HU211317A9 - Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids - Google Patents
Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids Download PDFInfo
- Publication number
- HU211317A9 HU211317A9 HU95P/P00636P HU9500636P HU211317A9 HU 211317 A9 HU211317 A9 HU 211317A9 HU 9500636 P HU9500636 P HU 9500636P HU 211317 A9 HU211317 A9 HU 211317A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims description 37
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 title description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title description 3
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 title 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 162
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 145
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 52
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 250
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 214
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 185
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 168
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 147
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 136
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 132
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 124
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 80
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 63
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 35
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 32
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 15
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[methyl-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethyl]amino]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCN(C)CCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005357 cycloalkylalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 5
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- LQRYGEQNLPCYDT-FPYGCLRLSA-N 2-[4-[[2-[(e)-but-1-enyl]-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 LQRYGEQNLPCYDT-FPYGCLRLSA-N 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical compound [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazole Chemical compound C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMVRXQXLMVPAGT-FPYGCLRLSA-N 2-[4-[[2-[(e)-but-1-enyl]-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 AMVRXQXLMVPAGT-FPYGCLRLSA-N 0.000 claims description 2
- UUPNFNCKGJOLQE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 UUPNFNCKGJOLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GESZGOQOLBACSZ-UHFFFAOYSA-N copper(1+);1,2,3,4,5-pentafluorobenzene-6-ide Chemical compound [Cu+].FC1=[C-]C(F)=C(F)C(F)=C1F GESZGOQOLBACSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 81
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims 3
- RQGDXPDTZWGCQI-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)C(F)(F)F)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 RQGDXPDTZWGCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ABPZRLQZVHPPCT-UHFFFAOYSA-N 5-trityl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=NNN=N1 ABPZRLQZVHPPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KVMOLMIWLYWXHK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-propyl-1h-imidazol-4-yl]-2-[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]ethanone Chemical compound N1C(CCC)=NC(C(F)(F)C(F)(F)F)=C1C(=O)CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 KVMOLMIWLYWXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 1-trityltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEVNVDSWFRHHHC-FPYGCLRLSA-N 2-[(e)-but-1-enyl]-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VEVNVDSWFRHHHC-FPYGCLRLSA-N 0.000 claims 1
- DJMIUOCUWPWHMV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(methoxycarbonylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNC(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 DJMIUOCUWPWHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HLTUDDWCVWTLLC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(propoxycarbonylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNC(=O)OCCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 HLTUDDWCVWTLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoyl chloride Chemical class NC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FQZSMTSTFMNWQF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-chloro-1-({4-[2-(1h-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methyl)-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 FQZSMTSTFMNWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSUQFFAIQCAYST-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 GSUQFFAIQCAYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDRAEBDTPFEPFP-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-5-(trifluoromethyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 VDRAEBDTPFEPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWAXAMHMBJMAOD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FWAXAMHMBJMAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPMBXUKZORIEPH-UHFFFAOYSA-N [2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-5-(trifluoromethyl)imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 XPMBXUKZORIEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QFRIGXOYKIIKBJ-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 QFRIGXOYKIIKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 claims 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N losartan carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CEOCUCXOSQUXGV-UHFFFAOYSA-N methanidylphosphanium Chemical compound [PH3]=C CEOCUCXOSQUXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- ZMLDXWLZKKZVSS-UHFFFAOYSA-N palladium tin Chemical compound [Pd].[Sn] ZMLDXWLZKKZVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 368
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 211
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 169
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 114
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 113
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 109
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 93
- 239000000047 product Substances 0.000 description 83
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 61
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 61
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 40
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 40
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 14
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 13
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 12
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 8
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 7
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N saralasin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N 0.000 description 6
- 229960004785 saralasin Drugs 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N trans-stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 6
- WFLOTYSKFUPZQB-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoroethene Chemical class FC=CF WFLOTYSKFUPZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZAQTVQJVOALDK-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical class FC(F)(F)C=1N=CNN=1 KZAQTVQJVOALDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDBKYWVBXGBIPM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C#N GDBKYWVBXGBIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- LEJZVGSBGAZWGT-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LEJZVGSBGAZWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- PESLZCVYSPFTFH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 PESLZCVYSPFTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 4
- DXSZKDOOHOBZMT-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-4-chloro-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1 DXSZKDOOHOBZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTHXYMTYTVCQOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 GTHXYMTYTVCQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYVMPJHOSLXFEY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(cyanomethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC#N)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C#N IYVMPJHOSLXFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PPNBTJXOHVZWOB-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PPNBTJXOHVZWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHKCUZYDEKVHIH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C#N)C=C1 NHKCUZYDEKVHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZULKGFQAXBMKJS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(O)C=C1 ZULKGFQAXBMKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- IHNIAWHITVGYJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 IHNIAWHITVGYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OWEDFWZJRNPJIV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)(C)C OWEDFWZJRNPJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N trans-Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N (z)-2,3-diaminobut-2-enedinitrile Chemical compound N#CC(/N)=C(/N)C#N DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N=CNC=1C(O)=O ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICQOWIXIHDDXDI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylbenzoyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ICQOWIXIHDDXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRUODACYFFPYCV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(O)=O GRUODACYFFPYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C#N QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGHWFYKQWZHCHK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-imidazole Chemical compound ClCC1=NC=CN1 UGHWFYKQWZHCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVPXHHQZGQZGCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]acetonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)CC#N)C=C1 LVPXHHQZGQZGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITBOPRZIRCTIHF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-5-carbamoyl-4-chloroimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ITBOPRZIRCTIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZVZCKMERXSFKG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenoxy]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(O)=O CZVZCKMERXSFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGLLIYQUSAAWIY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(methoxycarbonylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNC(=O)OC)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 VGLLIYQUSAAWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQULEQYRFGXJGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C#N ZQULEQYRFGXJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVOCLWUDDWXHFW-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1h-imidazole Chemical class CSC1=NC=CN1 SVOCLWUDDWXHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONLJTPQCLHALEK-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(cyanomethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC#N)N1CC1=CC=C(C#N)C=C1 ONLJTPQCLHALEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKNMIIGICQCEFF-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=O)C=C1 PKNMIIGICQCEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVEMMLNXLPAEGC-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenol Chemical compound CCCCC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=C(O)C=C1 VVEMMLNXLPAEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N Cistacarpin Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C\C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- SJWOABDITIAULV-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)[Cd] Chemical compound FC(F)(F)[Cd] SJWOABDITIAULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFMKGNAXSLZCSL-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-aminophenyl)methyl]-5-chloro-2-heptylimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(N)C=C1 WFMKGNAXSLZCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXVGFFQAPDAUFG-UHFFFAOYSA-N [3-[[4-(2-aminophenyl)phenyl]methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)N)C=C1 GXVGFFQAPDAUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- GTHGMQHQPVDFRV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[(4-aminophenyl)methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]acetate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(=O)OC)N1CC1=CC=C(N)C=C1 GTHGMQHQPVDFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVHQGMXCDDYGOC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenoxy]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(CBr)C=C1 QVHQGMXCDDYGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEIYIMNVNSHBSP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 ZEIYIMNVNSHBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXINGWAPUCLVLL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COCOCCOC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 OXINGWAPUCLVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZTDBIOCZKSPMH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(chloromethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC(Cl)=C(CCl)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 CZTDBIOCZKSPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAIVLBXVUKANSP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenoxy]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(=O)OC WAIVLBXVUKANSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRBFKPORMNTSIU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 WRBFKPORMNTSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLKAIUXHVYNRAW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[5-(azidomethyl)-2-butyl-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CN=[N+]=[N-])N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 CLKAIUXHVYNRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYLHRKOAGCJRM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 HCYLHRKOAGCJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHHFWASLNXBHSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(CBr)=CC=2)=C1 DHHFWASLNXBHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- XEEFKCYGFDEGAF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COCOCCOC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 XEEFKCYGFDEGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- ANBACSHPNLVDPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-(hydroxymethyl)-4-nitroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC([N+]([O-])=O)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ANBACSHPNLVDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DMPAPYILZBTBLU-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-2-(trifluoromethylsulfonylamino)cyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N[C@@H]1CCCC[C@H]1C(Cl)=O DMPAPYILZBTBLU-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- BNUVNVCYIGZSPI-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-2-(trifluoromethylsulfonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NS(=O)(=O)C(F)(F)F BNUVNVCYIGZSPI-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTVPBIDIHPIDOI-UHFFFAOYSA-N (2-heptyl-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CCCCCCCC1=NC=C(CO)N1 KTVPBIDIHPIDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- DSIKWZBNKBZADR-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-heptyl-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CCCCCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1 DSIKWZBNKBZADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical class FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCBNBDMUSMUQES-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-imidazol-2-ylmethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical class N=1C=CNC=1CC1(N)CC=CC=C1 LCBNBDMUSMUQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXVGTADXFEWNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-(2-nitroethenyl)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=C[N+]([O-])=O MCXVGTADXFEWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVBIJSTVOCTBK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-aminophenyl)methyl]-2-butylimidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1CC1=CC=C(N)C=C1 OAVBIJSTVOCTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004963 1-benzylimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYVNNWGXQRJAC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RXYVNNWGXQRJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHAWRUAECEBHC-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C=C1 UDHAWRUAECEBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLIZEAXNXSFGD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylbenzene Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ALLIZEAXNXSFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJNBCVWWPLRZLC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-2-one;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CN1CCCC1=O HJNBCVWWPLRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPAPJBFYQSNFM-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylimidazole Chemical class SN1C=CN=C1 ZMPAPJBFYQSNFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHCSXMNKNHJHY-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-yl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=NC=CN1 VTHCSXMNKNHJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical class N#CC=1N=CNC=1C#N XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNONYHDIQPCCNE-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminopropanedinitrile Chemical compound N#CC(N)(N)C#N YNONYHDIQPCCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMYEFPAOOMNQD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)-1h-imidazole Chemical class FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1C1=NC=CN1 WBMYEFPAOOMNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDUNGBWVZKWGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 ZGDUNGBWVZKWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYDVJEVAEUYKOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylbenzoyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FYDVJEVAEUYKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZMLIHMNWLHRL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O BNZMLIHMNWLHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHRGAXHVUKHHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethylsulfonylamino)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(Cl)=O FKHRGAXHVUKHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYMFXJXOZSSIX-BUHFOSPRSA-N 2-[(e)-2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1C(O)=O NNYMFXJXOZSSIX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- ROBLOUBQZLKMIF-BUHFOSPRSA-N 2-[(e)-2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]ethenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1C#N ROBLOUBQZLKMIF-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- CBTMYFYBQWYVGB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]acetic acid;n-cyclohexylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1.CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)CC(O)=O)C=C1 CBTMYFYBQWYVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYJYZQKQPCHPEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butyl-5-chloro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(CC#N)=C(Cl)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYJYZQKQPCHPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSXCMKWZZYPXIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butyl-5-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(O)=O)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GSXCMKWZZYPXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGRRTLWESARVFS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butyl-5-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC#N)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VGRRTLWESARVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDICMAUCNZDBM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-bromoethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CCBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N UXDICMAUCNZDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSILUKRAXKDBLW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-methoxycarbonylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 RSILUKRAXKDBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLDLXIIJWGDLT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]aniline Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COCOCCOC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)N)C=C1 XFLDLXIIJWGDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQBKNFQOWZOOX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COCOCCOC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 PRQBKNFQOWZOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDQMQWUAASIKT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]aniline Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)N)C=C1 BSDQMQWUAASIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFVSKKDNBDXCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 VUFVSKKDNBDXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILZDHYCEMYDSNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(ethoxycarbonylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNC(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ILZDHYCEMYDSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASKDYNUULQTYBW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-(hydroxymethyl)-4-nitroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC([N+]([O-])=O)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ASKDYNUULQTYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGBXMVPAQLPJI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(=O)OC)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VPGBXMVPAQLPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUCWYECYVQNMLY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ZUCWYECYVQNMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXRMEFVSBLUAR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-5-(1-carboxyethyl)-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(C)C(O)=O)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O PFXRMEFVSBLUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKMUYFUDWACTK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-5-(carboxymethyl)-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(O)=O)N1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O ILKMUYFUDWACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFYFDQXGNVBMU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-chloro-5-(hydroxymethyl)-2-(2-methoxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound COCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O RYFYFDQXGNVBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMBMPEXZSXJYOE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[5-(hydroxymethyl)-2-methoxyimidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound COC1=NC=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O KMBMPEXZSXJYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- QUORWXZIIWIVKB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QUORWXZIIWIVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUWKJJQNRUVCPN-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1 OUWKJJQNRUVCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKOYANUDKVSZNX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)-1-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DKOYANUDKVSZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHDMDLNVVCTAJ-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1h-imidazole Chemical class IC1=NC=CN1 MHHDMDLNVVCTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKLCYCHTYXIAKI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC(C)=C1C(O)=O PKLCYCHTYXIAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPDYDUUYDFPBSS-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-butyl-4-chloro-5-(cyanomethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC#N)N1CC1=CC=CC(C#N)=C1 CPDYDUUYDFPBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOWFYDWAMOKVSF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanenitrile Chemical compound COCCC#N OOWFYDWAMOKVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUNZDJNCZJUDRU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-5h-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 JUNZDJNCZJUDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHWHBHFUZBUCJW-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-3-[(4-nitrophenyl)methyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound OCC1=CNC(=S)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KHWHBHFUZBUCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JFKXFLLANKHEND-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-1-trityltriazole Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 JFKXFLLANKHEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKDPCGYJPVFKO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-2h-triazole Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=CNN=N1 ACKDPCGYJPVFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SMUWJUQCECNTJR-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]aniline Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(N)C=C1 SMUWJUQCECNTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBDPVATDKZAAF-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VDBDPVATDKZAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQVMUITDMSGJH-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(acetyloxymethyl)-2-butyl-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC(C)=O)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LKQVMUITDMSGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YXFWFUSVDJIVIV-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2h-triazole Chemical class [O-][N+](=O)C=1C=NNN=1 YXFWFUSVDJIVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YETIRTSLDNWTEL-UHFFFAOYSA-N CC=1NC(=C(N1)Cl)CNC(=O)OCC Chemical compound CC=1NC(=C(N1)Cl)CNC(=O)OCC YETIRTSLDNWTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFPWYQCWAGISZ-UHFFFAOYSA-N CCCCc1nc(Cl)c(CO)n1Cc1ccc(cc1)-c1ccccc1-c1cn[nH]n1 Chemical compound CCCCc1nc(Cl)c(CO)n1Cc1ccc(cc1)-c1ccccc1-c1cn[nH]n1 YMFPWYQCWAGISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006021 Dakin-West synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010740 Hormone Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006763 Lemieux-Johnson oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical class [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPOERMATUCSPT-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC=C1.C1(C=2C(C(N1)=O)=CC=CC2)=O Chemical class NC1=CC=CC=C1.C1(C=2C(C(N1)=O)=CC=CC2)=O NCPOERMATUCSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010078660 Vaseretic Proteins 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- VIWUJKBBJRFTMC-YPKPFQOOSA-N [(z)-1,2-difluoro-2-phenylethenyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/F)=C(/F)C1=CC=CC=C1 VIWUJKBBJRFTMC-YPKPFQOOSA-N 0.000 description 1
- PSVLKWKXDZXLDT-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methoxyethyl)-1h-imidazol-5-yl]methanol Chemical compound COCCC1=NC(CO)=CN1 PSVLKWKXDZXLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGIIWDVPELVPQI-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)CO)C=C1 CGIIWDVPELVPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILDPFXDNBJSJAM-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-(trifluoromethyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(C(F)(F)F)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 ILDPFXDNBJSJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCRMLBEZOXEOO-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VZCRMLBEZOXEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIZHGDPUAVDLGP-UHFFFAOYSA-N [2-methylsulfanyl-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CSC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SIZHGDPUAVDLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEWHXPHXPBQNIO-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-aminophenyl)methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(N)C=C1 MEWHXPHXPBQNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBKIKIXFOWZFLI-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-aminophenyl)methyl]-2-methylsulfanylimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CSC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=C(N)C=C1 NBKIKIXFOWZFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBCQJEXSKJETDT-UHFFFAOYSA-N [5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)C(F)(F)F)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 WBCQJEXSKJETDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGISKNWWXYRDT-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-heptyl-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FNGISKNWWXYRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N [bromo(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000005304 alkyl bromide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N azido(triphenyl)stannane Chemical class C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N benzo[f][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)OC(=O)C3=CC2=C1 IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N bromochlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Br MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCl XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- KPMAPYWGVVZFGY-HTQZYQBOSA-N ethyl (1r,2r)-2-(trifluoromethylsulfonylamino)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1NS(=O)(=O)C(F)(F)F KPMAPYWGVVZFGY-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- VODUKXHGDCJEOZ-HTQZYQBOSA-N ethyl (1r,2r)-2-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1N VODUKXHGDCJEOZ-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- LFRSHGPLLJRUPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylphenyl)furan-3-carboxylate Chemical compound C1=COC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1C(=O)OCC LFRSHGPLLJRUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AELPJGPAPFRUBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]acetate Chemical compound C1=CC(CNCC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AELPJGPAPFRUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQMJBPKCOZHMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methylphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GEQMJBPKCOZHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOBGLHOUSOBCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-formyl-2-(4-methylbenzoyl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(CC)C=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BTOBGLHOUSOBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVSXTNEASHWQT-UHFFFAOYSA-N ethyl pentanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(=N)OCC XLVSXTNEASHWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSNADLMBMHWNT-UHFFFAOYSA-N lithium;tris(2,2,2-trimethoxyethoxy)alumane Chemical compound [Li].COC(OC)(OC)CO[Al](OCC(OC)(OC)OC)OCC(OC)(OC)OC AKSNADLMBMHWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-M meclofenamic acid(1-) Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CURCXTFZSFUUQT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1h-imidazol-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CNC=N1 CURCXTFZSFUUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMBVXVAJSBLBSL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylbenzoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MMBVXVAJSBLBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXEWQLHTVROZQE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-butyl-5-chloro-3-[[4-(trifluoromethylsulfonylamino)phenyl]methyl]imidazol-4-yl]acetate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(=O)OC)N1CC1=CC=C(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 SXEWQLHTVROZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWUJKYFPPSDBMW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[4-(benzylamino)phenyl]methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]acetate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(=O)OC)N1CC(C=C1)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 TWUJKYFPPSDBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSYIBPODUDLIX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(aminomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CN)C=C1 LTSYIBPODUDLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLMZWZSLYSILW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(azidomethyl)phenyl]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 UOLMZWZSLYSILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTAFIJHJKANVIY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)benzoyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 QTAFIJHJKANVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODNKWPRSXTYONL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-(1-bromobutyl)-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCC(Br)C1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 ODNKWPRSXTYONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOJXQJHQJCIAJ-RUDMXATFSA-N methyl 2-[4-[[2-[(e)-but-1-enyl]-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 SNOJXQJHQJCIAJ-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- BRVFTRIBYNPXJB-RUDMXATFSA-N methyl 2-[4-[[2-[(e)-but-1-enyl]-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 BRVFTRIBYNPXJB-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- GTUYTJKPGMABIY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(chloromethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC(Cl)=C(CCl)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 GTUYTJKPGMABIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKKWUAAYXZQLG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(cyanomethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC#N)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 KHKKWUAAYXZQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGEPKFAIEMDHGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 QGEPKFAIEMDHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWIRLDRLOBLQZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-[(naphthalen-1-ylcarbamoylamino)methyl]imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CNC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC KNWIRLDRLOBLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPOORABHDJSHF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[5-(aminomethyl)-2-butyl-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CN)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 LJPOORABHDJSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXSZJPPANHJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[5-(azidomethyl)-2-butyl-4-chloroimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CN=[N+]=[N-])N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)C=C1 BLXXSZJPPANHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATDLKYRVXFXRE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(chloromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 SATDLKYRVXFXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYWQUFITSQGLP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 AAYWQUFITSQGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPPIDMIQFKCAJE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(methoxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(COC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 ZPPIDMIQFKCAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- YSIMAPNUZAVQER-UHFFFAOYSA-N octanenitrile Chemical compound CCCCCCCC#N YSIMAPNUZAVQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004962 phenylmethylimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M potassium;methanethiolate Chemical compound [K+].[S-]C BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001575 sodium mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIBINPYFDHUCHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(F)(F)F)=C(COCOCCOC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KIBINPYFDHUCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEORKHSXKDLCBS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-5-(trifluoromethyl)-2h-imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1N=CC(COCOCCOC)(C(F)(F)F)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KEORKHSXKDLCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEMEPYXTZSQDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-(hydroxymethyl)-4-iodoimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(I)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 CQEMEPYXTZSQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXEMWUYNUIKMNF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-chlorosulfonylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(S(Cl)(=O)=O)CC1 CXEMWUYNUIKMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical class NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940032178 vaseretic Drugs 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Description
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A találmány területe
A találmány tárgya új helyettesített imidazolszármazékok és eljárás előállításukra.
A találmány tárgyát képezik még az új imidazolszármazékokat önmagukban vagy egyéb hatóanyagokkal, főként diuretikumokkal vagy nem-szteroid gyulladásgátló szerekkel (NSAID) kombináltan tartalmazó gyógyászati készítmények és az ezeket felhasználó gyógyászati eljárások is.
A találmány szerinti új vegyületek gátolják az angiotenzin-II hormon (A—II) hatását, és ezért hasznosak az angiotenzin által kiváltott magas vérnyomás csökkentésére. A renin enzim hatására a vérplazma 07-globulin, angiotenzinogén, angiotenzin-I-gyé alakul, amely az angiotenzin konvertáló enzim hatására A-II-vé alakul. Ez utóbbi anyag hatékony vazopreszszor szer, amely különböző emlős fajok, például patkány, kutya és ember, magas vérnyomásának keletkezésében okozóként szerepel. A találmány szerinti vegyületek gátolják az A-II hatását azáltal, hogy receptorain kötődnek, és így megakadályozzák a vérnyomásnak a hormon-receptor kölcsönhatás révén való növekedését. Ha az A-II hormon hatása következtében magas vérnyomásban szenvedő emlősnek a találmány szerinti vegyületet adagoljuk, a vérnyomás csökken. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak vérpangásos szívelégtelenség kezelésére is. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását fokozza, ha a vegyületeket diuretikummal, például furozemiddel vagy hidroklórtiaziddal együtt alkalmazzuk akár kombinált, lépésenként! terápiában (először a diuretikumot), akár a két hatóanyag elegyeként adagolva. A találmány szerinti vegyületeket nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyaggal (NSAID) együtt adagolva megelőzhetjük a NSAID adagolásakor időnként előforduló veseelégtelenséget.
K. Matsumura és munkatársai az 1980. június 10én megadott 4 207 324 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az l,2-diszubsztituált-4halogén-imidazol-5-ecetsav-származékokat ismertetik, amelyek (a) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy aminocsoport; R2 jelentése fenil-. furil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy di(rövid szénláncú alkil )-amino-csoporttal helyettesítettek; R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és X jelentése halogénatom; valamint ezen vegyületek fiziológiás szempontból elfogadható sói. Ezek a vegyületek diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatásúak.
Furukawa és munkatársai a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vérnyomáscsökkentő hatású imidazol-5-ecetsav-származékokat ismertetnek, amelyek (b) általános képletében R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport; X1, X2 és X3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, benzil-oxi- vagy hidroxilcsoport; Y jelentése halogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; valamint ezen vegyületek sói.
Furukawa és munkatársai a 4 340 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vérnyomáscsökkentő hatású imidazolszármazékokat ismertetnek, amelyek (c) általános képletében R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport; R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport; R3 és R4 egyike - (CH2)nCOR5 csoport, ahol R5 jelentése amino-, rövid szénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport és n értéke 0,1 vagy 2, és R3 és R4 másika hidrogénatom vagy halogénatom; azzal a megkötéssel, hogy R1 rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenetilcsoport, ha R3 jelentése hidrogénatom, η = 1 és R5 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; valamint a fenti vegyületek sói.
Furakuwa és munkatársai a 103 647 számú európai szabadalmi bejelentésben ödéma és magas vérnyomás kezelésére alkalmas 4-klór-2-fenil-imidazol-5-ecetsavszármazékokat ismertetnek, amelyek (d) általános képletében R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és ezen vegyületek sói.
A 4-klór-1 -[4-(metoxi-3-metil-benzil)-2-fenil-imidazol-5-ecetsav vérnyomáscsökkentő szer metabolizmusát és hatását H. Torii ismerteti a Takeda Kenkyushoho, 41, (3/4) 180-191 (1982) szakirodalmi helyen.
Frazee és munkatársai a 125 033-A számú európai szabadalmi bejelentésben az 1 -fenil-(alkil)-2-(alkil)tioimidazol-származékokat ismertetik, amelyek a dopamin-P-hidroxiláz inhibitorai, és hasznosak vérnyomáscsökkentő szerekként, diuretikumokként és szívműködést elősegítő szerekként.
A 146 228 számú, 1984. október 6-án benyújtott európai szabadalmi bejelentésben S. S. L. Parhi egy eljárást ismertet az l-helyettesített-5-hidroxi-metil-2merkaptoimidazolok előállítására.
Az 1-benzil-imidazolokra számos irodalmi forrás vonatkozik, köztük a 4 448 781 (Cross és Dickinson, megadás: 1984. május 15.), a 4 226 878 (Ilzuka és munkatársai, megadás: 1980. október 7.), a 3 772 315 (Regei és munkatársai, megadás: 1973. november 13.), valamint a 4 379 927 (Vorbruggen és munkatársai, megadás: 1983. április 12.) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
Pals és munkatársai a Circulation Research, 29, 673 (1971) szakirodalmi helyen azt ismertetik, hogy az endogén érösszehúzó A-II hormon 1-helyzetébe szarkozin-egységet és 8-helyzetébe alanint beépítve egy olyan oktapeptidet nyernek, amely az A-II hatását gátolja a gerincvelejükön megsértett patkányok vérnyomására. Ez az analóg (SaR1, Alá8) A-II, amelyet kezdetben „P-l 13”-ként, majd „Saralasirí’-ként neveztek, az A-II hatásával szemben működő leghatásosabb kompetitív antagonistának bizonyult, bár a többi úgynevezett peptid-A-II-antagonistához hasonlóan ez a peptid is bír saját agonista hatásokkal. A Saralasin emlősökben és emberben az artériás vérnyomás csökkentésére bizonyult alkalmasnak, amennyiben az (emelkedett)
HU 211 317 A9 vérnyomás a keringő Α-Π-vel összefüggő [Pals és mtsai, Circulation Research, 29, 673 (1971); Streeten és Anderson, Handbook of Hypertension, 5. kötet, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, Szerkesztő: A. E. Doyle, Elsevier Science Publishers Β. V., 246. old. (1984)].
A saralasin agonista hatása folytán azonban általában vérnyomás fokozó hatást vált ki, ha a nyomást nem az A-Π tartja fenn. Peptid volta miatt a saralasin farmakológiai hatásai viszonylag rövid ideig tartósak, csak parenterális adagolás után jelentkeznek, orális adagolás esetén nem hatásosak. Bái a peptid természetű Α-Πgátlók terápiás alkalmazása a saralasinhoz hasonlóan orális adagolás esetén való hatástalanságuk és rövid hatástartamuk miatt erősen korlátozott, fő hasznosságuk mégis gyógyszer-standardként valósul meg.
Néhány ismert, nem-peptid természetű vérnyomáscsökkentő szer egy enzim, az úgynevezett angiotenzin átalakító enzim (ACE) gátlása révén hat, az ACE az angiotenzin-I-nek A-II-vé való alakításában részes. Ezeket az enzimeket ACE-gátlókként vagy átalakító enzim inhibitorokként (CEI) jelölik. A kaptopril és az enalapril kereskedelmi forgalomban kapható átalakító enzim inhibitorok. Kísérleti és klinikai eredményekből ismerten a magas vérnyomásos betegek mintegy 40%-a nem reagál az átalakító enzim inhibitorral való kezelésre. Ha azonban a CEI-vel együtt diuretikumot, például fiirosemidet vagy hidroklórtiazidot adunk, a magas vémyomású betegek többségének vérnyomása normalizálódik. A diuretikum hatására a vérnyomás szabályozás nem-renin-függő állapota renin-függő állapottá alakul. Bár a találmány szerinti imidazolok más mechanizmus szerint hatnak, azaz az AII receptort blokkolják, nem pedig az angiotenzin átalakító enzimet gátolják, mindkét mechanizmus összefüggésben van a renin-angiotenzin kaszkáddal. Az enalapril maleát CEI és a hidroklórtiazid diuretikum kombinációja Vaseretic® (Merck & Co.) márkanéven kereskedelmi forgalomban van. Adiuretikumokat átalakító enzim inhibitorokkal együtt, lépésenként, először a diuretikumot alkalmazva, vagy a két hatóanyag kombinálva való alkalmazását a Keeton, T. K. és Campbell, W. B„ Pharmacol. Rév., 31; 81 (1981) és a Weinberger, Μ, H., Medical Clinics N. America, 71; 979 (1987) szakirodalmi helyeken ismertetik. A saralasinnal együtt is adagolnak diuretikumokat a vérnyomáscsökkentő hatás növelésére.
A nem-szteroid gyulladásgátló szerekről (NSAID) ismertették, hogy veseelégtelenséget okoznak olyan betegeknél, akiknek veseműködése csökkent, és plazma A-II szintje magas [Dunn, M. J., Hospital Practice, 19; 99 (1984)]. Egy, a találmány szerinti A-Π blokkoló vegyület NSAID-vei való együttes adagolása (egymást követően vagy kombinálva) megelőzheti a veseelégtelenséget. A saralasinról kimutatták, hogy indometacin és meclofenamát vese-érösszehúzó hatását gátolja kutyákban [Satoh és mtsai: Circ. Rés. 36/37 (Suppl I): 1-89, (1975); Blasingham és mtsai, Am. J. Physiol. 239; F360 (1980)]. A kaptoril CEI-ről kimutatták, hogy az indometacin vese-érösszehúzó hatását ellensúlyozza kutyák nem-alacsony vémyomású vérzésénél [Wong és mtsai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 219; 104 (1980)].
A találmány összegzése
A találmány szerint olyan gyógyászati készítményeket nyújtunk, amelyek diuretikumot vagy nem-szteroid gyulladásgátló szert, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot, valamint egy (I) általános képletű angiotenζίη-Π gátló vérnyomáscsökkentő hatású imidazolszármazékot tartalmaznak. Az (I) általános képletben
O
II
R1 jelentése 4-CO2H; 4-CO2R9; -O-S-OH; -SO3H;
I
OH
O O
II II
-C(CF3)2OH, -O-P-OH; -PO3H; -NH-P-OH;
I I
OH OH
4-NHSO2CH3;
4-NHSO2CF3; -CONHOR12; -SO2NH2; (A,);
(A2); (A3); (A4); (A5); (A6); (A7); (Ag) képletű csoport;
CO2H
I
4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH-CHCH2C6H5 (1izomer) (A9); (Ajo); (Aj|); (A)2); (Ai3); (Aj4); (A15) vagy (A24) általános képletű csoport;
R2 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom; nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, arilvagy furilcsoport, -CO2H; -CO2R9; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -CONHOR12; -SO2NH2; vagy (A,6) képletű csoport;
R3 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R4 jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport vagy -CO2R;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport;
R6 jelentése 2-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport vagy ezen csoportok fluoratommal vagy -CO2R14 csoporttal helyettesített formái; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 510 szénatomos cikloalkil-alkenil-csoport vagy 5-10 szénatomos cikloalkil-alkinil-csoport, adott esetben fluoratommal vagy -CO2R14 csoporttal helyettesített -(CH)sZ(CH2)mR5 csoport, adott esetben a fenilgyürün egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport;
R7 jelentése H, F, Cl, Br, I, -NO2, -CvF2v+I, ahol v = 1-6; -C6F5; -CN;
O
II
-C-R16; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazólán3
HU 211 317 A9 cú alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil- vagy fenil-(l—3 szénatomos alkilj-csoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, -OH, -OCH3, -CF3, vagy -COOR, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport vagy az előbbi csoportok fluor-atommal helyettesített alakja; fenil-(2—6 szénatomos alkeniljcsoport, -(CH2)m-imidazol-l-il-csoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített -(CH2)m-l,2,3-triazolilcsoport, ahol a helyettesítők -CO2CH3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)s-tetrazolil-csoport; -(CH2)n_1CH-R11;
I
OR17
O
II
-(CH2jnOCRl4; -(CH2)„SR15;
R14
I
-CH=CH(CH-.)SCHOR15;
0
II II
-CH=CH(CH2)sCR16; -CR16;
O
II
-CH=CH(CH^SOCR;
O
II
-(CHi)s-CH-COR16, -(CH7)nCR16;
I ch3
Y
II
-(CH2jnOCNHR'°;
Y o
II II
-(CH7)nNR11 COR1 °; -(CH2)nNR>1CNHR10;
Y
II
-(CH7jnNRSO2R10; -(CH2jNRHCR10; -(CH2)nF; -(CH2)nONO2;
-CH2N3; -(CH2)mNO2; -CH=N-NRR17; (A17); (A18j; (A19); (A20); (A2i); (A22) vagy (A23) képletű csoport;
R24 O I II
R9 jelentése-CH-OCR21;
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-adamantil-, 1-naftil-vagy 1-(l-naftil)-etil-csoport, vagy -(CH7)pC6H5;
Rjelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;
Rl2jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;
R13jelentése -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H,
-CH2CO2R9;
O O O
II II II
-O-S-OH; -O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH;
I I I
OH OH OH
-PO3H; -C(CF3)2OH;
-NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -NHCOCF3; -CONHOR12;-SO2NH2;
-CONHNHSO2CF3; (A24); (A25); (A26); (A27); (A2g) vagy (A29) képletű csoport;
R14jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;
R15 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport, benzilcsoport, 1-4 szénatomos acilcsoport vagy fenacilcsoport;
R16 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, -(CH2)pC6H5, -OR17 vagy -NR18R19;
R17 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy benzilcsoport;
R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, α-meiil-benzil-csoport vagy R 18 és R19 a nitrogénnel együtt, amelyhez kapcsolódnak, (A30) általános képletű csoportot alkotnak,
Q jelentése >NR20, -O- vagy >CH2;
R20 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R21 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NR22R23 vagy -CHCH2CO2CH3,
I nh2
R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy együtt -(CH2)u-csoportot alkotnak, ahol u értéke 3-6;
R24 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport,
R25 jelentése -NR27R28, -OR28, -NHCONH+, -NHCSNH2, (A3|) vagy (A32) képletű csoport;
R26 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy allilcsoport;
R27 és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R29 és R30 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két helyettesítő együtt -(CH2)q-csoportot alkot;
R31jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomom alkilcsoport, -CH2CH=CH2 vagy -CH2C6H4R32;
R32jelentése H, -NO2, -NH2, -OH vagy -OCH3;
X jelentése szén-szén közötti vegyértékkötés, -CO-,
-CH2-, -O-, -S-, -NH-, -N-, -CON-, -NCO-,
I I I r26 R23 R23
HU 211 317 A9
-och2-, -ch2o-, -SCH2-, -ch2s-, -NHC(R27)(R28), -nr23so2-, -SO2NR23-, -C(R27)(R28)NH-, -ch=ch-, -CF=CF-, -CH=CF- -CF=CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2-, OR14, -OCOR17, NR25, R29O OR30 csoport; II II \ /
-CH- -CH- -C- -ΟΥ jelentése oxigén- vagy kénatom;
Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR11; m értéke 1-5; n értéke 1-10; p értéke 0-3; q értéke 2-3; r értéke 0-2; s értéke 0-5; t értéke 0 vagy 1;
valamint a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói, azzal a megkötéssel, hogy
1. Az R1 csoport nem lehet orto-helyzetű;
2. ha az R1 helyettesítő jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés és R13 jelentése -CO2H vagy (A,6) képletű csoport, akkor R13-nak orto- vagy meta-helyzetűnek kell lennie; vagy ha R1 és X jelentése az előbbi, és R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, akkor R13-nak orto-helyzetűnek kell lennie;
3. ha R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, és X jelentése vegyértékkötéstől eltérő, akkor R13-nak orto-helyzetűnek kell lennie, kivéve, ha X jelentése -NR23CO- és R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, ebben az esetben R13-nak ortovagy meta-helyzetűnek kell lennie;
4. ha R1 jelentése 4-CO2H vagy sója, akkor R6 nem lehet —S-alkil;
5. ha R1 jelentése 4-CO2H vagy sója, az imidazol 4-helyzetében lévő helyettesítő nem lehet -CH2OH, -CH2OCOCH3 vagy -CH2CO2H;
6. ha R1 jelentése (A33) általános képletű csoport és X jelentése -OCH2-, és R13 jelentése 2-CO2H, és R7 jelentése hidrogénatom, akkor R6 nem lehet -C2H5S;
7. ha R1 jelentése (A3J) képletű csoport és R6 jelentése n-hexil-csoport, akkor R7 és R8 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom;
8. ha R1 jelentése (A36) képletű csoport, akkor R6 nem lehet metoxi-benzilcsoport;
9. az R6 csoport nem lehet -CHCH2CH2CH3 vagy
I
F
-CH2OH;
10. ha r = 0, R1 jelentése (A33) általános képletű csoO
II port, X -NH-C-, R13 jelentése 2-NHSO2CF3 és R6 jelentése n-propil-csoport, akkor R7 és R8 jelentése nem lehet -CO2CH3;
11. ha r = 0, R1 jelentése (A33) általános képletű csoO
II port, X jelentése -NH-C-, R13 jelentése 2-C00H, és R6 jelentése n-propil, akkor R7 és R8 nem lehet
-CO2CH3;
12. ha r= 1, R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés, R7 jelentése klóratom és R8 jelentése -CHO, akkor R13 jelentése nem lehet 3-(tetrazol-5-il)-csoport;
13. ha r= 1, R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés, R7 jelentése klóratom és R8 jelentése -CHO, akkor R13 nem lehet 4-(tetrazol-5-il)-csoport.
Előnyösek azok a találmány szerinti készítmények, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagok körén belül eső olyan (II) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, amelyben
R* jelentése -CO2H; -NHSO2CF3; (A7), (A)6) vagy (A38) képletű csoport;
R6 jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos alkinilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, a fenilgyűrűn egy vagy két helyettesítővel helyettesített benzilcsoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoport;
R8 jelentése fenil-(2-4 szénatomos alkenilj-csoport, -(CH2)m-imidazol-l-il-csoport, adott esetben egy vagy két -CO2CH3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített -(CH2)m-l,2,3-triazolil-csoport, -(CH2)m-tetrazolil-csoport,
O
II
-(CH2)nOR; -(CH2)nOCR14;
O
II
-CH=CH(CH2)sCR16;
R14 O
I II
-CH=CH(CH2)sCHOR15; -(CH2)nCR16;
O
II
-(CH2)nNHCOR10;
-(CH2)nNHSO2R10; -(CH2)mF; -CR16 csoport;
R1 jelentése -CO2H, -CO2R9, -NHSO2CF3; -SO3H vagy (A|6) képletű csoport;
R16jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -OR17 vagy -NRI8R19;
X jelentése két szénatom közötti vegyértékkötés, vagy -CO-, -CON-, -CH2CH2-, -NC0-, -OCH,,
I I
R23 R23
-CH2O-, -sch2-, -ch2s-, -nhch2-, -ch2nhvagy -CH=CH-;
és a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.
Még előnyösebbek azok a készítmények, amelyek olyan (II) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, amelyekben
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése 3-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoport;
HU 211 317 A9
Ο
II
R7 jelentése H, Cl, Br, CvF2v+], ahol v = 1-3, vagy -CR16;
O
II
R8 jelentése -(CH2)mORn; -(CH2)mOCR14;
R14
I
-CH=CH-CHOR15;
O O
II II
-(CH2)mCR16; -CH2NHCORl°; -(CH2)mNHSO2R10; (A26) képletű csoport vagy -COR16;
Rjjelentése trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R1'jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rjjelentése -CO2H; -CO2CH2OCOC(CH3)3;
-NHSO2CF3 vagy (A16) képletű csoport; Rl4jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rjjelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos acilcsoport;
R16jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, OR17 vagy (A39) képletű csoport;
m értéke 1-5;
X jelentése vegyértékkötés, -O-; -CO-; -NHCO-; vagy —OCH?— csoport és a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.
Az előzőekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek közül számosat ismertettek az 599 396 számú ausztrál szabadalmi leírásban. Ez a leírás az (I) általános képletű imidazolok közül némelyeket nem ismertet, ezen új vegyületek a találmány tárgyát képezik. Újak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1, R2, R7 és R8 közül legalább az egyik jelentése a következő:
R1 jelentése (A!5) általános képletű csoport;
R2 jelentése cianocsoport;
O
II
R7 jelentése -CvF2v+1, ahol v = 2-6; -C6F5; -C-R16 vagy fenilcsoport vagy fenil-(l—3 szénatomos alkilj-csoport, az utóbbi két csoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált lehet, a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, F, Cl, OH, -OCH, vagy -COOR, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R8 jelentése tetrazolilcsoport, -(CH^^CHR'OR17, ahol R*H; -CH=N-NR11R17, (Alg), (A19), (A20), (A21), (A22) vagy (A23) képletű csoport;
és a többi R csoport jelentése az (I) általános képletre az előzőekben megadott lehet.
A találmány szerinti új imidazolszármazékok közül előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R1, R2, R7 és R8 helyettesítők közül legalább egynek a jelentése az előzőekben megadott. Még előnyösebbek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése 3-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoport;
O
II
R7 jelentése CvF2v+1, ahol v = 2-3, vagy -CR16 képletű csoport;
O
II
R8 jelentése -(CH^OR11; -(CH2)mOCR14;
R14 O
I II
-CH=CH-CHOR15; -(CH2)mCR16;
O
II
-CH2NHCOR‘°; -(CH2)mNHSO2R10; (A26) képletű csoport vagy -COR16;
Rjjelentése trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
Rnjelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rjjelentése -CO2H; -CO2CH2OCOC(CH3)3;
-NHSO2CF3 vagy (Al6) képletű csoport; Rl4jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rjjelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos acilcsoport;
Rjjelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -OR17 vagy (A39) képletű csoport;
m értéke 1-5;
X jelentése vegyértékkötés, -O-; -CO-; -NHCO-; vagy -OCH2- és a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.
Az új vegyületek közül vérnyomáscsökkentő hatásuk szempontjából a legelőnyösebbek a következők: 2-propil-4-pentafluor-etil-1 - {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il )-bi fenil-4-il]-metil} -5-(hidroxi-metil)-imidazol;
2-propil-1 - {[2'-( 1 H-tetrazol-5-i 1)-bifeni 1-4-i 1]-metil} imidazol-4,5-di karbonsav;
2-propil-4-pentafluor-etil-1 - {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifeni 1-4-il]-metil} -imidazol-5-karbonsav; 2-propil-5-penta fluor-etil-{[2'-(l H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-imidazol-5-karboxaldehid, valamint ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.
Megjegyezzük, hogy a leírásban és az igénypontokban alkilcsoport megjelölésen n-alkil-csoportot (azaz például butil megjelölésen n-butil-csoportot) értünk, ha más megjelölés nem szerepel.
A gyógyászati célra alkalmas sók közé tartoznak mind a fémekkel alkotott (szervetlen) sók, mind a szerves sók; ezek felsorolása a Remington's Pharmaceutical Sciences 17. kiadás, 1418. oldal (1985) szakirodalmi helyen szerepel. Szakember számára ismert, hogy a megfelelő só forma megválasztásának szempontjai a fizikai és kémiai stabilitás, a folyóképesség, a higroszkóposság és oldhatóság. A találmány szempontjából ezeket a tényezőket figyelembe véve előnyös sók a kálium-, nátrium-, kalcium- és ammóniumsók.
HU 211 317 A9
A találmány oltalmi körébe tartoznak a megfelelő gyógyászati hordozóanyagot és egy (I) általános képletű új vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények és ezen új (I) általános képletű vegyületek alkalmazásának módszerei pangásos szívelégtelenség és magas vérnyomás kezelésére. A gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több egyéb terápiás szert is tartalmazhatnak, például diuretikumot vagy nem-szteroid gyulladásgátló szert. A találmány körébe tartozik egy olyan eljárás is, amellyel a nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID) veseelégtelenséget okozó hatása megelőzhető, amely abban áll, hogy egy új (I) általános képletű vegyületet és a nem-szteroid gyulladásgátló szert egymást követően, vagy egymással fizikailag kombinálva adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a renin-angiotenzin-rendszer vizsgálatára szolgáló diagnosztikai készítményként is.
Megjegyezzük, hogy a fenti általános képletben ha egy helyettesítő több megjelölt csoportban fordul elő, jelentése ezekben egymástól függetlenül választható meg. Például R1, R2 és R3 mindegyike lehet -CONHOR12 csoport. R12 helyettesítőnek azonban nem kell valamennyi R1, R2 és R3 csoportban azonos jelentéssel bírnia, ezekben egymástól függetlenül választható meg.
Szintézis
Az (I) általános képletű vegyületek az alább ismertetésre kerülő reakciókkal és eljárásokkal állíthatók elő. A reakciókat olyan oldószerben hajtjuk végre, amely megfelel az alkalmazott reagenseknek és anyagoknak, és a végrehajtandó átalakítás szempontjából is alkalmas. A szerves kémiában jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az imidazolgyűrűn vagy a molekula más részein jelenlévő funkciós csoportoknak a végrehajtandó kémiai átalakításnak megfelelőeknek kell lenniük. így például gyakran szükséges dönteni arról, hogy a soron következő szintézis lépés szempontjából védőcsoport bevitele szükséges-e, meg kell határozni a védőcsoport eltávolításának körülményeit, és szükséges lehet a benzil-helyzet aktiválása, hogy az imidazolgyűrű nitrogénjéhez kapcsolódni tudjon. Az alább ismertetett eljárások esetén nem minden, az adott csoportba tartozó (I) általános képletű vegyület állítható szükségszerűen elő az adott csoport előállítására ismertetett valamennyi eljárással. A kiindulási anyagban jelenlévő helyettesítők összeférhetetlenek lehetnek egyes reakciókörülményekkel, amelyek a leírt módszerek valamelyikénél szükségesek. A helyettesítőkre a reakciókörülményekkel való összeférhetőség szempontjából vonatkozó megkötések szakember számára nyilvánvalóak, és összeférhetetlenség esetén egy ismertetett alternatív eljárást kell választani.
1. reakcióvázlat
A (3) általános képletű vegyületek általában az (1) általános képletű imidazol közvetlen alkilezésével állíthatók elő, amely eljárás a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel, ezt leírásunkba referenciaként építjük be. Az alkilezést egy (2) általános képletű, megfelelően védett benzil-halogeniddel, toziláttal vagy meziláttal végezzük bázis jelenlétében az a) reakcióútnál bemutatott módon. Az imidazol-fémsót előnyösen az (1) általános képletű imidazolnak protonakceptorral, például ΜΗ általános képletű vegyülettel ahol M jelentése lítium, nátrium- vagy káliumatom - oldószerben, például dimetil-formamidban való reagáltatásával, vagy MÓR általános képletű fémalkoxiddal - ahol R jelentése például metil-, etil- vagy terc-butil-csoport alkoholos oldószerben, például etnolban, vagy terc-butanolban vagy dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban való reagáltatásával állítjuk elő. Az imidazolsót inért aprotikus oldószerben, például dimetilformamidban oldjuk, és egy (2) általános képletű megfelelő alkilezőszerrel reagáltatjuk.
Más eljárás szerint az (1) általános képletű imidazol alkilezhető egy (2) általános képletű benzil-halogeniddel - X jelentése bróm- vagy klóratom - bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében. A reagáltatást inért oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1-10 órán át.
Például a (3a) általános képletű 4-nitro-benzil köztiterméket (a képletben R1 jelentése 4-nitro-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom) előállíthatjuk az (1) általános képletű imidazolnak 4-nitro-benzil-halogeniddel, -toziláttal, illetve -meziláttal bázis jelenlétében végzett közvetlen alkilezésével.
Ha R7 és R8 jelentése különböző, két alkilezési termék [(3b) és (3c)] regioizomer elegyét nyerjük, amelyekben R7 és R8 egymás között megcserélt jelentésű. Ha R8 jelentése -CHO, az alkilezés úgy megy végbe, hogy a benzilcsoport előnyösen a szomszédos nitrogénatomhoz kapcsolódik. Ezek az izomerek eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal bírnak, és ismert elválasztási eljárásokkal, például kromatografálással és/vagy kristályosítással különíthetők el és nyerhetők ki.
Minden vizsgált sorozatnál azt tapasztaltuk, hogy egy adott izomer-pár tagjai közül a gyorsabban eluálódó izomer nagyobb biológiai aktivitással bír, mint a lassabban eluálódó. A (3d) és (3e) képletű vegyületek abszolút szerkezetét Rtg-sugár krisztallográfiás elemzéssel igazoltuk, hogy megállapítsuk a szerkezet, a fizikai jellemzők és a biológiai aktivitás közötti kapcsolatot. A (3d) képletű szulfonamid a saját sorozatában a gyorsabban eluálódó izomer, míg a (3e) képletű vegyület a saját sorozatában lassabban eluálódik.
Más eljárás szerint a megfelelő helyettesítőkkel ellátott (4) általános képletű benzil-amin-származék a (6) általános képletű iminné alakítható (5) általános képletű acil-amino-ketonnal inért oldószer, például benzol, toluol vagy hasonlók jelenlétében, és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav vagy molekulaszita jelenlétében [N. Engel és W. Steglich, Liebigs Ann., Chem., 1916, (1978)] vagy alumínium-oxid jelenlétében [F. Texier-Boulet, Synthesis, 679 (1985)] reagáltatva. A kapott (6) általános képletű imint (3) általános képletű N-benzil-imidazollá ciki izálhatjuk foszfor-pentaklorid (PC15), foszfor-oxi-klorid (POC13) vagy trifenil-foszfin (PPh3) jelenlétében diklór-etánban bázis,
HU 211 317 A9 például trietil-amin jelenlétében [N. Engel és W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916, (1978)].
Az (5) általános képletű acil-amino-ketonok könynyen előállíthatók aminosavakból Dakin-West reakcióval [H. D. Dakin, R. West, J. Bioi. Chem., 78, 95 és 745 (1928)], valamint ennek számos módosításával [W. Steglich, G. Höffle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 8, 981 (1969); G. Höfle, W. Steglich, H. Vorbrüggen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978); W. Steglich, G. Höfle, Bér., 702, 883 (1969)], vagy acil-cianidok szelektív redukálásával [A. Pfaltz, S. Anwar, Tét. Lett. 2977 (1984)], továbbá a α-halogén-, α-tozil- vagy α-mezil-ketonokból a megfelelő helyettesítési reakciókkal, amelyek szakember számára ismertek.
A funkciós csoportokkal ellátott (4) általános képletű benzil-aminok a megfelelő (2) általános képletű benzil-halogenidből, -tozilátból vagy -mezilátból állíthatók elő nitrogén-nukleofillal való áthelyeződéses kicserélődés révén, amely eljárás szakember számára ismert. Ez az áthelyeződéses kicserélődés elérhető például azid-ion, ammónia, vagy ftálimid-anion alkalmazásával semleges oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban stb. vagy fázistranszfer körülmények mellett. A (2) általános képletű benzil-halogenid előállítható számos, szakember számára ismert benzil-halogénezési eljárással, például toluolszármazékok N-bróm-szukcinimiddel való benzil-brómozásával közömbös oldószerben, például szén-tetrakloridban, gyökös iniciátor, például benzoil-peroxid jelenlétében, forráshőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.
A toluolszármazékok széles köre állítható elő az aromás gyűrűn végrehajtott egyszerű elektrofil szubsztituciós reakciókkal. Ezek közé tartoznak a nitrálás, szulfonálás, foszforilálás, Friedel-Crafts alkilezés, Friedel-Crafts acilezés, halogénezés, és egyéb, szakember számára ismert eljárások [G. A. Oláh, „FriedelCrafts and Related Reactions” 7-5. kötet, Interscience, New York, (1965)].
A funkciós csoportokkal ellátott benzil-halogenidek előállíthatók továbbá a megfelelő aromás prekurzor klór-metilezésével. így például a megfelelően helyettesített benzolgyűrű klór-metilezhető formaldehiddel és hidrogén-kloriddal (HCl), inért oldószer jelenlétében vagy anélkül; inért oldószerként alkalmazhatunk például kloroformot, szén-tetrakloridot, könnyű petrolétert vagy ecetsavat. Katalizátorként vagy kondenzálószerként adhatunk a reakcióelegyhez egy Lewis-savat is, például cink-kloridot (ZnCl2) vagy ásványi savat, például foszforsavat [R. C. Fuson, C. H. McKeever, Org. Reactions, 7, 63 (1942)].
Más eljárás szerint a (3) általános képletű N-benzilimidazol-származékok előállíthatók a b) reakcióúton bemutatott módon is egy (7) általános képletű, R6 helyettesítővei bíró amidin előállításával a megfelelően helyettesített (4) általános képletű benzil-aminból, majd a kapott helyettesített amidint egy (8) általános képletű α-halogén-ketónnal, α-hidroxi-ketonnal, a-halogén-aldehiddel vagy α-hidroxi-aldehiddel reagáltatjuk [F. Kunckell, Bér., 34, 637 (1901)].
Amint az az 1. reakcióvázlat a) reakcióútjában látható, az (1) általános képletű imidazol a benzil-származékok széles körével alkilezhető. Ezek közé olyan vegyületek tartoznak, amelyek latens sav-funkciós csoportokkal bírnak, például az ο-, m- és p-ciano-benzilhalogenidek, -mezilátok vagy -tozilátok, amint ez a c) reakcióútnál látható. A (9) általános képletű nitrilek erős savval vagy lúggal kezelve a (10) általános képletű karbonsavakká hidrolizálhatók. A hidrolizálást előnyösen tömény vizes hidrogén-klorid és jégecet 1:1 térfogatarányú elegyének alkalmazásával, a reakcióelegyet 2-96 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva végezzük, vagy 1 n nátrium-hidroxidot alkalmazunk alkoholos oldószerben, például etanolban vagy etilénglikolban 2-96 órán át 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Ha másik nitrilcsoport is van jelen, az is hidrolizál. A nitril funkciós csoport két lépésben is hidrolizálható, először kénsavban keverve amiddá, majd a hidrolizálást nátrium-hidroxiddal vagy ásványi savval folytatva a megfelelő (10) általános képletű karbonsavvá.
A (9) általános képletű nitrilek a megfelelő (11) általános képletű tetrazolszármazékokká alakíthatók számos, hidrogén-azidot alkalmazó eljárással. Például a nitrilt nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal melegíthetjük dimetil-formamidban 30 ’C és forráshőmérséklet között, 1-10 napon át [J. P.: Hurwitz és A. J. Tomson, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961)]. A tetrazolt előnyösen a 15. reakcióvázlatban részletesen bemutatott módon trialkil-ón- vagy triaril-ón-azidnak a megfelelően helyettesített nitrilhez való 1,3-dipoláris cikloaddíciójával állítjuk elő.
Az (1) általános képletű imidazol kiindulási vegyületek könnyen előállíthatók számos ismert eljárás bármelyikével. Például az (5) általános képletű acil-amino-ketont ammóniával vagy ekvivalensével ciklizálhatjuk [D. Davidson és mtársai; J. Org. Chem., 2, 319 (1937)] a megfelelő imidazollá, amint az az 1. reakcióvázlatban szerepel. A megfelelő oxazolt is átalakíthatjuk (1) általános képletű imidazollá általában ammóniának vagy aminoknak a hatásával [H. Bredereck és mtársai, Bér., 88, 1351 (1955); J. W. Cornforth és R. H. Comforth, J. Chem. Soc., 96, (1947)].
Az (1) általános képletű imidazolok előállítására néhány alternatív eljárást mutatunk be a 2. reakcióvázlatban. Amint az a 2. reakcióvázlat a) egyenletében látható, a megfelelő (12) általános képletű R6 helyettesített imidát-észtereknek megfelelően helyettesített (8) általános képletű a α-hidroxi- vagy a-halogén-ketonnal vagy aldehiddel ammóniában való reagáltatása az (1) általános képletű imidazolokat eredményezi [P. Dziuron, és W. Schunack, Archív. Pharmaz., 307 és 470(1974)].
Azokat az (1) általános képletű kiindulási imidazolszármazékokat, amelyekben R7 és R8 mindegyike hidrogénatom, a b) egyenletben bemutatott módon állíthatjuk elő a megfelelő (12) általános képletű R6 helyettesített imidál-észternek (13) általános képletű a-amino-acetaldehid-dimetil-acetáttal való reagáltatásával [M. R. Grimmett, Adv. Heterocyclic Chem., 72, 103 (1970)];
HU 211 317 A9
A c) reakcióban bemutatott módon a (15) általános képletű imidazolszármazék - ahol R7 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése -CH2OH - előállítható a (12) általános képletű imidát-észtemek (14) képletű 1,3-dihidroxi-acetonnal ammóniában az Archive dér Pharmazie, 307,470 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módon való reagáltatásával. A (15) általános képletű imidazolszármazék vagy bármely más olyan imidazolszármazék, amelyben R7 vagy R8 jelentése hidrogénatom, halogénezése előnyösen végrehajtható egy vagy két ekvivalens N-halogén-szukcinimiddel poláros oldószerben, például dioxánban vagy 2-metoxi-etanolban 40 és 100 ’C közötti hőmérsékleten 1-10 órán át végzett reagáltatással. A (16) általános képletű halogénezett imidazolnak (2) általános képletű benzil-halogeniddel az 1. reakcióvázlat ismertetésénél megadott módon való reagáltatása révén nyerjük a (17) általános képletű megfelelő N-benzil-imidazolt, ahol R7 jelentése halogénatom és R8 jelentése -CH2OH. Ezt az eljárást a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Más eljárás szerint a (17) általános képletű imidazol előállítható a 4 207 324 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon is.
A (17) általános képletű vegyületek előállíthatók az olyan (1) általános képletű imidazolszármazék kiindulási vegyületnek, amelyben R7 és R8 mindegyike hidrogénatom, a megfelelő benzil-halogeniddel való reagállatásával, majd az R7 és R8 funkciós csoportok bevitelével formaldehides kezeléssel, amint az az E. F. Godefroi és mtsai, Recueil, 91, 1383 (1972) szakirodalmi helyen szerepel, majd ezt követően végzett halogénezéssel, amint azt az előzőekben ismertettük.
Amint az a d) reakcióegyenletben látható, az (1) általános képletű imidazolok előállíthatók még a (18) általános képletű, R6 helyettesítővel bíró amidineknek (8) általános képletű α-hidroxi- vagy α-halogén-ketonnal vagy aldehiddel való reagáltatásával, amint az az F. Kunckel, Bér., 34, 637 (1901) szakirodalmi helyen szerepel.
Amint az az e) reakcióegyenletből látható, azok az (1) általános képletű nitro-imidazolok, amelyekben R7 vagy R8 jelentése nitrocsoport, előnyösen a megfelelő kiindulási imidazolnak tömény kénsav és tömény salétromsav 3:1 arányú elegyében 60-100 ’C hőmérsékleten 1-6 órán át való melegítésével állíthatók elő. A (15) általános képletű imidazol nitrálása úgy végezhető el, hogy először a hidroxi-metil-imidazolt a megfelelő (22) általános képletű klór-metil-imidazollá alakítjuk tionil-klorid vagy oxalil-klorid reagens alkalmazásával. Ezután az előzőekben leírt módon elvégezve a nitrálást, majd ezt követően hidrolizálva a köztiterméket, nyerjük a (24) általános képletű nitro-imidazolokat.
A (21) általános képletű imidazolok, amelyekben mind R7, mind R8 jelentése cianocsoport, az f) reakcióegyenletben bemutatott módon állíthatók elő R6 helyettesítővei ellátott ortoészterek, ortosavak vagy aldehidek (az aldehidet oxidálva) (20) képletű diamino-maleonitrillel való reagáltatásával. Ezt a reagáltatást az R. W. Begland és mtsai, J. Org. Chem., 39, 2341 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módon hajtjuk végre. Hasonló módon reagáltathatók a (12) általános képletű, R6 helyettesítővel bíró imidát-észterek diamino-maleonitrillel a (21) általános képletű 4,5-diciano-imidazolokká. A nitrilcsoportok ezt követően szakember számára ismert módon más funkciós csoportokká alakíthatók.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 helyettesítő jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenil-(l—3 szénatomos alkil)-csoport stb. és R8 jelentése -CH2OH, a g) reakcióegyenletben bemutatott módon állíthatók elő. Az (1) általános képletű imidazolokat az L. A. Reiter, J. Org. Chem., 52, 2714 (1987) szakirodalmi helyen leírt módon állítjuk elő. Az (1) általános képletű vegyületek hidroxi-metilezését U. Kempe és mtsai. eljárásával, amely a 4 278 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben szerepel, végezzük. így az (la) általános képletű hidroxi-metil-imidazolokat nyerjük.
Amint az a 3. reakcióvázlat a) reakcióútján látható, a (17) általános képletű benzil-imidazol ok, amelyekben R7 jelentése klóratom és R8 jelentése -CH2OH, hidroxi-metil-csoportja könnyen átalakítható a megfelelő halogeniddé, meziláttá vagy toziláttá számos, szakember számára ismert eljárással. Előnyösen a (17) általános képletű alkoholt a megfelelő (25) általános képletű kloriddá tionil-kloriddal alakítjuk inért oldószerben 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (25) általános képletű klorid számos, szakember számára ismert nukleofillal cserélhető ki nukleofil kicserélési reakcióban. Például alkalmazhatunk feleslegben lévő nátrium-cianidot dimetil-szulfoxidban 20100 ’C közötti hőmérsékleten, így a megfelelő (26) általános képletű ciano-metil-származékokat nyerjük.
A (26) általános képletű nitrilek számos módon hidrolizálhatók a (27) általános képletű ecetsavszármazékokká. Ezek közé az eljárások közé tartoznak az előzőekben a (9) általános képletű nitrilek hidrolízisére leírt módszerek. Az ebben a hidrolízis eljárásban célszerűen alkalmazható savak és bázisok közé tartoznak például ásványi savak, így például a kénsav és hidrogén-klorid, vagy ezek bármelyikének 30-50% ecetsavval alkotott elegye (ha oldhatósági probléma áll fenn), továbbá alkálifém-hidroxidok, így például nátriumhidroxid vagy kálium-hidroxid. A hidrolizálást melegítés mellett végezzük 50-160 ’C hőmérsékleten 2-48 órán át. A (27) általános képletű karbonsavakat számos eljárással észterezhetjük anélkül, hogy a reakció a molekula más részeit érintené. Előnyösen a (27) általános képletű vegyületet hidrogén-kloridos metanolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2-48 órán át, így a (28) általános képletű észtert nyerjük.
A (28) általános képletű észtert a (27) általános képletű karbonsavvá hidrolizálhatjuk, például az R', R2 és R3 csoportok kialakítása után. Különféle eljárások, például savas vagy lúgos, alkalmazhatók. A (28) általános képletű vegyületet például 0,5 n metanolos káliumhidroxidban keverhetjük, vagy ha lúgoldékony, 1,0 n nátrium-hidroxidban keverhetjük 1-48 órán át 20 ’C és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten.
HU 211 317 A9
A (17) általános képletű hidroxi-metil-származék különféle eljárásokkal acilezve a (29) általános képletű vegyületté alakítható. Amint azt a b) reakcióúton bemutatjuk, az acilezés elvégezhető 1-3 ekvivalens acil-halogeniddel vagy -anhidriddel oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy hasonlókban bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében. Más eljárás szerint a (17) általános képletű vegyületet acilezhetjük karbonsavval és diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) katalitikus mennyiségű 4-N,N-(dimetilamino)-piridin (DMAP) jelenlétében az A. Hassner, Tét. Lett., 46, 4475 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással. Előnyösen a (17) általános képletű vegyületet karbonsavanhidrid piridines oldatával reagáltatjuk, adott esetben katalitikus mennyiségű DMAP jelenlétében, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten 2-48 órán át.
A (30) általános képletű étert a (17) általános képletű alkoholból állíthatjuk elő a c) reakcióúton bemutatott módon, például olyan eljárásokkal, amelyben a (17) általános képletű vegyületeket oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban kálium-terc-butoxiddal, nátrium-hidriddel vagy hasonló reagensekkel reagáltatjuk, majd RHL reagenssel, L jelentése halogénatom, tozilát- vagy mezilátcsoport, 25 ’C hőmérsékleten 1-20 órán át kezeljük.
Más eljárás szerint a (17) általános képletű vegyületeket 1-5 ekvivalens tionil-kloriddal reagáltatjuk kloroformban 2-6 órán át, 25 ’C hőmérsékleten, majd a kapott (25) általános képletű köztiterméket 1-3 ekvivalens MÓR11 reagenssel - M jelentése nátrium- vagy káliumatom - reagáltatjuk 2-10 órán át 25 ’C hőmérsékleten R0H oldószerben, vagy poláros oldószerben. például dimetil-formamidban vagy hasonló oldószerekben; így ugyancsak a (30) általános képletű étereket nyerjük.
Az (30) általános képletű éterek előállíthatók továbbá a (17) általános képletű vegyületeknek 3-15 órán át 60-160 ’C hőmérsékleten szervetlen savat, például hidrogén-kloridot vagy kénsavat tartalmazó ROH-ban való melegítésével.
A (17) általános képletű vegyületek dehalogénezéssel (31) általános képletű vegyületekké alakíthatók; a dehalogénezésl előnyösen katalitikus hidrogenolízissel (megfelelő katalizátor, például 10% fémtartalmú szénhordozós palládium jelenlétében) metanolban, 25 ’C hőmérsékleten 1-6 órán át végezzük, vagy ecetsavban fém cinkkel folytatjuk le a reagáltatást.
Amint az a 3. reakcióvázlatban látható, a (33) általános képletű perfluor-alkil-imidazolok (R7 = CcF2v+1), a megfelelő (32) jód-imidazolokból állíthatók elő a megfelelő perfluor-alkil-réz reagenssel való reagáltatás útján [lásd a J. Am. Chem. Soc., 108, 832 (1986); J. Fluorine Chem., 27, 291 (1985); J. Fluorine Chem., 22, 541 (1983); Tetrahedron, 25, 5921 (1969) szakirodalmi helyeken és az azokban felhozott irodalmi helyeken]. Analóg módon állíthatók elő a (33) általános képletű pentafluor-fenil-imidazolok (R7 = C6F5) a (32) általános képletű vegyületnek pentafluor-fenil-rézzel való reagáltatásával [lásd az Org. Syn., 59, 122 (1980) szakirodalmi helyen és az ott felhozott szakirodalmi helyeken].
Az (I) általános képletű N-aril-imidazolokat (olyan vegyületek, amelyekben r = 0), a következő eljárásokkal állíthatjuk elő, megjegyezzük azonban, hogy szakember számára ismert, hogy bizonyos műveletek, védőcsoportok felvitele és eltávolítása, és más szintézis eljárások, amelyeket az előzőekben ismertettünk, szükségesek lehetnek ahhoz, hogy az R6, R7, R8 és R13 helyettesítők kívánt kombinációját kialakítsuk.
Amint az a 4. reakcióvázlat a) reakcióegyenletében látható, az (34) általános képletű anilinszármazéknak (12) általános képletű imidát-észterrel való reagáltatásával olyan (35) általános képletű helyettesített amidinszármazékot nyerünk, amely dihidroxi-acetonnal ciklizálva a (36) általános képletű vegyületet adja. Ebből a vegyületből nyerjük, a megfelelő helyettesítők bevitele után az (I) általános képletű N-aril-imidazol-származékokat.
Más eljárás szerint a b) reakcióegyenletben ismertetett módon, Marckwald módszere szerint is eljárhatunk [Marckwald és mtsai, Bér., 22, 568, 1353 (1889); Bér., 25, 2354 (1892)], ennek értelmében a (34) általános képletű anilinszármazékból kiindulva, a (37) általános képletű izotiocianát köztiterméken át a (38) általános képletű 2-merkapto-imidazolt nyerjük, a (38) általános képletű vegyületnek híg salétromsavval való diszulfurilezése, majd a kapott (39) általános képletű imidazol 2-helyzetében anion képzése, és ezt követően R6X reagenssel - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - való reagáltatás révén nyerjük a (40) általános képletű vegyületet, amelyet ezután (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
Alkalmazható a Marckwald-eljárás módosított változata is, amelyet a (c) reakcióegyenletben mutatunk be. Eszerint egy (41) általános képletű a-amino-keton és (37) általános képletű izotiocianát is alkalmazható [Norris és McKee, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1056 (1955)]. A (42) általános képletű köztiterméket további ismert műveletekkel alakítjuk az (I) általános képletű vegyületté. Az N-aril-helyettesített imidazoloknak a megfelelő (43) általános képletű halogénezett aromás vegyületekből - X jelentése fluor-, klór-, vagy brómatom - és (1) általános képletű imidzolokból való előállítására alkalmazhatjuk Carboni és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc., 89, 2626 (1967)] általános eljárását is, amelyet a d) egyenletben mutatunk be.
A különböző szintéziseljárások végrehajtása során R1, R2 és R3 jelentése nem feltétlenül marad változatlan a kiindulási anyagtól a végtermékig, hanem gyakran a köztes reakciólépések során ismert reakciókkal átalakítjuk ezeket, amint azt az 5-22. reakció vázlatokban bemutatjuk. Az 5-10. és 12. reakcióvázlatokban bemutatott átalakítások végrehajthatók a terminális aromás gyűrűn is (azaz a bifenil gyűrűn).
Amint az 5. reakcióvázlatban látható, az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése szulfonsavcsoport, előállíthatók oxidálással a (45) általános képletű megfelelő tiolból. így a tiolcsoportot tartalmazó N-benzil-imidazol-származékok hidrogénperoxid, peroxisavak, például metaklór-peroxi-benzoesav, kálium-permanganát vagy számos más oxidálószer segítségével a megfelelő (46) általános képletű szul10
HU 211 317 A9 fonsavvá alakíthatók [Ε. E. Reid, Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, 1, Chemical Publishing Co., New York, 120-121 (1958)].
Az aromás hidroxil- vagy tiolcsoportok úgy nyerhetők, hogy a megfelelő alkil-éterről vagy tioéterről eltávolítjuk a védőcsoportokat. így például egy (44) általános képletű N-benzil-imidazol-metil-éter- vagy -metil-tioéter-származék, amely egy vagy több aromás gyűrűt tartalmaz, a megfelelő (45) általános képletű szabad fenollá vagy tiofeniollá alakítható bőr-tribromid-metil-szulfid reagenssel [P. G. Willard és C. F. Fryhle, Tét. Lett., 27, 3731 (1980)]; trimetil-szilil-jodiddal [Μ. E. Jung és M. A. Lyster, J. Org. Chem., 42, 3761 (1977)]; KSEt és származékai alkalmazásával [G. I. Feutrill, R. N. Mirrington, Tét. Lett., 1327, (1970)]; és számos más reagenssel.
Más eljárás szerint az N-benzil-imidazolok különféle koncentrációkban alkalmazott kénsavval való keveréssel vagy más szulfonálószerek, például klór-szulfonsav vagy kén-trioxid alkalmazásával szulfonálhatók, az eljárás végrehajtható komplexképző szerek, például dioxán vagy piridin jelenlétében vagy anélkül, 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben vagy oldószer távol létében [K. LeRoi Nelson: FriedelCrafts and Related Reactions, III. 2. rész, Szerk.: G. A. Oláh.. Interscience Publ., 1355 (1964)].
Azoknak a vegyületeknek a szintézisét, amelyekben R1 jelentése szulfát-, foszfát- vagy foszfonsavcsoport, a 6. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (47) általános képletű, fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó N-benzil-imidazol-származékok könnyen átalakíthatok a megfelelő (48) általános képletű szulfáttá vagy (49) általános képletű foszfáttá. Amint az a) reakcióegyenletben látható, a fenolnak kén-trioxidamin-komplexszel való reagáltatása révén a megfelelő (48) általános képletű szulfátot nyerjük [Ε. E. Gilbert, Sulfonation and Related Reactions, Interscience, New York, 6. kötet (1965)]. A (47) általános képletű fenolnak foszfor-pentakloriddal való reagáltatásával, és ezt követő hidrolízissel nyerjük a megfelelő (49) általános képletű foszfátot [G. M. Kosolapoff, Organophosphorus Compounds, John Wiley, New York, 235 (1950)].
Amint az a b) reakcióegyenletből látható, az N-benzil-imidazolok a megfelelő foszfonsavakká alakíthatók foszfor-trikloriddal (PC13) és alumínium-kloriddal (A1C13) inért oldószerben 0,5-95 órán át 25 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatva. Megfelelő feldolgozást és klórral (Cl2) való reagáltatást követően a kapott (51) általános képletű tetraklorid hidrolízisével nyerjük az (52) általános képletű foszfonsavszármazékokat [G. M. Kosolapoff in Org. Reactions, 6, szerk.: R. Adams; John Wiley and Sons, New York, 297 (1951)]. Egy másik, közvetlenebb eljárás értelmében az N-benzil-imidazolt PSCl3-dal és alumínium-trikloriddal reagáltatjuk, majd hidrolizáljuk [R. S. Edmunson in Comprehensive Organic Chemistry, 2. kötet, szerk.: D. Barton és W. D. Ollis; Pergamon Press, New York, 1285 (1979)].
Más eljárást mutatunk be a c) reakcióegyenletben, amely szerint az (52) általános képletű aril-foszfonsavak a megfelelő (5*3) általános képletű diazóniumsónak foszfor-trikloriddal Cu(I) jelenlétében való reagáltatásával, majd ezt követő vizes hidrolízissel állíthatók elő (lásd a legutóbb említett irodalmi hely 1286. oldalán).
A d) reakcióegyenletben azt mutatjuk be, hogy az (55) általános képletű aril-halogenidek foszfit-észterek jelenlétében fotolizálva (56) általános képletű foszfonát-észterekké alakulnak [R. Kluger, J. L. W. Chan, J. Am. Chem. Soc., 95, 2362, (1973)]. Ugyanezek az aril-halogenidek reagáltathatók a foszfit-észterekkel nikkel- vagy palládiumsók jelenlétében, így a megfelelő foszfonát-észtereket nyerjük [P. Tavs, Chem. Bér., 103, 2428 (1970)], amelyeket ezt követően szakember számára ismert eljárással az (52) általános képletű foszfonsavakká alakíthatunk.
Az aldehid- vagy ketocsoportot tartalmazó (57) általános képletű N-benzil-imidazolok foszfor-trihalogeniddel reagáltathatók, majd ezt követően vízzel hidrolizálva a megfelelő a-hidroxi-foszfonsav-származékokat állíthatjuk elő, amint azt a 7. reakcióvázlatban bemutatjuk [G. M. Kosolapoff előzőekben ismertetett közleményének 304. oldala).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése -CONHOR12 csoport, a 8. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő egy (10) általános képletű karbonsavnak 1-4 ekvivalens tionil-kloriddal 1-10 órán át való reagáltatásával. Ezt a reakciót végezhetjük oldószer távollétében egy nemreaktív oldószerben, például benzolban vagy kloroformban 25-65 ’C hőmérsékleten. A kapott sav-klorid köztiterméket ezután 2-10 ekvivalens megfelelő H2NOR12 általános képletű aminszármazékkal reagáltatjuk 2-18 órán át 25-80 ’C hőmérsékleten poláros aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban. így az (59) általános képletű vegyületeket nyerjük.
Más módon a (10) általános képletű karbonsavat a J. Med. Chem., 28, 1158 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással alakíthatjuk az (59) általános képletű hidroxámsavvá diciklohexil-karbodiimid, 1hidroxi-benzotriazol és H2NOR12 alkalmazásával, vagy a Synthesis, 929 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint Vilsmeier reagens és H2NOR)2 alkalmazásával.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (59a) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése -CONHSO2Ar (ahol Árjelentése fenilcsoport, o = tolil-csoport stb.) az (59) általános képletű hidroxámsavak előállításának sav-klorid köztitermékéből állíthatók elő ArSO2NHNa reagenssel való reagáltatással. Más eljárás szerint az (59a) általános képletű acilszulfonamidok előállíthatók a (10) általános képletű karbonsavból a megfelelő (10a) általános képletű N,Ndifenil-karbamoil-anhidrid köztitermékeken át, amint az a 199 543 számú európai szabadalmi bejelentésben (F. J. Brown és mtársai) szerepel. Ezt a reakciót is a 8. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (63) általános képletű anilinszármazékokat a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Ezek a vegyületek a megfe11
HU 211 317 A9 lelő nitrovegyület prekurzorok redukálásával nyerhetők. Számos redukálást eljárás alkalmazható, köztük vas és ecetsav alkalmazásával végzett redukálás [D. C. Owsley, J. J. Bloomfield, Synthesis, 118, (1977)], ón(II)-klorid alkalmazása [F. D. Bellamy, Tét. Lett., 839, (1984)] vagy fémkatalizátor, például palládiumkatalizátor jelenlétében végzett óvatos hidrogénezés.
Amint az a 9. reakcióvázlatban látható, az N-benzil-imidazol-származékok anilin köztitermékei előállíthatók a megfelelő (10) általános képletű karbonsavból vagy sav-kloridból is egy (60) általános képletű acilazid közti termék Curtius átrendeződése révén. A modernebb eljárásokban difenil-foszforil-azidot alkalmaznak azid forrásként [T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamada, J. Am. Chem. Soc., 94, 6203 (1972)], és a (61) általános képletű izocianát köztiterméket, amely a Curtius átrendeződés során keletkezik, 2-trimetil-szilil-etanolban nyelik el, majd a kapott (62) általános képletű karbamátot fluoriddal hasítva szabadítják fel a (63) általános képletű amint [T. L. Capson és C. D. Poulter, Tét. Lett., 25, 3515 (1984)].
Szakember számára ismert klasszikus eljárások ugyancsak alkalmazhatók.
Az olyan vegyületeket, amelyekben R1 jelentése -SOiNHi csoport, a 10. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő.
A (65) általános képletű szulfonamid-származékokat a (64) általános képletű aril-szulfonil-kloridnak ammóniával vagy ekvivalensével való reagáltatásával állíthatjuk elő. A helyettesítőt nem tartalmazó arilszulfonamidokat ammóniával vizes oldatban vagy inért szerves oldószerben való reagáltatással állítjuk elő [F. H. Bergheim és W. Braker, J. Am. Chem. Soc., 66, 1459 (1944)] vagy száraz, porított ammónium-karbonátot alkalmazunk [Ε. H. Huntress és J. S. Autenrieth, J. Am. Chem. Soc., 63, 3446 (1941); Ε. H. Huntress és
F. H. Carten, J. Am. Chem. Soc., 62, 511 (1940)].
A szulfonil-klorid prekurzort előállíthatjuk az aromás gyűrűnek közvetlenül klór-szulfonsavval való klór-szulfonálásával [Ε. H. Huntress és F. H. Carten idézett közleménye; Ε. E. Gilbert előzőekben hivatkozott közleményének 84. oldala], vagy a megfelelő (53) általános képletű aromás diazónium-klorid-sónak kéndioxiddal rézkatalizátor jelenlétében való reagáltatásával [H. Meerwein és mtsai, J. Prakt. Chem., [ii], 152, 251 (1939)], továbbá a (46) általános képletű aromás szulfonsavnak foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-oxikloriddal való reagáltatásával [C. M. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur, John Wiley, 459 (1948)].
Az (I) általános képletű vegyületek olyan észterszármazékai, amelyekben
O
R1 jelentése-CO2CH(R24)OCR21 csoport, a penicillin és cephalosporin kémiában ismert eljárásokkal állíthatók elő. A cél az erősebben lipofil anyagok előállítása, amelyek orálisan alkalmazhatók, mivel a bélből gyorsan a véráramba jutnak, és amelyek elég gyorsan hasadnak le ahhoz, hogy az aktív karbonsavforma terápiásán hasznos koncentrációját biztosítsák.
Ezt az elvet, és a vegyületek előállítására szükséges eljárásokat a következő szakirodalmi helyeken ismertetik: V. J. Stella és mtsai, Drugs, 29, 455-473 (1985); H. Ferres, Drugs of Today, 19, (9), 499-538 (1983); A. A. Sirkula, Ann. Repts. Med. Chem., 10, 306-315 (1975).
A fenti, kémiailag stabil észterek előállítására szolgáló eljárásokat all. reakcióvázlat a)-e) egyenleteiben mutatjuk be.
(a) reakció: G. Francheschi és mtsai; J. Antibiotics, 36 (7), 938-941 (1983).
(b) reakció: J. Budavin; US 4 440 942 számú szabadalmi leírás.
(c) reakció: B. Daehne és mtsai; GB 1 290 787 számú szabadalmi leírás.
(d) reakció: Ferres; Chem. Ind. 435-440 (1980).
(e) reakció: Clayton és mtsai; Antimicrob. Agents Chemotherapy, 5 (6), 670-671 (1974).
Az a)-e) egyenletekben R jelentése (A^j általános képletű csoport. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése -C(CF3)2OH csoport, a
12. reakcióvázlatban ismertetett módon állíthatjuk elő.
A (72) általános képletű hexafluor-izopropanolszármazékokat a (71) általános képletű aril-szilánnak 1-5 ekvivalens hexafluor-acetonnal oldószerben, például metilén-kloridban -50 és +25 °C közötti hőmérsékleten 2-10 órán át való reagáltatásával állíthatjuk elő. A szükséges, (71) általános képletű aril-szilán szakember számára ismert eljárásokkal, például a Butterworth: „Silicon in Organic Chemistry” 10. fejezetében ismertetett módon állíthatók elő.
A (73) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése -NHCO és R13 jelentése -COOH, könnyen előállítható például a (63) általános képletű anilin prekurzomak egy ftálsavanhidrid-származékkal megfelelő oldószerben, például benzolban, kloroformban vagy etil-acetátban való reagáltatásával. Ezt a 13. reakcióvázlatban mutatjuk be. A karbonsav-termék gyakran kicsapódik az oldatból, míg a reagensek oldatban maradnak [M. L. Sherrill, F. L. Schaeffer, Ε. P. Shoyer, J. Am. Chem. Soc., 50, 474 (1928)].
Azok a (73) általános képletű vegyületek, amelyekben R13 jelentése -NHSO2CH3, -NHSO2CF3 vagy tetrazolilcsoport (vagy számos más karbonsavekvivalens), előállíthatók egy (63) általános képletű anilinnek a szükséges savkloriddal Schotten-Baumann eljárással való reagáltatásával, vagy a reagenseknek oldószerben, például metilén-kloridban, bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, piridin, vagy trietil-amin jelenlétében való egyszerű keverésével.
Hasonló módon a (63) általános képletű anilin a megfelelő karbonsavval kapcsolható számos más, amidok előállítására vagy peptidkötés képzésére alkalmas reakcióval, például diciklohexil-karbodiimides kapcsolással, azidos kapcsolással, vegyes anhidrid szintézissel vagy bármely más, szakember számára ismert kapcsolási eljárással.
A (63) általános képletű anilinszármazékok aldehidekkel és ketonokkal való reduktív aminálása során a (74) általános képletű szekunder aminok képződnek. Az
HU 211 317 A9 anilinszármazékot először a karbonilvegyülettel keverjük dehidratáló katalizátor, például molekulaszita vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, majd a kapott imint egy bórhidrid redukálószerrel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel aminná redukáljuk. Szokásos katalizátorok jelenlétében végrehajtott hidrogénezést is végezhetünk, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal.
Más eljárás szerint a (63) általános képletű anilint monoalkilezzük etil-formiáttal reagáltatva, majd redukáljuk, például lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, így a (74) általános képletű N-metil-származékot nyerük. A (74) általános képletű anilinszármazékokat pedig karbonsavanhidridekkel és sav-kloridokkal vagy karbonsavakkal bármely az előzőekben leírt kapcsolási eljárást alkalmazva reagáltathatjuk, így olyan (73) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben X jelentése -N(CH3)CO-.
A (63) vagy (74) általános képletű anilin vagy más olyan anilin köztitermékek, amelyekben az aminocsoport például egy másik aromás gyűrűhöz kapcsolódik, ugyancsak reagál tathatók más anhidridekkel, így a (75) általános képletű amid-karbonsav-származékokat nyerjük. Alkalmazhatunk például maleinsavanhidridet, 2,3naftalindikarbonsav-anhidridet és difénsavanhidridet, amelyeket a ftálsavanhidridhez hasonlóan (63) vagy (74) általános képletű anilinnel reagáltatva a (76), (77) és (78) általános képletű karbonsavakat nyerjük.
A (63) általános képletű anilin-ftálimid-származékok számos eljárással állíthatók elő, előnyösen a (63) általános képletű anilinnek ftálsavanhidriddel, ecetsavban 20 ’C hőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten való keverésével [G. Wanag, A. Veinbergs. Bér., 75, 1558 (1942)], vagy a (63) általános képletű anilinnek ftaloil-kloriddal, bázissal, például trietil-aminnal és inért oldószerrel való keverésével.
A (63) általános képletű anilin a megfelelő trifluormetánszulfonamid-származékká vagy trifluor-acetamido-származékká alakítható, előnyösen trifluor-metánszulfonsavanhidriddel vagy trifluor-ecetsavanhidriddel és bázissal, például trietil-aminnal inért oldószerben, például metilén-kloridban -78 °C hőmérsékleten reagáltatva, majd szobahőmérsékletre melegítve.
A (80) általános képlettel jelölt olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése szén-szén kötés, a 14. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
Az a) reakcióegyenletben azt mutatjuk be, hogy a (80) általános képletű bifenil-vegyületek az (1) általános képletű imidazolnak a megfelelő (79) általános képletű halogén-metil-bifenil-vegyülettel az 1. reakcióvázlatban ismertetett általános eljárás szerint való reagáltatásával állíthatók elő.
A szükséges (79) általános képletű halogénezettmetil-bifenil-köztitermékeket a (81) és (82) általános képletű vegyületek Ullman kapcsolásával [Organic Reactions, 2, 6 (1944)] előállított (83) általános képletű köztitennék halogénezésével nyerjük. A halogénezést végezhetjük a (83) általános képletű vegyületnek inért oldószerben, például szén-tetrakloridban 1-6 órán át,
N-halogén-szukcinimid és egy iniciátor, például azobiszizobutironitril jelenlétében, visszafolyató hűtő alatt végzett forralásával (ezt a b) egyenletben mutatjuk be).
A c) reakcióegyenletben látható, hogy az olyan (83) általános képletű vegyületek, amelyekben R13 a 2'helyzetben helyezkedik el, azaz a (83a) általános képletű vegyületek, ugyancsak előállíthatók a J. Org. Chem., 41, 1320 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással, azaz 1,3-butadiénnek egy (84) általános képletű sztirolhoz való Diels-Alder addíciójával, majd a kapott (85) általános képletű köztitermék aromatizálásával.
Más eljárás szerint az olyan (83) általános képletű bifenil-prekurzorok, amelyekben R13 jelentése -COOH, valamint ezek (89) általános képletű észterei a d) reakcióegyenletben bemutatott módon állíthatók elő, amely reakcióegyenletben a kulcsfontosságú oxazolinvegyület szerepel közti termékként [A. I. Meyers és E. D. Mihelich, J. Am. Chem. Soc., 97, 7383 (1975)].
Továbbá, az e) reakcióegyenletben egy aril-cinkhalogenidnek egy halogén-benzonitrillel való, nikkellel katalizált kapcsolódását mutatjuk be, amely reakció termékeként kapott bifenilnitrilt ezután ismert eljárással hidrolizálva állítjuk elő a (88) általános képletű vegyületet.
A helyettesített bifenil-tetrazolok, olyan (83) általános képletű vegyületek, amelyekben R13 jelentése (A]6) képletű csoport, előállíthatók az olyan nitril rekurzorokból, amelyekben R13 jelentése -CN az 1. reakcióvázlat c) reakcióegyenletében és a 15. reakcióvázlat c) reakcióegyenletében ismertetett eljárásokkal.
A tetrazolok előállítására előnyös eljárás azonban a
15. reakcióvázlat a) és b) reakcióegyenleteiben ismertetett eljárás. A (90) általános képletű vegyületek előállíthatók trialkil-ón- vagy trifenil-ón-azidoknak a megfelelően helyettesített (83) általános képletű nitrilhez való 1,3-dipoláris cikloaddíciójával, amely az a) reakcióegyenlet szerint játszódik le. Az alkil megjelölés normál, 1-6 szénatomos alkilcsoportot és ciklohexilcsoportot jelent. Erre az eljárásra találhatunk példát az S. Kozima és mtsai., J. Organometallic Chemistry, 337 (1971) szakirodalmi helyen. A szükséges trialkil- vagy triaril-ón-azidokat a kereskedelmi forgalomban beszerezhető trialkil- vagy triaril-ón-kloridból nátrium-aziddal állítjuk elő. A trialkil- vagy triaril-ón-csoport savas vagy lúgos hidrolízissel távolítható el, és a tetrazol tritilcsoporttal védhető tritil-kloriddal és trietil-aminnal reagáltatva. így a (91) általános képletű vegyületet nyerjük. Ezt a vegyületet N-bróm-szukcinimiddel az előzőekben leírt módon brómozva, és dibenzoil-peroxiddal reagáltatva nyerjük a (92) általános képletű vegyületeket. Az (1) általános képletű vegyületnek megfelelően helyettesített benzil-halogeniddel az előzőekben ismertetett körülmények mellett való alkilezésével, majd ezt követően a tritilcsoportnak hidrolízissel való eltávolításával nyerjük a (80) általános képletű vegyületeket, amelyekben R13 jelentése tetrazolcsoport. A tetrazol egység védelmére a tritilcsoport helyett más védőcsoportok, például p-nitro-benzil- vagy 1-etoxietil-csoport is alkalmazható. Ezek a csoportok a tritil13
HU 211 317 A9 csoporthoz hasonlóan bevihetők és eltávolíthatók a Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, (1980) szakirodalmi helyen ismertetett járásokkal. A (93), (94) és (95) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése oxigénatom, kénatom, illetve >NR26, a 16. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő az (1) általános képletű imidazolnak a megfelelő (96) általános képletű benzil-halogeniddel való alkilezésével.
A találmány szerint alkilezőszerként alkalmazott (109) általános képletű halogén-metil-difenil-éterek a b) reakcióegyenletben bemutatott módon állíthatók elő. A (97) általános képletű fenolnak és egy halogénezett benzoesavnak a Russian Chemical Reviews, 43, 679 (1974) szakirodalmi helyen leírt módon végzett Ullman-éterkondenzációja révén a (101) általános képletű köztiterméket nyerjük. A (101) általános képletű vegyületet diazometánnal észterezve a (105) általános képletű vegyületet nyerjük, amelynek halogénezésével állítjuk elő a (109) általános képletű vegyületet. A halogénezést a (79) általános képletű vegyület előállításánál leírt módon végezzük. A (110) általános képletű difenil-szulfid és a (111) általános képletű difenil-amin a megfelelő (98) általános képletű tiofenolból vagy (99) általános képletű anilinből állítható elő ezzel az eljárással.
A (112) általános képletű tercier difenil-aminok a (100) általános képletű szekunder anilinekből állíthatók elő az előbbiekben ismertetett eljárással. Más eljárás szerint a (107) általános képletű vegyület a következő eljárások egyikével alkilezhető: 1. a (107) általános képletű vegyület közvetlen alkilezése R26L általános képletű vegyülettel, ahol L jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy tozilát; ezt a reagáltatást fázistranszfer reakció körülményei között és ultrahanggal végezzük, amint azt a Tetrahedron Letters 24, 5907 (1983) szakirodalmi helyen ismertetik, 2. a (107) általános képletű vegyületet 1-1,5 ekvivalens megfelelő aldehiddel és 0,5-5,0 ekvivalens nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatjuk oldószerben, például metanolban 25 °C hőmérsékleten, 3 és 6 közötti pH-n, 1-24 órán át, vagy 3. a (107) általános képletű vegyületet reduktíven amináljuk a megfelelő karbonsav és nátrium-bór-hidrid alkalmazásával, amint azt a J. Am. Chem. Soc., 96, 7812 (1974) szakirodalmi helyen ismertetik. A (108) általános képletű tercieramint ezután az előzőekben leírt módon halogénezve a (112) általános képletű vegyületet nyerjük.
A (73) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -CO-, a 17. reakcióvázlatban bemutatott módon az (1) általános képletű imidazolból alkilezéssel állíthatók elő a szükséges benzoil-benzil-halogenidek alkalmazásával. Például a (113) általános képletű észterek, amelyekben R13 jelentése 2-CO2CH3, az (1) általános képletű imidazolnak egy (114) általános képletű karbometoxi-benzoil-benzil-halogeniddel való reagáltatásával állíthatók elő. A (113) általános képletű észterek a megfelelő (116) általános képletű karbonsavvá hidrolizálhatók számos eljárással, köztük lúggal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal alkoholos vizes közegben, például metanol és víz elegyében 20 °C és az oldószerelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatva.
A (114) általános képletű karboalkoxi-benzoil-benzil-halogenideket a megfelelő toluil-benzol-prekurzornak benzilezéssel egybekötött halogénezésével állítjuk elő, amelyre számos, az előzőekben ismertetett módszert alkalmazhatunk. Például a (115) általános képletű 2-(4-metil-benzoil)-benzoátot N-bróm-szukcinimiddel benzoil-peroxiddal és szén-tetrakloriddal 2-48 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva érjük el a benzilezést és brómozást.
A 18. reakcióvázlatban látható módon a (73) általános képletű toluil-ketonok - amelyekben X jelentése -CO— számos egyéb ketonszármazékká alakíthatók tovább többek között olyanokká, amelyekben X jelentése NR25, R29O OR30, OCOR17 és OR14.
II \ / I I
-C- -c- -CH- -CA (73a) általános képletű ketonnak hidroxil-aminnal vagy megfelelően helyettesített hidrazinnal való reagáltatása révén nyerjük a szükséges (117) általános képletű oximokat és (118) általános képletű hidrazonokat. Alkoholokkal savas katalizátor jelenlétében a víz eltávolításával végzett reagáltatás révén a (119) általános képletű ketálokat nyerjük. Lítium-alumínium-hidriddel, fém-bór-hidriddel, cink és ecetsav elegyével vagy katalitikus hidrogénezéssel állíthatjuk elő a megfelelő (120) általános képletű alkoholokat, vagy a (121) általános képletű teljesen redukált metilén vegyületeket. A kapott alkoholok különféle anhidridekkel vagy sav-halogenidekkel bázis jelenlétében, oldószer jelenlétében vagy anélkül acilezhetők, így a megfelelő (122) általános képletű észtereket nyerjük. A (120) általános képletű alkoholok a megfelelő (123) általános képletű éterekké alakíthatók a fém-alkoxidnak alkil-halogeniddel, -meziláttal vagy -toziláttal megfelelő oldószerben való reagáltatásával vagy ásványi savval alkoholos közegben való reagáltatással, vagy az alkoholnak diazometánnal a G. Hilgetag és A. Martini, „Preparative Organic Chemistry”, John Wiley, New York, 355-368 (1972) szakirodalmi helyen ismertetett módon való reagáltatásával.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése -OCH2-, -SCH2- és -NHCH2-, a
19. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő.
Amint az a 19. reakcióvázlat a) reakcióegyenletében látható, a (124) általános képletű benzil-éter vagy (125) általános képletű metil-éter hidrolízisével a (126) általános képletű hidroxilszármazékot nyerjük, amelyet a megfelelő benzil-halogeniddel alkilezve a (127) általános képletű vegyületet nyerjük. Ha kiindulási anyagként a (125) általános képletű metil-étereket alkalmazzuk, a hidrolizálást 50-150 °C hőmérsékleten, 1-10 órán át végezhetjük 20-60%-os hidrogén-bromiddal vagy a metil-étereket 50-90 °C hőmérsékleten acetonitrilben 1-5 ekvivalens trimetil-szilil-jodiddal 10-50 órán át melegítve, majd vízzel kezelve. Végrehajthatjuk a hidrolízist továbbá 1-2 ekvivalens bór-tribromid metilén-kloridos oldatával való reagáltatással 10-30 °C hőmérsékleten 1-10 órán át, majd ezt követően vízzel
HU 211 317 A9 való kezeléssel vagy egy savval, például alumíniumkloriddal és 3-30 ekvivalens kéntartalmú vegyülettel, például tiofenollal, etánditiollal vagy dimetil-diszulfiddal metilén-kloridban 0-30 ’C hőmérsékleten 1-20 órán át végzett reagáltatással, majd ezt követően vízzel való kezeléssel. A (124) általános képletű vegyület hidrolízise elvégezhető a vegyületnek trifluor-ecetsavban 0,2-1 órán át visszafolyató hűtő alatt való forralásával, vagy megfelelő katalizátor, például 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel. A (126) általános képletű vegyület deprotonálását bázissal, például nátrium-metoxiddal vagy nátrium-hidriddel vagy hasonlókkal végezzük oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban szobahőmérsékleten majd ezt követően megfelelő benzil-halogeniddel 25 ’C hőmérsékleten 2-20 órán át végzett alkilezéssel nyerjük a (127) általános képletű étereket.
A (129) általános képletű szulfid a (45) általános képletű tiofenolból állítható elő az előzőekben a (127) általános képletű éternek a (126) általános képletű fenolból való előállítására leírtak szerint. A (45) általános képletű tiofenol előállítható például a (128) általános képletű benzil-szulfidnak nátriummal folyékony ammóniában való reagáltatásával.
A (130) általános képletű amint a c) reakcióegyenletben bemutatott módon állíthatjuk elő a (63) általános képletű anilinből, amely utóbbit a megfelelő az előzőekben ismertetett (3a) általános képletű p-nitro-származékból nyerünk redukálással. A reduktív aminálást a
13. reakcióvázlatban a (74) általános képletű vegyületek előállítására leírt módon végezhetjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése -CH=CH-, vagy -CH2CH2- vagy (A37) képletű csoport, a 20. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A (132) általános képletű cisz- vagy transz-sztilbén az (57) általános képletű aldehid és a (131) általános képletű foszforán közötti Wittig reakció révén állítható elő.
A (132) általános képletű sztilbén könnyen átalakítható a (133) általános képletű telített származékká, például alkalmazhatunk az átalakításra katalitikus hidrogénezést heterogén katalizátor, például szénhordozós palládium vagy szénhordozós platina alkalmazásával, vagy homogén katalizátor, például trisz-trifenil-foszfin-ródium-klorid alkalmazásával. A redukálást oldószeres közegben, például benzolban, tetrahidrofuránban vagy etanolban végezhetjük 25 ’C hőmérsékleten 9,8 1(^-29,6 104 Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában 1-24 órán át.
A (134) általános képletű ciklopropánt a (132) általános képletű sztilbénből állíthatjuk elő SimmonsSmith reagenssel a J. Am. Chem. Soc., 81, 4256 (1959) szakirodalmi helyen ismertetett módon, vagy a (132) általános képletű vegyületet metilén-dijodiddal és rézporral reagáltatva a J. Am. Chem. Soc., 101, 2139 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással, vagy a J. Am. Chem. Soc., 101, 6473 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett vastartalmú metilén-transzfer-reagenssel való kezeléssel.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése -CF2CH2-, -CF=CH-, -CH=CF-,
-CF=CF- vagy -CF2CF2-, a 21. reakcióvázatban ismertetett módon állítjuk elő.
A (137) és (140) általános képletű vinilén-fluoridokat SF4 vagy Et2NSF3 (DAST) megfelelő (15) vagy (138) általános képletű ketonnal való reagáltatásával állíthatjuk elő, amely ketonokban az Ar egység olyan metilcsoportot tartalmaz, amely átalakítható egy imidazol nitrogénhez kapcsolódni képes benzines halogeniddé, és Ar' egy ciano, nitro vagy észter helyettesítőt, vagy más olyan csoportot hordoz, amely később -CO2H, -NHSO2CF3 stb. csoporttá alakítható. Az elsőként képződő (136) és (139) általános képletű difluoretilének nempoláros oldószerben, például metilén-kloridban állíthatók elő, majd alumíniumoxid segítségével vinilén-fluoriddá alakíthatók, vagy közvetlenül alakíthatók telítetlen fluoriddá oly módon, hogy a reagáltatást poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban diglimben vagy N-metil-pirrolidonban végezzük ásványi sav jelenlétében. [Ezeket a reakciókat az a) és b) reakcióegyenletben mutatjuk be.] Az eljárások kísérleti végrehajtásának részletei a D. R. Strobach és G. A. Boswell J. Org. Chem., 36, 818 (1971) szakirodalmi helyen és (G. A. Boswell) a 3 413 321 és a 4 212 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásaiban találhatók.
Amint az a c) reakcióegyenletből látható, egy (141) általános képletű megfelelő benzoin ugyancsak átalakítható a (143) általános képletű 1,2-difluor-sztilbénné. A d) reakcióegyenletben látható módon egy megfelelő (144) általános képletű benzilszármazék DAST vagy SF4 alkalmazásával a (145) általános képletű tetrafluor-diaril-etilénné alakítható. A kísérleti körülményeket az Μ. E. Christy és mtsai J. Med. Chem., 20, (3), 421-430, (1977) szakirodalmi helyen ismertetik.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket,
R23
I amelyekben X jelentése -CON-, -CH2O-, -CH2S~, -CH2NH-, a 22. reakcióvázlatban ismertetett módon állíthatjuk elő.
Amint azt az előzőekben már ismertettük, a (10) általános képletű sav a megfelelő imidazolnak metil-4klór-metil-benzoáttal bázis, például kálium-karbonát jelenlétében poláros oldószerben, például dimetil-formamidban való alkilezésével, majd a kapott észter hidrolizálásával állítható elő. A (10) általános képletű vegyület a szükséges (146) általános képletű aminnal reagáltatva (az R13 csoportot adott esetben védeni kell, majd a védőcsoportot el kell távolítani róla), és diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) metilén-kloridban [J. R. Beek és mtsai., J. Am. Chem. Soc., 90, 4706 (1968)] vagy tozil-kloriddal piridinben [J. H. Brewster és C. J. Ciotti, Jr., J. Am. Chem. Soc., 77, 6214 (1955)] reagáltatva a (148) általános képletű vegyületté alakítható. Egy további eljárás, amellyel a (10) általános képletű karbonsav savkloriddá alakítható például a tionil-kloriddal való reagáltatás, majd aminnal vizes lúgoldatban (Schotten-Baumann reakciókörülmények) vagy szer15
HU 211 317 A9 vés oldószerben, savmegkötó anyag, például nátriumhidrogén-karbonát, piridin vagy trietil-amin jelenlétében való reagáltatás, vagy más olyan eljárás, amelyről ismert, hogy aromás savak és egy amin között amidkötés létrehozására alkalmas.
Azok a vegyületek, amelyekben X jelentése -CH2O-, -CH2S- vagy -CH2NH2-, előállíthatók a b) reakcióegyenlet szerint. A (149) általános képletű észtert redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel inért oldószerben redukáljuk, és az így keletkezett (150) általános képletű alkoholt tozil-kloriddal reagáltatjuk piridinben. így (151) általános képletű tozilátot nyerünk, amelyet bázis jelenlétében a megfelelő (152) általános képletű fenollal, (153) általános képletű tiofenollal vagy (146) általános képletű anilinnel reagáltatunk - R23 jelentése hidrogénatom így a (154), (155) vagy (156) általános képletű vegyületeket nyerjük. Itt is szükséges lehet, hogy az R13 csoportot megfelelő védőcsoporttal lássuk el, azonban a specifikus funkciós csoportok miatt szükséges módosítások, amelyek a szerves szintézisben jártas szakember számára ismertek, a találmány oltalmi körén belül esnek.
Más eljárás szerint az (150) általános képletű alkoholok a megfelelő halogenidekké alakíthatók, például SOC12, (COC1)2 stb. alkalmazásával és a kapott halogenid reagáltatható ezután fenollal, tiofenollal vagy anilinnel bázis jelenlétében. így az olyan kívánt vegyületeket nyerjük, amelyekben X jelentése -CH2O~, -CH2S-, illetve -CH2NH-.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -SO2NR23 vagy -NR23SO2-, a 23. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Amint az az a) reakcióegyenletben látható, a (157) általános képletű szulfonil-klorid-származék a (158) általános képletű anilinszármazékkal reagáltatható oldószerben savmegkötő anyag, például nátrium-hidrogén-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében vagy Schotten-Baumann-szerű reakciókörülmények mellett, így a (159) általános képletű vegyületeket nyerjük.
A (157) általános képletű szulfonil-klorid-származékok a megfelelő benzilszármazékok előzőekben leírt módon való szulfonálásával, majd ezt követően foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal való reagáltatásával állíthatók elő. Hasonló módon a (74) általános képletű anilin az előzőekben ismertetett módon reagáltatható a (160) általános képletű szulfonil-kloriddal, így a (161) általános képletű vegyületet nyerjük.
A 24. reakcióvázlatban a (80) általános képletű bifenilszármazékok furánanalógjait mutatjuk be. így a (162) általános képletű α-keto-észter [W. Wierenga és Η. I. Skulnick, J. Org. Chem., 44, 310 (1979)] vagy a megfelelő nitril (E=CN) könnyen alkilezhető ismert, már említett alkilezési eljárásokkal alkil-bromid-származék alkalmazásával a (163) általános képletű vegyületté. Ezt követően a (163) általános képletű vegyületről az alkén-egység oxidálással, például ozmium-tetroxiddal lehasítható [Fieser and Fieser, V. 1, 812. old. (Lemieux-Johnson oxidáció)], így a (164) általános képletű dikarboniltartalmú vegyületet nyerjük. Ásványi savakban, savas ioncserélő gyantával, POCl3/piridin rendszerben vagy trifluor-ecetsavanhidriddel katalitikus mennyiségű trifluor-ecetsav jelenlétében végzett ciklizálással a (165) általános képletű furánt (Z=O) nyerjük. A (164) általános képletű vegyületnek P4S]0 reagenssel való reagáltatásával például a megfelelő (165) általános képletű tiofént (Z=S) nyerjük. A (164) általános képletű vegyületnek aminnal benzolban visszafolyató hűtő alatt végzett forralásával, a víz azeotrópos eltávolításával vagy a víz abszorbeálására molekulaszűrőt alkalmazva a megfelelő (165) általános képletű pirrolt (Z=NRn) nyerjük. A (166) általános képletű vegyületek a (165) általános képletű vegyületekből állíthatók elő ismert, már leírt eljárásokkal.
Azokat a vegyületeket, amelyekben a terminális aromás gyűrű és a savas funkciós csoport között metiléncsoport ékelődik be, a 25. reakcióvázlat a) egyenlete szerint állíthatjuk elő. A (167) általános képletű észternek például lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálásával a (168) általános képletű alkoholt nyerjük. A (168) általános képletű vegyületet tionil-klorid révén (169) általános képletű kloriddá alakítjuk, majd azt az előbbiekben leírt módon cianid anionnal reagáltatva a (170) általános képletű nitrilt nyerjük. A (170) általános képletű vegyületek már leírt eljárásokkal a (171) általános képletű karbonsavakká hidrolizálhatók, vagy egy hidrogén-azid ekvivalenssel reagáltatva a (172) általános képletű tetrazolokká alakíthatók.
Azokat a vegyületeket, amelyekben R13 jelentése trifluor-metil-szulfonil-hidrazid savas funkciós csoport, a b) reakcióegyenletben ismertetett módon állítjuk elő. Azaz a (167) általános képletű észtert ismert hidrazonolízissel a (173) általános képletű hidraziddá alakítjuk, majd ezt triflinsavanhidriddel reagáltatva nyerjük a (174) általános képletű hidrazidokat.
Azokat a vegyületeket, amelyekben R13 jelentése adott esetben helyettesített 1,2,3-triazol, a 26. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő. Ennek megfelelően a (175) általános képletű észtert redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy diizobulilalumínium-hidriddel reagáltatva nyerjük a (176) általános képletű alkoholokat. Ezt mangán-dioxiddal vagy piridínium-klór-kromáttal oxidálva kapjuk a (177) általános képletű aldehideket. A kapott (177) általános képletű aldehidet nitro-metánnal katalizátor jelenlétében reagáltatva nyerjük a (178) általános képletű nitroetilén-származékot [R. M. Letcherés Μ. P. Sammes, J. Chem. Ed., 62, 262 (1985)]. A (178) általános képletű vegyületekből nátrium-aziddal való reagáltatás úján állítjuk elő a (179) általános képletű 1,2,3-triazolokat [N. S. Zefirov és mtsai, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1001 (1971)], amelyek már korábban leírt eljárásokkal átalakíthatók a (180) általános képletű vegyületekké.
A (177) általános képletű aldehidek átalak/thatók a (183) általános képletű helyettesített 1,2,3-triazolokká is, a (181) általános képletű szulfon-köztiterméken át [G. Beck, D. Günther Chem. Bér., 106, 2758 (1973)], majd azt nátrium-aziddal a (182) általános képletű 1,2,3-triazollá alakítva. Ezt követően standard műveletekkel állíthatjuk elő az olyan (183) általános képletű 1,2,3-triazolokat, amelyekben E jelentése-CN vagy-CO2RH. A (183)
HU 211 317 A9 általános képletű nitro-triazolok, amelyekben E jelentése ~NO2, előállíthatók az olyan (179) általános képletű triazolból, amely védőcsoportot nem tartalmaz (P=H) nitrálással [R. Hüttel, és mtsai., Chem. Bér., 88, 1586 (1955), C. L. Habraken és P. Cohen-Femandes J. Chem., Soc., 37 (1972)], vagy bróm-nitro-etilén-származékból nátrium-aziddal való reagáltatással [G. Kh. Khisamutdinov és mtsai., Zh. Org. Khim., 77, 2445 (1975)].
A fenti triazolokkal való műveletek végzése során számos védőcsoport alkalmazható, köztük a tritilcsoport. Ez a csoport könnyen bevihető a triazolnak trifenil-metil-bromiddal vagy -kloriddal inért oldószerben, például metilén-kloridban savmegkötő anyag, például trietil-amin jelenlétében való reagáltatásával. Később a tritilcsoport oly módon távolítható el, hogy a vegyületet savas közegben, például trifluor-ecetsav és víz elegyében, sósavas metilén-kloridban vagy ecetsav és víz elegyében keverjük vagy visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tritilcsoport eltávolítható hidrogénezéssel is nemesfémkatalizátor, például palládiumkatalizátor és hidrogén-gáz alkalmazásával.
A (190) általános képletű trifluor-metil-1,2,4-triazolok szintézisét a 27. reakcióvázlatban mutatjuk be. A (186) általános képletű sav-kloridot szakember számára ismert eljárásokkal alakíthatjuk a (187) általános képletű amiddá. Előnyös védőcsoport a 2-propionitril-csoport. (P jelentése -CH2CH2CN). így a (187) általános képletű vegyület, amelyben Pjelentése 2-propionitril-csoport, a (186) általános képletű vegyületből és β-amino-propionitrilből állítható elő Schotten-Baumann-reakciókörülmények mellett vizes bázist alkalmazva szerves oldószerben, hogy elősegítsük a (186) és (187) általános képletű vegyületek oldódását. A (187) általános képletű amid a (188) általános képletű amidrazonná alakítható foszfor-pentakloriddal vagy foszgénnel való reagáltatással, miáltal egy iminoilklorid keletkezik, amelyet feleslegben lévő hidrazinnal reagáltatunk. A (188) általános képletű amidrazont trifluorecetsavanhidriddel a (189) általános képletű trifluor-metil1,2,4-triazollá ciklizáljuk, majd brómozással, alkilezéssel és a védőcsoport előzőekben leírt eltávolításával a (190) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az aktuális R6 csoportok többféle eljárással, különböző módon vihetők be, amint azt a 28. reakcióvázlatban, ahol többféle imidazol-szerkezetet mutatunk be, bemutatjuk.
A bevitt R6 csoport változatlan formában megmaradhat, vagy a 28. reakcióvázlatban bemutatott módon szakember számára ismert módszerekkel további átalakítással megfelelő funkciós csoportokká alakítható.
A (201) általános képletű 2-alkenil-imidazolok a (199) általános képletű 2-alkil-imidazolok brómozásával, majd ezt követően hidrogén-bromid eliminálással állíthatók elő. A brómozást előnyösen a (199) általános képletű imidazol és N-bróm-szukcinimidnek inért oldószerben, például szén-tetrakloridban 25 ’C hőmérsékleten, 1-4 órán át tartó UV-besugárzásával végezzük. A (200) általános képletű bromid-köztiterméket bázissal, például DBU-val, trietil-aminnal vagy kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk, így a (201) általános képletű transz-2-alkenilimidazolokat nyerjük. A (203) általános képletű cisz-alkenil-származékokat a transz-alkenil-származékoknak ozmium-tetroxiddal és nátrium-perjodáttal való reagáltatásával kapott (202) általános képletű aldehidek Wittigreakcióba vitelével állítjuk elő.
Más eljárás szerint az R6 csoportokat bevihetjük úgy is, hogy a védett imidazolba vagy védett 2-metil-imidazolba fém helyettesítőt viszünk be, majd a megfelelő elektrofillel reagáltatjuk. Ezt az eljárást a 30. reakcióvázlat a) és b) reakcióegyenleteiben mutatjuk be. A kapott termékek (alkoholok, észterek, halogenidek, aldehidek, alkilek) alkalmasak arra, hogy szakember számára ismert eljárásokkal további feldolgozást hajtsunk végre. A fémhelyettesítőknek az imidazolokba való bevitelét a K. L. Kirk, J. Org. Chem., 43, 4381 (1978); R. J. Sundberg, J. Hét. Chem., 14, 517 (1977); J. V Hay és mtsai, J. Org. Chem. 38, 4379 (1973); B. Iddon, Heterocycles, 23, 417 (1985) szakirodalmi helyeken ismertetik.
A 2-metil-imidazol és a megfelelő elektrofil katalitikus mennyiségű sav vagy bázis jelenlétében való kondenzálásával [b) reakcióegyenlet] olyan termékeket nyerünk, amelyekben R6 jelentése alkenilcsoport [A. R. Katrizky (Ed.), „Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, 5. kötet, 431. oldal, Pergamon Press, N. Y., (1984)], ezek a termékek további feldolgozásra alkalmasak.
Különféle, a 2-helyzetben helyettesített imidazolokat állíthatunk elő védett 2-trimetil-szilil-imidazolnak megfelelő elektrofillel az F. H. Pinkerton és S. F. Thames, J. Hét. Chem., 9, 67 (1972) szakirodalmi helyen leírt módon való reagáltatásával, a kapott termék kívánt esetben további átalakításnak tehető ki. Más eljárás szerint az R6 helyettesítő bevihető 2-(metil-tio)imidazolok nikkel katalizátor jelenlétében Grignard-reagenssel való reagáltatásával, amint azt a 31. reakcióvázlatban bemutatjuk [E. Wenkert és T. W. Ferreira, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 840, (1982); E. Wenkert és mtsai, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 637 (1979) és H. Sugimura és H. Takei, Bull. Chem. Soc. Japan, 58, 664 (1985)]. A 2-(metil-tio)-imidazolok előállíthatók a 2 618 370 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be.
Amint azt a 32-35. reakcióvázlatokban bemutatjuk, az R8 csoport kialakítása a 3., 28. és 30b. reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal hajtható végre, vagy szakember számára ismert lánchosszabbítási eljárásokkal, amelyekben R8 egy reakcióképes terminális funkciós csoportot, például hidroxilcsoportot, halogénatomot, -CHO, -CO2R, -co2h, -ch=ch2, -nh2, -no2, -CN, -C=NH stb. csoportot hordoz, vagy degradációs
I
OR reakciókkal, például észternek savvá vagy alkilénnek aldehiddé való alakításával.
A hidroxi-metil-csoport a kicserélődéses reakcióban való részvételhez aktiválható tionil-kloriddal, foszforpentakloriddal vagy szén-tetraklorid és trifenil-foszfin elegyével való reagáltatással, amely reakciók során a megfelelő klórszármazék képződik. Hasonló reakciók révén nyerhető a bróm- vagy jódszármazék. Aktiválható a hidroxi-metil-csoport a megfelelő p-toluolszulfonát, me17
HU 211 317 A9 tán-szulfonát és trifluor-metánszulfonát származékok kialakításával is. A hidroxil-csoport fluorra cserélhető ki, különféle fluorozószerek, például DAST alkalmazásával, amint az a 32. reakcióvázlatban szerepel.
Ugyancsak a 32. reakcióvázlatban látható módon a hidroxil helyettesítőt hordozó vegyület a megfelelő (215) általános képletű tioecetsav-származékká alakítható [J. Y. Gauthier, Tét. Lett., 15 (1986)], majd hidrolízissel a (216) általános képletű tiolszármazék nyerhető.
A (17) általános képletű vegyület hidroxi-metilcsoportja mangán-dioxid vagy cérium-ammónium-nitrát alkalmazásával könnyen oxidálható aldehidcsoporttá. Az aldehidcsoportot tartalmazó vegyület lánchoszszabbítással járó reakciókba vihető, például Wittig és Wittig-Horner reakciókba, és végrehajthatók szénszén kötést kialakító reakciók Grignard és lítium reagenssel, valamint aktivált metiléncsoportokat tartalmazó vegyületekkel. Más eljárás szerint a hidroxi-metilcsoport közvetlenül sav funkciós csoporttá oxidálható, amely észterré és amidszármazékokká alakítható. Az észterek és amidok előállíthatók közvetlenül az aldehidekből mangán-dioxidos oxidálással nátrium-cianid és alkohol vagy amin jelenlétében [J. Am. Chem. Soc., 90, 5616 (1968) és J. Chem. Soc. (C), 2355 (1971)].
Amint az a 33. reakcióvázlatból látható, a (25) általános képletű vegyületen lévő klóratom dialkil-malonát anionnal cserélhető ki, így a megfelelő (217) általános képletű malonátszármazékot nyerjük. A (217) általános képletű malonátszármazékot nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal elszappanosítva a megfelelő disavat nyerjük, amelyet 120 °C hőmérsékleten melegítve dekarboxilezünk, így a megfelelő (218) általános képletű propionsavszármazékot nyerjük. Más eljárás szerint a (218) általános képletű propionsavszármazékok közvetlenül is nyerhetők a (217) általános képletű vegyületnek ásványi savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval visszafolyató hűtő alatt végzett forralásával. A (218) általános képletű szabad savat észterezhetjük különféle alkoholos közegekben katalitikus mennyiségű ásványi sav, például hidrogénklorid vagy kénsav jelenlétében végzett melegítéssel. Így a (219) általános képletű megfelelő észtereket nyerjük. Más eljárás szerint az észterek előállíthatok a (218) általános képletű szabad savnak és a megfelelő alkoholoknak kapcsoló reagens, például DDQ vagy EEDQ jelenlétében végzett reagáltatásával. A különféle mono- és diszubsztituált aminoknak hasonló reakcióba való vitele révén nyerjük a megfelelő (220) általános képletű amidokat. A merkaptánok hasonló reakciói útján nyerjük a megfelelő tioésztereket.
A 34. reakcióvázlatban látható módon a (25) általános képletű vegyületek klórcsoportját alkil-, aril- vagy aril-alkil-merkaptánok nátrium- vagy káliumsóival kicserélve nyerjük a megfelelő (221) általános képletű szulfidokat. A (222) általános képletű aminszármazékok a (25) általános képletű vegyületnek ammóniával vagy a megfelelő monoszubsztituált aminnal való kezelésével nyerhetők. Más eljárás szerint a klórcsoport nátrium-aziddal is kicserélhető, így az azidköztiterméket nyerjük, amelyet hidrogéngázzal nemesfém-katalizátor jelenlétében vagy redukálószerrel, például króm(II)-kloriddal redukálva nyerjük az olyan (222) általános képletű vegyületeket, amelyekben R10 és R” jelentése hidrogénatom [W. K. Warburton, J. Chem. Soc., 2651 (1961)].
Ez az amin azután alkil-halogenidekkel alkilezhető, vagy aldehidekkel és ketonokkal reduktíven alkilezhető, így a (222) általános képletű alkilszármazékokat nyerjük. A (222) általános képletű aminokat a megfelelő (224) általános képletű karizmátokká, (225) általános képletű szulfonamidokká, (226) általános képletű amidokká vagy (227) általános képletű karbamidszármazékokká alakíthatjuk szakember számára ismert, a 34. reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal. A (223) általános képletű nitroszármazékokat a (25) általános képletű vegyületnek nátrium-nitrittel vagy kálium-nitrittel való reagáltatásával állítjuk elő. A (228) általános képletű nitrátot a (25) általános képletű vegyületnek ezüst-nitráttal való reagáltatásával állítjuk elő [A. F. Fems és mtársai., J. Am. Chem. Soc., 75, 4078(1953)].
A (229) általános képletű tiopiridil-észter és megfelelő Grignard-reagens reagáltatásával a (230) általános képletű ketonokat nyerjük.
A 36. reakcióvázlatban látható módon, ha a (231) általános képletű imidazol a 4- és/vagy 5-helyzetben aldehid funkciós csoportot tartalmaz, ebből származékok képezhetők, például a (232) általános képletű hidrazonok. Fémorganikus reagensekkel, például Grignard reagenssel vagy alkil/aril-lítium reagenssel nyerhetjük a (233) általános képletű alkoholokat, amelyek alkohol-funkciós csoportja szakember számára ismert számos más funkciós csoporttá alakítható.
Az alkilláncban (236) képletű 4-[(2-metoxi)-fenil]piperazin-helyettesítőt tartalmazó (234) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő alkil-halogenidek alkilezésével, például a (237) általános képletű vegyületnek a (236) képletű piperazinszármazékkal oldószerben, például dimetil-formamidban, etanolban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban stb. savmegkötő anyag nélkül vagy savmegkötő anyag, például nátrium- vagy kálium-karbonát, DBU stb. jelenlétében való reagáltatásával, amint azt a 37. reakcióvázlatban bemutatjuk. Más eljárás szerint a (238) általános képletű karbonsavat a (236) általános képletű piperazinnal DCC jelenlétében kapcsoljuk vagy bármely más amidkötést képző reakcióval reagáltatjuk, amelyek szakember számára ismertek, így a (239) általános képletű vegyületet nyerjük. Az amidot például lítium-alumínium-hidriddel, Red-Al alkalmazásával (lítium-trisz(trimetoxi-etoxi)-alumínium-hidrid], diboránnal redukálva stb. nyerjük a (234) általános képletű vegyületeket.
Más megoldás szerint a (239) általános képletű vegyületek előállíthatók a (236) általános képletű nitrogén anionnak erős bázissal, például n-BuLi, t-BuLi alkalmazásával való kialakításával, majd a (240) általános képletű észterrel való reagáltatásával.
A 39. reakcióvázlatban bemutatott módon a (240) általános képletű észter előállítható a (238) általános képletű sav észterezésével, amely szakember számára ismert eljárás, vagy a (231) általános képletű aldehid
HU 211 317 A9 közvetlen oxidálásával nátrium-cianid és mangán-dioxid jelenlétében metanolos közegben [Corey, E. J. és mtsai., J. Am. Chem. Soc. (1968) 90, 5616]. A (231) általános képletű vegyületet nátrium-cianiddal, mangán-dioxiddal és ammóniával metanolban oxidálva a megfelelő (241) általános képletű amidot nyerjük [Gilman, N. W. Chem. Comm. (1971) 733],
A (240) általános képletű vegyület elszappanosításával a (238) általános képletű karbonsavat nyerjük.
A (231) általános képletű aldehidet a megfelelő (17) általános képletű alkoholból számos, szakember számára ismert módszerrel állíthajuk elő, köztük piridínium-klórkromát alkalmazásával (PCC), Swern módszerrel és cérium-ammónium-nitrátos (CAN) oxidálással.
Hasonló módon, a (16) általános képletű nem alkilezett hidroxi-metil-imidazol-származékokon végrehajthatók mindazok az előzőekben említett átalakítási reakciók, amelyek az alkilezett vegyületen végrehajthatók, így aldehidek, észterek, karbonsavak vagy karboxamidok nyerhetők.
A (231) általános képletű vegyület aldehid funkciós csoportja savas heterogyürűvé alakítható a 26. reakcióvázlatban bemutatott eljárással.
A 40. reakcióvázlatban azt mutatjuk be, hogy az imidazolok, különösen azok, amelyek elektronszívó helyettesítőket hordoznak, a 4-nitro-fluor-benzollal dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatva (245) általános képletű N-fenil-imidazolt adnak. Különösen könnyen játszódik le a reakció, ha a (242) általános képletű aldehidet, a (243) általános képletű észtert vagy a (244) általános képletű diésztert alkalmazzuk kiindulási anyagként. A nitrocsoport további átalakítási műveleteknek tehető ki, amint azt a 13. reakcióvázlatban bemutattuk.
A 41. reakcióvázlatban azt mutatjuk be, hogy a (246) általános képletű imidazol-4,5-dikarbonsav [amelyet az R. G. FargherésF. L. Pyman; J. Chem. Soc. (1919) 115, 217. szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állítunk elő], könnyen észterezhető a (247) általános képletű diészterré, majd ezután az előzőekben ismertetett eljárással alkilezve a (248) általános képletű terméket nyerjük. A diészter szelektív redukálásával állíthatjuk elő a (249) általános képletű 4-karbalkoxi-5-(hidroxi-metil)-imidazolt, redukálószerként nagy térkitöltésű reagenst, például lítium-tri-(terc-butoxi)-alumínium-hidridet alkalmazunk. A (248) és a (249) általános képletű észterek is elszappanosíthatók szakember számára ismert eljárásokkal.
A találmány szerinti vegyületeket és előállításukat a továbbiakban nem korlátozó példákban mutatjuk be közelebbről. A példákban, ha más megjelölés nem szerepel ’ megjelölésen °C-t, rész, illetve százalék megjelölésen tömegrészt, illetve tömegszázalékot értünk.
1. példa
Λ lépés
2-Butil-4-klór-l-(4-ciano-benzil)-5-(hidroxi-metil)imidazol előállítása
3,56 g (40 mmol, 1 ekvivalens), a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol 300 ml metanolban készült oldatához hozzácsepegtetünk 0,92 g nátrium (40 mmol, 1 ekvivalens) és 30 ml metanol reagáltatásával frissen előállított nátrium-metoxidot. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk róla, és a kapott üvegszerű anyagot 100 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az elegyhez hozzáadjuk 8,60 g (44 mmol, 1,1 ekvivalens) α-bróm-p-tolunitril dimetil-formamidban készült oldatát, és az így kapott elegyet éjszakán át nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 300 ml etil-acetát és 300 ml víz elegyében oldjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 2x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, bepároljuk, majd a kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gélen tisztítjuk. Eluensként hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 6,83 g menynyiségben az egyik regioizomert nyerjük fehér, szilárd anyag formájában.
Op.: 92,5-98,0 ’C;
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,65 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,13 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,30 (s, 2H), 4,46 (s, 2H),
2,49 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,59 (m, 2H), 1,28 (m, 2H),
0,84 (t, 3H, J = 7 Hz);
A CI6H18N3OC1 képlet alapján számított molekulatömeg 303,1138; a talált molekulatömeg 303,1124.
További eluálás során kapjuk a második regioizomert ugyancsak fehér, szilárd anyag formájában, ennek mennyisége 3,56 g.
A vegyület fizikai jellemzőit az I. táblázatban az első vegyületként ismertetjük.
Az alábbi táblázatban olyan köztitermékeket ismertetünk, amelyeket az 1. példa A lépése szerint a megfelelően helyettesített imidazol és benzil-halogenid kiindulási anyagok alkalmazásával állítottunk vagy állíthatnánk elő.
A (Bt) általános képletben
R1 | R6 | R7 | R8 | Op. (“O |
4-CN | n-butil | -CH2OH | Cl | 98,ΟΙ 00,0 |
4-NO2 | n-butil | Cl | -ch2oh | 56,8-59,5 |
4-NO2 | n-butil | -CH2OH | Cl | 114,5- 116,5 |
2-CN | n-butil | Cl | -ch2oh | 93,0-95,5 |
B lépés
2-ButiI-4-klór-l-(4-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)imidazol előállítása
3,0 g (9,9 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-l-(4-ciano-benzil)-5-(hidroxi-metil)-imidazol minimális mennyiségű kloroformban készült oldatához lassan hozzácsepegtetünk 3,60 ml (49 mmol, 5 ekvivalens) tionil-kloridot. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle, és a visszamaradó anyagot 200 ml toluolban szuszpendáljuk. A toluolt rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a műveletet a tionil-klorid nyomok teljes eltávolítására megismételjük. Ezután a kapott kloridot a lehetséges minimális mennyiségű dimetil19
HU 211 317 A9 szulfoxidban feloldjuk, és hozzáadjuk 2,90 g (59 mmol, 6 ekvivalens) nátrium-cianid 200 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához. Az oldatot éjszakán át nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá, és a vizes fázist 3x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gélen tisztítjuk. Eluensként hexán és etilacetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1,62 g halványsárga, szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 109,5-113,0’C;
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,70 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 10 Hz), 3,51 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz),
1,70 (m,2H), 1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS; M+ = 312/314;
A C17H]7C1N4 képlet alapján számított molekulatömeg: 312,1139, a talált molekulatömeg: 312,1126.
Az alábbiakban ismertetett köztitermékeket az 1. példa B lépése szerint a megfelelően helyettesített imidazolból és benzil-halogenidből állítottuk elő vagy állíthattuk volna elő.
A (fi,) általános képletben
R1 | R6 | R7 | R8 | Op. (’C) |
4-CN | n-butil | -CH2CN | Cl | (olaj)3 |
4-NO2 | n-butil | Cl | -ch2cn | 117,0-119 |
4-NO2 | n-butil | -ch2cn | Cl | (olaj? |
2-CN | n-butil | Cl | -ch2cn | (olaj)c |
3-CN | n-butil | Cl | -ch2cn | (olaj? |
aNMR (200 MHz, CDCl,) δ: 7,66 (d, 2H, J = 7 Hz),
7,12 (d. 2H. 2, J = 7 Hz), 5,15 (s, 2H), 3,69 (s, 2H),
2,56 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,62 (triplett triplettje, 2H,
J = 7,7 Hz), 1,33 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz); 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz); bNMR (200 MHz, CDC13) δ; 8,24 (d, 2H, J = 10 Hz),
7,18 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,20 (s, 2H), 3,67 (s, 2H),
2,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,64 (m, 2H), 1,34 (m, 2H),
0,85 (t, 3H, J = 7 Hz);
CNMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,80 (d, IH, J = 10 Hz),
7,64 (dublett dublettje, IH, J = 10,10 Hz), 7,53 (dublett dublettje, IH, J= 10,10 Hz), 6,74 (d, IH,
J = 10 Hz), 5,37 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,55 (t, 2H,
J = 7 Hz), 1,67 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,85 (t, 3H,
J = 7 Hz);
dNMR (200 MHz, CDC13) δ; 7,66 (d, IH, J = 7Hz),
7,54 (dublett dublettje, IH, J = 7,7 Hz), 7,33 (s,
IH), 7,25 (d, IH, J = 7 Hz), 5,25 (s, 2H), 3,56 (s,
2H), 2,61 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,69 (m, 2H), 1,35 (m,
2H), 0,91 (t, 3H, J = 7 Hz).
C lépés
2-Butil-]-(4-karboxi-benzil)-4-klór-imidazol-5ecetsav eló'állítása
0,5 g 2-butil-4-klór-l-(4-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-imidazolt és 12 n hidrogén-klorid és jégecet összesen 10 ml 1:1 arányú elegyét összekeverjük, és visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk. Ezután az oldószert rotációs bepárlón lepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot izopropanollal mossuk, majd szűrjük. Az anyalúgot flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 60 mg terméket nyerünk. Az oszlopot izopropanollal tovább mosva, majd az eluátum bepárlása után visszamaradó anyagot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kinyerve további 100 mg terméket nyerünk.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,90 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,12 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,30 (s, 2H), 3,08 (s, 2H),
2,50 (t, 2H, J = 7 Hz), l,49(m, 2H), 1,24 (m, 2H),
0,79 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C13H19C1N2O4 képlet alapján számított molekulatömeg 350,1033; a talált molekulatömeg 350,1066.
2. példa
A lépés
2-Butil-4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-ecetsav előállítása
7,08 g 2-butil-4-klór-5-(ciano-metil)-l-(4-nitrobenzil)-imidazolt 12 n hidrogén-klorid és jégecet öszszesen 175 ml 1:1 arányú elegyével keverünk, és az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyből az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a visszamaradó anyaghoz 300 ml vizet adunk. Néhány perc elteltével a termék kicsapódik, a csapadékot összegyűjtjük, és szárítjuk. így
7,35 g szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 207-210,0 ’C;
NMR (200 MHz, DMSO-de/CDCl·,) δ: 8,20 (d, 2H, J =
Hz), 7,22 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,28 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,64 (m, 2H), 1,34 (m,2H), 0,86 (t, 3H,J = 7Hz);
Elemzési eredmények a C16H18C1N3O4 képlet alapján:
számított: C 54,63% H5,16% N 11,94%;
talált: C 54,52% H 5,05% N 12,21%.
B lépés
2-Butil-4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-ecetsav-metil-észter előállítása
7,35 g (20,9 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-1 (4-nitro-benzil)-imidazol-5-ecetsav, 34,0 ml (105,4 mmol, 5 ekvivalens) 3,1 mol/literes dioxános hidrogén-klorid és 100 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 7,5 órán át forraljuk. Ezután az elegyről az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 300 ml metilén-klorid és 300 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyében vesszük fel. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 2x300 ml 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. így 5,43 g halvány rózsaszín, szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 97,5-100 ’C.
NMR (200 MHz. DMSO-d6) δ: 8,23 (d, 2H, J = 9 Hz),
7,33 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,73 (s, 2H),
3,40 (s, 3H), 2,66 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,53 (m, 2H),
1,22 (m, 2H), 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz);
A Cl7H20N3O4Cl képlet alapján számított molekulatömeg: 365,1140; a talált molekulatömeg: 365,1158.
A 2. példa B lépése szerinti eljárással, 2-butil-520
HU 211 317 A9 klór- l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-ecetsav kiindulási anyag alkalmazásával 2-butil-5-klór-l-(4-nitro-benzil)imidazol-5-ecetsav-metil-észtert állítjuk elő.
NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,23 (d, 2H, J= 10 Hz);
7,20 (d, 2H, J = 10 Hz); 5,21 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (s, 2H); 2,58 (triplett triplettje, 2H, J = 7 Hz); 1,32 (triplett kvadruplettje, 2H, J = 7 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz).
A Cl7H20ClN3O4 képlet alapján számított molekulatömeg: 356,1142; a talált molekulatömeg: 365,1132.
C lépés
2-Butil-4-klór-l-(4-amino-benzil)-imidazol-5-ecetsav-metl il-észter előállítása
5,00 g (13,7 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-1-(4nitro-benzil)-imidazol-5-ecetsav-metil-észter, 2,67 g (47,8 mmol, 3,5 ekvivalens) vas, 5,47 ml (95,3 mmol, 7 ekvivalens) jégecet és 250 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 5,5 órán át forraljuk. Ezután az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 300 ml vízzel meghígítjuk, ötször 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexán és etil-acetát 75:25 arányú elegyének alkalmazásával flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gélen tisztítjuk. így 4,53 g aranysárga olajat nyerünk, amely néhány napos állás után kikristályosodik.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 6,72 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,60 (d. 2H, J = 7 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,68 (m, 2H),
1,35 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS: M+= 335/337;
A C17H22N3O2C1 képlet alapján számított molekulatömeg: 335,1400; a talált molekulatömeg: 335,1407.
A következő köztitermékeket a 2. példa C lépése szerint a megfelelő nitro-köztitermékekből állítottuk elő.
A (B|) általános képletben
R1 | R6 | R7 | R8 | Op. (’C) |
4-NH2 | n-butil | -CH2CO2CH3 | Cl | (olaj)3 |
4-NH2 | n-butil | Cl | -OCOCH3 | (olaj)b |
4-NH2 | n-butil | Cl | -ch2oh | (olaj)c |
aNMR (200 MHz, CDC13) δ: 6,85 (d, 2H, J = 7Hz), 6,63 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,95 (s, 2H), 3,69 (s, 3H),
2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,59 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7.7 Hz), 0,86 (t, 3H,J = 7Hz);
bNMR (200 MHz, CDC13) δ: 6,74 (d, 2H, J = 10 Hz), 6,60 (d, 2H, J = 10 Hz), 4,97 (s, 2H), 4,95 (s, 2H),
3.56 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,86 (s, 3H), 1,64 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,33 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz);
CNMR (200 MHz, CDC13) δ: 6,80 (d, 2H, J= 10 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,43 (s, 2H),
2.56 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,56 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,26 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7.7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).
D lépés
2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-4-klórimidazol-5-ecetsav-metil-észter előállítása
500 mg (1,5 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-l-(4amino-benzil)-imidazol-5-ecetsav-metil-észter 10 ml kloroformban készült oldatát és 221 mg (1,5 mmol, 1 ekvivalens) ftálsavanhidrid 10 ml kloroformos oldatát elegyítjük. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, ekkor csapadékkiválás indul meg. 24 óra elteltével a kapott terméket kiszűrjük, minimális mennyiségű kloroformmal mossuk, és szárítjuk. így 400 mg szilárd, fehér anyagot nyerünk. Némi bepárlás után az anyalúgból további 220 mg terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja az első hozammal azonos módon 109,5-112,5 ’C. NMR (200 MHz, DMSO-d^ δ: 10,37 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71-7,50 (m, 5H), 6,96 (d, 2H, J= 10 Hz),
5,12 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J =
Hz), 1,52 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).
A karbonsav 1,000 n nátrium-hidroxiddal titrálva nátriumsót képez. Nagy felbontású MS vizsgálat eredménye: M-18 (H2O vesztés).
A C25H26C1N3O5 képlet alapján számított molekulatömeg: 465,1455; a talált molekulatömeg: 465,1440.
3. példa
A lépés
2-Butil-5-klór-]-(4-nitro-benzil)-iniidazol-4-ecetsav előállítása
4,48 g 2-butil-5-klór-4-ciano-metil-l-(4-nitro-benzil)imidazolt a megfelelő karbonsavvá alakítunk a 2. példa A lépésében leírt eljárással. 300 ml víz hozzáadásakor nem válik ki csapadék mindaddig, amíg a pH-t tömény ammónium-hidroxiddal 3 fölötti értékre nem álhtjuk. Ekkor az imidazol felszabadul hidrogén-klorid-sójából. A kicsapódott szilárd anyag amorf, a termék kiextrahálására 5x300 ml etil-acetátot alkalmazunk. A szerves fázisokat szárítjuk, majd bepároljuk. így 3,93 g sárga, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a terméket hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 3,06 g fehér, szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 138,0-139,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,25 (d, 2H, J = 10 Hz),
7,21 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,23 (s, 2H), 3,30 (s, 2H),
2,63 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,63 (triplett triplettje, 2H,
J = 7,7 Hz), 1,32 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C16H18C1N3O4 képlet alapján: számított: C 54,63% H5,16% N 11,94%;
talált: C 54,75% H 5,29% N 12,14%.
B lépés
2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-5-klórimidazol-4-ecetsav-metil-észter előállítása
Az A lépés szerinti 2-butil-5-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-4-ecetsavat a 2. példában leírt eljárás szerint 2-butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-5klór-imidazol-4-ecetsav-metil-észterré alakítjuk.
Op.: 150,5-152,5 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 13,00 (széles s, IH),
10,40 (s, IH), 7,87 (d, IH, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H,
J = 8 Hz), 7,71-7,52 (m, 3H), 7,02 (d, 2H, J =
HU 211 317 A9
Hz), 5,13 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,53 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,28 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7 Hz);
A C25H26C1N3O5H2O képlet alapján számított molekulatömeg: 465,1455; a talált molekulatömeg: 465,1460.
4. példa
A lépés
2-(n-Butil)-4-klór-5-metoxi-metil-l-(4-nitro-benzil)-imidazol előállítása
10,5 g (32,4 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4klór-5-hidroxi-metil-l-(4-nitro-benzil)-imidazol, 26 ml tömény kénsav és 300 ml metanol elegyét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot mintegy 300 ml vízben vesszük fel. Az elegy pH-ját 1 n nátrium-hidroxiddal 5-re állítjuk, és ezt a vizes elegyet 3x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban eltávolítjuk belőle az oldószert. így 11,57 g borostyánszínű olajat nyerünk.
NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 8,22 (d, 2H. J = 8Hz),
7,15 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,26 (s, 2H), 4,25 (s, 2H),
3,23 (s, 3H), 2,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,64 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,28 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a Cl6H20ClN,O3 (H2O)05 képlet alapján:
számított: C 55,41% H6,10% Cl 10,22%;
talált: C 55,21% H 6,22% Cl 9,92%.
B lépés
1-(4-Amino-benzil )-2-( n-butil)-4-klór-5-( metoximetil )-imidazol előállítása
11,22 g 2-(n-butil)-4-klór-5-metoxi-metil-l-(4-nitrobenzil)-imidazol 100 ml metanolban készült oldatához nitrogéngáz atmoszférában óvatosan hozzáadunk 1,0 g
10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Az oldaton 4 órán át hidrogéngázt buborékoltatunk keresztül, majd Celiten® szüljük, és az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk. így 9,23 g borostyánszínű olajat nyerünk. NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,99 (s, IH), 6,78 (dublett dublettje, 4H, J = 5,5 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,24 (s,
2H), 3,27 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,62 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,32 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz);
A C16H23C1N3O képlet alapján számított molekulatömeg: 307,1451; a talált molekulatömeg: 307,1460.
C lépés
2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-4-klór5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet 3,00 g (9,7 mmol, 1 ekvivalens) l-(4-amino-benzil)-2-(n-butil)-4-k]ór-5-(metoximetil)-imidazolból és 1,44 g (9,7 mmol, 1 ekvivalens) ftálsavanhidridből állítjuk elő a 2. példa D lépése szerinti eljárással. A feldolgozás után 1,71 g piszkosfehér port nyerünk, amelyet acetonitrillel mosunk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és szárítjuk. így 1,17 g fehér port nyelünk.
Op.: 165,5-166,5 °C;
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 13,01 (m, IH), 10,39 (s, IH), 7,87 (d, IH, J = 7 Hz), 7,75-7,46 (m. 5H).
7,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,16 (s, 2H), 4,30 (s, 2H),
3,20 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,54 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C24H26C1N3O4 képlet alapján:
számított: C 63,22% H 5,75% Cl 7.78%;
talált: C 63,54% H 5,76% Cl 7,58%.
Az 1. táblázatban bemutatott 5-18. példák termékeit a 2-4. példákban leírt eljárások szerint állítottuk vagy állíthatnánk elő a megfelelően helyettesített anilinszármazékok és a megfelelő anhidridek vagy sav-kloridok alkalmazásával. A kloroform helyett alkalmazhatunk más oldószereket, például benzolt vagy etil-acetátot.
1. táblázat
A (B2) általános képletben
A példa száma | R | R6 | R7 | R8 | Op. (’C) |
5. | (A4|) képletű csoport | n-butil | Cl | -CH2CO2CH3 | (olaj)3 |
6. | (A42) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 138,0-141,0 |
7. | (A43) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 184,0-186,0 |
8. | (A44) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 169,0-170,5 |
9. | (A45) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 172,0-173,5 |
10. | (A46) képletű csoport | n-butil | Cl | 0 II -CH2OCCH3 | 140,0-144,5 |
11. | (A47) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 129-131 |
12. | (A4g) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 119-121 |
13. | (A49) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 148-151 |
14. | (A50) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 159-160 |
15. | (A51) vagy (A52) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 175-176 |
HU 211 317 A9
A példa száma | R | R6 | R7 | R8 | Op. (’C) |
16. , | (A53) képletű csoport | n-butil | Cl | -CH2CO2CH3 | 199,0-200,0 |
17. | (A54) képletű csoport | n-butil | Cl | -CH2OCH3 | 173,5-177,0 |
18. | (A55) képletű csoport | n-butil | Cl | -CH2CO2CH3 | 151-153 |
18a. | (A56) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2och3 | üvegb |
aNMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,48 (széles s, IH), 7,87-7,61 (m, 2H), 7,5-7,04 (m, 8H), 6,69 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.98 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,40 <s, 2H). 2,56 (m, 2H). 1,48 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,72 (I, 3H, J = 7 Hz);
bNMR (200 MHz, DMSO-d^ δ: 11,40 (s, IH), 7.93 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,65 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,07 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,18 (s, 2H), 4,30 (s. 2H), 3,22 (s, 3H), 2,54 (t, 2H. J = 7 Hz), 1,53 (iripletl tripleltje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,31 (kvadrupletl triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,84 (I, 3H, J = 7 Hz).
19. példa
2-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-(4-karboxi-benzil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet 2-butil-4-klór-5-hidroximetil-1-(4-ciano-benzil)-imidazolból állítjuk elő a 2. példa A lépésében leírt módon.
NMR (200 MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ: 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,57 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,27 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz).
20. példa
5-Acetoxi-metil-2-butil-l-(4-karboxi-benzil)-4klór-imidazol előállítása
2,00 g (6,2 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-(4-karboxi-benzil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol, 1,46 ml (15,5 mmol, 2,5 ekvivalens) ecetsavanhidrid, 2,59 ml (18,6 mmol, 3 ekvivalens) trietil-amin és 50 ml tetrahidrofurán elegyét 3 napon át keverjük. Ezután az oldathoz 200 ml vizet adunk, és az elegyet további 0,5 órán át keverjük. Az elegy pH-ját ezután tömény hidrogén-kloriddal 5-re savanyítjuk, és az elegyet 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 2,47 g bama olajat nyerünk. A kapott 2,16 g terméket minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk, és 1,18 ml (1 ekvivalens) diciklohexil-amint (DCHA) adunk hozzá, majd az elegyet összekeverjük. Az oldatot éjszakán át hagyjuk lassan bepárolódni. A kapott 1,43 g DCHA sót 100 ml etil-acetátban felvesszük, és 3x100 ml 1 n hidrogén-kloriddal, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 670 mg sárga olajat nyerünk. NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 8,09 (d, 2H, J = 10 Hz),
7,05 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,98 (s, 2H),
2,58 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,82 (triplett triplettje, 2H,
J = 7,7 Hz), 1,33 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C18H2|C1N2O4 képlet alapján: számított: C 59,26% H 5,80% N 7,68%;
talált; C 58,89% H6,17% N7,39%;
A C18H2)C1N2O4 képlet alapján számított molekulatömeg: 364,1200; a talált molekulatömeg: 364,1167.
21. példa
2-Butil-4-klór-l-[4-(trifluor-metil-szulfonamido)benzil ]-imidazol-5-ecetsav-metil-észter előállítása 0,88 ml (5,2 mmol, 1 ekvivalens) triflinsavanhidrid 5 ml metilén-kloridban készült elegyét -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,74 g (5,2 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil- l-(4-amino-benzil)-4-klór-imidazol-5-ecetsav-metil-észter és 1,44 ml (10,4 mmol, 2 ekvivalens) trietil-amin 20 ml metilén-kloridban készült oldatához. Az oldatot 1 órán át -78 ”C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 24 óra elteltével a reakciót 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk, és az elegy pH-ját tömény hidrogén-kloriddal 5-re állítjuk, majd a vizes fázist 5x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyének alkalmazásával szilícium-dioxidgélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopra vitt nyerstermékből az 1:1 arányú hexán:etil-acetát oldatban 1,03 g kristályos termék képződik. Az anyalúg kromatografálásával további 1,03 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 154,0-157,0 ’C. A terméket 1 ekvivalens 1,000 n nátrium-hidroxiddal titrálhatjuk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,32 (d, 2H, J = 10 Hz),
6,91 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,15 (s, 2H), 3,62 (s, 3H),
3,46 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,56 (m, 2H),
1,26 (m, 2H), 0,72 (t, 3H, J = 7 Hz);
AC18H2]N3O4SF3C1 képlet alapján számított molekulatömeg: 467,0890; a talált molekulatömeg: 467,0872.
A 2. táblázatban szerepló 22-25. példa szerinti termékeket a megfelelően helyettesített l-(amino-benzil)imidazolból az előző példában ismertetett eljárással állítottuk vagy állíthattuk volna elő, amelyet követően esetenként szakember számára ismert észter-hidrolízist is alkalmazunk.
2. táblázat
A (B3) általános képletben
A példa száma | R1 | R6 | R7 | R8 | Op. (’C) |
22. | -NHSO2CF3 | n-butil | Cl | -CH2OH | |
23. | -NHSO2CF3 | n-butil | Cl | -ch2och3 |
HU 211 317 A9
A példa száma | R1 | R6 | R7 | R8 | Op. (’C) |
24. | -NHSO2CF, | n-butil | Cl | ch3 / -CH2OCH2CH | |
ch3 | |||||
25. | -nhso2cf3 | n-butil | Cl | -ch2co2h | (olaj)a |
aNMR (200 MHz. CDCl^ δ: 7,29 (d. 2H. J = 10 Hz). 6.64 (d. 2H. J = 10 Hz), 5,11 (s, 2H). 3.45 (s. 2H), 2,56 (I, 2H, J = 7 Hz), 1.60 (m. 2H), 1,30 (m, 2H). 0.85 (I, 3H, J = 7 Hz).
26. példa
2-Butil-4-klór-5-l( ]H-tetrazol-5-il)-metil]-]-[3(lH-tetrazol-5-il)-benzil]-imidazol előállítása 2,00 g (6,4 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-l(3-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-imidazol; 0,91 g 15 (17 mmol, 2,7 ekvivalens) ammónium-klorid, 1,11 g (17 mmol, 2,7 ekvivalens) nátrium-azid és 25 ml dimetil-formamid elegyét 80 ’C hőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az elegyet ezután szűrjük, és a szűrletről az oldószert rotációs bepárlón lepároljuk. 20 A visszamaradó anyagot 100 ml víz és 100 ml metilén-klorid elegyében oldjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist ismét 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény hidrogénkloriddal PH 3-ra savanyítjuk. A kicsapódott szilárd 25 anyagot összegyűjtjük, és szárítjuk. így 560 mg cím szerinti vegyületet nyerünk cserszínű szilárd anyag formájában. Op.: 254 ’C (sötétedik), 258 ’C (bomlik). A terméket 1.000 n nátrium-hidroxiddal titrálva pontosan a két sav-funkciós csoportnak megfelelő 30 fogyást kapunk.
NMR (200 MHz, DMSO-ó6) δ: 8,79 (d. IH, J = 7 Hz),
7.69 (s, IH), 7,53 (t, IH, J = 7 Hz), 7,10 (d, 1H,J =
Hz). 5,37 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,57 (t, 2H, J =
Hz). 1,53 (triplett triplettje, 2H, J = 7 Hz), 1,27 35 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7 Hz); 0,80 (t, 3H,
J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C17HI9C1NIO képlet alapján:
számított: C 51,19% H4,80%; 40 talált: C 51,04% H 4,69%.
27. példa
2-Butil-4-klór-5-[()H-tetrazol-5-il)-metil]-}-[4(lH-tetrazol-5-il fbenzil]-imidazol előállítása 45
A cím szerinti vegyületet 2-butil-4-klór-1 -(4-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-imidazolból állítjuk elő a 26. példában leírt eljárással. A kapott termék olvadáspontja 228 ’C (sötétedik), 229,0-230,0 ’C (bomlik).
A terméket 1,000 n nátrium-hidroxiddal titrálva pon- 50 tosan két sav-funkciós csoport jelenlétét állapíthatjuk meg.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,95 (d, 2H, J = 7 Hz),
7,13 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,23 (s, 2H),
2,53 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,50 (triplett triplettje, 2H, 55 J = 7,7 Hz), 1,26 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
Hz), 0,79 (t, 3H, J = 7 Hz), ÍR 3420 széles, 1930 széles, 740 cm'1;
A CI3H19CIN10 képlet alapján számított molekulatömeg: 398,1482; a talált molekulatömeg: 398,1509. 60
28. példa
2-Butil-4-klór-5-hidroxi-ntetil-l-(4-N-ftálimidobenzilfimidazol előállítása
0,49 ml (3,4 mmol, 1 ekvivalens) ftaloil-klorid és
0,95 ml (6,82 mmol, 2 ekvivalens) trietil-amin 500 ml metilén-kloridban készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 20 ml metilén-kloridban lévő 1,00 g (3,4 mmol, 1 ekvivalens) l-(4-amino-benzil)-2butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt. 11 nap múlva az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyének alkalmazásával szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 240 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, üvegszerű szilárd anyag formájában.
Op.: 65,0-73,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ (csak a legfontosabb csúcsok): 7,97 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,43 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,11 (d. 2H, J = 10 Hz), 4,50 (s, 2H), 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz);
A C23H22C1N3O3 képlet alapján számított molekulatömeg: 423,1349; a talált molekulatömeg:
423,1324.
29. példa
2-Butil-4-klór-1 -(4-N-ftalimido-benzil )-imidazol-5ecetsav-metil-észter előállítása
1,00 g 2-butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzilj4-klór-imidazol-5-ecetsav-metil-észter, 50 ml metanol és 3,6 ml 3,1 n dioxános hidrogén-klorid elegyét viszszafolyató hűtő alatt 6 napon át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetátban vesszük fel. A szerves fázist 2x100 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, majd 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexán és etil-acetát 75:25 arányú elegyének alkalmazásával szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 400 mg olajat nyerünk, amelyből a termék kikristályosodik. A kapott termék olvadáspontja: 141,5-143,0’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,92 (m, 2H), 7,80 (m,
2H), 7,43 (d. 2H, J= 10 Hz), 7,08 (d, 2H, J =
Hz), 5,17 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,62 (l, 2H, J = 7 Hz), 1,71 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,36 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,89 (t, 3H,J = 7Hz);
A C25H24CIN3O4 képlet alapján számított molekulatömeg: 465,1455; a talált molekulatömeg: 465,1440.
HU 211 317 A9
30. példa
2-Butil-4-klór-1-/4-/( N-trifluor-metánszulfonil )antranil-amido]-benzil}-imidazol-5-ecetsav-metilészter előállítása
1,00 g (2,98 mmol, 1 ekvivalens) metil-l-(4-aminobenzil)-2-butil-4-klór-5-imidazol-acetát, 0,86 g (2,99 mmol, 1 ekvivalens), a 003 836 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett N-(trifluor-metánszulfonilj-antranoil-klorid és 1,25 g (14,9 mmol, 5 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonát elegyét 50 ml metilén-kloridban keverjük (az elegybe a sav-kloridot adjuk utolsóként). 2,5 óra elteltével a reakcióelegyet szűréssel és az oldószemek vákuumban való eltávolításával feldolgozzuk. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 1,07 g halványsárga, kristályos anyagot nyerünk.
Op.: 151,0-152,0 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,32 (s, IH), 8,02 (d, IH,
J = 10 Hz), 7,79 (d, IH, J = 10 Hz), 7,56 (dublett dublettje, 2H, J= 10, 10 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,78 (dublett dublettje, IH, J = 10, 10 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,45 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,52 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,22 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,75 (t, 3H, J = 7 Hz).
A terméket 1,000 n nátrium-hidroxiddal titrálva pontosan egy sav-funkciós csoport jelenlétét állapíthatjuk meg.
Elemzési eredmények a C25H26C1F3N4O5S képlet alapján:
számított: C 51,15% H 4,46% N 9,54%;
talált: C 50,95% H 4,26% N9,67%;
A C25H26C1F3N4O5S képlet alapján számított molekulatömeg: 586,1264; a talált molekulatömeg: 586,1222.
37. példa
2-Butil-4-klór-l-/4-l (N-trifluor-metánszulfonil)antranil-amido]-benzil}-imidazol-5-ecetsav előállítása
400 mg (0,66 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-l{4-[(N-trifluor-metán-szulfonil)-antranil-amino]-benz il}-imidazol-5-ecetsav-metil-észtert 0,66 ml (0,66 mmol, 1 ekvivalens) 1,0 n nátrium-hidroxiddal 3 órán át keverünk nitrogéngáz atmoszférában. Az elegy pH-ját ezután 1,0 n hidrogén-kloriddal 5-re állítjuk, és a kicsapódott terméket összegyűjtjük, majd szárítjuk, így 120 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. Az NMR spektrum azt bizonyítja, hogy nincs jelen metil-észter. A tömegspektrum M-C02 csúcsot mutat.
A C23H24C1F3N4O3S képlet alapján számított molekulatömeg. 528,1209; a talált molekulatömeg: 528,1236.
32. példa
2-Butil-]-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-4-klórimidazol-5 -ecetsav e löd ll ítása A cím szerinti vegyületet 2-butiI-l-[4-(2-karboxibenzamido)-benzil]-4-klór-imidazol-5-ecetsav-metilészterből állítjuk elő a 31. példában ismertetett eljárással. Op.: 170,5-175 ’C.
A következő 3. táblázatban a 33-53. számú, a megfelelő anilinből és savkloridból a 30. és 31. példa szerinti eljárással előállított vagy előállítható vegyületeket ismertetjük.
3. táblázat
A (B2) általános képletben
A példa száma | R | R6 | R7 | R8 | Op. (’C) |
33. | (A57) képletű csoport | n-butil | Cl | -CH2CO2CH3 | (olaj)3 |
34. | (A58) képletű csoport | n-butil | Cl | -CH2CO2CH3 | |
35. | (A59) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 226-228 |
36. | (A60) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 153-156 (bomlik) |
37. | (A6!) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2oh | |
38. | (A62) képletű csoport | n-butil | H | -ch2co2ch3 | |
39. | (A63) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2oh | |
40. | (A64) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | |
41. | (A65) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | |
42. | (A66) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2oh | |
43. | (A67) képletű csoport | -CH3CH2CH=CH- | Cl | -ch2oh | |
44. | (A68) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2ococh3 | |
45. | (A69) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2ococh3 | |
46. | (A66) képletű csoport | n-butil | -CH2CO2H | Cl | |
47; | (A57) képletű csoport | n-butil | Cl | -CH2CO2H | |
48. | (A66) képletű csoport | n-butil | Cl | n-butil |
HU 211 317 A9
A példa száma | R | R6 | R7 | R8 | Op. CC) |
49. | (A67) képletű csoport | n-butil | -CH2CO2H | Cl | |
50. | (Abb) képletű csoport | n-butil | Cl | -CH2CO2H | |
51. | (A66) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | 74,0-79,5 |
52. | (A66) képletű csoport | n-butil | Cl | (A26) képletű csoport | 200,5-205,0 |
53. | (A66) képletű csoport | n-butil | Cl | (A26) képletű csoport | |
53A. | (A70) képletű csoport | n-butil | Cl | -CH2CO2CH3 | 188,5-189,5 |
53B. | (A66) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2oh | 99,0-102,5 |
53C. | (A66) képletű csoport | n-butil | H | -ch2oh | üveg8 |
“NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,69 (s, IH), 7,82 (s, IH), 7,75 (d, IH, J = 7 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,55 (d, IH, J = 7 Hz), 7,45 (t, IH, J = 7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,55 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,78 (t, 3H,J = 7Hz);
bNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 14,14 (széles s, IH), 13,12 (széless, IH), 7,98 (d, IH, J = 9Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,62(s, IH), 7,48 (d, IH, J = 9Hz), 7,31 (t, IH, J = 9 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,98 (t, IH, J = 9 Hz), 5,43 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,23 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,77 (t, 3H, J = 7 Hz).
54. példa A lépés
Etil-n-heptil-iniidát-hidrogén-klorid előállítása 30 g (0,24 mól) kaprilnitril 25 ml abszolút etanolban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 9,6 g (0,26 mól) hidrogén-klorid-gázt áramoltatunk át rajta. Az elegyet 7 napig 0 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd a viszkózus oldatot 250 ml vízmentes éterrel meghígítjuk. és a kicsapódott terméket durva üvegszűrőn való szívatással kiszűrjük, és éterrel bőségesen mossuk. Ezután a terméket a maradék oldószer eltávolítására vákuum alá helyezzük. A terméket nitrogéngáz atmoszférában 0 ’C hőmérsékleten tároljuk. 44%-os hozammal 22 g fehér, szilárd terméket nyerünk.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,40 (q, 2H, J = 7 Hz),
3,30 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 1,40-0,75 (m, 12H);
MS: 172 (M-Cl).
B lépés
2-Heptil-5-(hidroxi-inetil)-imidazol előállítása Nagynyomású reaktorba (bombába) 22 g (0,11 mól) etil-n-heptil-imidát-hidrogén-kloridot, 9,5 g (0,053 mól) 1,3-dihidroxi-aceton dimert és 60 g (3,5 mól) folyékony ammóniát helyezünk. A reaktort lezártjuk, és 70 ’C hőmérsékleten tartjuk 12 órán át. A kapott 24,7 g nyersterméket etil-acetát és etanol 10:1 arányú elegyének alkalmazásával 300 g szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 61%-os hozammal 12,7 g halványsárga, szilárd terméket nyerünk.
Op.: 82-84 ’C.
NMR (200 MHz, CDClVaceton-d^ δ: 6,75 (s, IH),
4,50 (s, 2H), 4,50-4,25 (széles s, 2H), 2,60 (t, 2H,
J = 8 Hz), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 8H),
0,95-0,75 (m, 3H);
MS: 196, 167 (M-Et), 149 (M-Et-H2O).
C lépés
4-Klór-2-heptil-5-hidroxi-metil-imidazol előállítása
10,0 g (51 mmol) 2-heptil-5-(hidroxi-metil)-imidazol 600 ml 1:1 arányú etanol: 1,4-dioxán elegyben készült oldatához hozzáadunk 7,9 g (59 mmol) N-klórszukcinimidet. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk róla, és a visszamaradó szilárd anyagot 300 ml etil-acetát és 300 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 12,4 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 60 ml 1:1 arányú etilacetát:hexán elegyből átkristályosítva 45%-os hozammal 5,7 g fehér, kristályos terméket nyerünk.
Op.: 134-140’C. .
NMR (200 MHz, CDC13/CD3OD) δ: 4,50 (s, 2H),
4,00-3,80 (széles s, 2H), 2,65 (t, 2H, J = 5Hz),
1,80-1,60 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,90-0,80 (m, 3H);
MS: 230.
D lépés
4-Klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazol előállítása
5,2 g (20,7 mmol) 4-klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)imidazol 100 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához hozzáadunk 4,3 g (31,1 mmol) vízmentes kálium-karbonátot, majd 5,4 g (24,9 mmol) 4-nitro-benzilbromidot. Az oldatot 3-5 órán át 65-70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 300 ml etil-acetátot és 300 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe töltjük. A vizes fázist 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 3x150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 9,0 g bama olajat nyerünk nyerstermékként. Ezt az olajat etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyének alkalmazásával 450 g szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk. így 1,3 g terméket nyerünk 17%-os összesített hozammal, a hozam az emléleti hozam 35%-a.
HU 211 317 A9
Op.: 110-115 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,20 (d, 2H, J = 5 Hz),
7,20 (d, 2H, J = 5 Hz), 5,35 (s, 2H), 4,45 (s, 2H),
3,10-3,00 (m, IH), 2,50 (t, 2H, J = 5 Hz), 1,751,50 (m, 2H), 1,40-1,10 (m, 8H), 0,90-0,75 (m,
3H);
MS: 365.
E lépés ]-(4-Amino-benzil)-4-klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
1,00 g (2,7 mmol) 4-klór-2-heptil-5-hidroxi-metil-l(4-nitro-benzil)-imidazol 30 ml etanolban és 5 ml jégecetben készült oldatához hozzáadunk 2,5 g (44,8 mmol) vasport. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva 20 percig keverjük. Ezután az oldatot lehűtjük, a vasat kiszűrjük belőle, és a szűrletet 150 ml etil-acetát és 150 ml 20%-os vizes kálium-karbonát között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 0,8 g sárgásnarancs olajat nyerünk. Az olajat etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyének alkalmazásával 25 g szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 80%-os hozammal 0,74 g sárgásnarancs olajat nyerünk.
NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 6.80-6,60 (ABq, 4H, J =
Hz, 32 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,75-3,60 (m, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 5 Hz), 1,75-1,65 (m, 2H),
1,30-1,15 (m, 8H), 0,90-0,80 (m, 3H);
MS: 335.
F lépés
4-Klór-2-heptil-5-hidroxi-metil-l-{4-[(N-trifluor)netá)iszÍtlfoiál)-antrauil-amido]-benzil/-imidazol előállítása
211 mg (0,63 mmol) l-(4-amino-benzil)-4-klór-2heptil-5-(hidroxi-metil)-imidazol 10 ml száraz metilénkloridban lévő oldatához 263 mg (3,1 mmol) vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 180 mg (0,63 mmol) N-(trifluor-metánszulfonil)-antranoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 10 g szilícium-dioxidgélen etil-acetát alkalmazásával flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 81%-os hozammal 298 mg halványsárga szilárd anyagot kapunk.
Op.: 90-95 ’C (bomlik).
NMR (200 MHz, CDC1,/CD3OD) δ: 7,75-6,80 (m,
8H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,50 (t, 2H, J =
Hz), 1,75-1,50 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 8H), 0,950,80 (m, 3H);
A tömegspektrumban a nyilvánvaló bomlás következtében nem észlelünk tömegiont; 424 (MNHSO2CF3-CH3).
55. példa
A lépés
Etil-3-metoxi-propil-imidát-hidrogén-klorid előállítása
Ezt a vegyületet az 54. példa A lépésében leírt eljárás szerint állítjuk elő 30 g (0,35 mól) 3-metoxipropionitrilből és 14,1 g (0,39 mól) hidrogén-kloridból 25 ml etanolban. így 64%-os hozammal 37,7 g terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
MS: 132 (M-Cl).
B lépés
5-Hidroxi-metil-2-(2-metoxi-etil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példa B lépése szerint állítjuk elő 36,7 g (0,22 mól) etil-3-metoxi-propil-imidátból, 19,7 g (0,11 mól) 1,3-dihidroxi-acetondimerből és 90 g (5,3 mól) folyékony ammóniából. így 41%-os hozammal 14,0 g piszkosfehér, szilárd anyagot nyerünk, amelynek kromatográfiás tisztítást követően olvadáspontja 100-107 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 6,70 (s, IH), 4,30 (s,
2H), 3,6 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,20 (s, 3H), 2,80 (t, 2H,
J = 5 Hz);
MS: 156.
C lépés
4-Klór-5-hidroxi-inetil-2-(2-nietoxi-etil)-iniidazol előállítása
Ezt a vegyületet az 54. példa C lépésében leírt eljárással állítjuk elő 13,5 g (81,7 mmol) 4-hidroxi-metil-2-(2-metoxi-etil)-imidazolból és 13,8 g (103 mmol) N-klór-szukcinimidből. így 29%-os hozammal 4,8 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 500 g szilícium-dioxid-gélen etil-acetát alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk.
Op.: 102-108 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13/CD3OD) δ: 4,50 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 2,9Ö (t, 2H, J = 5 Hz);
MS: 190.
D lépés
4-Klór-5-hidroxi-metil-2-(2-metoxi-etil)-l-(4-nitrobenzil)-intidazol előállítása
Ezt a vegyületet az 54. példa D lépése szerint állítjuk elő 4,3 g (22,6 g) 4-klór-5-hidroxi-metil-2-(2-metoxi-etil)-imidazolból. 30%-os összesített hozammal 2,2 g terméket nyerünk (a lépés elméleti hozama 60%). A kapott termék halványsárga szilárd anyag.
Op.: 91-95 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,15 (d, 2H, J = 8Hz),
7,20 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,45 (s, 2H),
3,60 (t, 2H. J = 5 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,15 (s. IH),
2,80 (t, 2H, J = 5Hz);
MS: 325.
E lépés ]-(4-Amino-benzil)-4-klór-5-hidroxi-metil-2-(2-metoxi-etil)-imidazol előállítása
Ezt a vegyületet az 54. példa E lépésében leírt módon állítjuk elő 2,2 g (6,75 mmol) 4-kIór-5-hidroximetil-2-(2-metoxi-etil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazolból és 6,7 g (120 mmol) vasporból. így 80%-os hozammal
1,6 g halványsárga, szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 164-167 ’C.
NMR (200 MHz, CDCIVCD3OD) δ: 6,80 (d, 2H, J =
HU 211 317 A9
Ί Hz), 6,65 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,25 (s, 3H), 2,8 (t, 2H, J = 5 Hz);
MS: 295.
F lépés l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-4-klór-5-hidroxi-metil-2-(2-metoxi-etil)-imidazol előállítása 150 mg (0,51 mmol) l-(4-amino-benzil)-4-klór-5hidroxi-metil-2-(2-metoxi-etil)-imidazol 12 ml acetonitriles oldatához hozzáadjuk 75 mg (0,51 mmol) ftálsavanhidrid 2 ml acetonitrilben készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt halványsárga csapadék képződik. Az elegyet 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, finom üvegszűrőn szívatással szűrjük, és a szilárd anyagot 2 ml hideg acetonitrillel. 2 ml kloroformmal, végül 2 ml éterrel mossuk. így 80%-os hozammal 180 mg halvány cserszínű szilárd anyagot kapunk.
Op.: 185-186 ’C (bomlik);
NMR (200 MHz, CDC13/CD3OD) δ: 8,05-6,95 (m, 8H), 5,30 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,25 (s, 3H), 2,8 (t, 2H, J = 5 Hz);
A C22H18C1N3O3 (M-2H2O) képlet alapján számított molekulatömeg: 407,1037; a talált molekulatömeg: 407,1031.
56. példa
4-Klór-5-hidroxi-metil-2-(2-metoxi-etil)-l-{4-[(Ntrifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-benzil}itnidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példa F lépésében leírt eljárással állítjuk elő 200 mg (0,68 mmol) l-(4-amino10 benzil)-4-klór-5-hidroxi-metil-2-(2-metoxi-etil)-imidaz ólból, 190 mg (0,68 mmol) N-(trifluor-metánszulfonil)antranoil-kloridból és 280 mg (3,3 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátból 5 ml acetonitrilben. így 81%-os hozammal 300 mg cserszínű, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a ter15 méket 20 g szilícium-dioxid-gélen etil-acetát és etanol 20:1 arányú elegyének alkalmazásával kromatografáljuk.
Op.: 75-95 ’C (lassan bomlik). A termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal egy foltot ad.
NMR (200 MHz, CDC13/CD3OD) δ: 8,00-6,80 (m,
8H), 5,15 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, J =
Hz), 3,15 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, J = 5 Hz).
A következő 4. táblázatban felsorolt vegyületeket az 54. példa D, E és az 54. példa F, vagy az 55. példa F lépése szerint állítjuk elő.
4. táblázat
A (B4) általános képletben
A példa sorszáma | R | R6 | Op. (’C) |
57. | (A66) képletű csoport | etil | (amorf, szilárd)3 |
58. | (A66) képletű csoport | i-propil | (amorf, szilárd)b |
59. | (A66) képletű csoport | n-butil | (amorf, szilárd)c |
60. | tA66) képletű csoport | n-pentil | (amorf, szilárd)0 |
61. | (A66) képletű csoport | ciklohexil-metilén | (amorf, szilárd)e |
62. | (A7 i ) képletű csoport | etil | 188-189,5 (szabad sav) |
63. | (A7 i ) képletű csoport | n-propil | 181,5-183 (szabad sav) |
64. | (A7]) képletű csoport | n-butil | 188,5-189,5 (Ma+só) |
65. | (A7i) képletű csoport | n-pentil | 170,5-171,5 |
66. | (A71) képletű csoport | n-hexil | 171-171,5 |
67. | (A7 i ) képletű csoport | n-heptil | 181-182 |
68. | (A7j) képletű csoport | ciklohexil | |
69. | (A71) képletű csoport | benzil- | |
70. | (A71) képletű csoport | 4-metoxi-benzil | 150-152 |
71. | (A7|) képletű csoport | ciklohexil-metilén | 175-177 |
aNMR δ: 8,05 (d, IH), 7,62 (d, 2H), 7,52 (d, IH), 7,30 (t, IH), 7,17 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 5,13 (s, 2H),
2,61 (kvart., 2H), 1,15 (t, 3H);
bNMR δ: 8,04 (d, IH), 7,63 (d, 2H), 7,51 (d, IH), 7,28 (t, IH), 7,13 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 5,14 (s, 2H),
3,11 (szept., IH), 1,11 (d, 6H);
CNMR δ: 8,05 (d, IH), 7,64 (d, 2H), 7,52 (d, IH), 7,30 (t, 55 IH), 7,17 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,66 (t,
2H), 1,53 (kvint., 2H), 1,28 (szext., 2H), 0,83 (t, 3H);
dNMR δ: 8,07 (d, IH), 7,68 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 6,93 (t, IH), 5,29 (s, 2H), 2,83 (t, 2H),
1,56 (m, 2H). 1,24 (m, 4H), 0.82 (t, 3H);
eNMR δ: 8,03 (d, IH), 7,61 (d, 2H), 7,51 (d, IH), 7,28 (t, 50 IH), 7,10 (m, 3H), 6,91 (t, IH), 6,78 (s, IH), 5,09 (s, 2H), 2,46 (d, 2H), 1,62 (m, 6H), 0,99 (m, 5H).
72. példa A lépés
5-Hidroxi-metU-2-merkapto-l-(4-nitro-benzil)-imidazot előállítása g (0,40 mól) 4-nitro-benzil-amin-hidrogén-klorid, 32,1 (0,17 mól) 1,3-dihidroxi-aceton dimer és
51,9 g (0,53 mól) kálium-tiocianát 250 ml n-butanol60 bán és 40 ml jégecetben készült elegyét szobahőmér28
HU 211 317 A9 sékleten 48 órán át erőteljesen keverjük. Ezután az elegyet szívatással szűrjük, a szilárd anyagot 3x300 ml vízzel, majd 3x300 ml éterrel mossuk, majd éjszakán át vákuumban szárítjuk. így 75%-os hozammal 70,9 g sárgás-cserszínű port kapunk.
Op.: 214-215’C (bomlik).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,25 (s, IH, D2O-val kirázva hiányzik), 8,20 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,90 (s, IH), 5,40 (s, 2H), 5,25 (t, IH, J = 5 Hz, D2O-val kirázva hiányzik), 4,15 (d, 2H, J = 5 Hz, s a D2O rázatban);
MS: 265.
B lépés
5-Hidroxi-meiil-2-metil-iio-l-(4-nitro-benzil)-imidazol előállítása
0,70 g (17,6 mmol) 60%-os ásványolajos nátriumhidridet 150 ml abszolút etanolhoz adagolva etanolos nátrium-etoxid-oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 3,9 g (14,7 mmol) 5-hidroxi-metil-2-merkapto-1-(4-nitro-benzil)-imidazolt, majd 5-10 perces keverés után 2,5 g (1,1 ml, 17,6 mmol) jód-metánt. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd rotációs bepárlón bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 500 ml etil-acetát és 250 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 250 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 150 ml vízzel, majd 150 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 4,1 g sárgásbarna, szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot etilacetátból átkristályosítva 64%-os hozammal 2,6 g halvány sárgásbarna port kapunk.
Op.: 160-162 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (d, 2H, J = 7 Hz),
7,30 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,95 (s, IH), 5,40 (s, 2H),
5,20 (t, IH, J = 5 Hz, D2O-val kirázva hiányzik),
4,40 (d, 3H, J = 5 Hz, s a D2O rázatban), 3,40 (s,
2H, monohidrát, δ 3,5 D2O-ban), 2,45 (s, 3H);
MS: 279.
C lépés l-(4-Amino-benzil)-5-hidroxi-metil-2-(metil-tio)imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet az 54. példa E lépése szerint állítjuk elő, 21 g (75,2 mmol) 5-hidroxi-metil2-metil-tio-l-(4-nitro-benzil)-imidazolból és 75 g (1,3 mól) vasporból. így 72%-os hozammal 13,5 g sárga, higroszkópos szilárd anyagot nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 6,90 (s, IH), 6,85-6,45 (q,
H, J = 5 Hz, 51 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,40 (s, 3H);
MS: 249.
D lépés
-[4-(2-Karboxi-benzamido )-benzil]-5-hidroxi-metil-2-( metil-tio )-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet az 55. példa F lépése szerinti eljárással állítjuk elő, de ebben az esetben a reagáltatást kloroformban végezzük, és a kiszűrt terméket kloroformmal és éterrel mossuk. Kiindulási anyagként 323 mg (1,3 mmol) l-(4-amino-benzil)-5-hidroxi-metil-2-(metiltio)-imidazolt és 192 mg (1,3 mmol) ftálsavanhidridet alkalmazunk. így 95%-os hozammal 488 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga por formájában.
Op.: 115-118 ’C (bomlik).
NMR (200 MHz, CDClj/DMSO-dg) δ: 9,80 (s, IH),
8,00-6,85 (m, 9H), 5,20 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,50 (s, 3H);
MS: 379 (M-H20).
73. példa
1- (4-( 2-Karboxi-benzamido)-benzil]-5-hidroxi-metil-2-metoxi-imidazol előállítása
A 72. példa C és D lépése szerinti eljárással, de a C lépés kiindulási anyagaként 5-hidroxi-metil-2-metoxil-(4-nitro-benzil)-imidazolt alkalmazva l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-5-hidroxi-metil-2-metoxi-imidazol állítható elő.
74. példa
A lépés
Transz-2-(trifluor-metánszulfonamido)-ciklohexánkarbonsav előállítása
Transz-2-amino-ciklohexánkarbonsav-etil-észterből [E. J. Moriconi és P. H. Mazzocchi, J. Org. Chem., 31, 1372 (1966)] a 21. példában leírt módon transz-2-(trifluor-metánszulfonamido)-ciklohexánkarbonsav-etil-észtert állítunk elő. A 2,59 g (8,55 mmol, 1 ekvivalens) nyersterméket 26,5 ml (26,5 mmol, 3,1 ekvivalens) 1,00 n nátrium-hidroxiddal visszafolyató hűtő alatt éjszakán át, nitrogéngáz atmoszférában forralva hidrolizáljuk. Ezután az elegyhez 100 ml vizet adunk, és pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk. A vizes fázist 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott kristályos, fehér, szilárd anyagot n-butil-kloridból átkristályosítjuk. így
1,71 g terméket nyerünk.
Op.: 114,5-118,5 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 12,47 (széles s. IH).
9,52 (széles s, IH), 2,35 (dublett dublettjének dublettje, IH, J= 10, 10,4 Hz), 2,10-1,13 (m, 9H); Elemzési eredmények a C8H12F3NO4S képlet alapján:
számított: C 34,91% H 4,39% N5,09%:
talált: C 34,73% H 4,22% N5,04%.
B lépés
2- Butil-4-klór-l-{4-[transz-2-(trifluormetánszulfonamido)-ciklohexánkarboxamido]-benzil}-itnidazol-5-ecetsav metil-észter és 2-butil-4klór-1 -{4-[cisz-2-(trifluor-metánszulfonamido)-ciklohexánkarboxamido ]-benzil}-imidazol-5-ecetsavmetil-észter előállítása
500 mg (1,82 mmol, 1 ekvivalens) transz-2-(trifluor-metánszulfonamido)-ciklohexánkarbonsav és
2,30 ml (31,5 mmol, 17,3 ekvivalens) tionil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-klorid felesleget vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot toluolban szuszpendáljuk. A toluolt rotációs bepárlón eltávolítjuk, és az eljárást a
HU 211 317 A9 tionil-klorid nyomok eltávolítására megismételjük. Az utolsó rotációs bepárlás után 460 mg fehér, kristályos sav-klorid terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk.
IR(cm-'): 1789.
530 mg (1,57 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-l(4-amino-benzil)-imidazol-5-ecetsav-metil-észter,
460 mg (1,57 mmol, 1 ekvivalens) transz-2-(trifluormetánszulfonamido)-ciklohexanoil-klorid és 400 mg (4,70 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonátot elegyítünk, és 20 ml kloroformban éjszakán át keverjük. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal 4-re állítjuk. A vizes fázist 3x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással 60:40 arányú hexán:etil-acetát elegy és 100%-os etil-acetát között kialakított gradiens alkalmazásával szilíciumdioxid-gélen tisztítjuk. így két izomert nyerünk, amelyek mindegyikét üvegszerű anyagként izoláljuk. A gyorsabban eluálódó termék a kisebb frakció, a cisz izomer, ennek mennyisége 170 mg, míg a lassúbb a nagyobb. 520 mg mennyiségű transz izomer. Transz-izomer: NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,18 (s,
IH). 7,42 (d. 2H, J= 10 Hz), 6,84 (d, 2H, J =
Hz), 6,47 (széles d, IH, J = 8 Hz), 5,07 (s, 2H),
3,72 (m, IH), 3,57 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (t, 2H,
J = 7 Hz), 2,24-1,12 (m, J = 13 Hz), 0,82 (t, 3H, J =
Hz);
Elemzési eredmények a C25H32C1F3N4O5S képlet alapján:
számított: C 50,63% H 5,44% N9,45%;
talált: C 50,64% H 5,44% N9,16%.
AC25H32C1F3N4O5S képlet alapján számított molekulatömeg: 592,1734; a talált molekulatömeg: 592,1731.
Cisz-izomer; NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,94 (s, IH),
7,42 (d, 2H, J= 10 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 10 Hz),
6,52 (széles d, 2H, J = 8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,75 (m,
IH), 3,63 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,56 (t, 2H, J =
Hz), 2,29-1,25 (m, 13H), 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C25H32C1F3N4O5S képlet alapján:
számított: C 50,63%c H 5,44%;
talált: C 49,87% H5,65%.
AC25H32C1F3N4O5S képlet alapján számított molekulatömeg: 592,1734; a talált molekulatömeg:
592,1689.
75. példa
A lépés
2-Butil-4,5-diciano-imidazol előállítása
42,66 g (257,8 mmol, 1 ekvivalens) etil-pentánimidát-hidrogén-klorid, 27,90 g (258,1 mmol, 1 ekvivalens) diamino-maleonitril és 400 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alatt, nitrogéngáz atmoszférában 48 órán át forraljuk és keverjük. Ezután az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk.
A visszamaradó anyagot etil-acetátban vesszük fel, és 7,62x10,16 cm-es florisil ágyon szűrjük át. Ezután az oldószert a reakcióelegyből vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot hexán és etil-acetát 60:40 arányú elegyének alkalmazásával szilícium-dioxid-gélen flashkromatográfiás eljárással kezeljük. így 16,59 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk. Analitikai célú mintát készítünk 3,03 g nyerstermékből átkristályosítással, amelyet éter és hexán elegyéből végzünk. így 1,55 g sárga, kristályos terméket nyerünk.
Op.: 108,0-109,0 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,86 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,77 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,41 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7 Hz); Elemzési eredmények a C9H10N4 képlet alapján:
számított: C 62,05% H 5,79% N 32,16%;
talált: C 62,28% H5,81% N 32,22%.
A tömegspektrum M-H csúcsot mutat.
A C9Hi0N4 képlet alapján számított molekulatömeg: 173,0827; a talált molekulatömeg; 173,0785.
B lépés
2-Butil-4,5-diciano-]-(4-nitm-benzil)-iniidazol előállítása
2-n-Butil-4,5-diciano-imidazolból az 1. példa A lépése szerint, 4-nitro-benzil-bromid alkilezószer alkalmazásával 2 n-butil-4,5-diciano-l-(4-nitro-benzil)imidazolt állítunk elő. Ezt a terméket olaj formájában nyerjük.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,29 (d, 2H, J = 10 Hz),
7,29 (d, 2H, J= 10 Hz), 5,36 (s, 2H), 2,67 (t, 2H,
J = 7 Hz), 1,70 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz),
1,36 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,86 (t.
3H, J = 7 Hz);
AC16H|5N5O2 képlet alapján számított molekulatömeg: 309,1225; a talált molekulatömeg: 309,1211.
C lépés l-(4-Amino-benzil)-2-butil-4,5-diciano-imidazol előállítása
2,00 g (6,5 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4,5-diciano-l-(4-nitro-benzil)-imidazol, 7,30 g (32,3 mmol, 5 ekvivalens) ón-diklorid-dihidrát és 13 ml etanol elegyét 70 ’C hőmérsékleten 50 percen át keverjük. A reakciót az elegynek jégre öntésével állítjuk le, majd az elegy pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk. A vizes elegyet 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd sűrű borostyánszínű olajjá pároljuk be. A kapott olajat szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk 75:25 és 70:30 közötti hexán/etilacetát gradiens alkalmazásával. így 330 mg sárga, kristályos terméket nyerünk.
Op.: 99,0-103,5’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 6,97 (d, 2H, J = 10 Hz),
6,68 (d, 2H, J= 10 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,69 (t, 2H,
J = 7 Hz), 1,72 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7Hz),
1,38 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,91 (t,
3H,J = 7Hz);
A C16H17N5 képlet alapján számított molekulatömeg: 279,1483; a talált molekulatömeg: 279,1489.
HU 211 317 A9
D lépés
2-Butil-4,5-diciano-l-{4-[(N-trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-benzil}-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet a 30. példában leírt módon állítjuk elő l-(4-amino-benzil)-2-butil-4,5-di-ciano-imidazol és N-(trifluor-metánszulfonil)-antranilsavklorid kiindulási anyagok alkalmazásával.
NMR (200 MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ: 7,98 (d, IH,
J = 7 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,62 (d, IH, J =
Hz), 7,47 (dublett dublettje, IH, J = 7,7 Hz), 7,24 (dublett dublettje, IH, J = 7,7 Hz), 7,15 (d, 2H, J =
7,7 Hz), 5,32 (s, 2H), 2,75 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,37 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz);
A C24H2]F3N6O3S képlet alapján számított molekulatömeg; 503,1348, a talált molekulatömeg: 530,1343.
76. példa
A lépés
1- [4-(N-benzil-amino)-benzil]-2-butil-4-klór-imidazol-5-ecetsav-metil-észter előállítása
1,00 g (3,0 mmol, 1 ekvivalens) l-(4-amino-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-ecetsav-metil-észter,
0,30 ml (3,0 mmol, 1 ekvivalens) benzaldehid, 4 Á porított molekulaszita (zagy készítéséhez elegendő mennyiségű) és 40 ml tetrahidrofurán elegyét éjszakán át keverjük. Másnap még 0,2 ml benzaldehidet és 1 g, 1 aktivitású savas Al2O3-t adunk hozzá, és a zagyot még 24 órán át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 10 ml metanolban oldjuk, és 0,19 g (3.0 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 24 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. így zöld olajat nyerünk, amelyet hexán és etil-acetát 70:30 arányú elegyének alkalmazásával szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk. így 740 mg terméket nyerünk olaj formájában.
NMR (200 MHz, CDC1,) δ: 7,42-7,24 (m, 5H), 6,74 (d. 2H, J = 7 Hz), 6,56 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,98 (s,
2H), 4,31 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,60 (t,
2H, J = 7 Hz), 1,67 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,35 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz);
A C24H28C1N3O2 képlet alapján számított molekulatömeg: 425,1868; a talált molekulatömeg: 425,1853.
B lépés
2- Butil-1-<4-/N-benzil-N-[2-(trifluor-metánszulfonamido)-benzoil]-atnino}-benzil>-4-klór-imidazol-5-ecetsav-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 30. példa szerint állítjuk elő, az A lépés termékéből.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,59 (d, IH, J = 10 Hz),
7,33-7,16 (m, 6H), 6,89 (d, 2H, J = 10 Hz), 6,76 (d,
2H, J= 10 Hz), 6,93-6,70 (m, 2H), 5,12 (s, 2H),
5,02 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,47 (t, 2H,
J = 7 Hz), 1,64 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7Hz),
1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,88 (t,
3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C32H32C1F3N4O5S képlet alapján:
számított: C 56,76% H 4,76% N8,27%;
talált: C 56,64% H4,90% N7,98%.
77. példa
A lépés
2-n-Butil-4-klór-5-metoxi-metil-j-(N-metil-4-amino-benzil)-lmidazol előállítása
10,94 g l-(4-amino-benzil)-2-n-butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol és 150 ml etil-formiát elegyét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etil-formiátfelesleget vákuumban eltávolítjuk, és újabb 150 ml adagolása után az elegyet éjszakán át ismét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etil-formiát felesleget ismét vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyének alkalmazásával szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 9,52 g aranyszínű olajat nyerünk, amely néhány napos állás alatt lassan kikristályosodik. A kapott 9,40 g (28 mmol, 1 ekvivalens) olajat tetrahidrofuránban oldjuk, és 84,0 ml (84 mmol, 3 ekvivalens) 1 mol/literes tetrahidrofurános LAH-t adunk hozzá nitrogéngáz atmoszférában fecskendővel. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a Fieser and Fieser, I. kötet, 584. oldal szakirodalmi helyen leírt eljárással (Steinhardt eljárás) feldolgozzuk. így 8,47 g narancsszínű olajat nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 6,84 (d, 2H, J = 10 Hz),
6,55 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,02 (s, 2H), 4,26 (s, 2H),
3,27 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,58 (t, 2H, J = 7Hz),
1,67 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,35 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C17H24C1N3O képlet alapján: számított: C 63,44% H 7,52% N 13,06%;
talált: C 63,60% H7,61% N 12,86%.
B lépés
2-n-Butil-4-klór-5-metoxi-metil-1 -[4-(N-metil-2karboxi-3,6-diklór-benzamid)-benzil]-iniidazol előállítása
2,00 g (6,2 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-4-klór-5metoxi-metil-l-(N-metil-4-amino-benzil)-imidazol és 1,35 g (6,2 mmol, 1 ekvivalens) 3,6-diklór-ftálsavanhidrid elegyét a 2. példa D lépésében leírt módon reagáltatjuk. így 2,37 g terméket nyerünk fehér por formájában.
Op.: 120,0-123,5 °C.
Az NMR spektrum (DMSO-d6) a konformációs izomerek 7:2 arányú elegyének jelenlétét mutatja.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (csak a nagyobb komponens): 14,25 (m, IH), 7,76-6,85 (m, 6H), 5,09 (s,
2H), 4,18 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,37 (t, 2H, J =
Hz), 1,38 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,21 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,77 (t, 3H,
J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C25H26C13N3O4 képlet alapján:
számított: C 55,72% H 4,86% Cl 19,74%;
talált: C 55,48% H 4,88% Cl 19,77%.
HU 211 317 A9
78. példa
A lépés
2-n-Butil-]-(4-karbometoxi-benzil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása
17,6 g 2-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-l-(4-karboxi- 5 benzil)-imidazol, 500 ml metanol és 50 ml tömény kénsav elegyét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a jégbe hűtött oldathoz 100 g káliumkarbonátot adagolunk óvatosan. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd az oldatot vákuumban lepárol- 10 juk róla, és a visszamaradó anyagot 1 liter vízben oldjuk. A vizes elegyet ezután 3x400 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert. így 15,2 g olajat kapunk. 15
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8,46 (d, 2H, J = 9 Hz),
7,68 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,82 (s, 2H), 4,80 (s, 2H),
4,37 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,02 (t, 2H, J = 7Hz),
2,01 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,77 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,33 (t, 3H, J= 20 7 Hz);
Elemzési eredmények a ClgH23ClN2O3 képlet alapján: számított: C 61,62% H 6,61% N 7,99%;
talált: C 61,79% H 6,78% N7,82%.
B lépés
2-n-Butil-l-<4-karboxi-benzil)-4-klór-5-(metoxinietil)-imidazol előállítása
15,2 g (43,3 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-l-(4-karbometox i-benzil )-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol, 30 130 ml (65,0 mmol, 1,5 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid, 10 ml víz és 50 ml metanol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 300 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-ját tömény 35 hidrogén-kloriddal 4-re állítjuk, és ezt a vizes elegyet 3x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket hexán és butil-klorid elegyéből átkristályosítjuk. így 9,6 g 40 szilárd, fehér terméket nyerünk.
Op.: 126,5-127,5 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,95 (széles s, IH),
7,93 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,30 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,50 (t, 2H, J = 45
Hz), 1,49 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,80 (t, 3H,
J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C17H21C1N2O3 képlet alapján: 50 számított: C 60,62% H 6,29% N 8,32%;
talált: C 60,89% H6,10% N 8,03%.
C lépés
2-n-Butil-1-(4-[N-(2-karboxi-fenil)-karboxaniido]benzil}-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása 6,00 g (17,8 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-l-(4-karboxibenzil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol, 13,0 ml (178 mmol, 10 ekvivalens) tionil-klorid és 100 ml kloroform elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot toluolban oldjuk. Az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a toluolos oldást és bepárlást addig ismételjük, míg a tionil-kloridot teljesen eltávolítjuk. így 6,0 g sav-kloridot nyerünk borostyánszínű gumi formájában. IR (cm-1): 1776, 1745.
0,737 g (5,36 mmol, 1 ekvivalens) antranilsavat
10,75 ml (10,7 mmol, 2 ekvivalens) 1,000 n nátrium-hidroxidban és 100 ml vízben oldunk, és jégbe hűtjük. 1,91 g (5,36 mmol, 1 ekvivalens) az előzőekben említett sav-kloridot 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és csepegtetőtölcsérből lassan hozzácsepegtetjük a lehűtött, kevert antranilsavoldathoz. A következő napon még 74 mg (0,536 mmol, 0,1 ekvivalens) antranilsavat adunk az elegyhez, hogy a reakciót teljessé tegyük. 1,5 óra elteltével az oldatot 1 n hidrogén-kloriddal pH 5-re savanyítjuk, és 1x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 3x50 ml vízzel, majd 1x50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert. így 2,28 g barna, üvegszerű anyagot nyerünk. Ezt az üvegszerű anyagot minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk, és 1 ekvivalens diciklohexil-amint (DCHA) adunk hozzá. A só nem kristályosodik ki, ezért az oldatot szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással kezeljük, eluensként 100% etil-acetát és 1:1 arányú etil-acetát:izopropanol elegy közötti gradienst alkalmazunk. így 1,44 g olajat nyerünk. Ezt az olajat 100 ml etil-acetátban és minimális mennyiségű metanolban oldjuk, majd 2x50 ml 1 n hidrogén-kloriddal mossuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. így 0,52 g borostyánszínű olajat nyerünk. NMR (200 MHz, CDClj) δ: 12,53 (s, IH), 8,91 (d, IH, J =
Hz), 8,23 (d, IH, J = 7 Hz), 8,08 (d, 3H, J = 7Hz),
7,62 (t, IH, J = 6 Hz), 7,11 (t, 2H, J = 7 Hz), 5.30 (s,
2H), 4,30 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,72 (t, 2H, J = 7 Hz),
1,72 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,31 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz); Elemzési eredmények a C25H25C1NjO (H2O), 5 képlet alapján:
számított: C 59,81% H 5,85% Cl 7,36%;
talált: C 59,78% H 6,38% Cl 7,51%.
A következő 5. táblázatban a 78. példa szerint és szakember számára ismert eljárásokkal előállított vagy előállítható vegyületeket mutatunk be.
5. táblázat
A (B5) általános képletben
A példa száma | R6 | R7 | R8 | R | Op. (’C) |
79. | n-butil | Cl | -CHiOCHj | (A72) képletű csoport | (>300)a |
80. | n-butil | Cl | -ch2och3 | (A7j) képletű csoport | (üveg)b |
81. | n-butil | Cl | -ch2och3 | (A74) képletű csoport | (fehér, syilárd anzag)c |
HU 211 317 A9
A példa száma | R6 | R7 | R8 | R | Op. (’C) |
82. | n-butil | Cl | -CH2OCH3 | (A75) képletű csoport 1 -izomer | 149-152 |
83. | n-butil | Cl | -ch2och3 | (A76) képletű csoport 1-izomer | 134,5-136,0 |
84. | n-butil | Cl | -ch2och3 | (A77) képletű csoport |
aNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8,01 (d, 2H, J =
Hz), 7,17 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,31 (s, 2H), 4,27 (s,
2H), 3,18 (s, 3H), 2,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,50 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,21 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz);
bNMR (200 MHz, CDC13) δ: 11,52 (s, 2H), 8,55 (d,
IH, J = 7 Hz), 8,0 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,41 (t, IH, J =
Hz), 7,14 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,04 (d, IH, J =
Hz), 5,30 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,73 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,68 [triplett triplettje (széles), 2H], 1,29 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,81 (t, 3H,J = 7Hz);
CNMR (200 MHz, CDC13) δ: 12,05 (s, IH), 8,88 (d,
1H, J = 7 Hz), 8,23 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,11 (d, 1H,
J = 7 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,25-7,11 (m, 3H),
5,29 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,62 (t, 2H,
J = 7 Hz), 1,63 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz),
1,26 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,75 (t,
3H, J = 7Hz);
IR (cm-1): 1621,753.
85. példa
A lépés
4'-Metil-bifenil-3-karbonsav-metil-észter előállítása
25,2 g 3-jód-benzoesav-metil-észter és 21,0 g 4-jódtoluol kevert oldatához nitrogéngáz atmoszférában részletekben 1 óra alatt hozzáadunk 30,3 g rézport. Mikor a réznek mintegy harmadát beadagoltuk, a reakció megkezdődik, és a hőmérséklet spontán módon 240 'C-ra emelkedik. Az elegyet hagyjuk 210 °C hőmérsékletre hűlni, és a maradék réz hozzáadásának időtartamán és azt követően 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és benzol oldószer alkalmazásával leszűrjük. A kapott szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket szilícium-dioxid-gél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 50-100% között változó benzol/hexánt alkalmazunk, majd az eluátumot desztilláljuk. így 7,60 g 4'-metil-bifenil-3-karbonsav-metil-észtert nyerünk színtelen olaj formájában. A kapott termék forráspontja 114-115 °C/3,33 Pa.
NMR (200 MHz. CDC13) δ: 8,27 (széles s, IH), 7,99 (d, IH), 7,77 (d, IH), 7,50 (t, IH), 7,39 (A2B2, 4H),
3,94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
A fenti eljárás alkalmazásával a (B6) és a (B7) képletű kiindulási anyagokat állítottuk elő.
(B6) képletű vegyület
NMR (200 MHz, CDC13) δ; 7,78 (d, IH), 7,46 (d, IH),
7,35 (t, 2H), 7,19 (s, 4H), 3,64 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
(ő7) képletű vegyület
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,80 (dublett dublettje,
IH), 7,57 (duplett triplettje, IH), 7,41 (m, 2H), 7,19 (s, 4H), 2,37 (s, 3H).
Más eljárás szerint a 4'-metil-bifenil-2-karbonsav10 metil-észter [a) vegyület] és a 4'-metil-bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észter előállítható az A. Meyers által leírt ötlépéses eljárással, amelyet az alábbiakban ismertetünk.
1. lépés
2-Metoxi-benzoil-klorid előállítása
500 ml-es gömblombikba töltött 30 g 2-ánizssavhoz 50 ml tionil-kloridot csepegtetünk. A tionil-klorid adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmér20 sékleten 18 órán át keverjük. Ezután a tionil-klorid felesleget kidesztilláljuk, és a visszamaradó folyadékot vákuumban desztilláljuk (82 ’C/93,33 Pa). 32 g kívánt 2-metoxi-benzoil-kloridot nyerünk színtelen folyadék formájában.
256
2. lépés
4,4-Dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-oxazolin előállítása 20 g 2-amino-2-metil-l -propanolt 100 ml metilénkloridban oldunk, és az elegyet jégbe hűtjük. Ezalatt
17 g, az 1. lépés szerint előállított 2-metoxi-benzoilkloridot csepegtetőtölcsérbe helyezünk, 50 ml metilénkloriddal meghígítjuk, és a fenti oldatba csepegtetjük. A sav-klorid adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük.
Ezután a reakcióelegyet az oldószer eltávolítására bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot vízzel eldörzsöljük, kiszűrjük, és vízzel mossuk.
A kapott szilárd anyagot vákuumban szárítva 20,5 g 40 színtelen, könnyű, szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot 200 ml-es gömblombikba helyezzük, és 22 ml tionil-kloridot adunk hozzá lassan, oldószer alkalmazása nélkül. Az adagolás kezdetén a reakció heves, de kézben tartható. A tionil-klorid adagolás befejezése után a sárga reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml éterbe öntjük, és a kapott szilárd anyagot kigyűjtjük, és éterrel mossuk. A szilárd anyagot 100 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid adagolásával 10-re állítjuk. A vizes oldatot észterrel háromszor extraháljuk, az egyesített észteres fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így fehér, szilárd anyag . formájában 18 g terméket nyerünk.
Op.: 70-72 ’C.
3. lépés
2-(4'-Metil-bifenil-2-il)-4,4-dimetil-oxazolin előállítása
2,5 g magnéziumból és 13 ml 4-bróm-toluolból
200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4-metil-fenil
HU 211 317 A9
Grignard-reagenst készítünk. A Grignard-reagenst hozzáadjuk 10 g, a 2. lépés szerint előállított termék 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz 200 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A vizes oldatot ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumok bepárlásával kapott nyersterméket szilícium-dioxid-gél oszlopon hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyének alkalmazásával flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 11,8 g kívánt terméket nyerünk színtelen folyadék formájában.
4. lépés
4'-Metil-bifenil-2-karbonsav előállítása g, a 3. lépés szerint előállított termék és 200 ml
4,5 n-hidrogén-klorid elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ez idő alatt a kívánt tennék barnás, a reakcióelegy felszínén úszó folyadékként elkülönül. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük. A kezdetben olajos termék hűtés során kezd megszilárdulni. A terméket etil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktum bepárlásakor 7 g kívánt terméket nyerünk színtelen, szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 140-142 ’C.
5. lépés
4'-Metil-bifeiiil-2-karbonsav észterezése
4'-Metil-bifenil-2-karbonsav-metil-észter előállítása
100 ml metanolhoz jéghűtés mellett hozzácsepegtetünk 5 ml acetil-kloridot. Az elegyet 15 percig keverjük. majd 5 g, a 4. lépés szerint előállított savat adunk egyszerre hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át fonaljuk. Ezután az elegyet az oldószer eltávolítására bepároljuk, így 5 g kívánt metil-észtert nyerünk sűrű folyadék formájában.
4'-Metil-bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észter előállítása
42,4 g 4'-metil-bifenil-2-karbonsav 200 ml metilénkloridban készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 20 ml oxalil-kloridot. A reakcióelegyet hagyjuk 25 °C hőmérsékletre melegedni, majd ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot benzolban oldjuk, majd a benzolt vákuumban eltávolítjuk az elegyről. így 46,1 g nyers sav-klorid terméket nyerünk. A fenti módon előállított sav-kloridot 600 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Ehhez az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 26,0 g kálium-terc-butoxidot adunk részletekben, úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 1520 ’C értéket. A kapott elegyet 25 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, és a kapott emulziót dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Ezután desztillálással 49,5 g 4'-metil-bifenil-2-karbonsav-tercbutil-észtert nyerünk.
Op.: 115-120 'C/6,67 Pa.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,73 (duplett dublettje,
IH), 7,46-7,27 (s, 3H), 7,18 8s, 4H), 2,40 (s, 3H),
1.30 (s, 9H).
B lépés
4'-Bróni-metil-bifenil-3-karbonsav-metil-észter előállítása
7.31 g 4'-metil-bifenil-3-karbonsav-metil-észter,
5,75 g N-bróm-szukcinimid, 0,125 g azo(bisz-izobutironitril) és 500 ml szén-tetraklorid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kapott szuszpenziói szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 9,90 g nyers 4'bróm-metil-bifenil-3-karbonsav-metil-észtert nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,28 (s, IH), 8,05 (d, IH),
7,79 (d, 1H), 7,67-7,48 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
A fenti eljárás alkalmazásával a (BJ, a (B9) és a (B10) képletű bróm-metil-bifenil köztitermékeket állítjuk elő.
(BJ képletű vegyidet
NMR (200 MHz, CDClj δ: 7,82 (d, IH), 7,59-7,23 (m, 7H), 4,52 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
(B9) képletű vegyület
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,86 (dublett dublettje,
IH), 7,62 (dublett triplettje, IH), 7,53-7,21 (m.
6H), 4,52 (s, 2H).
(B]0) képletű vegyület
NMR (200 MHz, CDClj δ: 7,79 (d, IH), 7,56-7,24 (m, 7H), 4,51 (s, 2H), 1,25 (s,9H).
C lépés ]-[3'-(Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
1,43 g nátrium-metoxid 20 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 25 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 5,00 g 2-butil-4(5)-klór-5(4)-hidroxi-metilimidazol 15 ml dimetil-formamidban készült oldatát. A kapott elegyet 25 ’C hőmérsékleten 0,25 órán át keverjük, majd az elegyhez hozzácsepegtetünk 15 ml dimetil-formamidban oldott 9,90 g 4'-bróm-metil-bifenil-3karbonsav-metil-észtert. Végül a reakcióelegyet 40 ’C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az elegyet 25 ’C hőmérsékletre hűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A nyerstermék két regioizomert tartalmaz, ezek közül a vékonyréteg-kromatográfiás elválasztásnál gyorsabban mozgó a hatékonyabb izomer. A terméket szilícium-dioxid-gél oszlopon kromatografáljuk, 1025% etil-acetát/benzol eluenst alkalmazunk. így 3,85 g 1 -[3'-(karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
HU 211 317 A9
Op.: 162-163 ’C. Ez a nagyobb Rf értékű regioizomer. NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,24 (s, IH), 8,03 (d, IH),
7,76 (d, IH), 7,52 (t, IH), 7,33 (A2B2, 4H), 5,27 (s, 2H), 4,52 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,89 (t, IH), 1,67 (kvint., 2H), 1,35 (szext., 2H), 0,88 (t, 3H).
D lépés
J-[3'-(Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5(hidroxi-metil fiimidazol előállítása
1,00 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 1,00 g l-[3'-(karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 20 ml metanolban lévő elegyét 25 ’C hőmérsékleten 5 percig keveijük. Az oldaton ezután hidrogéngázt buborékoltatunk át, majd légköri nyomású hidrogéngáz atmoszférában 25 ’C hőmérsékleten keverjük 3,5 órán át. Az elegyet ezután szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 0-5% metanol/kloroformot alkalmazunk. így 0,33 g l-[3'-(karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (s, IH), 7,98 (d,
2H), 7,65 (t, IH), 7,41 (A2M2, 4H), 6,80 (s, IH),
5,30 (s, 2H), 5,12 (t, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,90 (s, 3H),
2,52 (t, 2H), 1,51 (kvint., 2H), 1,27 (szext., 2H), 0,80 (t, 3H).
A következő köztitermékeket az előzőekben szereplő C vagy C és D lépések szerint állítjuk elő.
A (Rn) képletben
R6 | R7 | R8 | Az (A78) képlet | Op. (’C) |
n-butil | Cl | -ch2oh | (A79) képletű csoport | 162-163 |
n-butil | Cl | -ch2oh | (A80) képletű csoport | (olaj)3 |
n-butil | H | -ch2oh | (Agl) képletű csoport | 139-141 |
n-butil | 1 | -ch2oh | (A82) képletű csoport | 125-126 |
n-butil | -CH2OH | Cl | (A83) képletű csoport | 116-118 |
n-butil | -ch2oh | Cl | (A84) képletű csoport | 122-124 |
n-butil | I | -ch2oh | (Ag5) képletű csoport | 180-180,5 |
aNMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,82 (dublett dublettje,
IH). 7,58 (dublett triplettje, IH), 7,44 (dublett triplettje, IH), 7,35 (dublett dublettje, IH), 7,11 (A2BZ,
4H), 5,21 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,60 30 (kvint, 2H), 1,29 (szext., 2H), 0,82 (t, 3H).
E lépés ]-[3'-(Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5(hidroxi-metilf-imidazol előállítása 0,30 g l-[3'-(karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 16 ml etanolban és 8 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidban készült oldatát 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, az oldatot hidrogén-kloriddal pH 3,5-re savanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, és vizes etanolból átkristályosítjuk. így 0,24 g l-[3'-(karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4- 45 klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
Op.: 180-181 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8,26 (s, IH), 8,04 (d,
IH), 7,77 (d, IH), 7,52 (t, IH), 7,36 (A2M2, 4H),
5,30 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,64 (kvint., 50 2H), 1,34 (szext., 2H), 0,87 (t, 3H).
86. példa A lépés l-[3'-(Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása 5,00 g l-[3'-(karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metiI)-imidazol és 1,0 ml tömény kénsav 200 ml metanolban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 35 majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. és a visszamaradó anyagot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárít40 juk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gél oszlopon tisztítjuk 0-20% etil-acetát/benzol eluenssel. így 5,35 g l-[3'(karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-metoxi-metil-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,26 (t, IH), 8,03 (triplett dublettje, IH), 7,76 (triplett dublettje, IH), 7,51 (t, IH), 7,33 (A2M2, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,31 (s, 2H),
3,94 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,68 (kvint., 2H), 1,34 (szext., 2H), 0,87 (t, 3H).
Az előzőekben ismertetett eljárás szerint állítjuk elő a következő köztitermékeket.
A képletben
R6 | R7 | R8 | Az (A78) képlet | Op. (’C) |
n-butil | Cl | -CH2OCH3 | (A79) képletű csoport | (olaj)3 |
n-butil | Cl | -ch2och3 | (A86) képletű csoport | (olaj? |
n-butil | Cl | ,ch3 -ch20- CH, | (A79) képletű csoport | (olaj? |
HU 211 317 A9 aNMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,82 (d, IH, J = 7Hz), 7,50 (t, IH, J = 7 Hz), 7,38 (t, IH, J = 7 Hz), 7,30 (d, IH, J = 7 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,36 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz);
bNMR (200 MHz, CDC13) δ; 7,88 (dublett dublettje, IH), 7,63 (dublett triplettje, IH), 7,51 (dublett triplettje, IH), 7,41 (dublett dublettje, IH), 7,17 (A2B2, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,67 (kvint, 2H), 1,35 (szexi., 2H), 0,87 (t, 3H);
CNMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,84 (d, IH), 7,53 (t, IH), 7,40 (t, IH), 7,29 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,61 (szept., IH),
2,59 (t, 2H), 1,68 (kvint., 2H), 1,33 (szext., 2H), 1.14 (d, 6H), 0,88(t, 3H).
B lépés
J-[3'-(Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5<metoxi-metil )-imidazol előállítása A 85. példa E lépése szerinti eljárással 3,35 g cím szerinti vegyületet állítunk elő 5,35 g l-[3'-(karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(metoxi-metil)imidazolból.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,33 (s, IH), 8,11 (d, IH),
7,80 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,34 (A,M2, 4H), 5,21 (s, 2H). 4,32 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 1,68 (kvint., 2H). 1,34 (szext., 2H), 0,86 (t, 3H).
87. példa ]-[3'-(Karboxi-bifenil-4-il)-metill-2-butil-4-klór-5(acetoxi-metil)-imidazol előállítása
0,10 g l-[3'-(karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-hidroxi-metil-imidazol, 5 mg N,N-dimetil-aminopiridin, 0,10 ml ecetsavanhidrid és 0,14 ml trietil-amin ml tetrahidrofuránban készült oldatát 4,5 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és híg vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá pH 89 érték eléréséig. Az oldatot ezután 10%-os vizes hidrogén-kloriddal pH 3,5-re savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gélen tisztítjuk, eluensként 0,5% izopropanol/kloroformot alkalmazunk. Így 0,065 g l-[3'-(karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-acetoximetil-imidazolt nyerünk.
Op.: 172-173 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8,17 (s, IH), 7,93 (t, 2H), 7,61 (t, IH), 7,43 (A2M2, 4H), 5,32 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,53 (kvint., 2H), 1,28 (szext., 2H), 0,82 (t, 3H).
88. példa ]-[3'-(Trimetil-acetoxi-metoxi-karbonil-bifenil-4il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
1,25 g l-[3'-(karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 10 ml dimetil-formamidban készült oldatához 25 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 0,17 g nátrium-metoxidot, majd 5 perc múlva 0,45 g klór-metil-trimetil-acetátot. Az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 4 napig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gél oszlopon kromatografáljuk. így 1,38 g terméket nyerünk üvegszerű, szilárd anyag formájában.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,87 (d, IH), 7,54 (t, IH),
7,43 (t, IH), 7,29 (d, IH), 7,11 (A2B2, 4H), 5,72 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,06 (széles s, IH), 1,68 (kvint., 2H), 1,36 (szext., 2H), 1,17 (s, 9H), 0,88 (t, 3H).
89. példa A lépés
4'-Metil-bifenil-2-karbonsav előállítása
10,0 g (44,2 mmol, 1 ekvivalens) 4'-metil-bifenil2-karbonsav-metil-észter, 265,5 ml (133 mmol, 3 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid és 50 ml víz elegyét nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 5 óra elteltével az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyaghoz 200 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal pH 3-ra savanyítjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat összegyűjtjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. így 8,71 g fehér, szilárd anyagot kapunk.
Op.; 140,0-145,0 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,72 (d, IH, J = 7 Hz),
7,56 (t, IH, J = 7 Hz), 7,45 (d, IH, J = 7 Hz), 7,40 (t, IH, J = 7 Hz), 7,25 (s, 4H), 2,36 (s, 3H); Elemzési eredmények a Ο4Η,202 képlet alapján;
számított: C 79,23% H5.70%;
talált: C 79,22% H 5,47%.
B lépés
4'-Metil-2-ciano-bifenil előállítása
8,71 g(41 mmol, 1 ekvivalens) 4'-metil-bifenil-2karbonsav és 30,0 ml (411 mmol, 10 ekvivalens) tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. A tionil-klorid felesleget vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot toluolban veszszük fel. Ezután az elegyből a toluolt rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a toluolban való felvétel és a toluol lepárlásának műveletét addig ismételjük, míg a tionil-kloridot teljesen el nem távolítjuk. A nyers savkloridot ezután lassan hozzáadjuk 50 ml hideg (0 ’C hőmérsékletű), tömény ammónium-hidroxidhoz, az adagolás során a hőmérsékletet 15 ’C alatt tartjuk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, eközben szilárd anyag csapódik ki. Ezt az anyagot összegyűjtjük, vízzel jól kimossuk, és nagy vákuumban foszfor-pentoxiddal töltött exszikkátorban éjszakán át szárítjuk.
HU 211 317 A9 így 7,45 g fehér, szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 126,0-128,5 °C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,65-7,14 (m, 10H),
2,32 (s, 3H);
Elemzési eredmények a C14H13NO képlet alapján: számított: C 79,59% H 6,20% N6,63%;
talált: C 79,29% H6,09% N6,52%.
7,45 g (35 mmol, 1 ekvivalens) fenti módon előállított amidot és 25,7 ml (353 mmol, 10 ekvivalens) tionil-kloridot elegyítünk, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-klorid felesleget az előzőekben leírt módon eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kevés hexánnal mossuk, amely részben oldja a terméket, de jól eltávolítja a szennyeződéseket. így 6,64 g fehér, szilárd terméket nyerünk.
Op.: 44,0-47,0 °C.
NMR (200 MHz, DMSO-46) δ: 7,95 (d, IH, J = 8 Hz),
7,78 (t, IH, J = 7 Hz), 7,69-7,32 (m, 6H), 2,39 (s,
3H);
Elemzési eredmények a Cl4HnN képlet alapján: számított: C 87,01% H 5,74%;
talált: C 86,44% H 5,88%.
C lépés
4'-Bróm-nietil-2-ciano-bifenil előállítása
5,59 g 4'-metil-2-ciano-bifenilt a benziles helyzetben, a 85. példa B lépése szerint benzoil-peroxid iniciátor alkalmazásával brómozunk. A kapott terméket éterből álkristályosítva 4,7 g tiszta terméket kapunk.
Op.: 114,5-120,0 °C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,82-7,37 (m, 8H), 4,50 (s, 2H);
Elemzési eredmények a Ci4H10BrN képlet alapján:
számított: C 61,79% H 3,70% N 5,15%;
talált: C 62,15% H 3,45% N 4,98%.
D lépés
2-n-Butit-4-klór~l-[2'-(ciano-bifenil-4-il)-metil]-5(lüdroxi-metil)-imidazol előállítása
4.6 g 4'-bróm-metil-2-ciano-bifenilt 2-n-butil-4kIór-5-(hidroxi-metil)-imidazollá alkilezünk az 1. példa A lépésében leírt eljárással. Feldolgozás és flash-kromatográfiás elválasztás után, amelyet szilícium-dioxid-gélen végzünk, és eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, az elválasztott regioizomerek közül a gyorsabban eluálódó izomerből 2,53 g-ot nyerünk. Ezt a terméket acetonitrilből átkristályosítva 1,57 g analitikailag tiszta terméket kapunk.
Op.: 153,5-155,5 C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,82-7,43 (m, 6H), 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,62 (t,
2H, J = 7 Hz), 1,70 (triplett triplettje, 2H, J =
7.7 Hz), 1,39 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C22H22C1N3O képlet alapján:
számított: C 69,56% H5,84% NI 1,06%;
talált: C 69,45% H 5,89% N 10,79%.
E lépés
2-n-Butil-4-klór-5-hidroxi-metil-l-í[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-iinidazol előállítása 11,93 g 2n-n-butil-4-klór-l-[2'-(ciano-bifenil-4-il)metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazolt a 90. példa C lépése szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté.
A terméket szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 100% etil-acetát és 100% etanol között változó gradienst alkalmazunk, így 5,60 g halványsárga, szilárd terméket nyerünk. Ezt acetonitrilből átkristályosítva 4,36 g halványsárga, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadási tartománya még mindig széles. A kristályokat 100 ml forró acetonitrilben vesszük fel, a nem oldódó szilárd anyagot kiszűrjük, így 1,04 g halványsárga szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 183,5-184,5 ’C.
Lehűtéskor az anyalúgból további 1,03 g halványsárga, szilárd terméket nyerünk.
Op.: 179,0-180,0 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,75-7,48 (m, 4H),
7,07 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,24 (s, 2H), 5,24 (széles s, IH), 4,34 (s, 2H), 2,48 (t,
2H, J = 7 Hz), 1,48 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,27 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,81 (t, 3H,J = 7Hz);
Elemzési eredmények a C22H23C1N6O képlet alapján:
számított: C 62,48% H 5,48% Cl 8,38%;
talált a 100 ml acetonitrilben nem oldódó szilárd anyagra:
C 62,73% H 5,50% Cl 8,26%.
talált az anyalúgból nyert szilárd anyagra:
C 62,40% H 5,23% Cl 8,35%.
90. példa
A lépés
2-n-Butil-4-klór-5-klór-metil-l-[2'-(cia>io-bifenil4-il)-metil]-imidazol-hidrogén-klorid-só előállítása
15,0 g (39,3 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-4-klór5-hidroxi-metil-1 -[2'-(ciano-bifenil-4-il)-metil]-imidazolt az 1. példa B lépésében leírt módon kloriddá alakítunk. A reagáltatás 5 órán át tart. A nyersterméket éterrel mossuk, így a sárga színt eltávolítjuk. A kapott fehér, szilárd, porszerű terméket nagy vákuumban szárítjuk. így 10,02 g terméket nyerünk.
Op.: 152,0-154,0 “C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,85-7,46 (m, 6H), 7,20 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,06 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,82 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,45 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7 Hz);
A C22H21C12N3 képlet alapján számított molekulatömeg: 397,1113; a talált molekulatömeg: 397,1105.
B lépés
2-n-Butil-4-klór-J-[2'-(ciano-bifenil-4-il)-metil]-5(metoxi-metil)-imidazol előállítása
5,00 g (11,5 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-4-klór-5klór-metil-1 -[2'-(ciano-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-hid37
HU 211 317 A9 rogén-klorid-só, 1,37 g (25,3 mmol, 2,2 ekvivalens) nátrium-metoxid és 100 ml metanol elegyét 3 napig keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyaghoz 200 ml etil-acetátot és 200 ml vizet adunk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk az elegyről, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilíciumdioxid-gélen hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. így 4,06 g tiszta, halványsárga olajat nyerünk.
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 7,82-7,43 (m, 6H), 7,10 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,23 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (triplett triplettje, 2H, J = 7.7 Hz), 1,38 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7.7 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C23H24C1NjO képlet alapján:
számított: C 68,11% H 6,54% Cl 9,58%;
talált: C 68,70% H6,ll% Cl 9,51%.
A C23H24CIN3O képlet alapján számított molekulatömeg: 393,1607; a talált molekulatömeg: 393,1616.
C lépés
2-n-Butil-4-klór-5-metoxi-metil-l-[2'-(1 H-tetrazol5-il)-bifenil-4-metil [-imidazol előállítása
3,94 g (10 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-4-klórl-[2'-(ciano-bifeniI-4-iI)-metil]-5-(metoxi-metil)-im idazol, 1,95 g (30 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-azid és 1.60 g (30 mmol, 3 ekvivalens) ammónium-klorid elegyét 150 ml dimetil-formamidban keverjük nitrogéngáz atmoszféra alá helyezett, visszafolyató hűtővel ellátott gömblombikban. Ezután a reakcióelegyet 2 napon át hőmérsékletszabályozóval ellátott olajfürdőben 100 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd a hőmérsékletet 6 napon ál 120 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és még 3 ekvivalens ammónium-kloridot és 3 ekvivalens nátrium-azidot adunk hozzá. A reagáltatást ismét 5 napon át folytatjuk 120 ’C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a szervetlen sókat kiszűrjük belőle, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz 200 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így sötétsárga olajat nyerünk. Ebből 100%-os etil-acetát alkalmazásával végzett flash-kromatográfiás eljárással 3,54 g fehér, üvegszerű anyagot nyerünk.
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 7,83 (d, IH, J = 7Hz),
7,59 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,39 (d. 1Ή, J = 7 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,12 (s, 2H). 3,18 (s, 3H), 2,32 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,52 (triplett triplettje, 2H. J = 7,7 Hz), 1,28 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7.7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C2jH25ClN6O képlet alapján számított molekulatömeg: 436,1178; a talált molekulatömeg: 436,1750.
Figyelem! óvatosan kell eljárni. Bár a fenti reakció alkalmazásakor nem lépett fel nem kívánt esemény, a reakció potenciálisan robbanásveszélyes! A reakció során a visszafolyató hűtőn szublimált és összegyűlt kristályokat nem analizáltuk, de feltehető, hogy ammónium-azid gyűlt össze. Az is feltehető, hogy a reakció és a feldolgozás során ütésre érzékeny hidrogén-azid keletkezik. Ezért különös figyelemmel kell eljárni!
91. példa
A lépés
2-Butil-4(5)-hidroxi-metil-5(4)-nitro-imidazol előállítása
5,75 g, a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 2-butil-4(5)-(hidroxi-metil)-imidazol 200 ml vizes metanolban készült oldatához 25 ’C hőmérsékleten tömény hidrogén-kloridot adunk pH 3 érték eléréséig. Ezután a reakciőelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldathoz 25 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 15,0 ml tionil-kloridot. majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldószert és a tionil-klorid felesleget vákuumban eltávolítjuk. így viszkózus sárga olajat nyerünk.
A fenti módon előállított sárga olaj 10 ml tömény kénsavban készült oldatát -10 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 20 ml tömény kénsavat és 10 ml tömény salétromsavat tartalmazó oldathoz. A kapott elegyet gőzfürdőben 2 órán át melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd jeges vízbe öntjük, és a kapott emulziót kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot propanol és víz 1:12 arányú elegyének 100 miében oldjuk. Az oldatot ezután 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform elegyét alkalmazzuk. így 2,64 g 2-butil-4(5)-hidroxi-metil-5(4)-nitro-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, DMSO=d6) δ: 12,92 (széles s, IH),
5,80 (széles t. IH), 4,82 (d, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,61 (kvint., 2H), 1,25 (szext., 2H), 0,84 (t, 3H).
B lépés l-[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil[-2butil-5-hidroxi-metil-4-nitro-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet a 85. példa C lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő. 2,64 g 2-bulil-4(5)hidroxi-metil-5(4)-nitro-imidazolból és 5,55 g 4'bróm-metil-bifenil-2-karbonsav-terc-butil-észterből 2,05 g 1 -[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]2-butil-5-hidroxi-metil-4-nitro-imidazolt nyerünk. NMR (200 MHz, CDClj) δ: 7,79 (d, IH), 7,45 (m, 2H),
7,33 (d, IH). 7,28 (d, IH), 7,03 (d, 2H), 5,34 (s,
2H), 4,87 (s, 2H), 2,81 (széles s, IH), 2,67 (t, 2H),
1,73 (kvint., 2H), 1,37 (szext., 2H), 1,27 (s, 9H),
0,90 (t, 3H).
HU 211 317 A9
C lépés ]-l(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-hidroxi-metil-4-nitro-imidazol előállítása
1,98 g l-[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-hidroxi-metil-4-nitro-imidazol, 20 ml trifluor-ecetsavban és 20 ml metilén-kloridban készült oldatát 25 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ekkor az oldatot vízbe öntjük. A kapott elegy pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával 3-ra állítjuk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként metanol és kloroform elegyét alkalmazzuk, így 1,49 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5hidroxi-metil-4-nitro-imidazolt nyerünk.
Op.: 204-205,5 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,71 (d, IH), 7,56 (t,
IH), 7,43 (t, IH), 7,32 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 5,63 (széles s, IH), 5,42 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,54 (t,
2H), 1,50 (kvint., 2H), 1,24 (szext., 2H), 0,76 (t,
3H).
92. példa
A lépés
J-[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2butil-4-jód-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazol előállítása
5,56 ml 1,6 mol/literes hexános n-butil-lítium 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,15 ml terc-butanolt. A kapott oldathoz 3,28 g l-[(2'-terc-butoxi-karbonilbifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-hidroxi-metil-4-jód-imidazolt, majd 1,15 ml 2-metoxi-etoxi-metil-kloridot adunk. A kapott elegyet 25 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet ezután dietil-éterrel meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Oszlopkromatográfiás eljárással 2,61 g l-[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-jód-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,78 (d, IH), 7,43 (m, 2H),
7,28 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,69 (s,
2H), 4,45 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,67 (kvint., 2H), 1,34 (szext.,
2H), 1,26 (s, 9H), 0,87 (t, 3H).
B lépés l-[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2butil-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-4-(trifluormetil)-imidazol előállítása
22,4 g kadmiumpor 50 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 25 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 8,60 ml bróm-klór-difluor-metánt. A kapott elegyet 25 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd közepes zsugorított üveg Schlenk tölcséren, nitrogéngáz atmoszférában szűrjük. így sötétbarna trifluormetil-kadmium reagens oldatot nyerünk.
ml fenti oldat és 20 ml hexametil-foszforsav-triamid 0 ’C hőmérsékletű elegyéhez 2,10 g réz(I)-bromidot, majd 5 ml dimetil-formamidban felvett 2,61 g 1[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metiI]-2-butil-4jód-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazolt adunk. A reakcióelegyet 6 órán át 70-75 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel meghígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán elegyének eluensként való alkalmazásával oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 2,30 g l-[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(2-metoxí-etoxi-metoxi-metil)-4-trifluor-metil-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) Ő: 7,79 (d, IH), 7,46 (m, 2H),
7,28 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,71 (s,
2H), 4,58 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 1,70 (kvint., 2H), 1,36 (szext.,
2H), 1,27 (s, 9H), 0,88 (t, 3H).
C lépés
J-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-hidroxi-metil-4-trifluor-metil-imidazol előállítása
2.30 g l-[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-5-(trifluormetilj-imidazol 200 ml 1,5 mol/literes vizes tetrafluorbórsav/acetonitril oldatban készült oldatát 25 ’C hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az elegyet vízbe öntjük. A kapott vizes oldat pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 3-ra állítjuk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként metanol és kloroform elegyét alkalmazzuk. így 1,38 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-hidroxi-metil-4-trifluor-metil-imidazolt nyerünk.
Op.: 198-199,5 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,75 (d, IH), 7,54 (t,
IH), 7,43 (t, IH), 7,32 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,56 (kvint., 2H),
1.30 (szext., 2H), 0,83 (t, 3H).
92A. példa
A lépés l-[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2butil-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-4-(pentafluor-etil)-imidazol előállítása ml, a 92. példa B lépése szerint előállított trifluor-metil-kadmium-reagenshez 2,80 g réz(I)-bromidot adunk, és a kapott oldatot 25 ’C hőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd 20 ml hexametil-foszforsavtriamidot, majd 5 ml dimetil-formamidban lévő 1,90 g l-[(2'terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-jód5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazolt adunk hozzá. A kapott elegyet 70-75 ’C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd lehűtjük, és az elegyet vízzel meghígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás el39
HU 211 317 A9 járással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és benzol elegyét alkalmazzuk. így 1,71 g l-[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-4-(pentafluor-etil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ; 7,77 (d, IH), 7,55-7,35 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 5,28 (s, 2H),
4,69 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,53 (m,
2H), 3,33 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 1,68 (kvint., 2H),
1,35 (szexi., 2H), 1,26 (s, 9H), 0,87 (t, 3H).
B lépés
1- [(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-hidroxi-metil-4-(pentafluor-etil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 92. példa C lépése szerinti eljárással állítjuk elő. 1,71 g l-[(2'-terc-butoxikarbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(2-metoxi-etoximetoxi-metil)-4-(pentafluor-etil)-imidazolból 0,72 g 1[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-hidroxi-metil-4-(pentafluor-etil)-imidazolt nyerünk.
Op.: 190-191 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,72 (d, IH), 7,617,42 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 5,50 (széles s, 2H). 5,39 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,55 (t,
2H), 1,50 (kvint, 2H), 1,25 (szext., 2H), 0,80 (t,
3H).
92B. példa
A lépés
2- Butil-]-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidmximetil-4-(trifluor-metil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 92. példa A-C lépései szerint állítjuk elő. 2-butil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)metil]-5-hidroxi-metil-4-jód-imidazolból 2-butil-1[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-metil-4-(trifluor-metil)-imidazolt nyerünk.
Op.: 136,5-137,5 ’C
NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 7,76 (d, IH), 7,64 (t, IH),
7,56-7,42 (m, 4H), 7,08 (d, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,65 (d, 2H). 3,65 (t, 2H), 1,97 (széles t, IH), 1,69 (kvint., 2H), 1,38 (szext., 2H), 0,89 (t, 3H).
B lépés
2-Butil-5-hidroxi-nietil-4-trifluor-metil-]-{[2'-(trifenil-nietil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilJ-metil/-imidazol előállítása
6.45 g 2-butil-l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5hidroxi-metil-4-(trifluor-metil)-imidazol és 4,00 g trimetil-ón-azid 65 ml xilolban készült oldatát 115— 120 ’C hőmérsékleten keverjük. 24, illetve 48 óra keverési idő után a reakcióelegybe 1,00 g-os trimetil-ónazid adagokat adunk. Az elegynek összesen 64 órán át 115-120 ’C hőmérsékleten való reagáltatását követően az elegyet 80 ’C hőmérsékletre hűtjük és szűrjük. így 10,22 g piszkosfehér, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a szilárd anyagot 60 ml metilén-kloridban és 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, majd 25 ’C hőmérsékleten néhány perc alatt hozzácsepegtetünk 1,65 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 4,60 g trifenilmetil-kloridot adunk hozzá, és további 2 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. Végül az elegyet vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A nyersterméket toluol és hexán elegyéből átkristályosítva 7,59 g 2-butil-5-hidroxi-metil-4-trifluor-metil-l-{[2'-(trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,93 (dublett dublettje,
IH), 7,46 (m, 2H), 7,35-7,08 (m, 12H), 6,90 (d,
6H), 6,71 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,39 (d, 2H), 2,53 (t,
2H), 1,63 (kvint., 2H), 1,30 (szext., 2H), 0,85 (t,
3H).
C lépés
2-Butil-5-hidroxi-metil-]-([2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-Íl]-metil}-4-(trifluor-metil)-imidazol előállítása
4,06 g 2-butil-5-hidroxi-metil-4-trifluor-metil-l-{[2'(trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-imidazol 40 ml 10%-os hidrogén-kloridban és 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 25 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd feleslegben lévő nátrium-hidroxidot tartalmazó vízbe öntjük. A vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, pH-ját 10%-os hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 10% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. így 2,04 g 2-butiI-5-hidroxi-metiI-I-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifeni 1 -4-il]-meti 1} -4-(trifluor-metil )-imidazolt nyerünk amorf, szilárd anyag formájában.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,68-7,47 (m, 4H),
7,02 (A2B2, 4H), 5,43 (széles s, IH), 5,27 (s, 2H),
4,44 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,47 (kvint., 2H), 1,22 (szext., 2H), 0,77 (t, 3H).
93. példa
A lépés
4-Azido-metil-2'-metoxi-karbonil-bifenil előállítása
150 g (0,49 mól) 4-bróm-metil-2'-metoxi-karbonil-bifenil 500 ml száraz dimetil-formamidban készült kevert oldatához hozzáadunk 80 g (1,23 mól, 2,5 ekvivalens) nátrium-azidot. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át (mintegy 18 óra) keverjük, szűrjük, majd a szűrletet 500 ml etil-acetát és 500 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist még kétszer mossuk vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal, ezután vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 85%-os hozammal 111,3 g sárga olajat nyerünk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazunk.
NMR (CDCl,, TMS) δ: 7,9-7,1 (m, 8H), 4,35 (s, 2H),
3,55 (s, 3H);
ÍR vmax (cm-1): 2487.
B lépés
4-Amino-metil-2'-metoxi-karbonil-bifeniI-hidrogén-klorid előállítása
Az előzőek szerint előállított azidovegyületet 1 liter
HU 211 317 A9 metanolban oldjuk. Az oldatot három egyenlő térfogatú részre oszjuk, és 500 ml-es Parr bombákba töltjük. Minden Parr bombába 6,7 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. (Vigyázat: levegőn gyulladó, nitrogéngáz atmoszférában adagolandó.) A bombákat 5 ezután Parr hidrogénező berendezésen 276-345 kPa hidrogéngáz nyomás alatt 4-5 órán át (de lehet éjszakán át is) rázzuk. Az elegyet ezután Celite ágyon szívatással szüljük, és a szűrletet bepároljuk. így 88 g viszkózus sárga anyag marad vissza. Ezt az anyagot 500 ml etil-acetát- 10 bán oldjuk, majd az oldathoz keverés közben hozzáadunk 100-150 ml vízmentes hidrogén-kloriddal telített etil-acetátot. Az adagolást addig végezzük, amíg a kicsapódás teljessé nem válik. A képződő amin-hidrogén-kloridot szívatással kiszűrjük, etil-acetáttal és hexánnal mos- 15 suk, majd vákuumban szárítjuk. így a bromid kiindulási anyagtól számított 40%-os összesített hozammal 48,5 g terméket nyerünk szilárd, fehér anyag formájában.
Op.: 204-208 ’C.
NMR (CDC13, CD3OD, TMS) δ: 7,9-7,25 (m, 8H), 4,2 (s, 2H), 4,1-3,8 (széles, 3H, eltolódások D2O-ban),
3,6 (s, 3H);
HRMS számított a Ο5Η15Ν02 képlet alapján (szabad bázis);
M/Z 241,1103, talált, M/Z: 241,1045.
C lépés l-l(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-tio-5(hidmxi-metil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet 4'-amino-metil-bifenil-2karbonsav-metil-észterből állítjuk elő a 72. példa A és B lépése, és a 85. példa E lépése szerint.
Op.: 194-195 ’C.
A 6. táblázatban bemutatott 4-bifenil-metil-származékok a 85-92B. példák szerinti eljárással, vagy a korábban leírt eljárásokkal állíthatók elő.
6. táblázat
A (Bu) általános képletben)
A példa száma | R6 | R7 | R8 | Az (A7g) képletű csoport | Op. (’C) |
h.94· | n-butil | Cl | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 168-169,5 |
95. | n-butil | -ch2oh | Cl | (Agg) képletű csoport | 197-198 |
96. | n-butil | H | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 154-155 |
97. | n-butil | H | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | (amorf, szilárd)3 |
98. | n-butil | Cl | -ch2och3 | (Agg) képletű csoport | 166,5-169,0 |
99. | n-butil | Cl | -CH2OCH(CH3) | (Agg) képletű csoport | 156-158 |
100. | n-butil | Br | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 175-178 |
101. | n-butil | F | -CHjOH | (Agg) képletű csoport | |
102. | n-butil | I | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 165 (bomlik) |
103. | ciklohexil-metilén | Cl | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | |
104. | ciklohexil | Cl | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | |
105. | n-butil | Cl | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 205 (bomlik) |
106. | n-butil | Cl | -ch2oh | (Agq) képletű csoport | 185-186 |
107. | etil | Cl | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 153-156 |
108. | n-propil | Cl | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 198-200 |
109. | n-pentil | Cl | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | (amorf, szilárd)6 |
110. | n-hexil | Cl | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 84-88 |
111. | n-butil | Cl | -ch2sh | (Agg) képletű csoport | |
112. | n-butil | Cl | fenoxi-metilén | (Agg) képletű csoport | |
113. | n-propil | Cl | -ch2oh | (Ag|) képletű csoport | (amorf, szilárd)3 |
114. | n-propil | Cl | -CHO | (A9I) képletű csoport | (amorf, szilárd)8 |
115. | n-butil | Cl | -CH2CO2H | (Agg) képletű csoport | 221-222 |
116. | n-butil | ci | -CH(CH3)CO2H | (Agg) képletű csoport | 118-120 |
117. | n-butil | -ch2oh | -no2 | (Agg) képletű csoport | 154-157 |
118. | n-butil | -ch2oh | Cl | (A9J) képletű csoport | (fehér por)e |
119. | n-butil | -no2 | -CH2OH | (A9|) képletű csoport | |
120. | n-butil | Cl | (A26) képletű csoport | (A9)) képletű csoport | |
121. | n-butil | Cl | -CH2OCOCH3 | (Agg) képletű csoport | 157-159 |
HU 211 317 A9
A példa száma | R6 | R7 | R8 | Az (A78) képletű csoport | Op. (’C) |
122. | n-butil | Cl | (A92) képletö csoport | (Agg) képletű csoport | |
123. | I1-C4H9S | H | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 190-191 |
124. | ciklopropil-metil-tio | H | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 194,5-195,5 |
124A. | n-propil | cf3 | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 229-230,5 |
124B. | n-propil | -cf2cf3 | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 197-198 |
124C. | n-butil | Br | -ch2oh | (A9j ) képletű csoport | (amorf, szilárd/ |
124D. | n-propil | -cf3 | -ch2oh | (A9!) képletű csoport | (amorf, szilárd)8 |
124E. | n-butil | -cf2cf3 | -ch2oh | (A91) képletű csoport | (amorf, szilárd/ |
124F. | n-propil | -cf2cf3 | -ch2oh | (A91) képletű csoport | (amorff, szilárd)1 |
124G. | n-propil | -(CF,)2CF3 | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 169-170,5 |
124H. | n-propil | -(CF2)3CF3 | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | 154-157 |
1241. | n-propil | -(CF2)5CF3 | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | (amorf, szilárd)1 |
124J. | n-propil | c6f5 | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | (amorf, szilárd/ |
124K. | n-propil | -(CF2)2CF3 | -ch2oh | (A9]) képletű csoport | (amorf, szilárd)1 |
124L. | n-butil | 1 | -ch2oh | (A91) képletű csoport | (amorf, szilárd)™ |
aNMR (200 MHz, DMSO-dé) δ: 7,69 (dd, IH), 7,54 (triplett dublettje, IH), 7,43 (triplett dublettje, IH),
7,33 (d, IH). 7,16 (Α-,Β,, 4H), 6,76 (s, IH), 5,24 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,50* (t, 2H), 1,49 (kvint., 2H),
1,25 (szext., 2H), 0,80 (t, 3H);
bNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,70 (d, IH), 7,55 (t, IH). 7,42 (t, IH), 7,28 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,49 (m, 2H),
1,18 (m.4H), 0,79 (t, 3H);
‘NMR (200 MHz. CDC13/CD3OD) δ: 7,82-6,93 (m, 8H). 5,21 (s. 2H), 4,47 (s, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
dNMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,65 (s, IH), 7,95-6,96 (m, 8H), 5,51 (s, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70-1,63 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
eNMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,76 (d, IH, J = 7Hz),
7.57 (t, IH. J = 7 Hz), 7,49 (t, IH, J = 7 Hz), 7,40 (d, IH, J = 7 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,03 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,17 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,73 (t, 3H, J = 7 Hz);
fNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,71-7,50 (m, 4H), 7,04 (A2B2, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,46 (t, 2H),
1.45 (kvint., 2H), 1,24 (szext., 2H), 0,81 (t, 3H);
8NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 16,25 (széles s, IH),
7,72-7,50 (m, 4H), 7,05 (A2B2, 4H), 5,44 (széles s, IH), 5,30 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,52 (szext., 2H), 0,83 (t, 3H);
hNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,72-7,50 (m, 4H), 7,05 (A,B2, 4H), 5,45 (széles s, IH), 5,32 (s, 2H),
4.45 (s,*2H), 2,49 (t, 2H), 1,44 (kvint., 2H), 1,22 (szext., 2H), 0,78 (t, 3H);
'NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,73-7,53 (m, 4H), 7,04 (A,B?, 4H), 5,48 (széles s, IH), 5,32 (s, 2H),
4.46 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,51 (szext., 2H), 0,82 (t, 3H);
'NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,74 (széles s, IH),
7,71 (d, IH), 7,56 (t, IH), 7,44 (t, IH), 7,34 (m,
3H), 7,08 (d, 2H), 5,47 (széles s, IH), 5,40 (s, 2H).
4.46 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 1,55 (szexi., 2H), 0.84 (t.
3H);
kNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,73 (d, IH). 7,627,32 (m, 5H), 7,14 (d, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,23 (széles s, IH), 4,34 (s, 2H), 2,56 (t, 2H). 1,57 (szext., 2H). 0,87 (t, 3H);
'NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 16,25 (széles s, IH),
7,71-7,52 (m, 4H), 7,04 (A2B2, 4H), 5,45 (széles s,
IH), 5,34 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1.50 (szex., 2H), 0,82 (t, 3H);
mNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 16,30 (széles s, IH),
7,67-7,52 (m, 4H), 7,07 (A2B2, 4H), 5,33 (széles s,
3H), 4,33 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,45 (kvint., 2H),
1,23 (szext.. 2H), 0,80 (t, 3H).
125. példa ]-[(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klórimidazol-5-karboxaldehid előállítása
1.46 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol és 7,30 g aktivált magnézium-dioxid 40 ml tetrahidrofuránban lévő elegyét 25 °C hőmérsékleten 5 napig keverjük. Ezután az elegyet Celiten® szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 2-10% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva 0,71 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]2-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehidet nyerünk.
Op.: 154-158 °C (bomlik).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,85 (széles s, IH),
9,77 (s, IH), 7,77 (d, IH), 7,62 (t, IH), 7,50 (t, IH),
7,40 (d, IH). 7,26 (A2B2, 4H), 5,67 (s, 2H), 2,70 (t,
2H), 1,56 (kvint., 2H), 1,28 (szext., 2H), 0,83 (t,
3H).
HU 211 317 A9
126. példa l-l(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metilJ-2-butil-4-klórimidazol-5-karbonsav-metil-észter előállítása
1,45 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-imidazol-5-karboxaldehid és 0,91 g nátrium-cianid 20 ml metanolban lévő elegyéhez 25 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,32 ml ecetsavat, majd 7,25 g mangán-dioxidot. A kapott elegyet 25 ’C hőmérsékleten 40 órán át keverjük, majd Celiten® szűrjük, és a szűrletet vízzel meghígítjuk. A vizes oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk, majd az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket dietiléterből átkristályosítva 0,90 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4il)-metil]-2-butil-4-klór-imidazol-5-karbonsav-metilésztert nyerünk.
Op.: 154-155 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,75 (széles s, IH),
7,73 (d, IH), 7,58 (t, IH), 7,46 (t, IH), 7,34 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,56 (kvint., 2H), 1,29 (szexi., 2H), 0,83 (t, 3H).
127. példa l-[(2'-Karboxi-bifenil-4-iI)-metil]-2-butit-4-klórimidazol-5-karboxamid előállítása ml izopropanolon vízmentes ammóniát buborékoltatunk át, amíg az oldószer ammóniával telítődik. Ehhez az oldathoz 25 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 0,49 g porított nátrium-cianidot, majd 0,80 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klórimidazol-5-karboxaldehidet, és végül 3,48 g mangándioxidot. Az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 65 órán át keverjük, majd Celiten® szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, a vizes oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk, majd az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk. vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilíciumdioxid-gél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 010% izopropanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. így 0,22 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2butil-4-klór-imidazol-5-karboxamidot nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
Op.: 200-202 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,74 (széles s, IH), 7,71 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,48-7,30 (m, 6H), 7,09 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,51 (kvint., 2H),
1,26 (szext., 2H), 0,80 (s, 3H).
128. példa A lépés l-[(2'-Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-imidazol-5-karboxaldehid előállítása
2,06 g l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol és 3,08 g aktivált mangán-dioxid 20 ml metilén-kloridban készült elegyét 25 ’C hőmérsékleten 40 órán át keverjük. Ezután az elegyet Celiten® szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és benzol elegyét alkalmazzuk. így 1,15 g l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldeh idet nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,76 (s, IH), 7,83 (dublett dublettje, IH), 7,52 (dublett triplettje, IH), 7,40 (dublett triplettje, IH), 7,31 (dublett dublettje, IH), 7,17 (A2B2, 4H), 5,58 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,70 (kvint., 2H), 1,38 (szext., 2H), 0,90 (t, 3H).
B lépés
-[(2'-Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-( 1-brómbutil)-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid előállítása 1,12 g l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid és 0,49 g N-brómszukcinimid 40 ml szén-tetrakloridban készült oldatát Pyrex-szűrővel ellátott UV-lámpával fél órán át besugározzuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetát és benzol elegyét alkalmazzuk. így 0,54 g l-[(2'karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(l-bróm-butil)-4-k lór-imidazoI-5-karboxaldehidet nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,87 (s, IH), 7,86 (d, IH),
7,54 (t, IH), 7,46 (t, IH), 7,30 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 6,16 (d, IH), 5,32 (d, IH), 4,79 (t, IH), 3,65 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,34 (szext., 2H), 0,83 (t, 3H).
C lépés
-[(2'-Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-( 1 -transzbutenil)-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid előállítása
0,54 g l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(lbróm-butil)-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid és 0,33 ml l,8-diazabiciklo[4.5.0]undec-7-én 10ml tetrahidrofuránban készült oldatát 25 ’C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután az elegyet dietil-éterrel meghígítjuk, híg hidrogén-kloriddal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etilacetát és benzol elegyét alkalmazzuk. így 0,26 g l-[(2'karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(l-transz-butenil)-4klór-imidazol-5-karboxaldehidet nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,75 (s, IH), 7,82 (d, IH),
7,51 (t, IH), 7,40 (t, IH), 7,33-7,07 (m, 6H), 6,27 (d, IH), 5,62 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,30 (kvint., 2H),
1,09 (t, 3H).
D lépés
-[(2'-Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-( 1 -transz-. butenil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
0,26 g l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(ltransz-butenil)-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid 10 ml metanolban készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten 0,5 óra alatt részletekben hozzáadunk 0,24 g nátrium-bór43
HU 211 317 A9 hidridet. Az elegyet további 0,5 órán át keverjük 0 ’C hőmérsékleten, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxidba öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuum- 5 bán bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és benzol elegyét alkalmazzuk. így 0,23 g l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(l-transz-butenil)-4-klór5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk. 10
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,84 (d, IH), 7,53 (t, IH),
7,40 (t, IH), 7,29 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 6,86 (triplett dublettje, IH), 6,17 (d, IH), 5,30 (s, 2H),
4,54 (széles s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,23 (kvint., 2H),
1,04 (t,3H). 15
E lépés
I-[(2'-Karboxi-bifenil-4-i!)-metil]-2-(]-transz-butenil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet a 85. példa E lépése 20 szerinti eljárással állítjuk elő 0,23 g l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(l-transz-butenil)-4-klór5-(hidroxi-metil)-imidazolból. így 0,16 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(l-transz-butenil)-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk. 25
Op.: 198,5-199,5 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,71 (d, IH), 7,56 (t,
IH), 7,44 (t, IH), 7,32 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 6,62 (triplett dublettje, IH), 6,39 (d, IH), 5,38 (s, 2H),
5.33 (széles s, IH), 4,35 (széles s, 2H), 2,18 (kvint.,
2H), 0,99 (t, 3H).
729. példa
-[(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil)-2-( 7-transz-butenil)-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid előállítása A cím szerinti vegyületet a 125. példa szerinti eljárással állítjuk elő 0,50 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)metil]-2-(l-transz-butenil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazolból és 2,50 g mangán-dioxidból. így 0,24 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(l-transz-butenil)4-klór-imidazol-5-karboxaldehidet nyerünk.
Op.: 164-166 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,79 (széles s, IH),
9,70 (s, IH), 7,72 (d, IH), 7,57 (t, IH), 7,46 (t, IH),
7.33 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,01 (triplett dublettje,
IH), 6,65 (d, IH), 5,71 (s, 2H), 2,28 (kvint., 2H),
1,04 (t, 3H).
Az alábbi 7. táblázatban a 125-129. példák szerinti eljárással, vagy azt megelőzően leírt eljárásokkal előállított vagy előállítható vegyületeket mutatunk be.
7. táblázat
A (Bu) általános képletben)
A példa száma | R6 | R7 | R8 | Az (A78) képletű csoport | Op. (’C) |
130. | n-butil | H | -CHO | (A88) képletű csoport | (amorf, szilárd)3 |
131. | n-butil | -cf3 | -CHO | (Agg) képletű csoport | 132-134 |
132. | n-butil | Cl | -CHO | (A91) képletű csoport | 127,5-131,5 |
133. | n-butil | -cf3 | -CHO | (A91) képletű csoport | (amorf, szilárd)6 |
134. | n-butil | Cl | -conhch3 | (Agg) képletű csoport | (amorf, szilárdé |
135. | n-butil | Cl | -CON(CH3)2 | (Agg) képletű csoport | (amorf, szilárd)4 |
136. | CH3CH=CH- | Cl | -ch2oh | (Agg) képletű csoport | |
137. | CH3CH2CH=CH- | -CF3 | -CH2OH | (Α88) képletű csoport | 217-219 |
138. | ch3=ch=ch- | Cl | -CHO | (Agg) képletű csoport | |
139. | ch3ch2ch=ch- | Cl | -CH2OH | (A9j) képletű csoport | (amorf, szilárd)' |
140. | ch3ch2ch=ch- | Cl | -CHO | (A91) képletű csoport | |
140A. | n-propil | -cf3 | -CHO | (Agg) képletű csoport | (amorf, szilárd/ |
140B. | n-propil | -cf2cf3 | -CHO | (Agg) képletű csoport | (amorf, szilárd)8 |
HOC. | n-propil | -cf3 | -CHO | (A9I) képletű csoport | (amorf, szilárd)6 |
140D. | n-butil | Br | -CHO | (Agg) képletű csoport | 169,5-171 |
140Ε | n-butil | Br | -CHO | (A91) képletű csoport | (amorf, szilárd)1 |
140F. | CH3CH2CH=CH- | -cf3 | -CHO | (Agg) képletű csoport | 134-135,5 |
140G. | n-propil | -CF2CF3 | -CHO | (A9|) képletű csoport | (amorf, szilárd/ |
140H. | n-butil | -cf3 | -CO2CH3 | (A9i) képletű csoport | (amorf, szilárd)6 |
1401. | n-butil | -cf3 | -CO2CH2CH3 | (A91) képletű csoport | (amorf, szilárd)1 |
140J. | n-butil | -cf3 | -conh2 | (A91) képletű csoport | 224,5-225,5 |
HÓK. | n-butil | I | -CHO | (A9|) képletű csoport | (amorf, szilárd)1 |
HOL. | n-butil | Cl | -CHO | (A93) képletű csoport | 184,5-187,5 |
HU 211 317 A9 aNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,76 (széles s, IH), 9,67 (s, IH). 7,93 (s, IH), 7,71 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,43 (t, IH), 7,30 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 5,63 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,57 (kvint., 2H), 2,27 (szext., 2H), 0,81 (t, 3H);
bNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 9,87 (s, IH), 7,67-7,47 (m, 4H), 7,01 (A2B2, 4H), 5,63 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,53 (kvint., 2H), 1,25 (szext., 2H), 0,78 (t, 3H);
CNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,75 (széles s, IH), 8,10 (széles kvart., IH), 7,72 (d, IH), 7,57 (t, IH),
7,45 (t, IH), 7,32 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 5,51 (s, 2H), 2,75 (d, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,52 (kvint., 2H),
1,27 (szext., 2H), 0,81 (t, 3H);
dNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,77 (széles s, IH),
7.73 (d, IH), 7,57 (t, IH), 7,45 (t, IH), 7,33 (m, 3H), 7,09 (d, 2H), 5,20 (széles s, 2H), 2,83 (s, 3H),
2.73 (t, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,63 (kvint., 2H), 1,36 (szext., 2H), 0,89 (t, 3H);
eNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,51-7,71 (m, 4H), 6,94-7,23 (m, 4H), 6,53-6,76 (m, IH), 6,32 (d, IH, J = 7 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7 Hz);
'NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,79 (széles s, IH),
9,95 (s, IH), 7,69 (d, IH), 7,57 (t, IH), 7,45 (t, IH), 7,35 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 5,72 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,64 (szext., 2H), 0,88 (t, 3H);
gNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,79 (széles s, IH), 9,93 (s, IH), 7,72 (d, IH), 7,57 (t, 2H), 7,45 (t, 2H),
7,33 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 5,70 (s, 2H), 2,73 (t, 2H), 1,63 (szext., 2H), 0,86 (t, 3H);
hNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 9,90 (s, IH), 7,727.50 (m, 4H), 7,04 (A2B2, 4H), 5,64 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,59 (szext., 2H), 0,84 (t, 3H);
’NMR (200 MHz, DMSO-dé) δ: 9,57 (s, IH), 7,69-7,47 (m, 4H), 7,01 (A2B2, 4H), 5,56 (s, 2H), 2,59 (t, 2H),
1.50 (kvint., 2H), 1,24 (szext., 2H), 0,78 (t, 3H);
’NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 9,92 (s, IH), 7,737,52 (m, 4H), 7,05 (A2B2,4H), 5,67 (s, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,57 (szext., 2H), 0,84 (t, 3H);
kNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 16,35 (széles s, IH), 7,73-7,51 (m, 4H), 7,03 (A2B2, 4H), 5,57 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,56 (kvint., 2H), 1,28 (szext., 2H), 0,83 (t, 3H);
’NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 7,73-7,50 (m, 4H), 7,03 (A2B2, 4H), 5,57 (s, 2H), 4,24 (kvart., 2H), 2,66 (t, 2H), 1,56 (kvint., 2H), 1,28 (szext., 2H),
1,19 (I, 3H), 0,82 (t, 3H);
mNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 16,25 (széles s, IH),
9,47 (s, IH), 7,71-7,49 (m, 4H), 7,03 (A2B2, 4H),
5,58 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,51 (kvint., 2H), 1,25 (szext., 2H), 0,81 (t, 3H).
141. példa
A lépés ]-[(2'-Amino-bifenil-4-il)-metilJ-2-butil-4-klór-5metoxi-metil-imidazol előállítása
4,40 g 1 -[(2'-nitro-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-k]ór5-(metoxi-metil)-imidazol, 2,10 g vaspor, 4,25 ml jégecet és 200 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk. A kicsapódott vas-sókat Celiten® kiszűijük, a kapott oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gélen tisztítjuk, eluensként 1030% etil-acetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. így
2,95 g 1 -[(2'-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5metoxi-metil-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,43 (d, 2H), 7,19-7,04 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,33 (s, 2H),
3,70 (széles s, IH), 3,28 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,67 (kvint., 2H), 1,34 (szext., 2H), 0,87 (t, 3H).
B lépés
-[( 2'-Trifluor-metánszulfonamido-bifenil-4-il )-metil]2-butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása
2,95 g l-[(2'-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-metoxi-metil-imidazol és 1,07 ml trietil-amin 30 ml metilén-kloridban készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,59 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -50 ’C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet lassan hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre melegedni. Ha ezt a hőmérsékletet az elegy elérte, híg vizes ecetsavba öntjük. A kapott szuszpenziót néhány percig erősen keverjük, majd az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 20-50% etil-acetát-tartalmú benzolt alkalmazunk. így 0,80 g l-[(2'-trifluor-metánszulfonamido-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazolt nyerünk.
Op.: 148-150 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,60 (d, IH), 7,44-7,27 (m, 5H), 7,07 (d, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,29 (s, 2H),
3,27 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,65 (kvint., 2H), 1,35 (szext., 2H), 0,88 (t, 3H).
A 141. példa szerinti eljárással, a megfelelő kiindulási anyag alkalmazásával állítjuk vagy állíthatjuk elő a 142-147. példák termékeit.
8. táblázat
A (Bn) általános képletben
A példa száma | R6 | R7 | R8 | R13 | Op. (’C) |
142. | n-butil | H | -CH2OCH3 | (A94) képletű csoport | |
143. | n-hexil | Cl | -ch2och3 | (A94) képletű csoport | |
144. | n-butil | Cl | -ch2oh | (A94) képletű csoport | 171-172 |
HU 211 317 A9
A példa száma | R6 | R7 | R8 | R13 | Op. (’C) |
145. | FCH2CH2CH2CH2- | Cl | -CH2OH | (A94) képletű csoport | |
146. | ho2cch2ch2ch2- | Cl | -ch2oh | (A94) képletű csoport | |
147. | CH3O2CCH2CH2- | Cl | -ch2oh | (A94) képletű csoport |
148. példa
A lépés
2-Butil-l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4klór-5-(klór-metil)-imidazol-hidmgén-klorid-só előállítása
Az 1. példa B lépése szerint 2-butil-l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol ból 2-butil-1 -[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór5-(klór-metil)-imidazol-hidrogén-klorid-sót állítunk elő.
Op.: 156,0-161,0 °C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,90 (d, IH, J = 7Hz),
7,56 (t, IH, J = 7 Hz), 7,45 (t, IH,J = 7 Hz), 7,437,26 (m. 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,47 (s, 2H),
4.48 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, J = 7Hz),
1,80 (triplett triplettje, 2H, J = 7.7 Hz), 1,44 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C23H24C12N2O2 HCI képlet alapján:
számított: C 59,05% H 5,39% N 5,99%;
talált: C 58,80% H 5,48% N 5,69%.
A C23H24C12N2O2 képlet alapján számított molekulatömeg: 430,1215; a talált molekulatömeg: 430,1215.
B lépés
5-Azido-metil-2-n-butil-l -[(2'-karbometoxi-bifenil4- il)-metilj-4-klór-imidazol előállítása
3,31 g (7,67 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-5-(k]ór-metil)-im idazol-hidrogén-klorid-só, 1,50 g (23,0 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-azid és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét éjszakán át keverjük. Az elegyhez 500 ml vizet adunk, majd a vizes fázist 3x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 3,48 g olajos terméket nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,85 (d, IH, J = 7Hz),
7,54 (t, IH, J = 7 Hz), 7,40 (t, IH, J = 7 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,20 (s,
2H), 4,23 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,63 (t, 2H, J =
Hz), 1,73 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,39 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,91 (t, 3H,
J = 7 Hz).
A C23H24C1N5O2 képlet alapján számított molekulatömeg: 438,1697; a talált molekulatömeg: 438,1669.
C lépés
5- Ami>io-nietil-2-butil-l-[(2'-karbometoxi-bifeml4-il)-metil]-4-klór-imidazol előállítása
3.48 g 5-azido-metil-2-butil-l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-imidazolt légköri nyomáson 100 ml metanolban 0,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 1 óra elteltével az elegyet Celiten® szűrjük, majd az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 2,80 g terméket nyerünk olaj formájában.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,84 (d, IH, J = 7Hz),
7,52 (t, IH, J = 7 Hz), 7,40 (t, IH, J = 7 Hz), 7,30 (d, IH, J = 7 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,27 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,36 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C23H26ClN3O2(DMSO)05 képlet alapján:
számított: C 63,91% H 6,48% N9,32%;
talált: C 63,78% H 6,30% N9,14%.
D lépés
5-Amino-metil-2-butil-1-/(2'-karboxi-bifenil-4-il)metil]-4-klór-imidazol előállítása
1,64 g (3,98 mmol, 1 ekvivalens) 5-amino-metil-2butil-1 -[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-im idazol, 11,96 ml (5,98 mmol, 1,5 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid, 1,0 ml víz és 20 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt, nitrogéngáz atmoszférában éjszakán át forraljuk. Ezután az oldatot 1 n hidrogén-kloriddal semlegesítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot dimetil-formamidban vesszük fel, és a sót kiszűrjük belőle. Az oldatból a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. így 1,76 g üvegszerű anyagot nyerünk. NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,50 (d, IH, J = 7 Hz),
7,40-7,18 (m, 5H), 6,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,50 (széles m, 3H), 5,26 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,51 (triplett triplettje. 2H, J =
7,7 Hz), 1,27 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,81 (t, 3H,J = 7Hz).
E lépés
2-ButÍl-l-[(2'-karboxi-bifénil-4-il)-metil]-4-klór-5(etoxi-karbonil-amino-metil)-imidazol előállítása 5-Amino-metil-2-n-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-i
l)-metil]-4-klór-imidazolból etil-klór-formiáttal és Schotten-Baumann eljárás alkalmazásával, amelyet a 209. példa B lépésénél írtunk le, 2-butil-l-[(2'-karboxibifenil-4-il)-metil]-4-klór-5-(etoxi-karbonil-amino-me til)-imidazolt állítunk elő.
Op.: 144,0-147,0 °C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,74 (s, IH), 7,73 (d, IH, J = 7 Hz), 7,63-7,27 (m, 5H), 7,03 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,60 (széles d, 2H, J = 7 Hz), 3,90 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,34 (s, 2H), 2,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7Hz);
HU 211 317 A9
Elemzési eredmények a C2jH28ClN3O4(H2O)0 33 képlet alapján:
számított: C 63,17% H 6,06% N 8,83%;
talált: C 63,30% H 6,35% N8,44%.
A 9. táblázatban a 149-159. példa szerinti vegyüle- 5 teket ismertetjük, amelyeket a 148. példa D és E lépésével (amelyek sorrendje szakember tudása mellett megfordítható), azaz a C lépés szerinti amino-észterből klór-formiáttal Schotten-Baumann típusú reakciókörülmények mellett való reagáltatással és az észter kívánt esetben való hidrolizálásával állítunk vagy állíthatunk elő.
9. táblázat
A (Bjj) általános képletben
A példa száma | R6 | R7 | R | r!3 | Op. (”C) |
149. | n-butil | Cl | -co2h | 198,0-200,0 | |
150. | n-butil | Cl | -CH, | -co2h | 151,0-155,0 |
151. | n-butil | Cl | -CH2CH2CH3 | -co2h | 115,5-117,0 |
152. | n-butil | Cl | -(CH2(CH3)2 | -co2h | 135,5-138,0 |
153. | n-butil | Cl | -CH2CH2CH2CH3 | -co2h | 123,0-125,0 |
154. | n-butil | Cl | 1-adamantil | -co2h | 170,0-172,0 |
155. | n-propil | Cl | -CH3 | -co2h | |
156. | n-butil | Cl | -CH, | (A 16) képletű csoport | 202,0-204,5 |
157. | n-butil | Cl | -(CH2)2CH3 | (A]6) képletű csopon | |
158. | n-propil | Cl | -CH, | (Aj6) képletű csoport | |
159. | n-propil | H | -CH2CH3 | (A16) képletű csoport |
A 10. táblázatban a 160-164. példák szerinti vegyü- metoxi-bifenil-4-il)-metil]-5-klór-4-(hidroxi-metil)-imileteket mutatjuk be, amelyeket 2-n-butil-l-[(2'-karbo- dazolból állítunk elő a 148. példa szerinti eljárással.
10. táblázat
A (B,4) általános képletben
A példa száma | R6 | R7 | R | R13 | Op. CC) |
160. | n-butil | Cl | -CH3 | -COOH | 200-205 |
161. | n-butil | Cl | -ch2ch, | -COOH | |
162. | n-butil | Cl | -ch2ch2ch3 | -COOH | 166,5-169,5 |
163. | n-butil | Cl | -ch2ch2ch2ch3 | -COOH | |
164. | n-butil | Cl | -CH(CH3)2 | -COOH |
165. példa
A lépés
2-n-Butil-l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4klór-5-( 1 -naftil-amino-karbonil-amino-metil)imidazol előállítása
1,00 g (2,4 mmol, 1 ekvivalens) 5-amino-melil-2-buiil-l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-imidazol és 0,35 ml (2,4 mmol, 1 ekvivalens) 1-naftil-izocianát elegyét kloroformban szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk az elegyről, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gélen, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. így 770 mg üvegszerű, fehér anyagot nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,83 (d, 3H, J = 6Hz),
7,67 (d, IH, J = 6 Hz), 7,56-7,18 (m, 9H), 6,97 (d,
2H, J = 7 Hz), 6,74 (s, IH), 5,27 (s, 2H), 4,74 (s,
IH), 4,39 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,60 (t,
2H, J = 7 Hz), 1,43-1,21 (m, 4H), 0,85 (t, 3H, J =
Hz).
B lépés
2-n-Butil-l -[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór
5-( 1 -naftil-amino-karbonil-atnino-metil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet 2-n-butil-l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-5-(l-naftil-amino-karbonil-amino-metil)-imidazolból állítjuk elő a 148. példa D lépésében ismertetett hidrolízis eljárással. Feldolgozás után 380 mg fehér, kristályos terméket nyerünk.
Op.: 169-175 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8,45 (s, IH), 8,057,03 (m, 15H), 6,97 (s, IH), 5,34 (s, 2H), 4,30 (d,
2H, J = 5 Hz), 2,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,21 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C33H3]ClN4O3(H2O)05 képlet alapján:
számított: C 68,77% H 5,60% N9,70%;
talált: C 68,88% H 5,67% N 9,70%.
A 11. táblázatban a 166-172. vegyületeket ismer47
HU 211 317 A9 tétjük, amelyeket a 165. példa szerinti eljárással állítottunk vagy állíthatunk elő a megfelelő izocianátokból.
11. táblázat
A (Bi5) általános képletben)
A példa száma | R6 | R8 | R | R13 | Op. (’C) |
166. | n-Bu | Cl | -ch3 | -co2h | 187-193 |
167. | n-Bu | Cl | -ch2ch3 | -co2h | |
168. | n-Bu | Cl | -ch2ch2ch3 | -co2h | |
169. | n-Bu | Cl | -ch2ch2ch2ch3 | -co2h | |
170. | n-Bu | Cl | -CH2(CH3)2 | -co2h | |
171. | n-Bu | Cl | (A9j) képletű csoport | -co2h | 163-166 |
172. | n-Bu | Cl | 1-adamantil | (A]6) képletű csoport |
173. példa
2-n-Butil-4-klór-5-metoxi-metil-l-<2'-[(tetrazol-5il)-amino-karbonil-bifenil-4-il J-metil /-imidazol előállítása
1,0 g 2-n-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4klór-5-(metoxi-metil)-imidazolt először a megfelelő sav-kloriddá alakítunk, majd a 78. példa C lépése szerinti eljárással 5-amino-tetrazollal kapcsoljuk. így 0,87 g sárga, üvegszerű terméket nyerünk. Ezt a terméket flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxidgélen. 100%-os etil-acetát alkalmazásával tisztítjuk, így 77.1 mg fehér, szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 169-173 ’C.
NMR (200 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ: 12,0 (széles s,
IH). 7,73-7,30 (m,’őH), 7,00 (d, 2H, J = 7Hz),
5,18 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 7Hz),
1,63 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,31 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C24H26C1N7O2 (H2O)2 képlet alapján:
számított: C 55,87% H 5,86%;
talált: C 56,01% H6,01%.
174. példa
A lépés
2-n-Butil-4-klór-l-/[2'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]metil/-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása 5,62 g (13 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-1 -[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-5-(metoxi-metil)imidazolt 50 ml tetrahidrofüránban oldunk, és az oldathoz lassan hozzáadunk 39,5 ml (39 mmol, 3 ekvivalens) 1 mol/literes tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidridoldatot. A kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd Steinhardt eljárással (lásd Fieser and Fieser 1. kötet, 584. oldal) dolgozzuk fel. így 4,68 g halványsárga olajos terméket nyerünk, amely lassan kristályosodik.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,57 (széles d, IH, J =
Hz), 7,47-7,20 (m, 5H), 7,03 (d, 2H, J = 9 Hz),
5,18 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,28 (s, 3H),
2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,35 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C23H27C1N2O2 képlet alapján:
számított: C 69,25% H 6,82% Cl 8,89%;
talált: C 69,42% H 6,87% Cl 8,65%.
B lépés
2-n-Butil-4-klór-l -f [2'-(ciano-metil)-bifenil-4-iljmetil}-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása
4,68 g 2-n-butil-4-klór-1 - {[2'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-metil )-5-(metoxi-metil)-imidazolt az 1. példa B lépése szerinti eljárással alakítunk a cím szerinti ciano-metil vegyületté. A kapott 5,20 g barna olajat a további reagáltatáshoz tisztítjuk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,54 (m, IH), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,08 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,23 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,60 (t. 2H, J = 7 Hz), 1,70 (triplett triplettje, 2H. J =
7,7 Hz), 1,37 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C24H26C1N3O képlet alapján számított molekulatömeg: 407,1764; a talált molekulatömeg: 407,1778.
C lépés
2-n-Butil-4-klór-5-metoxi-metil-l-<(2'-[(tetrazol5-il)-metil]-bifenil-4-il}-metií>-imidazol előállítása
5,20 g 2-n-butil-4-klór-l-{[2'-(ciano-metil)-bifenil4-il]-metil}-5-(metoxi-metil)-imidazolt a 90. példa C lépése szerint 2 nap alatt a cím szerinti tetrazollá alakítunk. A feldolgozást és szilícium-dioxid-gélen való flash-kromatografálást követően, amelynél 1:1 arányú hexán:etil-acetát elegy és 1:1 arányú etil-acetát:izopropanol elegy között kialakított gradienssel eluálunk,
3,13 g halványsárga szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 149,0-152,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,37-7,15 (m, 6H), 6,96 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,18 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,56 (triplett triplettje, 2H, } = Ί,Ί Hz), 1,28 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,77 (t, 3H, J = 7 Hz); Elemzési eredmények a C24H27CIN6O képlet alapján:
számított: C 63,97% H 6,03% Cl 7,86%;
talált: C 63,79% H 6,04% Cl 7,70%.
HU 211 317 A9 ί 75. példa
2-n-Butil-l-{[2'-(karboxi-metil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol-diciklohexilamin-só előállítása
2,60 g 2-n-butil-4-klór-l-{[2'-(ciano-metil)-bifenil4-il]-metil}-5-(metoxi-metil)-imidazol és 50 ml 1:1 arányú tömény vizes hidrogén-klorid és jégecet elegy keverékét 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 200 ml vizet adunk a visszamaradó anyaghoz. Az elegy pH-ját tömény ammónium-hidroxiddal 3-ra állítjuk, és a vizes elegyet 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 60:40 arányú etil-acetát/hexán és 100% izopropanol között kialakított gradienst alkalmazunk. így 1,07 g üvegszerű anyagot nyerünk. Ezt a terméket acetonban oldjuk, és 1 ekvivalens diciklohexil-amint adunk hozzá. Gumiszerű anyag csapódik ki, amelyet további, összesen 75 ml acetonban melegítve oldunk. Lehűtéskor 291 mg szilárd csapadékot nyerünk.
Op.: 135,0-137,0’C.
Az NMR eredmény alapján az -OCH3 hiányzik. NMR (200 MHz, CDClj) δ: 7,43-7,13 (m, 6H), 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,45 (s,
2H), 2,76 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,00-1,03 (m, 24H), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C23H25C1N2O3 képlet alapján számított molekulatömeg: 412,1554; a talált molekulatömeg: 412,1544.
/ 76. példa
A lépés
2-n-Butil-4-klór-l-[[2'-(hidrazido)-bifenil-4-il}metil/-5-(ruetoxi-metil(-imidazol előállítása 2,00 g (4,7 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-l-[(2'karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol, 1,5 ml (46,8 mmol, 10 ekvivalens) hidrazin és 30 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 napig forraljuk, majd még 1,5 ml hidrazint adunk hozzá, és további 1 napon át folytatjuk a forralást visszafolyató hűtő alatt. Ismét 1,5 ml hidrazint adunk a reakcióelegyhez, és további 1 napon át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepárolva eltávolítjuk a hidrazint és a metanolt, majd a visszamaradó anyagot 200 ml etilacetátban vesszük fel, és 3x100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. így 1,37 g fehér, üvegszerű terméket nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,67-7,31 (m, 4H), 7,40 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,56 (széles s, IH), 5,17 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,25 (s, 3H),
2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,34 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,86 (t, 3H,j = 7Hz);
Elemzési eredmények a C23H27C1N4O2 képlet alapján:.
számított: C 64,70% H 6,37% N 13,12%;
talált: C 64,47% H 6,35% N 12,85%.
B lépés
2-n-Butil-4-klór-5-metoxi-metil-1 -{4-[2-(trifluormetil-szulfonil-hidrazido)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása
0,42 ml (2,5 mmol, 1,5 ekvivalens) triflinsavanhidrid 2 ml metilén-kloridban készült oldatát lassan hozzácsepegtetjük 0,71 g (1,7 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-nbutil-4-klór-1 -{[2'-(hidrazido)-bifenil-4-il]-metil }-5(metoxi-metil)-imidazol és 0,35 ml (2,5 mmol, 1,5 ekvivalens) trietil-amin 5 ml metilén-kloridban készült, kevert, -78 ’C hőmérsékletű oldatához. Az oldatot -78 ’C hőmérsékleten még egy órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá, és pH-ját 5-re állítjuk, majd a vizes fázist 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként először 1:1 arányú hexán :etil-acetát elegyet alkalmazunk, az eluálást 100%os etil-acetáttal fejezzük be. így 380 mg halványsárga üvegszerű anyagot nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,82-7,15 (m, 8H), 6,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,17 (s,
3H), 2,53 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,69 (triplett triplettje,
2H, J = 7,7 Hz), 1,27 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7Hz).
Gyors-atom-bombázásos tömegspektrum: a
C24H26C1F3N4O4S képlet alapján számított molekulatömeg: 559,15; a talált molekulatömeg: 559,12.
177. példa
A lépés
4'-Metil-bifenil-2-karboxaldehid előállítása
20,00 g (88 mmol, 1 ekvivalens) 4'-metil-bifenil-2karbonsav-metil-észtert 250 ml száraz toluolban oldunk, és az oldatot -78 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz ezután 25 perc alatt lassan hozzá csepegtetünk 220,0 ml (220 mmol, 2,2 ekvivalens) 1,0 mol/literes, toluolos, diizobutil-alumínium-hidridet, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -70 ’C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 percig -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd óvatosan 10 ml metanolt adunk hozzá. Ha a gázfejlődés befejeződött; az elegyet Rochelle-só-oldatba öntjük (100 ml telített oldat+600 ml víz). Az elegyet ezután addig keverjük vagy rázzuk, amíg extrahálható oldatot nem nyerünk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 2x200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 16,7 g halványsárga olajat nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,56-7,16 (m, 8H), 4,59 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,74 (s, IH).
A kapott 16,7 g (84 mmol, 1 ekvivalens) olajat ezután 100 ml metilén-kloridban oldva, és 7,34 g (84 mmol, 1 ekvivalens) mangán-dioxiddal keverve oxidáljuk. A reakcióelegyet 1 napon át keverjük szobahőmérsékleten, ezután további 14,68 g (168 mmol, 2
HU 211 317 A9 ekvivalens) mangán-dioxidot adunk hozzá. Másnap még 14,68 g mangán-dioxidot adunk az elegybe, majd további 1 napos keverés után az elegyet Celiten® át szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 13,4 g halványsárga, opálos olajat nyerünk. A fenti oxidációs műveletet végrehajthatjuk piridínium-klórkromát alkalmazásával is.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,98 (s, IH), 8,01 (d, IH,
J = 7 Hz), 7,64 (t, IH, J = 7 Hz), 7,53-7,38 (m,
2H), 7,28-7,17 (m, 4H), 2,43 (s, 3H).
A C14H]2O képlet alapján számított molekulatömeg: 196,0888; a talált molekulatömeg: 196,0881.
B lépés
4'-Metil-2-(2-nitro-eten-J-il)-bifenil előállítása
13,21 g (67,3 mmol, 1,0 ekvivalens) 4'-metil-bifenil-2-karboxaldehid, 4,74 ml (87,5 mmol, 1,3 ekvivalens) nitro-metán, 2,07 g (26,0 mmol, 0,4 ekvivalens) ammónium-acetát és 30 ml jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 napon át forraljuk, majd még 4,74 ml nilro-metánt és 2,07 g ammónium-acetátot adunk a reakcióelegybe, és további 5 órán át forraljuk. Az elegyet ezután 300 ml jeges vízbe öntjük, és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 3x200 ml vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatból az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 1:1 arányú hexán.toluol elegy alkalmazásával kromatografáljuk. így 11,22 g halványsárga olajat nyerünk, amely kristályosodik. A kapott terméket metil-ciklohexánból átkristályosítva 8,47 g sárga, kristályos anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 64,0-65,0 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,04 (d, IH, J= 13 Hz),
7.69 (d, IH, J = 9 Hz), 7,59-7,37 (m, 4H), 7.50 (d,
IH, J = 13 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,19 (d, 2H,
J=7Hz), 2.41 (s, 3H);
Elemzési eredmények a C15H|3NO2 képlet alapján: számított: C 75.30% H 5,48%’ N5,85%;
talált: C 75,32% H 5,56% N 5,58%.
C lépés
4'-Metil-2-(1,2,3-triazol-4-il)-bifenil előállítása
6,58 g (27,5 mmol, 1 ekvivalens) 4'-metil-2-(2-nitro-eten-1-il)-bifenil. 5,40 g (82,3 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-azid és ezek oldódásához minimálisan szükséges dimetil-szulfoxid elegyét szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. Ezután az oldathoz 500 ml etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist 3x400 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. így
6,54 g narancsszínű, üvegszerű anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 75:25 arányú hexán.etil-acetát eleggyel kromatografálva 2,87 g sárga, üvegszerű anyagot nyerünk. NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 7,83 (m, IH), 7,51-7,32 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,13 (d, 2H, J =
Hz), 7,03 (s, IH), 2,38 (s, 3H).
A C15H13N, képlet alapján számított molekulatömeg: 235,1110; a talált molekulatömeg: 235,1111.
D lépés
4'-Metil-2-[N-(trifenÍl-metil)-],2,3-triazol-4-il]-bifenil előállítása
2,61 g (11 mmol, 1,0 ekvivalens) 4'-metil-2-( 1,2,3triazol-4-il)-bifenil, 1,69 ml (12 mmol, 1 ekvivalens) trietil-amin, 3,88 g (12 mmol, 1 ekvivalens) tritilbromid és 30 ml metilén-klorid elegyét 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 1 óra elteltével 200 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, és a szerves fázist 3x200 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk az oldatról. így 5,15 g sárga, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a terméket metil-ciklohexánból átkristályosítva 3,26 g piszkosfehér, kristályos anyagot nyerünk.
Op.: 181,0-182,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,18 (d, IH, J = 7Hz),
7.50- 7,16 (m, 12H), 7,05-6,89 (m, 10 Hz), 6,47 (s,
IH), 2,54 (s, 3H);
Elemzési eredmények a C34H77N3 képlet alapján: számított: C 85,50% H 5,70% N8,80%;
talált: C 86,60% H 5,80% N 8,94%.
E lépés
2-n-Butil-4-klór5-hidroxi-nietil-l-</2'-[N-(trifeiül-inetil)-],2,3-triazol-4-il]-bifenil-4-il)-inetil>imidazol előállítása
3,14 g (6,57 mmol) 4'-metil-2-[N-(trifenil-metil)l,2,3-triazol-4-il]-bifenilt a benzil-helyzetben a 85. példa B lépése szerint brómozunk benzoil-peroxidot alkalmazva AIBN gyök-iniciátor helyett. A szukcinimid szűrésével és bepárlással 4,45 g nyers olajat nyerünk; amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ CH2Br, 4,41. A kapott 4,33 g (mintegy 7,8 mmol, 1 ekvivalens) bromidot az 1. példa A lépésében-leírt módon 2-n-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazollá alkilezzük. A kapott anyagot flash-kromatográfiásan szilícium-dioxid-gélen, 75:25 arányú hexán:etil-acetát elegy alkalmazásával tisztítjuk. így 0,67 g sárga szilárd anyagot nyerünk, amelyet szén-tetrakloridból átkristályosítva 447 mg fehér kristályos terméket kapunk.
Op.: 173,0-176,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,03 (d, IH, J = 9Hz),
7.51- 7,14 (m, 14H), 6,98 (m, 6H), 6,86 (d, 2H, J =
Hz), 6,63 (s, IH), 5,15 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2.53 (t, 2H. J = 7 Hz), 1,15 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,32 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C42H38C1N5O képlet alapján számított molekulatömeg: 663,2765; a talált molekulatömeg: 663,2762.
F lépés
2-n-Butil-4-klór-5-hidroxi-metil-l-{[2'-( 1,2,3-triazol-4-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása 408 mg (0,6 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-4-klór5-hidroxi-metil-l-<{2'-[N-(trifenil-metil)-triazol-4-il]bifenil-4-il)-metil>-imidazol, 5 ml 1,4-dioxán, 1 ml víz és 0,46 ml (1,8 mmol, 3 ekvivalens) 4,0 n dioxános hidrogén-klorid elegyét szobahőmérsékleten keverjük.
HU 211 317 A9 óra keverés után az elegyhez 200 ml vizet adunk, majd a vizes fázist 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 260 mg piszkosfehér, üvegszerű anyagot nyerünk. Ezt az anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilíciumdioxid-gélen, 100%-os etil-acetát alkalmazásával tisztítjuk. így 140 mg fehér, üvegszerű terméket nyerünk. NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,82 (m, IH), 7,50-7,25 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,98 (d, 2H, J =
Hz), 6,95 (s, IH), 5,23 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,58 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,63 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C23H24C1N5O képlet alapján számított molekulatömeg: 421,1669; a talált molekulatömeg: 421,1670.
178. és 179. példa
A lépés
3-(4-Metil-fenU)-3-oxo-2-(allilf-propionsav-etilészter előállítása
63,66 g (309 mmol, 1 ekvivalens), a W. Wierenga és Η. I. Skulnick; J. Org. Chem. 44, 310 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállított 3-(4-metil-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észtert 7,43 g (323 mmol, 1,05 ekvivalens) nátriumból és 250 ml etanolból frissen készített nátrium-etoxid-oldathoz adunk. Az elegyből az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 250 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 29,3 ml (338 mmol, 1,1 ekvivalens) allil-bromidot, majd 4,56 g (304 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-jodidot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyből a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyaghoz 250 ml vizet adunk, a vizes fázist 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldatból az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így
74,21 g borostyánszínű olajat nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,81 (d, 2H, J= 10 Hz),
7,30 (d, 2H, J= 10 Hz), 5,96-5,72 (m, IH), 5,215,00 (m, 2H), 4,41 (t, IH, J = 7 Hz), 4,16 (q, 2H, J =
Hz), 2,78 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,18 (t,
3H,J = 7Hz);
Elemzési eredmények a Cl5HlgO3 képlet alapján: számított: C 73,15% H7,37%;
talált: C 73,10% H7,38%.
B lépés
3-Karboetoxi-4-(4-metil-fenil)-4-(oxo)-butanal előállítása
74,21 g (301 mmol, 1,0 ekvivalens) 3-(4-metil-fenil)3-oxo-2-(allil)-propionsav-etil-észter, 100 mg ozmiumtetroxid (katalizátor), 141,8 g (663 mmol, 2,2 ekvivalens) nátrium-metaperjodát, 500 ml éter és 1 liter víz elegyét szobahőmérsékleten keverjük. 24 óra keverés után további 110 mg ozmium-tetroxidot adagolunk, majd újabb 24 óra után még 200 mg ozmium-tetroxidot és 190 g (888 mmol, 3,0 ekvivalens) nátrium-metapetjodátot adunk az elegyhez. 4 nap múlva a reakcióelegy fázisait szétválasztjuk, az éteres fázist 1x500 ml vizes nátriumhidrogén-szulfit-oldattal, majd 1x300 ml sóoldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert. így 64,99 g sötétbarna olajat nyerünk. Ezt az olajat flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gélen 4:1 arányú hexán:etil-acetát elegy alkalmazásával tisztítjuk. így 37,5 g borostyánszínű olajat nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,79 (s, IH), 7,93 (d, 2H,
J = 9 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,87 (t, IH, J =
Hz), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,37-3,08 (AB multiplett, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz); Elemzési eredmények a C14H16O4 képlet alapján:
számított: C 67,73% H 6,50%;
talált: C 67,53% H 6,54%.
C lépés
3-Karboetoxi-2-(4-metil-fenil)-furán előállítása
10,00 g etil-3-karboetoxi-4-(4-metil-fenil)-4-(oxo)butanal, 50 ml trifluor-ecetsavanhidrid és 2 csepp trifluor-ecetsav elegyét 0 °C hőmérsékleten jégfürdőben keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 3 óra elteltével még 50 ml trifluor-ecetsavanhidridet és 2 csepp trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez szobahőmérsékleten. Másnap az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó részt 200 ml 1 n nátriumhidroxid és 200 ml etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 2x200 ml 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. így 9,95 g barna olajat nyerünk, amelyet 99:1 arányú hexán:etil-acetát elegy alkalmazásával flashkromatográfiás eljárással tisztítunk. így 2,57 g piszkosfehér, szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 79,0-80,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,88 (d, 2H. J = 9Hz),
7,42 (d, IH, J = 2 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,83 (d, IH, J = 2 Hz), 4,34 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,40 (s,
3H), 1,34 (t, 3H, J = 7Hz);
Elemzési eredmények a C14H]4O3 képlet alapján: számított: C 73,03% H6,13%;
talált: C 73,52% H 6,30%.
D lépés
2- n-ButiI-l-[4-(3-karboxi-fitran-2-il)-benzil]-4klór-5-( hidroxi-metilf-imidazol (A izomer) és 2-nbutil-l-[4-(3-karboxi-furan-2-il)-benzil]-5-klór-4(hidroxi-metilf-imidazol (B izomer) előállítása
3- Karboetoxi-2-(4-metil-fenil)-furánt a 85. példa B, C és E lépéseiben leírt módon brómozunk, alkilezünk és elszappanosítunk. A gyorsabban mozgó izomert, az A izomert acetonitrilből átkristályosítjuk.
Op.: 158,5-160,0’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,80 (széles m, IH),
7,92 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,82 (d, IH, J = 2 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,84 (d, IH, J = 2 Hz), 5,30 (s,
2H), 5,30 (m, IH), 4,34 (s, 2H), 2,47 (t, 2H, J =
Hz), 1,47 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,74 (t, 3H,
J = 7 Hz);
HU 211 317 A9
Elemzési eredmények a C20H21ClN2O4 képlet alapján: számított: C 61,78% H 5,44% N9,12%;
talált: C 61,66% H 5,39% N 9,09%.
A B izomert nitro-metán és acetonitril elegyéből kristályosítjuk át.
Op.: 118,5-120,5 °C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,89 (széles m, IH),
7,92 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,82 (d, IH, J = 2 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,83 (d, IH, J = 2 Hz), 5,23 (s,
2H), 4,93 (m, IH), 4,29 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,57 (t,
2H, J = 7 Hz), 1,53 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,27 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,77 (t, 3H, J = 7 Hz).
AC20H21ClN2O képlet alapján számított molekulatömeg: 388,1190; a talált molekulatömeg: 388,1171.
180. példa
A lépés ]-[(2'-Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil[-imidazol előállítása
7,50 ml 1,6 mol/literes hexános n-butil-lítium 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,50 ml terc-butanolt. A kapott oldathoz hozzáadunk 4,52 g l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt, majd 1,50 ml 2-metoxi-etoxi-metil-kloridot. A kapott oldatot 25 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd dietil-éterrel meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítva 3,50 g l-[(2'karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butiI-4-klór-5-(2metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 7,83 (d, IH), 7,52 (t, IH),
7,40 (t, IH), 7,28 (m, 3H), 7,00 (d, IH), 5,19 (s,
2H), 4,68 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,64 (s. 3H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,58 (t, 2H),
1,67 (kvint., 2H), 1,34 (szext., 2H), 0,88 (t, 3H).
B lépés ]-[(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5(2-metoxi-eloxi-metoxi-metil[-imidazol előállítása
3,15 g l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazol és 2,77 g kálium-metántiolát 125 ml dimetil-formamidban készült oldatát 125 ’C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert; és a viszamaradó anyagot vízben oldjuk. A kapott vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, 10%-os hidrogén-kloriddal pH 3-ra állítjuk be, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket klór-butánból átkristályosítva 2,45 g 1[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(2metoxi-etoxi-metoxi-metilj-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDCl,) Ö: 7,95 (d, IH), 7,57 (t, IH),
7.46 (t, IH), 7,38 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 5,22 (s,
2H), 4,64 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 1,60 (kvint., 2H), 1,32 (szext.,
2H), 0,84 (t, 3H).
C lépés ]-[(2'-Metoxi-amino-karbonil-bifenil-4-il)-metil]2-butil-4-klór-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil[imidazol előállítása ml dimetil-formamid 4 ml kloroformban készült -20 ’C hőmérsékletű oldatához hozzácsepegtetünk 5 ml kloroformban oldott 0,24 ml oxalil-kloridot. Az oldatot -20 ’C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 0,28 ml N-metil-morfolint, ezután 1,21 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(2-metoxi-etoximetoxi-metilj-imidazolt adunk hozzá. Újabb 20 percig -20 ’C hőmérsékleten végzett keverés után az elegyhez 0,55 ml N-metil-morfolint és 1,35 ml metoxil-amint adunk. Az elegyet ezután lassan 25 ’C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 40 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és etil-acetáttal meghígítjuk. A kapott oldatot 10%-os hidrogén-kloriddal, vízzel, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk. Végül az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva, eluensként metanol és kloroform elegyét alkalmazva, 0,21 g l-[(2'-metoxi-amino-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(metoxi-etoximetoxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 7,85 (s, IH), 7,63 (d, IH),
7,53-7,33 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,63 (m, 5H), 3,55 (m, 2H),
3,36 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,32 (m.
2H), 0,87 (t, 3H).
D lépés
J -[(2'-Metoxi-amino-karbonil-bifenil-4-il [-metil ]2-butil-4-klór-5-( hidroxi-metil [-imidazol előállítása
0,20 g l-[(2'-metoxi-amino-karbonil-bifenil-4-il)metil]-2-butil-4-klór-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)imidazol 60 ml 1,5 mol/literes vizes tetrafluor-bórsav/acetonitrilben készült oldatát 25 ’C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással, metanol és kloroform elegyének eluensként való alkalmazásával tisztítjuk. így 0,11 g l-[(2'-metoxi-amino-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 11,31 (széles s, IH), 7,48 (m, IH), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,09 (d, 2H), 5,27 (széles s, 3H), 4,32 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,49 (t,
2H), 1,48 (kvint., 2H), 1,25 (szext., 2H), 0,80 (t,
3H).
A fenti példa szerinti eljárással állítjuk elő az alábbi termékeket.
HU 211 317 A9
181. példa
Az (A96) képletű vegyület előállítása NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6: 11,29 (széles s, IH),
7.48 (m, IH), 7,33 (m, 10H), 7,09 (d, 2H), 5,27 (d,
2H), 4,67 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,46 (kvint., 2H), 1,21 (szext., 2H), 0,76 (t, 3H).
182. példa
Az (Ag-ι) képletű vegyület előállítása NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 10,81 (széles s, IH),
9,02 (széles s, IH), 7,55-7,35 (m, 6H), 7,11 (d,
2H), 5,28 (széles s, 3H), 4,34 (d, 2H), 2,50 (t, 2H),
1.49 (kvint., 2H), 1,25 (szext., 2H), 0,78 (t, 3H).
183. példa
A lépés l-K 2'-Amino-bifenil-4-il)-metil ]-2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil [imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 141. példa A lépésében leírt eljárással állítjuk elő 3,30 g l-[(2'-nitro-bifenil-4il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolból, 1,60 g vasporból, 3,20 ml ecetsavból és 160 ml metanolból, így 2,05 g l-[(2'-amino-bifenil-4-il)-metil]-2butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) 6: 7,45 (d, 2H), 7,23-7,08 (m, 4H), 6,89-6,77 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,55 (széles s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,69 (kvint., 2H), 1,37 (szext., 2H), 0,88 (t, 3H).
B lépés l-[(2'-Amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil[imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 180. példa A lépése szerint állítjuk elő. 2,03 g l-[(2'-amino-bifenil-4-il)metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolból, 3.75 ml 1,6 mol/literes hexános n-butil-lítiumból, 0,75 ml terc-butanolból, 0,75 ml 2-metoxi-etoxi-metilkloridból és 25 ml tetrahidrofuránból 0,84 g l-[(2'amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(2-metoxietoxi-metoxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,42 (d, 2H), 7,19-7,03 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,69 (m, 2H),
4.49 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s,
3H), 2,59 (t, 2H), 1,67 (kvint., 2H), 1,34 (szext.,
2H), 0,87 (t, 3H).
C lépés l-[(2'-Trifluor-acetamido-bifenil-4-il)-metil[2-butil-4-klór-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazol előállítása
0,84 g l-[(2'-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazol, 0,23 g
4-(dimetil-amino)-piridin, 1,28 ml trietil-amin és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez 25 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,30 ml trifluor-ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 25 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott oldat pH-ját 10%-os hidrogén-kloriddal 4-re állítjuk, majd az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 0,96 g l-[(2'-trifluor-acetamido-bifenil4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(2-metoxi-etoxi-metoximetilj-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,22 (d, IH), 7,89 (széles s, IH), 7,44 (m, IH), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,56 (t, 2H),
1,67 (kvint., 2H), 1,34 (szext., 2H), 0,87 (t, 3H).
D lépés ]-[(2'-Trifluor-acetamido-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidmxi-metil)-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet a 180. példa D lépése szerint állítjuk elő. 0,96 g l-[(2'-trifluor-acetamido-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazolból 0,35 g l-[(2'-trifluor-acetamido-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,24 (d, IH), 7,89 (széles s, IH), 7,46 (m, IH), 7,32 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,67 (széles t, IH), 1,70 (kvint., 2H), 1,36 (szext., 2H), 0,88 (t, 3H).
184. példa A lépés
2-(4-Metil-fenoxi)-benzoesav előállítása
5,95 g p-krezol és 7,83 g 2-klór-benzoesav 50 ml dimetil-formamidban készült oldatához 25 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 14,50 g vízmentes kálium-karbonátot. A kapott elegyet 80 ”C-ra melegítjük, és 0,10 g réz(I)-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk, és még forrón jeges vízbe öntjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrlet pH-ját vizes hidrogén-kloriddal 3,0-ra állítjuk. A csapadékot kiszűrjük, a kapott szilárd nyersterméket vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot pH 6,0-ra savanyítjuk hidrogén-kloriddal, szűrjük, majd pH 3,0-ra savanyítjuk. Szűrés után 5,67 g 2-(4-metil-fenoxi)-benzoesavat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,15 (dublett dublettje,
IH), 7,42 (dublett dublettje, IH), 7,23-7,12 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 6,80 (d, IH), 2,37 (s, 3H).
B lépés
2-(4-Metil-fenoxi[benzoesav-metil-észter előállítása 37,70 g 2-(4-metil-fenoxi)-benzoesav, 12,0 ml tömény kénsav és 500 ml metanol elegyét 14 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot metilén-klorid és víz elegyébe adjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket golyóshűtő alkalmazásával desztilláljuk 120-135 °C hőmérsékleten 3,22 Pa nyomáson. így 35,08 g 2-(4-metil-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert nyerünk.
HU 211 317 A9
Op.: 31-34 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,87 (dublett dublettje, IH), 7,39 (dublett triplettje, IH), 7,11 (m, 3H), 6,88 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
C lépés
2-( 4-Bróm-metil-fenoxi )-benzoesav-metil-észter előállítása
35,08 g 2-(4-metil-fenoxi)-benzoesav-metil-észter,
25,7 g N-bróm-szukcinimid, 0,57 g azo-biszizobutironitril és 1200 ml szén-tetraklorid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kapott szuszpenziót szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 4,51 g nyers 2-(4-bróm-metil-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,92 (dublett dublettje, IH), 7,45 (dublett triplettje, IH), 7,16 (m, 3H), 6,90 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
D lépés
2-Butil-4-klór-l-[4-(2-karbometoxi-fenoxi)-benzill5-hidroxi-inetil-imidazol előállítása
7,51 g nátrium-metoxid 100 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 25 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 26,50 g 2-butil-4(5)-klór-5(4)-hidroxi-metil-imidazol 100 ml DMF-ben készült oldatát. A kapott elegyet 25 ’C hőmérsékleten 0,25 órán át keverjük, majd az elegyhez hozzácsepegtetünk 100 ml dimetilformamidban oldott 45,1 g 2-(4-bróm-metil-fenoxi)benzoesav-metil-észtert. Végül a reakcióelegyet 40 ’C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 25 ’C-ra hűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. A
72. táblázat
Λ (Bjj) általános képletben
A példa száma | R6 | R7 | R8 | Az (A7g) képletű csoport | Op. (’C) |
185. | n-butil | Cl | -ch2oh | (A9g) képletű csoport | 166-167 |
186. | n-butil | Cl | -ch2oh | (A99) képletű csoport | |
187. | n-butil | Cl | -ch2oh | (A]oo) képletű csoport | |
188. | n-propil | H | -ch2oh | (A98) képletű csoport | |
189. | n-propil | Cl | -ch2oh | (A98) képletű csoport | |
190. | CH2OCH2CH2CH2 | Cl | -CHiOH | (A98) képletű csoport | |
191. | n-butil | Cl | -ch2oh | (A [θ]) képletű csoport |
192. példa A lépés l-(4-Benzil-oxi-benzil)-2-butil-4-klór-5-( hidroximetil )-imidazol előállítása
1,43 g nátrium-metoxid 20 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 25 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 15 ml dimetil-formamidban oldott 5,00 g 2-butil-4(5)-klór-5(4)-(hidroxi-metil)-imidazolt. A kapott elegyet 25 ’C hőmérsékleten 0,25 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetünk 15 ml dimetil-formamidban oldott 4-benzil-oxi-benzil-kloridot. Ezután a reak55 visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 10-ről 25%-ra növekvő etil-acetát tartalmú benzolt alkalmazunk. így 7,80 g 2-butil-4-klór-l-[4-(2-karbometoxi-fenoxi)-benzil]-5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,92 (d, IH), 7,48 (t, IH),
7,21 (t, IH), 6,93 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,65 (kvint., 2H), 1,34 (szext., 2H), 0,88 (t, 3H).
E lépés
2-Butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-fenoxi)-benzil]-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
7,70 g l-[4-(2-karbometoxi-fenoxi)-benzil]-2-butil4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 250 ml etanolban és 125 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidban készült oldatát 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletről az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, az oldatot hidrogén-kloriddal pH 3,5-re savanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, és acetonból átkristályosítjuk. így 6,52 g 2butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-fenoxi)-benzil]-5-(hidroximetilj-imidazolt nyerünk.
Op.: 178-180 ’C.
NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ: 7,79 (d, IH), 7.53 (t, IH), 7,23 (t, IH), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, IH), 6,87 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 1.46 (kvint.. 2H), 1,23 (szext., 2H), 0,78 (t, 3H).
A következő vegyületeket a fenti eljárással állítottuk vagy állíthatjuk elő.
cióelegyet 40 ’C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 10 és 25% között növekvő koncentrációjú etil-acetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. így 3,27 g l-(4-benzil-oxi-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
Op.: 115-116’C.
HU 211 317 A9
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,39 (m, 5H), 6,94 (s, 4H),
5,15 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,47 (széles s, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,07 (széles s, IH), 1,63 (kvint., 2H), 1,32 (szext., 2H), 0,87 (t, 3H).
B lépés l-(4-HidrOXÍ-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
0,50 g l-(4-benzil-oxi-benzil)-2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol, 0,50 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 40 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten légköri nyomású hidrogéngáz alatt 6 órán át keverjük. Az elegyet ezután Celiten® szűrjük nitrogéngáz atmoszférában, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A nyersterméket forró kloroformmal extraháljuk. Lehűtés után a kloroformos elegyet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd anyagot hexánnal mossuk. így 0,16 g l-(4-hidroxi-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 9,43 (s, IH), 6,81 (A2B2, 4H), 5,21 (t, IH), 5,10 (s, 2H), 4,33 (d, 2H),
2,47 (t, 2H), 1,44 (kvint., 2H), 1,23 (szext., 2H), 0,79 (t, 3H).
C lépés l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
1,00 g l-(4-hidroxi-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 15 ml dimetil-formamidban készült oldatához 25 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 0,185 g nátrium-metilátot, majd a kapott elegyet 25 ’C hőmérsékleten 0,25 órán át keverjük. A kapott elegyhez ezután hozzáadunk 5 ml dimetil-formamidban oldott 0,80 g α-bróm-o-tolunitrilt. A reakcióelegyet ezután 25 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk; eluensként 10 és 25% között növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. így 0,76 g l-[4-(2-cianobenzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 7,73-7,59 (m, 3H), 7,44 (m, IH), 6,96 (s, 4H), 5,23 (s, 2H), 5,14 (s, 2H),
4,50 (d, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,66 (kvint., 2H), 1,33 (szext., 2H), 0,87 (t, 3H).
D lépés l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5(ciano-metil)-imidazol előállítása
0,76 g l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 20 ml kloroformban készült oldatához 25 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,95 ml tionil-kloridot, majd az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot ml toluolban oldjuk, majd a toluolt vákuumban eltávolítjuk. Végül a visszamaradó anyagot 10 ml dimetilszulfoxidban oldjuk, és a kapott oldatot hozzáadjuk 0,71 g nátrium-cianid 10 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához. Az elegyet 25 'C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott emulziót etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 0 és 25% között növekvő koncentrációjú etil-acetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. így 0,67 g l-[4-(2-ciano-benziloxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5-(ciano-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,79-7,60 (m, 3H), 7,47 (m, IH), 7,00 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,14 (s, 2H),
3,46 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,71 (kvint., 2H), 1,40 (szext., 2H), 0,92 (t, 3H).
E lépés l-[4-(2-Karboxi-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klórimidazol-5-ecetsav előállítása
0,65 g l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil4-klór-5-(ciano-metil)-imidazol 20 ml etilén-glikolban és 10 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 14 órán át forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, és az oldatot hidrogén-kloriddal pH 3,5-re savanyítjuk. A kicsapódó szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, és vizes etanolból átkristályosítjuk. így 0,21 g l-[4-(karboxi-benzil-oxi)-benzil ]-2-butil-4-klór-imidazol-5-ecetsavat nyerünk.
Op.: 170-172 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,9 (széles s, 2H),
7,94 (d, IH), 7,61 (d, IH), 7,60 (t, IH), 7,46 (t, IH),
6,99 (s, 4H), 5,45 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,49 (s, 2H),
2,52 (t, 2H), 1,48 (kvint., 2H), 1,24 (szext., 2H),
0,82 (t, 3H).
193. példa
A lépés
1-(4-Hidroxi-benzil)-2-butil-5-(hidroxi-metil )imidazol előállítása
1,00 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 1,00 g l-(4-benzil-oxi-benzil)-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 20 ml metanolban lévő elegyét 25 ’C hőmérsékleten 5 percig keverjük. Az oldaton hidrogéngázt buborékoltatunk át, és a reakcióelegyet légköri nyomású hidrogéngáz atmoszférában tartjuk 25 ’C hőmérsékleten 2 órán át. Ezután az elegyet szűrjük, a kapott oldatot vákuumban bepároljuk, így 0,75 g l-(4-hidroxi-benzil)-2-butil-5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 9,75 (széles s, IH),
7,55 (s, IH), 6,91 (A2B2, 4H), 5,80 (széles s, IH),
5,35 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,44 (kvint.,
2H), 1,21 (szext., 2H), 0,80 (t, 3H).
HU 211 317 A9
B lépés
1-/4-( 2-Karboxi-benzil-oxi)-benzill-2-butil-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet a 192. példa C és E lépésében leírt alkilezési és hidrolízis eljárásokkal állítjuk elő 1 - 5 (4-hidroxi-benzil)-2-butil-5-(hidroxi-metil)-imidazolból.
Op.: 115-116’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d*) δ: 7,92 (d, IH), 7,59 (m,
2H), 7,43 (m, IH), 6,95 (A2B2, 4H), 6,74 (s, IH),
5,40 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 10
1,47 (kvint., 2H), 1,23 (szext., 2H), 0,77 (t, 3H).
194. példa A lépés l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5- 15 (metoxi-metilf-imidazol előállítása
0,29 g l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 8,0 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához 25 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 0,93 g kálium-terc-butoxidot, majd 0,060 ml 20 metil-jodidot. A reakcióelegyet 25 ’C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes emulziót etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban 25 bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxidgélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 5 és 25% között növekvő koncentrációjú etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. így 0,17 g l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 7,72-7,57 (m, 3H), 7,43 (m, IH), 6,94 (s, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,65 (kvint., 2HX 1,33 (szext., 2H), 0,88 (t, 3H).
B lépés
J-[4-(2-Karboxi-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet a 192. példa E lépésében leírt hidrolízissel állítjuk elő l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)benzil]-2-butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazolból. NMR (200 MHz, DMSO-dé) δ: 7,91 (d, IH), 7,57 (m,
2H), 7,42 (m, IH), 6,97 (A2B2, 4H), 5,41 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,27 (3, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,49 (t, 2H),
1,44 (kvint., 2H), 1,21 (szext., 2H), 0,79 (t, 3H).
A 13. táblázatban felsorolt vegyületeket, amelyekben X jelentése -OCH2-, az előzőekben ismertetett 192.-194. példák szerinti eljárással állítottuk vagy állíthatjuk elő.
13. táblázat
A (Bn) általános képletben)
A példa száma | R6 | R7 | R8 | Az (A78) képletű csoport | Op. CC) |
195. | n-butil | Cl | -ch2oh | (A102) képletű csoport | (olaj)3 |
196. | n-butil | Cl | -ch2oh | (A]03) képletű csoport | |
197. | n-butil | Cl | -ch2och2ch3 | (A102) képletű csoport | |
198. | n-butil | Cl | -CH2OCH2C6Hj | (A102) képletű csoport | |
199. | n-butil | Cl | -ch2occh3 | (A102) képletű csoport | (olaj? |
200. | -ch3och2ch2- | Cl | -ch2oh | (A j 02) képletű csoport | |
201. | n-propil | -CF3 | -CHjOH | (A]02) képletű csoport |
aNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,91 (d, IH), 7,58 (m,
2H), 7,42 (m, IH), 6,98 (A2B2, 4H), 5,42 (s, 2H),
5,15 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,44 (kvint.,
2H), 1,23 (szext., 2H), 0,79 (t, 3H); bNMR (200 MHz, CDClj) δ: 8,13 (d, IH), 7,75 (d, IH),
7,58 (t, IH), 7,39 (t, IH), 6,88 (A2B2, 4H), 5,51 (s,
2H), 5,04 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,83 (s,
3H), 1,65 (kvint., 2H), 1,32 (szext., 2H), 0,85 (t, 3H).
202. példa
A lépés
2-/4-( Bróm-metil)-benzoil]-benzoesav-metil-észter előállítása
10,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalens) 2-toluil-benzoesav-metil-észter (C A regiszterszáma 6424-25-5, előállítható a kereskedelmi forgalomban kapható 2-toluil-benzoesav-egyszerű észterezésével), 7,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalens) N-bróm-szukcinimid, 1,00 g benzoil-peroxid és 100 ml szén-tetraklorid elegyét (utolsóként a peroxidot adjuk az elegybe) éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szűrjük, és 250 ml 100 g/literes vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. A fázisokat elkülönítjük, és a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó bama szilárd anyagot éter és hexán elegyéből átkristályosítva 6,47 g terméket nyerünk.
Op.: 88,2-91,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 8,07 (d, IH, 3 = 7 Hz), 7,82-7,07 (m, 7H), 4,50 (s, 2H), 3,67 (s, 3H); Elemzési eredmények a CI6H13O3Br képlet alapján:
számított; C 57,68% H 3~93% Br 23,98%;
talált: C 57,84% H 4,04% Br 23,99%.
A Cl6H13O3Br képlet alapján számított molekulatömeg: 322,0048; a talált molekulatömeg: 332,0033.
B lépés
2-Butil-l-/4-(2-karbometoxi-benzoil)-benzil]-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása 11,12 g (54 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-5(hidroxi-nnetil)-imidazol 200 ml metanolban készült
HU 211 317 A9 oldatához hozzácsepegtetünk 1,36 g (59 mmol, 1,1 ekvivalens) nátriumból 50 ml metanollal frissen készített nátrium-metoxid-oldatot. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk róla, és a visszamaradó üvegszerű anyagot 200 ml dimetil-formamidban oldjuk. Ehhez az elegyhez 18,00 g (59 mmol, 1,1 ekvivalens) 2-[4-(brómmetil)-benzoil]-benzoesav-metil-észter dimetil-formamidban készült oldatát adjuk, és a teljes elegyet éjszakán át nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 500 ml etilacetátban és 500 ml vízben oldjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 2x500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket szilícium-dioxid-gélen, hexán és etil-acetát 60:40 arányú elegyének alkalmazásával flash-kromatográfiás eljárással a két regioizomerre választjuk szét. A gyorsabban mozgó izomert izoláljuk, így 14,72 g üvegszerű, szilárd anyagot nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,03 (d, IH, J = 7Hz),
7,67 (m, 4H), 7,36 (d, IH, J = 7 Hz), 7,05 (d, 2H,
J = 7 Hz), 5,28 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,63 (s, 3H),
2,53 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,60 (triplett triplettje, 2H, = 7,7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz);
A C25H26C1F3N4O5S képlet alapján számított molekulatömeg: 586,1264; a talált molekulatömeg: 586,1285.
C lépés
2-Butil-]-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
500 mg (1,13 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-1-[4(2-karbometoxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol, 2,27 ml (1,14 mmol, 1 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid és 0,5 ml víz elegyét keverjük. 6 óra keverés után az elegyhez 50 ml vizet adunk, és pH-ját tömény hidrogén-kloriddal 3-5 közé állítjuk. A vizes elegyet 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 200 mg terméket nyerünk.
Op.: 90,0-95,0 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,05 (d, IH, J = 7Hz), 7,48-7,75 (m, 4H), 7,37 (d, IH, J = 7 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,45 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,50 (triplett triplettje, 2H, J = 7 Hz), 1,25 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7 Hz), 0,79 (t, 3H,J = 7Hz);
Elemzési eredmények a C23H23C1N2O4(CH3OH) képlet alapján:
számított: C 62,81% H 5,93%;
talált: C 62,95% H 5,99%.
A tömegspektrum M-H20 jelenlétét mutatja.
A C23H23CIN2O4 H2O képlet alapján számított molekulatömeg: 408,1235; a talált molekulatömeg: 408,1228.
203. példa
2-n-Butil-I-[4-(l-karboxi-benzoil)-benzil]-4-hidroxi-metil-5-klór-imidazol előállítása A 202. példa szerinti eljárással a cím szerinti vegyületet állítjuk elő 2-n-butil-l-[4-(2-karbometoxibenzoil)-benzil]-4-hidroxi-metil-5-klór-imidazolból.
Op.: 214,0-216,0’C.
NMR (200 MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ: 8,07 (d, IH, J = 7,7 Hz), 7,32 (d, IH, J = 7 Hz), 7,10 (d, 2H, J =
Hz), 5,19 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,61 (t, 2H, J =
Hz), 1,63 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,33 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,87 (t, 3H,
J = 7 Hz).
A terméket 1,000 n nátrium-hidroxiddal titrálva pontosan egy sav-funkciós csoport jelenlétét állapíthatjuk meg.
Elemzési eredmények a C23H23C1N2O4 képlet alapján; számított: C 64,71% H 5,43% N 6,56%;
talált: C 64,75% H 5,30% N6,65%.
204. példa
A lépés
2-Butil-l-[4-(2-karbometoxi-benzoil)-benzil]-4klór-5-(klór-metil)-imidazol-hidrogén-klorid-só előállítása
5,00 g (11,3 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-1-(4-(2karbometoxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazol 50 ml kloroformban készült oldatához keverés mellett szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 4,13 ml (56,6 mmol, 5 ekvivalens) tionil-kloridot. 4 óra múlva az oldószert és a felesleges tionil-kloridot rotációs bepárlón eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz 100 ml toluolt adunk, és az oldószert ismét eltávolítjuk rotációs bepárlón. Ismét toluolt adagolunk a visszamaradó anyaghoz, és másodszor bepároljuk, minek során a termék az oldatból kikristályosodik. Így 2,91 g fehér, szilárd terméket nyerünk.
Op.: 139,0-143,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,07 (d, IH, J = 7Hz),
7,80 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,68 (t, IH, J = 7 Hz), 7,58 (t, IH, J = 7 Hz), 7,35 (d, IH, J = 7 Hz), 7,13 (d,
2H, J = 10 Hz), 5,43 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,67 (s,
3H), 2,96 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,88 (t, 2H, J = 7 Hz).
A C24H24C12N2O3 képlet alapján számított molekulatömeg: 458,1162; a talált molekulatömeg: 458,1160.
B lépés
2-Butil-l-[4-(2-Karbometoxi-benzoil)-benzil}-4klór-5-[(],2,4-triazol-l-il)-metil)-imidazol előállítása
1,00 g (2,06 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-butil-1 -[4-(2karbometoxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5-(klór-metil)imidazol-hidrogén-klorid-só, 0,26 g (2,39 mmol, 1,1 ekvivalens) kálium-triazolid és 50 ml dimetil-formamid elegyét 90 ’C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszféra alatt keverjük éjszakán át. A reakcióelegyet feldolgozzuk, ennek során az oldószert vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 200 ml vízben és 200 ml etil-acetátban vesszük fel, a fázisokat elkülönítjük, és a
HU 211 317 A9 (d, IH, J = 7 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,37 (s,
2H), 5,15 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J =
Hz), 1,73 (m, 2H), 1,36 (kvadruplett triplettje,
2H, J = 7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C26H26C1N5O3 képlet alapján számított molekulatömeg: 491,1722; a talált molekulatömeg: 491,1816. A következő köztitermékeket a fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő nukleofilek, imidazol kiindulási anyagok és oldószerek alkalmazásával.
vizes fázist 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen 100%-os etil-acetát alkalmazásával flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 780 mg fehér, üveg- 5 szerű szilárd anyagot nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,05 (s, IH), 8,05 (d, IH,
J = 7 Hz), 7,83 (s, IH), 7,74 (d, 2H, J= 10 Hz),
7,66 (t, IH, J = 7 Hz), 7,58 (t, IH, J = 7 Hz), 7,33
A (R16) általános képletben
R6 | R7 | R8 | R | Op. CC) |
n-butil | Cl | (A 105) képletű csoport | (A](μ) képletű csoport | (olaj)3 |
n-butil | Cl | -ch2n3 | (Aj04) képletű csoport | 127,0-129,5 |
n-butil | Cl | -ch2cn | (Aj04) képletű csoport | (olaj)b |
n-butil | Cl | -ch2och3 | (AjQ4) képletű csoport | (szilárd)0 |
aNMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,05 (d, IH, J = 7Hz),
7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,65 (t, IH, J = 7 Hz), 7,56 (t. IH. J = 7 Hz), 7,36 (d, IH, J = 7 Hz), 7,33 (széles s, IH), 7,00 (széles s, IH), 6,89 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,78 (széles s, IH), 4,91 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,65 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,33 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz);
bNMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,05 (d, IH, J = 7 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,64 (t, IH, J = 7 Hz), 7,56 (t, IH, J = 7 Hz), 7,36 (d, IH, J = 7 Hz), 7,06 (d, 2H. J = 10 Hz), 5,24 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (s, 2H). 2,63 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,37 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7.7 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz);
‘•NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,05 (d, IH, J = 8 Hz),
7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,38 (d, IH, J = 7 Hz). 7,04 (d. 2H, J = 7 Hz). 5,20 (s, 2H), 4,26 (s. 2H), 3,63 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,65 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz).
C lépés
2-ButiI-l-[4-(2-Karboxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5l(],2,4-triazol-l-il)-metilj-imidazol előállítása 780 mg (1,59 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-1-[4-(2karbometoxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5-[(l,2,4-triazoll-il)-metil]-imidazol, 6,34 ml (3,17 mmol, 2 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid és 20 ml metanol elegyét 20 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 2,5 órán át keverjük. Ezután még egy egyenér25 téknyi 0,5 n metanolos kálium-hidroxidot adunk az elegyhez, majd 7 óra múlva az oldatot 1 n hidrogénkloriddal pH 4-re savanyítjuk, és 200 ml etil-acetátot és 200 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 640 mg, fehér, üvegszerű szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 180,0-188,0 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 7,94 (d, IH, J = 7Hz).
7,74 (s, IH). 7,65 (s, IH), 7,55 (d, 2H, J = 7 Hz).
7,70-7,50 (m, 3H), 6,67 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,34 (s. 2H), 5,14 (s, 2H), 2,64 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,74 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,36 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a 025Η24θΝ503ΈιΟΑο képlet alapján:
számított: C 61,53% H 5,70% N 12,37%;
talált: C 61,72% H5,19% N 12,27%.
A 14. táblázatban bemutatott 205-207. példák sze45 rinti vegyületeket a 203. példa C lépése szerint állítjuk elő a megfelelő imidazol kiindulási anyag alkalmazásával.
J4. táblázat
A (B/7) általános képletben
A példa száma | R6 | R7 | R8 | r!3 | Op.CC) |
205. | n-butil | Cl | (A]05) képletű csoport | -co2h | (olaj)3 |
206. | n-butil | Cl | -CH2N3 | -co2h | 188,0-190.0 |
207. | n-butil | Cl | -ch2och3 | -co2h | 210,0-211.5 |
HU 211 317 A9 aNMR (200 MHz, CDC13/D2O kicserélés) 5; 9,67 (s,
IH), 7,98 (d, IH, J = 7 Hz), 7,63 (t, IH, J = 7 Hz),
7,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,41 (d, IH, J = 7 Hz), 7,09 (s, IH), 7,08 (s, IH), 6,70 (d,
2H, J = 10 Hz), 5,65 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 2,59 (t,
2H, J = 7 Hz), 1,71 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,36 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).
208. példa
A lépés
2-Butil-]-[4-(2-karbometoxi-benzoil)-benzil]-4klór-5-[( lH-tetrazol-5-il)-metil]-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elő 2-butil-l-[4-(2-karbometoxi-benzoil )-benzi I ]-4-klór-5-(ciano-metil)-imidazolból.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8,00 (d, IH, J = 7 Hz),
7,78 (t, IH, J = 7 Hz), 7,70 (t, IH, J = 7 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 746 (d, IH, J = 7 Hz), 7,05 (d,
2H, J = 8 Hz), 5,35 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,57 (s,
3H), 2,52 (t, 2H, 1-1 Hz), 1,52 (triplett triplettje,
2H, J = 7,7 Hz), 1,27 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,70 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C25H25C1N6O3 képlet alapján:
számított: C 60,91% H5,ll% N 17,05%;
talált: C 60,84% H5,12% N 16,71%.
A C25H25C1N6O3 képlet alapján számított molekulatömeg: 492,1686; a talált molekulatömeg: 492,1614.
B lépés
2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil)-4-klór-5(lH-tetrazol-5-il)-metil]-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet a 202. példa C lépésében leírt eljárással állítjuk elő 2-butil-l-[4-(2-karbometoxibenzoil)-benzil]-4-klór-5-[(lH-tetrazol-5-il)-metil]-imidazolból. A kapott termék olvadáspontja 228,0229,5 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,98 (d, IH, J = 7 Hz),
7,73 (t, IH, J = 7 Hz), 7,69 (t, IH, J = 7 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,38 (d, IH, J = 7 Hz), 7,05 (d,
2H, J = 8 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,50 (t,
2H, J = 7 Hz), 1,50 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,24 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C24H23C1N6O3 képlet alapján:
számított: C 60,19% H 4,84% N 17,55%;
talált: C 59,73% H4,61% N 17,82%.
209. példa
A lépés
5-Amino-metil-2-n-butil-]-[4-(2-karbometoxi-benzoil)-benzil]-4-klór-imidazol-króm-só előállítása 4,24 g (9,1 mmol, 1 ekvivalens) 5-azido-metil-2-nbutil-1 -[4-(2-karbometoxi-benzoil)-benzil]-4-klór-imidazol, 6,75 g (54,7 mmol, 6 ekvivalens) króm(U)-klorid, 40 ml aceton és 13 ml víz elegyét - utolsóként a krómsót adagoljuk - a nitrogéngáz fejlődés befejeződéséig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meghígítjuk, és 3x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot éterrel mossuk. így 2,92 g fehér, szilárd anyagot nyerünk (a termék krómsója).
Op.: 178,5-181,0’C.
NMR (200 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ: 8,85 (széles s, IH), 8,05 (d, IH, J = 7 Hz), 7,75-7,25 (m, 4H), 7,36 (d, IH, J = 7 Hz), 7,06 (széles d, 2H, J = 7 Hz),
5,67 (széles s, 2H), 3,85 (széles s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,37 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz). A C24H26C1N3O3 képlet alapján számított molekulatömeg: 439,1663; a talált molekulatömeg: 439,1663. Elemzési eredmények a Cr(C24H26ClN3O3)2 képlet alapján:
számított: C 61,87% H 5,62% N9,02%;
talált: C 61,46% H 5,59% N 8,54%.
B lépés
2-Butil-4-kiór-]-[4-(2-karbometoxi-benzoil)-benzil ]-5-( metoxi-karbonil-amino-metilfimidazol előállítása
500 mg (1,14 mmol, 1 ekvivalens) 5-amino-metil2-butil-l-[4-(2-karbometoxi-benzoil)-benzil]-4-klórimidazol krómsót 1,14 ml (1,14 mmol, 1 ekvivalens) 1,00 n nátrium-hidroxid és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldás elősegítésére tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan, öt egyenlő részletben hozzácsepegtetünk 5 ml tetrahidrofuránban oldott 0,176 ml (2,28 mmol, 2 ekvivalens) metil-klór-formiátot, miközben váltakozva adagolunk ugyancsak öt részletben összesen 1,14 ml (1,14 mmol, 1 ekvivalens) 1,00 n nátrium-hidroxidot. Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal 5-re állítjuk. A vizes fázist 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 560 mg fehér, üvegszerű anyagot nyerünk. Ezt az anyagot flash-kromatográfiás eljárással, 100% etil-acetát és 100% izopropanol között változó gradiensű eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 280 mg terméket nyerünk olaj formájában.
NMR (200 MHz, CDCI3) δ; 8,10 (d, IH, J = 7Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,75-7,56 (m, 2H), 7,39 (d, IH, J = 7 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,83 (m, IH), 4,28 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,58 (t, 2H, 1 = 1 Hz), 1,72 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,37 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C26H28C1N3O5 képlet alapján számított molekulatömeg: 497,1717; a talált molekulatömeg: 497,1699. A következő köztitermékeket a megfelelő 5-(amino-alkil)-imidazol köztitermékből és a megfelelő klórformiátból vagy szulfonil-kloridból a 209. példa B lépése szerint állítottuk vagy állíthatjuk elő.
HU 211 317 A9
A (Bx) általános képletben
R1 | R6 | R7 | R8 | Op. CC) |
(A]06) képletű csoport | n-butil | Cl | 0 II -CH2NHCOCH2CH3 | |
(A ioó) képletű csoport | n-butil | Cl | 0 II -CH2NHCOCH2CH2CH3 | |
(A106) képletű csoport | n-butil | Cl | 0 ch3 II / -ch2nhcoch \ ch3 | |
(A]05) képletű csoport | n-butil | Cl | 0 II -ch2nhcoch2ch2ch2ch3 | |
(A 106) képletű csoport | n-butil | Cl | 0 II -ch2nhcoc6h5 | |
(A1 (fc) képletű csoport | n-butil | Cl | 0 II -ch2nhcoch2c6h5 | |
(Aιθ^,) képletű csoport | n-butil | Cl | -ch2nhso2ch3 | 163,0-168,0 |
C lépés
2-Butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-5(metoxi-karbonil-amino-metil)-imidazol előállítása A 202. példa C lépése szerinti eljárással, visszafolyaló hűtő alatt végzett forralással vagy anélkül, 2-butil-l[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5-(metoxi-karbonil-amino-metil)-imidazolt állítunk elő 2-butil-1-(4-(2karbometoxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5-(metoxi-karbonilamino-metilj-imidazolból. A kapott tennék szublimál. NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6: 13,17 (széles m, IH),
7,97 (d, IH, J = 7 Hz), 7,71 (t, IH, J = 7 Hz), 7,63 (t, IH, J = 7 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,50 (m, IH), 7,36 (d. IH, J = 7 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 10 Hz),
5,31 (s, 2H), 4,06 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,46 (t, 2H. J =
Hz), 1,48 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,22 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,78 (t, 3H,
J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C25H26C1N3O5 képlet alapján:
számított: C 62,05% H 5,42% N8,68%;
talált: C 61,97% H 5,58% N 8,40%.
A C25H26CIN3O5 képlet alapján számított moleku35 latömeg: 483,1561; a talált molekulatömeg: 483,1560.
A 15. táblázatban bemutatott vegyületeket a 209. példa C lépése szerint állítottuk vagy állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási anyag alkalmazásával.
15. táblázat (A Bi7 általános képletben)
A példa száma | R13 | R6 | R7 | R8 | Op. (’C) |
210. | -CO2H | n-butil | Cl | O II -CH2NHCOCH2CH3 | |
211. | -co2h | n-butil | Cl | 0 II -CH2NHCOCH2CH2CH3 | |
212. | -co2h | n-butil | Cl | O ch3 II / -CH-,NHCOCH \ ch3 | |
213. | -co2h | n-butil | Cl | 0 II -CH2NHCOCH2CH2CH2CH3 | |
214. | -co2h | n-butil | Cl | 0 II -CH2NHCOC6H, |
HU 211 317 A9
A példa száma | r13 | R6 | R7 | R8 | Op. CC) |
215. | -co2h | n-butil | Cl | O II -CH2NHSCH3 II o | (olaj)3 |
216. | -co2h | n-butil | Cl | o II -CH2NHCOCH2C6Hj |
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,97 (d, IH, J = 7Hz), 10
7,71-7,50 (m, 4H), 7,45 (d, IH, J = 7 Hz), 6,95 (d,
2H, J = 8 Hz), 5,23 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,57 (t,
2H, J = 7 Hz), 1,67 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,36 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).
2/7. példa
A lépés
2-Butil-l-l4-(2-karbometoxi-benzoil)-benzil]-4klór-5-l(trifluor-metil-szulfonamido)-metil]-imidazol előállítása
0,50 g (1,1 mmol, 1,0 ekvivalens) 5-amino-metil-2butil-l-[4-(2-karbometoxi-benzoil)-benzil]-4-klór-imid-a zol-krómsó 20 ml piridinben készült 0 ’C hőmérsékletű oldatához lassan hozzáadunk 0,21 ml (1,25 mmol, 1,1 ek- 25 vivalens) triflinsavanhidridet. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 1,5 óra múlva 1,5 ekvivalens triflinsavanhidridet adunk az elegyhez 0 ’C hőmérsékleten. Az elegyet további 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és pH-ját 5-re 30 állítjuk. A vizes fázist 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. majd bepároljuk. így 150 mg sárga olajat nyerünk, amelyet a következő hidrolízis-lépésben használunk fel.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,33 (széles m, IH), 7,96 35 (d, IH, J = 7 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,56 (t,
IH, J = 7 Hz), 7,48 (t, IH, J = 7 Hz), 7,28 (d, IH,
J = 7 Hz), 6,92 (d, 2H, J= 10 Hz), 5,21 (s, 2H),
4,14 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, J = 7Hz),
1,55 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (m, 40
2H), 0,79 (ι, 3H, J = 7 Hz).
B lépés
2-Butil-}-l4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5[(trifluor-metil-szulfonaniido)-metil]-imidazol elő- 45 állítása
150 mg (0,26 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-[4-(2karbometoxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5-[(trifluor-metilszulfonamido)-metil]-imidazol, 0,55 ml (0,55 mmol,
2,1 ekvivalens), 1,000 n nátrium-hidroxid, 20 ml méta- 50 nol és 0,5 ml víz elegyét 5 órán át nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a viszszamaradó anyaghoz 50 ml vizet adunk, majd az elegy pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal 4-re állítjuk. Cserszínű, 55 szilárd anyag csapódik ki. Ezt a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd szárítjuk. így 89 mg terméket nyerünk.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,98 (d, IH, J = 7 Hz),
7,70 (t, IH, J = 7 Hz), 7,68 (t, IH, J = 7 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,37 (d, IH, J = 7 Hz), 7,10 (d, 60
2H, J = 10 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,50 (t,
2H, J = 7 Hz), 1,49 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,27 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C24H23C1F3N3O5S képlet alapján számított mole15 kulatömeg: 557,0999; a talált molekulatömeg: 557,0988.
218. példa
A lépés
2-Butil-1 -[4-(2-karbotnetoxi-benzoil)-benzil]-5[(4-karbometoxi-l,2,3-triazol-4-il)-metil]-4-klórimidazol és 2-butil-l-[4-(2-karbometoxi-benzoil)benzil]-5-[(5-karbomeioxi-],2,3-triazol-J-il)-metilJ-4-klór-imidazol előállítása
0,50 g (1,07 mmol, 1 ekvivalens) 5-azido-metil-2-butil-4-klór-1-[4-(2-karbometoxi-benzoil)-benzil]-imidazol, 0,95 ml (10,7 mmol, 10 ekvivalens) propionsav-metil-észter és 20 ml toluol elegyét nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtó alatt keverés mellett 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 75:25 arányú elegyét alkalmazzuk. A két regioizomert elválasztjuk, így 10 mg gyorsabban eluálódó izomert nyerünk üveg formájában, és 330 mg lassabban eluálódó izomert szilárd anyag formájában. A lassabban eluálódó izomert etil-acetáttal mosva tovább tísztítjuk, így 190 mg fehér, kristályos terméket nyerünk. A gyorsabban eluálódó izomer: NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,06 (d, IH, J = 8Hz),
7,96 (s, IH), 7,73-7,54 (m, 4H), 7,37 (d, IH, J =
Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,76 (s, 2H), 5,41 (s,
2H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J =
Hz), 1,67 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,35 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,86 (t, 2H,
J = 7 Hz).
A C28H28N5O5C1 képlet alapján számított molekulatömeg: 549,1778; a talált molekulatömeg: 549,1860.
A lassabban eluálódó izomer: op.: 163,5-167,0 ’C. NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,06 (d, IH, J = 8Hz),
8,00 (s, IH), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,72-7,55 (m,
2H), 7,41 (d, IH, J = 7 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8 Hz),
5,40 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),
2,58 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (triplett triplettje, 2H,
J = 7,7 Hz), 1,38 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C28H28N5OSC1 képlet alapján számított molekulatömeg: 549,1778; a talált molekulatömeg: 549,1763.
A következő köztitermékeket a 218. példa A lépése szerint állítottuk vagy állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával.
HU 211 317 A9
A (Β/γ) általános képletben
R6 | R7 | R8 | R13 | Op. (’C) |
n-butil | Cl | (Ajq7) képletű csoport | -CO2CH3 | (olaj)3 a két regioizomer elegye |
n-butil | Cl | A]Og) képletű csoport | -COCH3 | |
n-butil | Cl | (A109) képletű csoport | -NHSO2CF3 | |
n-butil | Cl | (A1]0) képletű csoport | -nhso2cf3 | |
n-butil | Cl | (Aln) képletű csoport | -nhso2cf3 | |
n-propil | H | (All2) képletű csoport | -nhso2cf3 | |
n-propil | H | (A)13) képletű csoport | -nhso2cf3 |
B lépés
2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-5-[(4-karboxi-1,2,3-triazol-l-il)-metil]-4-klór-imidazol és 2- 15 butil-1-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil ]-5-[(5-karboxi-1,2,3-triazol-1 -il)-metil]-4-klór-imidazol előállítása
190 mg (0,35 mmol, 1 ekvivalens), a 218. példa A lépése szerinti lassabban eluálódó izomer, 2,76 mg 20 (1.39 mmol, 4 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid és 5 ml víz elegyét nitrogéngáz atmoszférában éjszakán át keverés mellett visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Ezután az elegyhez 50 ml vizet adunk, és pH-ját 5-re állítjuk. A vizes elegyet 3x50 ml etil-acetát- 25 tál extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel eldörzsölve 160 mg szilárd terméket nyerünk.
NMR (200 MHz, DMSO-d6+py-d5) δ: 8,20 (d, IH, J = 30
Hz). 7.86-7,63 (m, 4H), 7,57 (d, IH, J = 8Hz),
7.43 (s, IH), 7,04 (d, 2H. J = 10 Hz), 6,84 (s, 2H),
6.63 (s. 2H). 2,62 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,65 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C26H24N5O5C1-CO2 képlet alapján számított molekulatömeg: 477,1567; a talált molekulatömeg: 477,1593.
A 218. példa A lépése szerinti gyorsabban eluálódó izomert hasonló módon hidrolizáljuk, kivéve, hogy a feldolgozás során végzett savanyításnál szilárd csapadék válik ki. A kapott termék olvadáspontja 149,0-152,5 ’C. NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8,02 (s, IH), 8.02 (d.
2H, J = 7 Hz), 7,74 (t, IH, J = 7 Hz), 7,66 (t, IH,
J = 7 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,37 (d, IH, J =
Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,83 (s, 2H), 5,42 (s,
2H), 2,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,55 (triplett triplettje,
2H, J = 7 Hz), 1,28 (kvadruplett triplettje, 2H. J =
7,7 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C26H24N5O5C1-CO2 képlet alapján számított molekulatömeg: 477,1567; a talált molekulatömeg: 477,1479.
A 16. táblázatban szereplő vegyületeket a 218. példa B lépése szerint állítottuk vagy állíthatjuk elő.
16. táblázat (A Bty általános képletben)
A példa száma | R6 | R7 | R8 | R13 | Op. (’C) |
219. | n-butil | Cl | (A107) képletű csoport | -CO2H | (olaj)3 (2 regioizomer) |
220. | n-butil | Cl | (A|]4) képletű csoport | -co2h | |
221. | n-butil | Cl | (A|15) képletű csoport | -nhso2cf3 | |
222. | n-butil | Cl | (A| |6) képletű csoport | -nhso2cf3 |
aNMR (200 MHz, CDC13) δ
8,03 (m, IH), 7,77-7,42 (m. 5H), 7,33 (s, IH), 5,36 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,68-2,45 (m, 4H), 1,82-1,48 (m, 4H), 1,42-1,20 (m,4H), 1,00-0,80 (m, 6H).
223. példa
A lépés l-(4-Formil-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
5,05 g l-(4-ciano-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 350 ml benzolban készült, 25 ’C hőmérsékletű oldatához hozzácsepegtetünk 22,8 ml 0,15 mol/literes toluolos diizobutil-alumínium-hidridet. Az elegyet 45 ’C hőmérsékletre melegítjük, és 16 órán át keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, és jéghideg, 20%-os vizes kénsavra öntjük. Az oldatot hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre melegedni, majd 2 órán át keverjük. Ezután az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, vizes nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 0 és 20% között növek55 vő etil-acetát koncentrációjú benzolt alkalmazunk, így 3,60 g l-(4-formil-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,96 (s, IH), 7,47 (A2M2, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,64 (kvint., 2H), 1,32 (szext., 2H), 0,86 (t, 3H).
HU 211 317 A9
B lépés ]-[(2'-Ciano-transz-sztilben-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil j-imidazol előállítása
0,98 g a-bróm-o-tolunitril 25 ml dimetil-formamidban készült, 25 ’C hőmérsékletű oldatához 1,40 g trifenil-foszfint adunk. Az elegyet 80 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 1,53 g l-(4-formil-benzil)-2butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt, majd ezt követően azonnal 0,54 g nátrium-metoxidot adunk hozzá, és az elegyet vízzel meghígítjuk, majd benzollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilíciumdioxid-gélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 0 és 20% között növekvő etil-acetát koncentrációjú benzolt alkalmazunk. így 0,45 g l-[(2'-ciano-transz-sztilben-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroximetilj-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 8,01 (d, IH), 7,85 (d, IH),
7,73 (t, IH), 7,47 (t, IH), 7,44 (AB, 2H, J =
16,3 Hz), 7,38 (A2B2, 4H), 5,28 (s, 2H), 5,24 (t,
IH), 4,34 (d, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,47 (kvint., 2H),
1,24 (szext., 2H), 0,79 (t, 3H).
C lépés l-l(2'-Karboxi-transz-sztilben-4-il)-metil]-2-butil4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
0.40 g l-[2'-ciano-transz-sztilben-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 20 ml etilénglikolban és 12 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 5,5 órán át forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, majd az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, az oldatot hidrogén-kloriddal pH 3,5-re savanyítjuk, és a kapott emulziót kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriu-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 5% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. így 0,12 g l-[(2'-karboxi-transz-sztilben-4-il)-metil]-2-butil-4-klór5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 8,08-8,00 (m, 2H), 7,71 (d, IH), 7,57-7,47 (m, 3H), 7,34 (t, IH), 7,01-6,92 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,60 (t, 2H),
I, 62 (kvint., 2H), 1,31 (szexi., 2H), 0,03 (t, 3H).
224. példa
A lépés
N-(4-Benzil-oxi-benzil)-glicin-etil-észter előállítása
II, 0 g glicin-etil-észter-hidrogén-kloríd 100 ml dimetil-formamidban készült, 25 ’C hőmérsékletű szuszpenziójához hozzáadunk 22,0 ml trietil-amint. A kapott tejszerű szuszpenzióhoz 50 ml dimetil-formamidban lévő 9,08 g 4-benzil-oxi-benzil-kloridot csepegtetünk 0,5 óra alatt. Az elegyet 16 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet dietil-éterrel meghígítjuk, és a kicsapódott trietil-amin-hidrogén-kloridot kiszűrjük belőle. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Golyós hűtőn való desztillálás révén 5,90 g N-(4-benziloxi-benzil)-glicin-etil-észtert nyerünk.
Op.: 160-180’C/l,93 Pa.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,43-7,27 (m, 5H), 7,06 (A2B2, 4H), 5,01 (s, 2H), 4,14 (kvart., 2H), 3,71 (s,
2H), 3,36 (s, 3H), 2,01 (széles s, IH), 1,24 (t, 3H).
B lépés
N-(4-Benzil-oxi-benzil)-N-formil-glicin-etil-észter előállítása
5,83 g N-(4-benzil-oxi-benzil)-glicin-etil-észter, 0,86 ml hangyasav és 20 ml xilol elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk Dean-Stark csapda alkalmazásával, hogy a reakció során képződő vizet eltávolítsuk. Az elegyet ezután lehűtjük, 20%-os vizes hangyasavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. Végül az elegyet vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 6,23 g nyers N-(4-benziloxi-benzil)-N-formil-glicin-etil-észtert nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk.
C lépés ]-(4-Benzil-oxi-benzil)-5-karbometoxi-2-(3H)imidazol-tion előállítása
1,10 g nátrium-metoxid 35 ml tetrahidrofuránban készült 10 ’C hőmérsékletű oldatához egyszerre hozzáadunk 6,23 g N-(4-benzil-oxi-benzil)-N-formil-glicinetil-észtert és 3,46 ml metil-formiát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet 10 ’C hőmérsékleten 1 órán át, majd 25 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 36 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 3,57 ml tömény hidrogén-kloridot adunk, majd az elegyet 40 ’C hőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 2,80 g kálium-tiocianát 6 ml vízben készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet 16 órán át 40 ’C hőmérsékleten keverjük. Végül az elegyhez 40 ml vizet adunk, és hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre hűlni. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük. így 3,60 g l-(4-benzil-oxi-benzil)-5-karbometoxi-2(3H)-imidazol-tiont nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 11,25 (széles s, IH), 8,05 (s, IH), 7,39 (m, 5H), 7,03 (A2B2, 4H), 5,06 (s.
2H), 4,56 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
D lépés l-(4-Benzil-oxi-benzil)-2-propil-tio-5-karboetoxiimidazol előállítása ml 25 ’C hőmérsékletű etanolhoz részletekben hozzáadunk 0,30 g fémnátriumot. A fémnátrium reakciójának befejeződése után az elegyhez 3,54 g l-(4-benziloxi-benzil)-5-karbometoxi-2(3H)-imidazol-tiont, majd közvetlen ezután 2,24 ml 1 -jód-propánt adunk, és az elegyet 24 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visz63
HU 211 317 A9 szamaradé anyagot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 3,46 g nyers 1(4-benzil-oxi-benzil)-2-propil-tio-5-karboetoxi-imidazo lt nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakcióban.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,77 (s, IH), 7,45-7,32 (m, 5H), 7,03 (A2B2, 4H), 5,49 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,28 (kvart., 2H), 3,20 (t, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,02 (t, 3H).
A fenti eljárással állítottuk vagy állíthatjuk elő az olyan (Blg) általános képletű vegyületeket, amelyekben
R6 | R7 | R8 |
n~C6H]3S- | hidrogénatom | -CO2CH2CH3 |
n—C4H9S— | hidrogénatom | -co2ch2ch3 |
E lépés
-(4-Benzil-oxi-benzil)-2-prOpil-tio-5-(hidroxi-metilpimidazol előállítása
2.05 g l-(4-benzil-oxi-benzil)-2-propil-tio-5-karboetoxi-imidazol 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát hozzácsepegtetjük 10 ml 1 mol/literes, tetrahidrofurános, 0 ’C hőmérsékletű lítium-alumínium-hidrid-oldathoz olyan sebességgel, hogy a reakció során az elegy hőmérséklete 5 ’C alatt maradjon. A kapott oldatot ezután 0 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez cseppenként hozzáadunk 0,40 ml vizet, 0,40 ml 15%-os vizes nátrium-hidridet és 1,20 ml vizet. A kapott szuszpenziót dietil-éter alkalmazásával szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 1,55 g l-(4-benzil-oxi-benzil)-2-propiltio-5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,41-7,29 (m, 5H), 7,036,86 (m, 5H), 5,22 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,45 (s,
2H), 3,01 (t, 2H), 2,32 (széles s, IH), 1,66 (szext.,
2H), 0,97 (t,3H).
A fenti reakció szerint állítottuk vagy állíthatjuk elő az olyan (B,8) általános képletű vegyületeket, amelyekben
R6 | R7 | R8 |
n-CéH ] 3S- | hidrogénatom | -CH2OH |
n—C4H9S— | hidrogénatom | -ch2oh |
F lépés l-(4-Hid>Oxi-beiizil)-2-pmpil-tio-5-(hidroxi-nietil)imidazol előállítása
1,40 g l-(4-benzil-oxi-benzil)-2-propil-tio-5-(hidroxi-metil)-imidazol 15 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 0,25 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, feleslegben lévő nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó vízbe öntjük, és a kapott emulziót etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldatlal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 0 és 5% közötti metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk.
így 0,28 g l-(4-hidroxi-benzil)-2-propil-tio-5-(hidroximetil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 9,41 (s, IH), 6,88 (s, IH), 6,79 (A2Bb, 4H), 5,14 (t, IH), 5,07 (s, 2H), 4,33 (d, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,54 (szext., 2H), 0,88 (t, 3H).
A fenti eljárással állítottuk elő vagy állíthatjuk elő az alábbi (B]9) általános képletű vegyületeket:
R6 | R7 | R8 |
n-CbH13S- | hidrogénatom | -CH2OH |
n-C4H9S- | hidrogénatom | -ch2oh |
G lépés
1-(4-( 2-Ciano-benzil-oxi (-benzil ]-2-propil-tio-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet a 192. példa C lépése szerint állítjuk elő l-(4-hidroxi-benzil)-2-propil-tio-5(hidroxi-metil)-imidazolból.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,66 (m, 3H), 7,43 (m, IH), 7,03 (s. IH), 6,99 (A2B2, 4H), 5,23 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 1,69 (szext.. 2H), 0,98 (t, 3H).
A fenti eljárás szerint állítjuk elő az alábbi (BN) általános képletű 2-merkapto-imidazolokat:
R6 | R7 | R8 | (A7g) általános képletű csoport |
n-C6H]3S- | hidrogén- atom | -CH2OH | (A117) általános képletű csoport |
n-C4H9S- | hidrogén- atom | -ch2oh | (Ajj7) általános képletű csoport |
H lépés
1-(4-( 2-Karboxi-benzil-oxi)-benzil ]-2-propil-tio-5(hidmxi-metiíj-Ímidazol előállítása
0,23 g ]-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-propiltio-5-(hidroxi-metil)-imidazol 17 ml etilénglikolban és 7 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidban készült oldatát 14 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, és az oldatot hidrogén-kloriddal pH 3,5-re savanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, és vizes etanolból átkristályosítjuk. így 0,094 g l-[4-(2karboxi-benzil-oxi)-benzil]-2-propil-tio-5-(hidroxi-metil)-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 13,12 (széles s, IH),
7,93 (d, IH), 7,58 (m, 2H), 7,45 (m, IH), 6,99 (A2B2, 4H), 6,98 (s, IH), 5,42 (s, 2H), 5,25 (széles s, IH), 5,17 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,92 (t, 2H), 1,54 (szext., 2H), 0,89 (t, 3H).
A 17. táblázatban olyan (Bn) általános képletű 2merkapto-imidazolokat mutatunk be, amelyeket a fenti eljárással állítottunk vagy állíthatunk elő.
HU 211 317 A9
A példa száma | R6 | R7 | R8 | (A78) általános képletű csoport |
225. | n-CgH13S- | H | -CH2OH | (A12o) általános képletű csoport |
226. | H | -ch2oh | (A120) általános képletű csoport |
227. példa
A lépés
I -(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-aldehid előállítása g l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-me- 10 til)-imidazol és 5 g aktivált MnO2 diklór-metánban lévő elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet Celiten® szüljük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott sűrű olajat flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gél oszlopon kro- 15 matografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1,5:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 0,76 g kívánt vegyületet nyerünk színtelen szilárd anyag formájában.
Op.: 88-89 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,74 (2, IH), 5,64 (s, 2H), 20
2,63 (i, 3H, J = 7,4 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,34 (m, 2H),
0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
B lépés 25
3-[ 1 -(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]propénsav-etil-észter, E és Z izomer előállítása
1,2 g l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol5-aldehid és 1,5 g (karboxi-metilén)-trifenil-foszforán 50 ml benzolban lévő elegyét 2 órán át visszafo- 30 lyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A főtermék, az E 35 izomer eluálódik először, a terméket sűrű olaj formájában nyerjük, amely álláskor amorf, szilárd anyaggá alakul. A termék mennyisége 1,2 g. A kisebb frakció, a Z izomer ezt követően eluálódik, és 85 mg sűrű olajként nyerjük. 40
E izomer:
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,3 és 6,53 (d, 2H, J =
Hz), 5,3 (s, 2H), 2,62 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,69 (m, 2H), 1,28 (m, 5H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Z izomer: 45
NMR (200 MHz, CDC13) (csak a fő csúcsok) δ: 6,45 és 6,02 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 5,17 (s, 2H).
C lépés
3-[ 1 -(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]- 50 propen-l-ot, E izomer előállítása
0,5 g 3-[l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol5-il]-propénsav-etil-észter E izomer 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát jégfürdőbe hűtjük, és lassan hozzáadunk 1,7 ml 1,5 mol/literes toluolos diizopropil- 55 alumínium-hidridet. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 3 ml tömény ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet további 30 percig keverjük. Ez idő alatt nagy kiterjedésű gélszerű anyag képződik. A reak- 60 cióelegyet éténél tovább hígítjuk, és Celiten® át szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gél oszlopon tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket sűrű folyadék formájában nyerjük.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 6,5-6,15 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,25 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 2,35 (t, 3H, J =
7,4 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J =
7.4 Hz).
D lépés
3-[l-(4-Amino-benzil)-2-butil-4-klár-imidazol-5il]-propen-l-ol, E izomer előállítása
0,2 g 3-[l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-propen-l-ol, 0,15 g vas és 0,3 ml jégecet 10 ml abszolút etanolban lévő elegyét 1 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 20 ml vízben oldjuk, majd az oldatot kálium-karbonáttal pH 8-ra lúgosítjuk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos fázist vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gél oszlopon, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tiszta terméket amorf, szilárd anyag formájában nyerjük.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 6,76 és 6,62 (dd, 4H. J =
8.5 Hz), 6,42-6,22 (m, 2H), 2,57 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,65 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,87 (t, 2H, J = 7,3 Hz).
E lépés
3-{ l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-2-butil-4klár-imidazol-5-il)-propen-l-ol, E izomer előlllítása 95 mg 3-[l-(4-amino-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-propen-l-ol 2 ml kloroformban készült oldatához hozzáadunk 45 mg ftálsavanhidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ez idő alatt a kezdetben tiszta oldat zavarossá válik, és szilárd anyag képződik benne. Az elegyet 2 ml éterrel meghígítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd éterrel mossuk. így 115 mg kívánt terméket nyerünk cserszínű, szilárd anyag formájában.
Op.: 150-151 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ: 9,94 (s, IH),
7,71 és 6,93 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 6,36 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,18 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 2,6 (t, 3H, J =
7,4 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J =
7,4 Hz).
228. példa A lépés
3-[2-Butil-4-klór-]-(4-amino-benzil)-imidazol-5il]-propénsav-etil-észter, E izomer előállítása 0,5 g, a 227. példa B lépése szerint előállított 3-[265
HU 211 317 A9 bút il - 4-klór-1 -(4-nitro-benzil)-imidazol-5-il]-propénsav-etil-észter (E izomer), 1 g vas és 2 ml jégecet 30 ml abszolút etanolban készült elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot kálium-karbonáttal pH 8-ra állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatot bepároljuk, és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gél oszlopon, hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával tisztítjuk. így 0,35 g kívánt terméket nyerünk sűrű, színtelen olaj formájában.
B lépés
3- /2-Butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-imidazol-5-ilj-propénsav-etil-észter, E izomer előállítása
361 mg, az A lépés szerint nyert anilinszármazék és 150 mg ftálsavanhidrid 3 ml kloroformban lévő elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és szárítjuk. így 450 mg színtelen szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 180-181 ’C.
NMR (CDCI?, 5% DMSO-d6) 6: 0,91 (t, 3H, J =
7,1 Hz), 1,1-1,4 (m, 5H), 1,60 (q, 2H, J = 7,3 Hz),
2,71 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7,3Hz),
5,23 (s, 2H), 6,46+7,38 (d, mind, 2H, J = 16,1 Hz),
6.0-8,0 (m, 8H), 10,2 (s, IH).
229. példa
Λ lépés
J-(2'-Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil-2-butil-4klór-imidazol-5-karboxaldehid előállítása
0.68 g. a 85. példa C lépése szerint előállított hidroxi-metil prekurzor és 3,4 g aktivált MnO2 30 ml kloroformban lévő elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet Celiten szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott sűrű, olajos maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gélen tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 0,5 g kívánt aldehidet nyerünk sűrű, színtelen olaj formájában.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,78 (s, IH), 5,6 (s, 2H),
3,63 (s, 3H), 2,63 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,68 (m, 2H),
1,34 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
B lépés
4- [ 1 -(2'-Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil-2-butil-4klór-imidazol-5-il]-3-buten-2-on, E izomer előállítása
0,5 g l-(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil-2-butil4-klór-imidazol-5-karboxaldehid és 0,04 g 1-trifenilfoszforan-ilidén-2-propanon 20 ml benzolban lévő elegyét visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és az olajos maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxidgélen tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,46 g kívánt vegyületet nyerünk sűrű, sárgás folyadék formájában.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,9-6,8 (m, 10H), 5,24 (s,
2H), 3,62 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,69 (t, 2H, J =
7,4 Hz), 2,26 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,38 (m, 2H),
0,91 (t,3H, J = 7,4 Hz).
C lépés
4-[l-(2'-Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil-2-butil-4klór-imidazol-5-il]-3-buten-2-ol, E izomer előállítása
0,45 g, a B lépés szerint előállított tennék 5 ml metanolban készült oldatát jéggel hűtjük, és 0,2 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részletekben. A nátriumbór-hidrid adagolásának teljes befejezése után az elegyet 10 percig keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyaghoz 3 ml telített ammónium-kloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos extraktumot bepároljuk. így 0,45 g sűrű folyadékot nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 6,45-6,15 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,34 (m, IH), 3,67 (s, 3H).
230. példa
A lépés
I-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-5-(2-fenil-eteH-1 il)-imidazol, E izomer előállítása
0,4 g benzil-trifenil-foszfónium-klorid 20 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát -30 ’C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 0,65 ml
1,6 mol/literes n-butil-lítiumot. Az adagolás befejezésére az oldat mély narancsszínűvé válik. Az elegyet -30 ’C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 0,32 g l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-aldehidet adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 2 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk, és etil-acetáttal meghígítjuk, majd az etil-acetátos fázist vízzel és sóoldattal mossuk, majd bepároljuk. A kapott sűrű, olajos maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gél oszlopon tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,39 g sűrű, sárga olajat nyerünk.
B lépés l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-2-butil-4klór-5-(2-fenil-eten-l-il)-imidazol, E izomer előállítása
A cím szerinti vegyületet az A lépés termékéből állítjuk elő, a 227. példa D és E lépéseiben leírt módon.
Op.: 111-113’C (bomlik).
231. példa
A lépés
3-[2-Buti!-4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-il]3-propen-J-ol-acetát, E izomer előállítása g, a 227. példa C lépése szerint előállított 3-[l-(4nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-propen-l-ol, 1 ml ecetsavanhidrid és 2 ml piridin 20 ml diklór-metánban készült elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet ezután 100 ml etil-acetáttal meg66
HU 211 317 A9 hígítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk. A szerves fázist ezután bepároljuk, és a kapott nyersterméket szilícium-dioxid-gélen végzett flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,95 g kívánt acetátot nyerünk sűrű, színtelen olaj formájában.
B lépés
3-[2-Butil-4-klór-l-(4-amino-benzil)-imidazol-5il]-3-propen-]-ol-acetát, E izomer előállítása Az A lépés szerint előállított nitrovegyületet a 227.
példa D lépésében leírt eljárással redukáljuk aminovegyületté. A kívánt vegyületet színtelen, sűrű olaj formájában nyerjük.
C lépés
3-/2-Butil-4-klór-}-[4-(2-karboxi-benzantido )-benzil]-imidazol-5-il]-3-propen-]-ol-acetát, E izomer előállítása
A ftálaminsav-származékot a B lépés szerint előállított anilinszármazékból és ftálsavanhidridből állítjuk elő a 227. példa E lépésében leírt módon. A kívánt vegyületet színtelen, szilárd anyag formájában nyerjük.
Op.: 84-87 ’C.
NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 0,91 (t, 3H, J = 7,1 Hz),
1,2 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,7 (t, 2H, J =
7,4 Hz), 4,57 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 5,06 (s, 2H), 6,24 (m, 2H), 6,9-8,0 (m, 8H), 8,8 (s, IH).
232. példa
3-<l-l4-l(N-Trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-benzil/-2-butil-4-klór-imidazol-5-il>-3-propen-l-ol-acetát, E izomer előállítása
0,72 g, a 231. példa B lépése szerint előállított 3-[2buti 1-4-klór-1 -(4-amino-benzil)-imidazoI-5-il]-3-propen1-ol-acetát és 0,6 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánban készült elegyét jégfürdőbe hűtjük. Az oldathoz 0,6 g o(tri fi uor-metánszu I fonamido)-benzoi 1-kloridot csepegtetünk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk. és az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gél oszlopon tisztítjuk, eluensként 3% acetonitrilt tartamazó etil-acetátot alkalmazunk. így 1,05 g kívánt terméket nyerünk szilárd formában.
Op.: 156-158 ’C.
NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 12,9 (széles s, IH), 8,126,91 (m), 6,3 (s)+5,09 (s), 4,61 (d, 2H, J = 4,5 Hz),
2,04 (s, 3H).
233. példa
3-<l-(4-[(N- Trifluor-metánszulfonil )-antranil-amido]-benzil}-2-butiI-4-klór-imidazol-5-il>-propenl-ol, E izomer előállítása
0,9 g, a 232. példa szerint előállított vegyület és 3 ml 1 n nátrium-hidroxid 6 ml metanolban készült elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk meg, és a vizes oldatot 1 n hidrogén-kloriddal pH 3-ra savanyítjuk. így terjedelmes csapadékot kapunk, amelyet összegyűjtünk és vízzel mosunk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. így 0,85 g kívánt terméket nyerünk.
Op.: 129-131 ’C.
NMR (200 MHz, 5% DMSO-dj/CDCl,) δ: 11,15 (széles s, IH), 8,02-6,95 (m, 8H), 6,5-6,3 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,19 (d, 2H,J = 3,5 Hz).
234. példa A lépés
3-[2-butil-4-klár-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-il]2- ( karboetoxi )-pmpionsav-etil-észter előállítása
2,5 g 50%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridből és 8 ml dietil-malonátból 100 ml száraz dimetil-formamidban jéghűtés mellett nátrium-dietil-malonátot képezünk. A kapott oldathoz hozzáadunk 5 g klórmetil-vegyületet, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml vízzel meghígítjuk. A vizes fázist 1 n hidrogén-kloriddal pH 6-ra savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2,8 g sűrű, sárga olaj formájú terméket nyerünk.
B lépés
3- l2-Butil-4-klór-J-(ő-nitro-benzilj-imidazol-ő-iljpropionsav-metil-észter előállítása
0,5 g, az A lépés szerint előállított termék és 20 ml 3 n hidrogén-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, és 4 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 6-ra állítjuk be. A kapott gumiszerű szilárd anyagot etil-acetátba extraháljuk, és az oldatot bepároljuk. így 0,5 g sűrű, sárga olajat nyerünk. Apropionsavszármazékot etil-éterben oldjuk, és etil-éterben lévő diazometánnal reagáltatjuk. így a nyers metil-észtert nyerjük, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 0,34 g viaszos, szilárd anyagot nyerünk.
C lépés
3-{2-butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-imidazol-5-il}-propionsav-metil-észter előállítása
A B lépés szerint előállított nitrovegyületet a megfelelő aminovegyületté redukáljuk az előzőekben ismertetett eljárásokkal. 17 mg aminovegyület és 7,5 g ftálsavanhidrid 1 ml kloroformban készült elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, és éterrel mossuk. Ily módon 20 mg tiszta terméket nyerünk színtelen, szilárd anyag formájában.
Op.: 150,5-151,5’C (bomlik).
235. példa
3-<2-Butil-4-klór-l-{4-[(N-trifluor-metánszulfonÍl)-antranil-amido]-benzil/-imidazol-5-il>-propionsav-metil-észter előállítása
A 234. példa C lépése szerint előállított aminove67
HU 211 317 A9 gyületet és o-(trifluor-metánszulfonamido)-benzoilkloridot a 232. példában leírt körülmények mellett reagáltatva a cím szerinti vegyületet nyerjük szilárd anyag formájában.
Op.: 166-172 ’C.
236. példa
A lépés
3-[ l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]propionsav-N,N-dimetil-amid előállítása
0,7 g, a 234. példa B lépése szerint előállított propionsavszármazékot 20 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz 0,5 ml piridint, 0,16 g dimetil-amin-hidrogén-klorid-sót és 0,42 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reagáltatás befejeztével az elegyet Celiten szűrjük, és a szűrletet sűrű, olajos termékké pároljuk be. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással oszlopon tisztítjuk (100%-os elúció), így 0,68 g sűrű. színtelen olajat nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,89 (s, 3H), 2,93 (s, 3H),
5,43 (s, 2H).
B lépés
3-/1-(4-Ainino-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5ill-pmpionsav-N,N-diinetil-amid előállítása Az A lépés szerint előállított nitrovegyületet a
227. példa D lépésében leírt módon redukálva a cím szerinti aminoszármazékot nyerjük szilárd anyag formájában.
Op.: 146-148 ’C.
C lépés
3-<2-Butil-4-klór-1-(4-/( Ν-trifluor-metánszulfonil )-antranil-amido]-benzil/-imidazol-5-il>-propionsa\-N,N-dimetil-amin-amid előállítása A B lépés szerint előállított aminoszármazékot o(trifluor-metánszulfonamido)-benzoil-kloriddal reagáltatjuk a 232. példában leírt módon. így a trifluor-metilszulfonamid terméket nyerjük.
Op.: 106-108 ’C.
D lépés
3-{2-ButiI-4-klór-l-/4-(2-karboxi-benzamido)-benzil l-iinidazol-5-il j-propionsav-N,N-dimetil-aminamid előállítása
A B lépés szerint előállított terméket a 227. példa E lépése szerinti módon ftálsavanhidriddel reagáltatva a cím szerinti ftálaminsav-származékot nyerjük.
Op.: 139-142 ’C.
237. példa
A lépés
3-[l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]2-karboetoxi-2-metil-propionsav-etil-észter előállítása
A 234. példa A lépése szerint előállított 2 g malonátszármazék 10 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát jégbe hűtjük. Az oldathoz hozzáadunk 0,22 g 50%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet, és az elegyet 5 percig keverjük, majd 0,3 ml metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 400 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk, és az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gél oszlopon tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 1,8 g tiszta terméket nyerünk sűrű, színtelen olaj formájában.
B lépés
3-[ I-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]2- metil-propionsav előállítása
Az A lépés szerint előállított malonátszármazékot a 234. példa B lépése szerinti hidrolízis - dekarboxilezés eljárásnak vetjük alá. A kívánt terméket sűrű, sárgás folyadék formájában nyerjük.
C lépés
3- [l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]2- metil-propionsav-izopropil-észter előállítása
0,38 g, a B lépés szerint előállított sav, 1 ml izopropil-alkohol és 0,22 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml diklór-metánban készült elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban vesszük fel. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk, így 0,36 g kívánt vegyületet nyerünk sűrű, színtelen olaj formájában.
D lépés
3- <l-/4-/( N-trifluor-metánszulfonil)-antranil]amidoj-benzil>-2-metil-pmpionsav-izopropil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a C lépés szerint előállított észterből állítjuk elő a 236. példa B és C lépése szerinti eljárással.
Op.: 132-135 ’C.
238. és 239. példa
A lépés d- és l- 3-/1 -(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-2-metil-propionsav-d-(+)-a-metil-benzilamid előállítása
0,71 g, a 237. példa B lépése szerint előállított propionsavszármazék, 0,25 ml d-(+)-a-metil-benzilamin és 0,4 g diciklohexil-karbodiimid 50 ml diklórmetánban készült elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot Celiten szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott nyersterméket szilícium-dioxid-gél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Két diasztereoizomert különítünk el, amelyek mindegyike 0,37 g sűrű, színtelen olaj.
HU 211 317 A9
B lépés d- és l- 3-[I-(4-Amino-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-2-metil-propionsav-d-(+)-a-metil-benzilamid előállítása
Az A lépés szerint előállított nitrovegyületet a 227. példa D lépésében leírt módon redukálva nyerjük az aminoszármazékot sűrű, színtelen olaj formájában.
C lépés d- és l- 3-{ 1 -[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil-2butilJ-4-klór-imidazol-5-il/-2-metil-propionsav-d(+)-a-metil-benzil-amid előállítása A B lépés szerint előállított aminovegyület mindkét diasztereoizomerjét külön-külön ftálsavanhidriddel reagáltatjuk a 227. példa E lépésében leírt módon. így a ftálaminsav-származékokat nyerjük, amelyek olvadáspontja 188-189,5 ’C, illetve 201-202 ’C.
240. példa ]-[2’-( Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klórimidazol-5-karbonsav előállítása
1,03 g l-[2'-(karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 10 ml vízmentes ecetsavban készült, 25 ’C hőmérsékletű oldatához hozzáadunk 10 ml vízben oldott 0,62 g króm-trioxidot. Az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd vízbe öntjük. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, majd 50 ml 1,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. A lúgos oldatot 25 ’C hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd 10%-os vizes hidrogén-kloriddal pH 3-ra savanyítjuk. Akicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,10 g l-[2'-(karboxi-bifenil-4il)-metil]-2-butil-4-klór-imidazol-5-karbonsavat nyerünk.
Op.: 186-187 ’C (bomlik).
NMR (DMSO-dé) 6: 12,97 (széles s, 2H), 7,68 (d, IH), 7,53 (t, IH), 7,41 (t, IH), 7,34 (d, IH), 7,28 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 5,61 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,53 (kvint., 2H), 1,27 (szext., 2H), 0,81 (t, 3H).
240A. példa
2-Butil-l-f[?-(]H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil/-4-trifluor-metil-imidazol-5-karbonsav előállítása
4,00 g 2-butil-5-hidroxi-metil-4-trifluor-metil-l{[2'-(trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil }imidazol és 8,00 g aktivált mangán-dioxid 50 ml metilén-kloridban lévő elegyét 25 ’C hőmérsékleten keverjük. 24 óra elteltével 2,00 g mangán-dioxidot adunk a reakcióelegybe. 100 óra össz-reakcióidő után a reakció-elegyet metilén-kloriddal szűrjük. A szilárd anyagot metanollal mossuk, és a metanolos szűrletet bepároljuk. A visszaparadó anyagot vízben oldjuk. A kapott vizes oldat pH-ját 3-ra állítjuk 10%-os hidrogén-kloriddal, majd kloroform és izopropil-alkohol 4:1 arányú elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A viszszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és ecetsav 95:5:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,25 g 2butil-1 - {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} -4trifluor-metil-imidazol-5-karbonsavat nyerünk szilárd, amorf anyag formájában.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,70-7,48 (m, 4H). 7,00 (A2B2, 4H), 5,58 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,51 (kvint., 2H), 1,25 (szext., 2H), 0,79 (t, 3H).
A 241-265E. példa szerinti vegyületeket a 227240A. példák szerinti eljárással állítjuk elő.
18. táblázat (A B17a általános képletben)
A példa száma | R6 | R7 | R8 | R” | Op. (’C) |
241. | n-butil | Cl | (A123) képletű csoport | (A71) képletű csoport | 115-120 |
242. | n-butil | Cl | (A|24) képletű csoport | (A71) képletű csoport | 171,5-172,5 |
243. | n-butil | Cl | (A |25) képletű csoport | (A71) képletű csoport | 160-162 |
244. | n-butil | Cl | -<CH2)2COCH3 | (A7|) képletű csoport | 164-162 |
245. | n-propil | Cl | -ch2ch2co2ch3 | (A122) képletű csoport | |
246. | n-butil | Cl | -CH2CH(CH3)CO2CH(CH3)2 | (A71) képletű csoport | 123-125 |
247. | n-butil | Cl | -(CH2)3OAc | (A71) képletű csoport | 124-127 |
248. | n-butil | Cl | -{CH2)3OAc | (A]22) képletű csoport | 64-67 |
249. | n-butil | Cl | (A 125) képletű csoport | (A71) képletű csoport | 142-144 |
250. | n-butil | Cl | (A|26) képletű csoport | (A122) képletű csoport | 63-64,5 |
251. | n-butil | Cl | S II -CH2OCNHCH3 | (A71) képletű csoport | |
251A. | n-propil | Cl | -co2h | (A9|) képletű csoport | (amorf, szilárd)3 |
252. | n-butil | Cl | -co2h | (A91) képletű csoport | (amorf, szilárd)6 |
253. | n-pentil | H | -co2h | (Agg) képletű csoport |
HU 211 317 A9
A példa száma | R6 | R7 | R8 | R13 | Op. (’C) |
254. | n-propil | H | (A]26) képletű csoport | (Agg) képletű csoport | |
255. | n-propil | Cl | (Aj23) képletű csoport | (Agg) képletű csoport | |
256. | n-propil | Cl | (A 123) képletű csoport | (Agg) képletű csoport | |
257. | n-butil | Cl | (A j27) képletű csoport | (A7i) képletű csoport | |
258. | n-butil | Cl | (A12g) képletű csoport | (A)22) képletű csoport | |
259. | n-butil | Cl | O II -ÍCH2)2CNHC6H5 | (A]22) képletű csoport | |
260. | n-butil | Cl | (Aj29) képletű csoport | (A7]) képletű csoport | |
261. | n-butil | Cl | (Aj27a) képletű csoport | (Aj30) képletű csoport | |
262. | n-butil | Cl | (Al29a) képletű csoport | (A|31) képletű csoport | |
263. | n-butil | Cl | (A]32) képletű csoport | (A13,) képletű csoport | |
264. | n-butil | Cl | -CH2CH2CO2H | (Agg) képletű csoport | 75-76,5 |
265. | n-butil | Cl | -ch2ch2ch2co2h | (Agg) képletű csoport | 83-85 |
265A. | n-propil | cf3 | -co2h | (A9j) képletű csoport | (amorf, szilárdé |
265B. | n-butil | cf2cf3 | -co2h | (A91) képletű csoport | (amorf, szilárd)0 |
265C. | n-propil | cf2cf3 | -co2h | (A9 j) képletű csoport | (amorf, szilárd/ |
265D. | n-propil | cf3 | -co2h | (Agg) képletű csoport | (amorf, szilárd/ |
265E. | n-propil | cf2cf3 | -co2h | (Agg) képletű csoport | (amorf, szilárd)8 |
aNMR (200 MHz, CDCl j, (CD3OD, TMS) δ: 7,886,90 (m, 8H), 5,52 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H);
bNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,46-7,63 (m, 4H), 7.05 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,56 (s. 2H), 4,10 (s, 12H), 2,55 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,44-1,52 (m, 2H), 1,17-1,28 (m, 2H), 0,78 (t, 3H. J = 7 Hz);
CNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,71-7,50 (m, 4H), 7,02 (A2B2, 4H), 5,60 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,57 (szext., 2H), 0,84 (t, 3H);
dNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,74-7,52 (m, 4H), 7,05 (A2B2, 4H), 5,58 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,51 (kvint., 2H), 1,25 (szext., 2H), 0,80 (t, 3H);
eNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,73-7,53 (m, 4H), 7,04 (A2B2, 4H), 5,58 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,56 (szext., 2H), 0,84 (t, 3H);
'NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 13,78 (széles s, IH), 12,82 (széles s, IH), 7,75 (d, IH), 7,59 (t, IH), 7,47 (t, IH), 7,35 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 5,63 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,61 (szext., 2H), 0,86 (t, 3H);
gNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 13,73 (széles s, IH), 12,80 (széles s, IH), 7,74 (d, IH), 7,59 (t, IH), 7,46 (t, IH), 7,33 (m, 3H), 7,07 (d. 2H), 5,65 (s, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,62 (szext., 2H), 0,85 (t, 3H).
266. példa A lépés
2-(But-]-en-]-il)-5-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-]-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klórimidazol előállítása
1,4 g 2-(But-l-en-l-il)-l-[(2'-karbometoxi-bifenil4-il)-metil]-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol, 0,55 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 0,5 g imidazol elegyét 5 ml dimetil-fonnamidban 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután etil-acetáttal meghígítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etilacetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1,5 g tiszta olajat nyerünk.
NMR (200 MHz, CDClj δ: 7,83 (d, IH), 7,52 (t, IH), 7,40 (t, IH), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 6.83 (triplett dublettje, IH), 6,13 (d, IH), 5,30 (s, 2H). 4,57 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,21 (kvint., 2H), 1,04 (t, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
B lépés
5-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil-J-[(2'-karbometoxí-bifeml-4-il)-metil]-4-klór-imidazol-2-karboxaldehid előállítása
262 mg 2-(But-l-en-l-il)-5-(terc-butil-dimetilszilil-oxi-metil)-l-[(2-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-imidazolt a 178. példa B lépésében leírt módon ozmium-tetroxiddal és nátrium-perjodáltal reagáltatunk 1,5 órán át szobahőmérsékleten. Feldolgozás után a terméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 200 mg amorf, szilárd anyagot nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,74 (s, IH), 7,84 (d, IH),
7,54 (t, IH), 7,43 (t,’ IH), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,16 (d, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
HU 211 317 A9
C lépés
5-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil-l-((2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-2-(cisz-pent-l-en-lil)-imidazol előállítása
200 mg 5-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-l-[(2'karbometoxi-bifenil-4-il)-metil)-4-k]ór-imidazol-2-karboxaldehidet egyszerre hozzáadunk 0,26 g n-butil-trifenil-foszfónium-bromid és 70 mg kálium-terc-butoxid tetrahidrofuránban készült, 0 ’C hőmérsékletű oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig 10 keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatog- 15 ráfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 100 mg olajat nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,85 (d, IH), 7,54 (t, IH),
7,42 (t, IH), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,07 20 (d, IH), 5,87 (triplett dublettje, IH), 5,28 (s, 2H),
4,59 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,69 (kvart., 2H), 1,46 (szext., 2H). 0,91 (t. 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
D lépés
-I (2'-Karbometoxi-bifenil-4-il[metil]-4-klór-5hidroxi-metil-2-(cisz-pent-1-en-1-il [imidazol előállítása
100 mg 5-terc-butil-dimetíl-szilil-oxi-metil-l-[(2'karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-2-(cisz-pent-len-l-il)-imidazolt fluoriddal szakember számára ismert módon deszililezünk. A kapott anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil5 acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 65 mg viszkózus, színtelen olajat nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,85 (d, IH), 7,55 (t, IH),
7,42 (t, IH), 7,28 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,11 (d,
IH), 5,92 (triplett dublettje, IH), 5,30 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,69 (kvart., 2H), 1,62 (t, IH),
1,47 (szext., 2H), 0,92 (t, IH);
E lépés ]-[2-Karboxi-bifenil-4-il[metil]-4-klór-5-hidroximetil-2-(cisz-pent-1 -en-1 -il)-imidazol előállítása 65 mg l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4klór-5-hidroxi-metil-2-(cisz-pent- 1-en-1 -il)-imidazolt a 85. példa E lépésében leírthoz hasonló módon hidrolizálunk. A feldolgozás után 45 mg színtelen szilárd anyagot kapunk.
Op.: 148-150 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,77 (d, IH), 7,50 (t,
1H), 7.38 (t, IH), 7,33 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 6,10 (d, IH), 5,84 (triplett dublettje, IH), 5,32 (s, 2H), 25 4,47 (s, 2H), 2,65 (kvart., 2H), 1,45 (szext., 2H),
0,92 (t, 3H).
A 19. táblázatban azokat a vegyületeket mutatjuk be, amelyeket az előbbi módon állítunk vagy állíthatunk elő.
19. táblázat (A B2o általános képletben)
A példa száma | Γ | R6 | R7 | R8 | r13 | op.ro |
267. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A133) képletű csoport | |
268. | 1 | n-propil | H | -ch2oh | (Aj 33) képletű csoport | |
269. | 1 | n-butil | Cl | -ch2co2ch3 | (A]34) képletű csoport | |
270. | 1 | n-pentil | Cl | -ch2oh | (A 135) képletű csoport | |
271. | 1 | n-butil | Cl | 0 II -CH2NHCOC3H7 | (A135) képletű csoport | |
272. | 2 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A138) képletű csoport | |
273. | 1 | n-propil | H | -ch2oh | (A]go) képletű csoport | |
274. | 1 | n-butil | cf3 | -ch2oh | (A137) képletű csoport | |
275. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A13g) képletű csoport | |
276. | 1 | n-butil | H | -ch2oh | (Aj39) képletű csoport | |
276. | 1 | n-hexil | Cl | -ch2nhco2ch3 | (A14o) képletű csoport | |
278. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A]4]) képletű csoport | |
279. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (Aj42) képletű csoport | |
280. | 0 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A9I) képletű csoport | |
281. | 1 | n-propil | Cl | -ch2oh | (A|43) képletű csoport | |
282. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A144) képletű csoport |
HU 211 317 A9
A példa száma | r | R6 | R7 | R8 | R13 | Op. CC) |
283. | ] | n-butil | Cl | -CH2OH | (A145) képletű csoport | |
284. | 1 | n-hexil | H | -ch2oh | (Ai4é) képletű csoport | |
285. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A147) képletű csoport | |
286. | 1 | n-propil | H | -ch2oh | (Aj48) képletű csoport | |
287. | 1 | n-butil | Cl | -(CH2)2F | (A9i ) képletű csoport | |
288. | 1 | n-butil | Cl | o II -CH2OCNHCH3 | (Agg) képletű csoport | |
289. | 1 | n-butil | Cl | s II -CH2OCNHCH3 | (Agg) képletű csoport | |
290. | 1 | n-propil | H | s II -CH2NHCOCH2CH2CH3 | (Agg) képletű csoport | |
291. | 1 | n-pentil | H | 0 II -CH2NHCNHCH3 | (Agg) képletű csoport | |
292. | 1 | n-butil | Cl | -(CH2)3f | (Agg) képletű csoport | 181-182.5 |
293. | 1 | n-butil | Cl | -ch2ono2 | (Agg) képletű csoport | |
294. | 1 | n-butil | Cl | (A]49) képletű csoport | (Agg) képletű csoport | |
295. | 1 | n-butil | Cl | -CH2OH | (A150) képletű csoport | |
296. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A)51) képletű csoport | |
297. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (Ai52) képletű csoport | |
298. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A(53) képletű csoport | |
299. | 1 | n-butil | Cl | -CH2OH | (A154) képletű csoport | |
300. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A135) képletű csoport | |
( 301. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A i56) képletű csoport | |
302. | 1 | n-propil | Cl | -ch2oh | (A34) képletű csoport | |
303. | 1 | n-pentil | Cl | -ch2oh | (A87) képletű csoport | |
304. | 1 | n-hexil | Cl | -ch2oh | (Aj57) képletű csoport | |
305. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (Aj58) képletű csoport | _í |
306. | 1 | n-butil | H | -ch2oh | (A]59) képletű csoport | |
307. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A|6o) képletű csoport | |
308. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A16l) képletű csoport | |
309. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A]b2) képletű csoport | |
310. | 1 | n-butil | Cl | -ch2oh | (A|63) képletű csoport | |
311. | I | n-butil | Cl | -ch2oh | (A]64) képletű csoport | |
312. | 1 | n-propil | H | -ch2oh | (A165) képletű csoport | |
1 313. | 1 | n-pentil | Cl | -ch2oh | (A166) képletű csoport | |
314. | 1 | n-butil | Cl | -ch=chch2oh | (Agg) képletű csoport | 103-104,5 |
314A. | 1 | n-butil | -CFj | -C02CH,OOCC(CH3)3 | (A91) képletű csoport | 204-205 |
HU 211 317 A9
315. példa
A lépés
2-Propil-4-kiór-imidazol-5-karboxaldehid előállítása
Ebben a példában a 114. példa szerinti vegyület előnyös előállítási módját mutatjuk be.
32,0 g (0,18 mól), a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított, 110,5-114 ’C olvadáspontú 2-propil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol 1 liter diklór-metánban készült oldatához 207 g (2,38 mól, 13 ekvivalens) aktivált mangán-dioxidot adunk. Az elegyet 4-18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd Celiten® szüljük. A Celitet® 500 ml 1:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol eleggyel mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 24,7 g halványsárga, szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot etil-acetátból átkristályosítva 53%-os hozammal 16,6 g tiszta terméket nyerünk.
Op.: 139-141,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13, CD3OD, TMS) δ: 9,61 (s,
IH), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,83-1,67 (m, 2H),
0,98 (t, J = 7 Hz, 3H).
B lépés
2-Propil-4-klór-l-{[2'-(l-trifenil-metil-tetrazol-5il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol-5-karboxaldehid előállítása
15,0 g (86,9 mmol) 2-propiI-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid és 13,2 g (95,6 mmol) kálium-karbonát 800 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban lévő elegyéhez 53,3 g (95,6 mmol), a 317. példa B lépése szerint előállított 2-(]-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilt adunk. Az elegyet 4-18 órán át 75-80 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 liter vizet és 1 liter etil-acetátot tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A vizes fázist még kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 4x500 ml vízzel, majd 500 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 1 kg szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 10-20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 49%-os hozammal 27,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, szilárd anyag formájában.
Op.: 55-62 ’C.
NMR (200 MHz, CDCI3, TMS) δ: 9,73 (s, IH), 7,956,81 (m, 23H), 5,45 (s, 2H), 2,49 (t, J = 7,5Hz,
2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H).
C lépés
2-Pmpil-4-klór-l-{[2'-(]H-tetrazol-5-il)-bifenil-4il ]-metil/-imidazol-5-karboxaldehid előállítása 26,5 g (40,8 mmol) 2-propil-4-klór-l-{[2'-(l-trifenil-metiI-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol-5karboxaldehid 100 ml vízben készült szuszpenziójához 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 200 ml 50 térfogat%os vizes trifluor-ecetsavat. További 15 perc elteltével az elegyet 350 ml 4 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott elegyet 2x100 ml éterrel extraháljuk, és a vizes fázist pH 4-5-re savanyítjuk 4 n hidrogén-kloriddal. A kapott csapadékot 2x100 ml etil-acetátba extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így 16 g nyersterméket kapunk. A kapott nyersterméket 100 g szilícium-dioxid-gélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 50% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 83%os hozammal 13,7 g tiszta cím szerinti terméket nyerünk.
Op.: 165-167 ‘C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS) δ: 7,95-6,96 (m, 8H),
5,51 (s, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70-1,63 (m,
2H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).
316. példa
A példában a 89. példa E lépése szerint előállított vegyület és káliumsójának előnyös előállítási módját mutatjuk be, ez a vegyület a találmány szerinti vegyületek előnyös képviselőinek egyike.
A lépés
-<Í2’-l(Trimetil-sztannil)-tetrazol-5-il]-bifenil-4il}-metil>-2-butil-4-klór-5-( hidroxi-metil )-imidazol előállítása
766 g l-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt, 766 g trimetil-ónazidot és 7,90 liter xilolt fűtőköpennyel körülvett, mechanikus keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz-bevezetóvel és hőmérővel ellátott 12 literes gömblombikba töltünk. Az elegyet 115 ’C hőmérsékleten melegítve tiszta oldatot nyerünk, ezt a hőmérsékletet 41 órán át tartjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a nyersterméket vákuumszűréssel izoláljuk, 800 ml toluollal mossuk, majd 50 ’C körüli hőmérsékleten vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. A kapott 1202 g nyersterméket 12 literes gömblombikba töltjük, és 105 ’C hőmérsékleten 70 liter toluollal elegyítjük. Az elegyet 50 ’C hőmérsékletre hűtjük, és a terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, 1 liter toluollal mossuk, majd vákuumban 50 ’C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk. így 94%-os hozammal 1071 g terméket nyerünk.
Op.: 211-214’C.
B lépés ]-<{2'-[(Trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil-4-ilJmetil>-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
1,046 kg l-<{2'-[(Trimetil-sztannil)-tetrazol-5-il]bifenil-4-il}-metil>-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazolt, 5,00 liter metilén-kloridot, 0,85 liter tetrahidrofuránt és 192 ml 10 n nátrium-hidroxidot mechanikus keverővei, nitrogénbevezetéssel ellátott hűtővel és hőmérővel felszerelt 12 literes gömblombikba töltünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 0,530 kg trifenil-metil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet további 3 órán át keverjük. Ekkor az elegyhez 20 ml 10 n nátrium-hidroxidot, és további 50 g trifenil-metil-kloridot adunk, majd egy éjszakán át
HU 211 317 A9 keverjük. Ezután 3,70 liter ionmentes vizet és 30 ml 10 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. A szerves fázist 2x2 liter vízzel mossuk, 100 g nátrium-szulfáton szárítjuk, majd desztilláláshoz felszerelt 12 literes gömblombikba szűrjük. Az elegyről mintegy 2,0 liter metilén-kloridot desztillálunk le. A fűtést abbahagyjuk, és az elegyhez 5,0 liter heptánt adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten egy hétvégén (mintegy 68 órán) át keverjük. Ezután az elegyet ~5 °C hőmérsékletre hűtjük, és a kapott terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, 1,0 liter heptánnal mossuk, majd 48 órán át 40-50 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 80%-os hozammal 959,5 g terméket nyerünk.
Op.: 167-169 °C; tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján: 99,8%.
C lépés
2-Butil-4-klór-5-hidroxi-metil-l-/[2'-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il)-metil/-imidazol előállítása 920 g l-<(2'-[(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il} -metil>-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt és 2,10 liter metanolt mechanikus keverőve], nitrogéngáz-bevezetővel ellátott hűtővel és hőmérővel felszerelt 12 literes gömblombikba töltünk. Az elegyet mintegy 10 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 700 ml 3,4 n hidrogén-kloridot adunk hozzá 10 perc alatt. Az elegyet 2 órán át 10-20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a sűrű zagyot 500 ml metanollal meghígítjuk, és 30 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd az elegyet 420 ml 10 n nátrium-hidroxiddal pH 13-ra állítjuk be. Az elegyről 2,3 liter oldószert (nagyrészt metanolt) desztillálunk le, miközben 2,3 liter ionmentes vizet adunk hozzá. A fűtést leállítjuk, és az elegyhez 700 ml ionmentes vizet és 1,40 liter toluolt adunk. Az elegyet ezután mintegy 30 ’C-ra hűtjük, a szerves fázist eltávolítjuk belőle, a vizes fázist 700 ml toluollal extraháljuk. A vizes fázist tartalmazó edénybe 1,20 liter etil-acetátot adunk, az elegyet 10 percig keverjük, majd 130 ml ecetsavat adunk hozzá. Ezután a keverést még egy órán át folytatjuk, majd az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután újra megindítjuk a keverést, és az elegyet mintegy 5 ’C hőmérsékletre hűtjük. A terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, 1,50 liter ionmentes vízben szuszpendáljuk, majd félszárazra szívatjuk. A nedves szűrőpogácsát 12 literes gömblombikba visszük, és 1,2 órán keresztül szobahőmérsékleten 4,0 liter etil-acetáttal feliszapoljuk. A terméket vákuumszűréssel izoláljuk, 200 ml etilacetáttal mossuk, és vákuumban 50 ’C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk. így 88,5%-os hozammal 518 g terméket nyerünk.
Op.: 184-185 ’C.
Tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján: 98,8%.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,61 (m, 4H), 7,05 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,35 (széles s, IH), 2,46 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 1,44 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,79 (t,3H, J = 7,2 Hz).
D lépés
2-Butil-4-klór-5-hidroxi-metil-]-(l2'-( IH-tetrazol5-il)-bifenil-4-ilj-metil/-imidazol-káhum-só előállítása
11,00 g, a C lépés szerint előállított terméket és 30 ml izopropanolt nitrogéngáz atmoszféra alatt lévő, mágneses keverővei, hőmérővel és Dean-Stark csapdával ellátott 100 ml-es gömblombikba töltünk, Az elegyet 40 ’C hőmérsékletre melegítjük. 18,5 ml 87%-os kálium-hidroxid-oldat (2,00 g kálium-hidroxid, 20 ml izopropanol és 1,0 ml víz elegyében) adagolásával az elegy pH-ját 11 -re állítjuk be. A víz zömét izopropanollal való azeotrópként kidesztilláljuk (20 ml desztillátum). Az elegyhez 25 ml heptánt adunk, és szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután további 15 ml heptánt adunk hozzá, és a keverést 1/2 órán át folytatjuk. A terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, 1x20 ml heptánnal mossuk, majd éjszakán át vákuumban 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 86%-os hozammal 10,33 g terméket nyerünk.
Op.: >250 ’C.
317. példa
A példa a 89. példa E lépése szerinti vegyület egy másik előnyös előállítási módját mutatja be.
A lépés
2-l(Trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-4'-metil-bifenil előállítása
9,00 g 2-(p-tolil)-benzonitrilt, 3,00 g nátrium-azidot, 35 ml toluolt és 16,4 g tributil-ón-kloridot mechanikus keverővei, nitrogéngáz-bevezetéssel ellátott hűtővel és hőmérővel felszerelt, fűtőköpennyel körülvett 250 ml-es gömblombikba töltünk. Az elegyet 70 órán át 110 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 35 ml toluollal meghígítjuk, és szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 5,5 ml 10 n nátrium-hidroxidot és 13,5 g trifenil-metilkloridot adunk hozzá, és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 35 ml ionmentes vizet és 70 ml heptánt adunk, majd a kapott elegyet 1-1 1/2 órára jégfürdőbe hűtjük. Az elegyet ezután vákuumban szűrjük, 2x50 ml vízzel és 50 ml 3:2 térfogatarányú heptán-toluol eleggyel mossuk, majd vákuumban 40 ’C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk. így 82,2%-os hozammal 18,32 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket 200 ml metilén-kloridban oldjuk, és 1x52 ml 0,4 n nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist gravitáció révén szűrjük, rotációs bepárlón bepároljuk, és a terméket 100 ml heptánban vesszük fel, majd szűrjük, és vákuumban 40 ’C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk, így 68%-os hozammal 15,1 g terméket nyerünk.
Op.: 161-162 ’C.
B lépés
4'-Brom-metil-2-([(trifenil-metil)-tetrazol-5-il}-bifenil) előállítása
Hőmérővel, hűtővel és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 100 ml-es gömblombikba 9,0 g (0,0188 mól) 2[(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-4'-metil-(l,r-bifenil)-t, 4,0 g (0,0225 mól) N-bróm-szukcinimidet, 0,1 g
HU 211 317 A9 (0,00061 mól) azo-(biszizobutironitrilt) és 40 ml széntetrakloridot töltünk. A reakcióelegyet mintegy 3 órán át, a reakció NMR-vizsgálattal ellenőrzött befejeződéséig, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 30 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, és 30 ml vízzel mossuk. A vizes fázist elöntjük.
C lépés
2-n-Butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehid előállítása
50,0 g (265 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-4-klór-5hidroxi-metil-imidazolt 150 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz keverés közben, a reakcióelegy hőmérsékletét 20-30 ’C értéken tartva, 575,0 ml (595 mmol, 2,25 ekvivalens) 1 n cérium-ammónium-nitrát-oldatot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után további 10 ml 1 n cérium-ammónium-nitrát-oldatot adunk az elegyhez, hogy az elegy színe narancssárga maradjon. 3 óra elteltével a reakcióelegyet jégbe hűtjük, és 210 ml 50%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá az ecetsav semlegesítésére. A termék ekkor kicsapódik. Az elegy pH-ját
6-ra állítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük belőle, majd a csapadékot 3x500 ml vízzel mossuk, és nagy vákuumban szárítjuk. így 38,13 g fehér port nyerünk.
Op.: 92,5-93,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 11,83 (m, IH), 9,64 (s,
IH), 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,78 (triplett triplettje,
2H, J = 7,7 Hz), 1,38 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a CgHi,ClN2O képlet alapján: számított:
C 51,48% H 5,94% Cl 19,00% N 15,01%;
talált:
C 51,75% H 5,82% Cl 18,73% N 14,87%.
D lépés
J-</2'-[(Tiifenil-nietiÍ)-tetrazol-5-ilj-bifenil-4-il)metil>-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
A szerves fázist hűtővel, hőmérővel és nitrogén-bevezetővel ellátott 100 ml-es gömblombikba töltjük. Ugyancsak a lombikba töltünk 2,56 g (0,0137 mól) 2butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehidet, 9,5 ml vizet,
2,8 ml 10 n nátrium-hidroxidot és 1,2 ml, a 336. példa szerint előállított vegyületet. A kétfázisú rendszert éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyhez ezután 0,48 g (0,0127 mól) nátrium-bór-hidridet adunk, és ismét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reagáltatás befejeződése után az elegyet 30 ml vízzel mossuk, és a vizes fázist elöntjük.
A szerves fázist hőmérővel és desztillálófeltéttel, szedővel, és adagoló lombikkal ellátott 100 ml-es gömblombikba töltjük. Az elegyből metilén-kloridot és szén-tetrakloridot desztillálunk ki, és az elegyhez 25 ml toluolt adunk. A desztillálást addig folytatjuk, míg a reakcióedényben a hőmérséklet mintegy 110 ’C értéket ér el. Ezután az elegyet mintegy 40 ’C-ra hűtjük, és 15 ml etil-acetáttal és 20 ml n-heptánnal meghígítjuk. Az elegyhez oltókristályt adtunk, és a reakcióelegyet tovább hűtjük 0-10 ’C hőmérsékletre, és 1,0— 2,0 órán át keverjük. Az elegyet ezután Büchner tölcséren szűrjük, a szilárd anyagot kevés hideg toluol/etilacetát eleggyel mossuk, a szilárd anyagot vákuumban éjszakán át szárítjuk. így 5,91 g terméket nyerünk. A hozam a 2-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehidre számítva 51,7%, a 2-[(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-4'metil-bifenilre számítva 47,2%.
A nyersterméket 30 ml toluolból átkristályosítva 77,33%-os hozammal 4,57 g terméket nyerünk.
Op.: 161-162,5 ’C.
E lépés
2-Butil-4-klór-5-hidroxi-metil-l-{[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-melil)-imidazol és káliumsója előállítása
A C lépés szerinti terméket a 316. példa C és D lépése szerinti eljárással alakítjuk a cím szerinti vegyületté és annak káliumsójává.
317A. példa
A lépés
2-Butil-4-klór-l-{ [2'-N-trifenil-metil-( J H-tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-metilj-imidazol-5-karboxaldehid előállítása
26,78 g (143,0 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-4klór-imidazol-5-karboxaldehidet 80,0 g (143,0 mmol, 1 ekvivalens) 4'-bróm-metil-2-[N-trifenil-metil-(lHtetrazol-5-il)]-bifenillel (amelyet a 317. példa B lépése szerint állítunk elő) alkilezünk az 1. példa A lépése szerinti eljárás alkalmazásával. A kapott nyerstermék 1/3-át kromatografálva, és hexán és tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítva 19,63 g fehér port nyerünk.
Op.: 86,0-88,0 ’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9.76 (s, IH), 7,96 (d, IH.
J = 8 Hz), 7,56-6,80 (m, 22H), 5,47 (s, 2H), 2.53 (t.
2H), 1,65 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,83 (t, 3H,
J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C4|H35C1N6OTHF képlet alapján:
számított: C 73,50% H 5,89% N 11,43%;
talált: C 73,32% H 5,88% N 11,84%.
B lépés a-<2-n-Butil-4-klór-]-{[2'-(]H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol-5-ií>-a-feml-metanol előállítása
3,00 g (4,5 mmol, 1,0 ekvivalens), az A lépés szerint előállított aldehid 25 ml dioxánban készült, 0 ’C hőmérsékletű oldatához keverés mellett lassan hozzáadunk 2 mol/liter (6,8 mmol, 1,5 ekvivalens) fenilmagnézium-kloridot. 1 óra múlva a reakcióelegyhez 5 ml metanolt, majd 25 ml vizet adunk. Ezután 25 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 n nátrium-hidroxiddal pH 10-re állítjuk be. A szerves fázist vákuumban eltávolítjuk, szilárd trifenil-metanol és egy vizes fázis marad vissza. A trifenil-metanolt kiszűrjük, és a vizes fázist pH 3-ra savanyítjuk tömény hidrogén-kloriddal.
HU 211 317 A9 így csapadék képződik. A csapadékot kiszűrjük, szárítjuk és hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 532 mg fehér, szilárd anyagot nyerünk.
Op.; 137,0-145,0’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,77-7,46 (m, 4H), 7,46-7,30 (m, 5H), 6,94 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,37 (d, IH, J = 5 Hz), 5,97 (d, IH, J = 5 Hz), 5,09 (s, 2H), 2,25 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,34 8triplett triplettje, 2H, 1 = Ί,Ί Hz), 1,17 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,74 (t, 3H, J =
Hz);
Elemzési eredmények a C28H27ClN6O(H2O)05 képlet alapján:
számított: C 66,20% H 5,56% Cl 6,98%;
talált: C 66,12% H5,51% Cl 7,25%.
A következő vegyületek a 317A. példa szerint, vagy más, szakember számára ismert eljárás szerint állíthatók elő.
20. táblázat (A B2] általános képletben)
A példa száma | R6 | R7 | R | R13 | Op. (’C) |
317B. | n-butil | Cl | -ch3 | (A]6) képletű csoport | |
317C. | n-propil | Cl | -ch3 | (Aj6) képletű csoport | |
317D. | n-propil | Cl | -c2h5 | (Al6) képletű csoport | |
317E. | n-propil | Cl | fenil | (Aij képletű csoport | |
317F. | n-butil | Cl | -C2H5 | (A)6) képletű csoport | |
317G. | n-propil | Cl | -ch3 | -COOH | |
317H. | n-propil | Cl | -c2h5 | -COOH | |
3171. | n-propil | Cl | fenil | -COOH |
318. péláa
A lépés
2-Butil-4-klór-l-/[2'-(N,N-difenil-karbamoil-oxikaibonil)-bifenil-4-il]-metil]-5-(hidroxi-metil)imidazol előállítása
3,99 g, a 94. példa szerint előállított 2-butil-1 -[(2'karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazol és 10 ml 1,00 n vizes nátrium-hidroxid 60 ml metanolban készült elegyét 0,25 óra alatt hozzácsepegtetjük 3,73 g N-(N,N-difenil-karbamoil)-piridíniumklorid 30 ml metanolban készült, 25 °C hőmérsékletű oldatához. A kapott elegyet 25 ’C hőmérsékleten 0,75 órán át keverjük, majd etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, így 6,55 g nyers 2-butil-4-klór-l-{ [2'-(N,N-difenil-karbamoil-oxi-karbonil)-bifeni!-4-il]-metil}-5-(hidroximetil)-imidazolt nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk.
B lépés ]-([2'-(Benzolszulfonamido-karbonil)-bifenil-4-il]metil/-2-butil-4-klór-5-(hidiOxi-metil)-imidazol előállítása
9,53 g benzolszulfonamid 25 ml dimetil-formamidban készült oldatát 0,25 óra alatt hozzácsepegtetjük 1,32 g olajmentes nátrium-hidrid 30 ml dimetil-formamidban készült 25 ’C hőmérsékletű szuszpenziójához. A kapott elegyet 25 ’C hőmérsékleten 1,0 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 6,55 g 2-butil-4-klór-l-{[2'(N,N-difenil-karbamoil-oxi-karbonil)-bifeniI-4-il]-met il }-5-(hidroxi-metil)-imidazol 15 ml dimetil-formamidban készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 25 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk, 10%-os hidrogén-kloriddal pH 5-re savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 10% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. így 1,54 g l-{[2'-(benzolszulfonamido-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil (-imidazolt nyerünk.
Op.: 172-174 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,55 (széles s, IH),
7,82 (d, 2H), 7,62-7,33 (m, 7H), 7,03 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 5,30 (széles t, IH), 5,23 (s, 2H), 4,38 g (d,
2H), 2,50 (t, 2H), 1,51 (kvint., 2H), 1,27 (szext.,
2H), 0,82 (t, 3H).
319. példa
A (B22) képletű vegyületet a 318. példa A-B lépései szerint állítjuk elő.
Op.: 152-154 ’C.
320. példa
A lépés
4(5)-Metil-2-propil-imidazol előállítása
72,0 ml butiraldehid és 240 g réz(II)-acetát-monohidrát 1000 ml 25%-os vizes ammóniában lévő 0 ’C hőmérsékletű elegyéhez erős keverés mellett 0,25 óra alatt hozzácsepegtetünk 32,8 ml acetolt. Az elegyet ezután 0,5 órán át 80-100 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni, és a kapott szükészöld, szilárd anyagot kiszűrjük.
A csapadékot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióba 80 ’C hőmérsékleten 0,5 órán át hidrogénszulfid-gázt buborékoltatunk. Az elegyet még fonón szűrjük, így a réz(I)-szulfid csapadékot eltávolítjuk. A szűrletet 25 °C hőmérsékletre hűtjük, és metilén-klo76
HU 211 317 A9 riddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 26,4 g (4(5)-metil-2-propil-imidazolt nyerünk viszkózus, narancsszínű olaj formájában.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 10,15 (széles s, IH), 6,61 (s, IH), 2,64 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,72 (szext., 2H),
0,92 (t,3H). fi lépés
4(5)-Hidroxi-metil-5(4)-metil-2-propil-imidazol előállítása
21,0 g 4(5)-metil-2-propil-imidazol, 14,0 g 37%-os vizes formaldehid, 76,0 g tömény hidrogén-klorid és 100 ml víz tartalmú oldatot 62 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot ezután lehűtjük, és vízzel meghígítjuk. A kapott vizes oldat pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk, majd kloroform és izopropanol 4:1 arányú elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 10% metanolt és 0,2% tömény ammóniát tartalmazó kloroformot alkalmazunk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. így 13,9 g 4(5)hidroxi-metil-5(4)-metil-2-propil-imidazolt nyerünk.
Op.: 138,5-139,5 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 11,30 (széles s, IH),
4.68 (széles s, IH), 4,26 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,06 (s, 3H). 1,60 (szext., 2H), 0,88 (t, 3H).
C lépés
4(5)-Metil-2-propil-imidazol-5(4)-karboxaldehid előállítása
12,1 g 4(5)-hidroxi-metil-5(4)-metil-2-propil-imidazol 200 ml ecetsavban készült 25 ’C hőmérsékletű oldatához 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 170 ml 1,0 n vizes cérium-ammónium-nitrát-oldatot. A kapott oldatot 1,0 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük. Az oldat pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 4-re állítjuk, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A kapott nyerstermék átkristályosítása után 9,66 g 4(5)-metil-2-propilimidazol-5(4)-karboxaldehidet kapunk.
Op.: 128-128,5 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,49 (széles s, IH),
9.69 (s, IH), 2,53 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,65 8szext.,
2H), 0,87 (t, 3H).
D lépés
-l(2'-Terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil ]-4metil-2-propil-imidazol-2-karboxaldehid előállítása
3,60 g 4(5)-metil-2-propil-imidazol-5(4)-karboxaldehidet, 8,64 g terc-butil-4'-bróm-metil-bifenil-2-karboxilátot, 6,54 g vízmentes kálium-karbonátot és 60 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatot 25 ’C hőmérsékleten 18 órán át keverünk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet vízzel meghígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetát és benzol elegyét alkalmazzuk. így 6,31 g l-[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-4-metil-2-propil-imidazol-5-karboxaldehidet nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 9,77 (s, IH), 7,78 (d, IH),
7,51-7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,78 (szext., 2H),
1,20 (s, 9H), 0,97 (t, 3H).
E lépés
J-[(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-metil-2-propilimidazol-5-karboxaldehid előállítása A cím szerinti vegyületet a 92. példa C lépése szerint állítjuk elő. 4,20 g l-[(2'-terc-butoxi-karbonilbifeniI-4-il)-metil]-4-metil-2-propil-imidazol-5-karboxaldehidből 0,92 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4metil-2-propil-imidazol-5-karboxaldehidet nyerünk.
Op.: 243-245 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,77 (széles s, IH),
9,75 (s, IH), 7,71 (d, 2H), 7,55 (t, IH), 7,43 (t, IH),
7,36-7,27 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,62 (szext., 2H), 0,86 (t, 3H).
32/. példa
A lépés l-[(2'-Terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-5hidroxi-metil-4-metil-2-propil-imidazol előállítása 3,43 g, a 320. példa D lépése szerint előállított l-[(2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-4-metil -2-propil-imidazol-5-karboxaldehid 22 ml metanolban és 22 ml tetrahidrofuránban készült 25 ’C hőmérsékletű oldatához néhány részletben hozzáadunk 3,09 g nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 25 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd híg vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. Az elegyet 0,2 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és benzol elegyét alkalmazzuk. így 3,32 g l-[(2'-tercbutoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-metil-4metil-2-propil-imidazolt nyerünk.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,76 (d, IH), 7,42 (m, 2H),
7,28-7,24 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,71 (szext., 2H),
1,25 (s, 9H), 0,95 (t, 3H).
β lépés } -[(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-hidrOxi-metil4-metil-2-propil-imidazol-hidrOgén-klorid előállítása
3,32 g l-((2'-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)metil]-5-hidroxi-metil-4-metil-2-propil-imidazol 100 ml 10%-os vizes hidrogén-kloridban készült oldatát 25 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert és a hidrogén-klorid felesleget vákuumban
HU 211 317 A9 eltávolítjuk. így 2,22 g l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)metil]-5-hidroxi-metil-4-metil-2-propil-imidazol-hidrogén-klorid-sót nyerünk.
Op.: 208-210 ’C (bomlik).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 12,92 8széles s, IH), 7,74 (d, IH), 7,58 (t, IH), 7,47 (t, IH), 7,34 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 5,67 (széles s, IH), 5,53 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,54 (szext., 2H), 0,83 (t, 3H).
A 21. táblázatban bemutatott vegyületeket a 320-321. példák szerinti eljárással állítottuk vagy állíthatjuk elő.
21. táblázat
A (B2j általános képletben)
A példa száma | R7 | R13 | Op. (’C) |
322. | -c6h5 | -co2h | 224-225,5 |
323. | -C(CH3)3 | -co2h | |
324. | -ch2c6h5 | -co2h | |
324A. | -c6h5 | (A16) képletű csoport | (amorf, szilárd)3 |
aNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 9,77 (s, IH), 7,797,47 (m, 9H), 7,08 (s, 4H), 5,67 (s, 2H), 2,65 (t,
2H), 1,63 (szext., 2H), 0,88 (t, 3H).
325. és 326. példák
A lépés
2-n-Butil-4-klór-l-(4-nitro-fenil)-imidazol-5-karboxaldehid előállítása
10,00 g (53,6 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-4-klórimidazol-5-karboxaldehidet 175 ml metanolban és 1.23 g (53,6 mmol. 1 ekvivalens) nátriumból frissen készített nátrium-metoxidban oldunk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és 100 ml dimetil-formamiddal helyettesítjük. Az elegyhez 11,37 ml (107,0 mmol, 2 ekvivalens) 4-fluor-l-nitro-benzolt adunk. Ezután az elegyet 36 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd még 2 ekvivalens 4-fluor-l-nitro-benzolt adunk hozzá, és további 48 órán át 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyről vákuumban eltávolítjuk a dimetilformamidot, és a visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiás eljárással szilícium-dioxid-gélen tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 30%-os hozammal 4,92 g terméket nyerünk borostyánszínű olaj formájában.
NMR (CDClj) δ: 9,74 (s, IH), 8,42 (d, 2H, J = 9 Hz),
7.46 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz); Elemzési eredmények a C14H|4C1N3O3 képlet alapján:
számított:
C 54,64% H 4,59% Cl 11,52% N 13,65%;
talált:
C54,91% H4,67% Cl 11,20% N 13,62%.
B lépés
1- (4-Amino-fenil)-2-n-butil-4-klór-5-(hidroxi-metilfimidazol és l-(4-amino-fenil)-2-n-butil-5-(hidroxi-metil fimidazol előállítása
0,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 74 ml metanolban készült szuszpenziójához hozzáadunk 74 ml vízben felvett 1,70 g (44,4 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-bór-hidridet. Az elegyen lassan nitrogéngázt buborékoltatunk át, miközben 4,56 g (14,8 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-4-klór-l-(4-nitrofenil)-imidazol-5-karboxaldehid 74 m) metanolban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A nitrogéngáz-bevezetést megszüntetjük, és az elegyet 2,5 órán át keverjük, majd Celiten® szűrjük, és 500 ml vizet adunk a szűrlethez. Az elegy pH-ját tömény hidrogén-kloriddal 1 és 2 közé, majd 6 n nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk. A terméket etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 3,63 g sárga, üvegszerű anyagot nyerünk. Az NMR vizsgálat azt mutatja, hogy a klór/dezklór termék aránya 2:1. Ez az anyag további átalakításra alkalmas. NMR (klórvegyület) (DMSO-d6) δ: 7,03 (d, 2H, J =
Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,50 (széles m, 2H),
4,68 (széles m, IH), 4,15 (széles s, 2H). 2,49 (t, 2H,
J = 7 Hz), 1,50 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7Hz),
1,24 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,80 (t,
2H. J = 7Hz);
NMR (dezklór vegyület): imidazolgyűrű Η δ: 6,82 és
6,98 8d, 2H, J = 7 Hz).
A többi csúcs egyezik a klórvegyület megfelelő csúcsaival.
MS: (M+H)+ 280 és 246-nál.
C lépés
2- n-Butil-4-klór-5-hidroxi-metil-l-{4-[(N-trifluormetánszulfonil)-antranil-amido]-fenil/-imidazol és 2-n-butil-5-hidroxi-metil-J-/4-[(N-trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido)-fenil/-imidazol előállítása
A B lépés termékét N-(trifluor-metánszulfonil)-antranoil-kloriddal reagáltatjuk a 30. példában leírt módon. Szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással, eluensként 100%-os etil-acetát és etil-acetátizopropanol 1:1 arányú elegye közötti gradiens alkalmazásával nyerjük a cím szerinti termékeket fehér, amorf, szilárd anyagok formájában.
NMR (klórvegyület) (DMSO-d6) δ: 12,50 (széles s,
IH), 8,30 (m, 3H), 8,00-7,54 (m, 5H), 4,62 (s, 2H),
2,89 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,93 (triplett triplettje, 2H,
J = 7,7 Hz), 1,64 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7Hz);
NMR (klór nélküli vegyület) (DMSO-d6) δ: 14,34 (széles s, IH), 13,67 (széles s, IH), 8,10 (d, IH, J =
Hz), 7,90 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,73 (s, IH), 7,60 (d,
2H, J = 9 Hz), 7,55 (d, IH, J = 9 Hz), 7,37 (t, IH,
J = 9 Hz), 7,00 (t, IH, J = 9 Hz), 4,28 (s, 2H), 2,76 (t, 2H, J=7 Hz), 1,54 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,23 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,77 (t, 3H,J = 7Hz).
HU 211 317 A9
327. példa
2-n-Butil-4-klór-l-([2'-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il}-metilf-imidazol-5-karboxaldehid-benzolszulfonil-hidrazon előállítása
1,00 g (2,4 mmol, 1 ekvivalens), a 132. példa szerint előállított 2-n-butil-4-klór-1 - ([2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol-5-karboxaldehidet 4,76 ml (4,8 mmol, 1 ekvivalens) 1,000 n nátrium-hidroxidban és 10 ml vízben oldunk. Az oldathoz 0,41 g (2,4 mmol, 1 ekvivalens) benzolszulfonil-hidrazidot adunk, majd éjszakán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot tömény hidrogén-kloriddal pH 2,5-re savanyítjuk, a kapott csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,85 g szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 227,5-230,0 ’C (bomlik).
NMR (DMSO-d6) 6: 16,31 (széles m, IH), 11,48 (széles m, IH), 7,96 (s, IH), 7,78-7,39 (m, 9H), 7,04 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,52 (s,
2H), 2,51 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,45 (triplett triplettje,
2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,79 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C28H27C1N8O2S képlet alapján:
számított: C 58,48% H 4,73% Cl 6,16%;
talált: C 58,67% H 4,87% Cl 6,19%.
A 22. táblázatban bemutatott vegyületek a 327. példa szerinti eljárással állíthatók elő a megfelelő aldehid prekurzorokból.
22. táblázat (A B24 általános képletben)
A példa száma | R6 | R7 | X | R1 | Op. (’C) |
327A. | n-butil _ | Cl | ÍÁ167) képletű csoport | (A9i) képletű csoport | 224.0- 227,0 |
327B. | n-propil | -CF3 | =N-N- I H SO2-Ph | (Agg) képletű csoport | |
327C. | n-propil | -C2F5 | (A 167) képletű csoport | (A9I) képletű csoport | |
327D. | n-butil | Cl | (A167) képletű csoport | (A93) képletű csoport | >275a |
aNMR (DMSO-d6) δ: 7,95 (s, IH), 7,73 (széles m, 2H), 7,68 (d, IH, J = 9 Hz), 7,56 (t, IH, J = 9 Hz),
7,49 (t, IH, J = 9 Hz), 7,37 (d, IH, J = 9 Hz), 7,25 (t, IH, J = 9 Hz), 7,05 (d, IH, J = 9 Hz), 6,88 (s, IH), 6,83 (d, IH, J = 9 Hz), 5,53 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,65 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,60 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,35 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).
328. példa A lépés
2-n-Propil-4,5-dikarbometoxi-imidazol előállítása 17,14 g (86,6 mól, 1 ekvivalens) [az R. G. Fargher és F. L. Pyman, J. Chem. Soc. 115, 217 (1919) szakirodalmi helyen leírt módon előállított, 257 ’C olvadáspontú (bomlik)] 2-n-propil-imidazol-4,5-dikarbonsavat, 400 ml metanolt és 38,1 ml (534 mmol, 6 ekvivalens) acetil-kloridot óvatosan összekeverünk (az acetilkloridnak a metanolhoz való adagolása erősen exoterm), és az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt foaaljuk. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 100 ml vizet, majd pH 7 eléréséhez szükséges mennyiségű 10 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. így 12,00 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a terméket hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 11,41 g fehér, szilárd anyagot kapunk.
Op.: 162,0-164,5 ’C.
NMR (CDC13) δ: 3,95 (s, 6H), 2,78 (t, 2H), 1,83 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,97 (t, 3H, J =
Hz);
Elemzési eredmények a Ci0Hi4N2O4(H2O)025 képlet alapján:
számított: C 52,06% H 6,28% N 12,14%;
talált: C 52,06% H6,17% N 12,49%.
B lépés ]-[(2'-Karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4,5-dikarbometoxi-2-n-propil-imidazol előállítása
2,00 g (8,8 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-propil-4,5-dikarbometoxi-imidazolt 2,70 g (8,8 mmol, 1 ekvivalens) 4'-bróm-metil-2-karbometoxi-bifenillel alkilezünk az 1. példa A lépésében leírt módon. A kapott 3,87 g sárga olaj további feldolgozásra alkalmas.
NMR (DMSO-d6) δ: 7,84-7,22 (m, 4H), 7,22 (d, 2H,
J = 9 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J =
Hz), 1,67 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz),
0,88 (t, 3H, J = 7 Hz).
C lépés l-[( 2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-4,5-dikarbonsav előállítása
A B lépés szerint előállított triésztert a 202. példa C lépésében leírt módon elszappanosítjuk. A kapott üvegszerű anyagot kloroformból kristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja: 143 ’C (zsugorodik), 152 ’C (bomlik).
NMR (DMSO-d6) δ: 12,74 (m, IH), 7,72 (d, IH, J =
Hz), 7,56 (t, IH, J = 9 Hz), 7,46 (t, IH, J = 9 Hz),
7,36 (d, IH, J = 9 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,99 (s, 2H), 2,89 (t, 2H, J =
Hz), 1,48 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz),
0,80 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C22H20N2O6(H2O)15 képlet alapján:
számított: C 60,68% H 5,32% N 6,43%;
talált: C 60,99% H5,71% N6,50%.
A 23. táblázatban ismertetett vegyületeket a 328. példa szerinti eljárással vagy más, szakember számára ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
HU 211 317 A9
23. táblázat (A B2y általános képletben)
A példa száma | R6 | R1 | Op. (’C) |
329. | n-pro- pil | (A168) képletű csoport | 269,0-270,5 (bomlik) (dinátriumsó) |
330. | n-butil | (Ai69) képletű csoport | |
331. | n-butil | (A168) képletű csoport | |
332. | n-pro- Pil | (A ] 70) képletű csoport |
333. példa
4.5-Dikarbometoxi-2-n-propil-l-{[2'-(]H-tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-metil)-imidazol előállítása
3,00 g 4'-bróm-metil-2-[N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)]-bifenilből a 328. példa B lépése szerint előállított, 124,0-125,5 ’C olvadáspontú 4,5-dikarbometoxi-2-n-propil-1 - {[2'-N-trifenil-metil-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil)-imidazolt 50 ml metanollal elegyítünk, és 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot azonnal flash-kromaiográfiás eljárással szilícium-dioxid-gélen tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye és 100% etanol közötti gradienst alkalmazunk. így 1,30 g fehér, üvegszerű anyagot nyerünk, amelyet éterrel elkeverve 0,92 g fehér szilárd terméket nyerünk.
Op.: 100 ’C (lassan bomlik).
NMR (DMSO-d6) δ: 7,68-7,43 (m, 4H), 7,08 (d, 2H,
J = 9 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,41 (s, 2H), 3,80 (s. 3H), 3,74 (s, 3H). 2,63 (t, 2H, j = 7 Hz), 1,62 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,88 (t, 3H,
J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a (-24^24^(,0.( ^20)] 5 képlet alapján:
számított: C 59,13% H 5,58% N 17,23%;
talált: C 59,27% H5,31% N 17,11%.
334. példa
A lépés
4-Karbometoxi-5-hidroxi-metil-2-n-propil-]-([2'N-trifenil-inetil-(JH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-Íl]-metil}-imidazol előállítása
10,00 g (14,0 mmol, 1 ekvivalens), a 333. példában leírt módon előállított 4,5-dikarbometoxi-2-n-propil-l{[2'-N-trifenil-metil-( lH-telrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazolt 50 ml tetrahidrofuránban. oldunk, és 7,2 g (28,0 mmol, 2 ekvivalens) lítium-tri(terc-butoxi)alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. 24 óra múlva még 0,5 ekvivalens redukálószert adagolunk, majd újabb 24 óra múlva a reakcióelegyhez 10 ml metanolt adunk, és az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye és etil-acetát és izopropanol 9:1 arányú elegye közötti gradienst alkalmazunk. így 2,16 g fehér, üvegszerű terméket nyerünk. Az NMR spektrum alapján a 4,5-helyzetű imidazolok 6:1 arányú regioizomer elegyét nyerjük.
NMR (200 MHz, CDC13) (nagyobb izomer) δ: 7,96 (m,
IH), 7,80 (m, 2H), 7,39-7,18 (m, 10H), 7,13 (d,
2H, J = 9 Hz), 6,95 (m, 6H), 6,71 (d, 2H, J = 9 Hz),
5,08 (s, 2H), 4,57 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,95 (s, 3H),
3,50 (m, IH), 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,65 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,62 (H2O), 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz);
NMR a kisebb izomer fő csúcsai δ: 5,45 (s, 2H), 4,84 (m, 2H), 3,84 (m, IH), 3,72 (s, 3H);
Elemzési eredmények a C42H38N6O3(H2O)05 képlet alapján:
számított: C 73,77% H 5,74% N 12,29%;
talált: C 73,54% H 5,76% N 12,59%.
B lépés
4-Karbometoxi-5-hidroxi-metil-2-n-propil-}-{/2'(lH-tetrazol-5-il)-bifenil]-metil}-imidazol előállítása
Az A lépés szerinti terméket a 333. példa szerint detritilezve üvegszerű terméket nyerünk. Ezt a terméket etil-acetáttal keverve kristályosítjuk.
Op.: 113-210 °C (lassan bomlik).
NMR (DMSO-d6) δ: 7,54 (m, IH), 7,43-7,28 (m, 3H),
7,08 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9 Hz), 5.30 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,48 (t. 2H, J =
Hz), 1,56 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7.7 Hz).
0,87 (t, 2H, J = 7 Hz);
IR (Nujol) (cm-1): 3206 (széles), 1702; 761.
Elemzési eredmények a C23H24N6O3(H2O)3 5 képlet alapján:
számított: C 55,75% H 6,30% N 16,96%;
talált: C 55,83% H5,71% N 16,86%.
335. példa
5-Hidroxi-metil-2-n-propi-J-{[2'-( 1 H-tetrazol-5il)-bifenilJ-metil)-imidazol-4-karbonsav előállítása A 334. példa A lépése szerinti terméket a 315. példa
C lépése szerinti eljárással trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A vizes fázist hidrogén-kloriddal megsavanyítva gumiszerű szilárd anyagot kapunk, amelyet vizes elegyben, etil-acetát hozzáadásával keverünk. A kapott fehér, kristályos termék mindkét fázisban oldhatatlan. Ezt a terméket kiszűrjük, és szárítjuk. A kapott termék olvadáspontja: (250 °C hőmérsékleten sötétedik) >275 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,73-7,47 (m, 4H), 7,07 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,30 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,5 (H2O), 2,44 8t, 2H, J = 7 Hz), 1,52 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C22H22N6O3 (H2O)0 25 képlet alapján:
számított: C 62,47% H 5,36% N 19,87%;
talált: C62,63% H 5,25% N 19,51%.
HU 211 317 A9
336. példa
A lépés
2-(4'-Metil-bifenil-2-il)-l-benzolszulfonil-akrilonitril előállítása
6,00 g (30,6 mmol, 1 ekvivalens) 4'-metil-bifenil2-karboxaldehidet, 5,54 g (30,6 mmol, 1 ekvivalens) [a
G. Beck és mtsai., Chem. Bér., 106, 2758 (1973) szakirodalmi helyen leírt módon előállított] benzolszulfonil-acetonitrilt, 0,5 ml piperidint, 20 ml dimetil-formamidot és 40 ml benzolt elegyítünk, és egy éjszakán át Dean-Stark berendezésben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét eluensként alkalmazva szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk. így 9,86 g halványsárga, szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 91,0-93,0’C.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 8,20 (s, IH), 8,08 (d, IH,
J=9 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,77-7,17 (m,
8H), 7,08 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,42 (s, 3H);
Elemzési eredmények a C22Hi7NO2S képlet alapján: számított: C 73,51% H4,77% S 8,92%;
talált: C 73,25% H4,82% S 8,82%.
B lépés
5-Cia>io-4-(4'-inetil-bifenil-2-il)-J,2,3-triazol előállítása
8.51 g (23,7 mmol, 1 ekvivalens) 2-(4'-metil-bifenil-2-il)-l-benzolszulfonil-akrilonitrilt, 1,53 g (23,7 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-azidot és dimetilformamidot elegyítünk, és az elegyet 100 ’C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, és még kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szántjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk az oldatról. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk, eluensként 100% etil-acetátot alkalmazunk. így 6,21 g tiszta, színtelen olajat kapunk, amely később kikristályosodik. A kikristályosodott terméket acetonitrilből átkristályosítva 3,59 g fehér kristályt nyerünk.
Op.: 170,5-172,0 ’C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 7,72-7,49 (m, 4H),
7,15 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,29 (s, 3H);
Elemzési eredmények a C]6H]2N4 képlet alapján: számított: C 73,83% H4,65% N 21,52%;
talált: C 73,84% H4,80% N 21,24%.
C lépés
2-n-Butil-4-klór-l-([2'-(5-ciano-l,2,3-triazol-4-il)bifenil-4-il]-metil/-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyület 5-ciano-4-(4'-metil-bifenil2-il)-1,2,3-triazolból állítjuk elő a 177. példa D, E és F lépései szerinti eljárással.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,66-7,44 (m, 4H), 7,15 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,25 (s,
2H), 4,50 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,55 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,27 (kvadruplett triplettje, J = 7,7 Hz), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz);
260 mg terméket 1,000 n nátrium-hidroxiddal titrálunk. Az elméleti fogyás 0,58 ml, a valós fogyás 0,58 ml.
Elemzési eredmények a C24H23C1N6O képlet alapján: számított: C 64,50% H 5,19%;
talált: C 64,71% H 5,52%.
337. példa
2-n-Butil-5-klór-l-{[2'-(5-ciano-l,2,3-triazol-4-il)bifenil-4-il]-metil)-4-(hidroxi-metilj-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyület a 2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol 336. példa szerinti alkilezésénél izolált másik regioizomer.
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,62-7,38 (m, 4H), 7,11 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,09 (s,
2H), 4,52 (s, 2H), 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,60 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,34 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz).
A C24H23C1N6O képlet alapján számított molekulatömeg: 446,1622; a talált molekulatömeg: 446,1601.
338. példa
2-n-Butil-4-klór-]-([2'-(5-karbometoxi-l,2,3-triazol-4-il)-bifenil-4-il]-metil}-5-(hidroxi-tnetil)imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet [G. Beck és mtsai; Chem. Bér. 106, 2758 (1973) szakirodalmi helyen közölt eljárásával előállított] metil-benzolszulfonil-acetátból állítjuk elő a 336. példa A, B és C lépései szerinti eljárással. NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,57-7,37 (m, 4H), 7,00 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,15 (s,
2H), 4,45 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,50 (t, 2H, J =
Hz), 1,55 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,26 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,80 (t, 3H,
J = 7 Hz).
320 mg terméket 1,000 n nátrium-hidroxiddal titrálunk. Az elméleti fogyás 0,66 ml; a valós fogyás 0,60 ml.
Elemzési eredmények a C25H26C1N5O3 képlet alapján:
számított: C 62,56% H 5,46%;
talált: C 62,39% H 5,75%.
339. példa
2-n-Butil-5-klór-l-{[2'-(5-karbometoxi-1,2,3-triazol-4-il)-bifenil-4-il]-metil)-5-(hidroxi-metil)imidazol előállítása
A cím szerinti vegyület a 2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol 338. példa szerinti alkilezésével kapott másik regioizomer.
NMR (200 MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ: 7,44 (d, 2H,
J = 6 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 6 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,62 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,33 (kvadruplett triplettje, J = 7,7 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz);
A C25H26C1N5O3 képlet alapján számított molekulatömeg: 479,1724; a talált molekulatömeg: 479,1724.
HU 211 317 A9
340. példa
A lépés
N-( 2-ciano-etil)-4'-metil-bifenil-2-karboxamid előállítása
50,0 g (0,24 mmol) 4'-metil-bifenil-2-karbonsavat a 89. példa B eljárásában leírt módon, tionil-klorid alkalmazásával a megfelelő sav-kloriddá alakítunk. A kapott sav-kloridot 30,25 g (0,24 mmol) 3-aminopropionitril-fumaráttal reagáltatjuk Schotten-Baumann reakciókörülmények között a 209. példa B lépésében leírt módon. így 53,50 g fehér port nyerünk, amelyet metil-ciklohexán és butil-klorid elegyéből átkristályosítunk.
Op.: 102,0-103,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 7,68 (d, IH, J = 7Hz),
7,56-7,19 (m, 7H), 5,65 (széles m, IH), 3,43 (triplett dublettje, 2H, J = 7,7 Hz), 2,39 (t, 2H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C17H]6N2O képlet alapján: számított: C 77,25% H6,10% N 10,60%;
talált: C 77,42% H 6,40% N 10,68%.
B lépés
N3-(2-ciano-etil)-4'-metil-bifeiül-2-il-amidrazon előállítása
35,5 g (126,7 mmol, 1 ekvivalens) N-(2-ciano-etil)4'-metil-bifenil-2-karboxamidot és 29,01 g (139,3 mmol, 1,1 ekvivalens) foszfor-pentakloridot elegyítünk, és elszívással létesített vákuumban fűtőpisztollyal enyhén melegítjük, hogy állandó lassú gázfejlődést tartsunk fenn. A gázfejlődés megszűnése után (mintegy 15-30 perc) a kapott olajat 300 ml dioxánban oldjuk, és lassan hozzáadunk 20,09 ml (633,7 mmol, 5 ekvivalens) hidrazint. A kapott kétfázisú elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert az elegyről vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot víz és etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist még kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így narancsszínű, üvegszerű anyagot kapunk. Ezt az üvegszerű anyagot hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyében felvéve 16,14 g halvány rózsaszín, szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 146,5-147,0’C.
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 7,60-7,16 (m, 10H), 6,15 (m, IH), 2,98 (triplett dublettje, 2H, J = 7,7Hz),
2,40 (s, 3H), 1,93 (t, 2H,J = 7Hz);
Elemzési eredmények a Cl7H|gN4-(N2H4)0j képlet alapján:
számított: C 75,52% H6,44% N 20,89%;
talált: C 72,50% H 6,54% N 21,13%.
C lépés
3-(4'-Metil-bifenil-2-il)-5-trifluor-metil-l,2,4-triazol előállítása
600 ml 0 ’C hőmérsékletű trifluor-metil-ecetsavanhidridhez hozzáadunk 14,91 g N3-(2-ciano-etil)-4'-metil-bifenil-2-il-amidrazont. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban visszük fel, majd 1 n nátrium-hidroxiddal háromszor, ezután sóoldattal egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 18,01 g rózsaszín, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot tisztítás nélkül 300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 55,58 ml 1,000 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 5 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla, és vizet adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk. így 15,80 g narancsszínű olajat nyerünk, amely később kristályosodik. A kapott szilárd anyagot 1 n nátrium-hidroxidban oldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük belőle, és a tiszta szűrletet pH 1-re savanyítjuk. A szűrletet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szűrletről az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 13,52 g tiszta, színtelen olajat nyerünk, amely később kikristályosodik.
Op.: 113,5-115,5 ’C.
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 9,86 (m, IH), 8,53 (m,
2H), 8,28 (m, IH), 7,37 (m, IH), 7,34 (d, 2H, J =
Hz), 7,23 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,42 (s, 3H);
A C|6H,2FjNj képlet alapján számított molekulatömeg: 303,0983; a talált molekulatömeg: 303,0972.
Elemzési eredmények a C16H|2F3N3 képlet alapján: számított: C 63,36% H 3,99% N 13,86%;
talált: C 63,24% H4,17% N 13,98%.
D lépés
2-n-Butil-4-klór-5-hidroxi-metÍl-]-([2'-(5-trifluortnetil-l,2,4-triazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet 3-(4'-metil-bifeniI-2-il)-5trifluor-metil-l,2,4-triazolból állítjuk elő a 177. példa D, E és F lépéseiben leírt eljárásokkal.
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 12,67 (széles s, IH), 7,88 (d, IH, J = 9 Hz), 7,55 (t, IH, J = 9 Hz), 7,47 (t, IH,
J = 9 Hz), 7,37 (d, IH, J = 9 Hz), 7,10 (d, 2H, J =
Hz), 6,92 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,16 (s, 2H), 4,39 (s,
2H), 2,45 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,53 8triplett triplettje,
2H, J = 7,7 Hz), 1,25 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7 Hz);
A C24H23CIF3N5O képlet alapján számított molekulatömeg: 489,1543; a talált molekulatömeg: 489,1534.
341. példa
2-n-Butil-5-klór-4-hidroxi-metil-l-{[2'-(5-trifluormetil-l,2,4-triazol-3-il)-bifenil-4-il]-metil)-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyület a 2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol 340. példa szerinti alkilezésénél izolált másik regioizomer.
NMR (200 MHz, CDC13) Ö: 7,68 (d, IH, J = 9Hz),
7,59-7,39 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,97 (d,
2H, J = 9 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,57 (t,
2H, J = 7 Hz), 1,57 (triplett triplettje, 2H, J =
HU 211 317 A9
7,7 Hz), 1,28 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,83 (t, 3H,J = 7Hz);
A C24H23CIF3N5O képlet alapján számított molekulatömeg: 489,1543; a talált molekulatömeg: 489,1539.
342. példa
A lépés
2-n-Butil-4,5-diciano-1 -<{2'-[N-trifenil-metilf 1Htetrazol-5-il)]-bifenil-4-il}-metil>-imidazol előállítása
A 75. példa A lépése szerint előállított 2-n-butil-4,5diciano-imidazolnak a 317. példa B lépése szerint előállított 2'-[N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)]-4-(bróm-metil)-bifenillel való alkilezésével a cím szerinti vegyületet nyerjük halványsárga, szilárd anyag formájában.
Op.: 152,5-154,0 °C.
NMR (CDCl,) 6: 7,98 (m, IH), 7,57-7,46 (m, 2H),
7,40-7,15 (m, 12H), 6,96-6,84 (m, 8H), 5,10 (2H),
2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,63 (triplett triplettje, 2H,
J = 7,7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C42H34N8 képlet alapján: számított: C 77,52% H 5,27% N 17,22%;
talált: C 77,82% H 5,28% N 17,16%.
B lépés
2-n-Butil-5-karboxamido-4-ciano-]-{[2'-(JH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása 4,80 g, az A lépés szerint kapott köztiterméket ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 30 ml vizet, majd 30 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük 25 ’C hőmérsékleten. Ezután az elegy pH-ját 10 n nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk, és a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A tritil-alkoholt kiszűrjük, és a vizes szűrletet tömény hidrogénkloriddal pH 4-re savanyítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, és nagy vákuumban szárítjuk. A csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 1,18 g fehér port nyerünk.
Op.: 192,5-197,0 °C.
A vegyületet megtitrálva egy savfunkciós csoportot észlelünk.
NMR (DMSO-d6) δ: 8,30 (széles s, IH), 8,05 (széles s,
IH), 7,76-7,50 (m, 4H), 7,11 (d, 2H, J = 8Hz),
7,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,48 (s, 2H), 2,57 (t, 2H, J =
Hz), 1,48 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,22 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,77 (t, 3H,
J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C23H20N8(H2O)| 5 képlet alapján:
számított: C 63,43% H 5,32% N 25,73%;
talált: C 63,22% H 5,25% N 25,43%.
343. példa
A lépés
2,6-Diciano-4'-metil-bifeiul előállítása
10,44 ml (84,9 mmol, 1,2 ekvivalens) 4-bróm-toluolt 50 ml tetrahidrofuránban 3,10 g (127 mmol, 1,9 ekvivalens) magnéziummal Grignard reagenssé alakítunk, és 9,34 g (68,5 mmol, 1 ekvivalens) frissen előállított cink(II)-klorid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához adjuk keverés közben olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 18 °C maradjon. Egy másik edényben 1,10 g (1,7 mmol, 0,025 ekvivalens) bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-kloridot és 5 ml tetrahidrofuránt elegyítünk, és 0 °C hőmérsékletre hűtünk. A nikkelkatalizátort és tetrahidrofuránt tartalmazó fekete elegyhez 3,37 ml (3,4 mmol, 0,049 ekvivalens) 1 mol/literes tetrahidrofurános diizobutil-alumínium-hidridet adunk. Az elegyet 20 °C hőmérsékletre melegítjük, és a nikkelkatalizátorhoz hozzáadunk minimális mennyiségű tetrahidrofuránban oldott 0,95 g (vagy a teljes kapcsolandó mennyiség 6,7%-át kitevő, 4,6 mmol, 0,067 ekvivalens) [a T. D. Krizán, J. C. Martin, J. Org. Chem., 47, 2681 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállított] l-bróm-2,6-diciano-benzolt, és az elegyet 15 percig keverjük. A Grignard-oldatot 6 ’C hőmérsékletre hűtjük, és ezután kanül segítségével átvisszük a nikkelkatalizátor elegybe. Ezután a maradék 13,16 g (63,9 mmol, 0,933 ekvivalens) l-bróm-2,6-dicianobenzolt minimális mennyiségű tetrahidrofuránban felvéve hozzáadjuk a Grignard-reagens+nikkelkatalizátor elegyhez. A kapott elegyet egy éjszakán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 400 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és 2x200 ml vízzel, majd 1x200 ml sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk a szűrletből. így sárga, szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyagot kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 75:25 arányú elegye és 100% etil-acetát közötti gradienst alkalmazunk. Ezután a kapott anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 8,46 g fehér, szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 184,0-186,0 ’C.
NMR (CDC13) δ: 7,98 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,58 (t, IH,
J = 9 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,37 (d, 2H, J =
Hz), 2,44 (s, 3H);
Elemzési eredmények a CI5HION2 képlet alapján: számított: C 82,55% H 4,62% N 12,84%;
talált: C 82,34% H 4,78% N 12,87%.
B lépés
2-n-Butil-4-klór-l-{[2'-ciano-6'-( 1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil/-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása
Az A lépés szerint előállított terméket a 317. példa szerint a cím szerinti vegyületté alakítjuk, amelyet üvegszerű anyag formájában nyerünk.
NMR (DMSO-d6) δ: 8,17 (d, IH, J = 9 Hz), 8,02 (d,
IH, J = 9 Hz), 7,79 (t, IH, J = 9 Hz), 7,19 (d, 2H,
J = 9 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,41 (l, 2H, J = 9 Hz), 1,39 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,20 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C23H22ClN7O(H2O)05 képlet alapján:
számított: C 60,46% H 5,07% Cl 7,75%;
talált: C60,51% H4,91% Cl 7,78%.
HU 211 317 A9
344. példa
A lépés
2-n-Butil-4-klór-J-l(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]imidazol-5-karboxaldehid előállítása
6,34 g (34,0 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-4-klórimidazol-5-karboxaldehid, 9,25 g (34,0 mmol, 1 ekvivalens) 4-bróm-metil-2'-ciano-bifenil, 5,17 g (37,4 mmol, 1,1 ekvivalens) kálium-karbonát és 100 ml dimetil-formamid elegyét éjszakán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 9:1 és 1:1 között változó arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott anyagot metil-ciklohexán és n-butil-klorid elegyéből átkristályosítva 9,70 g szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 96,0-97,0 ’C.
NMR (CDC13) δ: 9,78 (s, IH), 7,83-7,40 (m, 6H), 7,19 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,63 (s, 2H), 2,71 (t, 2H, J =
Hz), 1,72 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,38 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,90 (t, 3H,
J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C22H20ClN3O képlet alapján:
számított: C 69,93% H 5,34% N 11,12%;
talált: C 69,64% H 5,37% N 11,21%.
B lépés
2-n-Butil-4-klór-5-ciano-]-[(2'-ciano-bifenil-4-il)nietilj-imidazol előállítása
8.37 g (22,2 mmol, 1 ekvivalens), az A lépés szerint előállított aldehid, 1,67 g (24,4 mmol, 1,1 ekvivalens) hidroxil-amin-hidrogén-klorid, 33,5 ml piridin és 33,5 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten keverjük. 10 perc múlva fehér csapadék képződése kezdődik. 24 óra múlva a terméket kiszűrjük, éténél mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. így 7,25 g fehér, szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 223,0-224,5 ’C.
NMR (DMSO-d6) δ: 11,38 (s, IH), 8,03 (s, IH), 7,97 (d, IH, J = 9 Hz), 7,80 (t, IH, J = 9 Hz), 7,69-7,52 (m, 4H), 7,18 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,67 (s, 2H), 2,62 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,52 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,27 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C22H21C1N4O képlet alapján:
számított: C 67,26% H 5,39% N 14,26%;
talált: C 67,21% H 5,25% N 14,29%.
5,13 g (13,0 mmol, 1 ekvivalens) kapott oximot 51,3 ml 1,2-diklór-etán és 3,90 ml (27,7 mmol, 2,1 ekvivalens) trietil-amin tartalmú oldatban szuszpendálunk. Az elegyet 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 2,15 ml (13,0 mmol, 1 ekvivalens) triflinsavanhidridet adunk hozzá. 1,5 óra múlva az elegyhez 0,2 ml trietil-amint, majd 0,22 ml triflinsavanhidridet adunk 25 ’C hőmérsékleten. 5 óra múlva az elegyhez 200 ml etil-acetátot adunk, és 3x100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, a szűrletről az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk. Eluensként toluol és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 3,56 g halvány cserszínű, szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 96,0-97,5 ’C.
NMR (CDC13) δ: 7,82 (d, IH, J = 9 Hz), 7,76-7,45 (m,
5H), 7,33-7,13 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,72 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,75 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7Hz),
1,39 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,94 (t,
3H,J = 7Hz);
Elemzési eredmények a C22H19C1N4 képlet alapján: számított: C 70,49% H 5,11 % Cl 9,46%;
talált: C 70,57% H5,10% Cl 9,30%.
C lépés
2-n-Butil-4-klór-5-( lH-tetrazol-5-il)-l-{[2'-( 1Htetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása
A B lépés szerint kapott bisznirilt a cím szerinti vegyületté alakítjuk a 316. példa A és B lépése, és a 342. példa B lépése szerinti eljárással, a megfelelő sztöchiometrikus mennyiségű reagens alkalmazásával, így halványsárga amorf, szilárd anyagot nyerünk. A vegyületet 1,000 n nátrium-hidroxiddal titrálva pontosan két sav-funkciós csoport jelenlétét igazoljuk.
NMR (DMSO-d6) δ: 7,75-7,47 (m, 4H), 7.06 (d, 2H.
J = 9 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,55 (s, 2H), 2,65 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,53 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,82 (t, 3H,J = 7Hz);
Elemzési eredmények a C22H21CINI0(H24O)q5 képlet alapján:
számított: C 56,22% H 4,72% Cl 7,54%;
talált: C 56,46% H4,61% Cl 7,37%.
345. példa
2-n-Butil-5-(4-karboxi-],2,3-triazol-5-il)-4-klórl[2'-(lH-tetrazol-5'-il)-bifenil-4-il]-metil]-inüdazol előállítása
A cím szerinti vegyületet 2-n-butil-4-klór-l-([2'(N-trifenil-metil-1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} imidazol-5-karboxaldehidből állítjuk elő a 338. példa szerinti eljárással, és a metil-észter és a tritil-védőcsoport trifluor-ecetsavval való eltávolításával, amelyet a 342. példa B lépésében leírt eljárással végzünk, így fehér, amorf, szilárd anyagot nyerünk.
NMR (DMSO-d6) δ: 16,5-13,0 (széles m, 2H), 7,767,46 (m, 4H), 7,00 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,94 (d, 2H,
J = 9 Hz). 5,13 (s, 2H), 2,07 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.50 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,28 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7 Hz);
A C24H22C1N9O2 képlet alapján számított molekulatömeg: 503,1585; a talált molekulatömeg: 503,1594.
346. példa
A lépés
2-n-Butil-l-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metill-4klór-5-[ 1 -(2-metoxi-fenil)-piperazin-4-il-metil)imidazol előállítása
1,56 g (3,3 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-a-[(2'-karbometoxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-5-(klór-metil)-imid84
HU 211 317 A9 azol-hidrogén-klorid, 0,64 g (3,3 mmol, 1 ekvivalens) 1(2-metoxi-fenil)-piperazin és 100 ml acetonitril elegyét visszafolyató hűtő alatt 48 órán át forraljuk. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a viszszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk. Eluensként etanol és kloroform/metanol 4:1 arányú elegye közötti gradienst alkalmazunk. így 960 mg sárga olajat nyerünk. NMR vizsgálat szerint l-(2-metoxifenil)-piperazin és a kívánt termék van jelen. A fent izolált termék további átalakításra alkalmas.
MS: (M+H)+ = 601.
B lépés
2-n-Butil-]-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór5-{ [ 1 -(2-metoxi-fenil)-piperazin-4-il]-metil}-imidazol előállítása
960 mg, az A lépés szerint előállított tennék, 8,3 ml 1,000 n nátrium-hidroxid, 15 ml metanol és 5 ml víz elegyét nitrogéngáz atmoszférában éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyag pHját tömény hidrogén-kloriddal 6-ra állítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és nagy vákuumban szárítjuk. így 244 mg halványsárga amorf port nyerünk. Ebből a termékből 200 mg-ot 1,000 n nátrium-hidroxiddal titrálva a fogyás 0,36 ml. Az elméleti fogyás 0,35 ml.
NMR (DMSO-d6) δ: 7,53-7,17 (m, 7H), 6,80-6,60 (m,
5H), 4,98 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,02 (s,
8H), 2,32 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,38 (triplett triplettje,
2H, J = 7,7 Hz), 1,20 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,75 (t, 3H, J = 7 Hz);
A C33H37CIN4O3 képlet alapján számított molekulatömeg: 572,2554; a talált molekulatömeg; 572,2554.
347. példa
A lépés
2-n-Butil-4-klór-imidazol-5-karbonsav-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 126. példában leírt eljárással állítjuk elő 2-n-butil-4-klór-imidazol-5-karboxaldehidből.
Op.: 92,5-93,5 ’C (metil-ciklohexán).
NMR (DMSO-d6) δ: 13,05 (széles m, IH), 3,80 (s,
3H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,59 (triplett triplettje,
2H, J = 7,7 Hz), 1,26 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz);
Elemzési eredmények a C9H, 3C1N2O2 képlet alapján: számított:
C 49,89% H 6,05% 0116,36% N 12,93%;
talált:
C 49,93% H 6,02% C116,18% N 12,96%.
B lépés
2-n-Butil-4-klór-l-<{2'-[N-trifenil-nietil-(lH-tetrazol-5-il)]-bifenil-4-il}-metil>-imidazol-5-karbon· sav-metil-észter és ennek 4-karbometoxi regioizomerjének előállítása
10,00 g (46,2 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-butil-4-klórimidazol-5-karbonsav-metil-észter, 25,7 g (46,2 mmol, ekvivalens) 2'-(N-trifenil-metil-lH-tetrazol-5-il)-4bróm-metil-bifenil, 970 mg (4,62 mmol, 0,1 ekvivalens) tetraetil-ammónium-bromid, 9,2 ml (92,3 mmol, ekvivalens) 10,0 n nátrium-hidroxid, 40 ml víz és 200 ml metilén-klorid elegyét éjszakán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez vizet adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel még kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert a szűrletről vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegye és hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye közötti gradienst alkalmazunk. így elsőként az 5-karbometoxi regioizomer eluálódik, majd ezt követi a lassúbb 4-karbometoxi-regioizomer. Az 5-karbometoxi-regioizomer olvadáspontja 177,5-178,0 ’C (bomlik).
NMR (CDC13) δ: 7,91 (m, IH), 7,53-7,23 (m, 18H), 7,10 (d, IH, J = 9 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,77 (d, IH, J = 9 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,89 (t, 3H,J = 7Hz);
Elemzési eredmények a C42H37C1N6O2 képlet alapján: számított:
C 72,77% H5,38% Cl 5,11% N 12,12%;
talált:
C 72,48% H 5,28% Cl 5,37% NI 1,82%.
A 4-karbometoxi-regioizomer amorf, üvegszerű anyag.
NMR (CDCl,) δ: 7,95 (m, IH), 7,53 (m, 2H), 7,407,16 (m, 9H), 7,12 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,97-6,83 (m. 7H), 6,77 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,02 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,60 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,26 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).
C lépés
2-n-Butil-4-klór-5-{4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-lil-karbonil]-l-([2'-(N-trifenil-metil-lH-tetrazol-5il )-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása
1,12 g (5,8 mmol, 1 ekvivalens) l-(2-metoxi-fenil)piperazin 30 ml tetrahidrofuránban készült, 0 ’C hőmérsékletű oldatához lassan hozzáadunk 2,56 ml (6,3 mmol, 1,1 ekvivalens) 2,5 mol/literes n-butil-lítiumot. Az oldatot 15 percig keverjük 0 ’C hőmérsékleten, majd az elegy hőmérsékletét 0 ’C értéken tartva lassan hozzáadjuk 4,00 g (5,8 mmol, 1 ekvivalens), a B lépés szerint előállított észter 30 ml tetrahidrofurános oldatát. Az oldatot hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre melegedni, majd 24 óra múlva az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk. Eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye és 100% etil-acetát közötti gradienst alkalmazunk. így 2,24 g sárga, üvegszerű anyagot kapunk, amely a további lépéshez alkalmazható.
NMR (DMSO-d6) δ: 7,77 (d, IH, J = 9 Hz), 7,57-6,60 (m, 26H), 5,16 (s, 2H), 4,05-1,15 (m, 8H), 3,72 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,64 (triplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 1,33 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).
HU 211 317 A9
D lépés
2-n-Butil-4-klór-5-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-Jil-karbonil]- ]-{ [2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metilj-imidazol előállítása
500 mg, a C lépés szerint előállított terméket a 342. példa B lépésében leírt módon detritilezünk, így 421 mg fehér, szilárd anyagot nyerünk. 417,3 mg kapott terméket 1,000 n nátrium-hidroxiddal titrálva nátrium-sóvá alakítunk. Az elméleti fogyás 0,68 ml, a valós fogyás 0,70 ml. A só olvadáspontja 103 ’C (nedves), 149 °C (bomlik).
NMR (DMSO-d6) δ: 7,52 (d, IH, J = 9 Hz), 7,47-6,55 (m, 11H), 5,25 (széles m, IH), 5,14 (széles m, IH), 4,15-2,37 (m, 6H), 3,72 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,65 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7Hz),
1,35 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,87 (t,
3H,J = 7Hz);
FABMS, M/E: 611,54 (M+H)+, 633,50 (M+Na)+.
A 24. táblázatban bemutatott vegyületeket a 347.
példa szerinti eljárással állíthatjuk elő.
24. táblázat (A B26 általános képletben)
A példa száma | R6 | R7 | R8 | Op. (’C) |
348. | n-butil | (A171) képletű csoport | Cl | (amorf, szilárd)3 |
349. | n-propil | Cl | (A171) képletű csoport | |
350. | n-propil | (A)7]) képletű csoport | Cl | |
351. | n-butil | Cl | (A)72) képletű csoport | |
352. | n-propil | Cl | (A172) képletű csoport | |
353. | n-butil | (A)72) képletű csoport | Cl |
aNMR (DMSO-d6) δ: 16,25 (széles m, IH), 7,75-7,50 (m, 4H). 7,17-6,84 (m, 8H), 5,25 (s, 2H), 3,95 (m,
2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,65 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,55 (triplett triplettje, 2H, J =
7.7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J =
7.7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).
354. példa
2-n-ButiI-4-klór-5-([4-(2-metoxi-fenil)-piperazinl-il)-metil/-J-/[2’-( ]H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil j-imidazol előállítása
1,01 g (1,2 mmol, 1 ekvivalens), a 347. példa B lépése szerint előállított amidot 25 ml toluolban oldunk. és ehhez az oldathoz hozzáadunk 2,44 ml (8,3 mmol, 7 ekvivalens) 3,4 mol/literes, toluolos nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet. Az elegyet 0,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lassan 10 ml vizet adunk hozzá (habzik) a reakció leállítására, majd 10 ml tetrahidrofuránt és 5 ml trifluor-ecetsavat adagolunk az elegybe. 1 óra múlva a detritilezés befejeződik. Az elegy pH-ját 10 n nátrium-hidroxiddal 12-re állítjuk, majd a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az elegyhez még 30 ml vizet adunk, és a tritil-alkoholt gumi formájában kiszűrjük. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a gumi a termék teljes mennyiségét tartalmazza. Ezt a gumit metanolban oldjuk, lepárlással szilícium-dioxid-gélre visszük, és kromatografáljuk. Eluensként hexán és etilacetát 1:1 arányú elegye és etil-acetát és izopropanol 7:3 arányú elegye közötti gradienst alkalmazunk. Ezután a kapott anyagot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. Így 189 mg terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
Op.: 153,5-157,5 ’C.
NMR (CDClj) δ: 7,94 (dublett dublettje, IH, J =
1,9 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,40 (dublett dublettje, IH,
J = 1,9 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,00 (m, 2H),
6,90 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,20 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 2,97 (m, 4H),
2,50 (m, 4H), 2,44 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,61 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).
Alkalmazhatóság
Az angiotenzin-II hormon (A—II) számos biológiai hatást vált ki (például érösszehúzó) azáltal, hogy az ezeknek megfelelő, a sejtmembránokon lévő receptorokat stimulálja. Az olyan vegyületek azonosítására, mint az A-II antagonisták, amelyek az A-II receptorokkal kölcsönhatásra képesek, kezdett vizsgálatként a ligandum-receptor kötődési vizsgálatot alkalmazzuk. Ezt a vizsgálatot a Glossmann és mtsai [J. Bioi. Chem., 249, 825 (1974)] eljárásának némi módosításával végezzük. A reakcióelegy patkány mellékvesekéreg mikroszómákat tartalmaz (A-II receptor forrás) trisz-pufferben, és tartalmaz még 2 nmol/liter 3H-A-II-t, és adott esetben potenciális A-II antagonistát is. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk, és a reakciót mikroüvegszál-szűrőn való gyors szűréssel és öblítéssel állítjuk le. A szűrőn felfogott receptorhoz kötött 3H-A-II-t szcintillációs számlálással mennyiségileg meghatározzuk. A potenciális A-II antagonista gátló koncentrációját (IC50), amely az összes fajlagosan kötött 3H-A-II 50%-os kicserélését jelenti, az ilyen vegyületnek az A-II receptorhoz való affinitása mértékeként jelöljük meg (lásd a 25. táblázatban).
A találmány szerinti vegyületek potenciális vérnyomáscsökkentő hatását úgy mutatjuk ki, hogy a vegyületeket a bal veseartériájának lekötésével magas vérnyomásúvá tett éber patkányoknak adagoljuk [Cangiano és mtsai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310 (1979)]. Ez az eljárás a renin-termelés növelésével, amivel az A-II szint emelkedése együtt jár, növeli a vérnyomást. A vizsgált vegyületeket orálisan
HU 211 317 A9
100 mg/testtömeg kg mennyiségben és/vagy intravénásán, a nyaki vénába helyezett kanülön át 10 mg/testtömeg kg dózisban adagoljuk. Az artériás vérnyomást folyamatosan közvetlenül mérjük a nyaki artériába helyezett kanülön át, és nyomás-transzduk- 5 tor és poligráf segítségével regisztráljuk. A kezelés utáni vérnyomásszinteket a kezelés előtti vérnyomásszintekhez hasonlítjuk, hogy a vizsgált vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását megállapítsuk. (Lásd a 25. táblázatban.)
25. táblázat
A példa száma | Angiotenzin-II receptor kötés IC50 (pmol/l) | Vérnyomáscsökkentő hatás vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányokon | |
Intravénás aktivitás1 | Orális aktivitás2 | ||
1. | 1,80 | + | NA |
2. (nátriumsó) | 0,140 | + | NA |
3. (nátriumsó) | 0,420 | NA | |
4. (nátriumsó) | 0,280 | + | NA |
5. (nátriumsó) | 0,190 | NA | |
6. | 5,70 | NT | |
7. | 0,420 | + | NA |
ι 8. (nátriumsó) | 0,790 | NA | |
9. (nátriumsó) | 5,80 | NT | |
10. (nátriumsó) | 0,190 | NT | |
11. (nátriumsó) | 0,380 | NA | NA |
12. (nátriumsó) | 0,030 | + | NA |
13. (nátriumsó) | 6,90 | + | NA |
14. | 3,20 | NT | |
15. (nátriumsó) | 9,4 | + | NA |
16. | 0,018 | + | NA |
17. (nátriumsó) | 0,042 | + | NA |
18. | 0,08 | + | NA |
18A. | 0,012 | ||
19. (nátriumsó) | 1,70 | NT | |
20. (nátriumsó) | 5,30 | NT | |
21. (nátriumsó) | 2,10 | + | NA |
25. | 3,90 | NT | |
26. (nátriumsó) | 3,80 | NA | |
27. (nátriumsó) | 1,20 | + | + |
28. | 8,00 | NT | |
29. | 3,10 | + | NA |
30. (nátriumsó) | 0,39 | + | + |
31. | 0,64 | NT | |
32. (nátriumsó) | 0,43 | NT | |
33. | 0,940 | NT | |
35. (nátriumsó) | 3,40 | + | + |
36. (nátriumsó) | 0,19 | + | NA |
51. | 2,30 | NA | NA |
52. | 1,1 | NT | |
53A. | 0,81 | NA | NA |
53B. | 0,36 | + | NT |
53C. | 0,21 | + | NT |
HU 211 317 A9
A példa száma | Angiotenzin-II receptor kötés 1C5O (gmol/lj | Vérnyomáscsökkentő hatás vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányokon | |
Intravénás aktivitás1 | Orális aktivitás2 | ||
54. | 7,20 | + | |
55. | 0,930 | 4- | NA |
56. | 4,40 | NT | |
57. | 4,90 | 4- | NA |
58. | 8,30 | 4- | NA |
59. | 3,00 | NA | NA |
60. | 1,20 | NT | |
61. | 5,00 | NT | |
62. (nátriumsó) | 9,20 | NT | |
63. (nátriumsó) | 3,70 | NA | |
64. | 0,620 | + | NA |
65. | 0,240 | + | NA |
66. | 0,350 | + | NA |
67. | 1,10 | + | NA |
70. | 2,50 | + | NA |
71. | 2,80 | NT | |
72. | 6,50 | + | NA |
74. (transz vegyület) | 3,90 | 4- | NA |
(cisz vegyület) | 4,50 | 4- | NA |
75. (nátriumsó) | 7,60 | 4- | 4- |
76. (nátriumsó) | 2,70 | 4- | NA |
77. (nátriumsó) | 5.70 | NA | NA |
78. (nátriumsó) | 8,00 | 4- | + |
79. (nátriumső) | 0,50 | 4- | NA |
80. (nátriumsó) | 0,50 | 4- | + |
81. (nátriumsó) | 0,57 | NA | NA |
82. | 6,10 | NT | |
83. | 6,40 | NT | |
85. | 0,49 | 4- | 4- |
86. | 2,90 | 4- | NA |
87. | 2,50 | NT | |
88. | 1,30 | 4- | |
89. | 0,039 | 4- | 4- |
90. (nátriumsó) | 0,020 | 4- | 4- |
91. | 0,26 | NA | |
92. | 0,062 | 4- | |
93. | 0,89 | + | NA |
94. | 0,280 | 4- | 4- |
95. | 1,20 | 4- | NA |
96. | 1,10 | NT | |
97. | 0,270 | 4- | NA |
98. (nátriumső) | 0,099 | 4- | + |
99. | 0,090 | 4· | 4- |
HU 211 317 A9
A példa száma | Angiotenzin-H receptor kötés ICío (pmol/l) | Vérnyomáscsökkentő hatás vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányokon | |
Intravénás aktivitás* | Orális aktivitás2 | ||
100. | 0,090 | + | + |
102. | 0,061 | + | + |
105. | 0,680 | + | + |
106. | 1,90 | + | + |
107. | 1,70 | NT | |
108. | 0,160 | + | + |
109. | 0,98 | + | + |
110. | 1,30 | + | + |
113. | 0,020 | NT | |
114. | 0,050 | + | + |
115. | 0,43 | + | + |
116. | 0,26 | + | + |
117. | 0,89 | + | + |
118. | 0,089 | + | + |
121. | 0,0330 | + | + |
123. | 5,60 | NA | |
124. | 1,80 | + | NA |
125. | 0,650 | + | + |
126. | 0,340 | + | + |
127. | 0,150 | + | + |
128. | 0,08 | + | + |
129. | 0,330 | + | + |
130. | 0,470 | + | + |
132. | 0,020 | + | + |
133. | 0,036 | + | + |
134. | 0,180 | + | + |
135. | 1,30 | + | + |
137. | 0,053 | + | + |
1401. | 0,052 | + | + |
141. | 0,190 | + | + |
144. | 0,083 | + | + |
148. (nátriumsó) | 0,200 | + | + |
149. (nátriumsó) | 0,450 | + | + |
150. (nátriumsó) | 0,200 | + | + |
151. (nátriumsó) | 0,560 | + | + |
152. (nátriumsó) | 0,250 | + | + |
153. (nátriumsó) | 0,200 | + | + |
154. (nátriumsó) | 0,60 | + | + |
156. | 0,060 | + | + |
160. (nátriumsó) | 0,120 | + | + |
162. (nátriumsó) | 0,140 | + | + |
165. (nátriumsó) | 3,00 | + | NA |
166. (nátriumsó) | 0,240 | + | NA |
171. (nátriumsó) | 0,600 | + | NA |
HU 211 317 A9
A példa száma | Angiotenzin-II receptor kötés IC50 (pmol/l) | Vérnyomáscsökkentő hatás vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányokon | |
Intravénás aktivitás1 | Orális aktivitás2 | ||
173. (nátriumsó) | 0,700 | 4- | 4- |
174. (nátriumsó) | 0,300 | + | NA |
175. (DCHAsó) | 1,50 | + | NA |
176. | 0,200 | 4- | NA |
177. | 9,60 | + | NA |
178. | 4,20 | 4- | 4- |
179. | 4,40 | 4- | NA |
180. | 2,90 | 4- | NA |
181. | 4,90 | 4- | NA |
182. | 4,10 | 4- | NA |
183. | 6,30 | 4- | NA |
184. | 0,40 | 4- | NA |
185. | 0,400 | 4- | NA |
192. | 2,30 | NA | |
193. | 0,31 | 4- | NA |
194. | 1,20 | NT | |
195. | 0,92 | 4- | + |
199. | 1,80 | NA | |
202. (nátriumsó) | 1,60 | 4- | NA |
203. (nátriumsó) | 0,340 | 4- | 4- |
204. (nátriumsó) | 1,90 | 4- | NA |
205. (nátriumsó) | 2,50 | NT | |
206. (nátriumsó) | 1,40 | NT | |
207. (nátriumsó) | 0,15 | 4- | 4- |
208. (nátriumsó) | 0,330 | 4- | NA |
209. (nátriumsó) | 0,27 | NT | |
215. (nátriumsó) | 0,200 | + | NA |
217. (nátriumsó) | 2,70 | NT | |
218. (nátriumsó) | 2,0 | NT | |
219. | 0,68 | NT | |
223. | 5,40 | NT | |
224. | 5,90 | NT | |
227. | 0,110 | + | |
228. | 0,530 | NT | |
229. | 2,10 | 4- | 4- |
230. | 1,60 | + | |
231. | 0,076 | NT | |
232. | 0,510 | + | |
233. | 0,600 | 4- | 4- |
234. | 0,064 | 4- | NA |
235. | 0,160 | 4- | NA |
236. | 0,110 | 4- | |
1- : 237. | 0,120 | 4- | NA |
238. | 0,110 | 4- | NA |
HU 211 317 A9
A példa száma | Angiotenzin-II receptor kötés ICso (pmol/l) | Vérnyomáscsökkentő hatás vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányokon | |
Intravénás aktivitás* | Orális aktivitás1 2 | ||
239. | 0,120 | 4- | |
240. | 0,092 | 4- | |
241. | 0,170 | ' + | |
242. | 0,270 | 4- | |
243. | 0,200 | NT | |
244. | 0,088 | + | |
246. | 0,120 | 4- | |
247. | 0,110 | NT | |
248. | 0,250 | 4- | |
249. | 0,072 | 4- | NA |
250. | 0,120 | + | NA |
264. | 0,250 | 4- | 4- |
265. | 0,270 | 4- | 4- |
266. | 2,30 | + | |
292. | 0,700 | 4- | 4- |
314. | 0,630 | 4- | NA |
318. | 0,14 | 4- | NA |
325. | 0,73 | + | NT |
326. | 0,79 | 4- | NT |
341. | 0,27 | 4- | 4- |
346. | 0,74 | 4- | NT |
354. | 0.35 | NT | NT |
A vérnyomás szignifikáns csökkenése 10 mg/testtömeg kg vagy ennél kevesebb hatóanyag adagolása mellett 40
A vérnyomás szignifikáns csökkenése 100 mg/kg vagy ennél kevesebb hatóanyag adagolása mellett.
NA 100 mg/kg dózisban adagolva nem hatásos. Azok közül a vegyületek közül azonban, amelyek orálisan nem mutatkoznak aktívnak, számos aktív intra- 45 vénás adagolás mellett. Néhány vegyület (a 10.,
51., 53A., 59., 77. és 81. példa szerinti) nem mutat szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatást 10 mg/kg dózisban intravénásán adagolva, de valami csökkenést kivált, ezért várható, hogy nagyobb dózisban, 50 például 30 mg/kg dózisban intravénásán adagolva hatásos.
NT Nem vizsgáltuk.
A 26. táblázatban bemutatott eredményeket ugyanolyan vizsgálati körülmények mellett nyertük, mint a 25. táblázatban bemutatottakat, azzal az eltéréssel, hogy a vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak a vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálatára a vegyületeket 30 mg/kg orális és 3 mg/kg intravénás dózisban adagoltuk.
26. táblázat
A példa száma | AngiotenzinII receptor kötés IC50 (gmol/l) | Vérnyomáscsökkentő hatás vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányokon | |
Intravénás aktivitás’ | Orális aktivitás2 | ||
18A. | 0,012 | 4- | 4- |
92A. | 0,04 | 4- | 4- |
92B. | 0,012 | 4- | NT3 |
124A. | 0,13 | 4- | 4- |
124B. | 0,05 | 4- | + |
124C. | 0,02 | 4- | 4- |
124D. | 0,006 | 4- | 4- |
124E. | 0,007 | 4- | 4- |
124F. | 0,001 | NT | NT |
124G. | 0,074 | 4- | 4- |
124H. | 0,29 | 4- | 4- |
1241. | 2,5 | 4- | NA |
HU 211 317 A9
A példa száma | Angiotenzin11 receptor kötés 1C5O (pmol/l) | Vérnyomáscsökkentő hatás vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányokon | |
Intravénás aktivitás1 | Orális aktivitás2 | ||
124J. | 0,68 | + | + |
124K. | 0,013 | + | + |
124L. | 0,020 | + | + |
139. | 0,011 | NT | NT |
140A. | 0,39 | NT | + |
140B. | 0,16 | NT | + |
HOC. | 0,02 | + | + |
140D. | 0,40 | + | + |
H0E. | 0,033 | + | + |
140F. | 0,20 | + | + |
140G. | NT | NT | + |
140H. | 0,076 | + | + |
140J. | 0,027 | + | + |
HÓK. | 0.038 | + | + |
HOL. | 5,7 | + | + |
240A. | 0,15 | + | + |
251 A. | 0,045 | + | + |
252. | 0,011 | + | + |
265A. | 1,1 | + | + |
265B. | 1,4 | + | + |
265C. | NT | + | NT |
265D. | 1,10 | + | NT |
265E. | 1,60 | + | NT |
252. | 0,011 | + | + |
265A. | 1,1 | + | + |
265B. | 1,4 | + | + |
265C. | NT | + | NT |
265D. | 1,10 | + | NT |
265E. | 1,60 | + | NT |
314Α. | 0,064 | + | + |
317A. | 0,41 | + | NA |
319. | 0,091 | + | NA |
320. | 0,88 | + | + |
321. | 1,8 | + | NA |
322. | - | + | + |
327. | 0,66 | NA | NA |
327A. | 0,29 | + | + |
327D. | 5,2 | NA | NA |
328. | 6,7 | + | + |
329. | 0,076 | + | + |
333. | 0,051 | + | + |
A példa száma | Angiotenzin11 receptor kötés 1C5O (pmol/l) | Vérnyomáscsökkentő hatás vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányokon | |
Intravénás aktivitás1 | Orális aktivitás2 | ||
334. | 0,015 | + | + |
335. | 0,26 | + | + |
336. | 0,28 | NA | NA |
337. | 0,76 | + | NA |
338. | 0,26 | NA | NA |
339. | 1,7 | + | + |
340. | 0,37 | + | + |
342. | 0,037 | + | + |
343. | 0,51 | + | NA |
344. | 0,16 | + | + |
345. | 1,1 | + | NT |
347. | 0,20 | + | + |
348. | 1,3 | + | NA |
354. | 0,35 | NT | NT |
Szignifikáns vérnyomáscsökkenés 3.0 mg/kg vagy az alatti dózis adagolása esetén
Szignifikáns vérnyomáscsökkenés 30 mg/kg vagy ez alatti dózis adagolása esetén.
NA Nem aktív a 3 mg/kg, illetve 30 mg/kg alkalmazott dózis mellett. Vannak azonban olyan vegyületek, amelyek orálisan nem aktívak, de intravénásán adagolva aktívak. Néhány vegyület (a 327., a 327D., a 336. és 338.) nem hoz létre szignifikánt vérnyomáscsökkenést 3 mg/kg dózis intravénás adagolása esetén, de némi vérnyomásszint csökkenést okoz. ezért várható, hogy magasabb dózisban, például 30 mg/kg dózisban hatásos.
NT Nem vizsgáltuk.
NT3 Nem vizsgáltuk 30 mg/kg orális adagolás mellett. Összehasonlítást végeztünk 2-butil-4-klór-I-{[2'(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-5-(hidroxi-metil)imidazol-nátriumsó vérnyomáscsökkentő hatására vonatkozóan furosemide adagolás előtt és után éber kutyákon. 0,3 és 3 mg/kg közötti dózisban intravénásán beadott kumulatív imidazol injekciók nem csökkentik a normális vérnyomású éber kutyák vérnyomását (n = 4, lásd az 1. ábrán), de hatásosak A-II (0,1 pg/kg iv) kiváltotta vérnyomásnövelő hatás gátlására, amely hatást az adagolás után 10 perccel határoztunk meg (lásd a 2. ábrán). Ezekben az állatokban a plazma-renin-aktivitása (PRA) 1,5±O,5 ng hatóanyag/ml/óra. 4 nap múlva a fenti kutyák közül háromnak furosemidet adunk be 10 mg/kg dózisban intramuszkulárisan 18, illetve 2 órával a vizsgálat előtt, a PRA 19,9±7,2 ng hatóanyag/ml/óra értékre növekszik. Kumulatívan, intravénásán adtunk azonos dózisú imidazolt, ez szignifikáns csökkenést okozott a vérnyomásban; a vérnyomáscsökkenés dózisfüggő (lásd az 1. ábrán). Ugyancsak
HU 211 317 A9 gátolta az A-II által kiváltott vérnyomás növekedést két magasabb dózisban (lásd a 2. ábrán). A vérnyomáscsökkentés hasonló fokozását észleltük fürosemiddel 0,3 mg/kg iv kaptopril beadása esetén (lásd a 2. ábrán). Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a diuretikumok növelik az A-Il gátló imidazolok vérnyomáscsökkentő hatását. így a gyógyszerek e két osztályának kombinált terápiában való alkalmazása várhatóan növeli azon magas vérnyomásos betegek körét, akiknél ezek a szerek hatásosnak bizonyulnak.
Dózisfonnák
A találmány szerinti vegyületek adagolhatók a vérnyomás találmány szerinti csökkentésére bármely olyan módon, amely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag a melegvérű állat szervezetében a hatás helyével érintkezésbe kerüljön. Például adagolhatók parenterálisan, azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. Más megoldás szerint, vagy egyidejűleg, egyes esetekben az orális adagolás is számításba jön.
A hatóanyagok adagolhatók bármely, gyógyszerek esetén szokásos módon, kizárólagos terápiás szerként vagy más terápiás szerekkel kombinálva. Adagolhatók önmagukban, de általában gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal együtt adagoljuk, amely hordozóanyagot az adagolási módnak megfelelően a szokásos gyógyszerkészítési gyakorlatnak megfelelően választunk meg.
A találmány szempontjából a melegvérű állatok körébe tartozónak tekintjük az állatok birodalmának valamely homeosztatikus mechanizmussal bíró tagját, köztük az emlősök és a madarak.
Az alkalmazott dózis a kezelendő beteg korától, egészségi állapotától, testtömegétől, a betegség kiterjedtségi fokától, az azonos időben végzett egyéb kezelésektől - ha van ilyen -, a kezelések gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól függ. A napi dózis általában
1-500 mg hatóanyag/nap, szokásosan 10-100 mg hatóanyag/nap egy vagy több részletben beadva. Ezek a dózisok mind a magas vérnyomás kezelésére, mind a pangásos szívbetegségek kezelésére alkalmasak, azaz csökkentik a vérnyomást, és korrigálják a szívre ható hemodinamikai terhelést, ezzel enyhítenek a pangáson.
A hatóanyag adagolható orálisan szilárd dózis formákban, például kapszulák, tabletták és porok formájában, vagy folyékony dózisformákban, például elixírként, szirupként vagy szuszpenzióként. Adagolhatók a hatóanyagok parenterálisan is steril folyékony dózisformákként.
A zselatin-kapszulák a hatóanyagot és porított hordozóanyagot, például laktózt, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat és hasonlókat tartalmaznak. Hasonló hatóanyagók alkalmazhatók préselt tabletták előállítására. Mind a tabletták, mind a kapszulák készíthetők nyújtott felszabadulású készítmények formájában, hogy néhány órán át folyamatos hatóanyag-felszabadulást biztosítsanak. A préselt tabletták cukor- vagy filmbevonatúak is lehetnek, hogy elfedjenek bármely kellemetlen ízt, és megvédjék a tablettát a légkör hatásaitól, vagy bélben oldódó bevonattal láthatók el, hogy biztosítsák a gasztrointesztinális szakaszban való szelektív dezintegrálódást.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony dózisformák tartalmazhatnak színező- és ízesítőanyagokat, hogy elfogadhatóbbá váljanak a beteg számára.
A parenterális oldatok hordozóanyagai általában víz, megfelelő olaj, sóoldat, vizes glükózoldat és rokon cukoroldatok és glikolok, pédául propilénglikol vagy polietilénglikolok lehetnek. A parenterális adagolásra szolgáló oldatok előnyösen vízben oldható sókat tartalmaznak hatóanyagokként, tartalmaznak még megfelelő stabilizálószereket, és kívánt esetben pufferoló anyagokat. Megfelelő stabilizálószerek az antioxidánsok, például nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-szulfit vagy aszkorbinsav önmagában vagy ezek kombinációi. Ugyancsak alkalmazható a citromsav és nátriumsói, és az EDTA-nátriumsó. Ezen kívül a parenterális adagolásra szolgáló oldatok tartalmazhatnak tartósítószereket, például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propilparabent vagy klór-butanolt.
További gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokat ismertetnek a Remington's Pharmaceutical Sciences A. Osol szakirodalmi helyen, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be.
A találmány szerinti vegyületek adagolására hasznos gyógyászati dózisformákat az alábbiak szerint illusztráljuk:
Kapszulák
Nagy számú egységdózis kapszulákat készítünk úgy, hogy szabványos, kétrészes keményzselatin-kapszulák mindegyikébe 100 mg porított hatóanyagot. 150 mg laktózt, 50 ml cellulózt és 6 mg magnéziumsztearátot töltünk.
Lágy zselatin-kapszulák
A hatóanyagból és emészthető olajból, például szójaolajból, gyapotmagolajból vagy olívaolajból elegyet készítünk, és ezt pozitív elmozdulásé szivattyúval zselatinba injektáljuk, 100 mg hatóanyagot tartalmazó zselatin-kapszulákat készítve. A kapszulákat mossuk, és szárítjuk.
Tabletták készítése
Szokásos eljárással nagy számú tablettát állítunk elő úgy, hogy 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloidális szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmazó dózisegységeket készítünk. A készítmény vonzó küllemének fokozására vagy az abszorpció késleltetésére megfelelő bevonatokat alkalmazhatunk.
Injekciós készítmények előállítása
Injektálás útján beadható parenterális készítmények állíthatók elő 1,5 tömeg% hatóanyag és 10 térfogat% propilénglikol elegyítésével. Az oldatot a kívánt térfogatra injekciós minőségű vízzel töltjük fel, majd sterilezzük.
HU 211 317 A9
Szuszpenziók készítése
Vizes szuszpenziót készítünk orális adagolásra oly módon, hogy a készítmény minden 5 ml-e 100 mg finomeloszlású hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboximetil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g gyógyszerkönyvi minőségű szorbitoldatot és 0,025 ml vanillint tartalmaz.
Azonos dózisformák alkalmazhatók általában akkor, ha az (I) általános képletű vegyületeket egymástól elkülönítetten, lépésenként adjuk más terápiás szerrel együttesen. Ha a hatóanyagokat fizikailag kombináltan adagoljuk, a dózisformák és az adagolási módok úgy választandók meg, hogy mindkét hatóanyagnak megfelelőek legyenek. A megfelelő dózisokat, dózisformákat és adagolási módokat a 27. és 28. táblázatokban mutatjuk be.
27. táblázat
A találmány szerinti A-H blokkoló anyagokkal együtt adagolható NSAID-k
Hatóanyag | Dózis (mg) | Készít- meny | Az adagolás módja |
Indome- tacin | 25 (naponta 2-3-szor) | tabletta | orális |
Meclofe- namát | 50-100 (naponta 2-3-szor) | tabletta | orális |
Ibupro- fen | 300-400 (naponta 3-4-szer) | tabletta | orális |
Piroxi- cam | 10-20 (naponta 1-2-szer) | tabletta | orális |
Sulíndac | 150-200 (naponta 2-szer) | tabletta | orális |
Azapro- pazon | 200-500 (naponta 3-4-szer) | tabletta | orális |
28. táblázat
Λ találmány szerinti A-H blokkoló anyagokkal együtt adagolható diuretikumok
Hatóanyag | Dózis (mg) | Készít- mény | Az adagolás módja |
Benzotiazidok (például hidroklór-tiazid) | 25-100 (naponta) | tabletta | orális |
Loop diuretikumok (például furosemid) | 50-80 (naponta) | tabletta | orális |
Ha a nem-szteroid gyulladásgátló szerekkel (NSAID) együtt alkalmazzuk, az A-II blokkoló hatóanyag dózisa általában azonos, mintha azt önmagában alkalmaznánk, azaz 1-500 mg/nap, általában ΙΟΙ 00 mg/nap egy vagy több részletben beadva. Ha az A-II blokkoló szereket diuretikumokkal együtt alkalmazzuk, az előbbiek kezdeti dózisa például 1100 mg/nap, az aktívabb vegyületek esetén ΙΙΟ mg/nap.
Várható, hogy a találmány szerinti vegyületek krónikus veseelégtelenség kezelésére is alkalmasak.
Claims (79)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy diuretikumot vagy egy nem-szteroid gyulladásgátló szert, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és egy (I) általános képletű vérnyomáscsökkentő anyagot tartalmazó gyógyászati készítmények a képletbenOIIR1 jelentése 4-CO2H; 4-CO2R9; -O-S-OH; -SO3H;IOHO OII II-C(CF3)2OH; -O-P-OH; -PO3H; -NH-P-OH;I IOH OH4-NHSO2CH3;4-NHSO2CF3; -CONHOR12; -SO2NH2; (A,);(A2); (A3); (A4); (A5); (AJ; (A7); (A8) képletű csoport;CO2HI4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH-CHCH2C6H5 (1izomer) (A9); (Alo); (A|j); (A|2); (Ai3); (A]4); (A15) vagy (A24) általános képletű csoport;R2 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom; nitro-, ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, arilvagy furilcsoport, -CO2H; -CO2R9; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -CONHOR12; -SO2NH2; vagy (A16) képletű csoport;R3 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R4 jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport vagy -CO2RH;R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport;R6 jelentése 2-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport vagy ezen csoportok fluoratommal vagy -CO2R14 csoporttal helyettesített formái; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport. 510 szénatomos cikloalkil-alkenil-csoport vagy 5-10 szénatomos cikloalkil-alkinil-csoport, adott esetben fluoratommal vagy -CO2R14 csoporttal helyettesített -(CH)sZ(CH2)mR5 csoport, adott esetben a fenilgyűrűn egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport;R7 jelentése H, F, Cl, Br, I, -NO2, -CvF2v+1, ahol v =1-6; -C6F< -CN;OII-C-R16; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazólán94HU 211 317 A9 cú alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil- vagy fenil-(l— 3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, -OH, -OCH3, -CF3, vagy -COOR, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R8 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport vagy az előbbi csoportok fluor-atommal helyettesített alakja; fenil-(2—6 szénatomos alkenil)csoport, -íCH2)m-imidazol-l-il-csoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített -(CH2)m-l,2,3-triazolilcsoport, ahol a helyettesítők -CO2CH3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)s-tetrazolil-csoport; -(CH2)n_)CH-R11;IOR17OII-(CH2)nOCRl4; -(CH2)nSR15;R14I-CH=CH(CH2)SCHOR15;O OII II-CH=CH(CH2)sCR16; -CR16;OII-CH=CH(CH2)SOCR;OII-(CHJS-CH-COR16; -(CH2)nCR16;I ch3YII-(CH jnOCNHR10;o oII II-(CH2)nNRCORl0;-(CH2)nNRCNHR10;YII-(CH2)„NRSO2R10; -(CH2)NRCR'°; -(CH2)nF; -(CH2)„ONO2;-CH2N3; -(CH2)mNO2; -CH=N-NRR17; (A,7); (A,8); (A]9); (A20); (A2i); (A22) vagy (A23) képletű csoport;R24 OI IIR9 jelentése -CH-OCR21;R'°jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-adamantil-, 1naftil- vagy l-(l-naftil)-etil-csoport, vagy -(CH2)pC6H5;R1'jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;R12jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;R13jelentése -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H,-CH2CO2R9;O O OII II II-O-S-OH; -O-P-OH; -SO3H; -ΝΗΡ-ΌΗ;I I IOH OH OH-PO3H; -C(CF3)2OH;-NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -NHCOCF3; -CONHOR12; -SO2NH2;-CONHNHSO2CF3; (A24); (A25); (A26); (A27); (A28) vagy (A29) képletű csoport;R14jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;R15jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport, benzilcsoport, 1-4 szénatomos acilcsoport vagy fenacilcsoport;R16jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, -(CH2)pC6H5, -OR17 vagy -NR18R19;Rl7jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy benzilcsoport;R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, α-metil-benzil-csoport vagy R18 és R19 a nitrogénnel együtt, amelyhez kapcsolódnak, (A30) általános képletű csoportot alkotnak,Q jelentése >NR20, -O- vagy >CH2;R20jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R21jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NR22R23 vagy -CHCH2CO2CH3;I nh2R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy együtt -(CH2)u-csoportot alkotnak, ahol u értéke 3-6;R24jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport,R25jelentése -NR27R28, -OR28, -NHCONH2, -NHCSNH2, (A3]) vagy (A32) képletű csoport;R26jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy allilcsoport;R27 és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R29 és R30 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két helyettesítő együtt -(CH2)q-csoportot alkot;R3ljelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH2CH=CH2 vagy -CH2C6H4R32;R32jelentése H, -NO2, -NH2, -OH vagy -OCH3;X jelentése szén-szén közötti vegyértékkötés, -CO-, _CH2-, -0-, -S-, -NH-, -N-, -CON-, -NCO-,I I IR26 R23 R23HU 211 317 A9-OCH2-, -CH2O- -SCH2-, -CH2S-NHC(R27)(R28), -nr23so2- -so2nr23-, -C(R27)(R28)NH- -ch=ch- -cf=cf-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2-, OR14, -OCOR17, NR25, R29O OR30 csoport; II II \ /-CH- -CH- -C- -CY jelentése oxigén- vagy kénatom;Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR11; m értéke 1-5; n értéke 1-10; p értéke 0-3; q értéke 2-3; r értéke 0-2; s értéke 0-5; t értéke 0 vagy 1;valamint a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói, azzal a megkötéssel, hogy1. Az R1 csoport nem lehet orto-helyzetű;
- 2. ha az R1 helyettesítő jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés és R13 jelentése -CO2H vagy (A16) képletű csoport, akkor Rl3-nak orto- vagy meta-helyzetűnek kell lennie; vagy ha R1 és X jelentése az előbbi, és R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, akkor Rl3-nak orto-helyzetűnek kell lennie;
- 3. ha R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, és X jelentése vegyértékkötéstől eltérő, akkor Rl3-nak orto-helyzetűnek kell lennie, kivéve, ha X jelentése -NR23CO- és R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, ebben az esetben R13-nak ortovagy meta-helyzetűnek kell lennie;
- 4. ha R1 jelentése 4—C02H vagy sója, akkor R6 nem lehet -S-alkil;
- 5. ha R1 jelentése 4-CO2H vagy sója, az imidazol 4-helyzetében lévő helyettesítő nem lehet -CH2OH, -CH2OCOCH3 vagy -CH2CO2H;
- 6. ha R1 jelentése (A33) általános képletű csoport és X jelentése -OCH2-. és R13 jelentése 2-CO2H, és R7 jelentése hidrogénatom, akkor R6 nem lehet -C2H5S;
- 7. ha R1 jelentése (A35) képletű csoport és R6 jelentése n-hexil-csoport, akkor R7 és R8 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom;
- 8. ha R1 jelentése (A36) képletű csoport, akkor R6 nem lehet metoxi-benzilcsoport;képlet
- 9. az R6 csoport nem lehet -CHCH2CH->CH3 vagyIF-CH2OH;
- 10. ha r = 0, R1 jelentése (A33) általános képletű csoOII port, X -NH-C-, R13 jelentése 2-NHSO2CF3 és R6 jelentése n-propil-csoport, akkor R7 és R8 jelentése nem lehet -CO2CH3;
- 11. ha r = 0, R1 jelentése (A33) általános képletű csoOII port, X jelentése -NH-C-, R13 jelentése 2-COOH, és R6 jelentése n-propil, akkor R7 és R8 nem lehet -CO2CH3;
- 12. ha r= 1, R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés, R7 jelentése klóratom és R8 jelentése -CHO, akkor R13 jelentése nem lehet 3-(tetrazol-5-il)-csoport;
- 13. ha r= 1, R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés, R7 jelentése klóratom és R8 jelentése -CHO, akkor R13 nem lehet 4-(tetrazol-5-il)-csoport.2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy vérnyomáscsökkentő vegyülete a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozik - a képletben R1 jelentése -C02H; -NHSO2CF3; (A7), (Al6) vagy (A38) képletű csoport;R6 jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos alkinilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, a fenilgyűrűn egy vagy két helyettesítővel helyettesített benzilcsoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoport;R8 jelentése fenil-(2—4 szénatomos alkenilj-csoport. -(CH2)m-imidazol-1-il-csoport, adott esetben egy vagy két -CO2CH3 vagy 1^4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített -(CH2)m-l,2,3-triazolil-csoport, -(CHjm-tetrazolil-csoport,OII-(CH,)nOR; -(CH2)nOCR14:OII-CH=CH(CH2)SCR16;R14 OI II-CH=CH(CH2)SCHOR15; -(CH2)nCR16;OII-(CH-,)nNHCOR10;-(CH2)nNHSO2R10; -(CH2)mF; -CR16 csoport; R13jelentése -CO2H, -CO2R9, -NHSO2CF3; -SO,H vagy (A16) képletű csoport;R16jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -OR17 vagy -NRI8R19;X jelentése két szénatom közötti vegyértékkötés, vagy -CO-, -CON-, -CH2CH2-, -NCO-, -OCH2,I IR23 R23-ch2o-, -sch2-, -ch2s-, -nhch2-, -ch2nhvagy -CH=CH-;és a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vérnyomáscsökkentő vegyületébenR2 jelentése hidrogénatom, 1^4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;HU 211 317 A9R6 jelentése 3-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoport;R7 jelentése H, Cl, Br, I, CvF2v+], ahol v = 1-3, vagy OII-CR16OIIR8 jelentése -(CH^OR11; -(CH2)nlOCR14;R14 OI II-CH=CH-CHOR15; -(CH2)mCR16;OII-CH2NHCOR'°; -íCH2)mNHSO2R10; (A26) képletű csoport vagy -COR16;Rl0jelentése trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R1‘jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;Rl3jelentése -CO2H; -CO2CH2OCOC(CH3)3;-NHSO2CF3 vagy (AI6) képletű csoport; Rl4jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R‘5jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos acilcsoport;Rl6jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, OR17 vagy (A39) képletű csoport;m értéke 1-5;X jelentése vegyértékkötés, -O-; -CO-; -NHCO-; vagy -OCH2- csoport és a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.4. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vérnyomáscsökkentő vegyületében R‘ jelentése (A38) általános képletű csoport és X jelentése vegyértékkötés, vagy ennek gyógyászati célra megfelelő sói.5. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy vérnyomáscsökkentő vegyülete a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó2-butil-4-klór-1 - [ (2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-butil-4-klór-l-[(2'-karboxi-bifeniI-4-il)-metil]-5(hidroxi-metil)-imidazol,2-butil-4-klór-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5[(metoxi-karbonil)-amino-metil]-imidazol,2-butil-4-klór-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5[(propoxi-karbonil)-amino-metil]-imidazol,2-bu ti 1-4-ki ór-1 -[(2/-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karboxaldehid,2-butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5karboxaldehid,2-( 1 E-butenil)-4-klór-1 -[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-( lE-butenil)-4-klór-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-( lE-butenil)-4-klór- l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karboxaldehid,2-propil-4-klór-1 - {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil}-5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-propil-4-klór-1 - {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il )-bifenil-4-il]metil} -imidazol-5-karboxaldehid, 2-butil-4-klór-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil} -imidazol-5-karboxaldehid,2-( 1 E-butenil)-4-klór-1 - ([2'-( 1 H-tetrazol-5-iI)-bifenil4-il ]-me ti 1} -5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-( 1 E-butenil)-4-klór-1 - {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil4-í 1]-meti 1} -imidazol-5-karboxaldehid,2-bu til -4-klór-1 - {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil} -imidazol-5-karbonsav, 2-propil-4-klór-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil} -imidazol-5-karbonsav,2-propil-4-tri fluor-metil-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol-5-karbonsav,2-propil-4-trifluor-metil-l-{[2'-(lH-tetrazoI-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-butil-4-trifluor-metil-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol-5-karbonsav,2-propil-4-trifluor-metil-l-{[2'-(karboxi-bifenil-4-il)metilj-imidazol }-5-karboxaldehid,2-propil-4-pentafluor-etil-1 - {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-5-(hidroxi-metil)-imidazol,2-propil-4-pentafluor-etil-l-{ [2'-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol-5-karbonsav,2-propil-4-pentafluor-etil- {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol-5-karboxaldehid, és gyógyászati szempontból elfogadható sói.6. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű vegyülete 2-propill-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifeniI-4-il]-metil}-imidazol4,5-dikarbonsav vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója.7. Eljárás nem-szteroid gyulladásgátló szer (NSAID) adagolásából származó veseelégtelenség megelőzésére melegvérű állatban, azzal jellemezve, hogy a NSAID mellett külön vagy azzal fizikai kombinációban egy (I) általános képletű vérnyomáscsökkentő vegyületet adagolunk, a képletbenOIIR‘ jelentése 4-CO2H; 4-CO2R9; -O-S-OH; -SO,H;IOHO OII II-C(CF3)2OH; -O-P-OH; -ΡΟ,Η; -NH-P-OH;I IOH OH4-NHSO2CH3;4-NHSO2CF3; -CONHOR12; -SO2NH2; (A,);(A2); (A3); (A4); (A5); (A6); (A7); (A8) képletű csoport;CO2HI4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH-CHCH2C6H5 (1izomer) (A9); (Ajo); (Au); (A12); (Ai3); (A|4); (A15) vagy (A24) általános képletű csoport;R2 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom; nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4HU 211 317 A9 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, arilvagy furilcsoport, -CO2H; -CO2R9; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -CONHOR12; -SO2NH2; vagy (A16) képletű csoport;R3 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R4 jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport vagy -CO2Rh;R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport;R6 jelentése 2-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport vagy ezen csoportok fluoratommal vagy -CO2R14 csoporttal helyettesített formái; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 5-10 szénatomos cikloalkil-alkenil-csoport vagy 5-10 szénatomos cikloalkil-alkinil-csoport, adott esetben fluoratommal vagy -CO2R14 csoporttal helyettesített (CH)sZ(CH2)mR5 csoport, adott esetben a fenilgyűrűn egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-^4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport;R7 jelentése H, F, Cl, Br, I, -NO,, -CvF2v+l, ahol v = 1-6; -C6F< -CN;OII-C-R16; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil- vagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, -OH, -OCH3, -CF3, vagy -COOR, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R8 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport vagy az előbbi csoportok fluor-atommal helyettesített alakja; fenil-(2—6 szénatomos alkenil)csoport, -(CH2)m-imidazol-l-il-csoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített -(CH2)ni-l,2,3-triazolilcsoport, ahol a helyettesítők -CO2CH3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)s-tetrazolil-csoport; -(CH2)n_iCH-R!l;IOR17OII-(CH2)nOCRl4;-(CH2)nSR15;R14I-CH=CH(CH,)gCHOR15;O OII II-CH=CH(CH2)SCR16; -CR16;OII-CH=CH(CH?)SOCR11;OII-(CH2)S-CH-COR16; -(CH2)nCR16;ICH3YII-(CH2)nOCNHR10;OII-(CH2)nNR11 COR10; ~(CH2)nNR11CNHR1 °;YII-(CH2)nNRSO2R10; -(CH2)NRI1CR10; ~(CH2)nF; -(CH2)nONO2;-CH2N3; -<CH2)mNO2; -CH=N-NRR17; (Al7); (Alg); (A19); (A2o); (A2|); (Αώ) vagy (A23) képletű csoport;R24 O I IIR9 jelentése -CH-OCR21;R10jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-adamantil-, 1naftil- vagy l-(l-naftil)-etil-csoport, vagy -(CH2)pC6H5;Rnjelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;R12jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;R13jelentése -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H, -CH2CO2R9;Ó O OII II II-O-S-OH; -O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH;I I IOH OH OH-PO3H; -C(CF3)2OH;-NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -NHCOCF·,; -CONHOR12;-SO2NH2;-CONHNHSO2CF3; (A24); (A25); (A26); (A27); (A28) vagy (A29) képletű csoport;R14jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos perfluor-alkil-csoport,3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;R15jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport, benzilcsoport, 1-4 szénatomos acilcsoport vagy fenacilcsoport;R,6jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, -(CH2)pC6H5, -OR17 vagy -NRI8R19;R17jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy benzilcsoport;R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, α-metil-benzil-csoport vagy R18 és R19 a nitrogénnel együtt, amelyhez kapcsolódnak, (A30) általános képletű csoportot alkotnak,HU 211 317 A9Q jelentése >NR20, -O- vagy >CH2;R20jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R2ljelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NR22R23 vagy -CHCH2CO2CH3;I nh2R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy együtt -{CH2)u-csoportot alkotnak, ahol u értéke 3-6;R24jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport,R25jelentése -NR27R28, -OR28, -NHCONH2, -NHCSNH2, (Aj,) vagy (A32) képletű csoport;R26jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy allilcsoport;R27 és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R29 és R30 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két helyettesítő együtt ~(CH2)q-csoportot alkot;R3ljelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH2CH=CH2 vagy -CH2C6H4R32;R32jelentése H, -NO2, -NH2, -OH vagy -OCH3;X jelentése szén-szén közötti vegyértékkötés, -CO-,-CH2-, -0-, -S-, -NH-, -N-, -C0N-, -NC0-,I I IR26 R23 R23-OCH2-, -CH20-, -SCH2-, -CH2S-, -NHC(R27)(R28), -NR23SO2~, -SO2NR23-, -C(R27)(R28)NH-, -ch=ch-, -CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2-, (A37) képletű csoport,OR14, -OCOR17, NR25, R29O OR30 csoport;II II \ /-CH- -CH- -C- -ΟΥ jelentése oxigén- vagy kénatom;Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR11; m értéke 1-5;n értéke 1-10;p értéke 0-3;q értéke 2-3;r értéke 0-2;s értéke 0-5;t értéke 0 vagy 1;valamint a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói, azzal a megkötéssel, hogy1. Az R1 csoport nem lehet orto-helyzetü;2. ha az R1 helyettesítő jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés és R13 jelentése -C02H vagy (A,6) képletű csoport, akkor R13-nak orto- vagy meta-helyzetűnek kell lennie; vagy ha R1 és X jelentése az előbbi, és R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, akkor R13-nak orto-helyzetűnek kell lennie;3. ha R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, és X jelentése vegyértékkötéstől eltérő, akkor Rl3-nak orto-helyzetűnek kell lennie, kivéve, ha X jelentése -NR23CO- és R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, ebben az esetben R13-nak ortovagy meta-helyzetűnek kell lennie;4. ha R1 jelentése 4-CO2H vagy sója, akkor R6 nem lehet —S-alkil;5. ha R* jelentése 4-CO2H vagy sója, az imidazol4-helyzetében lévő helyettesítő nem lehet -CH2OH, -CH2OCOCH3 vagy -CH2CO2H;6. ha R1 jelentése (A33) általános képletű csoport ésX jelentése -OCH2-, és R13 jelentése 2-CO2H, és R7 jelentése hidrogénatom, akkor R6 nem lehet -C2H5S;7. ha R* jelentése (A35) képletű csoport és R6 jelentése n-hexil-csoport, akkor R7 és R8 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom;8. ha R* jelentése (A36) képletű csoport, akkor R6 nem lehet metoxi-benzilcsoport;képlet.9. az R6 csoport nem lehet -CHCH2CH2CH3 vagyIF-CH2OH;10. ha r = 0, R1 jelentése (A33) általános képletű csoOII port, X -NH-C-, R13 jelentése 2-NHSO2CF3 és R6 jelentése n-propil-csoport, akkor R7 és R8 jelentése nem lehet -CO2CH3;11. ha r = 0, R1 jelentése (A33) általános képletű csoÖII port, X jelentése -NH-C-, R13 jelentése 2-COOH, és R6 jelentése n-propil, akkor R7 és R8 nem lehet -CO2CH3;12. ha r= 1, R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés, R7 jelentése klóratom és R8 jelentése -CHO, akkor R13 jelentése nem lehet 3-(tetrazol-5-il)-csoport;13. ha r= 1, R* jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés, R7 jelentése klóratom és R8 jelentése -CHO, akkor R13 nem lehet 4-(tetrazol-5-il)-csoport.8. Eljárás melegvérű állatok magas vérnyomásának kezelésére, azzal jellemezve, hogy az állatnak egy vérnyomáscsökkentő imidazolt és azt megelőzően vagy azzal egyidejűleg egy diuretikumot adagolunk, ahol az imidazol vegyület (I) általános képletébenOIIR1 jelentése 4-CO2H; 4-CO2R9; -O-S-OH; -SO3H;IOHO OII II-C(CF3)2OH; -O-P-OH; -PO3H; -NH-P-OH;I ’ IOH OH4-NHSO2CH3;4-NHSO2CF3; -CONHOR12; -SO2NH2; (A,);HU 211 317 A9 (A2); (A3); (A4); (A5); (A6); (A7); (Ag) képletű csoport;co2hI4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH-CHCH2C6H5 (1izomer) (A9); (A,o); (Ah); (A12); (A13); (A|4); (A^) vagy (A24) általános képletű csoport;R2 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom; nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, arilvagy furilcsoport, -CO2H; -CO2R9; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -CONHOR12; -SO2NH2; vagy (A16) képletű csoport;R3 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R4 jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport vagy CO2R;R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkinilcsoport;R6 jelentése 2-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport vagy ezen csoportok fluoratommal vagy -CO2R14 csoporttal helyettesített formái; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 510 szénatomos cikloalkil-alkenil-csoport vagy 5-10 szénatomos cikloalkil-alkinil-csoport, adott esetben fluoratommal vagy -CO2R14 csoporttal helyettesített -(CHijZtCHj^R5 csoport, adott esetben a fenilgyűrűn egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport;R7 jelentése H, F, Cl, Br, I, -NO2, -CvF2v+t, ahol v = 1-6; -C6F5; -CN;OII-C-R16; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil- vagy fenil-(l—3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, -OH, -OCH3, -CF3, vagy -COOR, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R8 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport vagy az előbbi csoportok fluor-atommal helyettesített alakja; fenil-(2—6 szénatomos alkeniljcsoport, -(CH2)m-irnidazol-l-il-csoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített -(CH2)m-l,2,3-triazolilcsoport, ahol a helyettesítők -CO2CH3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)s-tetrazolil-csoport; -(CH2)„_1CH-R11;IOR17OII-(CH->)nOCRl4;-(CH2)nSR15;R14I-CH=CH(CH2)sCHOR15;O OII II-CH=CH(CH2)sCR16; -CR16; o II-CH=CH(CH2)sOCR11;OII-(CH2)s-CH-COR16; -(CH2)nCR16;I ch3YII-(CH2)nOCNHR10;Y oII II-(CH2)nNR11COR10;-(CH2)nNR11CNHR10;YII-(CH2)nNRSO2R10; -(CH2)NRCR10; -(CH2)nF; -(CHt)„ONO2;-CH2N3; JCHjn/íC/; -CH=N-NR' ‘R17; (A, 7); (Alg); (A,9); (A20); (A21); (A^) vagy (A23) képletű csoport;R24 O I IIR9 jelentése -CH-OCR21;R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-adamantil-, 1-naftilvagy 1-(1-naftil)-etil-csoport, vagy-(CH2)pC6H5;R1'jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;R12jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;R13jelentése -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H, -CH2CO->R9;O O OII II II-O-S-OH; -O-P-OH; -SO3H; -ΝΗΡ-ΌΗ;I I IOH OH OH-PO3H; -C(CF3)2OH;-NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -NHC0CF,; -CONHOR12;-SO2NH2;-CONHNHSO2CF3; (A24); (A25); (A26); (A27); (A28) vagy (A29) képletű csoport;R14jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos perfluor-alkil-csoport,3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;Rl5jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport, benzilcsoport, 1—4 szénatomos acilcsoport vagy fenacilcsoport;R16jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, -(CH2)pC6H5, -OR17 vagy -NRI8R19;100HU 211 317 A9R1 Jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy benzilcsoport;R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, α-metil-benzil-csoport vagy R18 és R19 a nitrogénnel együtt, amelyhez kapcsolódnak, (Ajq) általános képletű csoportot alkotnak,Q jelentése >NR20, -O- vagy >CH2;R20jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R2ljelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NR22R23 vagy -CHCH2CO2CH3;I nh2R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy együtt -(CH2)u-csoportot alkotnak, ahol u értéke 3-6;R24jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport,R25jelentése -NR27R28, -OR28, -NHCONH2, -NHCSNH2, (A31) vagy (A32) képletű csoport;R26jelentése hidrogénatom, 1-/ szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy allilcsoport;R27 és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R29 és R30 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két helyettesítő együtt -(CH2)q-csoportot alkot;R3ljelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH2CH=CH2 vagy -CH2C6H4R32;R32jelentése H, -NO2, -NH2, -OH vagy -OCH3;X jelentése szén-szén közötti vegyértékkötés, -CO-,-CH2~, -O-, -S-, -NH-, -N-, -CON-, -NCO-,I I IR26 R23 R23-OCH-,-, -ch2o-, -sch2-, -ch2s-, -NHC(R27)(R28), -nr23so2~, -so2nr23-, -C(R27)(R28)NH-, -ch=ch-, -cf=cf-, -CH=CF-, -CF=CH~, -CH2CH2-, -CF2CF7-, OR14, -OCOR17, NR25, R29O OR30 csoport;' II II \ /-CH- -CH- -C- -ΟΥ jelentése oxigén- vagy kénatom;Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR11; m értéke 1-5; n értéke 1-10; p értéke 0-3; q értéke 2-3; r értéke 0-2; s értéke 0-5; t értéke 0 vagy 1;valamint a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói, azzal a megkötéssel, hogy1. Az R1 csoport nem lehet orto-helyzetű;2. ha az R1 helyettesítő jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés és R13 jelentése -CO2H vagy (A,6) képletű csoport, akkor R13-nak orto- vagy meta-helyzetűnek kell lennie; vagy ha R1 és X jelentése az előbbi, és R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, akkor R13-nak orto-helyzetűnek kell lennie;3. ha R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, és X jelentése vegyértékkötéstől eltérő, akkor R13-nak orto-helyzetűnek kell lennie, kivéve, ha X jelentése -NR23CO- és R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, ebben az esetben Rl3-nak orto- vagy meta-helyzetűnek kell lennie;4. ha R1 jelentése 4-CO2H vagy sója, akkor R6 nem lehet —S-alkil;5. ha R1 jelentése 4-CO2H vagy sója, az imidazol4-helyzetében lévő helyettesítő nem lehet -CH2OH, -CH2OCOCH3 vagy -CH2CO2H;6. ha R1 jelentése (A33) általános képletű csoport és X jelentése -OCH2-, és R13 jelentése 2-CO2H, és R7 jelentése hidrogénatom, akkor R6 nem lehet -C2H5S;7. ha R1 jelentése (A3J) képletű csoport és R6 jelentése n-hexil-csoport, akkor R7 és R8 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom;8. ha R1 jelentése (A36) képletű csoport, akkor R6 nem lehet metoxi-benzilcsoport;9. az R6 csoport nem lehet -CHCH2CH2CH3 vagy -CH2OH;IF10. ha r = 0, R1 jelentése (A33) általános képletű csoOII port, X -NH-C-, R13 jelentése 2-NHSO2CF3 és R6 jelentése n-propil-csoport, akkor R7 és R8 jelentése nem lehet -CO2CH3;11. ha r = 0, R1 jelentése (A33) általános képletű csoÖII port, X jelentése -NH-C-, R13 jelentése 2-COOH, és R6 jelentése n-propil, akkor R7 és R8 nem lehet -CO2CH3;12. ha r= 1, R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés, R7 jelentése klóratom és R8 jelentése -CHO, akkor R13 jelentése nem lehet 3-(tetrazol-5-il)-csoport;13. ha r= 1, R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés, R7 jelentése klóratom és R8 jelentése -CHO, akkor R13 nem lehet4-(tetrazol-5-il)-csoport.9. Egy (I) általános képletű vérnyomáscsökkentő vegyület, a képletbenOIIR1 jelentése 4-CO2H; 4-CO2R9; -O-S-OH; -SO3H;IOHO OII II-C(CF3)2OH; -O-P-OH; -PO3H; -NH-P-OH;I IOH OH101HU 211 317 A94-NHSO2CH3;4-NHSO2CF3; -CONHOR12; -SO2NH2; (A,);(A2); (A3); (A4); (A5); (A6); (A7); (A8) képletű csoport;co2hI4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH-CHCH2C6H5 (1izomer) (A9); (A10); (Au); (Aí2); (A13); (A]4); (A1S) vagy (A24) általános képletű csoport;R2 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom; nitro-, ciano-, 1^4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, arilvagy furilcsoport, -CO2H; -CO2R9; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -CONHOR12; -SO2NH2; vagy (A16) képletű csoport;R3 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R4 jelentése cianocsoport vagy nitrocsoport vagy -CO2R;R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2—4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport;R6 jelentése 2-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport vagy ezen csoportok fluoratommal vagy -CO2R14 csoporttal helyettesített formái; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 510 szénatomos cikloalkil-alkenil-csoport vagy 5-10 szénatomos cikloalkil-alkinil-csoport, adott esetben fluoratommal vagy -CO2R14 csoporttal helyettesített -(CH)sZ(CH2)mR5 csoport, adott esetben a fenilgyűrűn egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport;R7 jelentése H, F, Cl, Br, I, -NO2, -CvF2v+), ahol v = 1-6; -C6F5; -CN;OII-C-R16; 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport. adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil- vagy fenil-(l-3 szénatomos alkilj-csoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, -OH, -OCH3, -CF3, vagy -COOR, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R8 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport vagy az előbbi csoportok fluor-atommal helyettesített alakja; fenil-(2-6 szénatomos alkenil)csoport, -(CH2)m-imidazol- 1-il-csoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített -(CH2)m-l,2,3-triazolilcsoport, ahol a helyettesítők -CO2CH3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; -(CH2)s-tetrazolil-csoport; -(CH2)n_|CH-R11;IOR17OII-(CH2)nOCRl4;-(CH2)nSR15;R14I-CH=CH(CH2)sCHOR15;O OII II-CH=CH(CH2)sCR16; -CR16;OII-CH=CH(CH2)sOCR;OII-(CH2)s-CH~COR16; -(CH2)nCR16;I ch3YII-(CH2)nOCNHR'°;Y OII II-(CH2)nNR11COR1 °; -(CH2)nNR11CNHR1 °;YII-(CH2)nNRSO2R10; -(CH2)NRnCRl(); -(CH2)„F; -(CH2)„ONO2;-CH2N3; -(CH2)inNO2; -CH=N-NRR17; (A17); (A18); (Aj9); (A20); (A2|); (A22) vagy (A23) képletű csoport;R24 O I IIR9 jelentése -CH-OCR21;R,ojelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 1-adamantil-, 1-naftilvagy l-(l-naftil)-etil-csoport, vagy -(CH2)pC6H5;Rnjelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;Rl2jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport;Rl3jelentése -CO,H; -CO2R9; -CH,CO2H, -CH2CO2R9;O O OII II II-O-S-OH; -O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH;I I ' IOH OH OH-PO3H; -C(CF3)2OH;-NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -NHCOCF,; -CONHOR12;-SO2NH2; ’-CONHNHSO2CF3; (A24); (A25); (A26); (A27); (A28) vagy (A29) képletű csoport;Rl4jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos perfluor-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;Rl5jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport, benzilcsoport, 1—4 szénatomos acilcsoport vagy fenacilcsoport;102HU 211 317 A9R16jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, -(CH2)pC6H5, -OR17 vagy -NR18R19;Rl7jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy benzilcsoport;R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, α-metil-benzil-csoport vagy R18 és R19 a nitrogénnel együtt, amelyhez kapcsolódnak, (A30) általános képletű csoportot alkotnak,Q jelentése >NR20, -O- vagy >CH2;R20jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R21jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NR22R23 vagy -CHCH2CO2CH3;I nh2R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy együtt -(CH2)u-csoportot alkotnak, ahol u értéke 3-6;R24jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport,R25jelentése -NR27R28, -OR28, -NHCONH2, -NHCSNH2, (A31) vagy (A32) képletű csoport;R2bjelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy allilcsoport;R27 és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;r29 r30 jeienléSe egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két helyettesítő együtt -(CH2)q-csoportot alkot;R31jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH2CH=CH2 vagy -CH2C6H4R32;R32jelentése H, -NO2, -NH2, -OH vagy -OCH3;X jelentése szén-szén közötti vegyértékkötés, -CO-,-CH2-, -0-, -S-, -NH-, -N-, -C0N-, -NC0-,I I IR26 R23 R23-0CH2-, -ch2o-, -sch2-, -ch2s-, -NHC(R27)(R28), -nr23so2-, -so2nr23-, -C(R27)(R28)NH-, -ch=ch-, -CF=CF~, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2OR14, -OCOR17, NR25, R29O OR30 csoport; II II \ /-CH- -CH- -C- -ΟΥ jelentése oxigén- vagy kénatom;Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR11; m értéke 1-5;n értéke 1-10;p értéke 0-3;q értéke 2-3;r értéke 0-2;s értéke 0-5;t értéke 0 vagy 1;valamint a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói, azzal a megkötéssel, hogy1. Az R1 csoport nem lehet orto-helyzetű;2. ha az R1 helyettesítő jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés és R13 jelentése -C02H vagy (A16) képletű csoport, akkor R13-nak orto- vagy meta-helyzetűnek kell lennie; vagy ha R1 és X jelentése az előbbi, és R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, akkor R13-nak orto-helyzetűnek kell lennie;3. ha R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, és X jelentése vegyértékkötéstől eltérő, akkor R13-nak orto-helyzetűnek kell lennie, kivéve, ha X jelentése -NR23CO- és R13 jelentése -NHSO2CF3 vagy -NHSO2CH3, ebben az esetben R13-nak orto- vagy meta-helyzetűnek kell lennie;4. ha R1 jelentése 4-CO2H vagy sója, akkor R6 nem lehet —S-alkil;5. ha R1 jelentése 4-CO2H vagy sója, az imidazol 4-helyzetében lévő helyettesítő nem lehet -CH20H, -CH2OCOCH3 vagy -CH2CO2H;6. ha R1 jelentése (A33) általános képletű csoport és X jelentése -OCH2~, és R13 jelentése 2-CO2H, és R7 jelentése hidrogénatom, akkor Rb nem lehet -C2H5S;7. ha R1 jelentése (A3J) képletű csoport és R6 jelentése n-hexil-csoport, akkor R7 és R8 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom;8. ha R1 jelentése (A36) képletű csoport, akkor R6 nem lehet metoxi-benzilcsoport;9. az R6 csoport nem lehet -CHCH2CH2CH3 vagy -CH2OH;IF10. ha r = 0, R1 jelentése (A33) általános képletű csoOII port, X -NH-C-, R13 jelentése 2-NHSO2CF3 és R6 jelentése n-propil-csoport, akkor R7 és R8 jelentése nem lehet -CO2CH3;11. ha r = 0, R1 jelentése (A33) általános képletű csoύII port, X jelentése -NH-C-, R13 jelentése 2-COOH. és R6 jelentése n-propil, akkor R7 és R8 nem lehet -CO2CH3;12. ha r = 1, R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés, R7 jelentése klóratom és R8 jelentése -CHO, akkor R13 jelentése nem lehet 3-(tetrazol-5-il)-csoport;13. ha r= 1, R1 jelentése (A33) általános képletű csoport, X jelentése vegyértékkötés, R7 jelentése klóratom és R8 jelentése -CHO, akkor R13 nem lehet 4-(tetrazol-5-il)-csoport;
- 14. R1, R2, R7 és R8 közül legalább az egyik az alábbiak körébe tartozó:R1 jelentése (A15) általános képletű csoport;R2 jelentése cianocsoport;OIIR7 jelentése -CvF2v+i, ahol v = 2-6; -C6F5; -C-R16 vagy fenilcsoport vagy fenil-(l—3 szénatomos al103HU 211 317 A9 kil)-csoport, az utóbbi két csoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált lehet, a helyettesítők 1—4 szénatomos alkilcsoport, F, Cl, OH, -OCHj vagy -COOR, ahol R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R8 jelentése tetrazolilcsoport, -(CH2)n_)CHR11OR17, ahol R*H; -CH=N-NR“R17, (A18), (A,9), (A20), (A21), (A22) vagy (A23) képletű csoport.10. Egy a 9. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyület, amelybenR1 jelentése -CO2H; -NHSO2CF3; (A7), (A16) vagy (A3g) képletű csoport;R6 jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos alkinilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, a fenilgyűrűn egy vagy két helyettesítővel helyettesített benzilcsoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoport;R8 jelentése fenil-(2—4 szénatomos alkenilj-csoport, -(CH2)m-imidazol-l-il-csoport, adott esetben egy vagy két -CO2CH3 vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített -(CH2)m-l,2,3-triazolil-csoport, -(CH->)m-tetrazolil-csoport,OII-(CH,)„OR“; -(CH->)nOCR14;OII-CH=CH(CH,)SCR16;R14 OI II-CH=CH(CH->)SCHOR15; -(CH2)nCR16; θ'II-(CH2)nNHCOR'°;OII-(CH2)„NHSO7R10; -(CH2)mF; -CR16 csoport; R1?jelentése -CO2H, -CO2R9, -NHSO2CF3; -SO3H vagy (Al6) képletű csoport;R16jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -OR17 vagy -NRI8R19;X jelentése két szénatom közötti vegyértékkötés, vagy -CO-, -CON-, -CH2CH2- -NC0-, -OCH2,I IR23 R23-ch2o- -sch2-, -ch2s-, -nhch2-, -ch2nhvagy -CH=CH-;és a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.11. Egy a 10. igénypont szerinti vegyület, ahol a (II) általános képletű vérnyomáscsökkentő vegyületbenR3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport·.R6 jelentése 3-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoport;R7 jelentése H, Cl, Br, I, CvF2v+1, ahol v = 1-3, vagyOII-CR16;OIIR8 jelentése -(CH2)mOR“; -(CH2)mOCR‘4;R14II-CH=CH-CHOR15;O OII II ~(CH2)mCR16; -CH2NHCOR‘°; -(CH2)mNHSO2R‘0; (A26) képletű csoport vagy -COR16;R10jelentése trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;R“ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R13jelentése -CO2H; -CO2CH2OCOC(CH3)3; NHSO2CF3 vagy (A16) képletű csoport;Rl4jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;Rl5jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos acilcsoport;Rl6jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, OR17 vagy (A39) képletű csoport;m értéke 1-5;X jelentése vegyértékkötés, -O-; -CO-; -NHCO-; vagy -OCH2- csoport és a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.12. Egy all. igénypont szerinti vegyület, ahol a (II) általános képletű vérnyomáscsökkentő vegyületbenR1 jelentése (A38) általános képletű csoport.X jelentése vegyértékkötés, valamint a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.13. A 9. igénypont szerinti vérnyomáscsökkentő vegyület, amelyben R7 jelentése CvF2v+1, ahol v = 2-6 vagy C6F5, és gyógyászati célra megfelelő sói.14. Egy a 13. igénypont szerinti vérnyomáscsökkentő vegyület, amely2-propil-4-pentafluor-etil-l-{ [2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifeni 1 -4-i 1]-me ti 1} -5-(hidroxi-metil)-imidazol;2-propil-1 - {[2'-( 1 H-tetrazoI-5-il)-bifenil-4-il]-metil} imidazol-4,5-dikarbonsav;2-propil-4-penta fluor-e til-1 - {[2'-( 1 H-tetrazol-5-ilj-bifenil-4-il]-metil)-imidazol-5-karbonsav;2-propil-5-pentafluor-etil-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazo)-5-karboxaldehid, valamint ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.
- 15. Egy a 9. igénypont szerinti vérnyomáscsökkentő vegyület, amelyben R1 jelentése (A]5) általános képletű csoport.
- 16. Egy a 9. igénypont szerinti vérnyomáscsökkentő vegyület, amelyben R2 jelentése CN.
- 17. Egy a 9. igénypont szerinti vérnyomáscsökkentőOII vegyület, amelyben R7 jelentése -C-R16.104HU 211 317 A9
- 18. Egy a 9. igénypont szerinti vérnyomáscsökkentő vegyület, amelyben R7 jelentése fenilcsoport, vagy fenil-(l—3 szénatomos alkilj-csoport, amelyek fenil egysége adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített, és a helyettesítők jelentése F, Cl, OH, OCH3 és COOR, ahol R jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.
- 19. Egy a 9. igénypont szerinti vérnyomáscsökkentő vegyület, amelyben R8 jelentése tetrazolilcsoport, -(CH2)m_1CHROR17, ahol R11*H; -CH=N-NRnR17; (A18), (A19), (A20), (A21), (A22) vagy (A23) képletű csoport.
- 20. Eljárás egy a 9. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben r értéke 1, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű imidazolszármazékot egy (2) általános képletű benzilszármazékkal reagáltatunk oldószerben, bázis jelenlétében mintegy 1-10 órán át mintegy 20 ’C és a reakcióelegy fonáshőmérséklete közötti hőmérsékleten a (3) általános képletű benzil-imidazol előállítására, ahol R1, R2, R3, R6, R7 és R8 az adott reakciókörülmények mellett stabil csoportok, jelentésük az 1. igénypontban megadott vagy azok egy köztiterméke vagy védett formája, amely ilyen csoporttá alakítható, X1 jelentése halogénatom, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metilszulfonil-oxi-csoport, és kívánt esetben a kapott, az R csoport tekintetében köztiterméken vagy védett vegyületen az R csoportot az 1. igénypontban megadott jelentésű R csoporttá alakítjuk.
- 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) és a (2) általános képletű vegyületek reagáltatásánál bázisként fém-hidridet (MH), fémalkoxidot (MÓR), nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, trietil-amint vagy piridint alkalmazunk dipoláros aprolikus oldószerben vagy ha bázisként fém-alkoxidot alkalmazunk, oldószerként használhatunk alkoholt (ROH); M jelentése lítium, nátrium vagy kálium, R jelentése metil-, etil- vagy terc-butil-csoport.
- 22. A 20. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kétfázisú oldószerrendszert alkalmazunk, amelynek egyike szerves fázis, a másik vizes fázis, amelyeket fázistranszfer katalizátor jelenlétében alkalmazunk.
- 23. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyR1 jelentése szén-szén vegyértékkötés, -CO-, -O-, —S— vagy -NH-;R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, brómatom vagy jódatom, -CO2R14, fluoratom, nitrocsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, arilcsoport vagy furilcsoport;R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott;R8 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos alkenilcsoport vagy ezen csoportok fluoratommal helyettesített variánsa, fenil-alkenil-csoport, amelynek alifás része 2-6 szénatomos, -(CH2)n0R‘’; ~(CH2)nSR15 vagy -(CH2)nCN;R1'jelentése az 1. igénypontban megadott;R1 jelentése-CO2R14, cianocsoport, nitrocsoport, trialkil-ón-tetrazol vagy tritil-tetrazol ésR14 és R15 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R13 jelentése _CO2R14, és a kapott (3) általános képletű terméket vizes alkoholos oldószerben lúggal vagy -CF3CO2H-val reagáltatjuk mintegy 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1-24 órán át, majd az elegy pH-ját 3 és 7 közötti tartományba állítjuk, és a terméket a megfelelő olyan termékké alakítjuk, amelyben R13 jelentése -CO2H csoport.
- 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2, R3 és R13 helyettesítőknek legalább egyike -CO2R14 csoport, és ezt a csoportot -CO2H csoporttá alakítjuk.
- 26. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R14 jelentése terc-butil-csoport, és a reagáltatást trifluor-ecetsavban végezzük.
- 27. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R13 jelentése cianocsoport, és a kapott (3) általános képletű vegyületet (i) erős savval, az oldószer forráshőmérsékletén visszafolyató hűtő alatt mintegy 2-96 órán át reagáltatjuk, vagy (ii) erős lúggal, alkoholos oldószerben mintegy 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt mintegy 2-96 órán át reagáltatjuk, majd az elegy pH-ját mintegy 3-7-re állítjuk, vagy (iii) kénsavval, majd savval vagy lúggal reagáltatva a megfelelő olyan vegyületté alakítjuk, amelyben R13 jelentése -CO2H.
- 28. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2, R3 és R13 helyettesítők közül legalább az egyik -CO2R14 csoport, és ezt a csoportot -CO2H csoporttá alakítjuk.
- 29. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CH2)nCN és ezt -(CH2)nCO2H csoporttá alakítjuk, vagy R8 jelentése -(CH2)nORH, és ezt-(CH2)nOH csoporttá alakítjuk, ha R13-t -CO2H csoporttá alakítjuk.
- 30. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R13 jelentése -CN, és a (3) általános képletű vegyületet nátrium-azid és ammónium-klorid ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk poláris aprotikus oldószerben mintegy 30 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 1 óra és 10 nap közötti időtartamon át, így a vegyületet a megfelelő, R13 helyettesítőként 5-tetrazolil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk.
- 31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CH2)CN, és ezt R13 5-tetrazolil-csoporttá való alakításával együtt -fCH2)m-tetrazolil-csoporttá alakítjuk.
- 32. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R13 jelentése -CN, és a (3) általános képletű vegyületet trialkil-ón-aziddal vagy triaril-ón-aziddal reagáltatjuk, majd ezt követően savas vagy lúgos hidrolízissel az olyan megfelelő vegyületté alakítjuk, amelyben R13 jelentése 5-tetrazolil-csoport.
- 33. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R13 jelentése cianocsoport, és a (3) általános105HU 211 317 A9 képletű vegyületet trialkil-ón-aziddal vagy triaril-ónaziddal reagáltatjuk, majd a kapott, R13 helyén trialkilvagy triaril-ón-tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet trifenil-metil-kloriddal reagáltatva olyan (3) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R13 jelentése trifenil-metil-tetrazol-5-ilcsoport, és ezt a vegyületet hidrolizáljuk az R13 helyén5-tetrazolil-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületté.
- 34. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CH2)nCN, és ezt a csoportot R13 5-tetrazolil-csoporttá való alakításával együtt -(CH2)m-tetrazolil-csoporttá alakítjuk.
- 35. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R13 jelentése nitrocsoport, és a kapott (3) általános képletű vegyületet redukálószerrel reagáltatjuk, majd az így kapott második olyan (3) általános képletű köztiterméket, amelyben R13 jelentése -NH2, a (CH3SO2)2O vagy (CF3SO2)2O képletű szulfonsavanhidriddel vagy a CH3SO2CI vagy CF3SO2C1 képletű szulfonsav-kloriddal reagáltatjuk oldószerben, így olyan vegyületet nyerünk, amelyben R13 jelentése -NHSO2CH3 vagy -NHSO2CF3.
- 36. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2, R3 vagy R13 közül legalább az egyik nitrocsoport, és ezt a csoportot -NHSO2CH3 vagy -NHSO2CF3 csoporttá alakítjuk.
- 37. A 24. vagy 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületet, amelyben R13 jelentése -CO2H,a) mintegy 1-4 ekvivalens tionil-kloriddal reagáltatjuk feleslegben lévő tionil-kloridban vagy más oldószerben mintegy 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 5 perc és mintegy 2 óra közötti időtartamon át, majd az így kapott R13 helyettesítőként -COCl csoportot tartalmazó (3) általános képletű köztiterméket mintegy 2-10 ekvivalens H2NOR12 általános képletű hidroxil-aminszármazékkal reagáltatjuk a H2NOR12 általános képletű hidroxil-amin-származék feleslegében vagy más oldószerben mintegy 25-80 °C hőmérsékleten mintegy 2-18 órán ál vagyb) HiNOR12 általános képletű hidroxíl-amin-származékkal, diciklohexil-karbodiimiddel és 1-hidroxibenzotriazollal reagáltatjuk oldószerben mintegy 0-30 °C hőmérsékleten mintegy 1-24 órán át; így az R13 helyettesítőként -CONHOR12 általános képletű vegyületeket nyerjük.
- 38. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyR1 jelentése (A3), (A6) vagy (A7) általános képletű csoport,X jelentése szén-szén vegyértékkötés, -CO-, -O-, —S— vagy -NH-;R2, R3, R6 és R7jelentése az 1. igénypontban megadott, ésR8 jelentése -(CH2)nOR, -<CH2)nOCOR14, -(CH2)nCH(OH)R16, -(CH2)nCOR16, (CH2)„C1, -(CH2)nCN, -CHO.
- 39. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CH2)nOH, és a kapott (3) általános képletű vegyületet vízmentes Rn0H általános képletű alkohollal reagáltatjuk erős sav vagy Lewissav jelenlétében, majd minden, a (3) általános képletű köztitermékben eredetileg jelenlévő, illetve a reagáltatás során keletkező -CO2R14 általános képletű csoportot elszappanosítunk, így az olyan (3) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben R8 jelentése -(CH2)nOR11 és RH jelentése hidrogénatomtól eltérő.
- 40. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CH2)nORu, és R11 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és a kapott (3) általános képletű vegyületet vizes savas közeggel reagáltatjuk, mintegy 25 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 0,5-24 órán át, így az olyan, megfelelő (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése -(CH2)n0H.
- 41. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CH2)nOH, és a kapott (3) általános képletű vegyületeta) (R14C0)2O általános képletű karbonsavanhidriddel vagy R14COC1 általános képletű karbonsav-kloriddal hozzuk érintkezésbe oldószerben, bázis jelenlétében, mintegy 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, mintegy 0,5-24 órán át, vagyb) R14CO2H általános képletű karbonsavval reagáltatjuk vízmentes körülmények között erős sav vagy Lewis-sav jelenlétében mintegy 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten mintegy 0,5-24 órán át, így az olyan megfelelő (3) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben R8 jelentése -(CH2)nOCOR14.
- 42. a 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CH2)nOCOR14, és a kapott (3) általános képletű vegyületet vizes savval vagy lúggal érintkezésbe hozva olyan (3) általános képletű megfelelő vegyületté alakítjuk, amelyben R8 jelentése -(CH2)n0H.
- 43. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése ~(CH2)nOH, és a kapott (3) általános képletű vegyületet oxidálószerrel hozzuk érintkezésbe mintegy 25-45 °C hőmérsékleten, mintegy 1200 órán át, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése-(CH2)n^lCORl6és R16 jelentése hidrogénatom.
- 44. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CH2)nCOR16 és R16 jelentése hidrogénatom, és a kapott (3) általános képletű vegyületet RI6P általános képletű fémorganikus vegyülettel hozzuk érintkezésbe - a képletben P jelentése MgBr vagy Li - a reagáltatást oldószerben, mintegy -78 és + 100 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 0,5-24 órán át végezzük, így olyan (3) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R8 jelentése -(CH2)nCH(OR)R16 és R16 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
- 45. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CH2)nCH(OH)Rl6és R16 hidrogénatomtól eltérő, és a kapott (3) általános képletű vegyületet oxidálószeael hozzuk érintkezésbe oldószerben, így az olyan megfelelő (3) általános képletű106HU 211 317 A9 vegyületet nyerjük, amelyben R8 jelentése -(CH2)nCOR16 és R16 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
- 46. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CfyjnCOR16 és R16 jelentése hidrogénatom, és a kapott (3) általános képletű vegyületet oldószeres közegben oxidálószerrel hozzuk érintkezésbe, így az olyan megfelelő (3) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben R8 jelentése -(CH2)nCOR16 és Rnjelentése hidroxilcsoport.
- 47. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CH2)nCOR16 és R16 jelentése hidroxilcsoport, és a kapott (3) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal reagáltatjuk tionil-klorid feleslegben vagy más oldószerben mintegy 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 5 perc és 24 óra közötti időn át, majd a kapott megfelelő, R8 helyén -(CH2)nCOCl csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet feleslegben lévő vagy oldószeres közegben lévő NHRI8R19 általános képletű aminnal reagáltatjuk mintegy 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 5 perc és 24 óra közötti időtartamon át, így az olyan megfelelő (3) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben R8 jelentése -(CH2)nCONRl8R19.
- 48. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -(CH2)nOR és R jelentése hidrogénatom, és a kapott (3) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal reagáltatjuk tionil-klorid feleslegben vagy oldószerben mintegy 20 C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 0,5-24 órán át, így az olyan (3) általános képletű köztitermékeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése -(CH2)nCl.
- 49. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan kapott (3) általános képletű vegyületet. amelyben R8 jelentése -(CH2)mCl, imidazollal, 1,2,3-triazollal, 1,2,4-triazollal, tetrazollal vagy ftálimiddel reagáltatjuk bázis jelenlétében oldószerben, mintegy 55 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1-24 órán át, így az olyan megfelelő (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése -(CH2)m-imidazol, -(CH2)m-triazol, -(CH2)mtetrazol vagy -<CH2)m-ftálimid.
- 50. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyben R8 jelentése -<CH2)nCl, RI5SH általános képletű merkaptán, nátrium- vagy káliumsójával reagáltatjuk oldószerben, mintegy 25 és 100 'C közötti hőmérsékleten, mintegy 1-24 órán át, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése ~(CH2)nSR15.
- 51. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületet, amelyben R8 jelentése -(CH2)nCl, alkálifém-cianiddal reagáltatjuk oldószerben mintegy 20-100 ’C hőmérsékleten mintegy 1-24 órán át, majd a kapott, R8 helyettesítőként -(CH2)„CN csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, így az olyan megfelelő (3) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben R8 jelentése -(CH2)nCOR16 és R16 jelentése hidroxilcsoport.
- 52. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése —(CH2)„_|C1, dialkil-malonát nátrium- vagy káliumsójával reagáltatjuk oldószerben, mintegy 20-100 C hőmérsékleten, mintegy 0,5-24 órán át, majd a kapott, R8 helyén -{CH2)nCH(CO2alkil)2 csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet vizes lúggal mintegy 25 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten elszappanosítjuk, majd ásványi savval megsavanyítjuk, majd az így kapott, R8 helyettesítőként -(CH2)nCH(CO2H)2 csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet mintegy 120 ’C hőmérsékletre melegítjük, vagy híg ásványi savban forraljuk, így olyan (3) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R8 jelentése -(CH2)„COR16 és R16 jelentése hidroxilcsoport.
- 53. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületet, amelyben R8 jelentése -(CH2)nCN, nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal reagáltatjuk oldószerben, mintegy 30 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 1 óra és 10 nap közötti időtartamon át, így olyan vegyületeket nyerünk, amelyekben R8 jelentése -(CH2)n-tetrazol-csoport.
- 54. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése -CHO egy (C6H5)3P=CH(CH2)SCHR14OR15 vagy (C6HS)3P=CH(CH2)SCOR16 általános képletű metilénfoszforánnal reagáltatjuk oldószerben, mintegy 25 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 1-24 órán át, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése -CH=CH(CH2)sCHRI4OR15 vagy-CH=CH(CH2)sCOR16, kivéve azokat, ahol R15 jelentése hidrogénatom és R16 jelentése hidroxilcsoport, majd kívánt esetben az olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése-CH=CH(CH2)sCOR16, redukálószerrel reagáltatjuk oldószerben, mintegy 0 és 25 ’C közötti hőmérsékleten, mintegy 0,5-24 órán át, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése -CH=CH(CH2)„CHRI4OH.
- 55. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R8 helyettesítőként -<CH2)m0H csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet oldószerben mintegy -30 ’C és +25 ’C közötti hőmérsékleten mintegy 0,5-24 órán át fluorozószerrel reagáltatjuk, így olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben R8 jelentése -(CH2)mF.
- 56. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R8 helyettesítőként -(CH2)mCl csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületeket ezüst-nitráttal reagáltatjuk dipoláros aprotikus oldószerben, mintegy 25 és 80 ’C közötti hőmérsékleten mintegy 1-24 órán át, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése-(CH2)mONO2.
- 57. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése -(CH2)nOH egy R'°NC0 ál107HU 211 317 A9 talános képletű izocianáttal reagáltatjuk oldószerben, mintegy 25 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 5 perc és 24 óra közötti időtartamon át, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése-(CH2)nOCONHR’°.
- 58. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan vegyületet, amelyben R8 jelentése -(CH2)nCl egy R”NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk az amin feleslegében vagy más oldószerben mintegy 1-24 órán át, mintegy 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, így olyan (3) általános képletű köztitermékeket nyerünk, amelyekben R8 jelentése -(CH2)nNHR“.
- 59. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése -(CH2)nCl, alkálifém-aziddal reagáltatjuk aprotikus oldószerben mintegy 25-80 ’C hőmérsékleten mintegy 1-24 órán át, majd a kapott, R8 helyettesítőként -(CH2)nN3 képletű csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet redukálószerrel reagáltatjuk, így olyan (3) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R8 jelentése ~(CH2)nNH2.
- 60. Az 58. vagy 59. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése -(CH2)nNHRH vagy ~(CH2)nNH2 egy R’°OCOC1 általános képletű klór-formiáttal vagy R'°SO2C1 vagy (R’°SO2)O általános képletű szulfonilszármazékkal reagáltatjuk oldószerben, bázis jelenlétében mintegy 0 ’C és az oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten mintegy 5 perc és24 óra közötti időtartamon át, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése -(CH2)nNRllCO,Rl° vagy -(CH2)nNRSO2R10.
- 61. Az 58. vagy 59. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületet, amelyben R8 jelentése -{CHJnNHR11, vagy -(CH2)nNH2 vagy R'°NCY általános képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal reagáltatjuk oldószerben, mintegy25 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, mintegy 5 perc és 24 óra közötti időtartamon át, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése -(CH2)nNRllCYNHR10.
- 62. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése nitrocsoport és R2, R3, R6, R7 és R8 jelentése a 34. igénypontban megadott, és a (3) általános képletű vegyületet, amelyekben R1 jelentése nitrocsoport, vassal és ecetsavval, ón(ll)-kloriddal, vagy hidrogénnel palládiumkatalizátor jelenlétében redukáljuk, és a kapott, R1 helyettesítőként -NH2 csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet a megfelelő savanhidriddel, például ftálsavanhidriddel vagy helyettesített ftálsavanhidriddel reagáltatjuk oldószerben vagy megfelelő sav-kloriddal, például helyettesített antranilsav-kloriddal reagáltatjuk vizes alkálifém vegyület vagy bázis jelenlétében, vagy megfelelően helyettesített ftálsavval vagy antranilsavval reagáltatjuk diciklohexil-karbodiimid jelenlétében oldószerben, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R1 jelentése (A3), (A6) vagy (A7) általános képletű csoport, és X jelentése -NHCO.
- 63. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése -OCH2C6H5, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és R6, R7 és R8 jelentése a 34. igénypontban megadott, és a kapott, R1 helyettesítőként -OCH2C6H5 csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsavval reagáltatjuk a reakcióelegy forráshőmérsékletén mintegy 0,2-1 órán át, vagy hidrogénnel reagáltatjuk palládium jelenlétében, majd az olyan kapott (3) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése hidroxilcsoport, bázissal és egy megfelelő (A174), (Ai75) vagy (Ai76) általános képletű benzil-halogeniddel reagáltatjuk mintegy 25 ’C hőmérsékleten, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R1 jelentése (A3), (A6) vagy (A7) általános képletű csoport, és X jelentése -OCH2.
- 64. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -CHO, és a (2) általános képletű benzilszármazék, az (1) általános képletű imidazolszármazékhoz előnyösen az imidazolszármazék R8 helyettesítőt hordozó szénatomjával szomszédos nitrogénatomon kapcsolódik.
- 65. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R7 jelentése jódatom, és a (3) általános képletű terméket CF3(CF2)nCu általános képletű perfluor-alkil-réz reagenssel (n értéke 0 és 5 közötti), vagy pentafluor-fenil-rézzel reagáltatjuk poláros oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban önmagában vagy palládium (0) katalizátor jelenlétében 25-100 ’C hőmérsékleten 1-24 órán át, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R7 jelentése -(CF2)„CF3 - ahol n értéke 0 és 5 közötti vagy C6F5.
- 66. Eljárás egy olyan, a 9. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben r értéke 0, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű imidazolszármazékot vagy fémsóját 4-'fluor-l-nitro-benzollal reagáltatunk oldószerben, bázis jelenlétében szabad imidazol alkalmazása esetén, 1-10 napon át, 25-150 ’C hőmérsékleten, és az így kapott N-fenil-imidazolt a 62. példa szerinti eljárással olyan vegyületté alakítjuk, amelyben X jelentése -NHCO.
- 67. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -CHO, és a (3) általános képletű terméket hidrazinszármazékkal vagy hidrazinnal reagáltatjuk oldószer, például alkohol vagy víz jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérsékleten, így az olyan megfelelő (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése -CH=N-NRR17, (A22) vagy (A23) képletű csoport.
- 68. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -CHO, és X jelentése szén-szén vegyértékkötés, és a (3) általános képletű terméket fémorganikus reagenssel, például R”MgBr vagy RLi általános képletű vegyülettel reagáltatjuk vízmentes, nem-hidroxilos oldószer, például éter, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán jelenlétében -78 és +25 ’C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet vízzel feldolgozzuk, és savasan hidrolizálunk minden olyan -CO2R14 csoportot, amelyekben R14 jelentése terc-butil-csoport, vagy hidrolizálunk minden tritil-védett tetrazolcsopor108HU 211 317 A9 tót, így az olyan megfelelő (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése -(CH2)„_]CH-R, ahol R jelentése hidrogénatomtól eltérő.IOR17
- 69. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy r értéke 1,R1 jelentése (A3) általános képletű csoport,X jelentése szén-szén vegyértékkötés,R2 és R3 jelentése hidrogénatom,R7 és R8 jelentése -CO2R17,Rjjelentése alkilcsoport ésRl3jelentése -CO2R17 vagy N-tritil-tetrazol-csoport.
- 70. A 69. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R13 helyettesítőként -CO2R17 csoportot tartalmazó (3) általános képletű terméket lúggal reagáltatjuk vizes és szerves oldószer elegye jelenlétében, például vizes tetrahidrofuránban vagy vizes metanolban. 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át, majd a reakcióelegy pH-ját 3 és 7 közé állítjuk, így az olyan megfelelő termékeket nyerjük, amelyekben R7, R8 és R13 jelentése -COOH.
- 71. A 69. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületet, amelyben R13 jelentése tritil-tetrazol, vizes savval, például hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval reagáltatjuk 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten, 1 óra és 5 nap közötti időtartamon át, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R7 és R8 jelentése -COOH és R13 jelentése tetrazolilcsoport.
- 72. A 69. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű terméket, amelyekben R13 jelentése N-tritil-tetrazolil-csoport, egy RI7OH általános képletű alkoholban 1 óra és 5 nap közötti időtartamon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, így az olyan terméket nyerjük, amelyben R7 és R8 jelentése -COR17 és R13 jelentése tetrazolilcsoport.
- 73. A 69. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű terméket, amelyben R13 jelentése N-tritil-tetrazolil-csoport, sztérikusan gátolt hidrid-redukálószerrel, például lítium-tri-(terc-butoxi)alumínium-hidriddel reagáltatjuk vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, éterben vagy dioxánban -78 ’C és az oldószer fomáspontja közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez alkoholt adunk, majd tisztítás után a kapott (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R7 jelentése 4-CO2R17, R8 jelentése 5-CH2OH és Rjjelentése N-tritil-tetrazolil-csoport,a) R17OH általános képletű alkohollal reagáltatjuk annak forráshőmérsékletén, 1 óra és 5 nap közötti időtartamon át, így az R7 helyén 4-CO2R17, R8 helyén CH2OH és R13 helyén tetrazolilcsoport helyettesítőt tartalmazó terméket nyeljük, vagyb) vizes savval, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, vagy trifluor-ecetsavval reagáltatjuk 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten 1 óra és 5 nap közötti időtartamon át, így az olyan (3) általános képletű termékeket nyerjük, amelyekben R7 jelentése 4COOH, R8 jelentése -CH20H és R'3 jelentése tetrazolilcsoport.
- 74. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése -(CH2)nCl, (2-metoxi-fenil)piperazinnal reagáltatjuk oldószerben, 25 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1-48 órán át, így az olyan, megfelelő (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése (A20) képletű csoport.
- 75. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése -CO2R17 és R17 jelentése alkilcsoport, és a kapott (3) általános képletű vegyületet (2-metoxi-fenil)-piperazin fémsójával, például lítium- vagy nátriumsójával reagáltatjuk vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, éterben vagy dioxánban, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése (A,77) képletű csoport.
- 76. A 75. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) általános képletű terméket hidridredukálószerrel, például nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatjuk nem-hidroxilos oldószerekben, 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, így az olyan (3) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R8 jelentése (A178) képletű csoport.
- 77. A 75. és 76. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése (A179) általános képletű csoport és R13 jelentése N-tritil-tetrazolil-csoport, és a (3) általános képletű terméket hidrolizáljuk, így olyan (3) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R8 jelentése (At77) vagy (A17g) képletű csoport, és R13 jelentése tetrazolilcsoport.
- 78. Eljárás egy a 9. igénypont szerinti vegyület előállítására lényegében az előzőekben leírtak szerint és hivatkozással a példákra és/vagy rajzokra.
- 79. Egy a 20-78. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyület.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14258088A | 1988-01-07 | 1988-01-07 | |
US07/279,194 US5138069A (en) | 1986-07-11 | 1988-12-06 | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211317A9 true HU211317A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=26840231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00636P HU211317A9 (en) | 1988-01-07 | 1995-06-30 | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0324377B1 (hu) |
JP (1) | JPH0725738B2 (hu) |
AT (2) | ATE151755T1 (hu) |
AU (1) | AU617736B2 (hu) |
CA (1) | CA1338238C (hu) |
CY (2) | CY2187B1 (hu) |
DE (3) | DE68927965T2 (hu) |
DK (1) | DK174948B1 (hu) |
ES (2) | ES2100150T3 (hu) |
FI (1) | FI99012C (hu) |
GR (1) | GR3024053T3 (hu) |
HU (1) | HU211317A9 (hu) |
IE (2) | IE82833B1 (hu) |
IL (1) | IL88900A0 (hu) |
LU (1) | LU90266I2 (hu) |
NO (1) | NO177265C (hu) |
NZ (1) | NZ227539A (hu) |
PT (1) | PT89401B (hu) |
RU (2) | RU1814646C (hu) |
WO (1) | WO1989006233A1 (hu) |
Families Citing this family (179)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
US5210079A (en) * | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
CA2003283A1 (en) * | 1988-12-05 | 1990-06-05 | C. Anne Higley | Imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
CA2018443A1 (en) * | 1989-06-14 | 1990-12-14 | Joseph A. Finkelstein | Imidazolyl-alkenoic acids |
US5312828A (en) * | 1989-06-14 | 1994-05-17 | Finkelstein Joseph A | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity |
DE69034103T2 (de) * | 1989-06-14 | 2004-07-15 | Smithkline Beecham Corp. | Imidazoalkensäure |
US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
US5418250A (en) * | 1989-06-14 | 1995-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
JP2568315B2 (ja) * | 1989-06-30 | 1997-01-08 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | 縮合環アリール置換イミダゾール |
HU217958B (hu) * | 1989-06-30 | 2000-05-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Co. | Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
ATE113281T1 (de) * | 1989-08-02 | 1994-11-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung. |
US5100897A (en) * | 1989-08-28 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
AU621245B2 (en) * | 1989-10-17 | 1992-03-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them |
CA2027937A1 (en) * | 1989-10-25 | 1991-04-26 | Richard M. Keenan | Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles |
US5248689A (en) * | 1989-11-06 | 1993-09-28 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives |
CA2028925A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-07 | Gerald R. Girard | Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives |
US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
US5104891A (en) * | 1989-12-11 | 1992-04-14 | G. D. Searle & Co. | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension |
JPH05503691A (ja) * | 1989-12-29 | 1993-06-17 | ユニバーシティ・テクノロジーズ・インターナショナル・インコーポレイテッド | アゴニストおよびアンタゴニストを含む生物学的に活性なリガンドの3次構造モデルの設計方法およびアンギオテンシンに基づいた新規合成アンタゴニスト |
US5234917A (en) * | 1989-12-29 | 1993-08-10 | Finkelstein Joseph A | Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles |
CA2072363A1 (en) * | 1989-12-29 | 1991-06-30 | Graham J. Moore | Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin |
US5449682A (en) * | 1990-02-13 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
US5240938A (en) * | 1991-02-13 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted pyridoimidazolyl ring |
US5183810A (en) * | 1990-02-13 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
PH30484A (en) * | 1990-02-19 | 1997-05-28 | Ciba Geigy | Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof |
KR910021381A (ko) * | 1990-02-20 | 1991-12-20 | 모리 히데오 | 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도 |
FR2659967B1 (fr) * | 1990-03-20 | 1992-07-24 | Sanofi Sa | Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
NZ237476A (en) * | 1990-03-20 | 1994-01-26 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions. |
US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
US5039814A (en) * | 1990-05-02 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes |
US5821232A (en) * | 1990-05-11 | 1998-10-13 | Pfizer Inc. | Synergistic therapeutic compositions and methods |
ATE148632T1 (de) | 1990-05-11 | 1997-02-15 | Pfizer | Synergistische therapeutische zusammensetzungen und verfahren |
US5045540A (en) * | 1990-05-25 | 1991-09-03 | Warner-Lambert Co. | Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties |
FR2663028B1 (fr) * | 1990-06-08 | 1994-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
NZ238688A (en) * | 1990-06-28 | 1992-05-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof |
FR2664271B1 (fr) * | 1990-07-05 | 1994-02-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
IL98319A (en) * | 1990-07-05 | 1997-04-15 | Roussel Uclaf | Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them |
FR2675503B1 (fr) * | 1991-04-19 | 1994-02-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
US5137902A (en) * | 1990-07-13 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
GB9017480D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Chemical process |
GB9017482D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Manufacturing process |
US5091390A (en) * | 1990-09-20 | 1992-02-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs |
US5210092A (en) * | 1990-09-25 | 1993-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives |
US5242939A (en) * | 1990-09-28 | 1993-09-07 | Warner-Lambert Company | Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties |
US5126342A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups |
DE4036645A1 (de) * | 1990-11-16 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung |
DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
JPH06503562A (ja) * | 1990-11-30 | 1994-04-21 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 置換5−アリールイミダゾール |
US5656650A (en) * | 1990-12-14 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corp. | Angiotensin II receptor blocking compositions |
DE69131021T2 (de) * | 1990-12-14 | 1999-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen |
GB9027198D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB9027199D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
TW197428B (hu) | 1991-01-04 | 1993-01-01 | Hoechst Ag | |
US5153347A (en) * | 1991-01-31 | 1992-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents |
AT395853B (de) * | 1991-01-31 | 1993-03-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
CA2229000C (en) | 1991-02-21 | 2002-04-09 | Sankyo Company, Limited | 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
US5191086A (en) * | 1991-03-19 | 1993-03-02 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazole and benzimidazole derivatives |
US5236928A (en) * | 1991-03-19 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists |
EP0505098A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-23 | Merck & Co. Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists |
US5206235A (en) * | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone |
US5187179A (en) * | 1991-03-22 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole |
US5128327A (en) * | 1991-03-25 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle |
US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
US5164403A (en) * | 1991-04-05 | 1992-11-17 | G. D. Searle & Co. | N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
US5155117A (en) * | 1991-04-12 | 1992-10-13 | G. D. Searle & Co. | 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
US5190942A (en) * | 1991-04-22 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives |
US5252574A (en) * | 1991-04-26 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
US5162325A (en) * | 1991-05-07 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
US5198438A (en) * | 1991-05-07 | 1993-03-30 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
US5332820A (en) * | 1991-05-20 | 1994-07-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists |
US5175164A (en) * | 1991-06-05 | 1992-12-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole |
FR2677984B1 (fr) * | 1991-06-21 | 1994-02-25 | Elf Sanofi | Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
US5177097A (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives |
US5260325A (en) * | 1991-08-19 | 1993-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking tertiary amides |
US5256654A (en) * | 1991-10-24 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists |
US5149699A (en) * | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
DK0643704T3 (da) * | 1991-11-18 | 2004-01-19 | Merck & Co Inc | Tetrazolylphenylboronsyremellemprodukter til syntese af All-receptor antagonister |
US5389661A (en) * | 1991-12-05 | 1995-02-14 | Warner-Lambert Company | Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties |
US5322950A (en) * | 1991-12-05 | 1994-06-21 | Warner-Lambert Company | Imidazole with angiotensin II antagonist properties |
US5350752A (en) * | 1991-12-16 | 1994-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5234923A (en) * | 1991-12-16 | 1993-08-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substitute indole and benzimidazole derivatives |
US5212177A (en) * | 1991-12-16 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives |
US5225408A (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors |
US5240953A (en) * | 1992-01-30 | 1993-08-31 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors |
US5674883A (en) * | 1992-02-07 | 1997-10-07 | Roussel Uclaf | Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
FR2687674B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
DE4206043A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole |
DE4206042A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine |
DE4206041A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate |
TW215434B (hu) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
DE4208051A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Substituierte phenylessigsaeureamide |
DE4208052A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide |
EP0602246A4 (en) * | 1992-03-25 | 1995-07-05 | Green Cross Corp | ISOINDAZOLE COMPOUND. |
FR2689508B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1994-06-17 | Fournier Ind & Sante | Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
US5219856A (en) * | 1992-04-06 | 1993-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles |
US5294722A (en) * | 1992-04-16 | 1994-03-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism |
ATE199548T1 (de) * | 1992-06-02 | 2001-03-15 | Sankyo Co | 4-carboxyimidazolderivate als angiotensin-ii- antagonisten und ihre therapeutische verwendung |
US5612360A (en) * | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
DE4221009A1 (de) * | 1992-06-26 | 1994-01-05 | Bayer Ag | Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate |
DE4220983A1 (de) * | 1992-06-26 | 1994-01-05 | Bayer Ag | Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate |
EP0577023A3 (en) * | 1992-07-01 | 1996-12-18 | Hoechst Ag | Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices |
US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
IT1255802B (it) * | 1992-08-07 | 1995-11-16 | Luso Farmaco Inst | Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista |
CA2141792A1 (en) * | 1992-08-11 | 1994-02-12 | Terukage Hirata | Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same |
US5654322A (en) * | 1992-08-11 | 1997-08-05 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same |
US5283241A (en) * | 1992-08-28 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5583130A (en) * | 1992-09-25 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5317017A (en) * | 1992-09-30 | 1994-05-31 | Merck & Co., Inc. | N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release |
TW259786B (hu) * | 1992-12-17 | 1995-10-11 | Sankyo Co | |
US5284841A (en) * | 1993-02-04 | 1994-02-08 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5514811A (en) * | 1993-02-15 | 1996-05-07 | Shikoku Chemicals Corporation | Process for synthesizing 4-halo-5-(hydroxymethyl) imidazole compounds |
DE4308788A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Bayer Ag | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
DE4317321A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Substituierte 2,4-Imidazolidindione |
LT3469B (en) | 1993-06-02 | 1995-10-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Novel acylales of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof |
US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
US5342944A (en) * | 1993-07-19 | 1994-08-30 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones |
US5438136A (en) * | 1993-11-02 | 1995-08-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone |
US5606054A (en) * | 1993-12-14 | 1997-02-25 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone |
FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
FR2716883B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant. |
WO1995024902A1 (fr) * | 1994-03-16 | 1995-09-21 | Sankyo Company, Limited | Reducteur de tension oculaire |
KR0132001B1 (ko) * | 1994-05-21 | 1998-04-17 | 강박광 | 신규한 치환된 이미다졸 유도체 |
EP0709377B1 (en) | 1994-10-27 | 1999-09-29 | Asahi Glass Company Ltd. | Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds |
JPH09202774A (ja) | 1996-01-25 | 1997-08-05 | Green Cross Corp:The | 2−アリールキノリン類およびその製造方法 |
JP3890453B2 (ja) * | 1996-09-18 | 2007-03-07 | リードケミカル株式会社 | 新規2,4−ジオキソピロリジンおよび2,4−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬 |
BR9908474A (pt) | 1998-03-04 | 2000-12-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparação de liberação prolongada, processo para a produção de uma preparação de liberação prolongada, e, composição farmacêutica |
US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
DE19830431A1 (de) | 1998-07-08 | 2000-01-13 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
HU222773B1 (hu) | 2000-04-21 | 2003-10-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására |
ES2262689T3 (es) * | 2000-11-21 | 2006-12-01 | Sankyo Company, Limited | Composicion que contiene un antagonista del receptor de angiotensina ii y un diuretico y su uso para el tratamiento de la hipertension. |
CA2466659A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticancer agents |
AU2003252259A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-16 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Novel haloalkylsulfonanilide derivatives, herbicides and usage thereof |
WO2004039352A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
DE10335027A1 (de) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
DE10306179A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe |
AU2004230369B2 (en) | 2003-04-14 | 2008-01-10 | Nippon Soda Co., Ltd | Diamine derivative, production process, and antioxidizing drug |
GB0319124D0 (en) * | 2003-08-14 | 2003-09-17 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
WO2005049589A2 (en) * | 2003-10-14 | 2005-06-02 | Cadila Healthcare Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of hyperlipidemia, diabetes, obesity and similar diseases |
CA2581723A1 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing telmisartan |
US20090111994A1 (en) | 2005-02-03 | 2009-04-30 | Ratiopharm Gmbh | Method for The Production of Losartan |
EP1752450A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-14 | Merck Sante | Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
KR100701420B1 (ko) * | 2006-01-06 | 2007-03-30 | (주)다산메디켐 | 비페닐테트라졸 유도체의 제조방법 |
FR2902428B1 (fr) * | 2006-06-15 | 2008-08-15 | Servier Lab | Nouveaux derives diazeniumdiolates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
WO2008067378A2 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted phenyltetrazoles |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP2250168B1 (en) * | 2008-02-08 | 2014-11-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Angiotensin ii receptor antagonists |
EP3239170B1 (en) | 2008-06-04 | 2019-03-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
EP2321281A4 (en) * | 2008-09-02 | 2011-09-28 | Elder Pharmaceuticals Ltd | INFLAMMATORY CONNECTIONS |
US9034875B2 (en) | 2009-05-26 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TWI537269B (zh) * | 2009-05-26 | 2016-06-11 | 艾伯維巴哈馬有限公司 | 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 |
US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TWI545114B (zh) | 2009-09-29 | 2016-08-11 | 施萬生物製藥研發Ip有限責任公司 | 製備聯苯基咪唑化合物之方法 |
US20120264753A1 (en) * | 2009-12-22 | 2012-10-18 | Kowa Company, Ltd. | Novel 1-(biphenyl-4-yl-methyl)-1h-imidazole derivative and pharmaceutical product containing same |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
GB201116993D0 (en) | 2011-10-03 | 2011-11-16 | Ems Sa | Pharmaceutical compositions of antihypertensives |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼcの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
AU2014291142B2 (en) * | 2013-07-17 | 2018-10-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanotriazole compounds |
CN104610232B (zh) * | 2013-11-01 | 2019-09-20 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物 |
CN106188012B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-11-30 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物 |
EP2990403A1 (en) * | 2014-08-29 | 2016-03-02 | Novartis Tiergesundheit AG | Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics |
CN109715615A (zh) | 2016-06-29 | 2019-05-03 | 蒙特利尔大学 | 联芳甲基杂环 |
JP6713051B2 (ja) | 2016-08-30 | 2020-06-24 | 日本曹達株式会社 | スルホニルアミノベンズアミド化合物および有害生物防除剤 |
EA202090205A1 (ru) | 2017-07-07 | 2020-06-02 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Антагонист рецептора ангиотензина ii для предотвращения или лечения системных заболеваний у котов |
CN115557898A (zh) * | 2021-07-01 | 2023-01-03 | 诸葛国琴 | 一种咪唑类化合物、其中间体及应用 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH528514A (de) | 1969-05-22 | 1972-09-30 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen |
JPS54148788A (en) * | 1978-05-15 | 1979-11-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation |
JPS55313A (en) | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
GB2041363B (en) * | 1979-01-19 | 1982-10-06 | Pfizer Ltd | N-benzyl-imidazoles |
DK531479A (da) | 1979-01-19 | 1980-07-20 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
JPS5671074A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
DE3106150A1 (de) | 1981-02-13 | 1982-09-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten" |
JPS58157768A (ja) | 1982-03-16 | 1983-09-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 4−クロロ−2−フエニルイミダゾ−ル−5−酢酸誘導体 |
US4532331A (en) * | 1983-04-12 | 1985-07-30 | Smithkline Beckman Corporation | 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives |
PT78388B (en) | 1983-04-12 | 1986-09-15 | Smithkline Beckman Corp | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors |
FI833794A0 (fi) | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Farmos Oy | Substituerade 2-merkapto-imidazoler |
US4755518A (en) * | 1985-12-20 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
EP0235310B1 (de) | 1986-02-04 | 1989-12-13 | Institut Po Metalokeramika | Legierung zum Aufschweissen |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US4762850A (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-09 | Smithkline Beckman Corporation | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors |
CA1329614C (en) * | 1987-05-02 | 1994-05-17 | Rainer Buerstinghaus | N-substituted azoles |
US4820843A (en) | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
CA2018443A1 (en) * | 1989-06-14 | 1990-12-14 | Joseph A. Finkelstein | Imidazolyl-alkenoic acids |
-
1988
- 1988-12-22 CA CA000586904A patent/CA1338238C/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-05 AT AT89100144T patent/ATE151755T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-05 EP EP89100144A patent/EP0324377B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-05 ES ES89100144T patent/ES2100150T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-05 WO PCT/US1989/000052 patent/WO1989006233A1/en unknown
- 1989-01-05 DE DE68927965T patent/DE68927965T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-05 JP JP50165689A patent/JPH0725738B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-05 NZ NZ227539A patent/NZ227539A/en unknown
- 1989-01-05 DE DE1998175033 patent/DE19875033I2/de active Active
- 1989-01-05 ES ES96107930T patent/ES2117463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-05 AT AT96107930T patent/ATE164520T1/de active
- 1989-01-05 DE DE68928631T patent/DE68928631T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-06 PT PT89401A patent/PT89401B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 NO NO890075A patent/NO177265C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 DK DK198900051A patent/DK174948B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 RU SU894613475A patent/RU1814646C/ru active
- 1989-01-06 FI FI890070A patent/FI99012C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 AU AU27771/89A patent/AU617736B2/en not_active Expired
- 1989-01-06 IL IL88900A patent/IL88900A0/xx unknown
- 1989-01-09 IE IE960772A patent/IE82833B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 IE IE4589A patent/IE81569B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-27 RU SU925010637A patent/RU2017733C1/ru active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00636P patent/HU211317A9/hu unknown
-
1997
- 1997-07-09 GR GR970401708T patent/GR3024053T3/el unknown
-
1998
- 1998-07-29 LU LU90266C patent/LU90266I2/fr unknown
-
1999
- 1999-03-04 CY CY9900010A patent/CY2187B1/xx unknown
-
2004
- 2004-07-08 CY CY2004001C patent/CY2004001I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211317A9 (en) | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids | |
EP0253310B1 (en) | Angiotensin II receptor blocking imidazoles | |
EP0479903B1 (en) | Substituted imidazoles useful as angiotensin ii blockers | |
JP2568315B2 (ja) | 縮合環アリール置換イミダゾール | |
JP2892838B2 (ja) | アンジオテンシン▲ii▼受容体拮抗薬としてのイミダゾールカルボン酸のプロドラッグ | |
JPH03115268A (ja) | イミダゾリルアルケン酸 | |
JPH0529351B2 (hu) | ||
US5098920A (en) | 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders | |
EP0733366B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics | |
JPH06503334A (ja) | 左心室肥大の治療におけるアンジオテンシン2受容体拮抗剤の使用 | |
HU211674A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-39. igénypontokra vonatkozik. | |
JP3512793B2 (ja) | 糖尿病性腎症の治療におけるアンジオテンシン▲ii▼受容体拮抗剤の使用 | |
HU218201B (hu) | Eljárás angiotenzin II receptor blokkoló imidazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |