Aufarbeitung ein Festprodukt ausfiel; Schmp. 149,0-152,5º.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8.02 (s, 1H); 8.02 (d, 2H, J= 7Hz); 7.74 (t, 1H, J= 7Hz); 7.66 (t, 1H, J= 7Hz); 7.50 (d, 2H, J= 7Hz); 7.37 (d, 1H, J= 7Hz); 6.92 (d, 2H, J= 7Hz); 5.83 (3. 2H); 5.42 (s, 2H); 2.52 (t, 2H, J= 7Hz); 1.55 (t von t, 2H, J= 7Hz); 1.28 (t von q, 2H, J= 7,7Hz); 0.78 (t, 3H, J= 7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub5;Cl-CO&sub2;: 477,1567; gefunden: 477,1479.
  • Die Beispiele in Tabelle 16 wurden durch das in Beispiel 218, Teil B, beschriebene Verfahren hergestellt oder können hergestellt werden. Tabelle 16
  • a NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8.03 (m, 1H); 7.77-7.42 (m, 5H); 7.33 (s, 1H); 5.36 (s, 2H); 5.26 (s, 2H); 2.68-2.45 (m, 4H); 1.82-1.48 (m, 4H); 1.42-1.20 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 6H).
    • Beispiel 223 TEIL A: Herstellung von 1-(4-Formylbenzyl)-2-butyl-4-chlor-5- hydroxymethylimidazol
  • Einer Lösung von 5,05 g 1-(4-Cyanobenzyl)-2-butyl-4-chlor-5- hydroxymethylimidazol in 350 ml Benzol wurden bei 25º tropfenweise 22,8 ml Diisobutylaluminiumhydrid (0,15 M in Toluol)- zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 45º erwärmt und 16 Stunden gerührt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in eiskalte 20%ige Schwefelsäure gegossen. Man ließ diese Lösung auf 25º erwärmen und rührte anschließend 2 Stunden. Die Lösung wurde auf 0º gekühlt, mittels wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 0-20% Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 3,60 g 1-(4-Formylbenzyl)-2-butyl- 4-chlor-5-hydroxymethyl imidazol.
  • NMR (200 MHz) CDCl&sub3;) δ: 9.96 (s, 1H); 7.47 (A&sub2;M&sub2;, 4H); 5.26 (s, 2H); 4.42 (s, 2H); 2.54 (t, 2H); 1.64 (quint., 2H); 1.32 (sext., 2H); 0.86 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(2'-Cyano-trans-stilben-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Einer Lösung von 0,98 g α-Brom-o-tolunitril in 25 ml Dimethylformamid wurden bei 25º 1,40 g Triphenylphosphin zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 80º gerührt, anschließend mit 1,53 g 1-(4-Formylbenzyl)-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol behandelt, unmittelbar gefolgt von 0,54 g Natriummethoxid, und das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, flitriert und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 0-20% Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 0,45 g 1-[(2'-Cyano-trans-stilben-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor- 5-hydroxymethylimidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 8.01 (d, 1h); 7.85 (d, 1h); 7.73 (t, 1h); 7.47 (t, 1h); 7.44 (AB, 2H, J=16.3); 7.38 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.28 (s, 2H); 5.24 (t, 1H); 4.34 (d, 2H); 2.40 (t, 2H); 1.47 (quint., 2H); 1.24 (sext., 2H); 0.79 (t, 3H).
    • TEIL C: 1-[(2'-Carboxy-trans-stilben-4-yl)methyl)-2-butyl-4- chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 0,40 g 1-[(2'-Cyano-trans-stilben-4-yl)methyl]- 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in 20 ml Ethylenglykol und 12 ml 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid wurde 5,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mittels Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert und die sich daraus ergebende Emulsion wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 5% Methanol/Chloroform) lieferte 0,12 g 1- [(2'-Carboxy-trans-stilben-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 8.08-8.00 (m, 2H); 7.71 (d, 1h); 7.57-7.47 (m, 3H); 7.34 (t, 1h); 7.01-6.92 (m, 3H); 5.21 (s, 2H); 4.50 (s, 2H); 2.60 (t, 2H); 1.82 (quint, 2H); 1.31 (sext., 2H); 0.03 (t, 3H).
    • Beispiel 224 TEIL A: Herstellung von N-(4-Benzyloxybenzyl)glycinethylester
  • Einer Suspension von 11,0 g Glycinethylesterhydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid wurden bei 25ºC 22,0 ml Triethylamin zugesetzt. Der sich daraus ergebenden milchigen Suspension wurden 9,08 g 4-Benzyloxybenzylchlorid in 50 ml DMF während 0,5 Stunden tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 25º gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und anschließend zum Entfernen des ausgefallenen Triethylaminhydrochlorids filtriert. Die sich daraus ergebende Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kugelrohr-Destillation lieferte 5,90 g N-(4- Benzyloxybenzyl)glycinethylester [Sdp. 160-180º (0,015 Torr]. 7.43-7.27 (s, 5H); 7.06 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.01 (s, 2H); 4.14 (quart., 2H); 3.71 (s, 2H); 3.36 (s, 3H); 2.01 (bs, 1h); 1.24 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-formylglycinethylester
  • Eine Lösung von 5,83 g N-(4-Benzyloxybenzyl)glycinethylester, 0,86 ml Ameisensäure und 20 ml Xylol wurde 2 Stunden unter Verwenden einer Dean-Stark-Falle zum Entfernen des bei der Reaktion erzeugten Wassers zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 20%iger wäßriger Ameisensäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Schließlich wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter Liefern von 6,23 g rohem N-(4-Benzyloxybenzyl)-N- formylglycinethylester eingeengt, welcher in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • TEIL C: Herstellung von 1-(4-Benzyloxybenzyl)-5-carbomethoxy- 2-(3H)imidazolthion
  • Einer Suspension von 1,10 g Natriummethoxid in 35 ml Tetrahydrofuran wurden bei 10º in einer Portion eine Lösung von 6,23 g N-(4-Benzyloxybenzyl)-N-formylglycinethylester und 3,46 ml Ameisensäuremethylester in 15 ml THF zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 10º und anschließend 16 Stunden bei 25º gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 36 ml Methanol gelöst. Dieser Lösung wurden 3,57 ml konz. Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei 40 gerührt. Eine Lösung von 2,80 g Kaliumthiocyanat in 6 ml Wasser wurde zugesetzt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde 16 Stunden bei 40º gerührt. Schließlich wurden 40 ml Wasser zugesetzt und man ließ das Gemisch auf 25º kühlen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration unter Liefern von 3,60 g 1-(4-Benzyloxybenzyl)-5-carbomethoxy-2-(3H)- imidazolthion isoliert.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 11.25 (bs, 1h); 8.05 (s, 1h); 7.39 (m, 5H); 7.03 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.06 (s, 2H); 4.56 (s, 2H); 3.81 (s, 3H).
    • TEIL D: Herstellung von 1-(4-Benzyloxybenzyl)-2-propylthio-5- carbethoxyimidazol
  • 60 ml Ethanol wurden bei 25º portionsweise 0,30 mg Natriummetall zugesetzt. Nachdem das Natriummetall reagiert hatte, wurden 3,54 g 1-(4-Benzyloxybenzyl)-5-carbomethoxy-2-(3H)-imidazolthion zugesetzt, unmittelbar gefolgt von 2,24 ml 1-Iodpropan, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 24º gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Liefern von 3,46 g rohem 1-(4- Benzyloxybenzyl)-2-propylthio-5-carbethoxyimidazol eingeengt, welches in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.77 (s, 1h); 7.45-7.32 (m, 5H); 7.03 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.49 (8, 2H); 5.03 (s, 2H); 4.28 (quint., 2H); 3.20 (t, 2H); 1.32 (t, 3H); 1.02 (t, 3H).
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden unter Einsetzen des vorstehenden Verfahrens hergestellt oder können hergestellt werden.
    • TEIL E: Herstellung von 1-(4-Benzyloxybenzyl)-2-propylthio-5- hydroxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 2,05 g 1-(4-Benzyloxybenzyl)-2-propylthio-5- carbethoxyimidazol in 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise 10 ml 1 M Lithiumaluminiumhydrid in THF bei 0º derart zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur unter 5º blieb. Die sich daraus ergebende Lösung wurde anschließend 1 Stunde bei 0º gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch aufeinanderfolgende Zugabe von 0,40 ml Wasser, 0,40 ml 15%igem wäßrigem Natriumhydrid und 1,20 ml abgebrochen. Die sich daraus ergebende Suspension wurde unter Einsetzen von Diethylether filtriert und das Filtrat wurde unter Liefern von 1,55 g 1-(4-Benzyloxybenzyl)-2- propylthio-5-hydroxymethylimidazol eingeengt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.41-7.29 (s, 5H); 7.03-6.86 (m, 5H); 5.22 (s, 2H); 5.01 (s, 2H); 4.45 (s, 2H); 3.01 (t, 2H); 2.32 (bs, 1h); 1.66 (sext., 2H); 0.97 (t, 3H).
  • Die nachstehend dargestellten Zwischenprodukte wurden durch das vorstehende Verfahren hergestellt oder können hergestellt werden.
    • TEIL F: Herstellung von 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-propylthio-5- hydroxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 1140 g 1-(4-Benzyloxybenzyl)-2-propylthio-5- hydroxymethylimidazol in 15 ml Trifluoressigsäure wurde 0,25 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde die Reaktion in Wasser gegossen, das einen Überschuß Natriumbicarbonat enthielt, und die sich daraus ergebende Emulsion wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution: 0-5% Methanol/Chloroform) lieferte 0,28 g 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.66 (s, 3H); 7.43 (m, 1h); 7.03 (s, 1h); 6.99 (A&sub2;B&sub2; 4H); 5.23 (s, 2H); 5.22 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 3.04 (t, 2H); 1.89 (sext., 2H); 0.98 (t, 3H).
  • Diese Zwischenprodukte wurden unter Einsetzen des vorstehenden Verfahrens hergestellt oder können hergestellt werden.
    • SCHRITT G: Herstellung von 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2- propylthio-5-hydroxymethylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-propylthio- 5-hydroxymethylimidazol unter Anwenden des in Beispiel 192, Teil C, beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.66 (m, 3H); 7.43 (m, 1h); 7.03 (s, 1h); 6.99 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 5.23 (s, 2H); 5.22 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 3.04 (t, 2H); 1.69 (Sext., 2H); 0.98 (t, 3H).
  • Die folgenden, nachstehend dargestellten 2-Mercaptoimidazole wurden durch das vorstehend veranschaulichte Verfahren hergestellt.
    • SCHRITT H: Herstellung von 1-[4-(2-Carboxybenzyloxy)benzyl]- 2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 0,23 g 1-[4-(2-Cyanobenzyloxy)benzyl]-2-propyl- thio-5-hydroxymethylimidazol in 17 ml Ethylenglykol und 7 ml 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch flitriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mittels Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und unter Liefern von 0,094 g 1-[4-(2-Carboxybenzyloxy)benzyl]-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert. NMR (200 MHz, DMSO- d&sub6;): δ 13.12 (bs, 1h); 7.93 (d, 1h); 7.58 (s, 2H); 7.45 (m, 1h); 6.99 (A&sub2;B&sub2;, 4H); 6.98 (s, 1h); 5.42 (s, 2H); 5.25 (bs, 1h); 5.17 (s, 2H); 4.35 (s, 2H); 2.92 (t, 2H); 1.54 (sext., 2H); 0.89 (t, 3H).
  • Die folgenden 2-Mercaptoimidazole von Tabelle 17 wurden durch das vorstehend veranschaulichte Verfahren hergestellt oder können hergestellt werden. Tabelle 17
    • Beispiel 227 TEIL A: Herstellung von 1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-aldehyd
  • Ein Gemisch von 1 g 1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol und 5 g aktiviertem MnO&sub2; in CH&sub2;Cl&sub2; wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter Ergeben eines dicken Öls eingeengt, das durch Blitzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elution: Hexan:Essigsäureethylester = 1,5:1) gereinigt wurde. Die gewünschte Verbindung wurde als farbloser Feststoff erhalten; 0,76 g; Schmp. 88-89º.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 9.74 (2, 1h); 5.64 (s, 2H); 2.63 (t, 3H, J=7.4 Hz); 1.68 (m, 2H); 1.34 (m, 2H); 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz).
    • TEIL B: Herstellung von 3-[1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propensäureethylester. E- und Z-Isomer
  • Ein Gemisch von 1,2 g 1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol- 5-aldehyd und 1,5 g (carboxymethylen)triphenylphosphoran in 50 ml Benzol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Blitzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elution: Hexan:EtOAc = 3:1) gereinigt. Das Hauptprodukt, das E-Isomer, wurde zuerst eluiert und wurde anfänglich als dickes Öl erhalten, das sich unter Ergeben eines amorphen Feststoffs verfestigte; 1,2 g. Das untergeordnete Produkt, das Z-Isomer, wurde als nächstes eluiert und wurde als dicke Flüssigkeit isoliert; 85 mg. E-Isomer: NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): 7.3 und 6.53 (d, 2H, 5=16 Hz); 5.3 (s, 2H); 2.62 (t, 2H) J=7.3 Hz); 1.69 (m, 2H); 1.28 (m, 5H); 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz). Z-Isomer: NMR (200 Hz, CDCl&sub3;): (nur Schlüsselpeaks) δ 6.45 und 8.02 (d, 2H, J=11.8 Hz); 5.17 (s, 2H).
    • TEIL C: Herstellung von 3-[1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propen-1-ol, E-Isomer
  • Eine Lösung von 0,5 g 3-[1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propensäureethylester, E-Isomer, in 20 ml THF wurde mit einem Eisbad gekühlt. 1,7 ml 1,5 M Diisopropylaluminiumhydrid (in Toluol) wurden langsam zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde anschließend mit 3 ml konz. NH&sub4;Cl- Lösung abgebrochen und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Während dieses Zeitraums bildete sich ein voluminöses gelartiges Material. Das Reaktionsgemisch wurde weiter mit Ether verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Blitzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elution: Hexan:EtOAc = 1:1) gereinigt. Die gewünschte Verbindung wurde als dicke Flüssigkeit erhalten; NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 6.5-8.15 (m, 2H); 5.21 (s, 2H); 4.25 (d, 2H, J=4.5 Hz); 2.35 (t, 3H, J=7.4 Hz); 1.68 (m, 2H); 1.34 (m, 2H); 0.86 (t, 3H, J=7.4 Hz).
    • TEIL D: Herstellung von 3-[1-(4-Aminobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propen-1-ol, E-Isomer
  • Ein Gemisch von 0,2 g 3-[1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propen-1-ol, 0,15 9 Eisen und 0,3 ml Eisessig in 10 ml absolutem Ethanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde durch Zusetzen von K&sub2;CO&sub3; auf pH 8 basisch gemacht. Das Gemisch wurde anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert und die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Ergeben eines Rohprodukts eingeengt, das durch Kieselgel-Blitzsäulenchromatographie (Essigsäureethylesterelution) gereinigt wurde. Es wurde ein reines Produkt als amorpher Feststoff erhalten.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 6.76 und 6.62 (dd, 4H, J=8.5 Hz); 6.42-8.22 (s, 2H); 2.57 (t, 2H, J=7.3 Hz); 1.65 (m, 2H); 1.33 (s, 2H); 0.87 (t, 2H, J=7.3 Hz).
    • TEIL E: Herstellung von 3-[1-(4-(2-Carboxybenzamidobenzyl)-2- butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propen-1-ol, E-Isomer
  • Einer Lösung von 95 mg 3-[1-(4-Aminobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propen-1-ol in 2 ml CHCl&sub3; wurden 45 mg Phthalanhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Während dieses Zeitraums wurde die anfänglich klare Lösung trübe und erzeugte einen Feststoff Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 ml Ether verdünnt und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Das gewünschte Produkt wurde als lohfarbener Feststoff erhalten; 115 mg; Schmp. 150-151º.
  • NMR MHz DMSO-d&sub6;/CDCl&sub3;): δ 9.94 (s, 1h); 7.71 und 6.93 (d, 4H, J=8.3 Hz); 6.36 (m, 2H); 5.1 (m, 2H); 4.18 (d, 2H, J=3.9 Hz); 2.6 (t, 3H, J=7.4 Hz); 1.68 (m, 2H); 1.34 (m, 2H); 0.89 (t, 3H, J=7.4 Hz).
    • Beispiel 228 TEIL A: Herstellung von 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-aminobenzyl)imidazol-5-yl]propensäureethylester, E-Isomer
  • Ein Gemisch von 0,5 g in Teil B von Beispiel 227 hergestelltem 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-nitrobenzyl)imidazol-5-yl]propensäureethylester (E-Isomer), 1 g Eisen und 2 ml Eisessig in 30 ml absolutem Ethanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde in 50 ml H&sub2;O gelöst. Die wäßrige Lösung wurde durch K&sub2;CO&sub3; auf pH 8 eingestellt und wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das beim Einengen des Essigsäureethylesters erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Blitzsäulenchromatographie (Elution: Hexan:Essigsäureethylester = 1:1) gereinigt. Die gewünschte Verbindung wurde als dickes, farbloses Öl, 0,35 g, erhalten.
    • TEIL B: Herstellung von 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-(2-carboxybenzamido) benzyl)imidazol-5-yl]propensäureethylester, E-Isomer
  • Ein Gemisch von 361 mg des in Teil A erhaltenen Anilinderivates und 150 mg Phthalanhydrid in 3 ml Chloroform wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylether angerieben. Der sich daraus ergebende Feststoff wurde gesammelt und unter Ergeben eines farblosen Feststoffs getrocknet; 450 mg; Schmp. 180-181º. NMR CDCl&sub3;, 5% DMSO-d&sub6;) δ 0.91 (t, 3H, J= 7,1Hz); 1.1-1.4 (m, 5H); 1.60 (q, 2H, J= 7,3Hz); 2.71 (t, 2H, J= 8,4Hz); 4.17 (q, 2H, j= 7,3Hz); 5.23 (s, 2H); 6.46 + 7.38 (jeweils d, 2H, J= 16,1Hz); 6.0-8.0 (m, 8H), 10.2 (s, 1H).
    • Beispiel 229 TEIL A: Herstellung von 1-(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl-2-butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd
  • Ein Gemisch von 0,68 g des in Beispiel 85, Teil C, hergestellten Hydroxymethylvorläufers und 3,4 g aktiviertem MnO&sub2; in 30 ml CHCl&sub3; wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter Ergeben eines dicken öligen Rückstandes eingeengt, der durch Blitzchromatographie an Kieselgel (Elution: Hexan: Essigsäureethylester 2:1) gereinigt wurde. Der gewünschte Aldehyd wurde als dickes farbloses Öl erhalten; 0,5 g.
  • NMR (CDCl&sub3;: 9.78 (s, 1H); 5.6 (s, 2H); 3.63 (m, 3H); 2.63 (t, 3H, J=7.4 Hz); 1.68 (m, 2H); 1.34 (s, 2H); 0.89 (t, 3H, J=7.4 Hz).
    • TEIL B: 4-[1-(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl-2-butyl-4- chlorimidazol-5-yl]-3-buten-2-on, E-Isomer
  • Ein Gemisch von 0,5 g 1-(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl-2- butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd und 0,04 g 1-Triphenylphosphoranyliden-2-propanon in 20 ml Benzol wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben eines öligen Rückstand eingeengt, welcher durch Blitzchromatographie an Kieselgel (Elution: Hexan:Essigsäureethylester = 1:1) gereinigt wurde. Die gewünschte Verbindung wurde als dicke gelbliche Flüssigkeit erhalten; 0,46 g.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.9-6.8 (s, 10H); 5.24 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 2.69 (t, 2H, J=7.4 Hz); 2.26 (s) 3H); 1.72 (s, 2H); 1.38 (s, 2H); 0.91 (t, 3H, J=7.4 Hz).
    • TEIL C: Herstellung von 4-[1(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-3-buten-2-ol, E- Isomer
  • Eine Lösung von 0,45 g der in Teil B hergestellten Verbindung in 5 ml Methanol wurde mit Eis gekühlt und 0,2 9 NaBH&sub4; wurden portionsweise zugesetzt. Nachdem dem Reaktionsgemisch alles NaBH&sub4; zugesetzt worden war, wurde 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde mit 3 ml ges. NH&sub4;Cl behandelt und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert und der Essigsäureethylesterextrakt wurde unter Ergeben einer dicken Flüssigkeit eingeengt; 0,45 g.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) : 6,45-6,15 (m, 2H) ; 5,16 (s, 2H) ; 4,34 (m, 1H); 3,67 (s, 3H).
    • Beispiel 230 TEIL A: Herstellung von 1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlor-5- (2-phenylethen-1-yl)imidazol E-Isomer
  • Eine Lösung von 0,4 g Benzyltriphenylphosphoniumchlorid in 20 ml getrocknetem THF wurde auf -30º gekühlt. Der vorstehenden Lösung wurden tropfenweise 0,65 ml 1,6 M n-Buli zugesetzt. Als das BuLi zugesetzt wurde, färbte sich die Lösung tief orangefarben. Nach 10 min Rühren bei -30º wurden 0,32 g 1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl- 4-chlorimidazol-5-aldehyd zugesetzt und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde mit 2 ml gesättigter NH&sub4;Cl- Lösung abgebrochen und mit Essigsäureethylester verdünnt und die Essigsäureethylesterlösung wurde mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen. Eindampfen ergab einen dicken öligen Rückstand, der durch Kieselgel-Blitzsäulenchromatographie (Elution: Hexan:Essigsäureethylester = 3:1) unter Ergeben eines dicken gelben Öls, 0,39 g, gereinigt wurde.
    • TEIL B: Herstellung von 1-[4-(2-Carboxybenzamido)benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-(2-Dhenylethen-1-yl)imidazol, E-Isomer
  • Die Verbindung wurde aus der Verbindung von Teil A durch das in Beispiel 227, Teil D und E, beschriebene Verfahren hergestellt; Schmp. 111-113º (Zers.).
    • Beispiel 231 TEIL A: Herstellung von 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-nitrobenzyl)imidazol-5-yl]-3-propen-1-ol-acetat, E-Isomer
  • Ein Gemisch von 1 g in Teil C von Beispiel 227 erhaltenem 3-[1- (4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propen-1-ol, 1 ml Acetanhydrid und 2 ml Pyridin in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt und die organische Schicht wurde mit H&sub2;O gewaschen. Das beim Einengen der organischen Schicht erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Blitzchromatographie (Elution: Hexan:Essigsäureethylester = 1:1) unter Ergeben des gewünschten Acetats als dickes farbloses Öl, 0,95 g, gereinigt.
    • TEIL B: Herstellung von 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-aminobenzyl)imidazol-5-yl]-3-propen-1-ol-acetat, E-Isomer
  • Die in Teil A erhaltene Nitroverbindung wurde unter den in Teil D von Beispiel 227 beschriebenen Bedingungen zur Aminoverbindung reduziert. Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses dickes Öl erhalten.
    • TEIL C: Herstellung von 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-(2-carboxybenzamido)benzyl)imidazol-5-yl]-3-propen-1-ol-acetat, E- Isomer
  • Das Phthalamidsäurederivat wurde aus dem in Teil B erhaltenen Anilinderivat und Phthalanhydrid durch das in Teil E von Beispiel 227 beschriebene Verfahren erhalten. Die gewünschte Verbindung wurdeals farbloser Feststoff erhalten; Schmp. 84-87º.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 0.91 (t, 3H, J=7,1Hz); 1.2 (m, 2H); 1.7 (m, 2H); 2.0 (s, 3H); 2.7 (t, 2H, J= 7,4Hz); 4.57 (d, 2H, J= 5,4Hz); 5.06 (s, 2H); 6.24 (m, 2H); 6.9-8.0 (s, 8H); 8.8 (s, 1H).
    • Beispiel 232 Herstellung von 3-[1-(4-((N-Trifluormethansulfonyl)anthranilamido)benzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-3-propen-1-ol-acetat, E-Isomer
  • Ein Gemisch von 0,72 g aus Beispiel 231, Teil B, erhaltenem 3- [2-Butyl-4-chlor-1-(4-aminobenzyl)imidazol-5-yl]-3-propen-1-ol- acetat und 0,6 ml Triethylamin in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit einem Eisbad gekühlt. Dieser Lösung wurden tropfenweise 0,6 g o-(Trifluormethansulfonamido)benzoylchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt und die Essigsäureethylesterlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Ergeben eines Rohprodukts eingeengt, das durch Kieselgel-Blitzsäulenchromatographie (3% Acetonitril in Essigsäureethylester) unter Ergeben der gewünschten Verbindung als Feststoff gereinigt wurde; 1,05 g, Schmp. 156-158º.
  • NMR (200 mHz, CDCl&sub3;): δ 12.9 (bs, 1H); 8.12-6.91 (m); 6.3 (s); 5.09 (s); 4.61 (d, 2H, J=4.5 Hz), 2.04 (s, 3H).
    • Beispiel 233 Herstellung von 3-[1-(4-((N-Trifluormethansulfonyl)anthranilamido)benzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-propen-1-ol, E-Isomer
  • Ein Gemisch von 0,9 g der Verbindung von Beispiel 232 und 3 ml 1N NaOH in 6 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und die wäßrige Lösung wurde mit 1N HCl unter Erzeugen voluminöser Feststoffe auf pH 3 angesäuert, welche gesammelt und mit Wasser gewaschen wurden. Die Feststoffe wurden anschließend im Vakuum unter Ergeben von 0,85 g des gewünschten Produkts, Schmp. 129-131º, getrocknet. NMR (200 MHz, 5% DMSO- d&sub6;/CDCl&sub3;); δ 11.15 (bs, 1H); 8.02-8.95 (m, 8H); 6.5-6.3 (m, 2H); 5.13 (s, 2H); 4.19 (d, 2H, J=3.5 Hz).
    • Beispiel 234 TEIL A: Herstellung von 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-nitroben zyl)imidazol-5-yl]-2-(carbethoxy)propansäureethylester
  • Das Natriumsalz von Malonsäurediethylester wurde aus 2,5 g NaH (50%ige Öldispersion) und 8 ml Malonsäurediethylester in 100 ml getrocknetem DMF unter Eiskühlen erzeugt. Der vorstehenden Lösung wurden 5 g der chlormethylverbindung zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde durch 1N HCl auf pH 6 angesäuert und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Elution: Hexan:EtOAc = 2:1) gereinigt, was das Produkt als dickes, gelbes Öl lieferte; 2,8 g.
    • TEIL B: Herstellung von 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-nitrobenzyl)imidazol-5-yl]propansäuremethylester
  • Ein Gemisch von 0,5 g der Verbindung aus Teil A in 20 ml 3N HCl wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 4N NaOH-Lösung auf pH 6 neutralisiert. Die sich daraus ergebenden gummiartigen Feststoffe wurden in Essigsäureethylester extrahiert und unter Ergeben eines dicken, gelben Öls eingeengt; 0,5 g. Das Propionsäurederivat wurde in Essigsäureethylester gelöst und wurde mit Diazomethan in Ethylether unter Ergeben eines rohen Methylesters behandelt, welcher durch Säulenchromatographie (Hexan:Essigsäureethylester = 1:1) gereinigt wurde, was das Produkt als wachsartigen Feststoff lieferte; 0,34 g.
    • TEIL C: Herstellung von 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-(2-carboxybenzamido)benzyl)imidazol-5-yl]propansäuremethylester
  • Die Nitroverbindung von Teil B wurde durch die zuvor beschriebenen Verfahren zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert. Ein Gemisch von 17 mg Aminoverbindung und 7,5 g Phthalanhydrid in 1 ml OHCl&sub3; wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde mit Ether angerieben. Die sich daraus ergebenden Feststoffe wurden gesammelt und mit Ether gewaschen. Das reine Produkt wurde als farbloser Feststoff erhalten; 20 mg, Schmp. 150,5-151,5º (Zers.).
    • Beispiel 235 Herstellung von 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-((N-trifluormethansulfonyl)anthranilamido)benzyl)imidazol-5-yl]propansäuremethylester
  • Die Reaktion zwischen der Aminoverbindung von Beispiel 234, Teil C, und o-(Trifluormethansulfonamido)benzoylchlorid unter Anwenden der in Beispiel 232 beschriebenen Bedingungen lieferte die Titelverbindung als Feststoff; Schmp. 168-172º.
    • Beispiel 236 TEIL A: Herstellung von 3-[1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl)propansäure-N.N-dimethylamid
  • Einer Lösung von 0,7 g Propionsäure aus Teil B von Beispiel 234 in 20 ml Methylenchlorid wurden 0,5 ml Pyridin, 0,16 g Dimethylamin-HCl-Salz und 0,42 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Gemisch wurde anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Reaktionsende wurde das Gemisch durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter Ergeben eines dicken, öligen Produktes eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Blitzsäulenchromatographie (100% Elution) unter Ergeben eines reinen Produktes als dickes, farbloses Öl gereinigt; 0,68 g. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,89 (s, 3H) ; 2,93 (s, 3H) ; 5,43 (8, 2H).
    • TEIL B: Herstellung von 3-[1-(4-Aminobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propansäure-N,N-dimethylamid
  • Die Nitroverbindung aus Teil A wurde durch dasselbe, in Teil D von Beispiel 227 beschriebene Verfahren unter Ergeben der Aminoverbindung als Feststoff reduziert; Schmp. 146-148º.
    • TEIL C: Herstellung von 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-((N-trifluormethansulfonyl)anthranilamido)benzyl)imidazol-5-yl]- propansäure-N,N-dimethylaminamid
  • Die Aminoverbindung aus Teil B wurde wie in Beispiel 232 beschrieben mit o-(Trifluormethansulfonamido) benzoylchlorid unter Ergeben des Trifluormethylsulfonamidproduktes, Schmp. 106-108º, behandelt.
    • TEIL D: Herstellung von 3-[2-Butyl-4-chlor-1-(4-(2-carboxybenzamido)benzyl)imidazol-5-yl]propansäure-N,N-dimethylaminamid
  • Die Aminoverbindung aus Teil B wurde wie in Teil E von Beispiel 227 beschrieben unter Ergeben des Phthalamidsäurederivates, Schmp. 139-142º, mit Phthalanhydrid umgesetzt.
    • Beispiel 237 TEIL A: Herstellung von 3-[1-(4-Nitrobenzyl-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl-2-carbethoxy-2-methylpropansäureethylester
  • Eine Lösung von 2 g des in Teil A von Beispiel 234 erhaltenen Malonesterderivates in 10 ml getrocknetem DMF wurde mit Eis gekühlt. Der Lösung wurden 0,22 g NaH (50%ige Öldispersion) zugesetzt und die Lösung wurde vor dem Zusetzen von 0,3 ml Methyliodid 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 400 ml Essigsäureethylester verdünnt und die organische Schicht wurde mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Das beim Einengen der organischen Schicht erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Blitzsäulenchromatographie (Elution: Hexan:Essigsäureethylester = 1:1) unter Ergeben einer reinen Verbindung als dickes, farbloses Öl gereinigt; 1,8 g.
    • TEIL B: Herstellung von 3-[1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-2-methylpropansäure
  • Das Malonesterderivat von Teil A wurde den in Teil B von Beispiel 234 beschriebenen Hydrolyse-Decarboxylierungsbedingungen unterzogen. Die gewünschte Verbindung wurde als dicke, gelbliche Flüssigkeit erhalten.
    • TEIL C: Herstellung von 3-[1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-2-methyldrodansäureisopropylester
  • Ein Gemisch von 0,38 g freier Säure aus Teil B, 1 ml Isopropylalkohol und 0,22 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Ergeben eines rohen Produktes eingeengt, welches durch Säulenchromatographie (Elution: Hexan: Essigsäureethylester 2:1) unter Ergeben der gewünschten Verbindung als dickem, farblosem Öl gereinigt wurde; 0,36 g.
    • TEIL D: Herstellung von 3-[1-(4-((N-Trifluormethansulfonyl)anthranilamido)benzyl)-2-methyldrodansaurelsopropylester
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Ester von Teil C durch die in Teil B und C von Beispiel 236 beschriebenen Verfahren hergestellt; Schmp. 132-135º.
    • Beispiel 238 und 239 TEIL A: Herstellung von d- und 1-3-[1-(4-Nitrobenzyl)-2-butyl- 4-chlorimidazol-5-yl]-2-methylpropansäure-d-(+)-α- methylbenzamid
  • Ein Gemisch von 0,71 g des Propionsäurederivates von Teil B von Beispiel 237, 0,25 ml d-(+)-α-Methylbenzylamin und 0,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in 100 ml Essigsäureethylester gelöst. Unlösliches Material wurde durch Celite abfiltriert und das Filtrat wurde unter Ergeben eines Rohproduktes eingeengt, welches durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elution: Hexan: Essigsäureethylester = 2:1) gereinigt wurde. Die beiden Diastereomeren wurden als dickes, farbloses Öl getrennt; jeweils 0,37 g.
    • TEIL B: Herstellung von d- und 1-3-[1-(4-Aminobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-2-methylpropansäure-d-(+)-α- methylbenzamid
  • Die Nitroverbindung von Teil A wurde durch dasselbe, in Teil D von Beispiel 227 beschriebene Verfahren unter Ergeben der Aminoverbindung als dickem, farblosem Öl reduziert.
    • TEIL C: Herstellung von d- und 1-3-[1-(4-(2-Carboxybenzamido)benzyl-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-2-methylpro- Dansäure-d-(+)-α-methylbenzamid
  • Jedes Diastereomer der Aminoverbindung von Teil B wurde wie in Teil E von Beispiel 227 beschrieben unter Ergeben der Phthalamidsäurederivate, Schmp. 188-189,5º bzw. 201-202º, mit Phthalanhydrid umgesetzt.
    • Beispiel 240 Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4- ahlorimidazol-5-carbonsäure
  • Einer Lösung von 1,03 g 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in 10 ml wasserfreier Essigsäure wurde bei 250 eine Lösung von 0,62 g Chromtrioxid in 10 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 250 gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration isoliert und anschließend in 50 ml 1,0 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Man ließ die alkalische Lösung über Nacht bei 250 stehen und säuerte anschließend mit 10%iger wäßriger Salzsäure auf pH 3 an. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und unter Ergeben von 0,10 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl)-2- butyl-4-chlorimidazol-5-carbonsäure (Schmp. 186-187º (Zers.)) aus Essigsäureethylester umkristallisiert. NMR (DMSO-d&sub6;) δ 12.97 (br s, 2H); 7.68 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 5.61 (s, 2H); 2.60 (t, 2H); 1.53 (quint., 2H); 1.27 (sext., 2H); 0.81 (t, 3H).
    • Beispiel 240A Herstellung von 2-Butyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-4-trifluormethylimidazol-5-carbonsäure
  • Ein Gemisch von 4,00 g 2-Butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluormethyl 1-[(2'-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol und 8,00 g aktiviertem Mangandioxid in 50 ml Methylenchlorid wurde bei 25ºC gerührt. Nach 24 Stunden wurden der Reaktion 2,00 g Mangandioxid zugesetzt. Nach insgesamt 100 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid filtriert. Die Feststoffe wurden mit Methanol gewaschen und das Methanolfiltrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die sich daraus ergebende wäßrige Lösung wurde mittels 10%iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt und anschließend mit Chloroform/Isopropanol 4:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: chloroform/Methanol/Essigsäure 95:5:0,5) lieferte 0,25 g 2- Butyl-1-[(2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-4-trifluormethylimidazol-5-carbonsäure als amorphen Feststoff.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.70-7.48 (m, 4H), 7.00 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.58 (s, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.51 (quint., 2H), 1.25 (sext., 2H), 0.79 (t, 3H).
  • Die Beispiele 241-265E wurden gemäß in Beispiel 227-240A veranschaulichten Verfahren hergestellt. Tabelle 18 Tabelle 18 (Fortsetzung) Tabelle 18 (Fortsetzung) Tabelle 18 (Fortsetzung) Tabelle 18 (Fortsetzung)
  • a -NMR (200 MHz; CDCl&sub3;), CD&sub3;OD, TMS): δ 7.88-6.90 (m, 8H), 5.52 (s, 2H), 2.63 (t, J= 7.5Hz, 2H); 1.77-1.66 (s, 2H), 0.95 (t, J= 7 Hz, 3H).
  • b -NMR (200 MHz) DMSO-d&sub6;): δ 7.46-7.63 (m, 4H), 7.05 (d, 2H, J= 8Hz), 6.93 (d, 2H, J= 8Hz), 5.58 (s, 2H); 4.10 (s, 12H); 2.55 (t, 2H, J= 7.5 (Hz), 1.44-1.52 (s, 2H), 1.17-1.28 (m, 2H), 0.78 (t, 3H, J= 7 Hz).
  • c -NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;): δ 7.71-7.50 (m, 4H), 7.02 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.60 (s, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.57 (sext., 2H), 0.84 (t, 3H).
  • d -NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.74-7.52 (s, 4H), 7.05 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.58 (s, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.51 (quint., 2H), 1.25 (sext., 2H), 0.80 (t, 3H).
  • e -NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;): δ 7.73-7.53 (m, 4H), 7.04 (A&sub2;B&sub2;, 4H), 5.58 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.56 (sext., 2H), 0.84 (t, 3H).
  • f -NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;): δ 13.78 (br s, 1H), 12.82 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (s, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.81 (sext., 2H), 0.86 (t, 3H).
  • g -NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 13.73 (br s, 1H), 12.80 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.33 (s, 3H), 7.07 (d, 2H), 5.65 (s, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.62 (sext., 2H), 0.85 (t, 3H).
    • Beispiel 266 TEIL A: Herstellung von 2-(But-1-en-1-yl)-5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methy- 1]-4-chlorimidazol
  • 2-(But-1-en-1-yl)-1-[(2-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl)-4- chlor-5-(hydroxymethyl)imidazol (1,4 g), t-Butyldimethylsilylchlorid (0,55 g) und Imidazol (0,5 g) wurden gemischt und in DMF (5 ml) 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnung mit Essigsäureethylester und Waschen der organischen Phase mit Wasser, gefolgt vom Trocknen (MgSO&sub4;), Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Blitzchromatographie in Hexan/Essigsäureethylester 3:1 lieferte 1,5 g klares Öl. NMR (200 MHz,
  • CDCl&sub3;) δ 7.83 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.33-7.24 (m, 3H); 7.08 (d, 2H); 6.83 (d von t, 1H); 8.13 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.57 (s, 2H); 3.64 (s, 3H); 2.21 (quint., 2H); 1.04 (t, 3H); 0.86 (s, 9H); 0.05 (s, 6H).
    • TEIL B: Herstellung von 5-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-1- [(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlorimidazol-2-carbaldehyd
  • 2-(But-1-en-1-yl)-5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlorimidazol (262 mg) wurde mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat nach dem in Beispiel 178, Teil B, beschriebenen Verfahren 1,5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Aufarbeitung und Blitzchromatographie in Hexan/Essigsäureethylester 3:1 lieferte 200 mg amorphen Feststoff
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 9.74 (s, 1H); 7.84 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.16 (d, 2H) 5.83 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
    • TEIL C: Herstellung von 5-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-1- [(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-2-(cis- pent-1-en-1-yl)imidazol
  • 5-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4- yl)methyl]-4-chlorimidazol-2-carbaldehyd (200 mg) wurde auf einmal einer Lösung von n-Butyltriphenylphosphoniumbromid (0,26 g) und Kalium-t-butoxid (70 mg) in THF bei 0ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, als die Reaktion mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung abgebrochen wurde. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Hexan/Essigsäureethylester (5:1) unter Liefern von 100 mg eines Öls blitzchromatographiert. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.85 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35-7.24 (s, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.07 (d, 1H), 5.87 (d vont, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.69 (quart., 2H), 1.46 (sext., 2H), 0.91 (t, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
    • TEIL D: Herstellung von 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-5-hydroxymethyl-2-(cis-pent-1-en-1- yl)imidazol
  • 5-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4- yl)methyl]-4-chlor-2-(cis-pent-1-en-1-yl)imidazol (100 mg) wurde mit Fluorid durch dem Fachmann bekannte Verfahren entsilyliert. Blitzchromatographie in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 lieferte 65 mg viskoses, farbloses Öl. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.85 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 5.92 (d von t, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.57 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.69 (quart., 2H), 1.62 (t, 1H), 1.47 (sext., 2H), 0.92 (t, 1H).
    • TEIL E: Herstellung von 1-[(2-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4- chlor-5-hydroxymethyl-2-(cis-Dent-1-en-1-yl)imidazol
  • 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-5-hydroxymethyl-2-(cis-pent-1-en-1-yl)imidazol (65 mg) wurde durch ein dem in Beispiel 85, Teil E, anzutreffenden ähnliches Verfahren hydrolysiert. Aufarbeitung lieferte 45 mg farblose Feststoffe; Schmp. 148-150º. NMR (200 MHz, DMSD-d&sub6;) δ 7.77 (d, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.33 (m, 3H); 7.08 (d, 2H); 6.10 (d, 1H); 5.84 (d vont, 1H); 5.32 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 2.65 (quart., 2H), 1.45 (sext., 2H); 0.92 (t, 3H).
  • Tabelle 19 veranschaulicht weiter Verbindungen, welche durch die in der Beschreibung beschriebenen Verfahren hergestellt wurden oder hergestellt werden können. Tabelle 19 Tabelle 19 (Fortsetzung) Tabelle 19 (Fortsetzung) Tabelle 19 (Fortsetzung) Tabelle 19 (Fortsetzung) Tabelle 19 (Fortsetzung) Tabelle 19 (Fortsetzung)
    • TEIL A: Herstellung von 2-Propyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd Dieses Beispiel veranschaulicht das bevorzugte Verfahren zum Herstellen der Verbindung von Beispiel 114.
  • Einer Lösung von 2-Propyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (hergestellt gemäß US-Patent 4 355 040; Schmp. 110,5-114ºC; 32,0 g, 0,18 Mol) in Dichlormethan (1 l) wurde aktiviertes Mangandioxid (207 g, 2,38 Mol, 13 Äq.) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4-18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nachfolgend durch Celite filtriert. Das Celite wurde mit 500 ml Dichlormethan/Methanollösung (1/1, Vol./Vol.) gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum unter Ergeben von 24,7 g blaßgelbem Feststoff eingeengt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab 16,6 g (53%) reines Produkt; Schmp. 139-141,5º.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS): δ 9.61 (s, 1H), 2.66 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.83-1.67 (m, 2H), 0.98 (t) J= 7Hz, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 2-Propyl-4-chlor-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]imidazol-5- carbaldehyd
  • Einem Gemisch von 2-Propyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd (15,0 g, 86,9 ml) und Kaliumcarbonat (13,2 g, 95,6 mMol) in N,N-Dimethylformamid (800 ml) wurde 4'-Brommethyl-2-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl (gemäß Beispiel 317, Teil B hergestellt; 53,3 g, 95,6 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4-18 Stunden auf 75-80ºC erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und in einen Scheidetrichter gegossen, der jeweils 1 Liter Wasser und Essigsäureethylester enthielt. Die wäßrige Phase wurde zwei weitere Male mit Essigsäureethylester (250 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (4 x 500 ml) und wäßrigem Natriumchlorid (500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Ergeben des Rohprodukts eingeengt. Blitzchromatographie an Kieselgel (1 kg, 10-20% EtOAc/Hexan) ergab 27,5 g (49%) Titelverbindung als blaßgelben Feststoff; Schmp. 55-62ºC.
  • NMR (200 MHz, CDCL&sub3;, TMS): δ 9.73 (8, 1H), 7.95-6.81 (m, 23H), 5.45 (s, 2H), 2.49 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7 Hz, 3H).
    • TEIL C: Herstellung von 2-Propyl-4-chlor-1-[(2'-(1H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbaldehyd
  • Einer Anschlämmung von 2-Propyl-4-chlor-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl] imidazol-5-carbaldehyd (26,5 g, 40,8 mMol) in Wasser (100 ml) wurde während 15 Minuten tropfenweise 50%ige wäßrige Trifluoressigsäure (Vol./Vol., 200 ml) zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Gemisch mit 4N NaOH (350 ml) alkalisch gemacht. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit Ether extrahiert (2 x 100 ml) und die wäßrige Phase wurde mit 4N HCl auf pH 4-5 angesäuert und der sich daraus ergebende Niederschlag wurde in Essigsäureethylester extrahiert (2 x 100 ml). Die vereinigten Essigsäureethylesterschichten wurden vor dem Filtrieren über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Liefern von 16 g Rohprodukt eingeengt. Blitzchromatographie an Kieselgel (100 g, 50% EtOAc/Hexan) lieferte 13,7 g (83%) gereinigte Titelverbindung; Schmp. 165-167ºC.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;, TMS): δ 9.65 (s, 1H), 7.95-6.96 (m, 8H), 5.51 (s, 2H), 2.59 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7 Hz, 3H).
    • Beispiel 316
  • Dieses Beispiel veranschaulicht ein bevorzugtes Verfahren zum Herstellen der Verbindung von Beispiel 89, Teil E, und ihrem Kaliumsalz, welche eine bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist.
    • TEIL A: Herstellung von 1-[(2'-(Trimethylstannyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Ein 12-l-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Kühler mit N&sub2;-Einlaß und in einem Heizmantel enthaltenen Thermometer ausgestattet war, wurde mit 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (766 g), Trimethylzinnazid (766 g) und Xylol (7,90 l) beschickt. Die Anschlämmung wurde unter Ergeben einer klaren Lösung auf 115ºC erhitzt und 41 Stunden gehalten. Die sich daraus ergebende Anschlämmung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Rohprodukt wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Toluol (800 ml) gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet. Ein 12-Liter-Rundkolben wurde mit dem Rohprodukt (1202 g) beschickt und es wurde bei 105ºC mit Toluol (70 l) angeschlämmt. Die Anschlämmung wurde auf 50ºC gekühlt und das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit einem Liter Toluol gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet. Ausbeute: 1071 g, 94%. Schmp. 211-214ºC.
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(2'-(Triphenylmethyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Ein 12-1-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Kühler mit N&sub2;-Einlaß und Thermometer ausgestattet war, wurde mit 1-[(2'- (Trimethylstannyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4- chlor-5-hydroxymethylimidazol (1,046 kg), Methylenchlorid (5,00 l), Tetrahydrofuran (0,85 l) und 10 N Natriumhydroxid (192 ml) beschickt. Nach fünf Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde Triphenylmethylchlorid (0,530 kg) zugesetzt und das Gemisch wurde drei Stunden gerührt. 10 N Natriumhydroxid (20 ml) und weiteres Triphenylmethylchlorid (50 g) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Entionisiertes (D.I.) Wasser (3,70 l) und 10 N Natriumhydroxid (30 ml) wurden zugesetzt und man ließ die Phasen sich trennen. Die organische Phase wurde zweimal mit 2,0-l-Portionen Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat (100 g) getrocknet und in einen 12-l-Rundkolben filtriert, der für die Destillation ausgerüstet war. Methylenchlorid ( 2,0 l) wurde destilliert. Das Erhitzen wurde abgebrochen und Heptan (5,0 l) wurde zugesetzt. Die sich daraus ergebende Anschlämmung wurde über das Wochenende ( 68 Stunden) bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt und das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Heptan (1,0 l) gewaschen und 48 Stunden im Vakuum bei 40-50ºC getrocknet. Ausbeute: 959,5 g, 80%. Schmp.: 167-169ºC. Reinheit nach HPLC: 99,8%.
    • TEIL C: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1- [(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • Ein 12-l-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Kühler mit N&sub2;-Einlaß und Thermometer ausgestattet war, wurde mit 1-[(2'- (Triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4- chlor-5-hydroxymethylimidazol (920 g) und Methanol (2,10 l) beschickt. Die Anschlämmung wurde auf 10ºC gekühlt und 3,4 N Salzsäure (700 ml) wurde während 10 Minuten zugesetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei 10-20ºC wurde die dicke Anschlämmung mit Methanol (500 ml) verdünnt und auf 30ºC erwärmt. Nach einer Stunde bei 3000 wurde die Reaktion mit 10 N Natriumhydroxid (420 ml) auf pH 13 neutralisiert. Das Lösungsmittel (größtenteils Methanol, 2,3 l) wurde destilliert, während 2,3 l D.I.-Wasser zugesetzt wurden. Das Erhitzen wurde abgebrochen und D.I.-Wasser (700 ml) und Toluol (1,40 l) wurden zugesetzt. Nach Kühlen auf 30ºC wurde die organische Phase entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit Toluol (700 ml) zurückextrahiert. Essigsäureethylester (1,20 l) wurde dem die wäßrige Phase enthaltenden Gefäß zugesetzt. Nach 10 Minuten Rühren wurde Essigsäure (130 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt, anschließend über Nacht stehen gelassen. Das Rühren wurde erneut begonnen und die Anschlämmung wurde auf 56ºC gekühlt. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 1,50 l D.I.-Wasser erneut angeschlämmt und halb trocken gesaugt. Ein 12-l-Rundkolben wurde mit dem feuchten Kuchen beschickt und bei Umgebungstemperatur mit Essigsäureethylester (4,0 l) ½ Stunde erneut angeschlämmt. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 200 ml Essigsäureethylester gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 50ºC getrocknet. Ausbeute: 518 g, 88,5%. Schmp. 184-185º C. Reinheit nach HPLC: 98,8%.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.81 (m, 4H), 7.05 (m, 4H); 5.24 (m, 2H); 4.32 (s, 2H); 3.35 (br s, 1H); 2.46 (t, 2H, J= 7.8 Hz); 1.44 (m, 2H); 1.23 (m, 2H); 0.79 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
    • TEIL D: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1- [(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol- Kaliumsalz
  • Ein 100-ml-Rundkolben, der mit Magnetrührer, Thermometer und Dean-Stark-Falle ausgerüstet war, wurde unter Stickstoff mit dem Produkt von Teil C (11,00 g) und Isopropanol (30 ml) beschickt. Die Anschlämmung wurde auf 40ºC erhitzt. Eine Lösung von 87% Kaliumhydroxid (2,00 g)/Isopropanol (20 ml/Wasser (1,0 ml) wurde auf pH 11 zugesetzt (18,5 ml). Das meiste Wasser wurde durch azeotrope Destillation von Isopropanol (20 ml destilliert) entfernt. Heptan (25 ml) wurde zugesetzt und die Anschlämmung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Weiteres Heptan (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde ½ h gerührt. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert, 1 x mit 20 ml Heptan gewaschen und über Nacht bei 60ºC im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 10,33 g, 86%. Schmp. > 250ºC.
    • Beispiel 317
  • Dieses Beispiel veranschaulicht ein weiteres bevorzugtes Verfahren zum Herstellen der Verbindung von Beispiel 89, Teil E
    • TEIL A: Herstellung von 2-(Triphenylmethyltetrazol-5-yl)-4'- methylbiphenyl
  • Ein 250-ml-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Kühler mit N&sub2;-Einlaß und Thermometer im Heizmantel ausgestattet war, wurde mit 2-(p-Tolyl)benzonitril (9,0 g), Natriumazid (3,00 g), Toluol (35 ml) und Tributylzinnchlorid (16,4 g) beschickt. Das Gemisch wurde auf 110ºC erhitzt und 70 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde mit 35 ml Toluol verdünnt und auf Raumtemperatur gekühlt. 10 N Natriumhydroxid (5,5 ml) und Triphenylmethylchlorid (13,5 g) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. D.I.-Wasser (35 ml) und Heptan (70 ml) wurden zugesetzt und die sich daraus ergebende Anschlämmung wurde 1½ Stunden in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wurde vakuumfiltriert, 2 x mit 50 ml Wasser und einmal mit 50 ml Heptan/Toluol (3/2, Vol./Vol.) gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 40º getrocknet. Rohausbeute = 18,32 g, 82,2%. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid (200 ml) geläst und 1 x mit 52 ml 0,4 N Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wurde schwerkraftfiltriert, am Rotationsverdampfer abgezogen und das Produkt wurde mit Heptan (100 ml) erneut angeschlämmt, filtriert und über Nacht im Vakuum bei 40ºC getrocknet. Gesamtausbeute: 15,1 g, 68%. Schmp. 161-162ºC.
    • Teil B: Herstellung von 4'-Brommethyl-2-(triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl
  • In einen mit Thermometer, Kühler und Stickstoff ausgerüsteten 100-ml-Rundkolben werden 9,0 g 2-[(Triphenylmethyltetrazol-5- yl)]-4'-methyl-1,1'-biphenyl (0,0188 Mol), 4,0 g N-Bromsuccinimid (0,0225 Mol), 0,1 g Azo(bisisobutyronitril) (0,00061 Mol) und 40 ml Tetrachlorkohlenstoff eingebracht. Die Reaktionsmasse wurde zum Rückfluß gebracht und -3 Stunden oder bis zum Ende nach dem NMR gehalten. Am Reaktionsende wird die Reaktionsmasse auf Raumtemperatur gekühlt, mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 30 ml Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird verworfen.
    • TEIL C: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd
  • 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (50,0 g, 265 mMol, 1 Äq.) wurde in Eisessig (150 ml) gelöst. Eine 1 N Cerammoniumnitratlösung (CAN) (575,0 ml, 595 mMol, 2,25 Äq.) wurde anschließend tropfenweise der gerührten Imidazollösung zugefügt, wobei die Temperatur bei 20-30ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurden weitere 10 ml 1 N CAN-Lösung so zugesetzt, daß das Gemisch orangefarben blieb. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion in Eis gekühlt und 50% NaOH (210 ml) wurden zum Neutralisieren der Essigsäure zugesetzt. Das Produkt fiel aus. Der pH wurde auf 6 eingestellt und die Feststoffe wurden filtriert, mit Wasser gewaschen (3 x 500 ml) und im Hochvakuum unter Liefern von 38,13 g weißem Pulver getrocknet; Schmp. 92,5-93,5ºC. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 11.83 (s, 1H); 9.64 (s, 1H); 2.85 (t, 2H, J=7Hz); 1.78 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.38 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.93 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub8;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O: C 51,48; H 5,94; Cl 19,00; N 15,01; gefunden: C 51,75; H 5,82; Cl 18,73; N 14,87.
    • TEIL D: Herstellung von 1-[(2'-(Triphenylmethyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Ein mit Kühler, Thermometer und Stickstoff ausgerüsteter 100-ml- Rundkolben wird mit der organischen Phase beschickt. Der Kolben wird ferner mit 2,56 g 2-Butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd (0,0137 Mol), 9,5 ml Wasser, 2,8 ml 10 N NaOH und 1,2 ml Aliquot 336 beschickt. Das Zweiphasensystem wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der fertigen Reaktionsmasse werden 0,48 g NaBH&sub4; (0,0127 Mol) zugesetzt und die Reaktionsmasse wird über Nacht erneut bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende wird die Reaktionsmasse mit 30 ml Wasser gewaschen und die wäßrige Phase wird verworfen.
  • Die organische Phase wird in einen 100-ml-Rundkolben eingetragen, welcher mit Thermometer, Kühler mit Destillationsaufsatz, Auffangkolben und Zugabegefäß ausgestattet ist. Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff werden abdestilliert und das Reaktionsvolumen wird durch 25 ml Toluol ersetzt. Die Destillation wird fortgesetzt bis die Sumpftemperatur 110ºC erreicht. Die Reaktionsmasse wird auf 40ºC gekühlt und anschließend mit 15 ml Essigsäureethylester und 20 ml n-Heptan verdünnt. Ein Impfkristall wird zugesetzt und die Reaktionsmasse wird weiter auf 0- 10ºC gekühlt und 1,0-2,0 Stunden gerührt. Die Anschlämmung wird durch einen Büchnertrichter flitriert und die Feststoffe werden mit einer geringen Menge kaltem Toluol/Essigsäureethylester gespült. Die Feststoffe werden über Nacht im Vakuum unter Ergeben von 5,91 Gramm getrocknet; 51,7% Ausbeute (bezogen auf 2- Butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd) oder 47,2% (bezogen auf 2- (Triphenylmethyltetrazol-5-yl)-4'-methylbiphenyl).
  • Das Rohmaterial wurde aus 30 ml Toluol unter Ergeben von 4,57 Gramm Produkt (77,33% Wiedergewinnung) mit Schmp. 161-162,5ºC umkristallisiert.
    • TEIL E: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1- [(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl)imidazol und sein Kaliumsalz
  • Das Produkt von Teil C wird durch die Verfahren von Beispiel 316, Teil C und D, in die Titelverbindung und ihr Kaliumsalz überführt.
    • Beispiel 317A TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-[(2'-N-triphenylmethyl(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5- carbaldehyd
  • 2-n-Butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd (26,78 g, 143,0 mMol, 1 Äq.) wurde mit 4'-Brommethyl-2-(N-triphenylmethyl (1H-tetrazol-5- yl)biphenyl (80,0 g, 143,0 mMol, 1 Äq.) (in Beispiel 317, Teil B, isoliert) nach dem in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Verfahren alkyliert. Chromatographie und Umkristallisation aus Hexan/THF eines Drittel des Rohmaterials lieferte 19,63 g weißes Pulver; Schmp. 86,0-88,0ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;) 9.76 (s, 1H); 7.96 (d, 1H, J=8Hz); 7.56-6.80 (m, 22H); 5.47 (s, 2H); 2.53 (t, 2H),; 1.65 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.83 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub4;&sub1;H&sub3;&sub5;ClN&sub6;O THF: C 73,5; H 5,89; N 11,43; gefunden: C 73,32; H 5,88; N 11,84.
    • TEIL B: Herstellung von α-[2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-yl]-α-phenylmethanol
  • Phenylmagnesiumchlorid (2M, 6,8 mMol, 1,5 Äq.) wurde langsam einer gerührten Lösung des Aldehyds aus Teil A (3,00 9, 4,5 mMol, 1,0 Äq.) in Dioxan (25 ml) bei 0ºC zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion mit Methanol (5 ml) abgebrochen, gefolgt von Wasser (25 ml). Trifluoressigsäure (25 ml) wurde anschließend zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 10 N NaOH wurde zum Einstellen des pH auf 10 zugesetzt und die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum unter Hinterlassen festen Triphenylmethanols und einer wäßrigen Phase entfernt. Das Triphenylmethanol wurde filtriert und das Wäßrige wurde mit konz. HCl unter Erzeugen eines Niederschlags auf pH 3 angesäuert. Die Feststoffe wurden filtriert, getrocknet und aus Hexan/- Essigsäureethylester unter Liefern von 532 mg weißem Feststoff umkristallisiert; Schmp. 137,0-145,0ºC. NMR (DMSO- d&sub6;): δ 7.77-7.46 (m, 4H); 7.48-7.30 (m, 5H); 8.94 (d, 25, J=9Hz); 6.76 (d, 2H, J=9Hz); 6.37 (d, 1H, J= Hz); 5.97 (d, 1H, J=5Hz); 5.09 (s, 2H); 2.25 (t, 2H, J=75z); 1.34 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.17 (t von q, 2H, J=7,7H); 0.74 (t, 3H, J=7HZ).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;ClN&sub6;O (H&sub2;O)0,5: C 66,20; H 5,56; Cl 6,98;
  • gefunden: 66,12; H 5,51; Cl 7,25.
  • Die folgenden Beispiele können durch das in Beispiel 317A beschriebene Verfahren und durch andere, dem Fachmann vertraute Verfahren hergestellt werden. Tabelle 20
    • Beispiel 318 TEIL A: Herstellung von 2-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(N,N-diphenylcarbamoyloxyaarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 3,99 g 2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (Beispiel 94) und 10 ml 1,00 N wäßriges Natriumhydroxid in 60 ml Methanol wurde während 0,25 Stunden tropfenweise einer Lösung von 3,73 g N-(N,N-Diphenylcarbamoyl)pyridiniumchlorid in 30 ml Methanol bei 25ºC zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 0,75 Stunden bei 25ºC gerührt und wurde anschließend mit Essigsäureethylester verdünnt. Diese organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Liefern von 6,55 g rohem 2-Butyl-4-chlor-1- [(2'-(N,N-diphenylcarbamoyloxycarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl]-5- hydroxymethylimidazol eingeengt, das im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(2'-(Benzolsulfonamidocarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Eine Lösung von 9,53 g Benzolsulfonamid in 25 ml Dimethylformamid wurde während 0,25 Stunden bei 25ºC tropfenweise einer Suspension von 1,32 g ölfreiem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 1, Stunden bei 25ºC gerührt. Dem Gemisch wurde anschließend eine Lösung von 6,55 g 2-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(N,N-diphenylcarbamoyloxycarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethylimidazol in 15 ml Dimethylformamid zugesetzt. Schließlich wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 25ºC gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, unter Einsetzen von 10%iger Salzsäure auf pH 5 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: 10% Methanol/Chloroform) lieferte 1,54 g 1-[(2'-(Benzolsulfonamidocarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl- 4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (Schmp. 172-174ºC).
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 12.55 (br s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.62-7.33 (m, 7H), 7.03 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 5.30 (br t, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.38 g (d, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.51 (quint., 2H), 1.27 (sext., 2H), 0.82 (t, 3H).
  • Die folgende Verbindung ist ebenfalls durch die Verfahren von Beispiel 318, Teil A-B, hergestellt worden. Beispiel 319
    • Beispiel 320 TEIL A: Herstellung von 4(5)-Methyl-2-propylimidazol
  • Einem gut gerührten Gemisch von 72,0 ml Butyraldehyd und 240 g Kupfer(II)-acetat-monohydrat in 1000 ml 25%igem wäßrigem Ammoniak wurden bei 0ºC 32,8 ml Acetol tropfenweise während 0,25 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wurde anschließend 0,5 Stunden auf 80-100ºC erhitzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch abkühlen ließ, wurde der sich daraus ergebende graugrüne Feststoff durch Filtration isoliert.
  • In die Suspension dieses Feststoffs in Wasser wurde bei 80ºC 0,5 Stunden Schwefelwasserstoffgas eingeblasen. Das Gemisch wurde anschließend zum Entfernen festen Kupfer(I)-sulfids filtriert, während es noch heiß war. Nach Kühlen auf 25ºC wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Liefern von 26,4 g 4(5)-Methyl-2-propylimidazol als viskoses orangefarbenes Öl eingeengt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 10.15 (br s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.72 (sext., 2H), 0.92 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 4(5)-Hydroxymethyl-5(4)-methyl-2-propylimidazol
  • Eine Lösung von 21,0 g 4(5)-Methyl-2-propylimidazol, 14,0 g 37%igem wäßrigem Formaldehyd, 76,0 g konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser wurde 62 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen des Gemisches wurde mit Wasser verdünnt. Die sich daraus ergebende wäßrige Lösung wurde unter Einsetzen 10%igen wäßrigen Natriumhydroxids auf pH 10 eingestellt und wurde anschließend mit Chloroform/Isopropanol 4:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, flitriert und eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: 10% Methanol/Chloroform mit 0,2% konz. Ammoniak), gefolgt von der Umkristallisation aus Essigsäureethylester lieferte 13,9 g 4(5)-Hydroxymethyl-5(4)-methyl- 2-propylimidazol (Schmp. 138,5-139,5ºC).
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 11.30 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.60 (sext., 2H), 0.88 (t, 3H).
    • TEIL C: Herstellung von 4(5)-Methyl-2-propylimidazol-5(4)- carbaldehyd
  • Einer Lösung von 12,1 g 4(5)-Hydroxymethyl-5(4)-methyl-2-propylimidazol in 200 ml Essigsäure wurden bei 25ºC 170 ml 1,0 N Cerammoniumnitrat in Wasser tropfenweise während 1,0 Stunden zugesetzt. Die sich daraus ergebende Lösung wurde 1,0 Stunden bei 25ºC gerührt und wurde anschließend in Wasser gegossen. Die Lösung wurde unter Einsetzen 10%igen wäßrigen Natriumhydroxids auf pH 4 eingestellt und wurde anschließend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde unter Liefern von 9,66 g 4(5)-Methyl-2-propylimidazol-5(4)-carbaldehyd (Schmp. 128-128,5ºC) umkristallisiert.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 12.49 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.65 (sext., 2H), 0.87 (t, 3H).
    • TEIL D: Herstellung von 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-4-methyl-2-propylimidazol-2-carbaldehyd
  • Eine Lösung von 3,60 g 4(5) -Methyl-2-propylimidazol-5(4)-carbaldehyd, 8,64 g 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester, 6,54 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 60 ml Dimethylformamid wurde 18 Stunden bei 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Das vereinigte organische Sulfat wurde filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 6,31 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-methyl-2- propylimidazol-5-carbaldehyd.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 9.77 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 5.59 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.78 (sext., 2H), 1.20 (s, 9H), 0.97 (t, 3H).
    • TEIL E: Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4- methyl-2-propylimidazol-5-carbaldehyd
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 92, Teil C, beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 4,20 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-methyl-2-propylimidazol-5- carbaldehyd wurden 0,92 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4- methyl-2-propylimidazol-5-carbaldehyd (Schmp. 243-245ºC) erhalten.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 12.77 (br s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.36-7.27 (s, 3H), 7.06 (d, 2H), 5.59 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.62 (sext., 2H), 0.86 (t, 3H).
    • Beispiel 321 TEIL A: Herstellung von 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-5-hydroxymethyl-4-methyl-2-propylimidazol
  • Einer Lösung von 3,43 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-4-methyl-2-propylimidazol-5-carbaldehyd (aus Beispiel 320, Teil D) in 22 ml Methanol und 22 ml Tetrahydrofuran wurden bei 25ºC in mehreren Portionen 3,09 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 25ºC gerührt und wurde anschließend in verdünnte wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen. Nach 0,2 Stunden Rühren bei 25ºC wurde diese Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie (Elution: Essigsäureethylester/Benzol) lieferte 3,32 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]5-hydroxymethyl-4-methyl-2-propylimidazol.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.76 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.71 (sext., 2H), 1.25 (s, 9H), 0.95 (t, 3H).
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-5- hydroxymethyl-4-methyl-2-propylimidazol-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 3,32 g 1-[(2'-tert-Butoxycarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]-5-hydroxymethyl-4-methyl-2-propylimidazol in 100 ml 10%iger wäßriger Salzsäure wurde 16 Stunden bei 25ºC gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssige Salzsäure wurden anschließend im Vakuum unter Liefern von 2,22 g 1-[(2'-Carboxybiphenyl- 4-yl)methyl]-5-hydroxymethyl-4-methyl-2-propylimidazol-hydrochlorid (Schmp. 208-210ºC) (Zers.)) entfernt.
  • NMR (200 MHz; DMSO-d&sub6;): δ 12.92 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, 2H), 5.67 (br s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (sext., 2H), 0.83 (t, 3H).
  • Die Verbindungen von Tabelle 21 sind durch die Verfahren von Beispiel 320-321 hergestellt worden oder können hergestellt werden. Tabelle 21
  • a - NMR 200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (9.77 (s, 1H), 7.79-7.47 (m, 9H), 7.08 (s, 4H), 5.67 (s, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.63 (sext., 2H), 0.88 (t, 3H).
    • Beispiel 325 und 326 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-(4-nitrophenyl)imidazol-5-carbaldehyd
  • 2-n-Butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd (10,00 g, 53,6 mMol, 1 Äq.) wurde in einer frisch hergestellten Lösung von Natriummethoxid (1,23 g Na, 53,6 mMol, 1 Äq.) in Methanol (175 ml) gelöst. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und durch DMF (100 ml) ersetzt. 4-Fluor-1-nitrobenzol (11,37 ml, 107,0 mMol, 2 Äq.) wurde anschließend zugesetzt. Das Gemisch wurde 36 h auf 100ºC erhitzt. Zwei weitere Äquivalente 4-Fluor-1-nitrobenzol wurden anschließend zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 48 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde weitere zwei Mal mit Essigsäureethylester extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Blitzchromatographie des Rückstands an Kieselgel in 9:1 Toluol/Essigsäureethylester lieferte 4,92 g (30%) eines bernsteinfarbenen Öls.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 9.74 (s, 1H); 8.42 (d, 2H, J=9Hz); 7.46 (d, 2H, J=9Hz); 2.51 (t, 2H, J=7Hz); 1.67 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.84 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub3;: C 54,64; H 4,59; Cl 11,52; N 13,65;
  • gefunden: C 54,91; H 4,67; Cl 11,20; N 13,62.
    • TEIL B: Herstellung von 1-(4-Aminophenyl)-2-n-butyl-4-chlor-5- (hydroxymethyl)imidazol und 1-(4-Aminophenyl)-2-n- butyl-5-(hydroxymethyl)imidazol
  • Natriumborhydrid (1,70 g, 44,4 mMol, 3 Äq.) in Wasser (74 ml) wurde einer Suspension von 10% Pd auf Kohle (0,5 g) in Methanol (74 ml) zugesetzt. Anschließend wurde Stickstofflangsam durch das Gemisch geblasen, während eine Lösung von 2-n-Butyl-4-chlor- 1-(4-nitrophenyl)imidazol-5-carbaldehyd (4,56 g, 14,8 mMol, 1 Äq.) in Methanol (74 ml) tropfenweise zugesetzt wurde. Das Einleiten von N&sub2; wurde beendet und man ließ das Gemisch 2,5 h rühren. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und dem Filtrat wurde Wasser (500 ml) zugesetzt. Der pH wurde mit konz. HCl auf 1-2 und anschließend mit 6N NaOH auf 7 eingestellt. Das Produkt wird mit Essigsäureethylester extrahiert (3x), die organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum unter Liefern von 3,63 g gelbem Glas entfernt. Das NMR zeigt ein Verhältnis Chior-/Deschlorprodukt von 2:1. Das Material war zur weiteren Umwandlung geeignet. NMR (Chlorprodukt)
  • (DMSO-d&sub6;): δ 7.03 (d, 2H, J=9Hz); 6.68 (d, 2H, J=9Hz); 5.50 (bm 2H); 4.68 (bm, 1H); 4.15 (bs, 2H); 2.49 (t, 2H, J=7Hz); 1.50 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.24 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.80 (t, 2H, J=7Hz).
  • Das NMR (Deschlor-Produkt) zeigt das H des Imidazolrings bei δ 6,82 und 6,98 (d, 2H, J = 9 Hz). Alle anderen Peaks fallen mit denen des Chlorprodukts zusammen. MS: (M+H)&spplus; bei 280 und 246 nachgewiesen.
    • TEIL C: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1- [4-((N-trifluormethansulfonyl)anthranilamido)phenyl]imidazol und 2-n-Butyl-5-hydroxymethyl-1-[4-((N-trifluormethansulfonyl)anthranilamido)phenyl]imidazol
  • Das Produkt aus Teil B wurde nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren mit N-(Trifluormethansulfonyl)anthranoylchlorid umgesetzt. Blitzchromatographie an Kieselgel in 100% Essigsäureethylester bis Essigsäureethylester/Isopropanol 1:1 lieferte die vorstehenden Titelprodukte als weiße, amorphe Feststoffe.
  • NMR (Chlorprodukt) (DMSO-d&sub6;): δ 12.50 (bs, 1H); 8.30 (m, 3H); 8.00-7.54 (s, 5H); 4.62 (s, 2H); 2.89 (t, 2H, J=7Hz) 1.93 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.64 (t von q, 2H, J7,7Hz); 1.20 (t, 3H, J=7Hz).
  • NMR (Deschlorprodukt) DMSO-d&sub6;): δ 14.34 (bs, 1H); 13.67 (bs, 1H); 8.10 (d, 1H, J=9Hz); 7.90 (d, 2H) J=9Hz); 7.73 (s, 1H); 7.60 (d, 2H, J=9Hz); 7.55 (d, 11H, J=9Hz), 7.37 (t, 1H, J=9Hz); 7.00 (t, 11H, J=9 Hz); 4.28 (s, 2H); 2.76 (t, 2H, J=7Hz); 1.54 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.23 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.77 (t, 3H, J=7Hz).
    • Beispiel 327 Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)imidazol-5-carbaldehyd-benzolsulfonylhydrazon
  • 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbaldehyd (Beispiel 132) (1,00 g, 2,4 mMol, 1 Äq.) wurde in 1,000 N NaOH (4,76 ml, 4,8 mMol, 1 Äq.) und Wasser (10 ml) gelöst. Benzolsulfonylhydrazid (0,41 g, 2,4 mMol, 1 Äq.) wurde zugesetzt und die Lösung wurde über Nacht bei 25ºC gerührt. Die Lösung wurde mit konz. HCl auf pH = 2,5 angesäuert. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und aus Essigsäureethylester unter Liefern von 0,85 g Feststoff, Schmp. 227,5-230,0 (Zers.), aus Essigsäureethylester umkristallisiert. NMR (DMSO- d&sub6;): δ 18.31 (ha, 1H); 11.48 (bm, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.78-7.39 (m, 9H); 7.04 (d, 2H, J=7Hz); 6.87 (d, 2H, J=7Hz); 5.52 (s, 2H); 2.51 (t, 2H, J=7Hz); 1.45 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.24 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.79 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;ClN&sub8;O&sub2;S: C 58,48; H 4,73; Cl 6,16; gefunden: C 58,67, H 4,87; Cl 6,19.
  • Die Verbindungen von Tabelle 22 können aus dem entsprechenden Aldehydvorläufer durch das in Beispiel 327 beschriebene Verfahren hergestellt werden: Tabelle 22
  • a NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.05 (s, 1H); 7.73 (bm, 2H); 7.68 (d, 1H, J=9Hz); 7.58 (t, 1H, J=9Hz); 7.40 (t, 1H, J=9Hz); 7.37 (d, 1H, J=9Hz); 7.25 (t, 1H, J=9Hz), 7.05 (d, 1H, J=9Hz); 6.88 (s, 1H); 6.83 (d, 1H, J=9Hz); 5.53 (s, 2H); 3.57 (s, 2H); 2.65 (t, 2H, J=9Hz); 1.60 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.35 (t von q, 2H=7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J=7Hz).
    • Beispiel 328 TEIL A: Herstellung von 2-n-propyl-4,5-dicarbomethoxyimidazol
  • 2-n-Propylimidazol-4,5-dicarbonsäure [hergestellt nach dem Verfahren von R. G. Fargher und F. L. Pyman (J. Chem. Soc. (1919) 115, 217); Schmp. 257ºC (Zers.)] (17,14 9, 86,6 mMol, 1 Äq.), Methanol (400 ml) und Acetylchlorid (38,1 ml, 534 mMol, 6 Äq.) wurden vorsichtig gemischt (die Acetylchloridzugabe zu Methanol ist sehr exotherm) und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und Wasser (100 ml) und 10 N NaOH wurden bis pH = 7 zugesetzt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3x), die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 12,00 g weißem Feststoff entfernt. Umkristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester lieferte 11,41 g weißen Feststoff; Schmp. 162,0-164,5ºC. NMR
  • CDCl&sub3;): δ 3.95 (s, 6H); 2.78 (t, 2H); 1.83 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 0.97 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4; (H&sub2;O)0,25: C 52,06; H 6,28; N 12,14; gefunden: C 52,06; H 6,17; N 12,49.
    • TEIL B: Herstellung von 1-[(2'-Carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4,5-dicarbomethoxy-2-n-propylimidazol
  • 2-n-Propyl-4,5-dicarbomethoxyimidazol (2,00 g, 8,8 mMol, 1 Äq.) wurde mit 4'-Brommethyl-2-carbomethoxybiphenyl (2,70 g, 8,8 mMol, 1 Äq.) nach dem in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Verfahren alkyliert. Es wurden 3,87 g gelbes Öl erhalten, das zur weiteren Umwandlung geeignet war.
  • NMR (DMSD-d&sub6;): δ 7.84-7.22 (s, 4H); 7.22 (d, 2H, J=9Hz); 7.13 (d, 2H, J=9Hz); 5.50 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 2.67 (t, 2H, J=7Hz); 1.67 (t von q, 2H), J=7,7Hz); 0.88 (t, 3H, J=7Hz).
    • TEIL C: Herstellung von 1-[(2'-Carboxybiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-4,5-dicarbonsäure
  • Der Triester aus Teil B wurde nach dem in Beispiel 202, Teil C, beschriebenen Verfahren verseift. Das sich daraus ergebende Glas wurde aus Chloroform kristallisiert; Schmp. 143 (Sintern) 152,0ºC (Zers.).
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 12.74 (m, 1H); 7.72 (d, 1H, J=9Hz); 7.56 (t, 1H, J=9Hz); 7.46 (t, 1H, J=9Hz); 7.38 (d, 1H, J=9Hz); 7.30 (d, 2H, J=9Hz); 7.20 (d, 2H, J=9Hz); 5.99 (s, 2H); 2.89 (t, 2H, J=7Hz); 1.48 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.80 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub6; (H&sub2;O)1,5: C 60,68; H 5,32; N 6,43; gefunden: C 60,99; H 5,71; N 6,50.
  • Die Verbindungen von Tabelle 23 können nach dem in Beispiel 328 beschriebenen Verfahren und nach anderen, dem Fachmann vertrauten Verfahren hergestellt werden. Tabelle 23
    • Beispiel 333 Herstellung von 4,5-Dicarbomethoxy-2-n-propyl-1-[(2'-N-triphenylmethyl(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • 4,5-Dicarbomethoxy-2-n-propyl-1-[(2'-(1H-tetrazal-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol (hergestellt aus 4'-Brommethyl-2-biphenyl nach dem Verfahren in Beispiel 328, Teil B; Schmp. 124,0-125,5ºC) (3,00 g) wurde mit Methanol (50 ml) gemischt und 4 h unter Rückfluß gemischt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde sofort an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 bis 100% Ethanol blitzchromatographiert. Es wurden 1,30 g weißes Glas erhalten, das 0,92 g weißen Feststofflieferte, als es mit Ether gerührt wurde; Schmp. 100ºC (langsame Zersetzung). NMR (DMSO-d&sub6;): 7.88-7.43 (m, 4H); 7.08 (d, 2H, J=9Hz); 8.96 (d, 2H, J=9 Hz); 5.41 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 2.83 (t, 2H, J=7Hz); 1.82 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.88 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub4;(H&sub2;O)1,5: C 59,13; H 5,58; N 17,23; gefunden: C 59,27; H 5,31; N 17,11.
    • Beispiel 334 TEIL A: Herstellung von 4-Carbomethoxy-5-hydroxymethyl-2-n- propyl-1-[(2'-N-triphenylmethyl(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • 4,5-Dicarbomethoxy-2-n-propyl-1-((2'-N-triphenylmethyl(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol (siehe Beispiel 333) (10,00 g, 14,0 mMol, 1 Äq.) wurde in THF (50 ml) gelöst und eine THF-Lösung von Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid (7,2 g, 28,0 mMol, 2 Äq.) wurde hinzugesetzt. Nach 24 h wurden weitere 0,5 Äq. Reduktionsmittel zugesetzt. Nach weiteren 24 h wurde die Reaktion durch Zugabe von Methanol (10 ml) abgebrochen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Chromatographie in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 bis Essigsäureethylester/Isopropanol 9:1 lieferte 2,16 g weißes Glas. Das NMR zeigt ein 6:1- Regioisomerengemisch an den 4,5-Stellungen des Imidazols. NMR (CDCl&sub3;) (Hauptisomer) δ 7.96 (m, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.39-7.18 (s, 10H); 7.13 (d, 2H, J=9Hz); 6.95 (m, 6H); 8.71 (d, 2H, J=9Hz); 5.08 (s, 2H); 4.57 (d, 2H, J=6Hz); 3.95 (s, 3H); 3.50 (m, 1H); 2.55 (t, 2H, J=7Hz); 1.65 (t q, 2H, J=7,7Hz); 1.82 (H&sub2;O); 0.89 (t, 3H, J=7Hz). NMR (Schlüsselpeaks des untergeordneten Isomers): δ 5.45 (s, 2H); 4.84 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 3.72 (s, 3H).
  • Anal. ber. für C&sub4;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub3; (H&sub2;O)0,5: C 73,77; H 5,74; N 12,29; gefunden: C 73,54; H 5,76; N 12,59.
    • TEIL B: Herstellung von 4-Carbomethoxy-5-hydroxymethyl-2-n- propyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl)methyl]imidazol
  • Das Produkt aus Teil A wurde nach dem Verfahren von Beispiel 333 unter Liefern eines Glases enttrityliert. Die Kristallisation wurde durch Rühren in Essigsäureethylester bewirkt; Schmp. 113- 210, zeigt Zersetzung. NMR (DMSO- d&sub6;): δ 7.54 (s, 1H); 7.43-7.28 (m, 3H); 7.08 (d, 2H, J=9Hz); 6.88 (d, 2H, J=9Hz); 5.30 (s, 2H); 4.72 (s, 2H); 3.73 (s, 3H); 2.48 (t, 2H, J=7Hz); 1.56 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.87 (t) 2H, J=7Hz). IR (Nujol) 3206 (br); 1702; 761 cm&supmin;¹.
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub3;(H&sub2;O)&sub3;,&sub5;: C 55,75; H 6,30; N 16,96; gefunden: C 55,83; H 5,71; N 16,86.
    • Beispiel 335 Herstellung von 5-Hydroxymethyl-2-n-propyl-1-[(2'-(1H-tetrazol- 5-yl)biphenyl)methyl]imidazol-4-carbonsäure
  • Das Produkt aus Beispiel 334, Teil A, wurde wie in Beispiel 315, Teil C, beschrieben, mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Nachdem das wäßrige mit HCl angesäuert wurde, wurden die sich daraus ergebenden gummiartigen Feststoffe in dem wäßrigen Gemisch gerührt, welchem Essigsäureethylester zugesetzt worden war. Es bildete sich ein in beiden Phasen unl6sliches, weißes, kristallines Produkt. Dieses Produkt wurde filtriert und getrocknet: Schmp. 250 (dunkel), > 275ºC.
  • NMR (DMSD-d&sub6;): δ 7.73-7.47 (m, 4H); 7.07 (d, 2H, J=9Hz); 6.98 (d, 2H, J=9Hz); 5.30 (s, 2H); 4.72 (s, 2H); 3.5 (H&sub2;O); 2.44 (t, 2H, J=7Hz); 1.52 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.85 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub3; (H&sub2;O)0,25: C 62,47; H 5,36; N 19,87; gefunden: C 62,63; H 5,25; N 19,51.
    • Beispiel 336 TEIL A: Herstellung von 2-(4'-Methylbiphenyl-2-yl)-1-benzolsulfonylacrylnitril
  • 4'-Methylbiphenyl-2-carbaldehyd (6,00 g, 30,6 mMol, 1 Äq.), Benzolsulfonylacetonitril (G. Beck et al., Chem. Ber., 106 (1973), S. 2758) (5,54 g, 30,6 mMol, 1 Äq.), Piperidin (0,5 ml), DMF (20 ml) und Benzol (40 ml) wurden gemischt und über Nacht in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Hexan/Essigsäureethylester 3:1 an Kieselgel unter Liefern von 9,86 g hellgelbem Feststoff, Schmp. 91,0-93,0ºC, chromatographiert. NMR (200 MHz)
  • CDCl&sub3;): δ 8.20 (s, 1H); 8.08 (d, 1H, J=9Hz); 7.95 (d, 2H, J=9Hz); 7.77-7.17 (m, 8H); 7.08 (d, 2H, J=9Hz); 2.42 (s, 3H).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;NO&sub2;S: C 73,51; H 4,77; S 8,92; gefunden: C 73,25;H 4,82; S 8,82.
    • TEIL B: Herstellung von 5-Cyano-4-(4'-methylbiphenyl-2-yl)- 1,2,3-triazol
  • 2-(4'-Methylbiphenyl-2-yl)-1-benzolsulfonylacrylnitril (8,51 g, 23,7 mMol, 1 Äq.), Natriumazid (1,53 g, 23,7 mMol, 1 Äq.) und DMF wurden gemischt und 2,5 h bei 100º gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesattigt und weitere zwei Mal mit Essigsäureethylester zurückextrahiert. Die Essigsäureethylesterschichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 100% Essigsäureethylester an Kieselgel unter Liefern von 6,21 g klarem, farblosem Öl chromatographiert, das nachfolgend kristallisierte. Umkristallisation aus Acetonitril lieferte 3,59 g weiße Kristalle; Schmp. 170,5-172,0ºC.
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7.72-7.49 (m, 4H); 7.15 (d, 2H, J=9Hz); 6.98 (d, 2H, J=9Hz); 2.29 (m, 3H).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub4;: C 73,83; H 4,65; N 21,52; gefunden: C 73,84; H 4,80; N 21,24.
    • TEIL C: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(5-cyano- 1,2,3-triazol-4-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Cyano-4-(4'-methylbiphenyl-2- yl)-1,2,3-triazol unter Anwenden des Verfahrens in Beispiel 177, Teil D, E und F hergestellt. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.66-7.44 (m, 4H); 7.15 (d, 2H, J=9Hz); 6.95 (d, 2H, J=9Hz); 5.25 (s, 2H); 4.50 (s, 2H); 2.55 (t, 2H, J=7Hz); 1.55 (t von t, 2H, 3-7,7Hz); 1.27 (t q, J=7,7Hz); 0.80 (t, 3H, J=7Hz).
  • 260 mg wurden mit 1,000 N NaOH titriert. Theorie: 0,58 ml; tatsächlich: 0,58 ml. Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub6;O: C 64,50; H 5,19; gefunden: C 64,71; H 5,52.
    • Beispiel 337 Herstellung von 2-n-Butyl-5-chlor-1-[(2'-(5-cyano-1,2,3-triazol- 4-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4-hydroxymethylimidazol
  • Die Titelverbindung ist das andere Regioisomer, das aus der Alkylierung von 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in Beispiel 336 isoliert wurde.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.62-7.38 (m, 4H), 7.11 (d, 2H, J=9Hz); 6.94 (d, 2H, J=9Hz); 5.09 (m, 2H); 4.52 (s, 2H); 2.57 (t, 2H, J=7Hz); 1.60 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.34 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.85 (t, 3H, J=7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub6;O: 446,1622; gefunden: 446,1601.
    • Beispiel 338 Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(5-carbomethoxy-1,2,3- triazol-4-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethylimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzolsulfonylessigsäureethylester (G. Beck et al., Chem. Ber., 106 (1973), S. 2758) nach den in Beispiel 336, Teil A, B und C, beschriebenen Verfahren hergestellt. 7.57-7.37 (m, 4H); 7.00 (d, 2H, J=9Hz); 6.83 (d, 2H, J=9Hz); 5.15 (s, 2H); 4.45 (s, 2H); 3.65 (s, 3H); 2.50 (t, 2H, J=7Hz); 1.55 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.26 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.80 (t, 3H, J=7Hz).
  • 320 mg wurden mit 1,000 N NaOH titriert. Theorie: 0,66 ml; tatsächlich: 0,60 ml. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub5;O&sub3;: C 62,56, H 5,46; gefunden: C 62,39; H 5,75.
    • Beispiel 339 Herstellung von 2-n-Butyl-5-chlor-1-[(2'-(5-carbomethoxy-1,2,3- triazol-4-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethylimidazol
  • Die Titelverbindung ist das andere Regioisomer, das aus der Alkylierung von 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in Beispiel 338 isoliert wurde. NMR (200 MHz
  • CDCl&sub3; + DMSO-D&sub6;): δ 7.44 (d, 2H, J=6Hz); 7.42 (d, 2H, J=8Hz); 5.05 (s, 2H); 4.48 (s, 2H); 3.58 (s, 3H); 2.56 (t, 2H, J=7Hz); 1.62 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.33 (t von q, J=7,7Hz); 0.85 (t, 3H, J=7Hz). Masse ber. für C&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub5;O&sub3;: 479,1724; gefunden: 479,1724.
    • Beispiel 340 TEIL A: Herstellung von N-(2-cyanoethyl)-4'-methylbiphenyl-2- carbonsaureamid
  • 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure (50,0 9, 0,24 mMol) wurde wie in Beispiel 89, Teil B, beschrieben mittels Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt. Dieses Säurechlorid wurde nachfolgend mit 3-Aminopropionitrilfumarat (30,25 g, 0,24 mMol) unter in Beispiel 209, Teil B, beschriebenen Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion uüter Liefern von 53,50 g weißem Pulver nach Umkristallisation aus Methylcyclohexan/Butylchlorid umgesetzt; Schmp. 102,0-103,5 ºC.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.68 (d, 1H, J=7Hz); 7.56-7.19 (t, 7H); 5.65 (bm, 1H); 3.43 (d von t, 2H, J=7,7Hz); 2.39 (t, 2H, J=7Hz).
  • Anal. ber. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O: C 77,25; H 6,10; N 10,60; gefunden: C 77,42; H 6,40; N 10,68.
    • TEIL B: Herstellung von N³-(2-cyanoethyl)-4'-methylbiphenyl-2- yl-amidrazon
  • N-(2-cyanoethyl)-4'-methylbiphenyl-2-carbonsäureamid (35,5 g, 126,7 mMol, 1 Äq.) und Phosphorpentachlorid (29,01 g, 139,3 mMol, 1,1 Äq.) wurden gemischt und im Wasserstrahlvakuum mit einer Heizpistole zum Erhalt einer langsamen aber konstanten Gasentwicklung gelinde erhitzt. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte (15-30 min), wurde das sich daraus ergebende Öl in 300 ml Dioxan gelöst und Hydrazin wurde langsam hinzugesetzt (20,09 ml, 633,7 mMol, 5 Äq.). Das sich daraus ergebende Zweiphasengemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester zwei weitere mal zurückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern eines orangefarbenen Glases entfernt. Das Anschlämmen dieses Glases in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 lieferte 16,14 g helirosafarbenen Feststoff; Schmp. 146,5-147,0ºC. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.60-7.16 (s, 10H); 6.15 (m, 1H); 2.98 (dvont, 2H, J=7,7Hz); 2.40 (s, 3H); 1.93 (t, 2H) J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4; (N&sub2;H&sub4;)0,1: C 72,52; H 6,44; N 20,89; gefunden: C 72,50; H 6,54; N 21,13.
    • TEIL C: Herstellung von 3-(4'-Methylbiphenyl-2-yl)-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol
  • N³-(2-Cyanoethyl)-4'-methylbiphenyl-2-yl-amidrazon (14,91 g) wurde bei 0ºC Trifluormethylacetanhydrid (600 ml) zugesetzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit 1 N NaOH gewaschen, gefolgt von einmal mit Kochsalzlösung. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 18,01 g rosafarbenem Feststoff entfernt. Dieser Feststoff wurde ohne Reinigung in THF (300 ml) gelöst, welchem 1,000 N NaOH (55,58 ml) zugesetzt wurde. Man ließ das Gemisch 5 Stunden rühren. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und Wasser wurde zugesetzt. Dieses Gemisch wurde anschließend dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 15,80 g orangefarbenem Öl entfernt, das nachfolgend kristallisierte. Diese Feststoffe wurden in 1 N NaOH gelöst, das unlösliche Material wurde filtriert und das klare Filtrat wurde auf pH = 1 angesäuert. Das Filtrat wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern von 13,52 g eines klaren, farblosen Öls entfernt, das nachfolgend kristallisierte; Schmp. 113,5-115,5ºC.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 9.86 (m, 1H); 8.53 (s, 2H); 8.28 (m,1H); 7.37 (m, 1H); 7.34 (d, 2H, J=9Hz); 7.23 (d, 2H, J=9Hz): 2.42 (s, 3H).
  • Masse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub3;: 303,0983; gefunden: 303,0972. Anal. ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub3;: C 63,36; H 3,99; N 13,86; gefunden: C 63,24; H 4,17; N 13,98.
    • TEIL D: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1- [(2'-(5-trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-yl)biphenyl-4- yl)methyl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(4'-Methylbiphenyl-2-yl)-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol unter Anwenden der Verfahren in Beispiel 177, Teil D, E und F, hergestellt.
  • NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 12.67 (bs, 1H); 7.88 (d, 1H, J=9Hz); 7.55 (t, 1H, J=9Hz); 7.47 (t, 1H, J=9Hz); 7.37 (d, 1H, J=9Hz); 7.10 (d, 2H, J=9Hz); 6.92 (d, 2H, J=9Hz); 5.18 (s, 2H); 4.39 (s, 2H); 2.45 (t, 2H, J=7Hz); 1.53 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.25 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.82 (t, 3H, J=7Hz).
  • Masse ber. für O&sub4;H&sub2;&sub3;ClF&sub3;N&sub5;O: 489,1543; gefunden: 489,1534.
    • Beispiel 341 Herstellung von 2-n-Butyl-5-chlor-4-hydroxymethyl-1-[(2'-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • Die Titelverbindung ist das andere aus der Alkylierung von 2- Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol in Beispiel 340 isolierte Regioisomer. NMR (200 MHz CDCl&sub3;): δ 7.68 (d, 1H, J=9Hz); 7.59-7.39 (m, 3H); 7.13 (d, 2H, J=9Hz); 6.97 (d, 2H, J=9Hz); 5.08 (s, 2H); 4.48 (s, 2H); 2.57 (t, 2H, J=7Hz); 1.57 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.28 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.83 (t, 3H, J=7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClF&sub3;N&sub5;O: 489,1543; gefunden: 489,1539.
    • Beispiel 342 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-4,5-dicyano-1-[(2'-(N-triphenylmethyl (1H-tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • Die Alkylierung von 2-n-Butyl-4,5-dicyanoimidazol (Beispiel 75, Teil A) mit 2'-(N-Triphenylmethyl(1H-tetrazol-5-yl))4-(brommethyl)biphenyl (aus Beispiel 317, Teil B, isoliert) lieferte das Titelprodukt als hellgelben Feststoff; Schmp. 152,5-154,0ºC. δ 7.98 (s, 1H); 7.57-7.46 (s, 2H); 7.40-7.15 (m, 121); 6.96-6.84 (m, 8H); 5.10 (2H); 2.57 (t, 2H, J=7Hz); 1.63 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.85 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub4;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub8;: C 77,52; H 5,27; N 17,22; gefunden: C 77,82; H 5,28; N 17,16.
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Butyl-5-carboxamido-4-cyano-1- [(2'-(1H-tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • Das Zwischenprodukt von Teil A (4,80 g) wurde in THF (70 ml) gelöst. Wasser (30 ml), gefolgt von Trifluoressigsäure (30 ml) wurde anschließend zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 25ºC gerührt. Der pH wurde mit 10 NaOH auf 10 eingestellt und das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Tritylalkohol wurde filtriert und das wäßrige Filtrat wurde mit konz. HCl auf pH 4 angesäuert. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Umkristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester lieferte 1,18 g weißes Pulver; Schmp. 192,5-197,0ºC. Bei der Verbindung wird eine Säurefunktionalität titriert.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8.30 (bs, 1H); 8.05 (bs, 1H); 7.76-7.50 (m, 4H); 7.11 (d, 2H, J=8Hz); 7.01 (d, 2H, J=8Hz); 5.48 (s, 2H); 2.57 (t, 2H, J=7Hz); 1.48 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.22 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.77 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub8;(H&sub2;O)1,5: C 63,43; H 5,32; N 25,73; gefunden: C 63,22; H 5,25; N 25,43.
    • Beispiel 343 TEIL A: Herstellung von 2,6-Dicyano-4'-methylbiphenyl
  • 4-Bromtoluol (10,44 ml, 84,9 mMol, 1,2 Äq.) wurde in das Grignard-Reagenz (Mg: 3,10 g, 127 mMol, 1,9 Äq.) in THF (50 ml) überführt und anschließend einem gerührten Gemisch aus frisch geschmolzenem Zink(II)-chlorid (9,34 g, 68,5 mMol, 1 Äq.) in THF (50 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur bei 18ºC gehalten wurde. In einem anderen Kolben wurden Bis(triphenylphosphin)nickel(II)-chlorid (1,10 g, 1,7 mMol, 0,025 Äq.) und THF (5 ml) gemischt und auf 0ºC gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in THF, 3,37 ml, 3,4 mMol, 0,049 Äq.) wurde dem schwarzen Gemisch aus Ni-Katalysator und THF zugesetzt. Nach Erwärmen auf 20ºC wurde 1-Brom-2,6-dicyanobenzol (T. D. Krizan, J. C. Martin, J. Org. Chem., (1982) 47, 2681) (0,95 g oder 6,7% der gesamten, zu kuppelnden Menge, 4,6 mMol, 0,067 Äq.) in der Mindestmenge THF dem Ni-Katalysator zugesetzt und 15 min gerührt. Die Grignard-Lösung wurde auf 6ºC gekühlt und anschließend wurde ihr das Ni-Katalysatorgemisch über eine Kanüle zugeführt. Das restliche 1-Brom-2,6-dicyanobenzol (13,16 g, 63,9 mMol, 0,933 Äq.) in der Mindestmenge THF wurde schließlich dem Gemisch Grignard + Ni-Katalysator zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei 25ºC wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester (400 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 200 ml) und Kochsalzlösung (1 x 200 ml) gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Liefern eines gelben Feststoffs entfernt. Chromatographie in Hexan/Essigsäureethylester 75:25 bis 100% Essigsäureethylester, gefolgt von der Umkristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester lieferte 8,46 g weißen Feststoff; Schmp. 184,0-186,0ºC. NMR
  • (CDCl&sub3;): δ 7.98 (d, 2H, J=9Hz); 7.58 (t, 1H, J=9Hz); 7.45 (d, 2H, J=9Hz); 7.37 (d, 2H, J=9Hz); 2.44 (s, 3H).
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub2;: C 82,55; H 4,62; N 12,84; gefunden: C 82,34; H 4,78; N 12,87.
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-cyano-6'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethylimidazol
  • Das Produkt aus Teil A wurde nach dem in Beispiel 317 beschriebenen Verfahren unter Liefern eines Glases in die vorstehende Titelverbindung überführt.
  • NMR (DMSD-d&sub6;): δ 8.17 (d, 1H, J=9Hz); 8.02 (d, 1H, J=9-Hz); 7.79 (t, 1H, J=9HZ), 7.19 (d, 2H, J=9Hz); 7.10 (d, 2H, J=9Hz); 5.27 (s, 2H); 4.32 (s, 2H); 2.41 (t, 2H, J=9Hz); 1.39 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.20 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.76 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;ClN&sub7;O (H&sub2;O)0,5: C 60,46; H 5,07; Cl 7,75.
  • Gefunden: C 60,51; H 4,91; Cl 7,78.
    • Beispiel 344 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbaldehyd
  • 2-n-Butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd (6,34 g, 34,0 mMol, 1 Äq.), 4-Brommethyl-2'-cyanobiphenyl (9,25 g, 34,0 mMol, 1 Äq.), Kaliumcarbonat (5,17 g, 37,4 mMol, 1,1 Äq.) und DMF (100 ml) wurden gemischt und bei 25ºC über Nacht gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel in Hexan/Essigsäureethylester 9:1 bis 1:1 chromatographiert und aus Methylcyclohexan/n-Butylchlorid unter Liefern von 9,70 g Feststoff kristallisiert; Schmp. 96,0- 97,0ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 0.78 (s, 1H); 7.83-7.40 (m, 6H); 7.19 (d, 2H, J=9Hz); 5.83 (s, 2H); 2.71 (t, 2H, J=7Hz); 1.72 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.38 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.90 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O: C 69,93; H 5,34; N 11,12; gefunden: C 69,64; H 5,37; N 11,21.
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-cyano-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • Der Aldehyd aus Teil A (8,37 g, 22,2 mMol, 1 Äq.), Hydroxylaminhydrochlorid (1,67 g, 24,4 mMol, 1,1 Äq.), Pyridin (33,5 ml) und Ethanol (33,5 ml) wurden gemischt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 min begann sich ein weißer Niederschlag zu bilden. Nach 24 h wurde das Produkt filtriert, mit Ether gewaschen und im Hochvakuum unter Liefern von 7,25 g weißem Feststoff getrocknet: Schmp. 223,0-224,5ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 11.38 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.97 (d, 1H, J=9Hz); 7.80 (t, 1H, J=9Hz); 7.69-7.52 (m, 4H); 7.18 (d, 2H, J=9Hz); 5.67 (s, 2H); 2.62 (t, 2H, J=7Hz); 1.52 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.27 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.80 (t, 3H, J=7Hz).
  • Anal. ber. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;ClN&sub4;O: 0 67,26; H 5,39; N 14,26; gefunden: C 67,21; H 5,25; N 14,29.
  • Das Oxim (5,13 g, 13,0 mMol, 1 Äq.) wurde in einer Lösung von 1,2-Dichlorethan (51,3 ml) und Triethylamin (3,90 ml, 27,7 mMol, 2,1 Äq.) suspendiert. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,15 ml, 13,0 mMol, 1 Äq.) wurde zugesetzt. Nach 1,5 h wurden bei 25ºC 0,2 ml Triethylamin zugesetzt, gefolgt von 0,22 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Nach 5 Stunden wurde Essigsäureethylester (200 ml) zugesetzt und es wurde mit Wasser gewaschen (3 x 100 ml). Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Toluol/Essigsäureethylester 9:1 unter Liefern von 3,56 g hellohfarbenem Feststoff chromatographiert: Schmp. 96,0-97,5 ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7.82 (d, 1H, J=9Hz); 7.76-7.45 (m, 5H); 7.33-7.13 (m, 2H); 5.25 (s, 2H); 2.72 (t, 2H, J=7Hz); 1.75 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.39 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.94 (t, 3H, J=7Hz). Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;ClN&sub4;: C, 70.49; 11, 5.11; Cl, 9.46. Gefunden: C, 70.57; H, 5.10; Cl, 9.30.
    • TEIL C: 2-n-Butyl-4-chlor-5-(1H-tetrazol-5-yl)-1-[(2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • Das Bisnitril aus Teil B wurde nach dem in Beispiel 316, Teil A, B, und Beispiel 342, Teil B, beschriebenen Verfahren unter stöchiometrischem Verwenden des entsprechenden Reagenzes unter Liefern eines hellgelben, amorphen Feststoffs in das vorstehende Titelprodukt überführt: Titration der Verbindung mit 1,000 N NaOH zeigte die Anwesenheit von genau zwei Säurefunktionalitäten.
  • NMR (DMSD-d&sub6;): δ 7.75-7.47 (m, 4H); 7.06 (d, 2H, J=9Hz); 6.98 (d, 2H, J=9Hz); 5.55 (s, 2H); 2.65 (t, 2H, J=7Hz); 1.53 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.82 (t, 3H, J=7Hz). Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;ClN&sub1;&sub0; (H&sub2;O)0,5: C,
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;ClN&sub1;&sub0; (H&sub2;O)0,5: C 56,22; H 4,72; Cl 7,54; gefunden: C 56,46; H 4,61; Cl 7,37.
    • Beispiel 345 Herstellung von 2-n-Butyl-5-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-yl)-4- chlor-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-n-Butyl-4-chlor-1-(2'-(N-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5- carbaldehyd unter Anwenden der in Beispiel 338 beschriebenen Verfahren und Entschützen sowohl der Methylester- als auch Tritylgruppe mittels Trifluoressigsäure nach dem in Beispiel 342, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt: weißer, amorpher Feststoff NMR (DMSD-d&sub6;): δ 16.5-13.0 (bm, 2H); 7.76-7.46 (m, 4H); 7.00 (d, 2H, J=9Hz); 6.94 (d, 2H, J=9Hz); 5.13 (s, 2H); 2.07 (t, 2H, J=7Hz); 1.50 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.28 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.82 (t, 3H, J=7Hz).
  • Masse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;ClN&sub9;O&sub2;: 503,1585. Gefunden: 503,1594.
    • Beispiel 346 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl- 4-yl)methyl]-4-chlor-5-[1-(2-methoxyphenyl)piperazin- 4-yl)methyl]imidazol
  • 2-n-Butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-chlor-5- (chlormethyl)imidazol-hydroahlorid (1,56 g, 3,3 mMol, 1 Äq.), 1- (2-Methoxyphenyl)piperazin (0,64 g, 3,3 mMol, 1 Äq.) und Acetonitril (100 ml) wurden gemischt und 48 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel in Ethanol bis Chloroform/Methanol 4:1 unter Liefern von 960 mg gelbem Öl chromatographiert. Das NMR zeigte die Anwesenheit sowohl von 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin als auch Produkt. Das vorstehend isolierte Produkt war für die weitere Umwandlung geeignet; das MS weist (M+H)&spplus; = 601 nach.
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4- yl)methyl]-4-chlor-5-[1-(2-methoxyphenyl)piperazin-4- yl)methyl]imidazol
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Teil A (960 mg), 1,000 N NaOH (8,3 ml), Methanol (15 ml) und Wasser (5 ml) wurde über Nacht unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der pH wurde mit kanz. HCl auf 6 eingestellt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum unter Liefern von 244 mg hellgelbem, amorphem Pulver getrocknet. Die Titration von 200 mg mit 1,000 N NaOH erforderte 0,36 ml. Theorie: 0,35 ml.
  • 7.53-7.17 (s, 7H); 6.80-6.60 (m, 5H); 4.98 (s, 2H); 3.78 (8, 2H); 3.68 (m, 3H); 3.02 (s, 8H); 2.32 (t, 2H, J=7Hz); 1.38 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.20 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.75 (t, 3H, J=7Hz). Masse ber. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;ClN&sub4;O&sub3;: 572.2554. Gefunden: 572.2554.
    • Beispiel 347 TEIL A: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlorimidazol-5-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 126 beschriebenen Verfahren aus 2-n-Butyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd hergestellt: Schmp. 92,5-93,5 (Methylcyclohexan).
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 13.05 (bm, 1H); 3.80 (s, 3H); 2.80 (t, 2H, J=7Hz); 1.59 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.26 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J=7Hz). Anal. ber. für C&sub9;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub2;: C, 49.89; H, 8.05; Cl, 16.36; N, 12.93. Gefunden: C, 49.93; H, 6.02; Cl, 16.18; N, 12.96.
    • TEIL B: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(N-triphenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl))biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonsäuremethylester und sein 4-Carbomethoxy-Regioisomer
  • 2-n-Butyl-4-chlorimidazol-5-carbonsäuremethylester (10,00 g, 46,2 mMol, 1 Äq.), 2'-(N-Triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-4- brommethylbiphenyl (25,7 9, 46,2 mMol, 1 Äq.), Tetraethylammoniumbromid (970 mg), 4,62 mMol, 0,1 Äq.), 10,0 N NaOH (9,2 ml, 92,3 mMol, 2 Äq.), Wasser (40 ml) und Methylenchlorid (200 ml) wurden gemischt und über Nacht bei 25º gerührt. Wasser wurde anschließend zugesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit weiterem Wasser gewaschen (2 x), getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. chromatographie in Hexan/Essigsäureethylester 9:1 bis Hexan/Essigsäureethylester 1:1 lieferte das 5-Carbomethoxy- Regioisomer, das zuerst eluiert wurde, gefolgt von dem langsameren 4-Carbomethoxy-Regioisomer. 5-Carbomethoxy-Regioisomer: Schmp. 177,5-178,0ºC (Zers.). NMR (CDCl&sub3;): δ 7.91 (m, 1H); 7.53-7.23 (m, 18H); 7.10 (d, 1H, J=9Hz); 6.95 (d, 2H, J=9Hz); 6.77 (d, 1H, J=9Hz); 5.47 (s, 2H); 3.76 (s, 3H); 2.53 (t, 2H, J=7Hz); 1.67 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.89 (t, 3H, J=7Hz). Anal. ber. für C&sub4;&sub2;H&sub3;&sub7;ClN&sub8;O&sub2;: C, 72.77; H, 5.38; Cl, 5.11; N, 12.12.Gefunden:C, 72.48; H, 5.28; Cl, 5.37; N, 11.82.
  • 4-Carbomethoxy-Regioisomer: amorphes Glas. NMR (CDCl&sub3;): δ 7.95 (m, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.40-7.16 (m, 9H); 7.12 (d, 2H, J=9Hz); 6.97-6.83 (m, 7H); 8.77 (d, 2H, J=9Hz); 5.02 (s, 2H); 3.94 (s, 3H); 2.52 (t, 2H, J=7Hz); 1.60 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.26 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.83 (t, 3H, J=7Hz).
    • TEIL C: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ylcarbonyl]-1-[(2'-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • n-Butyllithium (2,5 M, 2,56 ml, 6,3 mMol, 1,1 Äq.) wurde langsam einer Lösung von 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (1,12 g, 5,8 mMol, 1 Äq.) in THF (30 ml) bei 0ºC zugesetzt. Man ließ die Lösung 15 min bei 0ºC rühren. Danach wurde eine THF-Lösung (30 ml) des Esters aus Teil B (4,00 g, 5,8 mMol, 1 Äq.) langsam zugesetzt, wobei die Temperatur bei 0ºC gehalten wurde. Man ließ die Lösung auf 25ºC erwärmen. Nach 24 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 bis 100% Essigsäureethylester unter Liefern von 2,24 g gelbem Glas chromatographiert, welches für die weitere Umwandlung geeignet war. NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7.77 (d, 1H, J=9Hz); 7.57-6.60 (m, 26H); 5.16 (s, 2H); 4.05-1.15 (m, 8H); 3.72 (s, 3H); 2.68 (m, 2H); 1.64 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.33 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J=7Hz).
    • TEIL D: Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ylcarbonyl]-1-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl))biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • Das Produkt aus Teil C (500 mg) wurde nach dem in Beispiel 342, Teil B, beschriebenen Verfahren unter Liefern von 421 mg weißem Feststoff enttrityliert. Das Produkt (417,3 mg) wurde durch Titration mit 1,000 N NaOH in sein Natriumsalz überführt. Theorie: 0,68 ml; gefunden: 0,70 ml. Schmp. d. Salzes 103 (feucht), 149ºC (Zers.). NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.52 (d, 1H J=9Hz); 7.47-6.55 (m, 11H); 5.25 (bm, 1H); 5.14 (bm, 1H); 4.15-2.37 (m, 6H); 3.72 (s, 3H); 2.77 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 1.65 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.35 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J=7Hz). FABMS, M/E 611.54 (M+H)+, 633.50 (M+Na)+.
  • Die Verbindungen von Tabelle 24 können unter Anwenden der in Beispiel 347 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Tabelle 24
  • a NMR (DMSO-d&sub6;): δ 16.25 (bm, 1H); 7.75-7.50 (m, 4H); 7.17-6.84 (m, 8H); 5.25 (s, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.75 (m, 2H); 3.00 (m, 4H); 2.65 (t, 2H, J=7Hz); 1.55 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.83 (t, 3H, J=7Hz).
    • Beispiel 354 Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-5-[(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl]-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol
  • Das Amid in Beispiel 347, Teil B, (1,01 g, 1,2 mMol, 1 Äq.) wurde in Toluol (25 ml) gelöst und dieser Lösung wurde Natrium- bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Tolual (3,4 M, 2,44 ml, 8,3 mMol, 7 Äq.) zugesetzt. Das Gemisch wurde 0,5 h unter Rückfluß erhitzt. Wasser (10 ml) wurde zum Abbrechen langsam zugesetzt (Schäumen), gefolgt von der Zugabe von THF (10 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml). Nach 1 h war die Enttritylierung vollständig. Der pH wurde mit 10 N NaOH auf 12 eingestellt und die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Es wurde weiteres Wasser (30 ml) zugesetzt und der Tritylalkohol wurde als Gummi abfiltriert. Die DSC zeigte, daß der Gummi das gesamte Produkt enthielt. Der Gummi wurde in Methanol gelöst, auf Kieselgel eingedampft und in Hexan/Essigsäureethylester 1:1 bis Essigsäureethylester/Isopropanol 7:3 chromatographiert und schließlich aus Hexan/Essigsäureethylester unter Liefern von 189 mg Produkt als weißem Feststoff kristallisiert; Schmp. 153,5- 157,5ºC. NMR (CDCl&sub3;): δ 7.94 (d von d, 1H, J=1,9Hz); 7.56 (m, 2H); 7.40 (d von d, 1H, J=1,9Hz); 7.10 (d, 2H, J=9Hz); 7.00 (m, 2H); 6.90 (d, 2H, J=9Hz); 8.80 (d, 2H, J=9Hz); 6.20 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.33 (s, 2H); 2.97 (m, 4H); 2.60 (m, 4H); 2.44 (t, 2H, J=7Hz); 1.81 (t von t, 2H, J=7,7Hz); 1.30 (t von q, 2H, J=7,7Hz); 0.87 (t, 3H, J=7Hz).
    • Verwendung
  • Das Hormon Angiotensin II (AII) erzeugt zahlreiche biologische Antworten (z.B. Gefäßverengung) durch die Stimulierung seiner Rezeptoren an den Zellmembranen. Zum Zweck des Nachweisens von Verbindungen wie etwa AII-Antagonisten, die mit dem AII-Rezeptor in Wechselwirkung treten können, wurde ein Ligand-Rezeptor- Bindungstest zur ersten Durahmusterung verwendet. Der Test wurde gemäß dem von [Glossmann et al., J. Biol. Chem. 249, 825 (1974)] beschriebenen Verfahren, aber mit einigen Abänderungen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch enthielt Rattennebennierenrindenmikrosomen (AII-Rezeptorquelle) in Tris-Puffer und 2 nM ³H-AII mit oder ohne einem möglichen AI-Antagonisten. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion wurde nachfolgend durch rasche Filtration und Spülen durch ein Glasmikrofaserfilter beendet. Im Filter zurückgehaltenes, rezeptorgebundenes ³H-AII wurde durch Szintillationszählung mengenmäßig bestimmt. Die Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) eines möglichen AII- Antagonisten, welche den 50%igen Austausch des gesamten spezifisch gebundenen ³H-AII angibt, wird als Maß für die Affinität einer solchen Verbindung zu dem AII-Rezeptor dargestellt (siehe Tabelle 20).
  • Die möglichen blutdrucksenkenden wirkungen der Verbindungen dieser Erfindung können durch Verabreichen der Verbindungen an wache Ratten, die durch Ligatur der linken Nierenartene [Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310 (1979)] mit Bluthochdruck versehen wurden, gezeigt werden. Dieses Verfahren erhöht den Blutdruck durch Erhöhen der Reninproduktion mit nachfolgender Erhöhung der AII-Werte. Die Verbindungen werden oral zu 100 mg/kg und/oder intravenös über eine Kanüle in der Halsvene zu 10 mg/kg verabreicht. Der arterielle Blutdruck wird durch eine Halsschlagaderkanüle direkt gemessen und mittels eines Druckaufnehmers und eines Polygraphen aufgezeichnet. Die Blutdruckwerte nach der Behandlung werden zum Bestimmen der blutdrucksenkenden Wirkungen der Verbindungen mit den Werten vor der Behandlung verglichen (siehe Tabelle 25). Tabelle 25 Tabelle 25 (Fortsetzung) Tabelle 25 (Fortsetzung) Tabelle 25 (Fortsetzung) Tabelle 25 (Fortsetzung) Tabelle 25 (Fortsetzung) Tabelle 25 (Fortsetzung)
  • 1 Signifikante Blutdruckabnahme bei 10 mg/kg oder weniger
  • 2 Signifikante Blutdruckabnahme bei 100 mg/kg oder weniger
  • NA Bei einer verabreichten Dosis von 100 mg/kg unwirksam. Obschon viele getestete Verbindungen oral nicht wirksam waren, waren sie intravenos wirksam. Einige Verbindungen (Beispiel 10, 51, 53A, 59, 77 und 81) erzeugten bei 10 mg/kg intravenös keine signifikante Blutdruckabnahme, erzeugten aber eine gewisse Abnahme bei diesem Wert und es wird erwartet, daß sie bei einer höheren Dosierung, z.B. 30 mg/kg, intravenös wirksam sind.
  • NT nicht getestet
  • Die in Tabelle 26 aufgeführten Verbindungen wurden in derselben Weise wie für Tabelle 25 beschrieben getestet, ausgenommen daß bei dem Test auf blutdrucksenkende Wirkungen in Ratten mit renalem Bluthochdruck die Verbindungen oral zu 30 mg/kg und intravenös zu 3 mg/kg verabreicht wurden. Tabelle 26 Tabelle 26 (Fortsetzung) Tabelle 26 (Fortsetzung)
  • 1 Signifikante Blutdruckabnahme bei 3,0 mg/kg oder weniger
  • 2 Signifikante Blutdruckabnahme bei 30,0 mg/kg oder weniger
  • NA Bei einer getesteten Dosis von 3 mg/kg oder 30 mg/kg unwirksam. Obschon einige getestete Verbindungen oral nicht wirksam waren, waren sie intravenös wirksam. Einige Verbindungen (Beispiel 327, 327D, 336 und 33B) erzeugten keine signifikante Blutdruckabnahme bei 3 mg/kg intravenös, erzeugten aber eine gewisse Abnahme bei diesem Wert und es wird erwartet, daß sie bei einer höheren Dosierung, z.B. 30 mg/kg, intravenös wirksam sind.
  • NT nicht getestet
  • NT³ nicht bei 30 mg/kg p.o. getestet
  • Die blutdrucksenkenden Wirkungen von 2-Butyl-4-chlor-1-[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethylimidazol-natriumsalz wurden vor und nach der Furosemidverabreichung an wache Hunde verglichen. Kumulierte intravenöse Injektionen von Imidazol mit 0,3 bis 3 mg/kg erniedrigten den Blutdruck bei wachen Hunden mit normalem Druck nicht (n = 4, Fig. 1), aber sie waren beim Hemmen der Pressorantwort gegenüber AII (0,1 µg/kg i.v.) wirksam, die 10 min nach der Dosierung bestimmt wurde (Fig. 2). Die Plasmareninaktivität (PRA) war in diesen Tieren 1,5 ± 0,5 ng AI/ml/h. Vier Tage später wurde Furosemid an drei dieser Hunde zu 10 mg/kg i.m. 18 und 2 Stunden vor dem Versuch verabreicht und erhöhte die PRA auf 19,9 ± 7,2 ng AI/ml/h. Das Imidazol wurde anschließend kumulierend i.v. in denselben Dosen gegeben und bewirkte eine signifikante Blutdruckabnahme in dosisabhängiger Weise (Fig. 1). Es hemmte in den beiden höheren Dosen auch die Pressorantwort gegenüber AII (Fig. 2). Eine ähnliche Verstärkung der Blutdrucksenkung durch Furosemid wurde auch mit Captopril bei 0,3 mg/kg i.v. beobachtet (Fig. 2). Diese Ergebnisse zeigen, daß Diuretika die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Imidazol-AII-Blockern verstärken. Somit erhöht eine kombinierte Therapie aus diesen beiden Wirkstoffklassen bei Patienten mit Bluthochdruck wahrscheinlich die Antwortrate auf die Therapie.
    • Dosierungsformen
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Bluthochdruckbehandlung gemäß der Erfindung durch jedes Mittel verabreicht werden, daß die Berührung des wirksamen Verbindungsbestand teils mit dem Wirkort im Körper des warmblütigen Tieres bewirkt. Zum Beispiel kann die Verabreichung parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal sein. In einigen Fällen kann die Verabreichung wahlweise oder gleichzeitig auf oralem Weg erfolgen.
  • Die Verbindungen können durch jedes herkömmliche Mittel verabreicht werden, das zur Verwendung zusammen mit Pharmazeutika entweder als einzelne therapeutische Mittel oder in einer Kombination therapeutischer Mittel verfügbar ist. Sie können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird.
  • Für den Zweck dieser Beschreibung ist ein warmblütiges Tier ein Mitglied des Tierreichs, das über einen homöostatischen Mechanismus verfügt, und schließt Säuger und Vögel ein.
  • Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Erkrankung, gegebenenfalls der Art der gleichzeitigen Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt eine Tagesdosis eines wirksamen Verbindungsbestandteils etwa 1-500 Milligramm täglich. Gewöhnlich sind 10 bis 100 Milligramm täglich in einer oder mehreren Anwendungen zum Erhalten der gewünschten Ergebnisse wirksam. Diese Dosierungen sind die wirksamen Mengen sowohl für die Behandlung von Bluthochdruck als auch für die Behandlung von Stauungsinsuffizienz, d.h. zum Erniedrigen des Blutdrucks und zum Korrigieren der hämodynamischen Belastung des Herzens zum Entlasten der Stauung.
  • Der aktive Bestandteil kann oral in festen Dosierungsformen wie etwa Kapseln, Tabletten und Pulvern oder in flüssigen Dosierungsformen wie etwa Elixieren, Sirupen und Suspensionen verabreicht werden. Er kann auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
  • Gelatinekapseln enthalten den aktiven Bestandteil und gepulverte Träger wie etwa Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können zum Herstellen verpreßter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte zur verzögerten Freisetzung unter Liefern einer fortgesetzten Arzneimittelfreisetzung über einen Zeitraum von Stunden hergestellt werden. Verpreßte Tabletten können zum Überdecken eines unangenehmen Geschmacks und zum Schützen der Tablette vor der Atmosphäre mit Zucker überzogen oder mit einem Film überzogen sein oder zum selektiven Zerfall im Magen-Darm- Trakt magensaftresistent überzogen sein.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können zum Erhöhen der Akzeptanz durch den Patienten Farb- und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Im allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole wie etwa Propylenglykol oder Polyethylenglykole geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Bestandteus, geeignete Stabilisierungsmittel und notigenfalls Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel wie etwa Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder allein oder kombiniert, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ferner werden Zitronensäure und ihre Salze und Natrium- EDTA verwendet. Außerdem können parenterale Lösungen Konservierungsmittel wie etwa Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten.
  • Geeignete pharmazeutische Träger werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, ein Standardlehrbuch auf diesem Gebiet, beschrieben.
  • Brauchbare pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können wie folgt veranschaulicht werden:
    • Kapseln
  • Eine große Zahl Einheitskapseln wird durch Füllen zweiteiliger Standardhartgelatinekapseln mit jeweils 100 Milligramm gepulvertem aktivem Bestandteil, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat hergestellt.
    • Weichgelatinekapseln
  • Ein Gemisch von aktivem Bestandteil in einem eßbaren Öl wie etwa Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl wird hergestellt und mittels einer Verdrängungspumpe unter Bilden von Weichgelatinekapseln in Gelatine eingespritzt, welche 100 Milligramm aktiven Bestandteil enthalten. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
    • Tabletten
  • Eine große Zahl Tabletten wird durch herkömmliche Verfahren so hergestellt, daß die Dosierungseinheit 100 Milligramm aktiven Bestandteil, 0,2 Milligramm kolloidales Siliziumoxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose beträgt. Geeignete überzüge können zum Erhöhen des Wohlgeschmacks oder zum Verzögern der Absorption aufgebracht werden.
    • Injektabilien
  • Eine zur Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zusammensetzung wird durch Rühren von 1,5 Gew.-% aktivem Bestandteil in 10 Vol.-% Propylenglykol hergestellt. Die Lösung wird mit Wasser zur Injektion auf das Volumen gebracht und sterilisiert.
    • Suspension
  • Eine wäßrige Suspension für die orale Verabreichung wird so hergestellt, daß jeweils 5 Milliliter 100 mg feinverteilten aktiven Bestandteil, 100 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 Milligramm Natriumbenzoat, 1,0 Gramm Sorbitlösung U.S.P. und 0,025 Milliliter Vanillin enthalten.
  • Dieselben Dosierungsformen können im allgemeinen verwendet werden, wenn die Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln schrittweise verabreicht werden. Wenn die Wirkstoffe in physikalischer Kombination verabreicht werden, sollten die Dosierungsform und der Verabreichungsweg zur Verträglichkeit mit beiden Wirkstoffen ausgewählt werden. Geeignete Dosierungen, Dosierungsformen und Verabreichungswege werden in Tabelle 27 und 28 veranschaulicht. Tabelle 27 Beispiele von NSAID, die mit AII-Blockern dieser Erfindung kombiniert werden können: Tabelle 28 Beispiele von Diuretika, die mit AII-Blockern dieser Erfindung kombiniert werden können:
  • Wenn AII-Blocker mit einem NSAID verwendet werden, ist die Dosierung im allgemeinen dieselbe, wie wenn der AII-Blocker allein verwendet wird, d.h. 1-500 Milligramm täglich, gewöhnlich 10 bis 100 Milligramm täglich in einer oder mehr Anwendungen. Wenn AII-Blocker mit Diuretika verwendet werden, kann die Anfangsdosis geringer sein, z.B. 1-100 Milligramm täglich und bei den wirksameren Verbindungen 1-10 Milligramm täglich
  • Es ist zu erwarten, daß die Verbindungen dieser Erfindung auch bei der Behandlung von chronischem Nierenversagen brauchbar sind.

Claims (27)

1. Blutdrucksenkende Verbindung der Formel (I):
worin
R¹
ist,
R&sup4; CO&sub2;R¹¹, NO&sub2;, CN ist,
R&sup6; Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist,
R&sup7; CvF2v+1 ist, worin v = 2-6, C&sub6;F&sub5;, - -R¹&sup6; oder gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
R&sup8;- R¹&sup6;
oder -(CH&sub2;)nOR¹¹ ist,
R¹¹ H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
R¹³ -CO&sub2;H, -NHSO&sub2;CF&sub3; oder
ist,
R¹&sup6; H oder OR¹¹ ist,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung ist,
n 1 ist,
r 1 ist
und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen bereitgestellt.
2. Blutdrucksenkende Verbindung von Anspruch 1, wobei R&sup7; CvF2v+1, worin v = 2 bis 6, oder C&sub6;F&sub5; ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
3. Blutdrucksenkende Verbindung von Anspruch 1, die aus
2-Propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol
2-Propyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-4,5-dicarbonsäure
2-Propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonsäure
2-Propyl-4-pentafluorethyl-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methyl]imidazol-5-carbaldehyd
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben.
4. Blutdrucksenkende Verbindung von Anspruch 1, Wobei R&sup7; - -R¹&sup6; ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Diuretikum oder einen nicht-steroiden entzündungshemmenden Wirkstoff, einen pharmazeutisch geeigneten Träger und ein in einem der Ansprüche 1 bis 4 beanspruchtes blutdrucksenkendes Imidazol umfaßt.
6. Verwendung einer Imidazolverbindung eines der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Bluthochdruck in einem warmblütigen Tier, dem zuvor oder gleichzeitig ein Diuretikum verabreicht worden ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Anspruch 1, welches das Zusammenbringen eines Imidazolderivats der Formel 1 mit einem Benzylderivat der Formel 2 in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base während etwa 1 bis etwa 10 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Bilden eines Benzylimidazols der Formel 3:
worin R¹, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; jeweils unter den Reaktionsbedingungen stabil ist und eine in Anspruch 1 definierte Gruppe oder ein Zwischenprodukt oder eine geschützte Form derselben ist, welche in eine derartige Gruppe umgewandelt werden kann, und worin X¹ Halogen, p-Toluolsulfonyloxy oder Methylsulfonyloxy ist, und danach nötigenfalls das Umwandeln des Zwischenprodukts oder der geschützten Formen der Gruppe R in in Anspruch 1 definierte Gruppen R umfaßt.
8. Verfahren von Anspruch 7, wobei Verbindung 1 und 2 in Anwesenheit einer Base, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus einem Metallhydrid, MH, einem Metallalkoxid, MOR, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin und Pyridin be- Bteht, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel zusammengebracht wird oder, wenn die Base MOR ist, das Lösungsmittel ein Alkohol ROH sein kann, worin M Lithium, Natrium oder Kalium ist und R Methyl, Ethyl oder t-Butyl ist.
9. Verfahren von Anspruch 7, wobei ein Zweiphasen-Lösungsmittelsystem aus einer organischen Phase wie etwa Methylenchlorid und einer anderen wäßrigen Phase in Anwesenheit eines Phasenttransferkatalysätors wie etwa Tricaprylmethylammoniumchlorid verwendet wird.
10. Verfahren von Anspruch 7, wobei R&sup7; oder R&sup8; oder R¹³ -CO&sub2;R¹¹ ist, worin R¹¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und das Produkt der Formel 3 mit einem Alkali in einem wäßrig-alkoholi schen Lösungsmittel oder mit CF&sub3;CO&sub2;H 1-24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zusammengebracht wird, gefolgt von der Einstellung des pH des Gemisches auf einen Wert im Bereich von 3 bis 7 unter Überführen des Produktes in das entsprechende Produkt, bei dem R&sup7; oder R&sup8; oder R¹³ -CO&sub2;H ist.
11. Verfahren von Anspruch 7, wobei R¹³ -CN ist und das Produkt der Formel 3 mit (i) einer starken Säure 2-96 Stunden bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder (ii) einem starken Alkali etwa 2-96 Stunden in einem Alkohol als Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, gefolgt von der Einstellung des pH auf etwa 3-7 oder (iii) Schwefelsäure gefolgt von Säure oder Base unter Überführen des Produkts in die entsprechende Verbindung zusam mengebracht wird, bei welcher R¹³ -CO&sub2;H ist.
12. Verfahren von Anspruch 11, wobei R&sup8; -(CH&sub2;)nOR¹¹ ist und in (CH&sub2;)nOH überführt wird, wenn R¹³ in -CO&sub2;H überführt wird.
13. Verfahren von Anspruch 7, wobei R¹³ -CN ist und das Produkt der Formel 3 mit einem Gemisch äquimolarer Mengen Natriumazid und Ammoniumchlörid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel etwa 1 Stunde bis 10 Tage bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Überführen des Produkts in die entsprechende Verbindung zusammengebracht wird, bei der R¹³ 5-Tetrazolyl ist.
14. Verfahren von Anspruch 7, wobei R¹³ -CN ist und das Produkt der Formel 3 mit Trialkylzinnazid oder Triarylzinnazid umgesetzt wird, gefolgt von der sauren oder basischen Hydrolyse unter Überführen des Produkts in die entsprechende Verbindung, bei der R¹³ 5-Tetrazolyl ist.
15. Verfahren von Anspruch 7, wobei R¹³ -CN ist und das Produkt der Formel 3 mit Trialkylzinnazid oder Triarylzinnazid unter Herstellen einer Verbindung der Formel 3 umgesetzt wird, in der R¹³ Trialkyl- oder Triarylstannyltetrazol-5-yl ist, letztere Verbindung mit Triphenylmethylchlorid unter Herstellen einer Verbindung der Formel 3 umgesetzt wird, in der R¹³ Triphenylmethyltetrazol-5-yl ist, und letztere Verbindung unter Herstellen einer Verbindung der Formel 3 hydrolysiert wird, in der R¹³ 5- Tetrazolyl ist.
16. Verfahren von Anspruch 7, wobei R¹³ -NO&sub2; ist und das Produkt der Formel 3 mit einem Reduktionsmittel unter Bilden eines zweiten Zwischenproduktes der Formel 3 zusammengebracht wird, in welcher R¹³ NH&sub2; ist, und letzteres mit einem Anhydrid (CF&sub3;SO&sub2;)&sub2;O oder einem Methansulfonsäurechlorid CF&sub3;SO&sub2;Cl in einem Lösungsmittel unter Herstellen einer Verbindung zusammengebracht wird, bei der R¹³ -NHSO&sub2;CF&sub3; ist.
17. Verfahren von Anspruch 7, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nOH ist und das Produkt der Formel 3 mit einem Alkohol R¹¹OH in wasserfreiem Zustand in Anwesenheit einer starken Säure oder einer Lewissäure zusammengebracht wird, gefolgt von der Verseifung etwaiger gleichzeitig gebildeter oder im Zwischenprodukt 3 vorhandener CO&sub2;R¹¹-Gruppen, worin R¹¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, unter Bilden der entsprechenden Verbindung der Formel 3, in der R&sup8; (CH&sub2;)nOR¹¹ ist und R¹¹ nicht H ist.
18. Verfahren von Anspruch 7, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nH ist und das Produkt der Formel 3 etwa 1-200 Stunden mit einem Oxidationsmittel bei einer Temperatur von etwa 25-45ºC unter Herstellen einer entsprechenden Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in der R&sup8; -CHO ist.
19. Verfahren von Anspruch 7, wobei R&sup8; COR¹&sup6; ist und R¹&sup6; H ist und die Verbindung der Formel 3 mit einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel unter Bilden einer entsprechenden Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in der R&sup8; COR¹&sup6; ist und R¹&sup6; OH ist.
20. Verfahren von Anspruch 7, wobei R&sup8; (CH&sub2;)nOH ist und das Produkt der Formel 3 etwa 0,5-24 Stunden mit Thionylchlorid im überschuß oder in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Bilden einer Zwischenproduktverbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in der R&sup8; (CH&sub2;)nCl ist, und das Zwischenprodukt anschließend 1-48 Stunden mit (2-Methoxyphenyl)piperazin in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 25 ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Bilden einer entsprechenden Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in der R&sup8;
ist.
21. Verfahren von Anspruch 7, wobei R&sup8; -CHO ist, wodurch das Benzylderivat der Formel 2 an das Imidazolderivat der Formel 1 vorzugsweise an das Stickstoffatom gebunden wird, das dem Kohlenstoffatom des Imidazolrings, an das R&sup8; gebunden ist, benachbart ist.
22. Verfahren von Anspruch 7, wobei R&sup7; I ist und das Produkt der Formel 3 mit einem Perfluoralkylkupferreagenz CF&sub3;(CF&sub2;)nCu (worin n = 0-5) oder Pentafluorphenylkupfer in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid allein oder in Anwesenheit eines Palladium(0)-katalysators 1-24 Stunden bei 25-100ºC unter Bilden der entsprechenden Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in der R&sup7; (CF&sub2;)nF&sub3; (worin n = 0-5) oder C&sub6;F&sub5; ist.
23. Verfahren von Anspruch 7, wobei R&sup8; CHO ist und das Produkt der Formel 3 mit einem Hydrazinderivat oder Hydrazin selbst in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels wie etwa Alkohol oder Wasser bei Raumtemperatur unter Bilden der entsprechenden Verbindung der Formel 3 zusammengebracht wird, in der R&sup8;
ist.
24. Verfahren von Anspruch 7, wobei das Produkt der Formel 3, in der R¹³ N-Trityltetrazol ist, in R"OH 1 Stunde bis 5 Tage unter Liefern eines Produktes zum Rückfluß erhitzt wird, bei dem R¹³ Tetrazol ist.
25. Verfahren von Anspruch 7, wobei das Produkt der Formel 3, in der R&sup7; und R&sup8; CO&sub2;R¹¹ sind, worin R¹¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R¹³ N-Trityltetrazol ist, mit einem sterisch gehinderten Hydrid als Reduktionsmittel wie etwa Lithium-tri-t- butoxyaluminiumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, Ether oder Dioxan bei -78ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zusammengebracht wird, gefolgt vom Abbrechen mit einem Alkohol, gefolgt von der Reinigung unter Liefern einer Verbindung der Formel 3, in der R&sup7; 4-CO&sub2;R¹¹ ist, R&sup8; 5-CH&sub2;OH ist und R¹³ N-Trityltetrazol ist, gefolgt von
(a) 1 Stunde bis 5 Tage Zusammenbringen mit einem Alkohol R¹¹OH bei dessen Rückflußtemperatur unter Liefern eines Produktes, bei dem R&sup7; 4-CO&sub2;R¹¹ ist, R&sup8; 5-CH&sub2;OH ist und R¹³ Tetrazol ist, oder
(b) 1 Stunde bis 5 Tage Zusammenbringen mit wäßriger Säure wie etwa HCl oder H&sub2;SO&sub4; oder CF&sub3;COOH bei 0-100ºC unter Liefern eines Produktes der Formel 3, in der R&sup7; 4-COOH ist, R&sup8; 5-CH&sub2;OH ist und R¹³ Tetrazol ist.
26. Verfahren von Anspruch 7, wobei R&sup8; CO&sub2;R¹¹ ist, worin R¹¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und die Verbindung der Formel 3 mit einem Metallsalz wie etwa dem Lithium- oder Natriumsalz von (2-Methoxyphenyl)piperazin in einem wasserfreien Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, Ether oder Dioxan unter Liefern eines Produktes der Formel 3 zusammengebracht wird,
worin R&sup8;
ist.
27. Verfahren von Anspruch 7, wobei R&sup8;
ist, bei dem das Produkt der Formel 3 mit Hydriereduktionsmitteln wie etwa Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Lösungsmitteln ohne Hydroxygruppen bei 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittel unter Liefern eines Produktes der Formel 3 zusammengebracht wird, worin R&sup8;
ist.
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