PT99392A

PT99392A - Processo para a preparacao de compostos imidazol-2-ona n-substituidos para o tratamento de perturbarcoes circulatorias

Info

Publication number: PT99392A
Application number: PT99392A
Authority: PT
Inventors: Robert E Manning; David B Reitz
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 1992-09-30
Also published as: CA2094390A1; AU8867291A; ATE137226T1; US5087634A; DE69119089T2; ES2086003T3; IE913814A1; EP0555331B1; EP0555331A1; WO1992007834A1; DK0555331T3; DE69119089D1; GR3019768T3; CA2094390C; PT99392B

Description

SUMÁRIO

em que me um; em que R1 é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo; n-foutllo, sec-butilo, isobutilo, Lerc-butilo, 4--metilbutilo, n~pentilo, neopentilo, fenilo, clorofenilo, tienil-fenilo, tieniletilp, benziio* fenetilo, ciclohexilo> ciclohèxil-metilo, ciclohexilet1lo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo, l-oxo~2-fenetilo, l-oxopropilo, l-oxobutilo, 1-oxopen-tilo e 2-hidtoxibutÍlo; em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, fluoro, cloro, monofiuorõmetilo, diflúorometilo, trifluorometilo, for-milo, carboxilo, dbmetoximetilo, '2 ' ' ' ·. .· , ": em ^Ue R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n~prapxlo, isopropilo, n-butilo:, sec-butilo, isobutilo, terc~butilo, n-*pen-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo,; benzilo, fenetilo, ciclohexi lo, ciciphexilmstilo, pròpiltio, butiltio e hidroxialquilo; em que cada um de R3, R4, R®, R6, R7, R3, R^ e R3^ é hidrogénio;

Q em que cada R é seíecclohàdo a partir de COOH e

ou um seu táutómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Estes compostos são particularmente úteis no tratamento e controlo da hipertensão e deficiência cardíacacongestiva. CAMPO DO INVENTÚ

Compostos não-peptídicos N-substituido imidazQl-2-ona são descritos para utilização no tratamento de perturbações tais como hipertensão e deficiência cardíaca congestiva. De particular interesse são os compostos antagonistas de angiotensina II fornecidos por imidazol-2-ona tendo uma porção bifenilmetilo ligada· a im átomo de azoto de imidazol-2-ona.

ANTECEDENTES DO INVENTO O sistema renina-angiotensina ê um doo mecanismos hormonais envolvidos na regulação da homeostase pressão/volume e na expressão de hipertensão. A áctivaçãò da cascata renina-an-giotensina começa çòm a secressão de renina do apàrelhò juxta-glomerular do rim e culmina naformação de angiotensina II, a espécie aetiva primária deste sistema. Este octapeptideo, angiotensina II, é , um agente vásóconstritor potente e também produz OUtros eleitos fisiológicos tais como a promoção da secressão da aldpsteronay.;';:a,:'prQmÕ$ão\:';d.9··: sódio e retenção de fluido, a inibição da 'secrèssão de renina, aumento da actividade do sistema: nervoso simpático, ò aumento da secressão de vasopressina, o causar do

efeito inotrópico cardíaco positivo e modulação de outros sistemas hormonais. ^.,/:,;;'¢studos^^ipr:éyi:os' KOGtraram que antagonizando a angio-terisina XI tnos seus receptores é uma método viável para a inibição do sistema renina-angiotensina, dado o principal papei deste :.. oetapeptídeQ a qual regula as acções do; sistema renina-angiotensina através da interacção com vários tecidos receptores. Existem vários antagonistas da angiotensina II, muitos dos quais são de natureza peptídica, Tais compostos peptídicos são de utilização limitada devido a sua falta de biodisponibilidade oral ou a sua curta duração de acção. Também, os antagonistas de angiotensina II comercialmente disponíveis (por exemplo, Sarala-sin) têm uma actividade antagonista residual significativa a qual adicionalmente limita a sua aplicação terapêutica. São conhecidos compostos não peptídicos com propriedades antagonistas de angiotensina II. Por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-n-butil-4-cloro-l-(2-clorobenzil)imidazol-5~acético tem actividade antagonista de angiotensina II competitiva específica como se vê nas séries de experiências de ligação, ensaios funcionais e:testes in vitro fP.C. Wong et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. . 247 (1). 1-7 (1988)] . Também, o sal de sódio dc ácido 21butil-4-cloro-1-(2-nitrobenz il) imidazòl-S-ãçéfcico tem activida-de antagonista angiotensina II competitiva espécíficá como se vê na série de experiências de ligação, ensaios funcionais e testes in vivo [A.Tv Ghiu et al, European J. Pharmacol. . 157, 31-21 (1988) ]. Tem sido demonstrado que uma família de derivados l-bênziIÍmÍdazol-5-acetato têm propriedades antagonistas de angiotensina II competitivas [A.T. Chiu et al, J. Pharmacol- Exo. Ther.. 250 (3), 867-874 (1989)). A patente U.S. No 4,816,463 de Blankey et al descreve uma família de derivados 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidázo(4,5-c) -tetrahidro-piridina úteis como ahtihiper-

tensivos, alguns dós quais se referem por antagonizar a ligação angiotensina n rotulada para a preparação do receptor adrenal da ratazana e deste modo causa uma diminuição significativa na pressão sanguínea arterial média em ratazanas hipertènsivas conscientes, EP No. 253,310, publicado a 20 de Janeiro 1988, descreve uma série de compostos imidazoles aralquilo, incluindo em particular uma família imidazoles substituídos com bifenil-metilo, como antagonista relàtivamente ao receptor da angiotensina II. EP No. 323,841 publicada a 12 de Julho 1989 descreve quatro classes de antagonistas da angiotensina II, nomeadamente, bifenilmetilpirroles> bifenilmetilpirazoles, bifènilmétil^l,2,3--triazoles e bifennilmetil 4-substituído-4H-l,2,4-triazples, incluindo o composto: 3,5-dibutil~4-[(2' -carboxibifenil-4-il)-xnetil]-4H-1,2,4-triazolè. Ά Patente U.S. No. 4,880,804 de Carini et al descreve uma família de compostos bifenilmetilbenzimidazole como bloqueadores de receptores da angiotensina II para o tratamento da hipertensão e deficiência cardíaca congestiva.

Existem várias famílias de;compostos conhecidòs tendo um ou dois :substituintes oxo num anel triazole. Por exemplo, a Patente da: Alemanha da Leste No 160,447 publicada a 3 de Agosto 1983 descreve uma família da compostos; 1,2,4-triazolin-5-ona especificamcnte 2,4-dihiâro-4,5-bis(fenilmetil) -3H-1,2,4-triâ2ól--3-ona, para utilização :como harbicidá· A; Patente Belga No. 806,146 publicada a 16 de Outubro 1972 decsreye uma família de compostos triazolinona, incluindo o composto (3-(4-m-clorbfenil--l-piperazinil)^propil)3,4-ãietil-l,2,4-triazolin^5^-ona, tendo actxvidades tranquilizante, hipotehsivá e analgêsica. A Patente Belga No. 631,842 publicada a 28 de Fevereiro 1963 descreve uma família dc 1,2,4“tria3olonas tendo actividadss hipnóticas, tranquil·izahteè; narcóticas, sedativas e analgésicas, as quais incluem; uma classe de compostos 4-N-aralquil“-12,4-triazol-5-ona. EP #7,180 publicada a : 15 dê:Juhho 1978 descreve uma família de

7-

çompostos : Í,2"dissubstituídO-4-alquil~l, 2,4“triazolxdiM~3,5” -diòna tendo uma larga variedade de actividâdés, tais como aetividades antiúlcera, broncodilatadora, antifertilizadora e cardiovasculares relacionadas as quais incluem aetividades anti~ hipértensivas, inibição de agregação de plaquetas e actividade nos músculos lisos. EP #283>3i0 publicado a 18 de Março 1987 descreve uma família de derivados N^-diarilmetil-Nn-aiainoalquil-"*diaza~heterociclicos para tratamento de doenças vascular cerebrais s. isquémia e para protecção contra anoxia.

DESCRICAO DO INVENTO

Uma classe de compostos N-substituído bifenilalquilo imidazoÍ-2-òna úteis no tratamento de perturbações circulatórias, parfcicularwontc pçrtUrbaç&oc cardiqvaopulares/ é definido pela fórmula I:

em que m é um número selecciõnado a partir de um até quatro, i^ inclusiye;·- em que R1 ê seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, háloalquilc), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, aralcpii— lo, arllo, arbllo, alcoxialquilo, alqúilcarbonilo, alquilcarbo-nilãlquilo, cicloalquilcafbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxicarbo-nllo, alquenilo, cicloalquenilo, aralcoxicarbonilq, alquinilo,

alquiltiocarbòhilo, alquiltlotiocarboniio, ariltiocarbonilo, ariltiotiocarbonilo, aralquiltiocarbonilo, :aiquIÍtiòçarbòniÍo, alquilsulfinilo, alquilsulfanilo, aralquilsulfinilo, aralquilsul-fonilo, arllsuifinilo, arilsulfnni 1 r>, heteroarilo e heteroarilal-quilo tendo um ou mais átomos de aneX seleccionados a partir de átomos de oxigénio,' enxofre e azoto, e radicais amido de fórmuia i “GN ;: :·':ν: " 13 ' R .... em que X é um átomo de oxigénio ou átcmo de enxofre; ....... 22 13 -···,·· · .. . em que cada um de R e R é mdependenteménte seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquiXo, ciario, amino, monoalquilamino, diaIquilamino, hidroxialquilo, oicloalquilalqui-lo, alcoxialquilo, aralquilo e anlo, e em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico tendo de cinco até sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical· amido e cujo grupo'heterocíclico pode conter adicional-mente um ou mais hetero átomos como membros do anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode: ser saturado pU ;parciaÍmente insaturado; em que cada um de R e R tomados em eorijunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo: cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do 'referido radical amido ecujd grupo heterocíclico aromático pode conter : a&íciònâlmente um ou mais ... átomos de; azoto;.. R° e R2 em que cada um dé ta a partir de ...... 11 . até R 6 seleccionado índepôndontemen-, alquile, hidroxialquilo, formilo, haXo, haloalquilo, ciclpalguilo, cicloalquilalquilo, cicloalquil-haloalquiig,; cicloalquilçarbpnilo, alcoxi, aralquilo,

aralquilhalòalquilOf aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquiià, aiquiicarbonilo, aiquiicarboniiaiquilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carbqxilq, carboxialquilo, alquiicarboniloxi, alquilcarbo-niloxialquilo, alcoxiearbonilalquilo,- aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquil-tio, alquiItiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiòcarboniltio, aiquiltioLiocarbonilo, alquiltiotiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocárbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarbo-niloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarbo-niltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarfooniltio, aralquiltioearboniloxi, aralquiltiocarboniltio, alquiltiocarbo-niloy aralquiltiocarboniltio, mercapto,alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ffcalimidoalquilo, hefceroarilo, hotero— ariloalquilo, cicloheteroalquilo, cieloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que - cada um dos «referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio,;: enxofre e azoto, e em que cada um de R e R até R pode ser adicionalmente sèleccionado independentemente a partir de radi cais amimo e amido de £órmulâ ,14

-(cH2)-n; N R /

X R 16 X Í1

•(GH2)-n NC-R 18

;-;(GH2) -nCN IO <·“ ; v 17 R r20^ ^21 X 1 V «I ' ; :N- n , -(CH2)-nOCN - N' 22 ,23 R

R 19

R25 X 26 (CH,)- N - C OR'

M JV 24 10-

em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em .que-'cada n é um número independentemente selecciòhàdq a partir de acro até ceie, inclusive;λ em que cada R14 até R26 é independentemente seleccionadoa partir de hidrogénio, alquilo, cicioalquilo, ciano, amino, monoalquíl-amino, dialquilamihp, hidroxÍálqúilc>> cicloalquilalquilo, alcoxi- aiquilo, aralquilo e arilo, e em que r14 e R15 tomados em conjun- 15 17 1» 19 to, R e R tomados em conjunto, R e R tomados em conjunto, 21 22 . 23 24 . " R e R tomados em onngunto: e R q : R tomados em conjunto podem cada um formar : um grupo heterocíclico tendo cíncoasete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico pode adiciqnalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel selecciona- dos a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que Ra e R·1 tomados em conjunto, Rx e R tomados em conjunto, 21 22 . 23 "'24''· . R e R tomados em conjunto e R e R tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicio- nalmente conter um ou. mais átomos de asóto adicionais; e em que cada um ide R° e R3 até pode ser adicionalmente independentemehtè seleccionado a partir de porções hidroxi e porçõès acídicas de fórmula -Y A - ..... n em que n é um número seleccionado desde zcrovàtc trêó, inclusiyé, e em que A é um grupo acldico seleccionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e osderivados deamida, éster e sais das referidas porções acídicas,

em que Y

é um grupo espaçador independentemente seleceionado a partir de um ou mais de alquilo, cicioalquilo, lo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto eenxofre; 0 2 ζ e em que qualquer um dos anteriores Rw até Et , :grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialguilo, haloalquilo, halo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicioalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalquenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralcOxicarbonilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbo-nilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfònilò, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de azoto, enxofre e azpto, e radicais de amino e amido de fórmula:

X R2 X -C-H‘ /\

R 29

rNC-R 30 em que X é átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada um 27 3 V · · t de R até Ré independentemente seleceionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicioalquilo, ciçloalquilalquiío, aralquilo, arilo, DR32 e ;; λ,,' -12-

33

R ^Ní.i. V 3d em que D é selecciònãdo a partir de átomo de oxigénioe átomo de enxofre e R é seleecionado a partir de hidrogénio, alquilo, cic1oalqui1d> cicloa cm que cada um de R dentemente seleecionado a partir de hidrogénio, alquilo, ciclo-alquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilb e arilo, e em que cada um de R27, R23, R29, R30, R31, R33 e R34 é indepen-dentemente seleecionado a partir de radicais de amino c amido da fórmula 27

Iquilalquilo, aralquilb e arilo;

R 28 R29, R30, R21; 33 34 R e ' e zndepen- R35 X R37 X / " / -CN e -NC-R' V‘ Vs À4 0 em que X é um átomo de oxigénio ou átomo em que , „35 caaa um de R , R36, R37 v *33, R 39 3.9: ' An . - e R e índependente- mente seleecionado a partir de hidrogénio/;alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilalguilo, alcoxialquilo, halo- alqulisulfinilo, haloalquilsulfónilo, aralquilo e arilo, e em que no 20 30 cada um de R e R: tomados em conjunto e cada um de R e

R 31 tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo dé azoto do referido radical amino ou amido, cujo grupo heterocíclico pode conter adicionaImente um ou mais hetero átomos como membros de 13-

anel seleccionados: a partir- da átomos de oxigénio, azoto a en^òfre“èveu30v grupo heterocíclicó pode ser saturado ou parcial- 28 29 mente insaturado; em que cada um de R e R tomados em conjunto e cada um de R3 3 evR34 tomados em conjunto podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membro de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical: ámino: ou amido e cujo grupo heterociclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais átomos de azoto adicionais; ou um seu tautómerc ou um seu sal farmaceuticamentô aceitável;

Compostos de Fórmula I serão úteis no tratamento de uma variedade de perturbações circulatórias, incluindo perturbações cardiovasculares, tais como hipertensão, deficiência cardíaca: congestiva earterioesclerose, e para tratar outras perturbações tais como glaucoma, Estes compostos também podem ser úteis como terapias adjuntivas. Por exemplo, compostos de Fórmula I podom ser utilizados em combinação com outras drogas, tais como um diurético, para tratar a hipertensão. Também, os compostos de fórmula I podem ser utilizados em conjunto com certos processos cirúrgicos. Por exemplo, estes compostos podem ser utilizados para evitar re-estenose post-angioplastia. compostos de Fórmula x são terapeuticamente efectivos notratamento de perturbações cardiovasculares actuando como antagonistas para, ou bloqueadores de, receptores da angiotensina II (AII). Compostos de Fórmula I podem ser terapeuticamente efectivos no tratamento nas perturba-* ções circulatórias e cardiovasculares anteriormente mencionadas ou podem ser percursoras para, ou prodrogas de, compostos terapeuticamente efectivos. A frase "grupo acídico seleccionado por conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico", coroo utilizada para definir a porção -YnA, destina-se a abranger o grupo químico que, quando ligado a qualquer uma das posições de R° e R3 até R11 de Fórmula I, confere um carácter acldico ao composto de Fórmula I, "Carácter ácídico" significa eàpáolddde de fornecer protões; isto é, a capacidade do composto de Fórmula I — de ser íxm dador de protão na presença de uma substância receptora de protões tal como a água.: Típicamente, o grupo acidico deve ser seleccionado protões tal que o produto composto por ter capacidade dadora de de Fórmula I tem um pKa numa gama desde cerca de um até cerca de doze. Mais tipicamente, o composto Fórmula I deve tefc gama de cerca de dois até cerca de sete. Um exemplo de um grupo acidico contendo pelo menos um átomo de hidrogénio acldico é um grupo carboxílico (~COOH) . Onde n é zero e A é -COOH, na porção -Y A, tal grupo carboxílico deve estar ligado directamente a uma ,,.:,,,:.0 : 3....... 11 das posições R e R até R . O composto Fórmula I pode ter uma ..... ,„ .·...... ..... : ;.;_ , ' 3 1-1 ... porção ~YnA ligada a uma das posiçoes R ate R , ou pode ter uma pluralidade de tais porções Y A ligadas a mais de uma das posi- 0 3 11 n „ :,v ...... ...... çõee R e R até R , até ao máximo d© dez de tais porções Y^Av bioisósteres acídicos são descritos seguidamente

Existem muitos exemplos de grupos acídicos diferentes de grupo carboxílico, seleccionado por conter pelo menos um átomo de hidrogénio acidico. Tais outros grupos acídicos podem ser referidos colectivamente como "bioisósteres acídicos’1. Exemplos ficos de tais

Nos compostos ... _0 posiçoes R , de Fórmula I que têm a porção Y^A ligada a uma das R5, R®, R® e R® seria de esperar que tivessem propriedades preferidas, enquanto que a ligação em R ou R seria mais

Uma classe preferdia de compostos consiste nos compostos de Formula l em que jn é um; em que R1 é rindêpendentemente seleccionado a partir de alquilo, hidròxialquilo, haloalquilo, oicloalquilo, oi clòalquila àralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilO/ alquilcarbonilo, a Iquilcarbon i lo y cicia lqui la Iqu i 1 car boni 1 o, ai álcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, lquilo, ciclo- -15- -15-

ciclàlquinllo:, alquiltiocarbonilof ariltiocarbonilo, ariltiotio-carbonilo, aralquiltíocarbo.nilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfo-nilo, arilsulfonllo, heteroarilo e heteroarila1quilo tendo um ou mais átomos de anol eelaccionados a partir de átoaiós de oxigénio, azoto e enxofre, e radicais de amidode fórmula x r " / em qu© X ê um átomo de oxigénio ou étomo de enxofre; em que cada um de R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilò,i ciano, amino, monoalquí lamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal·^ ; quilo, alcoxialquilo, aralquilo earilo; . .5::...% ·. em que cada um de R e R e seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhalo-alquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhalo-alquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alqui1carbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carbo-xilo, carboxialquilo, alguilcarboniloxi, alquilcarboniloxialqui-lo, alcoxicarbonilalguilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcar-boniloxialquilo, ^ mercaptotiocarbonilb, mér- captoaiquilo, alcoxicàrboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquilfciocarbonilòkl, alquiltiòcarboniltio, alquiltxotiocarboni-lo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, aril-carboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotio-carbphilo, ariltiotiocarboniltior aralquiltio,

-16—

àralquiltidçârbonilo, arálquilcarbòhiltio, aralquiltiocarboni-loxi, aralqulltlocarborviltio, alquiltiocárbonilo, aralquiltiocar-bonlitióy mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquil-sulfinilo, aralquilsulfonilo» árilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilovi ciciqbeteroalquilalquilo e:ciclohetéroalquil-carbonilalqnilo èm que cada um dosreferídos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais heteroãtomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R° e R2 até R11 pode ser adicionalmen te seleccionado independéntemehte a partir de radicais amino e amido de fórmula

R 14 <CH2>-n N, X R " / 16

X

> -(CH2>-nCN

R 15

\ R 17 2)"n f~R R19 18

R20X

R 21 23

25..... R X

(CK2)-nN- C /

N , -<CH?:)- OCN ;- e ... ·.· : Λ . . XV22 a_24 R R - (GH2) -jlí - C OR· 26 em que X é um: átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada n é um número independententente séléccionadd desde zero até;seis, inclusivê;-em que:cada R14 até;R2 S é independentementeseleccionado a partir de hidrògehio, alquilo, ciclòalqúilo, ciahò, ámino, monoalquil-anino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilò, alcoxi-alquilo, aralquilo e arilo,

3 11 ..... ..... e em que cada um de R ate R e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquiloy hldroxialquila, halo, haloalquilo, Gicloalquilo, cicloalquxlalquxip, alcoxi, aralqui-lo,arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcar-bonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo* alquinilo> cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alquiltiocarbòhilo, alquilcarboniltio, alquiltiocar-boniloxi, alguiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltio-tiocarbonilo, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarbo-niltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo e arilsulfonilo, e radicais de amino e amido de fórmula.·. ::.--.

R 14 /

(CH2)-n N

R 15

X R " / , -<CH )- CK\ R 16 X »*

' "íCH2)-n ?C-R 18 17

R 19 em que x ê um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; “ R», S16 :1'7·' 18 19.....^ R , R ; e R é índopondontemcntc em que cada R seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicl cianoy hidroxialquilp, cicloalquilalquilo, alcoxialquil quilo e ariio; qalquilo, o, aral- e em :que cada pã de R° e até K11 pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas de fórmula

“YA n

eiu que π ê um núníèro séleccionado desdé. iero até três, inclusivé; em que A é um grupo -acídico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, é èin que o referido acídico é seleccionado de modo a conter peloaenos um grupo átomo hidrogénio acídico, e os derivados de amida, éster e sais das referidas porções acídicas; . em que Y é um grupo espacial independenfcemente seleccionado a aprtir de um ou mais de alquilo, cieloalquilo, cieloalquÍ.laIqui-lo, alquenilo, alquiniio, arilo, aralquilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; Λ ÍV ' e em que qualquer um dos anteriores R até R , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode per cubotituído por um oú mais grupos independentemente seleccionados a partir de hidroxi, oxialquilo, halo, haloalquilo, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidr oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, nitro, alquilsulfonilo, mercap tocar boni lo, alqui.1-e amido de fórmula alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, tio e alguiltiocarbonilo, e radicais amino ciano, X »8 -C-R' 27 -N R28 ... : χ II e ~NC~ 29 1 31 R R 30 em que X é átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada um independentemente seleccionado a partir de

de R 27 até „31 -R e hidrogénio, alquilo, eicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR32 e

R33

/ - --N em que D é seleccionadÕ C partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre e R32 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicioalquilo> cicloalquiiaíquilò, aralquilo e arilo; em que cada um de R27, R28, R29, R38, R31, R33 e R34 é independenteraente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi-alquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsu1-finilo, haloalquilsulfoniio, aralquilo e arilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos mais preferidos comsiste nos compostos de Fórmula I em que m é um, em que R3 ê seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo/ aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, aiquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo> cicloalguenilo, alquinilo, cicloalquinilo, aiquilsul-fonilo, aralquilsulfonilo> arilsulfonilo, heteroarilo e hetero-arilalquilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e radicais amido de fórmula

X

R 12

-CN

R 13

12 " ' 13 ..... em que cada um de R e R ê independentemente selècciõhado a partir cicioaiquiio, piando amino, mònoalquilàmindV dialquilamino, hidroxialquilo, alquilo, alcoxialquilo, aralquilo s arilo; 0 ...... 2 ........ - - li em que cada um de R e R é seleccipnadp independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilO, cicloalquilhalo- alquilo, cicloalquilcarbonilu, aluoxi, aralquilo, aralquillialo- alquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi> alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, : carbo- xilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, áralquilcarbonil-oxialquilo, alquiltio, cicloalquilfcio, cicloalquilalquiltio, ariltio, aralquiltio, aralquilcarboniltio, mercapto, alquilsulfi-nilo, alquilsulfonilo, aralquilsulf inilo:, . aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroanlo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilo, ciclohetero-álquilalquilo e ciçloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicioheteroalquilo tom um ou ma is hotoroátoxnos de anel eeleccionados a partir de

I , ..... ........... o a

átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R e R até Rx pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir: de radicais amino e amido de fórmula «çjl H X R16 X 7 " / (cV“n R15 -<CH2>-nCN. V7 Í19 26 r20x

R 21

(cH2)”nN" C

X R / !í / N , -(CK )-nOGN

V

R 22 \ 23

25 RZ3 X -(CH_>- N - C OR 2' n

R 24 em que X ê seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou Stcmo de enxofre; em: que : cada n é um número independentemente seleccionado desde 2ero até seis, inclusive; em que: cada R^ até R26 é independentemente seleccionado a partir dc hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, mohoalquil-amino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloaIquilalqui lo, alcoxi-alquilo, aralquilo e arilo, -'3'·' ir '. ...... .......... .......... e em que cada um de R até R e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, áriloxi, aralcoxi, alcoxialguilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbo-nilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carbo-xilo, alquilcarboniloxi, mercaptocàrbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, mercapto, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo e arilsulfonilo, e radicais amino e amido de fórmula R / 14

R 15 ; X s16,;-(οΗ2»-η« , „17

X

2)»n NC-R 18 i „14 „15 „16 „17 „18 „ „19 . em que cada R , R , R , R , R e R e seleccionado a partir déhidrogénio, alquilo, cicloalquilo,

-7.7.- ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilálquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; e em que cada um de R° eR3 até R11 pode ser adielonalmente independentemente selecciónádo a partir:de porções acídicas de fórmula ‘

*Y„A n em que n é um número seleccionado desde zero até três, inclusivé; em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e bioisosteres de ácido carboxílico seleccionado a partir de

H

-OH, ~SH, -NR 35 W .....11 . ·, -C-WH, -S-WH, W H -S-WH, -R-WH, IIw à36

w lí -P“NH © I 37 R W . ... -P-WH j Og WRJa em que cada W é independentemente seleccionado a partir de átomo , . -39- - de oxigénio, átomo de enxofre e NR ; ,35 ,36 ..37 τβ y λ.......... ..... R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsuifo- nilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo. cicloalquilalquilo ,35 „36 / 37 30 :: R e R pode ser arilo e aralquilo; em que cada um de Rr“, R adicionalmente seleccionado indepemdentemente a partir de radical amino de fórmula

R 40

-N \

R 41 40 41 em que cada um de R : e R e seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cj haloalquilo, cicloalquilaiqui lo., alcoxialqu ilo, aralquilo e arilo* ê em quÊ: R40 e R4 tomados em conjunto podem formar am grupo hetérocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, cujo grupo heterocícli-co pode adicionaImante conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; 40 41 . em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e cujo grupo heterpcí-clico aromático pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; em que cada um de RJ c R- pode mor adicionalmcntc cclcccionado independentemente a partir de hidroxi, alcoxi, alquiltio, aril-oxi, ariltio, aralquiltio e aralcoxi; e os derivados dè amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos; em que o referido bicisõstere do ácido carbõxilico pode ser adicionalmente seleccionado a partir de grupos àóldlcòá heterqcí-elicos consistindo exn anéis heterocíclicos de quatro a cerca de nove membros de anel, cuj o anel um hetero átomo seleccionado a heterociclico contém pelo menos partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, cujo anel· heterociclico pode: ser saturado, complétamente insaturado ou párcialmente insaturado, e cujo anel heterociclico pode estar ligado numa única posição seleccionada a partir de R até R ou pode estar ligada em quaisquer duas , 3 li posições adjacentes selecçionadas a partir de R ate R como para se formar um sistema dé anel fundido com um dos anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y é um grupo espaçadorindependentemente seleccionado a partir de: um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqui“ lo, alquenilo, arilo e aralquilo; ....... q 26 35

e em que qualquer um dos anteriores : grupos R até R^ eRJ até AT R , Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou maisgruposindependentemente seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, halo, oxo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alooxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, alquiísulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, mercapto-carbonilo, alquiltio e alquiltiocarbonilo, e radicais amido de fórmula

X n -C-R 27

-N

R 28 /Λ R' 29 X ··»»·· -NC-Ri31 30 em que X é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre; ..... ......... 27 ..... ...... em que R é seleciconado a partir de hidrogénio, alquilo, . .. ..... ,·. „ ..... 3 2 ·:· cxcloalquxlo, cxcloalquxlalquxlò, aralquxlo, arilo e DR e R33 /

-N 34 R em que Dê seleccionado a .partir de átomo de ...oxigénio e átomo enxofre; -32 , em que R e de . v. seleccionado a partir de hidrogénio, cloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; i pads nin rio R27 t28 R2^ u31 t>33 « t>3^ á 27 28 em que cada um deR , R, seleccionado a partir dentemente R e R~ * é de hidrogénio, alquilo, indepen- alquilo, “25

cicloãlquilp> ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcóxicarbpnilq, carboxilo, haloalquilsulfinilo, Kaloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; ou um seu tautâraerò ou uia seu sal faraaceuticauiente aceitável.

Uma classe de composto ainda mais preferida consite;nos compostos de Fórmula X ea que mé um; em que R^ é sèleccionado a partir da alquilo, hidroxialquilo, j haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, cicíoalquilcarbonilo, 'ciclalquilalquilcarfoonilo,: aralquilcarbonilo, alquenilo, ciclo-alquenilo, alquinilo, mercaptocarbonilo, alquilsulfonilo, arai— quilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilalquilo e radicais amido de fórmula v. -·Ά 12 13 . em que cada um de R e R é rndependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, bidroxialcfuilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; n 2 . ,....... em que cada um de R e R ê seleccionado mdependentemente a partir de hidfpgénio,alquilo,^ hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, ciclqalquilalquilo, cicloalquilhalo-alquilo, cicloalquilcarbonilo; aleoxi, aralquilo, aralqnilhalo-alquilo, arilo, aroilo, ^riloxi, ariloxiaiquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloãlqUinilo, ciano, nitro, carboxilo, çarboxialqui-lo, alqui 3 carbonilõxi > alquilcarbonilaxiaXquilo, alcoxicarbonil-alquilo, aralçpxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxiaiguilo, mercaptocarbonilo,mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alqulltío, cicloalguiltí o, cicloalquilalquiltio, arilfcio, aralquilfciéb mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsu1finilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimidò, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, ciclohetero-alquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbo-nilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo hetero-arilo e cicloheteroalquiio tem um ou mais hetero ;átomos: :<3e anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofro c azoto, e em que cada um de R até R pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de radicais amino e - amido de fórmula

R14 X R16 X 18 j id j .

-<CV-n Νχ '^í·^ -”(°η2)-π°Ν , ~(cH2)-n f-R V5 V7 R19

R20X

R 21

•(CH2>“nN‘ C X R " / 23

N

•CC^-nGCN

R 22

V 24

K <CH2>-nN 75

« C OR 26 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou átomo dé enxofre; . em que cada n é um número independentemente seleccionado -desde zero até seis, inclusive; em que cada R14 até R26 é de hidrogénio, alquilo, cl amino, alquilo, aralquilo é arilo, seleccionado a partir ciano, amino, monõalqúil-ilo, cicloalquilalquilo, aicoxi- : 3-:':· ί ΤΙ ..... e cm que cada um de R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi,aralquilo, arílo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbo— nilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carbo-xilo, alquiltiq, aralquiltio e mercapto; 03 li . , © em que cada um de R e R até R pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas de fórmula

-Y„A n.. em que n é um número seleccionado desde zero até três, inclusivé; em que A é seleccionado à partir de um ácido carboxílico e bioisosteres de ácido carboxílico seleccionado a partir de

H W w w 1 35 -SH, -NR , .....11' . li OH, -C-WH, -S-WH, -S-WH, 11 W e -P-WH 1 38 WR em que cada W é independentemente seleccionado a partir de átomo 39 . de oxigénio, átomo de enxofre e-NR; em que cada um de R , R e R é independèntemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfoni-lo, haloalquilearbunxlo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e aralquilo; 3539 % . em que cada um de R e R pode ser adicionaimente seleccionado fórmula indepemdentemente a partir deradical amino dè

em que ceda um de R40 e R4* é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicioalquilo, hidroxialquilo, haloalquilq, cicloalquilalquiío, alcoxíaiquilo, aralquilo e e em: que R e R : tomados em conjunto podèm formar um grupo heteroclclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, cujo grupo heterocícli^ co pode adicionalmante conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átòmOs de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; ·:·::···· 40 ' AI . . .... : . em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heteroclclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo; de azoto do referido radical amino e cujo grupo ·.heterocí-clico aromático pode adicionalmante conter um ou mais hetero átomos como membros: de anel seleccionados a partir de ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre; e os derivadosde amida, éster e sais dos referidos grupos acldicos; em que os referidos bioisostéres do ácido carboxíHcp podem adicionalmente ser seleccionados a partir de grupos:: acldicos heterociclicos consistindo em anéis heteroeíclicos de quatro a cerca de nove membro o do anel/ cujo anel heteroclclico contém pelo menos um hetero átomo seleccionadoa partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, cujo anel heteroclclico ppdè ser saturado,: completamente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heteroclclico pode estar ligado numa ; finica posição • ' ·:····" v - · ·· 3·· · VI . ....... seleccionada a partir de R até R ou pode estar: ligada em 29*“

quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R li. até St como para se formar um sistema de anel fundxdo com um dos anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de anida. éster e .sais dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquiio, cicloalquilalqui-lo, alquenilo, arilo e aralquilo; 0 26 em que cada um de R até R ,

R35 e R38 até R41, Y e A podem ser independentemente substituídos em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, hidroxi, halo, oxo, haloalquilo, alquilearbonilo, cianó, nitro, alquilsul-foniio, haloalquilsuifonilo, arilo, aralquilo, aicoxi, ariloxi e aralcoxi; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceutieamente aceitável.

Uma classe de compostos altamente preferida dentro da Fórmula I consiste nos compostos em que m é Um; 1 ..... ....... · ·> t em que R é seleccionado a partir de alquilo, lndroxialquilo, haloalquilo, cicloalquiio, cicloalquilalquiloy' aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilearbonilo, ciclqalquilcarÍbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquiicarbonilo, alquenilo, alquini-lo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilalquilo e radicais amido de fórmula v

X n . -CN .12

R 13

a partir de hidrogénio» alquilo, cieloalquilo, ciano, amino, Mdróxialquilo,; alcoxialguilo,:^ fenalquildj e fenilo;

partir da hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquílo, cicloalquilhalo-alquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhalo-alquilo, arilo, benzoilo, fenóxi, fenoxialquilo, fcnalquiloxi, feniltio, £enalquiItio, aralcoxi, alcoxialquflo,:alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcar-boniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arálcoxiearbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalguil-tio, ftaliraido, ftaliraidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalqui-lo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo e ciclohetero-alquilcarbonilalquilo em que cada ura dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, é n ' 2 11 em que cada um de R e R até R pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido de fórmula

i " (GH2)~nN- C

i J ... - e -(CH^)-^N - C OR26

R25 X

em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada n é um número independentemente seleccionado desde zero até: seisinclusivé; em que cada R^ até R^ é independentomentc seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilb, eiano, àminp, hidrqxia-IqUilp, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo, ''"''3...... 11 . : . e em que cada iim de R até R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, hàloálqúilo, cicloalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenaíquiloxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxi-càrbpnilò, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, e mercapto; e em que cada um de R° e R3 até R11 pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acidiças de fórmula.

'YnA em que n é úm número seleccionado desde zero até dois, inclusivé; em que Λ é seleccionado : a partir de um: ácido carboxliico e bioisosteres de ácido carboxllico seleccionado a partir de

H ,35 WI, w J?

-OH, -SH, “NR , -C-WH, -S-WH, -S-WH, e . »0.' ' ' ..:··. W

w . :» ...i 3« WR 32-

èm que cada W é mdependentementa seleccionado a partir de átomo ...... ........3'Q ' : de oxigénio, átomo ds enxofre s KR .35 r R^S e R?S é independéntemente seieccioriaão haloalquilsulfoni- lo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo, e benzilo; 3 5 39 em que cada um de R e R pode ser adicionalmente seleccionado indeperadonfccmcnte a partir ds radical amíno de fórmula R40 em que cada um de R a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, /

-N 41 R 4.n : 4 em que eada um de R e R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, benzilo e fenilo; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos; em que os referidos bioisosteres do ácido carboxilico podem adicionalmente ser seleccionados a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em anéis heterocíclicosde quatro a cerca de nove membros de anel, cujo anel contém pelo menos um hetero átomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, cujo anel heterocíclico pode ser saturado, coropletamente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição seleccionada a .. . .. Λ ...... ...................... partir de R até R ou pode estar ligada èm quaisquer duas posiçoes adjacentes seleccionadas ,11 a partir de R até R ~ como para se formar um sistema de anel condensado com um dos anéis fenilo ide fórmula I; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos heterocíclicos;

em que Y é um grupo éspaçador independehtémentô seleccionado a partir de m ou jais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquiialqui-lo, alquenilo, fenilP, fenalquilo, e aralquilo; em que cada um de R° até R26, R35 e R38 até R41, Y e A podem ser independentemente substituídos em qualquer posição substituível por um ou atais grupos soleccionadoo a partir de alquilo, ciclo-ãlquilo, ciclóâlquilalquilo, hidroxi, halo, oxo, haloalquilo, alcPxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, halõâlguilsulfò-nilo, arilo, aralquilo, alcoxi, arilpxi e aralçoxi;

I ou um seu tautõmero ou um seu sal farmaceuticaxnente aceitável.

Uma classe destes compostos de Fórmula í ainda mais altamente preferida em que m é um; em que R1 é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, benzoilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo,alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbo-nilo, alquenilo, alquinilo, e heteroarilalquilp:; tendo um ou ma is átomos de anel seleccionados a partir de átomos de: oxigénio, enxofre e azoto; 0 2 , em que cada um de R e R é seleccionado indepéhdéntemente a .partir de hidrogénio, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo^ cicloalquilhaloalquilo, cicioalquilcarbonilo, alcnyi, aralquilo, aralquilhaioalquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalquiipxi, feniitio, fenalquiltip, aralçoxi, alcoxialquilo, àçetilo, alcoxicarbónilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarbonilo, alquil-carboniloxi, mercaptoalquilo, mércaptocarbonilO, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, . alcoxicarbonilalqui-lo, aralçoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, ftalimi-do/ ftalirnidoalquiio, ímidazcalquilo, tetrazole, tetrazolealqui-lo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, e radicais amino e amida de fórmula

R20X

{gh2}C

- N R‘ 22

X R(cH2)-n°c/ R

R25 X

(°Η2)-ηΝ ~ C

OR 26 24 R14 X R16 X 1 " / H (°Η2)-η H , -(CH2)»nCN , -(CH2)-n NC-R V5 R19 18

R 21 23 em que X é seleccionado a partir de :um átomo de oxigénio e átomo de enxofre; ... ....... ...... ejB que cada n é um número independentemente seleccionado desde zero até seis, inclusive; em que cada R14 até R26 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquiio, clano, amino, hidroxialgui-lo, alcoxialquílo;::fenalquilo e fenilo, e em que cada um de R ate R e índependentemente seleccionado a partir.de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, fenilo, benzoilo, fenoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, e mercapto; e em que cada um ihdependenteméhte de R^ e R— até R1^ pode sér adicional-mente seleccionado a partir de porções acldicas

consistindo de CO^H , co2ch3, SH.i ÇH, SH, 2h4sh, po3h2, uhso2cf3 NHSO_C-Fc, SO_H, 2 6 5' 3 CONHCF3, OH, CH2OHf CONHNH, C0NHNHS02CF3, CONHOCH* CONHOC„H_ & b C2H4OH, 0F03H2, 0S03H, / f

42 eia que cada um de R , a partir de H, Cl, CN, R43 e R44 é independentemente seleccionado

CHF N02, cf3 SO_CF, e SO_CcFc; Z J Z O O em que Z ê seleccionado a partir de 0, S, NR '45'' em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, CH_ C02G2H5' S02CH3 ,45 2, CH2F, co2ch3: e CH2 1 e CH C,HS?

e σε ésteres, aiaidas e sais das referidas porções acídicas; ou um seu tautõmero ou um seu sal farmaceuticaitiente aceitável. -37-

Uma classe de compostos de particular Interesse consiste nesses compostos de Fórmula I em que m é um; Λ - em que R é seléccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienilalquilo, bensilo, fcnotilo, ciclohexilo, ciclohexilméfcilo, eiclohexil-etilo, ciclohexanoilov l-axo-2-ciclohexiletilp, benzoilo, l-oxo--2-fenetilo, l-oxoetilo,.. 1-oxopropilo, l-oxobutilo, 1-oxopentxlo, 2~butenilo, 3-butenilo, 2-butinilo, 3~butinilo e 2-hidroxibutilo; em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, . isobutilo,: terc~ -butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, fenilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, carboxilo,formilo, CH^CH^CH^CH, sc3h7, CH2 sc4Hg, _: ch2s, ch3ch=ch, CH3CH2eH2eH=Cii, amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, CH2OH, CH2OCOCH3, CH2C1, CH2OCH3, CH20CH(CH3)2, cho, CH2C02H, CH(CH3)C02H, N-N a N n·'

H

i , -ch2°c°ch2ch2-^J -C02CH2y -CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -CH2-NHC02Q2H5 -CHLNHCO.

2 -\J -ch2nhco2ch3, -CH2NHC02C3H7' GH2NHÇ02-adamantilp, ~ch2nhcokhc2h5, CH2NHCONHC3H7, -CH2NHCONHC4H9, -CH2NHCONHCH(CH3)2, -CH2WHCONH{1-naftil) -CH2NHC02CH2 (CH3)2, "CH2NHC02C4H9í, -CH2NHG02-(1-naftil), -CH2NHGONHCH3, , CH2NSC0KH(i-adaraàntll), -38- -CH^CH^CO' Γ~~\ N Ο V· -CH2CH2CP-

, “Ch2ch2ch2co2h, -CH2CH2Ff -CH20G0NHCH3 , -CH2OCSNHCH3, -CH^NHCSOC^,

O

O -CH2CH2CH2F,:—CH^ONOg, “CH2-N,. , -CH2SH, -CH^Pr \0/

Cl, N02, CF3> CH20H, Br, F, I, 1-oxoetilo, l~oxoprppilo, 1-oxo-butilo,l~oxopentilo> dimetoximetilo, 1, l-dimetoxiprbpilo, 1.1- dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, ,l-oxo-2-feniletilo, 1— oxo-a-ciclohexilotilo, 1,l~difluoro-2-feniletilo/ laonofluoro- metilo, 1,l-difluoro“2“CÍclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo, 1.1- difluoro~3-ciclohexilpropilo,l, l-dimetoxibutilo, 1,1-difluo- roetilo,:‘d:,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo, ’bl, 1-difluoro-pentilo,. benzilo, 2-feniletilo, 1,1-difluoro-3-fenilpfòpÍIo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-foutenilo, 2- butenilo, 3-butenilo, l-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, difluorometilo, CO.^, SH, PO^, S03H, CONHNH2> C0NIINIIS02CF3, OH,

H

N—N H n*~n J ' N‘ 42 . e

42 43 ,...... em que cada um de R e R ê independentemente seleçcionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo/ metoxicarbonilo e trifluorometi1su1fòni1o; 2 . : : eíâ giie R ê seleceionado a partir de metilo,vetilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,sec-butilo, isobutilo,terç-butiIò,n-pen- tilo, isopehtilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, -39-

ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexíletlio, butiltio e hidroxialquilo; ...... ...... ·::...:···:·· 3 χχ em que cada um de R ate R ê hidrogénio com· a condição de que 5 . g 'g· -9...... ' ..... , pelo menos um dé R , R , R e R seja um grupo açídiço seleccio- nado a partir de C02H, SH, PO^, SC>3H, CONHNH2, C0NHNHS02CF3 / OH,

H:

N—N Η i

Ν'—N 1 ao...... 43: : em que cada um de R e R mdependentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, mefcoxicarbonilo e trifluoromatiIsulfonilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe :de compostos de mais particular interesse consiste nestes compostos de fórmula I em que m é um; em que Rx é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-me- tilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienilal- quilo, benzilo, fenetilo, cicloheXilò, ciclóhexilmetilo, ciclo- hexilefilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-cicÍohexiletilo, benzoilo, i-òxo-2-fenatilo, l-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, i-oxo- pentilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-butinilo, 3-butiniloe2~ -hidroxibutilo; em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, 4-metil-butllo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, l-oxoetilo, 1-0x0-propilo, 1-oxobutiio, l-oxopentilo, l-òxo-2-fehiietilo, l-oxo-2--ciclohexiletilo, 1,l~difluoro-2-fenilctilo, 1,1-di- %o .

fÍxíorò“2~ciclÕhéxxlefcilo, 2-ciclohexiletilo, 1,l~difluoro-3-ci-clòhèxilpropilo, fluor, cloro, monofluorometi1 o, difluorometilo, trifluorometilo, formllo, carboxilo,. dimetoximetilo, : :i, l-dimeto~ xibutilo, X,1-difluoroetilo, 1,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobu-tilo, 1,1-difluoropentilo, benzilo,· :2~fenilatilo, 1,1-difluoro-3--fenilpropilo, cielphexilxoetilo, ciciòhexiletllo, ciclohexanoiló, l-butenilo,Í 2—butehilo, 3-butenilo, 1—buLinilo, 2—butinilo, 3-butinilo, propiltio, butiltia, C02H, SH, PQ3H2, SC>3H, GONHNH^, CONHNHSO^ÇF^, OH,

em que cada: um: de R42 e R43 é independentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo; em que R e seleccxonado a partir de meti lo, etxlo, n-propilo, isòpjropilo, n—bufcilo, sec—butilo, isobutilo, tejrc—butilo, n—pen— tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo> fenetilo, ciclo-hexilo, ciclohexilmetilò, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidroxia1quilo; 3 ii ..... ém que cadaum de R até R é hidrogénio com a condição âe que ...... c -'6. 8.....9 ........ pelo menos um de R , R , R e R seja um grupo acidico seleccionado a partir de C02H, SH, P03H2, SC^H, GONHNH2, CONHNHSQ2CF3, OH,

x 42 43 ..... era que cada ura de R e R êindependentemente seleccionado a partir de clbrb> eiano, nitro, trifluorometilo, raetoxicârbonilo e trifluorometilsulfonilo; ou ura seu tautóraero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

Uma classe de compostos de ainda mais particular interesse consiste nestes compostos de Fórmula I em que m é um; · 1 -era que R e seleccionado a partir de xnetilo, etilo, n-^propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-foutilo, 4-me- tilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienil- alquilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilraetilo, ciclohexiletilo; ciclohexanoilo, l-oxo-2~ciclohexiletllo, ben~ zoilo, l-oxo-2-fenetilo, l-oxoetilo, 1-oxopropilo, l^oxobutilo, 1-oxopentiio e 2-hidroxibutilo,· em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo >: sec-butilo, isobutilo, 4-raetil~ butilo* n-pentilo, l-oxo~2~feniletilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, flúor, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, forrailo, carboxilo, dimetoximetilo, l,I~dif raoro-2-feniletÍlo, 1,1-difluoro-2-ciclohexiletilo, 2~cicíohexÍIetxlo, 1, 1-difluoro-~3~ciclohexilpropilo, dimetoximetilo, 1,1-aimetoxibutilo, 1,1-di-fluoroetilo, 1,i-difluoropropilo, 1,irdifluorobutilo, 1,1-di-£ luoropentilQ> benzilo, 2-feniIetilo, 1, i«*dif luoro-3-fenilpro-pilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilétilo, ciclohexanoilo, 2”butihilo, 1—butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-butinilo, 3-foutinilo, propiltio, butiltio; 9 ....... ..... , em que R" é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, π-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isoporvtiloy neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo*· hexilo, ciclohexilmefcilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo; R4, R6, R7,

em que cada um deS 5 1 em que um de R e R acídico seleccionado a partir de COOH, SH, PO^H fí 1 Π 11 R , R e R é hidrogénio; 5 o1 . „ . ..... 5 g em que um de R e R e hidrogénio e o outro de R e R e um grupo 3**2' S°3H‘ C0NHNHS02CF3, OH, H i

H

N-N

N-N 42 .-..-43 . ...... 1 : em que cada um de R e R é mdependentemente seleccionado a partir de Cloro, dano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos de ainda mais particular interesse consiste nestes compostos de Fórmula I em que mé um; em que R e seleccionado a partir de metilo, etilo, n~propalo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo,isobutilo, tercrbutilo, 4-me-tilbutilo, n-pentilo, neopentllo, fenilo, halofenilo> tienil-alquilo, benrilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiietilo, ciclphexanoilo, l-oxo-2-ciçlphexiletilo, ben-aoilo, l-oxor-arfenetiioy l-oxopropilo, 1-oxobutiio, 1—oxopentilo e 2-hidrpxibutÍlo; em que R é seleccionado a partir de Hidrogénio, metilo, fluoro, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, for-xailo, carboxilo, dimetoximetilo, em que κ ê seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isopentilo, neopentiio, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilõ, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e ^ g "7 Q 1.0 .....1' 1 em que cada um de R , R , R , R , R , R e R é H N-N ^ N'

H N-N Λ

N em que um de 5 9 . . . R e R e hidrogénio, e o outro ς ------------0, de ΈΓ & ÍT é um grupo acídico seleccionado a. partir de COOH, SH, P03H2v so3h, çonhnh2, cgnhkhso2cf3, OH, em que cada um de R42 e R43 é independentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo,; metoxicarbonilo e tpifluprométilsulfonilo; ou :um seu tautõmero ou umseu sal farmaceuticamente aceitável. í; Uma classe de compostos de ainda mais particular interesse consiste nestes compostos de Fórmula I em que m é um; ém que R1 é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, Isobutilo, terc-butilo, 4-me-tilbutilo, n-pentiio, neopentiio, fenilo, halofenilo, tienil-alquilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, . ciclohexilmetilb,

ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo~2-ciclohexiletilo, ben-zoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, l-oxobutilo, 1-oxopentilo e 2-hidroxibutilo; e» que R° é seleccionado a partir dehidrogénio, metilo, fluor, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, for-milo, carboxilo, dimetoximetilo, em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propxlo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tiio, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, cicio-hexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo; em que cada um de R8, R4, R®, r\ R8, R^ e R1^ é hidrogénio; : em que um de R e R ê hidrogénio, e o outro de R e R ê um grupo acídico seleccionado a partir de C02H e - ' -H ·........ n—n

' ' I òu um seu: tautõmero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Dentro da Fórmula I exite uma sub-classe de compostos de elevado interesse como ê representado na Fórmula II:

benzoilo, l-oxo~2-fenetilo, 1-oxopropilo, l-oxobutilo, X-oxo-pontilo e 2-hidroxibutilo; em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metido, fíuor, cloro, monofluoromètllo, difluorometi1o, trifluorometilo, for-miIo, carboxilo, dimetoximetiXo, em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propxlo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isdbutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclohexilmètilo e ciclohexiletilo; em que cada ui de E^, R^, R6, R7, R8, R10 e R11 é hidrogénio; ou um seu tautomero ou um seu saX farmaceuticamente aceitável.

Dentro da Fórmula I existe uma outra sub-classe de compostos de elevado interesse como está representado na Fórmula -

XII;

em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo,n-propilo, isopropilo, n~butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-me-tilbutilo, n~pentilo, neopentilo, fenilo, .clorofenilo, tienil-metilo, tienilatilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, eiclbhexil-metílo, ciclohexilefcilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo,: l-oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, l-oxobutilo, 1-oxopen--tilo e 2-hidroxibutilo; em que R- é seleccionado a partir de -hidrogénio, metilo, fluor, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, for-rfulo, carboxilo, dimetoximetilo, em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, 'n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butllo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fénetilo, ciclo-hexilo, ciclohexilmetilb e eiçlòhexiletilò; em que cada um de R3,R10 e R11 é hidrogénio; ou; m: seutautôaero ou um seu sal f armaceutioamente aceitável. -47-

O termo whidrog'énio*,,.:.;··denotaátomo de hidrogénio simples (H), Este grupo hidrogénio pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo; ou, como outro exemplo, um grupo hidrogénio pode estar ligado a um \ átomo de carbono para formar um grupo C-; ou, como outro í^ ^v:r-^ exemplo, dois grupos hidrogénio podem estar ligados a um átomo de carbono para formar um grupoλ-CH™-· Onde o termo “alquilo" é utilizado, ou sozinho ou dentro de outros termos tais como "haloalquilo" e :Hhidroxialquilo", o termo "alquilo" abrange radicais em linha ou ramificados tendo um até cerca des vinte átomos de carbono ou, do proforência, um atê corca do do2cátomoa de carbono. Radicais alquilo mais preferidos são radicais "alquilo inferior" tendo um até cerca de dez átomos de carbono. Mais preferidos são os radicais alquilo inferiores tendo um até cerca de cinco átomos de carbono. O termo "cicloalquilo" abrange radicais cíclicos tendo três até cerca de dez átomos de carbono de anel, de preferência três até cerca de seis átomos de carbono, tais como ciclopropilo e ciclobutilo. O termo "cicloalquilalqui-lo" é exemplificado por ciclohexilmetilo e ciclohexiletilo, qualquer um dos quais pode estar opcionalmente ligado a uma posição substituível de Fórmula I através de uma porção carboni-lo. 0 termo "haloalquilo" abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono alquilo é substituído com um ou mais grupos halo, de preferência seleccionados de bromo, cloro e flúor. Específicamente abramgidos pelo termo "haloalquilo” são os grupo monoalquilo, dihaloalquilo e polihaloalquilo. Um grupo monohaloalquilo, por exemplo, pode ter ou um átomo bromo, cloro, ou flúor dentro do grupo. Grupos dihaloalquilo e polihaloalquilo podem ser substituídos com dois ou mais dos mesmos grupos halo, ou podem ter uma combinação de diferentes grupos halo. Um gru~ ppdihaloãlquilo, por exemplo, pode ter dois átomos de flúor, tais como grupos dífluorometilo e difluorobutilo, ou dois ãtoraso cloro, tais como grupo dicioràmetilo, ou um átomo de flúor e mo. átomo de cloro, tal como um grupo fiuoroclorometilo. Exemplos de um ;polihalpaiguiiosão;:os; grupos trifluorometilo, i,ι-difluor-etilo, 2, 2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo e 2,2,3,3-tetrafluo-ropropilo. Otermo "difluoroaΊηπίΤο” inclui grupos alquilo tendo dois átomos de flúor Mtóstltuídos em qualquer um ou dois átomos de carbono do grupo alquilo. De preferência, quando ò grupo difluoroalquilo está ligado nas posições R1 e R- do anel triazole de Fórmula I, os dos átomos de flúor são substituídos no átomo de carbono que está :&irectamente ligado ao anel tríazole, Tal grupo difluoroalquilo preferido pode ser caracterizado como um "grupo difluoroalquilosubstituído por difluor no carbona alfa". Os termos "alquilai" e "hidroxialquilo" inclui grupos alquilo linear OU: ramificados tendo um até : cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos hidroxilo. O termo "alquenilo?1 abrange radicais em linha ou ramificados tendo dois atê cerca de vinte átomos de carbono, de preferência três até cerca de dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, a qual dupla ligação carbono-carbono pode ter geometria ou eis ou trans dentro da porção alquenilo. 0 termo "alquinilo" abrange radicais em linha ou ramificados tendo dois até cerca de vinte átomos de carbono, de preferência dois até cerca de dez átomos de : carbono, e contendo pelo menos uma tripla lignção carbono-carbono. Os termos "cicloálquSnilo,, e "cicloalquinilo” abrange radicais; cíclicos tendo três até cerca; de dez átomos de carbono incluindo, respectivamentê, uma ou mais ligações duplas ou triplas envolvendo átomos de áhel adjacentes. Os termos "alcoxi” e "alcoxialqui-lo8' abrange radicais em linha ou ramificados contendo pxi cada iam tendo porções alquilo de um até cerca de; dez átomos d ecarbono, tal como o grupo metoxi, ;; 0; tèrmo 5,alcoxialquilo" tambem abrange radicais alquilo tendo doisou mais gruposalcoxi ligados ao radical alquilo, isto é, paraformar grupos monoalquilalquilo e dialquilalquilo. Os radicais ."alcoxi" ou-f'^ai;çòxialgu'|:Íp" podm ser adicionalmente substituídos por um ou mais átomos halo, tal como flúor, cloro ou bromo, para fornecer grupos haloalquilo ou haloalquilalquilo. O termo "alquiltio" abrange radicais contendo um grupo em linha ou :ramificado> de um até cerca de dez átomos de carbono digados a um átomo de: : enxofre diva lente, tal como um grupo metiltio. O termo “arilo” abrange radicais aromáticos tal como fenilo, naftilo e bifenilo. Os termos "aralquilo" e "aril-alquilo” abrange radicais alquilo substituído com arilo tal como benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, fenilbutilo e difeniletilo. Grupos aralquilo podem estar ligados a um carbonilo para formar um radical que se pode ligar através do carbonilo a uma posição substituível na Fórmula I. Os termos “benzilo” : S "fenilmetilo” são intermutáveis» Os termos "ariloxi" e "ariltio" denotam respectivamente radical, grupos arilo tendo um átomo de oxigénio ou enxofre através do qual o radical está ligado a um núclao, exemplos doo quais são fcnoxi e feniltio. Os termos "sulfinilo’i e "sulfonilo", quer utilizados sozinhos ou ligados a outros termos, denotam respectivamente radicais divalentes SO e SO^. 0 termo "aralcoxi", sozinho ou dentro de outro termo, abrange um grupo arilo ligado a um grupo alcoxi para formar, por exemplo, benziloxi.O termo ”aoilo" quer utilizado sozinho, ou dentro de um termo tal como aciloxi, denota um radical fornecido pelo resíduo depois da remoção do sendo acetilo e benzollo hidroxilo de um ácido orgânico, exemplos de um tal radical. O termo "heteroarilo” quando utilizado sozinho, ou dentro da frase "heteroarilalquilo”, abrange sistemas de anel aromático contendo um ou dois átomos hetero selecciònádòs a partir de oxigénio, azoto e enxofre num sistema de anel tendo cineo ou seis membros de anel> exemplos dos quais são tienilo, furanilo, piridinilo, tia2olilo; pirimidilo e isoxazolilo, Um tal heteroarilo pode estar ligado a um substituinte através: de um átomo de carbono - do -50- -50-

sistema de anel: heteroarilò,; õu pode estar ligado através de um átomo de carbono de uma porção substituída num átomo de carbono membro do anel heteroarilo. Por exemplo, através de de um substi-tuinte metileno da porção imidazolemetilo ou da porçãoalquilo de um substituinte tieniletilo. Também, um tal heteroarilo pode estar ligado atravcc do um átomo de an?l de azoto èngaanto a aromaticidade da porção heteroarilo for preservada depois da ligação. Para qualquer dos anteriores radicais definidos, radicais preferidos são os que contêm desde um ate cerca de dez átomos de carbono.

Exemplos específicos de grupos alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,sec-butilo, isohutito, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo e neopentilo. Grupos alquenilo e alquinilo típicos podem ter uma ligação msaturada, tal como um grupo alilo, ou pode ter uma pluralidade ou ligações insaturadas, com uma tal pluralidade de ligações quer adjacentes ^ tal como estruturas do tipo aleno, ou em conjugação, quer separadas por diversos carbonos saturados.: ......

Compostos de fórmula I são revelados como inibidores da acção da angiotensina IX em mamíferos. À ãhgiotensina II é : um potente vasoconstritore participa na formação da aldosteronâ a qual regula o equilíbrio dó sódio e da água nos mamíferos. Deste modo, os compostos de fórmula Isão terapeuticamente úteis em métodos para o tratamento da hipertensão administrando a um doente hipertensivo uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de Fórmula I. A frase "doente hipertensivosignifica, neste contexto, um sujeito mamífero sofrendo de efeitos da hipertensão ou susceptíveis a uma condição hipertensa se não forem tratados para evitar ou controlar tal hipertensão.

Tãmbéa incluídos na família de compostos de Fórmula I estaão formas isoméricas incluindo diastereoisómeros, regioisõme-ros e seus sais farmaceiuticamente aceitáveis. O termo “sais farmaceuticamente acetáveis" abrange sais utilizados habitualmen-te para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sai não é crítica, contanto que seja farmaceuticainente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceitocamente aceitáveis de ccompostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ãcio orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são acido lorídrico,bromídrico, inídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados a partir de classes alifática, cicloalifática, aromática, aralifãtica, heterocíclica, carboxílica e sulfónica de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são ácido fórmico, acético, propiónico, siclnico, glicõlico, glucónlco, láctico, mãlico, tartãrico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fuxnárico, piruvico, aspartico, glutaxnico, benzõico, antranílico, p-hidroxi-benzõico, salicllico, fenilacético, mandélico, embónico (pamói-co), metanossulfõnico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, pantoténico, benzenossulfónico, toluenossulfónico, sulfanilico, mesílico, ciclohexilaminossulfónico, esteárico, algénico, B-hi-drobutirico, maiónico, galactárico e galacturõnico. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula I incluem sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos' feitos a partir de Ν,Ν'-dibenziletileno-diámÍna;, cloroprocalná, colina, diétanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionaíò α partir do correspondente Çomposto de FórmulaI por reacção, por exemplo, o ácido ou base apropiada com o composto de fórmula 1.^

PROCEDIMENTOS GERAIS SINTÉTICOS

Compostos abrangidos pela Fórmula I podem ser -preparados de acordo coiu os Esquemas I-VIII, que se seguem, em que os substituintes R são como def inidos para a Fórmula I, anterior, exeeptp onde for adicionalmente anotado.

ESQUEMA I 1. NaOH, Δ, HCl 2. (CQC1)2 ______

4. SOCl2, A

CN

(CH3)3SnN3, Δ

'r

-54- -54-

Ο esquema sintético I mostra a preparação do agente al- ' · :·::···:· ·' ·--5 : qmlante 1 eia que R é igual a apartir do éster me tálico correspondente 2. (R5==C02CH3. Na fase 1, o éster metílico é convertidq no correspondente ácido (R5==C02H) pela acção do hidróxido de sõdio/ãcido clorídrico. Na fase 2, o ácido é convertido . . . 5 ....... ..... no cloreto ácido correspondente (R =COCl) pela acção do cloreto de oxalilo. Na fase 3, o cloreto ácido é convertido na amida pri-marra correspondente (R=CONH2) pela acção de amoníaco. Na fase 4, a amida é convertida no nitri lo 3. correspondente pela acção do cloreto de tionilo ao refluxo. Na fase 5, o nitrilo 3 é feito reagir com azeto de trimetilestanho em xileno ao ref luxo para dar o correspondente trimetilestanho protegido tetrazole 4. Nas fases 5 , Q e 7 a desprotecçlo cora ácido acéti co/ãgua e rsprotecção com cloreto trifeniimetilo/trietilamina dã o N-tritiltetrazole 5 • 5 ........... · ' ....... : ,;· , *· · (R ^CN.CÍC^H^) ^. Na fase 8. a bromxnaçao οοΐη N-broniosucmimida 4 6 5 3 · ..... ·................. (NBS) fornece o agente de alquilação N-tritiltetrazole jL.

ESQUEMA II ο η2 ο II I 11

(CH3)3C-0-C-N-G~-C—0H 1 !

Η I ί 'J 1. Cí-CO-OCH2CH(CH3)2 N(C2Hs)3. CH2C!2, ο ° 2. /CH3 Η-~Ν sO-cu3 Ο R2 Ο UR, (CHaJaC-O-C-W-C—G—Ν7 Η Η 0-CH,

R°-U Ο R2 Ο

II ! II (CH3}3C-0-C-M-C—C—R0

O Esquema Sintético II mostra a preparação de cetonas .N-Boç-ãminp 6 (oualdeídos R°~H) a partir dos correspondentes ácidos N-Boc-amino 2· Na fase 1, o ainino ácido 7 é feito reagir com clorofòfmàto de isobutilo na presença de trietilamina e subsquentemente com NfO-dimetilhidroxilamina para dar o correspondente N-metoxi-N-met i lamina 8 . Na fase 2, a amina S é feita reagir com um reagente organolitio R°~Li (ou hidretò de alumínio de lítio (LAH) quando R° - H) para dar a eetona desejada j6 (ou '' η ' aldeído quandp R = H).

0 R2 0 li I II ,ch3 (CH3)3C-0-C-N-C- -c~ -N i I 0-CH: Η H TFA CH2C12 R2 O I II ,vCH3. ό- -c—N Ι H N0-Ci-í 10 - rMnt=Oo(11 ), N(C2H5)3i chci3

0 R2 1 I R1-N-C'N-C- i I I Η Η H

^CHa N no-ch3 O Esquema sintético III mostra a preparação âe imida-zol-2-onas 9 a partir das amidas correspondentes & via método A. Na fase 1, a amida protegida 8 (preparada no Esquema,...11-) é feita reagir com ácido trifluoroacético (TFA) para dar sal ΤΪΆ 10 da amina livre. Na fase 2, o sal 1Ç> é feito reagir com o isocianato 11 apropriado na presença de trietilamina para dar a ureia 12. Na fase 3, a ureia 12 ê feita reagir com um reagente organolítio R°-Li (ou hidreto de alumínio de litio (LAH) quando R° - H) e subsequentemente ciclizado no imidazol-2-ona 9 no trtamento com acido diluído durante o processo de fabrico.

ESQUEMA IV MÉTODO B;

O R2 O I! 1 li {CH3)3C-0-C-N-C"-C—r° hh 5 HC1, dioxane v

R2 O I li HCI:H2N-C—“C“R° h 13 R1-N=C-0, CHC13 " Ο.. Esquema sintético IV mostra a preparação de ixnidâzol--2-onas 9. a partir do correspondente N-Boc-protegido amino cétcmas 6 (ou aldeídos quando R° = H) via Método B. Na fase 1, o composto carbonilofi (preparado no Esquema II) é feito reagir com cloreto de hidrogénio anidro em dioxano para dar sal HCl 13. Na fase 2, o sal 13 é f ei to reagir com o isacianatoll apropríadoem clorofórmio para dar a imidazol-2-ona 9. directamente. MÉTODO C:

ESQUEMA V

-62-

O Esquema sintético V ^nostra a reparação de imidazol--2-onas 9 a partir de correspondente N-Boç-protegidò amino cetonas 6 (ou aldeídos quando R° - H) por via do Método C: Na fase 1, o composto carbonilo 6 (preparado no Esquema II) é feito reagir com 2,2-dimetil"l*3“propandiol para dar o cetal cíclico 14. Na fase 2, o cetal JLâ é -feito reagir com TFA para dar o sal TFA 15. da amina livre. Na Fase 3 o sal 15 é feito reagir com o isocianato 11 apropriado na presença de trietilamina para dar o cetal ureia 16. Na fase 4, o cetal ureia 16 é feito reagir com 6N ácido clorídrico a 60% para dar directamente o desejado imida-zol-2-ona 9.· -63“

-64- -64-

O Esquema sintético VI mostra a preparação de bifenil-roetilimidazoX-2-onas 17 a partir da origem imidazol-2-onas 9 (preparada no Esquema III, ESquema IV, ou Esquema V). Na fase 1, o imidazol-2-oná 9 é tratado primeiro com: ?uma base, tal como potássio t-butõxxdo, e subsquentemente com o agente alquilante 1 (preparado no Esquema I) para dar a Imidazol- 2—ona acoplada protegida 18. Na fase 2, o N-tritil (trifenilmetil) protegido 18 é desprotegido com ácido acético(água para dar o desejado antagonista da angiotensina II 17. -65- TFA:H2N—~

ESOUEMA VII

O R2 O, !! í 1 R1-N-C-N-C—C—N .CH-,

R^-N—C—O

H HCH* 23 o-ch3 CH2Cl2

R2 O 1 II yCHr> N- I -c- i “G—Ν' : " v 1 1 O-CH H H 22 : : 1. Ru-Li 2. H3G+

A~ Br and

R$

O Esquema sintético VII mostra a preparàçãÒ;dé benzimi-dazol-2-onas substituído 19 a partir de sal TFA de amíno amida 10 (preparado no Esquema II) . Na fase 1, o sal TFA 10 é deixado reagir com bènzaldeido substituído 20 na presença de trietllamina e sulfato de magmésio anidro para dar a imina2. Na fase 2, a Imina 21 é deixada reagir com borohidreto de sódio para dar a benzimilamina substituída 22 . Na fase 3. a benzimilamina 22 é deixada reagir com o isocianato apropriado 11 para- dar o benzil-ureia substituída 23.. Na fase 4, a ureia 23 ê primeiro deixada reagir com um reagente organolítio R°-Li (ou hidreto de alumínio de lítio (LAH) quando R° = H) e subsquentemente com ácido aquoso diluído para dar o desejado bénzimidazol-2-ona substituído 19.

ESQUEMA VIII

1. TFA

2. NaN02 0° Ac^O, ÂcOH

3. KOH, Δ C2H5OH

O Esquema sintético VIII mostra apreparação de bife-nilmetilimidazol-2-onas 17 a partir de 4-bromobenz ilimidazol-2--onas 19. (preparado no Esquema VII) . Na fase 1, o bromobenzilimi-dazol-2-ona 19 e deixado reagir com amida, ácido borõnico 24. (a qual pode ser preparada a partir de N-t-butil-N-metilbenzamida via orfco metalação) na presença de um catalisador de paladio, tal como tetraquis (trifenilfosf ina) paladio, para dar a amida bifenilmetilimidázol-2-oha 2¾. Na fase 2, a N~t-hutil~N-mefcilami-da 25. é deixada reagir com TFA para dar a N-metilamida, nitrito de sódio para dar N-nitrosamida, e hidróxido de potássio etanóli-co para dar o ácido carboxílico bifenilmetilixnidazol-2-ona 26* Na fase 3, o ácido 26 é deixado reagir com cloreto de oxalilo para dar a amida primaria, trifenilfosfina/tetraoloreto dc carbono para dar o nitrilo, e ácido, acético/água para dar o desejado antagonista angiotensina II 17.

Os Exemplos seguintes 1-7 contém descrições detalhadas dos métodos de preparação de compostos de formula I. Estas descrições detalhadas caem dentro do âmbito de, e servem para exemplificar, as anteriormente descritos Processos Sintéticos Gerais os quais formam parte do invento. Estas descrições detalhadas são apresentadas sõ para propostas ilustrativas como uma restrição no âmbito do invento. Todas as partes estão em peso e temperaturas estão em graus Centígrados, a não ser que esteja ..indicado:,.

114—dibutil-l, 3-dihidro—3“[2' - (lH~tetrazol~5-il) [ 1, l' bif enil] ~4--ilmetil]-2H~imidazol^2-ona

Fase 1; Preparação de N~trifenilmetil^5-f2-<4'-bromometilbifen-"2~il]tetrazole> .....

Uma amostra 542,5 g {274 mol) de meti lo 2~(p~tolil)*~ benzoato (Chemo Dynamics Inc.) foi dissolvida ém 5>5 L de etanol e tratada com 3 I, (7,5 mol) de2,5 N hidróxido: de sódio. A reâç-ção foi agitada durante a noite â temperatura ambiente e tratada com úm adicional 480 ml (6,0 mol) de hidreto dé sódio; a agitação continuou durante 24 horas vacuo. A restante solução adicionais e o etanol foi removido in foi arrefecida em gelo e acidificada para pH 1 com ácido clorídrico o qual causou o precipitado do produto; a filtração e secagem in vacuo deu 510 g (100%) de ácido 2-(p-tolil)benzôicó em ÍDrutbr p.f. Í45>0 - Í47,5^C;

RMN (CDGI3) 5 2/40 (S/3H), 7,17- 7,28 (m, 4H), 7,35- 7,45 (m, 2H) , 7,51- 7,59 (m, 1H), 7,90- 7,97 (m, 1H). o ácido bruto foi suspenso eia 1 L de tolueno e foi ientamente tratado com 400g (3,15 mol) de cloreto deoxalilo sob azoto. A reacção foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 4>5 horas e foi concentrada in vacuo para remover cloreto em 2 L de anidro. A in vacuo de oxalilo em excesso. 0 resíduo foi redissolvido tolueno e tratado com 92,δ g (5,46 mol) deamoníaco reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado produzindo·424 g (84%) de 2-(p-tolil)benzamida em bruto: p.f. 128- 130°C; RMN (CDC13) δ 2,40 (s, 3H), 5,28 (br S, 1H) , 5,77 (brs, 1H), 7,21- 7,53 (ία, 7H) , 7,76- 7,83 (m, 1H) . λ amída era bruto foi tratada com 1420 ml (19,5 mol) de cloreto de tionilo ao refluxo durante 3,5 horas. A reacção foi filtrada e o cloreto de tionilo foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 800 ml de tolueno e reconcentrado in vacuo. Repousando durante a noite, o resíduo cristalizouvGs cristais foram recolhidos e lavados com hexano para dar 296 g (54%) de 2-(p-tolil) benzonitrilo:; p.f. 50,5- 52,0°C; RMN (CDCl3) S 2,42 (s, 3H),/7,22- 7,34 (m, 2H), 7,37-7,52 (m, 3H) 7,58- 7,66 (m, 1H), 7,72- 7,78 (m, 1H). dissolvida em 1630 mL de azeto de trimetilestanho

Uma amostra 268;g (1,48 mol) de nitrilo em bruto foi tolueno e tratada com 377 g (1,8 mol) de aorefluxo durante 24 horas. A reacçao foi arrefecida; a filtração deu 600 g de N-trimetilestanho-5-[2-- (4/ -metilhifen-?.-il J tetrazole bruto: p. f . 271- 272°C (dec.) ; RMN (CDC13) S 0,36 (br 3=34 HZ, 9H), 2,24 (s, 3H), 6,89-7,06 (m/ 4H), 7,35- 7,55 (m^ 4H) .

0 tetrazole N-trimetilestanho bruto foi suspenso em 4270 mL de toluenó e 287 mL de tetrahidrofurano anidro (THF) e tratado com 6,34 g (173 moí) de cloreto de hidrogénio anidro à temperatura ambiente sob azoto cnm agitação. A reacção foi deixada repólisar ^durante a noite e foi filtrada; a recristalização a partir de tolueno deu 217 g (62%) de 5~[2-(4,“-metilbifan"· -2-11}Jtetrazole como um sólido; p.f. 149™ 152°c; ÍRMN (DMSO-dg) £ 2,28 (s, 3H) , 6,94- 7,02 (m, 2H) , 7,08- 7,15 (m,: 2H) , Ί , 50- 7,59 (% 2h) , 7,62- 7,72 (m, 2H) , : Uma amostra 200 g (0,85 mol) de tetrazole foi suspensa em 3,3 L de diclorometano e tratada com 262 g (0,91 mol) de cloreto de trifenilmetilo e 141 mL (1,0 ιοί) de trietilamina anidra. A reacção foi :agitada ao refluxo durante 3 horas sob azoto, lavada com água, seca (MgS04), e concentrada in vacuo. A recristalização deu 338 g (83%) de N-tx'ifenilmetil-0-(2-4' -raetil-bifen-2-il)jtetrazole como um sólido incolor: p.f. 170- 173eC. RMN (CDC13) S 2,27 (S, 3H), 6,86- 6,96 (m, 8H), 6,98- 7,04 (m, 2H) , 7,09- 7,52 (m, 12H) , 7,86- 7,94 (ϊα, 1H) . O tetrazole N-trifenilmetilo foi dissolvido em 4260 mL de tetracloreto de carbono e tratado com 126,,4 g (0,71 mol) de N—bromosucinimidg (NBS) de 11,9 g (49 mmol) de pcróxido de benzoilo ao refluxo durante 3,5 horas. A reacção foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo1· A recristalização a partir do toluenc deu 277 g (59%) de N'trifenilmeti1-5- [2 -4'-bromometilbifen- 2-il)]tetrazole como um sólido incolor: p.f. 140- 142°C; RKN (cdc13 ) 6 4,39 (a, 211), 6, S5 — 6,95 (m, 7H), 7,06- 7,15 (m, 4H) , 7 ,22-7,43 (m, 9H), 7,45- -7,55 (m, 2H) ,: 7,94- 8,01 (m, 1H) . C KMN indicou que este material só era 85% puro; confci- nha 7% do correspondente composto dibromo (á 6,50) e S% de -72“ -72“

material de partida (52,27); no entanto, não foram feitas tenta™ tivas adicionais para a purificação e esta mistura foi utilizada como para a subsquénte reacção de alquilação.

Fase 2: Prébaracão de N-t-Boc-Ltnorieucina-N-metoxi-N-metilamina.

Sob azoto, uma solução agitada de 70,25 g Ô,3 mol) de N-t-Boc-nroleucina e 30,8 g (0,3 mol) de trietilamina (TEA) em 750 ml de diclorométano (DMC) a 15°C foi tratada com 44,2 g (0,31 mol) de cloroformato de isobutilo. Depois dè 15 minutos, uma pasta de 32,6 g (0,33 mol) de N,0™dimetilhidroxilamina em 100 ml de DGM foi adicionada seguida de 33,8 g {0,33 mol) de TEA numa tal relação como para manter a temperatura de reacção: á ™5*C. A reacção foi agitada a ~10°C durante 1 hora e depois foi deixada aquecer: at&. à temperatura ambiente e agitar durante a noite. A reacção foi diluída com 1 L de clorofórmio e lavada com 1 M ácido cítrico, NaHC03 (sat), e salmoura. A solução foi seca (Na2S04) e concentrada acuo para dar 80,2 g de produto bruto como um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (Waters Prep-500A) utilizando acetato cie etilo/hexano (75125) deu 58,1 g (74%) do produto incolòrcõmo um óleo: RMN (CDC13) S 0,88 {t, J—7 Hz, 3H) , 1,28- 1,38 (m, 4H), 1,43 (S> 9H) , 1,49™ 1,57 (m, lH) , 1, 63- 1,75 (m, 1H), 3,20 {s, 3H) , 3,76 (S,3H), 4,60- 4,72 (m,lH), 5,13 (d, J=8 HZ, 1H).

Fase 3 A Preoaracao de 3.5™díbutllímldazol-2-ona; Método À.

Sob azoto, uma solução de 10,0 g (36,5 mmol) dé N-t— -Boc-L-norleucina-N-metoxi-N-metilamina da Fase 2 em 100 ml de clòfeto de metileno a 0°C foi tratada com 100 m<l de ácido trifluoroacâtico (TFA). A reacção foi deixada aquecer à

temperatura ambiente e agitar. Depois de 2 horas, a reacção foi concen- trada in vácuo para: dar o sa 1 TFA d© L-norXeucina-N—meto-xi-N-metilamida como um óleo viscoso incolor: RMN (CDC13) S 0,88 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,30- 1,40 (m, 4Η), 1,88 (t, J» 7Hz, 2H), 3,25 (S, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,35- 4,46 (m, 1H), 7,55— 7,76 (br s, 3H) .

Sob azoto, o sal TFA foi dissolvido em 150 ml de clorofórmio a ÓbC e sequencialmente tratado com 7,37 g (73 mmol} de trietilamina e 5,42 g (55 mmol) de isocianato de bufilo. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e ''agitar durante a noite; a concentração in vacuo forneceu o produto bruto. A purificação por cromatografia em gel de sílica (Waters Prep-5Q0A) utilizando acetato de etilo deu 9,0 g (90% de N-t~ -Boc-L-norceulina-N-metoxi-N-metilamida) de N-butilureia de L-norceulina~N-metoxi-N-metilamida como um óleo incolor: RMN (CDC13) δ 0,83- 0,95 (m, 6H) , 1,25- 1,47 (m, 8H), 1,48- 1,60 (m, 1H), 1,63- 1,75 (m, 1H), 3,02- 3,26 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,84 (S, 3H) , 4,82- 4,93 {m, 1H) .t,,·

Sob azoto, uma amostra 9,0 g (32,5 mmol) da ureia foi dissolvida em 150 raL de éter dietilo anidro; a solução foi arrefecida para 0?C e foi lentamente tratada com 41 mL (41 mmol, 1,25 equiv. ) de uma 1,0 M solução de hidreto de alumínio de lítio (LAH) em éter. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante a noite. Uma solução de 7,87 g (58 mmol) de bissulfato de potássio em 165 mL de água foi adicionada cuidadosamente e á reacção foi agitada durante 4 horas. A mistura de reacção foi transferida para um funil separador e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com éter adicional. Os extractos combinados de éter foram lavados 3 vezes cada um com 3N ácido çlprídfiço, bicarbohàtp de sódio saturado, e salmoura. Os extractos de éter foram então secos(MgSQ^) e con-

centrados In vacuo para dar 5,40 (85%) de 3,5“d.ibutilimidazol"2” -ona cpffip uin óleo viscoso incolor o qual solidificou quando armazenado no frigorífico: RIP (CDC13) 6 0,91 (t, H=7 Hz, 3H) , 0,93 (t, 7Hz, 3Η), 1,28-1,41 (m,4H), 1,47- 1,65 (m, 4H) , 2,36 (td, J== 7 e 1 Hz,; 2H), 3,55 (ti Jr= 7Hz, 2Η) , 9,78 (br: ;S, 1H) .

Fase 3B; Preparação de 3,5~dibutiTÍmidazol~2-ona: Método R.

Sob azoto, uma solução agitadã de 67,8 g (0,26 mói) de /Nrt-Boc-norleucína-N-metoxi-N-metilamida da Fase 2 em 550 mL de éter dietilo anidro a 0°C foi tratada com 145 mL (0,145 mol) de 1 M solução de- hidreto de alumínio de lítio (LAH) em êter durante um período de 30 minutos. A reacção foi deixada agitar durante 30 minutos adicionais; e depois foi temperada com a adição de 10 mL de acetato de etilo. A reacção foi diluída com 1L de agua fria à qual tinha sido adicionado 63 g (0,46 moi) de sulfato de hidrogénio de potássio e a mistura foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída 4 vezes com éter; os extractos foram combinados, lavados 3 vezes Com 3N ácido clorídrico, uma vez com bicarbonato de sódio saturado, e uma vez com salmoura, foram secos (Na2S04), e concentrados in vacuo para dar 47,6 g (84%) de N-t-Boc-L-norleucinal como um sólido ceroso incolor; RMN (CDCl3) δ 0,91 (t, 7HZ, 3H), 1,34- 1,41 (m, 4H) , 1,46 (s, 9H), 1,55- 1,64 (m, 1H)/ 1,80- 1,95 (m, 1H) , 4,16- 4,30 (m, 1H) , 5,07- 5,15 (m, 1H) , 9,59 (s, 1Ή) ..

Sob azoto, uma solução agitada de 10,0 g (46,4 mmol} deste material em 10 ml de dioxanb (anidro)a 0°C foi tratada com 120 mL: (480:: mmol) de 4N cloreto de hidrogénio em dioxano durante um período de 10 minutos. A reacção foi diexada agitar a Ò°C 75-

durante uns vinte minutos adicionais depois a adição foi completada e depois foi concentrada in vácuo. o resíduo foi dissolvido em 200 mL de clrofórmio e tratado com 77,4 g (o, 78 mol) de isocianato dè butilo. A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 24 horas, foi agitada a 40 °C durante 24 horas, e concentrada in vcauo. À purificação por cromatograf ia em gel de silica do resíduo colorido de vermeino(Harrison chromatotron) utilizándo acetato de etilo/2-propanol: (95:5) deu 160 mg (1,.7% de N-t-Boc-L-norleÚcinal) de 3/5~dibutil imidazol--2~ona como um óleo "awataiadoV·' &MN (CDC13) S 0,91 (t, H=7 Hz, 3H),0,93{t, J=7HZ, 3H) , 1,28;- 1,41 (χα, 4H) , 1,47- 1,65 (m,: 4H) , 2,36 |td, ^ 7 e 1 HZ, 2H) , 3,55 (t, J= 7Hz, 2H), 5,84 (t, J= 1Hz, 1K) , 9;,78 (br ε, 1H) 1 MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 197(100),153(12), 141 (12), 125 (8), 111 (7).

Fase 3C: Preparação 3,5~dibutilÍTnidazol~2~ona: Método C.

Sob azoto, uma solução de 27,0 g (125 «uuol) , 39,1 g (376 mmol) dé 2,2^dimetil-l,3tpropanediol, e 1,18 g, (6,2 mmol) de monohidrato ácido p-toluenossulfãnicô em 220 mL de benzeno foi agitada ao refluxo durante 22 horas sobre um sifão Dean-Stark„ A reacção foi arrefecida, diluída cosi ' 300 iL de acetato de etilo, lavada sequenciálmente com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seco (Na2S04), e concentrado in vcauo para dar38,27 g de eetal: ferufco o qual era um óleo vermelho : RMN (CDC13) 6 0,71 (s, 3H) , 0,89 (t> 7 Hz, 3H) , 1,16 (S, 3H) , 1,20- 1,52 (m, 5H), 1,45 (S, 9H), 1,58- 1,72 (m, 1H), 3,35- 3,46 ;(m, 2H) , 4,43 (S, 1H) , 4,66 (d, £= 9Hz, 1H) , -76- -76-

SÒb azoto, uma amostra 38,2 g do cetal bruto foi dissolvida em 200 Mi de cloreto de metilenu; a solução foi arrefecida para o°C e foi ientamente tratada com 200 mL de uma ácido trifluoroacêtico. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 2 horas. A concentração in vacuo deu o sal TFA bruto do cetal amino livre como um óleo viscoso vermelho: RMN ÍCDC13) 5 0,75 {s, 3H), 0,90 (t, J= 7 Hz, 3H) , 1,13 (s, 3H), 1,27- 1,42 (m, 4H), 1,60- 1,82 (m, 2H), 3,27- 3,38 (m, ;1Η), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,63- 3,72 (m, 2H) , 4,58 (d, 3Hz, 1H), 7,1- 7,5 (br S, 3H) . : Sob--azoto," o sal TFA foi redissolvido em 100 mL de cloreto de meti leno e tratado com 264 g (2,66 mol) de isocláhato de butilo. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A reacção foi concentrada in vacuo para dar a ureia N-butil em bruto do cetal como um óleo vermelho. Λ purificação de uma pequena amostra por cromatografia em gel de silica(Harrisòn Cromatotron) utilizando acetato de etilo/hexano (1:1) deu Ureia N-butil pura como um óelo amarelo pálido: RMN (CDC13) $ 0,71 (s, 3H) , 0,89 (t, 7 Hz, 3H) , 0,92 (t, i= 7Hz, 3H), 1,16 (S, 3H) , 1,23- 1,54 (m, 9H), 1,61- 1,75 (m, XH) , 3,09- 3,21 (m, 2H), 3,37- 3,46 (m,2H) , 3,56- 3,64 (m, 2H) , 3,68-3,79 (m, 1H) , 4,32- 4,47 (br S, IH):, 4,, 42 (d, 3Hz, 1H)

Sob azoto, uma solução de cetal ureia N-butil em bruto em 1 L de 1,4-dioxano foi tratada com 1 L de 6N ácido clorídrico. A reacção foi; deixada agitar à temperatura ambiente durante 16 horas é depois foi aquecida até 60°C e agitada durante 24 horas adicionais. A reacção foi concentrada in vcauo: o resíduo foi tratado cora acetato de etilo e filtrado. A solução de acetato de etilo foi seca (MgS04) e concentrada in vacuo para dar o produto em bruto . ;A: purif içação por cromatograf ia em gel de silica (Waters: Pfep~5O0A) utilizando cloreto de metileno/2~propanol

(95:5) deu 4,95 g (20% de N-t-Boc-L-nofieucinãl) de 3,5-dibutil-imidazol“2-ona domo um ôleo pálido; 1¾¾ (GDC13) δ 0,91 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,28-1,41 (m, 4H), 1,47-1,65 (m, 4H) , 2,36 (td, J=7 &1HZ, 2H) , 3,55 (t, J== 7 Hz, 2H) , 5,84 (t, J= 1Hz, 1H), 8,78 (br s, 1H).

Fase 4: Preparação de 1.4-dibutil-l,3-dihidro-3-Γ2'-fIH-tetrazol--5~ilVTl,1f-bifenlil~4-iImétill-2H-lmidázòl~2—Òna·.

Sob azoto, uma; suspensão 'agitada, de 0,92 mmol de hidreto de sódio em 1 ml de dimetilformamida (DMF) a 0°C foi tratada lentamente com uma solução de 150 mg (0,76 mmol) de 3,5-dibutilimidazoÍ-2-ona da Fase 3 em 1 ml de DMF. À reacção foi agitada durante 20 mionutos antes da se adicionar por porções429 g (0,77 mmol) do sólido N-fcnf enilmetil-5-[2-(.4·' -bromomefcxlbi-fenil-2-il)]tetrazole da Fase 1. A reacção foi agitada a 0°C durante 3,5 horas e depois foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante a noite. A reacção foi concentrada ín vacuo e o resíduo foi dissolvido 'ém acetato de etilo; a solução resultante f oi lavada com água seguida de salmoura, seca '(MgSO· ), e reconcentrada para dar um óleo amarelo alaranjado. A purificação por cromatografia em gel de si 1 içá (Hárri sph CrOmattítron) utilizando acetato de etilo/ clorofórmio/ hexano (25: 25: 50) deu (31%) de produto protegido N-trifenilmetilo incolor: RMN (CDC13) & 0,83 (t, J=7 Hz, 3H) , 0,95 (t, J== 7HZ, 3H) , 1,16-1,28 (m,2H), 1,29- 1,45 (m, 4H) , 1,58- 1,73 (m, 2H), 2,12 (t, J= 7HZ, 2H) , 3,53 (t, õ= 7KZ, 2ti) , 4,73 (S, 2H) , 5,87 (S, 1H) , 6,85-7,15 (m, 11H), 7,21-7,38 (m, 9H), 7,40- 7,52 (m, 2H), 7,86- 7,92 (m, 1H).

Uma amostra 150 mg (0,22 mmol) deste material foi dissolvida em 4 ml de ácido acético ao qual foi adicionado 0,44

mlí dé agua é foi deixado agitar à temperatura ambiente durante 20 horas. Todos os voláteisforam removidos in vcauo e o resíduo foi purificado por çromatograf Ia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) útilizando acetonitrilo isocratico/âgua (40:60) (Ò,05% TFA) . O acetonitrilo foi removido in vcauo e foi extraída a camada aquosa com clorofórmio. Os extractos foram combinados, secos {MgSO^) , e concentrados in vacuo para dar 51 mg (53%) de l,4-dibufiÍ-~l,3-dihidrp-3-[2(lH-tetrazol-5-il) (1,l^-bifenilj-4-~ilmet.il]-2H-imidazol-2“ona: p.f. 152-155°C (dec) ; RIOÍ (CDCl^) δ 0>S4 (t, J-7 Hz, 3 H) , 0,86 (t, J=7Hz, 3H) , 1,14- 1,59 (m, 8H), 2,23 (t, 7Hz, 2H), 3,47 (t, 7Hz, 2H) , 4,67 (S, 2H), 5,88 (s, 1H), 6,95- 7,13 (m, 4H) , 7,38-7,63 (m, 3H) , 7,89 (m, IH)·^ MS (FAQ) m/e (intensidade relativa) 431 (22) , 207 (íoo), 192 (26); HRMS. Cale. paraM+H: 431,2559. Emcontrado: 431,2550.

I

4 ~but il-a-(2 -feniletil)-3-[2'-(1H-tetra201-5--i 1) [ í, 1' -bifeniI-4-rl3metil-2H“Ímidasol~2-ona

Seguindo um processo que é semelhante ao utilizado para : sintetizar o composto do Exemplo 1, exceptoqua o isocianato 2-feniietil foi substituído por isccianato de butilo na Fase 3A, χ 4-Mtil^l-{2~feniietil) -3-[2í ~(ÍH“tetrazol-5~iÍ) fir, i/bif-enÍÍJ-4--ii ]metil~2H~imidaizpl“2~ona foi isolado como um sólido incolor: p.f. 17S-176°C; KMN (CDC13) 5 0,85 (t, J-7 Hz, 3H), 1,20- 1,43 (m,4H), 2,21 (t, 7Hs, 2H) , 2,87 (t, 7Hz , 2H) , 3,78 (t, J=f 7Hz, 2H) , 4,G9 (3, 2H), 5,75 (s, XH),6,94-7,01 (m, 2H) , 7,05- 7,12(m,4H), 7,18- 7,28 (m> 3H), 7,41- 7,61 (m,3H), 7,92(dd,J-8elHz, 1H); MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 479 (30) , ' 45Γ (2) , 436 (3), 207 (100); HKMS. Cale, para M+H; 479,2559. Encóntrado: 479,2620,

EXEMPLO 3

4”butil~l~j;2~ (2-fcienil) etil] ~3>- [2'«<lH*tetrazol~5~ ~il) [X, 1' -bifenil]~4“il]metil-2H~imidazol“2-ona

Seguindo ura processo semelhante ao utilizado para sintetizar d composto do Exemplo 1, excepto que isocianato 2-(2-tienil)etilo foi susbtituído por isocianato butilo na Fase , 3A, 4^butil-l~[2“(2-tienil) etil] -3-[21 ~ (lH-tétrazol-5-il) [1,1'-

-bifenii] “4-il]metil-2H“iinidazol~2-ona foi isolado como um sólido incolor: p.f. 148~150ÔG RMN (CDC13) 6 0,88 (t, J=7 H2, 3H) , 1,27 “ i ,55 (m, 4Η), 2,29 (t a- 7Hz, 2H), 3,15 ( ti 3= 7Mz, 2H) , 3,85 (ti 7Hz , 2H) , 4 >78 (s 2H) < 5,82 (S, 1K) / 6,77-6,81 (κι, 1H) , 6 ,87 " 6 93 (m, 2H), 7 ,03 7,17 (m, 4H) , 7,40- 7,62 (m, 3H) , 8,07 (dd, J= 8 e 1Hz, 1H); MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 485 (23) , 442 (3) , 369 (8) 207 (100)f

4-butil-l- {2-clorof enil) -3~[2' -{lH~tetrazol~5“· -il} [ 1 # 1'-bifenil]^4-il3inetil“2H~iniidazol-2-ona

Seguindo um processo semelhante ;aò utilizado para sintetizar ó composto do Exemplo 1, excèptõ que isocianato 2-clorofenilo foi susbtitúído por isociariatò butilo na Fase 3A, 4-butil-rl- (2-clorofenil) -3-[ 2(IH-tetrazol-S-il)[1, 1'~blfenil] -4-il]metil-2H^imidazol-2-on^^^ isolada como um sólido incolor: p.f. 127 ~ 130' >C jRMN (cdc: L3) S 0,90 (t, j=* r HZ, 3Ê), 1, 25 (t, £= 7Hz, 2H), 1,31- 1,45 (m, 2H) , 1,46 - 1, 55 (m, 2H), 2,37 (t, J= 7HZ, 2H) , 4,85 (s, 2H) , i 6113 (s, 1H) , 7, ίο-·; r ,22 (m, 4H), 7,23- 7,62 (»> 7H), 8,96 (d, J- 8Hz, 1H); MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 487 (20), 485 (48) , 495 (2), 457 (5), 444 (4), 442 (10) ,207 (100); EXEMPLO 5

EXEMPLO g :

^-dibutil-S-metil-S^ra '-ílH-tetrazoI~:5~ :. il) [l,l'~bifenil]-4-il]metiX~2H“imidazol~2-ona

Seguindo um processo sèMèlharíi-e ao utilizado para sintetizar o composto do Exemplo 1, excepto que metilo de litio foi susbtituido por hidreto de alumínio de litio na Fase 3A, 4-dibutil-5~metil-3~[ 2' ~ (lH-tetrazol-5~il) [l,lf-bifenil]--4-il]~ metil-2H-imidazol-2-ona foi isolado como um solido incolorr p. f. 118-122 °c . KMN (CDGI^y 5 0,84 (t, 3=5=7 Hz, 3H),0,85 {t( J= 7Hz, 3H) , 1,18» 1,32 (m, 6H) , 1,43- 1,55 (m, 7Hz, 2H), 3,50 (t, J- 7Hz, 2H) , 4, S3 (s, 2H), 7,00-7,12 (m, 4H), 7,41 (dd, J= 8 e 1Hz, 1K), 7,46- 7,61 (xu, 2Η), 7,90 {dd, J=8 e 1Hz, 1H); ; MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 445 (100), 417 (4), 402 (12), 235 (5) , 207 (Sb), 192 (24); EXEMPLO 7

4.-à:iprbpil-3'r ”bifenil3~4~il3ffietil~2H~ÍJaidázÒÍ“2-oiia ^

Seguindo um: processos semelhante áo utilizado para sintetizar o composto do Exemplo: 1, exuepto que N-t-Βοσ—norvalina foi susbtituíào: por N-t-8oc~norleucina da Fase 2 e isocianato propilo; foi sujastituido por isocianato butilo da Fase 3A, : 4-di-propilr3:”[2(lH-tetra:zol-5-il) [ 1,1’~bifenil]-4“il.3metil-2H~irrii“ dazol-2-ona foi isolado como um sólido incolor: p.f* 158,5--159,5°C :; . EMN (CDÇ13) 6 0,84 (t,J=7 Hz, 3H), 0,92 (t,J= 7Hz, 3H), 1,42“ 1,67 (ra, 4H) , Z, 24 (fc, Sr* 7Hz, 2H) , 3,47 (t, J= 7Hz, 2H) , 4,71 (s, 2H), 5,93 (S, 1H), 6,98- 7,12 (m, 7,41- 7,61(m, 3H) , 7,89 (dd, J- 8é 1H2, 1H); (intensidade relativa) 403 (ioo) , 375 (4} , 350 (8) , 207 :(80)i

AVALIAÇÃO BIOLOGICA

Ensaio A; Actividade de Liaacão a Anglotensína II ;ii'X;/'::;'\;psv'coiápQstpS;:d:o' invento foram testados relativamente à capacidade dè se ligarem ão receptor de angiotensinà II dos museulos lisos utilizando uma preparação de membrana uterina de ratazana. A angiotensina II (AII) foi adquirida a partir de Pénxnsula Labs* A I-angiotensina II (actividade especifica de 2200 Ci/mmol) foi adquirida a partir de Du Pont-New England Nuclear. Outros produtos químicos foram obtidos a partir de Sigma Chemical Co. Este ensaio foi levado a cabo de acordo com o método de Douglas et al rEndocrinoioqv.1Í06. 120"124 f1980^ Ί. As: merobra-nas uterinas de ratazanas foram preparadas a partir de tecido recente. Todos os procedimentos foram levados a cabo a 4°C. Os úteros foram despojados de gordura e homogeneizados em solução salina tamponada com fosfato a pH 7,4 contendo EDTA5 mM. 0 homogenato foi centrifugado a l 500 x g durante 20 min, e o sobrenadante foi recentrifugado a 100 000 X g durante 60 min. A pelete foi ressuspensa ei; tâmpão constituído por EGTA 2 mM e Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) até uma concentração final de proteína de 4 mg/ml. Os tubos de ensaio foram carregados com 0,25 ml de uma solução contendo Mgcl 5 nM, EDTA 2 mM, 0,5% de albumina de soro ·. . 125 bovino, Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 e I-AII (aproximadamente 5 ..... 10 cpm) na ausência ou na presença de ligando não marcado. A reacção foi iniciada por meio da adição de proteína de membrana e a mistura foi incubada a 25°C durante 60 min. A incubação foi terminada com Tris-HCl 50 mM(pH 7,5) 'arrefecido por gelo é a mistura foi filtrada para separar o peptídeo marcado ligado à membrana do ligando livre. 0 tubo de incubação e o filtro foram lavados com tampão arrefecido por gelo. Os filtros foram ensaiados relafivamente à radíoactividade num contador gamma

Micromedic. A ligação não específica foi definida como sendo a ligação na presença de 10 μΜ de AII não marcado. A ligação específica foi calculada como sendo a ligação total menos ligação não específica^ A afinidade de ligação ao receptor de um composto antagonista de AII foi indicada péla concentração (CI5Q) do antagonista de AII testado, o qual originou 50% de deslocamen-to do I-All total especificamente ligado do receptor de AII de alta afinidade ("Tipo l"). Os dados de ligação foram analisados por meio de ajustamento da curva não linear dos mínimos quadrados .Os resultados são apresentados: na Tabela I;

Ensaio B: Resposta dos Músculos Lisos Vasculares In Vltrorelã-

tivamente à ATI

Os compostos do invento foram testados rôlativamente à actividade antagonista em anéis aórticos de coelhos. Coelhos brancos machos da Nova Zelândia (2-2,5 kg) foram sacrificados utilizando uma dose excessiva de pentobarbital e sangrados através das artérias carótidas. A aorta torácica foi removida, limpa da gordura aderente e dotecido conjuntivo e em seguida cortada em segmentos anelares de 3 mm. 0 endotêlio foi removido dos anéis por meio de deslizamento suave de um pedaço dé papel de oxigenada (95% de oxigénio/5% de dióxido de filtro enrolado dentro do lúrnen do vaso. Os anéis foram foram em seguida colocados num banho de tecido envolvido com água, mantido a 37°C, entre extremidades móveis e fixas de um fio de aço inoxidável com a extremidade móvel ligada a um transdutor Grass FT03 acoplado a um polígrafo Grass Model 7D para se registar as respostas de forças isométricas. 0 banho foi cheio com 20 ml de solução dé Krebs carbono) com a seguinte composição (mM)130 NaCl, 15 NaHCO , 15 KC1, 1,2 NaH2P04, l,2;MgS04. 2,5 CaCl2, e 11,4 glucose. As preparações foram equilibradas durante aproximadaroente uma hora

antes de se colocar nos anéis um grama de tensão passiva. As curvas de concentração de angiotensina Il-resposta. foram cm seguida registadas (3 x 10 a 1 x 10 M). Cada concentração de AII foi deixada provocar a sua contracção máxima, e em seguida a AII foi removida por lavagem:repetidamente durante 30 minutos antes do re-desafio cum uma ooncêntráçãdV;mãisr;elevada::.dev-:AII'.-''-':-Os';;;' ...... —5 anéis da aorta foram expostos ao antagonista : de teste a 10 M durante 5 minutosvantes do desafio com AII. Foram utilizados segmentos adjacentes do mesmo anel da aorta para todas as curvas de concentração-resposta na presença ou na ausência dd ; antagonista de teste. A eficácia do composto de teste foi expressa em termos de valores de pA^ e foram calculados de acordo com H.O. Schild FBr. J. Pharmacol. Chemother., 2. 189-206 (1947)]. 0 valor de pA^ é a concentração do antagonista que aumenta o valor da para a AII de um factor de 2v Cada antagonista de teste foi avaliado em anéis de aorta provenientes de dois coelhos. Os resultados são apresentados na; Tabela I.

Ensaio C; Resposta ao Ensaio Pressor Intraaástrico In Vivo relativamente aos antagonistas da AXI

Ratazanas macho Sprague-Dawley pesando 225-300 g foram anestesiadas com xneto-hexital (30 mg/kg, i.p.) é forma implantados cáteteres na artéria e veia femorais. Os cáteteres foram formar um túnel subcutaneamente até sair dorsalmente, posterior ã cabeça e entre as omoplatas. Os cáteteres foram cheios com heparina {1 ÓOGunidades/ml de solução salina). Ae ratazanas foram recolocadas na sua gaiola e deixadas com alimento para ratazanas habitual e água ad libitum. Depois da recuperação total da cirurgia (3-4 dias), as ratazanas foram colocadas em cabos Lucite e a linha arterial foi ligada a um transdutor: de pressão. A pressão arterial foi registada num polígrafo: gould(mffiHg).

Depois de 1-2 horas de registo da linha de base estável, foi administrada uma infusão intravenosa de angiòtensiha II (50 ng/kg/min) numa ritmo de 0,0096 ml/min. Depois de deixar estar uma hora para a pressão estabilizar, t: o composto de teste (suspenso em metilcelulose a 0,5% em água) foi administrado por meio de sonda. O volume administrado foi de 2 ml/kg de peso corporal. A pressão arterial foi monitorizada durante 5 horas pôs-dose. A infusão de ãngiotensina; II foi em seguida interrom-pida e a pressão foi (deixada àtihgir um vive 1 de recuperação estável. A percentagem de inibição (%I) da resposta pressora à angiotensina II foi calculada a partir da diferença na pressão num determinado instante põs-dose com o composto de teste e a pressão infundida pela angiotensina II, dividida pela diferença na pressão com e sem a infusão de angiotensina; eete valor foi multiplicado por 100. A duração de acção de um composto de teste foi definida como o tempo necessário para a pressão voltar aos níveis da linha de base infundidos pela angiotensina II depois da administração do composto; Foi testado um composto numa determinada dose em cada ratazana, cada composto em teste foi testado em duas ratazanas. Os resultados são apresentados na Tabela I.

TABELA I

Anaiotensina II In Vivo é In Vitro Actividade dos Compostos do Invento

composto de Téste Exemplo # 1 Ensaio A - ^CI5G ·-: (nM) Ensaio b PA2 : : Dose (mg/kg) 3 Ensaio e Inibição : (%) Duração (min) 12 . 8,6 nt NT NT ; p: 10 8,7 3 20 180 90-120 : 3 22 9,3 3 35 180 4 16 8,5 3 35 >180 5 NT NT V NT NT nt: 6 220 8,3 NT NT NT 7 130 8,2 NT NT NT NT- Não "testado 1 : , .

Ensaio A: Actividade de Ligação a Angiotensina II 2 .

Ensaxo B: Resposta dos Músculos Lisos Vasculares

In Vitro 3 .

Ensaio C/D: Resposta Pressora In Vivo (compostos de teste àdministradpa intragastricamente. É também abrangida por este invento uma classe de composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos com a Fórmula I em associação com um ou mais veículos e/pu diluentes

s/ou adjuvantes (colectivamente aqui referidos como materiais ,,veíeulb,,y;fãrmãceuticainente aceitáveis e, se desejado, outros ingredientes activos. Os compostos do presente invento podem ser administradosporqualquer via apropriada, dè preferência sob a forma de uma composição farroacêuticá adaptada a essa via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. Doses terapeuticaménte eficazes dos compostos <io presente invento requeridas para avitar òu fazer parar o progresso da situação médica são rapidamente calculadas por qualquer especialista nesta técnica, os compostos e composições podem, por exemplo, ser administrados iritrávascu-larmente, intraperitonèaimente, subcutaneamente, intramuscular-mente ou topicamente.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é de preferência preparada sob a forma de unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo. Exemplos dessas unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. Estes podem vantajosamente: conter uma quantidade de ingrediente activo variando entre cerca de 1 e 250 mg, dc preferência entire cerca de 25 e 150 mg. Uma:dose diária apropriada para um ser humano pode variar amplamerite dependendo da situação do doente e de outros factores. Contudo, uma dose variando entre cerca de 0,1 e 3 000 mg/kg do peso corporal, particularmente entre cerca de 1 e ioo mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. O ingrediente activo poda também ser administrado por injecção como uma composiçãoêm que, por exemplo, solução salina, soluções de dextrose ou água : podem ser usadas como um veiculo apropriado, Uma dose diária apropriada varia entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg do peso corporal ;injectada por dia em doses múltiplas dependendo da doença a ser tratada. Uma dose diária preferida

-91'

variaria entre cerca de 1 e 30 mg/kg do peso corporal. Os compostos indicado?; para a terapia eficaz serão de preferência administrados numa dose diária variando geralmente entre cerca de oyimg e cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida variará entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg por quilograma : do peso corporal. A mais preferida é uma dosagem variando entre cerca de le cerca de 50 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dose apropriada pode ser administrada em sub-doses múltiplas por dia. Estas sub-dosas podem eer administradas em formas de unidade de dosagem. Tipicamente, uma dose ou sub-dose pode conter de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de composto activo por forma de unidade de dosagem. Uma dosagem mais preferida conterá de cerca de 2 mg a cerca de 50 mg do composto activo por forma de unidade de dosagem. A mais preferida é uma forma de: dosagem contendo de cerca de 3 mg a cerca de 25 mg de composto activo por unidade de dosagem. 0 regime de dosagem parao tratamento de uma situação de doença com os compostos e/ou composições deste invento é seleccionado de acordo com uma série de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e situação médica do pudexxte, a gravidade da doença, a via de administração, e o composto particular utilizado, apresentando assim uma vàtiação muito ampla.

Para fins terapêuticos, os compostos deste invento são habitualmente combinados com um ouf—mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados per os, os compostos podem ccr misturados com lactose, sacarose, põ de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres alqui-licos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico è sulfúrico, gelatina, goma de acáciaalginato de sódio, polívi-liilpirrolidona, e/ou álcool: polivinílicp, sendo então prensados

em comprimidos òu encapsulados para conveniente administração. Essas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação para libertação controlada como pode:ser proporcionada numa dispersão do composto actiyo em hidroxipropilmeti1-celulose. As formulações para administração parentérica podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para injecção estéreis isotõnicas aquosas ou não laquòsass. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pôs ou grânulos estéreis tendo um ou roais veículos ou diluentésméncioriãdps para utilização em formulações para administração oral .;ri;QS'/:.’c<minpostos''-põdem ser dissolvidos em água, polietileno-glicol, propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzfiico, soluções de cloreto de sódio, e/ou várias soluções tampão. Outroa adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica.

Embora este invento tenha sido descrito no que se refere a apresentações específicas, os pormenores destas apresentações não devem ser entendidos como limitações.

Claims

em que m é um número seleccionado <3e um até quatro, inclusivé; τ " em que R é seieccionado a partir de alquilo, hidroxialquiló, haloalguilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,. formilo, aralqui~ lo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbo-nilalquilo, cicloalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxicar-bonilo, alquenilo, cicloalquenilo, aralcoxicarbonilo, alquínilo, alquiltioòarboriiiò, alquiltiotiocarbonilo, ariltiocarbonilo, arlltiòtiqcarbonilb, aralquiltiocarbonilo, alquiltioearboniio, alquilsulfinilò, alquilsulfóniló, aralquilsuífinilo, aralquilsul-''fõniio-^arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo.e heteroaril-alquilo tendo um ou mais átomos de anel selpccionados;a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amido de fórmula --x VCtâ2: ':' w · v ~CN V em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

em que cada um de Rx e Rx é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalqu5lo, ciano, amino, momoaiquilamino, . dia Iqui lamino, hidroxiàlquilo,. cicloalquilal™ ·, : ^. ” / ·. · · ........... n · τ'* quilo, alcoxialqullo, aralquilo e anlo, e em que R e R tomados em conjunto podem formar ura grupo heterpcícl ico ^endo de cinco até sete membros de anel incluindo Ίο itomo de azoto do referido radical amido e cujo grupo heteroclclico pode conter adicionalmenteum ;ou mais hetero átomos como membros :; do anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, a^oto a enxofre e cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou parcialmente , ...... 3_2 13..... t insãturado; em que cada um de R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heteroclclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amido e cujo grupo heteroclclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais átomos de azoto; 0' 2 11 .......... em que cada um de R e R ate R e seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxiàlquilo, formilb, halo, haloalquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo,cicloalquiI-haloalquilo, cicloalquilcàrbohilo, alcoxi, aralquilo, aralquilha-loalquilo, arilo, aroilo, ariloxi,ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxi-carboniloalquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano,Ί nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquiicarboniioxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alcpxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, arai-quilcarfooniloxialquilp; Ί Ί mercaptocarbonilo, mercàptoalquilp, alcoxicarboniíoxi, alquiltio, cicloalguiltio, cicloalquilalquil-tio, alquiltiocãrbonilO, SiquilCarboniltiò, alquiltiocarboniloxi, alquiltidcârbòniltio, alquiltiòtiocàrbonilo, alquiltiotiocarbo™ niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarbo-niloxi, áriitiocarboriiltio, ariltiotíocarbonilo, ariltiotiocarbo-niltio, aralquiltio, aralguiitiocarbaniio, araIquilcarbon111ío, aralquiitipcarboniioxi, / aralquiltlocarboniltio, -95-

alqui1tiocarbonilo, aralquiltiocarboniltio, mercapto, aiquiIsul- finilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, hetérparlloalquilo, cicloheteroalquilo, cicIohet.ero-alquilalquilo e ciclohetaroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e ciclohétèroalquilo tem um ou mais ãtomosde anel seleccionados a partir de átomos de . , η 2 li oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R e R ate R podo sor adicionalmonto selõoaionado independentemente a partir de radicais aminoe amido de formula R 14 <CV“n X R>, / 16 X ti N \ i 5 R-° , -(CH2)-nCN > “(CK2)"n NC-R V R 17 ,19 18 r20x R 21 23 X R ^ R25 X (CH2)-nN- C / " / N , -(CH )- OCN e -(CH2)-nN-COR 26 ,24 em que X é m átomo de oxigénio ou ãtomo de; enx;pfre; eiíi que cada n é um numero independentemente selecciohádo; a de zero âté seis, ínclusivé; em quecada R"^ até R26 ê independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalqullo, ciano, amino, monoalquii-amino,: dialquilamino, hidroxialquilo, eicloalquilalquilo, alcoxi- , 14' 15 ; alquilo,; aralquilo e arxlo, e em que R e R tomados em conjunto,^ em conjunto, Ri8 e R19tomados em conjunto, R e R tomados em conjunto e R e R tomados em conjunto podem cáda um formar um grupo heteroclclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o ãtomo de azoto do referido radical

amino ou amido e cujo grupo heterocíclieo pode adicionalmente conter um ou mais hefeero átomos como membros de anel selecciona- dos a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e cujo grupo heterocíclieo pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que R14 e R15 tomados em conjunto, R15 e R17 tomados em Conjunto, 21 22 o-} - 04 R e R tomados em conjunto e R e R tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclieo aromático tendo cinco membrosrde anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclieo aromático pode adicionalmente conter um ou mais átomos de azoto adicionais; e em que cada um de R° e R3 até R11 pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções hidroxi e porções acídicas de fórmula -YnA em que n é um número seleccionado desde zero até três* inclusive, e em que A é um grupo acldico seleccionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados de amida, éster e sais das referidas porções acídicas, em que V é um grupo cepaçador independentemente Seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, ciclpalquilo, cicloalquilalqui-lo, alquenilo, alguinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo tendo um t ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; . Λ p £ e em que qualquer um dos anteriores R ate R , grupos Y e A tendo uma posição substituível podo ser substituído por um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, halo, oxo, alcoxi, ariloxi, araleoxi, araiquiltio, alcoxialquilo, cicloalquilo, çiçldálquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalquenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilearboniloxi, alcoxicarboniloxi,

alquilcarbonilo, alcpxiçârbonilò, aralcoxicarbonilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbonilo, alquiltio, ariltio, alqtiiltiocarbo-nilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arxisulfo-nilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleecionados a partir de átomos de azoto, enxofre e azoto, e radicais de amino e amido de fórmula . : X- X 11 / 91 27 •C—' , -N / ... e.. -NC-R30 t 1-29 R ‘31: R em que X é átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada um 27 · 3-1 --- de R até R é índependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicioalquilalquilo, aralquilo, arilo, DK32 e R33 em que D é seleccionado a partir de átomo de oxigénio ©átomo de enxofre e R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicipalquilo, cicloalquilalquilq,; aralquilo e arilo; em que cada um de R'^, R33, R3^, R3-, R3^, R33 e R3^ é indepen- dentemente seleccionado a partir de hidrogénio,; alquilo, ciclo-alquilo, ciano, hidroxialquílb> haloálquild, cicloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilor aicoxicarbonilo, carboxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilsuifinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, 77 ··· · 70 7.Q ρλ 'j '? a e em que; cada um de R , R , R , R , R e R é independente-· mente seleccionado a Partir de radicais de amino e amido da fórmula -98-

*Ν R3 ^ : ' -. - X *37 X / vv 7 : .. n V8 ' -CN ; Λ R38 ,é:.; -NC-. &40 r: 39 em que X é um: átomo de oxigénio ou átomo dé enxofre; ,35 „3 6· „37 „38 / „37 R , „39 „40 > :R :.:e R e 3 6 eu fie cada um de R^, κ , ' , W~ ~:,R~',.:e R' é independente* mente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, çiclòalqullalquilo, alcoxialquilõ, halo- alquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo/ e em que ' 28 29 3y . 33. cada um de R e R tomados em conjunto e cada um de R e R tomados em conjunto podem formar: um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de: azoto do referido radical amino ou amido, cujo grupo heterocíclico .pode conter adicionalmente um ou mais hetero : átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcial- mente insaturado; em que cada um de R e R tomados em conjunto e cada um de R33 e R34 tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático Lendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais átomos de azoto adicionais; pu um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamenté caracterizado por: aceitável;:

com um composto de fórmula 1

sob condições adequadas, seguido de desprotecção do composto obtido; ou B) se fazer reagir um composto de fõrmiila l9

com uni composto de formula 24

na presença de um catalisador de paládio', seguido de reac-ções sucessivas com ácido trifluoroacético, nitrito de sódio e hidróxido de potássio etanólico de modo â obter-se um composto de fórmula 26

è, facultativamente a conversão deste composto num composto de'fórmula 17 .

sob condições adequadas. ·. .·-. 2# - Processo de acordo cora a Reivindicação l caracte-rizado por se preparar ura:composto em que ra éum; em que K"*" ê independenLemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo,. ciclo-alquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquanilo, alquinilo, cielalqui-nilo, alquiltiocarbonilo, ariltioearbonilo, ariltiotiocarbonilo, ar alquiltiocarbonilo,, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, aril-sulfónilo, heteroanlo e heteroarilalqullo tendo ω ou mais átomos de anel seleccionados ;a partir : de átomos : de oxigénio, azoto e enxofre, eradicaisdeamido deformula ϊ"x ::: r12 · . !I /

•102'

em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; 12 13 em que cada um de R e R e índependentemeirte seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, ciçloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalqui-* lo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 0 2 ......, - . em que cada um de R e R é seleccionado mdependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaiquilo, cicíoalquilhalo-alquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, áralquilo, aralquilhalo-alquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, álquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciclòálquinilo, ciano, nitro, carbo-xilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, âlquilcarboniloxialqui-lo, alcoxicarbonilalquílo^ aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcar-boniloxialquilo, unercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mer-captoalquiio, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, aiquiltiotiocarboni-lo, alquilt: iotiocaírbOniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcar-boniltio,: ariltiocarboniloxi, ariitiocarboniltio, ariltiotiocar-bonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonílo, aralquiIcarboniItio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarbonil-tio, alquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, aiquilsulforiiló^ aralquilsulfinllq, aralquilsul-fonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalqui-lo, hftteroarilo, l heteroariloaiquilo, cicloheteroalquiló, cicló-heteroalquilalquilo e :ciclohéteroalquilcarbonilálquilb em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e ciclohe-teroalquilo tem um ou mais átomos de anel seleccíonados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R° e 103-

2 , li R ate R pode ser adicionalmente seleccionado independentemente a partir de radicais aminoe amido defõrmula ,14 .. „i6.............. R / X R " / X II l%)-n ; ' -!cV-rc::, · -ÍCK2»-:,T::;V5: ^ 13 R^X R 21 •(CH2)~nN~ C - N X R " / 23 R25 X , "(CH2)-n0CN e ,22 Y -(°Η2)-ηΝ - C OR 26 r: 24 em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada n é um número independentemente seleccioriadò desde zero até seis, inclusive; em que cada R3-4 até R-? é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo > cicloalquilo, ciano, amino, monoalquil-amino> dialquilamino, hidroxialquilò, cicloalquilalquilo, alco- xialquílo, aralguilo e arilo, 3·. - ..... . ' '.. e em que cada um de R até R ê independentementeseleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo> cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralqui-lo,arilo, axoílo, ariloxi, aralcoxi, alcoxiaiquiio, alqullcarbo-nilo, alcoxicarbonilo, alquenllo, çicloalgueniló, alquinilo, cicloalquiriilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarbornloxi, mercaptocarbqnilo, mercaptotiocarbonilo, alcdxlcarboniloxi, alquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltipcarbo-niloxi, alquiitiocárboniltio, alquiltiotiocarbonilo, ariitio, ariltiocarbohilõ, ariIcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariitio-tiocarbonilo, aralquiltio, aralquiltiòcarbÒnilo,

tio, aralquiltiocarboniio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo e àrilâulfonilo, -ρρφάίοβί'ΐε dè amino e amido de fórmula . X R16 .....X » j H - : £<CI,2> -ncY - -<CK2)-n NC-K18 ; : R» :: >X13 ; —: em que X éua átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; : em que cada R14, R3^5, R1S, R17, R~8 e R19 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalguilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalguilalquilo, alcoxialquilo, aral-quilo e arilo; e em que cada um de R° e R3 até R11 pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas de fórmula R 14 (CH2>~n N( R 15 -Y„A n --- -- em que n é um número seleçcipfíãdo desde zero até três, inclusive; em que A é um grupo acldicd sêleccionadõ a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, e em que o referido grupo acídico é seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídieo,^ os derivados de amida, éster e sais das referidas porções açidiqas; em que Y éum grupo espacial independenteraenté seleccionado a aprtir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqui-lo, alquenilq, alquinilo, árilo, aralquilo e heteroarilo tendo um

ou ma is átomos de anel seleccionados â partir de átomos de oxigénio, azoto eenxofre; e em que qualquer um dos anteriores R até R , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituídp por um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, pxo, alcoxi, áriloxi, aralcoxi, alcoxialguilg, alquilcarbonilo, aiooxioarbònilo, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, mercaptocarbonilo, alquil-tio e alquiltiocarbonilo, e radicais amino e amido de formula '-'xr28 x . íi' .....7 :« 77 l ..... 30 ~Ç~T!Cf t -N Xr29 ^31 em que X é átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada um ""ó 7 - 3 ·τ de R até R é independentemente seieccíonado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciçloalquilalquilo, árálquilo, : 35~. arilo, OR· e / -N em que D é seieccíonado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre e R ê seleccionadò a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciçloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de R27, R28, R29, R30, R31, R33 e R34 é independentemente seieccíonado a partir de hidroqénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo,^ haloalquilo, cicloalquilalquIlo> alcoxi-alquilo, alçanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfi-nilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo;

-10õ-

0u um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3§ r:-Processo de acordo com a Reivindicação 2 caracte-rizado por sé preparar um composto em que m é um; ^ em que R’ é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, hãlõalquilo, cicloalquilo, cicloálquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciclalguinllo, alquilsulfo-nilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilalquilo e heteroarilalquilo e radicais amido de fórmula X : *» -CW .12 R 13 , 15 13 em que cada um de R e R éindependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, tíialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalqui-lo,alcoxialquilo> aralquilo e arilo? »2 , R e em que caaa umde R° e 3RZ ê seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalguilo, cicloalquilo, cicloálquilalquilo, cicloalquilhalo-alquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhalò-alquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, âlquehilp> cicloalqUénilo, alquinilo, cicloalquinilò, ciano, nitro, carbo-xilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, àlcoxicarbohilalquilo, aralcoxicarbohilalquilo, aralquilcarbonil-oxialguiio; : alquiltio, cicloalquiltio, cicloalguilalquiltio, ariltio, aralquiltio, aralqu ilcarfooniltioV mercapto,

alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsul-fonilo, ãrilsulflm1or ariIsuIfonlio, ftaXimido, ftalimidoalqui-lo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e cicloheteroalguilcarbonilalqUilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e ciclohetero tem um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de é Bc até pode ser adiciohalmente independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido de fórmula R 14 .16 X M W-n N R 15 X R , -(ΟΗ,)-Γ€ί/ , -(0H2)-ri MC-R18 ; XE17 : X m 20 R- X R 21 ~(CH2)-nN« c - X R ” / 23 25 R ? X N , -(CH2)-n0CN R 22 \ R' 24 e ~(CH2)~nN - C QR' 26 em que X ê seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada n é um número independentemente seleccionado desde zero até seis, inclusive; em que cada ...R-í até R26 é independentemente; seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, clano, amino, monoalquil-amino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilaiquilo, alcqxi-alquilo, aralquilo e arilo, 3 li e em que cada um de R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalqullo, alcoxi, afalquilo, arilo, ároilú,

ariloxi, arálçoxi, aleoxialquilo, alquíicarbonilo, alcoxicarbo-nilo, alqueri:ilò',^'ci.e]'6à1 quenilo, alqni nilo, ciano, nitro, carbo-xilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ariltxo, aralquiltio, aralquilsulfonílo e arilsulfonilo, e radicais amino e amido de fórmula R14 X R^6 ·:. - X -|CH2)-n N , -(CH2)-nCN . ~(CH2)~n NC~Ria V7 i19 em que cada R14, R15, R16, R17, R18 e R19 ê independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, .. monoa lqui lamino, ·. dialquilaiitirio, hidroxialquiló, cicloalquilalquilo, aleoxialquilo, aralquiloearilo; 03 11 . . e em que cada um de R e R ate R pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acldicas de fórmula -Y λ Τϊ - ..... em que n e um número seleccionado desde zero até três, inclusive; I em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e bioisosteres de ácido carboxílico seleccionado a partir de H W W • W W 1 35 NR , it :. . . íl ..... - - n -C-WH, -S-WH, -S-WH/ M -P-WH, -P-NH e i I -P-WH w i36 i37 co n em que cadaWêindependenteraente seleccionado a partir de átomo 3.Q. de oxigénio, átomo de enxofre eNR ;

35 36 39 em que R R R37, R38 e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalguilsulfoni- lo, haloalquxlcarbonilo, cicloalquilo, cicloaiquilalquilo, arilo e aralquilo; em que cada um de R35, R36, R37 e R39 pode ser adicionalmente seleccionado indepemdentemente a partir de radical amino de fórmula R40 / : -N: \ 41 R . 4 0 41 êm que cada um de R e R é seleccionado independèntemente a partir dé hidrogéniò, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloaiquilalquilo, alcoxiaiquilo, aralquilo e arilo, ... e em que R40 e R41 tomados em conjunto podem formar um grupo heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, cujogrupo hétefócícli-co pode adicionalmante conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de: átomos dé oxigénio, 7 azoto e enxofre & cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou- parcialmente insaturado; '' AO 41 ' ' " em que R' e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter xm ou 1mais; hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio:azdto e enxofro f : em que cada um de R e R pode ser adicionalmente seleccionado :independehtémente a partir; de hidroxi, alcoxi, alquiltio e aralcoxi; e os derivados de amida,éster e sais dos referidos grupos acídicos; em que os referidos bioisosteres do ácido carboxílico podem ser adiçiòhalmente seleccionado a partir de grupos acidicos hotoroci- clicos consistindo:em ânêis heteroçiçlicós de: quatro a cerca de nove membros de anel, cujo anel heterocíclico contém pelo menos um hetero átomo seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, cujo anel heterocíclico pode ser saturado, completamente Insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa dnica posição seleccionada a partir de R até R ou pode estar ligada em : quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R até R como para se formar um sistema de anel fundido com um dos anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acidicos heterocíclicos; em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqui’· lo, alquenilo, arilo e aralquilo; ...... . λ..... 2 ó o e em que qualquer um dos anteriores grupos R até R e R até ,41 R”‘", Y e A tendo uma posição substituível póde ser substituído por urn ou mais grupos independentomcntc aeleccíonadoa a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, halo, oxo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilÒ, alcoxiçarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, alquilsuifonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, mercapto-carbphilo, alquiltio e alquiltiocarboniló, e radicais amido de fórmula' X ti -C~R' R 28 X II 27 -N R -NC-R i 31 R- 30 29

—ili- em que X e seleccionado a partir de átomo de oxigénio è átomo de enxofre; 27 ............ ' ' em que R é seleçaconado a partir dé hidrogénio, alquilo, cicloalquilo> cicldálguilalquilo, áraXquilo, arilo, DR e .....33 - R - · ..... -N em que D é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre.; ..... ..... em que R e seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo earilo; , _27 ».28 ».29 ».30 _31 _33 „34 .. . , em que cada um de R , R , R , R , R , R e R e indepen- dentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquil-sulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo earilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4â:- Processo de acordo com a Reivindicação 3 caracte-rizado por se preparar um composto em que m ê um; em que R1 é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, :: : cicloalquilcarbonilo, ciclalquilaiquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilo, ciclo-alquenilo, alquiniio, mcrcaptocarbonilo, alquilsulfonilo, aral-quilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsuifoniio, arilsulfonilo, heteroarilalquiloe radicais amido de fórmula

·'' ±2 13 em que cada um de R e R é independentemente seleccxonado a partxr de hidrogénio; alquilo, cicloalquilò, cianó, amxno, mohoaIquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, aralquilo o arilo; eu que cada um de R e R é seleccionado independenteinente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhalo-alquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, ara.lquilh.alo~ alquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquxnilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxial-quilo; alquiicarboniioxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalguilo, aralcoxicarbo-nilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mèrcaptocafbónilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniluxi, alquiltio, cicloalquiltid, cicloalguilalquiitio, ariltio, aral- quiltio, mercapto; alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquil- sulfinilo, aralquilsuifonilo, aríIsulfinilo, arilsulfonilo, ftaíimxdo, f ta1imidoalqui1o, heteroarilo, heteroariloalquílo, .qiclbheteroâiquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquxl- carbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem ma ou mais átomos do anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e 2 ^ 11 - em que cada um de R ate R pode ser adicxonalmente independen-teaente selecciònado a partir de radicais amino e amido de fórmula R 14 -(ch2) n X " ) CN R 16 R 15 ,17

“(CK2)~n X «t NC-R 119 18

X P. X ' M / j tt " ...... - I oc " (CH } - OCN : e ~(CH_ )-vN ~ c OR- V4 em que X é seleccionado a partir de um átomo; de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada n ê um número independentemente seleccionado desde zero até seis, inclusivé; <9. A ......IJ/» ' ..... em que cada R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio-t alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquil-amino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi-alquilo, aralquilo e arilo, ......... " li ' ' ..... e em que cada um de R até R é xndependèhtemente seleccionado a partir de hldrogênié>;-'-:;:-:h'idroxi,:·''alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbo-nilo, alquenilo, ciclòâlquenilo, aiquihilo, ciano, nitro, carbo-xilo, alquiltio, aralquiltio è mercapto; : 0 3 ii . , e em que cada um de R é R até R pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas de r20x R 21: -(CH2)-nN~ C fórmula N R" ~YnA “114*

era que n é um número seleccionado desde zero até três, inclúsivé; em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e bioisosteres de; ãçido carboxílico seleccionado a partir de T 35 -m , W : W w ΙΪ íí . « . “WH, ~S~WH, “S-WH:, e “P-wh tt " 1 w WR38 -OH, -SH, em que cada W é independentemente seleccionado a partir de átomo de oxigénio, átomo de enxofre e NR ; ,35 • / 2 Q- ·.·.. · · 35'· R e R é independentemente seleccionado em que: cada um de R a partir de hidrogénio, alquilo, haloaiquilo, haloalquilsulfoni-lo, haloalquilearbonila, oiuloalquilo, oicloalquilalquilo, arilo e aralquilo; 35 39 ..... em que cada um de R e R pode ser adicionalmente seleccionado indepemdentemente a partir de radical amino de fórmula R 40 -N R 41 , _40 _41 em que cada um de R e R partir de hidrogénio, haloaiquilo, arilo, é seleccionado independentemente a alquilo, cicloalquilo, hidroxialguilo, alcoxialquilo, aralquilo e ,40 ,41 e em que e tomados em conjunto podem formaram grupo hcterooíclico tendo cinco a cote icnibroc do anel incluindo o átomo de azoto do referido radical aminq>:cujo::grupo heterócicli-co pode adicionalmante conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado;

em que R40 e ;;R4^ tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo-cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto dò referido radical;aminoe cujo grupo heterocí-. clico aromático pode adicionaImente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; e os derivados deamida, éster e sais dos referidos grupos acídicos; em que os referidos bioisosteres do ácido cáfboxilico podem adicionalmente ser seleccionados a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em anéis heterocíclicos de quatro a cerca de nove membros de anel, cujo anel heterocí clico contém pelo menos um: ftetefoi:átomo seleceionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre: o azoto, cujo anel hctcrociolico pode ser saturado, completamente insaturado ou parcialmente insaturado, é cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição seleccxonada a partir de R ate R ou pode estar ligada em quaisquer duas posições adjacentes seleccxonadas a partir de R 1] até κ como para se formar um sistema de anel fundido com um dos anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y ê umgrupo espaçador independéntemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqui-lo, alquenilo, arilo e aralquilo; em que cada um de R ate R , R e R ate R , Y e A podem ser independentemente substituídos em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, hidroxi, halo, oxo, haloalquilo, aiquilcarbonilo, ciano, nitro, alquilsul-fonilo, haloalquilsulfônilp, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi; -116-

ou um seu tautõmero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5â - Processo de acordo com a Reivindicação 4 caracte-izado por se preparar um composto em que m é um; em que R e selaccxonado a partxr de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, ; alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilò, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilearbonilo, alquenilo, álqui-nilo, alquilsulfonllo, arilsulfonilo, heteroari 1 alquilo c radicais amido de fórmula X R12 " / -CN \ R13 em que cada um de R12 e • . .... í P ft in^Ap^ndent^mente seleccionado a partir de hidrogénxo, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo,: e fenilo; :·. q 2 em que cada um de R e R e seleccionado xndependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, -~rprmilor;.:.:;-::SàlQ, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, clcloalquilhalo-alquilo, cícloalquilcárboriilo, alcoxi, aralquilo, aralguilhalo-alquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxíalquilo, fenalguiloxi, feniltio, fenalguiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, qiçlpalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbo-niloxialquilo, alooxicarbohilálquilOí aralooxloarbonxlalqullo, aralquilcarboniloxialquiló, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, tio, ftalimxdo, f tal xmxdoalqux lo, heteroari lo, u« ucíuiu , cxclóheteroalquilalquilo e -117-

cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos gmpoc contendo hetcroarilo e cialohetar-oalquilo tem um ou xnaie átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R® e até R^ pode ser' adicionalmente independentemente seleccionadb a partir de radicais amino e amidode fórmula -(CH2>~n N R14 x : / " / ^rslS - - (ch2) -nc^ ,16 R X li 18 R 17 R 19 2 n X o (M „21 R X R23 R25 x j M / * l: | BI N- C ~ N ' “<CH2>“n°CÍ\ € 5 -(CH2)-nN - C OR '_22 R ' 24 R 26 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou átomo de:: enxofrei : em que cada n é um número independentemente seleccionado desde zero até seis, inelusivê; 14 26 :' ' . " ' em que cada R até R é índependentemente seleccionado a partir dè hidrogénio, alquilo, cicloalquilo/eiano, amino, hidroxialqui-io, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo, ' 3 .....ir , ...... e eití Qúscada um de R até R é índependentemente seleccionado a partir de tidrogénio,d ; hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxiv fenalquiloxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcdxicar-bonilo, alquenilo, ciano, nitro, carbóxilo, alquiltio, e mer-capto; ; -118- -118-

e ei que cada um de e R^ até R^1 pcde ser adicionalmente independentemente seleccionado à partir da porções acidicas de fórmula -Y A : n em que n ê uia número seleccianado desde zero até três, inclusivê,” em cue A é seleccionado a partir de um ácido carboxilico e bioisosteres de ácido carboxilico seleccionado a;partir de H W w ··· 1 35 NR , H . .« n -C-WH, -S-WH, -S-WH, < 2 -P-WH . ff , , I w : wr38. em que cada W ê independentemente seleccionado a partir de átomo ,3: t::; - de oxigénio, átomo de enxofre e NR~ , em que cada um de R , R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfoni- lo, haloalquilcarbonilo, cicloalquild, fenilo, e benzilo; 35 3c em que cada um do R c R " indepemdentemente a partir 35 '39 em que cada um do R c R pode eer adicionalmontc seleccionado de radical amirio de fórmula R 40 7 -N ,41 ,40 ,41 em que cada. um da R"*v e r’1- : é seleccionado independehtemènta a partir de hidrogénio, alquilo, cicioalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, benzilo e fenilo; e os -derivados de amida, éster e sais dos referidos gruposacídicos;

em que os .referidos bioisosteres do ácido carboxílíco podem a&icionalmehte ser seleccionadoc a partir: de grupos acidicos heterocíclicos consistindo em anéis heterocíclicos dequatro a cerca,de nove membros de anel, cujo anel contêm pelo menos: um hetero átomo, seleceionado a partir de átomos de oxigénio, . enxofre e azoto, cujo anel heterocíclico pode ser saturado, completamente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterociclieo pode estar ligado numa única posição seleccionada a - ir ..... , partir: de R : até R ou podo estar ligada em quaisquer duas 3·.·'·: 11 posições adjacentes seleccionadas a partir de R ate R como para se formar um sistema de anel condensado com um dos anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida/: éster e sais dos referidos grupos acidicos heterocíclicos; em que Y é um grupo espaçador independentemente: seleceionado a partir do um ou ma is de alquilo, cicloalquilo, aiclaalquilalqui-lo, alquenilo, fenilo, fenalquilo, e aralquilo; .26 .35 ,38 ,41 em que cada úm de R até R,Re R até R , Y e Á põdem ser independéntemente substituídos em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, oiclo-alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, halo, oxo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfo-nilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6® - Processo de acordo com a Reivindicação 5 caracte- rizado por se preparar um comjposto em que m ê um;: i . . ' ,l:;. : , em que R ê seleceionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, ciclbalquilalquilo, aralquilo, arilo, benzoilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,

-120-

cx nilo, alquenllo, alquinilo, e heteroarilalquilo; 0 2 · - . " ..... sa que cada um de R e R e seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, arainoalquilo, hidroxialquilo, fòrmilo, halo, haloãlquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, eicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralguilhaloalquilo:,arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalquiloxi., feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarboni1o, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo> alquilcarbonilo, alquil-carboniloxi, mercaptocaIqui1o, mercaptocarbonilo, alcoxicarbonil-oxi, alquilcarboniloxialquilo, alcpxicarbqhilaiquilo, aralcoxi-carbonilalquilo, aralquilcarboniloxialqullo, ftalimido, ftalirai-doaiquilo, imidazoalquilo, tetrazole, tetrazolealquilo, alquil- tio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, erradicais aiainò amida de fórmula R14 X R16 X s<CH2>:-n-i : :-v’ R15 , -(CH2 tf >-n ' 17 ir R19 r20x r21 X R23 R25 X j « φ : c - Ni V2 M . , -(cH2)^OcN· r; & 'r24 -(ch2)· i; *nN * C 0S2S em que X é de enxofre seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e átomo em que cada n é um número independentemente seleccionado desde zero ate cciò, inclusive; ::

em que cada R1*1 até R26 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxial-guílo, alcoxialquilo,fenalquilo efenilo, 3..... 11 . ...... e em qué cada um de R ate R éindependentemente seleccionado a halo, alcoxiaicfulio, partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, haloalguilo, alcoxi, fenilo, benzoilo, fenoxi acetilo, alcoxicarbonilo, aIqniltio,· e mercapto; ciano, nitro, carboxilo, e em que cada um de R® e R2 até pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas consistindo de C02H, G02CH3, sh, ch2sh, c2h4sh, P03H2, NHS02CF3, NHS02C6F5 , SO^H, conhnh2, conhnhso2cf3 , çonhoch3 , çonhoc2h5 , CONHCFy OH, CH2OH, C^OH, OPO^, OSO^,

H

,MH -122- ,42 em que cada um de R , a partir de H, Cl; CM, NO^, CF 3' C„F C°2C2H5, S02CH3, S02CF3 e S02C6F5;

43 44 R e R é mdependenfcemente seleccionado 2' 5' C3F2' CKP2' CH2F« C°2CH3 45 em que Zé seleccionado a partir de 0, S, NR e CH 45 , ........'· , ^ ...... em que R e seleccionado a partir de hidrogénio, CH3 e CH2C6H5; e em que a. referida porção acídica pode ser, um grupo âcidico heteroclclico ligado a qualquer uma de duas posições adjacentes 3 ii : de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado com umou mais anéis fenilo da porção bifenilo de Formula I, sendo o

:e os ésteres, ámidas e sais das referidas porções acídicas; ou um seu tautôméro oú um seu sal; farmaceuticamentaiaceitável.

-123-

7a ~ processo de acordo com a: Reivindicação 6 caracte-rizado por se preparar um composto em que m -ê um; em que R1 ê seleccionado a partir de: matilo, etilo, n-propiío, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-peh-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienilalquilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilefci-lo, ciclohexanoilo, l-QKo-2-ciclohexiletílo, benzailo, 1-0X0-2“ -fenetilo, l-oxoetilo, 1-oxopropilo, i-oxobutilo, l~oxopentilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-butinilo, :3~butiniio e:2-hidroxibutilo; ' Λ ...... em que R ê seleccionado a partir de hidrogénio, metxlo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo* sec-butilo, isobutilo, terc-bu-tilo, ϊί-pentilo, isopentilo, neopentilo,. :n-hexilo, fenilo, ciclohexilo, oiclohexilmetilo, carboxilo, forniilo, CH^eH^CH-CH, SC3H./f SC<sH9' D>—CHzs ' CH3CHsCH' ch3ch2ch2ch=ch, amino, aminometilo; aminoetiio, aminopropilo, CH2OH, CH2OCOCH3, CH2C1, CH2OCH3, CH20CH(CH3)2; cho, n-n : ft

- >N ' CH2C02H, CH(CH3)C02H, f JC.UzOCOGHéÇWg--^ ^ —-CD2CH3* -ÇONH2/ -CÓNHCH 3, CON (CK3) 2, ; -CH2-NHÇ02C2K5, <:H2NHÇd2-~4 \ :-<K2*®O3-2<^3/--<^;2]6eiC0 -CH2NHC02C4H9 ÇH2NHCò2-adamantilo, -CH2NHC02 CH2(CH3)2, -ch2nhco2-{1-naftil -CH2NHCÒNHC3H7 , -CH2NHCONHC4Hg, -CH2NHGONHCH.( CH3 ) 2, -CH2NHG0NH (1 -CH2NHCONHCH3, -CH2NHC0NHC2H5, -naftil), -"CH2MHCONH{l-adamantxl) , 124

~CH 2CH2CK2™ f “CH^ONQ 2 CH2SH, -ch2o -CHg—1

metoxipentilo, hidroxialqvtilo, halo, l-oxo-2-feniletilo, ••l-roko- 2-ciclõhexiletilo, 1,1-dif luoro~2~feniletilo,:: monòf luorometilo 1.1- difluoro-2-ciclohexiletilo, 2“CÍclohéxil^hilo> 1, l-difltiòro--3-ciclohexilpropilo, 1,l~dimetoxibutilo, : 1,1-difluoroefcilo, 1.1- dif iuoropropiio , 1, l«di'f íuorobutilo, 1, l-dif luoropentilo, benzilo, 2-feniletilo, 1,1-difluoro-3-fenilpropilo, ciclohexil-metilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, 1-butenilo, 2-bufcenilo, 3*-butenilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-d3utinilo, difluororoetilo, C02H, SH, P03H2, S03H, CONHNH2, C0NHNHS02CF3, oh,

42 ' '43 em que cada um de R e R ê independentemènte seleccionado a partir de cloro, dano, nitro, -trifluorornebild,· mot.oxicarbonilo e triflúorometil^ulfonilo; em que R é ; seleccionado a partir de metilo,, etilorj-propilo, isopropilo, n~butilo, sec-butilo, isobutilò, terc-butilo, .n--pentilò, isòpèntild, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo,

cicloheXilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e> hidroxialquilo; 3 xi em que cada um de R ate R e hidrogénio com a eondxção de que pelo menos um de R , R , R e R seja um grupo acldiõp selecclo-nado a partir de C02H, SH, PO^, , CONHNH2 , e0NHNHS02CF3, OH, - " .......

42 43 em que cada um de R e R é índependentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluororoetilo, roetòxicarboniloTe trifluorometilsulfonilo; ou um seu tautómero:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8 â - Processo de acordo com a Reivindicação 7 caràcte-rizado por se prepararumcomposto em que m é um; cm querR1 6 scleccionado: a partir dc mctilo ctilb , n-propilo, isopropilq;, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-me-tilbutilo> ;n-pentilo,Tnedpentilo, fenilo, halofenilò, tienilal-quilo> benziio, fenetilo, ciclohexilo, cic1ohexileti1o, ciclo-hexanoilo, :Í-?oxo-2-cicÍohexiletilo, benzoilo,l-oxo-2-fenetilo, l-òx;Oétilo, l-pxopropiló, 1-oxobutilo, i-oxopentilo, 2~butenilo, 3-butenilo, 2-butinilo, 2-butinilo e 2-hidroxibutilo; em que e seieccionado a partir de hidrogénio, metilo/ etilo, n-propilò, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, T 4-metil-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, : nèbpentiio, l-oxo-etilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, l-oxo-2-fenil-etilo, l-oxo-2-ciclohexiletílo,

-126- l-oxo-2-ciclohexiletilo, 1, l-difluoro-2—feniletilo, 1, l-difluo-ro-2-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo, 1,l-difluoro-3-ciclahe-xilpropilo, fluor, cloro, monofluorometila, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo, 1,1-dimeto-xibutilo, 1,l-difluoroetilo, 1, l-difluoropropilo, 1, l-difluorobu*-tilo, l,l-difluoropantilo, benzilo, 2-feniletilo, l,l-difluoro--3-fenilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoi-lo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, propiltio, butilti O, C02II, SH, Γ03Π2 conhnhso2cf3, OH, l.:1;:H.. H J : "" 1 N—N 1 —K I N·^ a~r42 í:: n / * N ;o3h, conhnh2 , ‘r43 era que cada ura de R42 e R43 ê independentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo; era que R é seleccionado a partir de raetllo, : etilo, n-propllo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-fcilo, isopentilp, neopentilo, fenilo, benzilo; fenetilo, ciclo-hexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo? 1 ...... 3 em que cada um de R ate 5 11 pelo menos um de R , nado a parti OH, R6, R de C02H, SH, é hidrogénio com a condição de que 9 e R seja um grupo acídico seleccio-PO,H, y*2' ”°3H/ conhnh2· C0NHNHS02CF3,

em que cada um dè R42 e R42 é índependentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo « triflUorõmetilsulfonilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceutiçamentô aceitável. 9 a Processo de acordo com a Reivindicação 8 cáracte~ rizado por se preparar um composto em que m é um; em que R1 é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-bu-tilo, xeobutilo, terc-butilo, í-me-tilbutilOj n-pentilo, neopentilo, fendia, halofenilo, tienil-alquilo, benzilo/ fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo~2-ciclohexiletilo, ben-zoilo, l-oxo-2-fenetilo, l-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo e 2-hidroxibutilo; em que é seleccionado a partir de hidrogénio, matilo, etilo, n-propilo, isoprppilo, n-butiio, sec-butilo, isobutilo, 4-metil~ butilo, n-pentilo, l-cxo-~2-ciclohexiletilO', flúor, cloro, mpnòf luorometilo, dífluorometilo, trif luorometilo, formilo,: earboxilo, dimetoximetilo, 1,1-difluoro~2-feniletílo, ; 1, l-difluoro-2-cÍGlohexíIetílo, 2~ciclohexiletilo, l,i~dif luoro-3-ciclohexilpropilo, dimetoxi--metilo, 1,l-dimetoxibutilo, 1,1-difluoroetiio, 1, Idiflúoropropi- lo, 1,l~difluorobutilo, 1, l~dif luoropentilo, benzilo, 2-fenil~-etilo, 1, lr-difluoro-3-fenilprbpilo, ciclohexilmetilo,

-128- -128-

ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, 1-butenilo, 2-butenílo, 3-bute-nilo, i-butinilo, 2~butinilo, 3-*butinilo, propiltio, butiltip:; era que Ré seleccionado a partir de metilo, etilo,. n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butiio, n-pen-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo> fenetilo, ciclohe-xilo, ciclohexilmetilo, propiltio, butiltio e:hidroxialquilo; era que ura de R5 e R9 é hidrogénio e o outro d.e R° e é ura grupo aeídico seleccionado a partir de CQOH, SH, PO^H^, S03H, CONHNH^, conhnhso2cp3, OH, \ Η Η H I 1 · · ' y. ' N-N N-N N-_/ Λ M _A >r« n. I , N' N-^-R43 em que cada um de e R43 é independentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, raetoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo; ou um seu tautómero ou ura seu sal farmaceuticamente aceitável. 102 - processo de acordo cora a Reivindicação 9 caràcte-rizado por se preparar um composto em que m ê úm; era que Ré seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-bufcilo, 4-me-tilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, çiclphexilo, ciçlphexilraetilo, ciclohexiletilo, ciclohékanoilo, haloièhilò, tienilalquilb, l-oxo-2~ciclohoxii©tilo, benzoilo, 1- oxq-2-fenetilo, l~oxopropilo, 1-oxobutilb, l-oxopentilo e 2- hidroxibutilb?

em que κ é seleccionado a partir dé hidrogénio/ metilo, fluoro, cloro, raonofluõrpmetilo, difluorometilo, trifluorometilo, formi-lo, carboxilo, dimetòximetilo, 1 em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butílo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen~ tilo, Isopentilo, neopentilo, fenilo, benzxlo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclohexilmetílo, ciclohaxiletiio, propiltio, butiltio e hidroxialquila; : , „3 „4 „6 „7 „8 „10 „11 i:·' em que cada um de R , R: ,> R > R , R , R e R e em que um de B e R é hidrogénio, e o outro de R e R e um grupo acidico seleccionado a partir de COOH, SH, PO^H^, SO3K, CONHNHj, GONHWHSO^CF^, OH, H -r N-N H n-n 42 N N N em que cada u® de e é independentemente seleccionado ^ partir de Cloro, ciano, nitro, trifluorometilo/ metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamehte aceitável. 112 - processo de acordo com a Reivindicação 10 carac-terísado por se; preparar um composto em que m ê um; ...... -t em que R ê seleccxonado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo,terc“butilo, 4-me-tilbutilo,1 n-pentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilp, :ciçlQhéxiletilo, ciclohexanoilo, halofenilo, tienilalquilo, Τ-οχο-2-ciclohexiletilo, benzoílo, :l-oxo^2 ~ f ene t i lo, 2-hldroxibutilo; 1-oxo

em gue Ru é selecciònado a partir de hidrogénio, metilo, fluorò*; cloro/ monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formi-lo, carboxilo, dimetoximetilo, o ....... ................... em que R é seleccionado a partir de mètxlq, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, eec-butilo, isobutilo, boro-butilo, n-pen- tilo, isopentiío, neopentilo, fenilo, benzilo,fenetilo, ciclo- hexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidrpxxãlquilo; /v·. em que cada um de R3, R4, R6, R7, R8, R10 e R1^ ê hidrogénio; em que um de R e R é hidrogénio, e o outro de R e R é um grupo acidico selecciònado a partir de C.Q.^fí e H N—N ,N N ou um seu tautómèrò ou um seu sal farmaceuticamehte acéitável. 12 a ** Processo de acordo com á Reivindicação 11 carac-terizado por se preparar um composto de fórmula II:

(Π) *131-

em que R e seleccionado a partir de metilo,etilo, n-propilo, isopropilo, n-butiio, cco-butilo, isobutilo, taro-butilo, 4-rae-^ tilbutilo, n~pentilo, neopentilo, fanilo, clorofenilo, tienil-xnetilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohèxilmetilo, ciclo-hexiletilo, ciclohexanoiio, l-oxo-2-ciclohexiletilo, ben.z0.ilo7 1- oxo-2-fenetilo, i~oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo e 2- hidroxibutilo; em que R® é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, fluoro, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formi-lo, carboxilo, dimetoximetilo, em que x é seleccionado a partir de metilo, etilo, n~*propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohèxilmetilo e ciclohexiletilo? em que cada um de R3, R4, R6, R7, R8, R10 e R11 ê hidrogénio; ou um seu tautómero ou um seu sal farmáceuticamente aceitável. 13a - prucesso de acordo com a Reivindicação 11 carac- terizado por sè preparar um composto de fórmula lllr

em que R* é seleccionado a partir de meti lo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-putilo, séc-butilo, isabutilo, tere-butilo, 4-meti lbutilo, n^pentilo, neopentilo, fenilo, clorofenilo, tienii-meti lo ,t ienilet i lo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexil· metilor ciciohexiletilpj ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohèxiletilo, benzoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, l-oxobutilo, i-oxopen-tilo e 2-hidroxibutilo; em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, fluoro, cloro, monofluoroxnetilo, diflubrOmetilo, trifluorometilo/ formi· lo, carboxilo, dimetoximetilo,; em que R é seleccionado a partir de metilo, etilq, n-propilo isopropilo, n^butilo> sec-butiló, isobutilo, terc-butilo, n-pen tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo,. fenetilo, ciclohe xilo:, ciclohexilmetilo e : ciclohcxil©tilo;: , . „3 „,4 _6 „7 _8 „10 -11 >· - · em que cada um ae R , R , R , R , R , R e R e hidrogénio; ou um seu tautômero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 14s -Processo de acordo com a Reivindicação 13 carae terizado por se preparar um composto seleccionado ã partir de 1,4-dibutII-1,3-dihidro-3-[27 -(1K-fcetrazo1e-5-i1) [1,lbifenil]-4-ilmetii3-2H-imidazòle“2-dnã; 4-buti1-1-(2-fenileti1) -3-[2' -(lH~tetra2ol-5-il)[1,1·-bif enil] -4 -ÍÍ-3metil;r:.2.H”Í!midã:ZQ.l--2-onà; 4 —buti 1 — 1 ~ [ 2- (2-tienil} etil ] -3 - [ 2/ - (lH-tetrazol-5-Íl) XI, 1r -bif en il]“4“'il3metil-2H-imidazol-2-ona; “133- 4-butil-l-(2~clorofenil) -3-[2r-(lH-tetragol^S-il) [l,l,:-biferi~. il] ~4-il]met.il-2H-ÍTnida zol-2-ona; 4“butil~l-ciçlohexil“3“{2/-(lH“tetrazol“5~il)[l,1'“bifenilj-4-iÍ:]metíl“2H-iMdàzol“2-ona; 1, 4-"<aibutil-5-rnetil~3-· [ 2< lH“tetrazol--5~ll} [i, i ' -bifenil] -4*» il}metil”2H”iiràdazol~2“ona; e 1, 4~dipropil~3*“[2' - {lH-tetrazol-5-il) [ 1,1'-bifenil] -4-il}inetil“ “2H“imidazol-2-ona;
153 - Processo para a preparação de : uma . composição farmacêutioa oaraoteriaado por se misturar uma quantidade tere— peutieamente:efectiva de um composto antagonista de angiotensina II e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, sendo o referido composto antagonista seleccionado a partir dos compostos preparados de acordo com a Reivindicação 1, 163 — Método terapêutico para tratamento de perturbação circulatória tal como uma perturbação cardiovascular,tal como hipertensão ou paragem cardíaca congestiva, caracterizado por compreender a administração a um sujeito susceptível ou afligido com uma tal perturbação de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a Reivindicação 1, de preferência numa dosagem diária de cerca de 0,1 até 3000 mg/Kg de peso corporal, particularmente de cerca de 1 a 100 mg/Kg de peso corporalpara ádministráçãp oral g ccrça de 1 a 100 mg/Kg de peso corporal, particuiarmente de cerca de 1 a 30 mg/Kg de peso corporal.:v Lisboa, 31 de Outubro de 1991

1200 USBOA