PT99392B

PT99392B - Processo para a preparacao de compostos imidazol-2-ona n-substituidos para o tratamento de perturbarcoes circulatorias

Info

Publication number: PT99392B
Application number: PT99392A
Authority: PT
Inventors: Robert E Manning; David B Reitz
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 1999-04-30
Also published as: IE913814A1; DK0555331T3; AU8867291A; PT99392A; EP0555331A1; ES2086003T3; DE69119089D1; CA2094390C; EP0555331B1; DE69119089T2; CA2094390A1; WO1992007834A1; US5087634A; GR3019768T3; ATE137226T1

Description

O presente diz respeito a uma classe de compostos

N-substituido imidazol-2-ona descrita para utilização no tratamento de perturbações circulatórias. Compostos de particular interesse são os antagonistas de angiotensina II de fórmula

SUMÁRIO

em que m é um;

em que R¹ é seléccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, clorofenilo, tienilfenilo, tieniletilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, l-oxopentilo e 2-hidroxibutilo;

em que R° é seléccionado a partir de hidrogénio, metilo, fluoro, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo, em que R é seléccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo; em que cada um de R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ e R¹¹ é hidrogénio; em que cada R⁹ é seléccionado a partir de COOH e

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaeeuticamente aceitável. Estes compostos são particularmente úteis no tratamento e controlo da hipertensão e deficiência cardíaca congestiva.

CAMPO DO INVENTO

Compostos não-peptídicos N-substituído imidazol-2-ona são descritos para utilização no tratamento de perturbações tais como hipertensão e deficiência cardíaca congestiva. De particular interesse são os compostos antagonistas de angiotensina II fornecidos por imidazol-2-ona tendo uma porção bifenilmetilo ligada a um átomo de azoto de imidazol-2-ona.

ANTECEDENTES DO INVENTO sistema renina-angiotensina é um dos mecanismos hormonais envolvidos na regulação da homeostase pressão/volume e na expressão de hipertensão. A activação da cascata renina-angiotensina começa com a secressão de renina do aparelho juxtaglomerular do rim e culmina na formação de angiotensina II, a espécie activa primária deste sistema. Este octapeptídeo, angiotensina II, é um agente vasoconstritor potente e também produz outros efeitos fisiológicos tais como a promoção da secressão da aldosterona, a promoção do sodio e retenção de fluido, a inibição da secressão de renina, aumento da actividade do sistema nervoso simpático, o aumento da secressão de vasopressina, o causar do

5efeito inotrópico cardíaco positivo e modulação de outros sistemas hormonais.

Estudos prévios mostraram que antagonizando a angiotensina II nos seus receptores é uma método viável para a inibição do sistema renina-angiotensina, dado o principal papel deste octapeptídeo a qual regula as acções do sistema renina-angiotensina através da interacção com vários tecidos receptores. Existem vários antagonistas da angiotensina II, muitos dos quais são de natureza peptídica. Tais compostos peptídicos são de utilização limitada devido a sua falta de biodisponibilidade oral ou a sua curta duração de acção. Também, os antagonistas de angiotensina II comercialmente disponíveis (por exemplo, Saralasin) têm uma actividade antagonista residual significativa a qual adicionalmente limita a sua aplicação terapêutica.

São conhecidos compostos não peptídicos com propriedades antagonistas de angiotensina II. Por exemplo, o sal de sódio de ãcido 2-n-butil-4-cloro-l-(2-clorobenzil)imidazol-5-acético tem actividade antagonista de angiotensina II competitiva específica como se vê nas séries de experiências de ligação, ensaios funcionais e testes in vitro [P.C. Wong et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 247 (1), 1-7 (1988)]. Também, o sal de sódio de ácido 2-butil-4-cloro-l-(2-nitrobenzil)imidazol-5-acético tem actividade antagonista angiotensina II competitiva específica como se vê na série de experiências de ligação, ensaios funcionais e testes in vivo [A.T. Chiu et al, European J. Pharmacol., 157, 31-21 (1988)]. Tem sido demonstrado que uma família de derivados l-benzilimidazol-5-acetato têm propriedades antagonistas de angiotensina II competitivas [A.T. Chiu et al, J. Pharmacol. Exp. Ther.. 250 (3), 867-874 (1989)]. A patente U.S. No 4,816,463 de Blankey et al descreve uma família de derivados 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-c)-tetrahidro-piridina úteis como antihiper-6-

tensivos, alguns dos quais se referem por antagonizar a ligação angiotensina II rotulada para a preparação do receptor adrenal da ratazana e deste modo causa uma diminuição significativa na pressão sanguínea arterial média em ratazanas hipertensivas conscientes. EP No. 253,310, publicado a 20 de Janeiro 1988, descreve uma série de compostos imidazoles aralquilo, incluindo em particular uma família imidazoles substituídos com bifenilmetilo, como antagonista relativamente ao receptor da angiotensina II. EP No. 323,841 publicada a 12 de Julho 1989 descreve quatro classes de antagonistas da angiotensina II, nomeadamente, bifenilmetilpirroles, bifenilmetilpirazoles, bifenilmetil-1,2,3-triazoles e bifennilmetil 4-substituído-4H-l,2,4-triazoles, incluindo o composto 3,5-dibutil-4-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-4H-1,2,4-triazole. A Patente U.S. No. 4,880,804 de Carini et al descreve uma família de compostos bifenilmetilbenzimidazole como bloqueadores de receptores da angiotensina II para o tratamento da hipertensão e deficiência cardíaca congestiva.

Existem várias famílias de compostos conhecidos tendo um ou dois substituintes oxo num anel triazole. Por exemplo, a Patente da Alemanha de Leste No 160,447 publicada a 3 de Agosto 1983 descreve uma família de compostos l,2,4-triazolin-5-ona especificamente 2,4-dihidro-4,5-bis(fenilmetil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona, para utilização como herbicida. A Patente Belga No. 806,146 publicada a 16 de Outubro 1972 decsreve uma família de compostos triazolinona, incluindo o composto (3-(4-m-clorofenil-1-piperazinil)-propil)3,4-dietil-l,2,4-triazolin-5-ona, tendo actividades tranquilizante, hipotensiva e analgésica. A Patente Belga No. 631,842 publicada a 28 de Fevereiro 1963 descreve uma família de 1,2,4-triazolonas tendo actividades hipnóticas, tranquilizantes, narcóticas, sedativas e analgésicas, as quais incluem uma classe de compostos 4-N-aralquil-12,4-triazol-5-ona. EP #7,180 publicada a 15 de Junho 1978 descreve uma família de

-Ίcompostos 1,2-dissubstituído-4-alquil-l,2,4-triazolidina-3,5-diona tendo uma larga variedade de actividades, tais como actividades antiúlcera, broncodilatadora, antifertilizadora e cardiovasculares relacionadas as quais incluem actividades antihipertensivas, inibição de agregação de plaquetas e actividade nos músculos lisos. EP #283,310 publicado a 18 de Março 1987 1 2 descreve uma família de derivados N -dianlmetil-N -aminoalquil-diaza-heterociclicos para tratamento de doenças vascular cerebrais e isquémia e para protecção contra anoxia.

>

DESCRICAO DO INVENTO

Uma classe de compostos N-substituído bifenilalguilo imidazol-2-ona úteis no tratamento de perturbações circulatórias, particularmente perturbações cardiovasculares, é definido pela fórmula I;

em que m é um número seleccionado a partir de um até quatro, inclusivé;

em que R é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, aralcoxicarbonilo, alquinilo, —8 — alquiltiocarbonilo, alquiltiotiocarbonilo, ariltiocàrbonilo, ariltiotiocarbonilo, aralquiltiocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo e heteroarilalquilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amido de fórmula

X R ” /

-CN >

em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

13 em que cada um de R e R e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalqui12 13 lo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, e em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterociclico tendo de cinco até sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amido e cujo grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais hetero ãtomos como membros do anel seleccionados a partir de ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em k 12 13

J que cada um de R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amido e cujo grupo heterociclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais átomos de azoto;

2 11 , * em que cada um de R e R até R é seleccionado mdependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, ciclóalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo,

aralquilhaloalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, 'ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arílcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, alquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R° e R² até R¹ pode ser adicionalmente seleccionado independentemente a partir de radicais amino e amido de fórmula

-(¾)-_nN

X R ’’ /

X

II

-(=¾)-_n NC-R^1S11 q

R²°X ,21

R²⁵ X (CH₂)-_nN- C

-(^CH2)-_n ^0CN

-(^CH2)-_n ^N - C OR ,22 •9

em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxòfre;

em que cada n é um número independentemente seleccionado a partir de zero até seis, inclusivé;

em que cada R^ _até é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, e em que R¹^ e R¹⁵ tomados em conjun16 17 18 19 to, R e R tomados em conjunto, R e R tomados em conjunto,

22 23 24

R e R tomados em conjunto e R e R tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em

15 16 17 que R^x e R^x tomados em conjunto, R^x e R^x tomados em conjunto,

22 23 24

R e R tomados em conjunto e R e R tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais átomos de azoto adicionais;

e em que cada um de R° e R³ até R¹¹ pode ser adicionalmente índependentemente seleccionado a partir de porções hidroxi e porções acídicas de fórmula

-v em que n é um número seleccionado desde zero até três, inclusivé, e em que A é um grupo acídico seleccionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados de amida, éster e sais das referidas porções acídicas,

-liem que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre;

¹ 0 2 6 e em que qualquer um dos anteriores R até R , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, halo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalquenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de azoto, enxofre e azoto, e radicais de amino e amido de fórmula ► X R²⁸ X η / ii ' 30

-C-R , -N e -NC-R \ 29 >31

R^ZS R em que X é ãtomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada um de R até R ê independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, 32 arilo, DR e

-12-Ν ,33

em que D é seléccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de 32 enxofre e R é seléccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³³ e R³⁴ é independentemente seléccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um deR,R,R,R,R,R eR e mdependentemente seléccionado a partir de radicais de amino e amido da fórmula /

-N \

R³⁶

X R ' X

II / II ' 39

-CN e -NC-R \_r38 Á40 em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

em que cada um de R , R , R , R , R eR e independentemente seléccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulf inilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que

2829 3031 cada um de R e R tomados em conjunto e cada um de R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido, cujo grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais hetero átomos como membros de

-13anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que cada um de R e R tomados em conjunto

34 e cada um de R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais átomos de azoto adicionais; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

Compostos de Fórmula I serão úteis no tratamento de uma variedade de perturbações circulatórias, incluindo perturbações cardiovasculares, tais como hipertensão, deficiência cardíaca congestiva e arterioesclerose, e para tratar outras perturbações tais como glaucoma. Estes compostos também podem ser úteis como terapias adjuntivas. Por exemplo, compostos de Fórmula I podem ser utilizados em combinação com outras drogas, tais como um diurético, para tratar a hipertensão. Também, os compostos de fórmula I podem ser utilizados em conjunto com certos processos cirúrgicos. Por exemplo, estes compostos podem ser utilizados para evitar re-estenose post-angioplastia. Compostos de Fórmula I são terapeuticamente efectivos no tratamento de perturbações cardiovasculares actuando como antagonistas para, ou bloqueadores de, receptores da angiotensina II (AII). Compostos de Fórmula I podem ser terapeuticamente efectivos no tratamento nas perturbações circulatórias e cardiovasculares anteriormente mencionadas ou podem ser percursoras para, ou prodrogas de, compostos terapeuticamente efectivos.

A frase grupo acídico seleccionado por conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, como utilizada para definir a porção -Y A, destina-se a abranger o grupo químico que, ⁿ o 3 - 11 quando ligado a qualquer uma das posições de R e R ate R de

Fórmula I, confere um carácter acídico ao composto de Fórmula I. Carácter acídico significa capacidade de fornecer protões, isto é, a capacidade do composto de Fórmula I de ser um dador de protão na presença de uma substância receptora de protões tal como a água. Tipicamente, o grupo acídico deve ser seleccionado por ter capacidade dadora de protões tal que o produto composto de Fõrmula I tem um pK numa gama desde cerca de um até cerca de

Cl doze. Mais tipicamente, o composto Fórmula I deve ter um pK numa gama de cerca de dois até cerca de sete. Um exemplo de um grupo acídico contendo pelo menos um átomo de hidrogénio acídico é um grupo carboxílico (-COOH). Onde n é zero e A é -COOH, na porção

-Y A, tal grupo carboxílico deve estar ligado directamente a uma ⁿ . 03 11 das posições R e R até R . O composto Fórmula I pode ter uma . . 3 ll porção ”Y_nA ligada a uma das posiçoes R ate R , ou pode ter uma pluralidade de tais porções Y A ligadas a mais de uma das posi0 3 11 n ções R e R até R , até ao máximo de dez de tais porções Y_nA. Existem muitos exemplos de grupos acídicos diferentes de grupo carboxílico, seleccionado por conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico. Tais outros grupos acídicos podem ser referidos colectivamente como bioisosteres acídicos. Exemplos específicos de tais bioisosteres acídicos são descritos seguidamente. Nos compostos de Fórmula I que têm a porção Y_nA ligada a uma das posições R°, R⁵, R⁶, R⁸ e R⁹ seria de esperar que tivessem

9 propriedades preferidas, enquanto que a ligação em R ou R seria mais preferida.

Uma classe preferdia de compostos consiste nos compostos de Fórmula I em que m é um;

em que R¹ é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo,

ciclalquinilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocàrbonilo, ariltiotiocarbonilo, aralquiltiocarbonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo e heteroarilalquilo tendo um ou mais ãtomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e radicais de amido de fórmula

X R¹² /

-CN \ 13

R^iJ em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

em que cada um de R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo;

em que cada um de R e R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, ciclóalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhaloalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, eicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilearboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocàrbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, alquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquiisulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R° e R² até R¹¹ pode ser adicionalmente seleccionado independentemente a partir de radicais amino e amido de fórmula ,14 <^CH2’-n \¹⁵

X R¹⁶(^CH2>-n^CNx

R¹⁷

X tt

-(CH₂)-_n NC-R

À¹⁹

R²⁰X (CH₂)-_nN- C-N >22

X R ” / , -(CH^OCN

R²⁵ X

-(^CH2)-_n ^N ~ C OR' em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

em que cada n é um número independentemente seleccionado desde zero até seis, inclusivé;

em que cada R¹⁴ até R²⁶ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo,

I

11 e em que cada um de R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiotiocarbonilo, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo e arilsulfonilo, e radicais de amino e amido de fórmula

X R¹⁶ X

II J '11

- -<^CH2>-n^CN. ' -<^CH2>-n ‘F-®¹⁸ em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

em que cada R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ e R¹⁹ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo;

e em que cada um de R° e R³ até R¹¹ pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas de fórmula

-<^CH2>-n \

-Y A n

em que n é um número seleccionado desde zero até três, inclusivé; em que A é um grupo acídico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, e em que o referido grupo acídico é seleccionado de modo a conter pelo menos um ãtomo hidrogénio acídico, e os derivados de amida, éster e sais das referidas porções acídicas;

em que Y é um grupo espacial independentemente seleccionado a aprtir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre;

e em que qualquer um dos anteriores R até R , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, merçaptocarbonilo, alquiltio e alquiltiocarbonilo, e radicais amino e amido de fórmula

X R²⁸ X •I / II

-C-R²⁷ , -N e -NC-R³⁰V⁹ R³¹ em que X é átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada um de R atê R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR³² e

/

-Ν \³⁴ em que D é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de 32 enxofre e R e seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³³ e R³⁴ é índependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aleanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos mais preferidos comsiste nos compostos de Fórmula I em que m é um, em que R é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo e heteroarilalquilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e radicais amido de fórmula

X R¹² ” /

-CN

13 .

2 em que cada um de R e R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhaloalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxiaiquilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, aleoxicarboniloxi, alquilearboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, ariltio, aralquiltio, aralquilcarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de . 0 2 átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R e R ll . .

ate R pode ser adioionalmente independentemente seleccionado partir de radicais amino e amido de fórmula (_CH₂)-n N

X R / (^CH2)-_n ^CNx

X

H

-(^CH2)-_n NC-R —21—

R²°X

-(^CH2>-_n ^N- ^c ,22

X R /

-(c^H2)-_n°^CNx

R²⁵ X

-(CH₂)-_nN - C OR

R' em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

em que cada R¹⁴ até R²⁶ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciclóalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo,

11 e em que cada um de R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, mercapto, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo e arilsulfonilo, e radicais amino e amido de fórmula

R¹⁴ X R¹⁶ X / / is

-<^CH2>-n^N. ' -'^CH2>-n^CN. , -(CH₂)-_n NC-R

R¹⁵ R¹⁷ R¹⁹

15 16 em que cada R , R , R , seleccionado a partir de

18 19

R , R e R é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo,

—22 — ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino,' hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo;

3 11 e em que cada um de R e R ate R pode ser adicionalmente independentemente seléccionado a partir de porções acídicas de fórmula

-Y A n em que n é um número seléccionado desde zero até três, inclusivé;

em que A é bioisosteres seléccionado a partir de um ãcido carboxílico de ácido carboxílico seléccionado a partir de

-OH, -SH, -NR'

W ti

W

II

W

II

W

II

-C-WH, -S-WH, -S-WH, -P-WH, -P-NH e -P-WH

I 3 6 I 37 I 38

W K ° R WR^J° em que cada W é independentemente seléccionado a partir de átomo . - . - 39 de oxigénio, atomo de enxofre e NR ;

em que R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸ e R³⁹ é independentemente seléccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e aralquilo; em que cada um de R^j , R , R e R pode ser adicionalmente seléccionado indepemdentemente a partir de radical amino de fórmula

R⁴⁰ /

-N \ 41 R

41 . .

em que cada um de R e R é seléccionado mdependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo,

haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo,

41 e em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, cujo grupo heterocíclico pode adicionalmante conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado;

41 em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre;

em que cada um de R e R pode ser adicionalmente seleccionado independentemente a partir de hidroxi, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, aralquiltio e aralcoxi; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos;

em que o referido bioisóstere do ácido carboxílico pode ser adicionalmente seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em anéis heterocíclicos de quatro a cerca de nove membros de anel, cujo anel heterocíclico contêm pelo menos um hetero átomo seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, cujo anel heterocíclico pode ser saturado, completamente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição seleccionada a . 3 ll . .

partir de R até R ou pode estar ligada em quaisquer duas

11 posições adjacentes seleccionadas a partir de R até R como para se formar um sistema de anel fundido com um dos anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos heterocíclicos;

em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo;

e em que qualquer um dos anteriores grupos R° até R²⁶ e R³⁵ até . .

R , Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, halo, oxo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, mercaptocarbonilo, alquiltio e alquiltiocarbonilo, e radicais amido de fórmula

X

II

-C-R

-N ,28

X

II

-NC-R'

I 31 R em que X é seleccionado a partir de ãtomo de oxigénio e ãtomo de enxofre;

. . · em que R é seleciconado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo e DR e ,33

R

-N em que D é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e ãtomo de enxofre;

2 em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de R' ,28

R²⁹, R³⁰,

R³¹,

34

R e R é dentemente seleccionado partir de hidrogénio, indepenalquilo,

-25cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo;· ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de composto ainda mais preferida consite nos compostos de Fórmula I em que m é um;

em que R é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, mercaptocarbonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilalquilo e radicais amido de fórmula

X R ” /

-CN \ 13

R

13 .

em que cada um de R e R e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo;

2 . .

em que cada um de R e R e seleccionado mdependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhaloalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, merçaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, ariltio, aralquiltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, ariísulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais hetero átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R até R pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido de fórmula (^CII2>-n ^N,

-(CH₂)-_n ^CN ,15 .17

X ti

-(Ciy-n NC-R

À¹⁹ r²⁰x (^cH₂)-_n ^N- C

X R ’’ /

R²⁵ X ,22 , -(^CH2)_n ^0CN

-(CH)- N - C OR ' 2 n em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

em gue cada n é um número Índependentemente seleccionado desde zero até seis, inclusivé;

em gue cada R¹⁴ até R²^ é índependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo,

11 · e em que cada um de R até R é índependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, aralquiltio e mercapto;

3 11 e em que cada um de R e R até R pode ser adicionalmente Índependentemente seleccionado a partir de porções acídicas de fórmula

-v em que n é um número seleccionado desde zero até três, inclusivé;

em que A é seleccionado a partir de um ãcido carboxílico e bioisosteres de ácido carboxílico seleccionado a partir de

H

I 35

-OH, -SH, -HE , em que cada W é índependentemente seleccionado a partir de átomo 39 de oxigénio, atomo de enxofre e NR ;

38 39 em que cada um de R , R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e aralquilo;

39 . .

em que cada um de R e R pode ser adicionalmente seleccionado indepemdentemente a partir de radical amino de fórmula

W

II

W

II

W

II e -P-WH I 38

-C-WH, -S-WH, -S-WH,

II

W

R⁴⁰

Ζ

-Ν

V¹

41 em que cada um de R e R e seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, ¹ haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo,

41 em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos;

► em que os referidos bioisosteres do ácido carboxílico podem adicionalmente ser seleccionados a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em anéis heterocíclicos de quatro a cerca de nove membros de anel, cujo anel heterocíclico contém pelo menos um hetero átomo seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, cujo anel heterocíclico pode ser saturado, completamente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição . 3 11 seleccionada a partir de R até R ou pode estar ligada em

-29' ' ’ * λ quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R 11 até R como para se formar um sistema de anel fundido com um dos anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, éster e .sais dos referidos grupos acídicos heterocíclicos;

em que cada um de R° até R²⁶, R³⁵ e R³⁸ até R⁴¹, Y e A podem ser independentemente substituídos em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, hidroxi, halo, oxo, haloalquilo, alquilcarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos altamente preferida dentro da Fórmula I consiste nos compostos em que m ê um;

em que R¹ é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquíicarbonilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilalquilo e radicais amido de fórmula

X R¹² /

-CN

-3012 13 em que cada um de R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo, e fenilo;

R² é

em que cada um de R° e R^ó é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhaloalquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalquiloxi, feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo , alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais ãtomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e ⁰ * R² até R¹¹ pode ser adicionalmente indeem que cada um de R e pendentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido fórmula de

-(CH,)- N (^CH2)-_nCN

X lf

-(^cH₂)-_n NC-R Íl9

R²°X ,21 (^CH2)-n^N- ^C X R / , -(CH₂)-_nOCN^

R

R^Z° X e -(CH₂)-_nN - C

OR

em que X é seleccionado a partir de um átomo dé-oxigénio ou átomo de enxofre;

em gue cada n é um número independentemente seleccionado desde zero até seis, inclusivé;

em que cada R¹⁴ até R²⁶ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo,

11 .

e em que cada um de R ate R e independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalquiloxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, e mercapto;

3 > 11 . .

e em que cada um de R e R ate R pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas de fórmula ’^Yn^A em que n é um número seleccionado desde zero até dois, inclusivé;

em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e bioísosteres de ácido carboxílico seleccionado a partir de

H W W W | II II II

-OH, -SH, -NR³⁵, -C-WH, -S-WH, -S-WH, e -P-WH

W

em que cada W é índependentemente seleccionado ai partir de átomo . . 39 de oxigénio, átomo de enxofre e NR ;

38 39 em que cada um de R , R e R ê índependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo, e benzilo;

39 em que cada um de R e R pode ser adicionalmente seleccionado indepemdentemente a partir de radical amino de fórmula

R⁴⁰ /

-N \⁴¹

41 em que cada um de R e R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, benzilo e fenilo; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos;

em que os referidos bioisosteres do ácido carboxílico podem adicionalmente ser seleccionados a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em anéis heterocíclicos de quatro a cerca de nove membros de anel, cujo anel contém pelo menos um hetero átomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, cujo anel heterocíclico pode ser saturado, completamente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição seleccionada a . 3 11 partir de R até R ou pode estar ligada em quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R até R como para se formar um sistema de anel condensado com um dos anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos heterocíclicos;

I

em que Y é um grupo espaçador mdependentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, fenalquilo, e aralquilo;

em que cada um de R° até R²^, R³^ θ r38 R⁴^, Y e A podem ser independentemente substituídos em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, halo, oxo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi;

ou um seu tautõmero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe destes compostos de Fórmula I ainda mais altamente preferida em que m é um;

em que R é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, benzoilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilo, alquinilo, e heteroarilalquilo; tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto;

2 . .

em que cada um de R e R é seleccionado mdependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhaloalquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalquiloxi, feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, mercaptoalquilo, merçaptocarbonilo,

-34alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, imidazoalquilo, tetrazole, tetrazolealquilo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, e radicais amino e amida de fórmula

X

II

(CB₂)-_n H

-(CH₂)-_n ^CN , ^(CH2^)_n ^NC_R ,15 .17

R²°X ,21 (^CH2)-_n ^N- c ,22

X R ” /

-(CH₂)-_nOCN^

R^zo X e -(CH₂)-_nN - C OR em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e átomo de enxofre;

em que cada R¹⁴ até R²⁶ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo, e em que cada um de R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, fenilo, benzoilo, fenoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, e mercapto;

3 11 e em que cada um de R e R até R pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas

-35consistindo de CO₂H, CO₂CH₃, SH, CH₂SH, C₂H₄SH, PO₃H₂, NHSO₂CF₃,

NHSO₂C_gF₅, SO₃H, CONHNH₂, CONHNHSO₂CF₃, CONHOCH₃, CONHOC^,

CONHCF₃, OH, CH₂OH, C₂H₄OH, OPO₃H₂, oso₃h,

43 44 em que cada um de R , R e R é independentemente seleccionado a partir de H, Cl, CN, NO₂, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CHF₂, CH₂F, CO₂CH₃, ^CO2^C2^H5' ^S°2^CH3' ^S°2^CF3 ^{6 SO}2^C6^F5' _4£_ em que Z é seleccionado a partir de 0, S, NR⁴ e CH„;

.

em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, CH^ e

e em que a referida porção acídica pode ser um grupo acídico heterocíclico ligado a qualquer uma de duas posições adjacentes 3 11 de R atê R de modo a formar um sistema de anel condensado com um ou mais anéis fenilo da porção bifenilo de Fórmula I, sendo o referido sistema de anel bifenil condensado seleccionado a partir de

e os ésteres, amidas e sais das referidas porções acídicas; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

-37Uma classe de compostos de particular interesse consiste nesses compostos de Fórmula I em que m é um;

em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienilalquilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmétilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo, 1-oxo-2-fenetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-butinilo, 3-butinilo e 2-hidroxibutilo; em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, fenilo, ciclohexilo, ciclohexilmétilo, carboxilo, formilo, CH^CH^CH^CH, sc₃h₇, ^s ch₂, , SC₄H₉, £>—'^ch2^S' CH₃CH=CH,

CH₃CH₂CH₂CH=CH, amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, CH₂OH, CH₂OCOCH₃, CH₂C1, CH₂OCH₃, CH₂OCH(CH₃)₂) CHO,

CH₂CO₂H, CH(CH₃)CO₂H,

N-N

-ch₂—Jn N 1

H

-ch₂ococh₂ch

-C0₂CH₃-, -CONH₂, -CONHCH₃, CON(CH₃)₂, -CH₂-NH'CO₂C₂H₅, —CH„NHCO, ‘₂—₂ — , -CH₂NHCO₂CH₃, -CH₂NHCO₂C₃H₇,

-ch₂nhco₂ch₂(ch₃)₂, -CH₂NHCO₂-(1-naftil),

-ch₂nhco₂c₄h₉, · -CH₂NHCONHCH₃,

CH₂NHCO₂-adamantilo, -CH₂NHCONHC₂H₅,

-CH_oNHC0NHC₃H₇, -CH_oNHC0NHC„H_q, -CH,NHCONHCH(CH,),, -CH_oNHC0NH(1

3'2'

-naftil), -CH₂NHCONH(1-adamantil),

-38-ch₂ch₂-co'

Ν Ο

V_7

-CH₂CH₂CO

-Ό-^CH2^CH2^CH2^C02^H'

-CH₂CH₂F, -CH₂OCONHCH₃, -CH₂OCSNHCH₃,

-CH₂NHCSOC₃H₇,

-c^h2ch₂ ^ch2f,

, -CH₂SH, ch₂°

Cl, NO₂, CF₃, CH₂OH, Br, F, I, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, dimetoximetilo, 1,1-dimetoxipropilo,

1.1- dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, ,l-oxo-2-feniletilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, 1,1-difluoro-2-feniletilo, monofluorometilo, 1,1-difluoro-2-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo,

1.1- difluoro-3-ciclohexilpropilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-difluoroetilo,⁵'1,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo, - T, 1-difluoropentilo, benzilo, 2-feniletilo, 1,1-difluoro-3-fenilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, l-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, difluorometilo, CO₂H, SH, PO^, SO₃H, CONHNH₂ , CONHNHSO₂CF₃, OH,

em que cada um de R⁴² e R⁴³ é independentemente seléccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo;

em que R é seléccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo,

ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo;

11 em que cada um de R ate R e hidrogénio coma condição de que 5 6 8 9 pelo menos um de R , R , R e R seja um grupo acídico seleccionado a partir de CO₂H, SH, PO₃H₂, SO₃H, CONHNH₂, CONHNHSO₂CF₃, OH,

em que cada um de R⁴² e R⁴³ é independentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos de mais particular interesse consiste nestes compostos de fórmula I em que m é um;

i ...

em que R e seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienilalquilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-butinilo, 3-butinilo e 2-hidroxibutilo;

em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, 4-metilbutilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, l-oxo-2-feniletilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, 1,1-difluoro-2-feniletilo, 1,1-di-40-

fluoro-2-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo, .1,1-difluoro-3-ciclohexilpropilo, fluor, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,l-difluoroetilo, 1,l-difluoropropilo, 1,l-difluorobutilo, 1,l-difluoropentilo, benzilo, 2-feniletilo, 1,l-difluoro-3-fenilpropilo, ciclohexilmetilo, cíclohexiletilo, ciclohexanoilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, propiltio, butiltio, CO₂H, SH, Ρθ₃Η₂' ^S03^H, C0NHNH₂, CONHNHSO₂CF₃, oh,

43 em que cada um de R e R é índependentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo;

em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, cíclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo;

_ 11 .

em que cada um de R ate R e hidrogénio com a condição de que pelo menos um de R$, R®, R⁸ e R⁹ seja um grupo acídico seleccionado a partir de CO₂H, SH, PO₃H₂, 50_βΗ, CONHNH₂, CONHNHSO₂CF₃, OH,

43 em que cada um de R e R é independentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos de ainda mais particular interesse consiste nestes compostos de Fórmula I em que m é um;

em que R e seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienilalquilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo e 2-hidroxibutilo;

em que Ηθ é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, l-oxo-2-feniletilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, fluor, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo, 1,1-difluoro-2-feniletilo,

1,1-difluoro-2-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo, 1,1-difluoro-3-ciclohexilpropilo, dimetoximetilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo, 1,1-difluoropentilo, benzilo, 2-feniletilo, 1,1-difluoro-3-fenilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo,

1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, propiltio, butiltio;

em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo;

4 6 7 8 ι π em que cada um de R , R , R , R , R , R e R é hidrogénio;

9, 59 em que um de R e R ê hidrogénio e o outro de R e R é um grupo acídico seleccionado a partir de COOH, SH, PO₃H₂, SO₃H, CONHNH₂, conhnhso₂cf₃, OH,

H

N-N

Λ

H

N-N >L>r⁴²

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

... em que R e seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienilalquilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo e 2-hidroxibutilo;

em que R° ê seleccionado a.partir de hidrogénio_A metilo, fluoro, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo, em que R e seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo;

4 6 7 8 TO TT em que cada um de R , R , R , R , R , R e R é hidrogénio;

9 . 5 9 ^ em que um de R e R é hidrogénio, e o outro de R e R e um grupo acídico seleccionado a. partir de COOH, SH, PO₃H₂, SO₃H, conhnh₂, conhnhso₂cf₃, OH,

Η Η H ι ι l

N-N N-N N ^{e N},

Ν Ν N em que cada um de e é independentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e seu sal farmaceuticamente aceitável.

compostos de ainda mais particular compostos de Fórmula I em que m é um; a partir de metilo, .etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienilalquilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo,

trifluorometilsulfonilo;

ou um seu tautõmero ou um

Uma classe de interesse consiste nestes 1 em crue R e seleccionado

ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohex'iletilo, benzoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, l-oxobutilo, 1-oxopentilo e 2-hidroxibutilo;

em que R^ é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, fluor, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo, . . . em que R e seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo;

em que cada um de R^, r\ R®, R⁷, R®, R^® e R^^ ê hidrogénio;

9 . 5 9em que um de R e R é hidrogénio, e o outro de R e R e um grupo acídico seleccionado a partir de CC>₂H e

H

Ν—N

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Dentro da Fórmula I exite uma sub-classe de compostos de elevado interesse como é representado na Fórmula II;

em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, clorofenilo, tienilmetilo, tieniletilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, l-oxobutilo, 1-oxopentilo e 2-hidroxibutilo;

em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, fluor, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo, . ...

em que R e seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, .fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo e ciclohexiletilo;

4 6 7 8 10 11 em que cada um de R , R , R , R , R , R e R é hidrogénio;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Dentro da Fórmula I existe uma outra sub-classe de compostos de elevado interesse como está representado na Fórmula III:

em que R¹ é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, clorofenilo, tienilmetilo, tieniletilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, l-oxobutilo, 1-oxopentilo e 2-hidroxibutilo;

em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, fluor, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo, em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, 'n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo e ciclohexiletilo;

em que cada um de R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ e R¹¹ é hidrogénio;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

-47O termo ”hidrogénio” denota um átomo de hidrogénio simples (H). Este grupo hidrogénio pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo; ou, como outro exemplo, um grupo hidrogénio pode estar ligado a um \

átomo de carbono para formar um grupo C-; ou, como outro / exemplo, dois grupos hidrogénio podem estar ligados a um átomo de carbono para formar um grupo -CH₂~. Onde o termo alquilo” é utilizado, ou sozinho ou dentro de outros termos tais como haloalquilo e hidroxialquilo, o termo alquilo abrange radicais em linha ou ramificados tendo um até cerca de vinte átomos de carbono ou, de preferência, um até cerca de doze átomos de carbono. Radicais alquilo mais preferidos são radicais alquilo inferior tendo um até cerca de dez átomos de carbono. Mais preferidos são os radicais alquilo inferiores tendo um até cerca de cinco átomos de carbono. O termo cicloalquilo abrange radicais cíclicos tendo três até cerca de dez átomos de carbono de anel, de preferência três até cerca de seis átomos de carbono, tais como ciclopropilo e ciclobutilo. O termo cicloalquilalquilo é exemplificado por ciclohexilmetilo e ciclohexiletilo, qualquer um dos quais pode estar opcionalmente ligado a uma posição substituível de Fórmula I através de uma porção carbonilo. 0 termo haloalquilo abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono alquilo é substituído com um ou mais grupos halo, de preferência seleccionados de bromo, cloro e flúor. Específicamente abramgidos pelo termo haloalquilo são os grupo monoalquilo, dihaloalquilo e polihaloalquilo. Um grupo monohaloalquilo, por exemplo, pode ter ou um átomo bromo, cloro, ou flúor dentro do grupo. Grupos dihaloalquilo e polihaloalquilo podem ser substituídos com dois ou mais dos mesmos grupos halo, ou podem ter uma combinação de diferentes grupos halo. Um grupodihaloalquilo, por exemplo, pode ter dois átomos de flúor, tais

-48como grupos difluorometilo e difluorobutilo, ou dois átomso cloro, tais como grupo diclorometilo, ou um ãtomo de flúor e nm átomo de cloro, tal como um grupo fluoroclorometilo. Exemplos de um polihaloalquilo são os grupos trifluorometilo, 1,1-difluoretilo, 2,2,2—trifluoroetilo, perfluoroetilo e 2,2,3,3-tetrafluoropropilo. 0 termo difluoroalquilo inclui grupos alquilo tendo dois átomos de flúor substituídos em qualquer um ou dois átomos de carbono do grupo alquilo. De preferência, quando o grupo . . 1 2 difluoroalquilo está ligado nas posições R e R do anel triazole de Fórmula I, os dos átomos de flúor são substituídos no átomo de carbono que está directamente ligado ao anel triazole. Tal grupo difluoroalquilo preferido pode ser caracterizado como um grupo difluoroalquilosubstituído por difluor no carbona alfa. Os termos alquilol e hidroxialquilo inclui grupos alquilo linear ou ramificados tendo um até cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos hidroxilo. O termo alquenilo abrange radicais em linha ou ramificados tendo dois até cerca de vinte átomos de carbono, de preferência três até cerca de dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, a qual dupla ligação carbono-carbono pode ter geometria ou cis ou trans dentro da porção alquenilo. 0 termo alquinilo abrange radicais em linha ou ramificados tendo dois atê cerca de vinte átomos de carbono, de preferência dois até cerca de dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. Os termos cicloalquenilo e cicloalquinilo abrange radicais cíclicos tendo três até cerca de dez átomos de carbono incluindo, respectivamente, uma ou mais ligações duplas ou triplas envolvendo átomos de anel adjacentes. Os termos alcoxi e alcoxialquilo abrange radicais em linha ou ramificados contendo oxi cada um tendo porções alquilo de um até cerca de dez átomos d ecarbono, tal como o grupo metoxi. 0 termo alcoxialquilo também abrange radicais alquilo tendo dois ou mais grupos alcoxi ligados ao radical alquilo, isto é, para formar grupos monóãlquilalquilo e dialquilalquilo. Os radicais alcoxi ou alcoxialquilo podm ser adicionalmente substituídos por um ou mais átomos halo, tal como flúor, cloro ou bromo, para fornecer grupos haloalquilo ou haloalquilalquilo. 0 termo alquiltio abrange radicais contendo um grupo era linha ou ramificado, de um até cerca de dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre divalente, tal como um grupo metiltio. 0 termo arilo abrange radicais aromáticos tal como fenilo, naftilo e bifenilo. Os termos aralquilo e arilalquilo abrange radicais alquilo substituído com arilo tal como benzilo, difenilmetiio, trifenilmetilo, feniletilo, fenilbutilo e difeniletilo. Grupos aralquilo podem estar ligados a um carbonilo para formar um radical que se pode ligar através do carbonilo a uma posição substituível na Fórmula I. Os termos benzilo e fenilmetilo são intermutáveis. Os termos ariloxi e ariltio denotam respectivamente radical, grupos arilo tendo um átomo de oxigénio ou enxofre através do qual o radical está ligado a um núcleo, exemplos dos quais são fenoxi e feniltio. Os termos sulfinilo e sulfonilo, quer utilizados sozinhos ou ligados a outros termos, denotam respectivamente radicais divalentes SO e S0₂· 0 termo aralcoxi, sozinho ou dentro de outro termo, abrange um grupo arilo ligado a um grupo alcoxi para formar, por exemplo, benziloxi. 0 termo acilo quer utilizado sozinho, ou dentro de um termo tal como aciloxi, denota um radical fornecido pelo resíduo depois da remoção do hidroxilo de um ácido orgânico, sendo acetilo e benzoilo exemplos de um tal radical. O termo heteroarilo quando utilizado sozinho, ou dentro da frase heteroarilalquilo, abrange sistemas de anel aromático contendo um ou dois átomos hetero seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre num sistema de anel tendo cinco ou seis membros de anel, exemplos dos quais são tienilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo, pirimidilo e isoxazolilo. Um tal heteroarilo pode estar ligado a um substituinte através de um átomo de carbono do

—50— sistema de anel heteroarilo, ou pode estar ligado através de um átomo de carbono de uma porção substituída num átomo de carbono membro do anel heteroarilo. Por exemplo, através de de um substituinte metileno da porção imidazolemetilo ou da porção alquilo de um substituinte tieniletilo. Também, um tal heteroarilo pode estar ligado através de um átomo de anel de azoto enquanto a aromaticidade da porção heteroarilo for preservada depois da ligação. Para qualquer dos anteriores radicais definidos, radicais preferidos são os que contêm desde um até cerca de dez átomos de carbono.

Exemplos específicos de grupos alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo e neopentilo. Grupos alquenilo e alquinilo típicos podem ter uma ligação insaturada, tal como um grupo alilo, ou pode ter uma pluralidade ou ligações insaturadas, com uma tal pluralidade de ligações quer adjacentes, tal como estruturas do tipo aleno, ou em conjugação, quer separadas por diversos carbonos saturados.

Compostos de fórmula I são revelados como inibidores da acção da angiotensina II em mamíferos. A angiotensina II é um potente vasoconstritor e participa na formação da aldosterona a qual regula o equilíbrio do sódio e da ãgua nos mamíferos. Deste modo, os compostos de fórmula I são terapeuticamente úteis em métodos para o tratamento da hipertensão administrando a um doente hipertensivo uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de Fórmula I. A frase doente hipertensivo significa, neste contexto, um sujeito mamífero sofrendo de efeitos da hipertensão ou susceptíveis a uma condição hipertensa se não forem tratados para evitar ou controlar tal hipertensão.

-51Também incluídos na família de compostos de Fórmula I estaão formas isoméricas incluindo diastereoisómeros, regioisómeros e seus sais farmaceiuticamente aceitáveis. 0 termo sais farmaceuticamente acetáveis abrange sais utilizados habitualmente para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, contanto que seja farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceitocamente aceitáveis de ccompostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de um ãcido inorgânico ou a partir de um ácio orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido lorídrico, bromídrico, ioídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados a partir de classes alifática, cicloalifãtica, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxilica e sulfónica de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são ácido fórmico, acético, propiónico, sicínico, glicólico, glucõnico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, piruvico, aspartico, glutamico, benzoico, antranílico, p-hidroxibenzóico, salicílico, fenilacético, mandêlico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, pantoténico, benzenossulfónico, toluenossulfónico, sulfanílico, mesílico, ciclohexilaminossulfónico, esteárico, algénico, B-hidrobutírico, malónico, galactárico e galacturónico. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula I incluem sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de N,N'-dibenziletileno-diamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do correspondente composto de Fórmula I por reacção, por exemplo, o ácido ou base apropiada com o composto de fórmula I.

-52PROCEDIMENTOS GERAIS SINTÉTICOS

Compostos abrangidos pela Fórmula I podem ser preparados de acordo com os Esquemas I-VIII, que se seguem, em que os substituintes R são como definidos para a Fórmula I, anterior, excepto onde for adicionalmente anotado.

-53ESQUEMA I

1. NaOH, Δ, HC1 2· (COC1)₂

3. ΝΗ₃

4. SOC1₂,Á

CN !

ι ί

ί

1. AcOH,H₂O

2. (C₆H₅)₃C-C1, N(C₂H₅)₃

esquema sintético I mostra a preparação do agente al5 quilante 1 em que R e igual a CN₄C(C_gH₅)₃ a partir do éster metílico correspondente 2 (R^cc^CH^. Na fase 1, o éster metílico é convertido no correspondente ãcido (R⁵=CO₂H) pela acção do hidróxido de sõdio/ácido clorídrico. Na fase 2, o ãcido é convertido . 5 no cloreto acido correspondente (R =COC1) pela acção do cloreto de oxalilo. Na fase 3, o cloreto ãcido é convertido na amida priζ mária correspondente (R =CONH₂) pela acção de amoníaco. Na fase 4, a amida é convertida no nitrilo 3 correspondente pela acção do cloreto de tionilo ao refluxo. Na fase 5, o nitrilo 2 © feito reagir com azeto de trimetilestanho em xileno ao refluxo para dar o correspondente trimetilestanho protegido tetrazole 4. Nas fases 5, 6 e 7 a desprotecção com ácido acético/água e reprotecção com cloreto trifenilmetilo/trietilamina dã o N-tritiltetrazole 5 (R =CN₄C(CgH^)₃. Na fase 8, a brominação com N-bromosucinimida (NBS) fornece o agente de alquilação N-tritiltetrazole 1.

-55ESOUEMA II

O R² Ο

II I II (CH₃)₃C-O-C-N-C—o— oh Η Η η

1. C1-CO-OCH₂CH(CH₃)₂N(C₂H₅)₃, ch₂ci₂, o °

2.

_zch₃

H-N '0-CH3 ^lr

O R² O II I II _zch₃ (CH₃)₃C-O-C-N-C—-C—N

I I ^xo-ch₃

Η H o

R°-Li

O R² 0

II I II (CH₃)₃C-O-C-N-C—c—r° Η H

Esquema Sintético II mostra a preparação de cetonas N-Boc-amino £ (ou aldeídos R =H) a partir dos correspondentes ácidos N-Boc-amino 7. Na fase 1, o amino ácido 7 é feito reagir com cloroformato de isobutilo na presença de trietilamina e subsquentemente com Ν,Ο-dimetilhidroxilamina para dar o correspondente N-metoxi-N-metilamina 8.. Na fase 2, a amina 8 é feita reagir com um reagente organolitio R°-Li (ou hidreto de alumínio de lítio (LAH) quando R° = H) para dar a cetona desejada 6 (ou aldeído quando R° = H).

>

MÉTODO A:

ESQUEMA III

O R² O

II 1 (CH₃)₃C-O-C-N-C-	II z^CH3 -C—N	TFA
^xo-ch₃	CH₂C1·
Η H
8

R² O

I II ,

TFA:H₂N-C—C—-N

-CH₃

O-CH,

-57R^N^odl),

N(C₂H₅)_3i chci₃

H

1. R°-Li

2. H₃O⁺

O R² O ₁ II I II ,

R1-N-C-N-C—C—N .CH,

O-CH,

-58O Esquema sintético III mostra a preparação de imidazol-2-onas 9. a partir das amidas correspondentes 8 via método A. Na fase 1, a amida protegida 8 (preparada no Esquema II) é feita reagir com ãcido trifluoroacêtico (TFA) para dar sal TFA 10 da amina livre. Na fase 2, o sal 10 é feito reagir com o isocianato 11 apropriado na presença de trietilamina para dar a ureia 12.. Na fase 3, a ureia 12 é feita reagir com um reagente organolítio rO-Lí (ou hidreto de alumínio de lítio (LAH) quando = H) e subsequentemente ciclizado no imidazol-2-ona 9 no trtamento com ãcido diluído durante o processo de fabrico.

METODO Β:

ESQUEMA IV

-59O R² Ο

II I II (OH₃)₃C-O-C-N-C—C—R° HH 6

HCI, dioxane

R² o

HCI:H₂N-C—C—R° i 13

R^N^O, CHC1₃

R²

RO _/R1

K . 4

O Esquema sintético IV mostra a preparação de imidazol-2-onas 9 a partir do correspondente N-Boc-protegido amino cetonas 6 (ou aldeídos quando R^u = H) via Método B. Na fase l, o composto carbonilo 6 (preparado no Esquema II) ê feito reagir com cloreto de hidrogénio anidro em dioxano para dar sal HCl 13.. Na fase 2, o sal 13 é feito reagir com o isocianato 11 apropriado em | clorofórmio para dar a imidazol-2-ona 9 directamente.

—61—

ESQUEMA V

MÉTODO C:

-620 Esquema sintético V mostra a reparação de imidazol-2-onas 9. a partir de correspondente N-Boc-protegido amino cetonas 6 (ou aldeídos quando R° = H) por via do Método C; Na fase 1, o composto carbonilo 6 (preparado no Esquema II) é feito reagir com 2,2-dimetil-l,3-propandiol para dar o cetal cíclico 14. Na fase 2, o cetal 14 é feito reagir com TFA para dar o sal TFA 15 da amina livre. Na Fase 3 o sal 15 é feito reagir com o isocianato 11 apropriado na presença de trietilamina para dar o cetal ureia 16. Na fase 4, o cetal ureia 16 é feito reagir com 6N acido clorídrico a 60% para dar directamente o desejado imidazol-2-ona 9.

-63ESQUEMA VI

AcOH, H₂O

Esquema sintético VI mostra a preparação de bifenilmetilimidazol-2-onas 17 a partir da origem imidazol-2-onas 9 (preparada no Esquema III, ESquema IV, ou Esquema V). Na fase 1, o imidazol-2-ona 9. é tratado primeiro com uma base, tal como potássio t-butóxido, e subsquentemente com o agente alquilante 1 (preparado no Esquema I) para dar a imidazol-2-ona acoplada ¹ protegida 18. Na fase 2, o N-tritil (trifenilmetil) protegido 18 é desprotegido com ãcido acético(água para dar o desejado antagonista da angiotensina II 17.

)

-65ESOUEMA VII

_zch₃

I ^so-ch₃ _zCH₃

\)-CH₃ ch₂

A

-660 Esquema sintético VII mostra a preparação de benzimidazol-2-onas substituído 19 a partir de sal TFA de amino amida 10 (preparado no Esquema II) . Na fase 1, o sal TFA 10 é deixado reagir com benzaldeído substituído 20 na presença de trietilamina e sulfato de magmésio anidro para dar a imina 2. Na fase 2, a imina 21 é deixada reagir com borohidreto de sódio para dar a benzimilamina substituída 22. Na fase 3, a benzimilamina 22 é deixada reagir com o isocianato apropriado 11 para dar o benzilureia substituída 23.. Na fase 4, a ureia 23 é primeiro deixada reagir com um reagente organolítio R°-Li (ou hidreto de alumínio de lítio (LAH) quando rQ = H) e subsquentemente com acido aquoso diluído para dar o desejado benzimidazol-2-ona substituído 19.

-67ESQUEMA VIII

<7

Br

1. TFA

2. NaNO₂ 0° Ac₂O, ÀcOH

3. KOH, Δ C₂H₅OH

26

3*

Esquema sintético VIII mostra a preparação de bifenilmetilimidazol-2-onas 17 a partir de 4-bromobenzilimidazol-2-onas 19 (preparado no Esquema VII). Na fase 1, o bromobenzilimidazol-2-ona 19 é deixado reagir com amida ãcido borónico 24 (a qual pode ser preparada a partir de N-t-butil-N-metilbenzamida via orto metalação) na presença de um catalisador de paladio, tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio, para dar a amida bifenilmetilimidazol-2-ona 25.. Na fase 2, a N-t-butil-N-metilamida 25. é deixada reagir com TFA para dar a N-metilamida, nitrito de sódio para dar N-nitrosamida, e hidroxido de potássio etanólico para dar o ácido carboxílico bifenilmetilimidazol-2-ona 26. Na fase 3, o acido 26 é deixado reagir com cloreto de oxalilo para dar a amida primária, trifenilfosfina/tetracloreto de carbono para dar o nitriio, e ácido acético/água para dar o desejado antagonista angiotensina II 17.

Os Exemplos seguintes 1-7'contém descrições detalhadas dos métodos de preparação de compostos de fórmula I. Estas descrições detalhadas caem dentro do âmbito de, e servem para exemplificar, as anteriormente descritos Processos Sintéticos Gerais os quais formam parte do invento. Estas descrições detalhadas são apresentadas só para propostas ilustrativas como uma restrição no âmbito do invento. Todas as partes estão em peso e temperaturas estão em graus Centígrados, a não ser que esteja indicado.

EXEMPLO 1

1,4-dibutil-i,3-dihidro-3-[2'- (lH-tetrazol-5-il)[1,1’bifenil]-4-ilmetil]-2H-imidazol-2-ona

Fase 1: Preparação de N-trifenilmetil-5-Γ2-(4^-bromometilbifen-2-intetrazole.

Uma amostra 542,5 g (2,4 mol) de metilo 2-(p-tolil)benzoatç (Chemo Dynamics Inc.) foi dissolvidaem 5/5 L de etanol e tratada com 3 L (7,5 mol) de 2,5 N hidróxido, de sódio. A reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e tratada com um adicional 480 ml (6,0 mol) de hidreto dê sódio; a agitação continuou durante 24 horas adicionais e o etanol foi removido in vacuo. A restante solução foi arrefecida em gelo e acidificada para pH 1 com ãcido clorídrico o qual causou o precipitado do produto; a filtração e secagem in vacuo deu 510 g (100%) de ãcido

2-(p-tolil)benzóico em bruto: p.f. 145,0 - 147,5°C;

-70RMN (CDC1₃) δ 2,40 (S, 3H), 7,17- 7,28 (m, 4H), 7,35- 7,45 (m, 2H) , 7,51- 7,59 (m, IH) , 7,90- 7,97 (m, IH) .* '

O ácido bruto foi suspenso em 1 L de tolueno e foi lentamente tratado com 400 g (3,15 mol) de cloreto de oxalilo sob azoto. A reacção foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 4,5 horas e foi concentrada in vacuo para remover cloreto de oxalilo em excesso. 0 resíduo foi redissolvido em 2 L de tolueno e tratado com 92,8 g (5,46 mol) de amoníaco anidro. A reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo produzindo 424 g (84%) de 2-(p-tolil)benzamida em bruto: p.f. 128- 130°C;

RMN (CDC1₃) δ 2,40 (s, 3H) , 5,28 (br s, IH) , 5,77 (br S, IH) ,

7,21- 7,53 (m, 7H), 7,76- 7,83 (m, IH).

A amida em bruto foi tratada com 1420 ml (19,5 mol) de cloreto de tionilo ao refluxo durante 3,5 horas. A reacção foi filtrada e o cloreto de tionilo foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 800 ml de tolueno e reconcentrado in vacuo. Repousando durante a noite, o resíduo cristalizou. Os cristais foram recolhidos e lavados com hexano para dar 296 g (64%) de 2-(p-tolil)benzonitrilo: p.f. 50,5- 52,0°C;

RMN (CDC1₃) 5 2,42 (s, 3H), 7,22- 7,34 (m, 2H), 7,37- 7,52 (rn, 3H), 7,58- 7,66 (m, IH), 7,72- 7,78 (m, IH).

Uma amostra 268 g (1,48 mol) de nitrilo em bruto foi dissolvida em 1630 mL de tolueno e tratada com 377 g (1,8 mol) de azeto de trimetilestanho ao refluxo durante 24 horas. A reacção foi arrefecida; a filtração deu 600 g de N-trimetilestanho-5-[2-(4'-metilbifen-2-iljtetrazole bruto: p.f. 271- 272°C (dec.);

RMN (CDC1₃) S 0,36 (br t, J=34 Hz, 9H), 2,24 (s, 3H), 6,89- 7,06 (m, 4H), 7,35- 7,55 (m, 4H).

-7 Ι-

Ο tetrazole N-trimetilestanho bruto’ foi suspenso em

4270 mL de tolueno e 287 mL de tetrahidrofurano anidro (THF) e tratado com 6,34 g (173 mol) de cloreto de hidrogénio anidro à temperatura ambiente sob azoto com agitação. A reacção foi deixada repousar durante a noite e foi filtrada; a recristalização a partir de tolueno deu 217 g (62%) de 5-[2-(4'-metilbifen—2—il)]tetrazole como um sólido; p.f. 149- 152°C;

RMN (DMSO-dg) 5 2,28 (s, 3H), 6,94- 7,02 (m, 2H), 7,08- 7,15 (m, 2H), 7,50- 7,59 (m, 2H), 7,62- 7,72 (m, 2H).

Uma amostra 200 g (0,85 mol) de tetrazole foi suspensa ) em 3,3 L de diclorometano e tratada com 262 g (0,91 mol) de cloreto de trifenilmetilo e 141 mL (1,0 mol) de trietilamina anidra. A reacção foi agitada ao refluxo durante 3 horas sob azoto, lavada com água, seca (MgSO^), e concentrada in vacuo. A recristalizaçao deu 338 g (83%) de N-trifenilmetil-5-[2-4'-metilbifen-2-il)]tetrazole como um sólido incolor: p.f. 170- 173°C.

RMN (CDC1₃) 5 2,27 (s, 3H), 6,86- 6,96 (m, 8H), 6,98- 7,04 (m, 2H), 7,09- 7,52 (m, 12H), 7,86- 7,94 (m, 1H).

tetrazole N-trifenilmetilo foi dissolvido em 4260 mL de tetracloreto de carbono e tratado com 126,4 g (0,71 mol) de N-bromosucinimida (NBS) de 11,9 g (49 mmol) de peróxido de benzoilo ao refluxo durante 3,5 horas. A reacção foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo.

A recristalização a partir do tolueno deu 277 g (59%) de N^ztrifenilmetil-5-[2-4'-bromometilbifen-2-il) ]tetrazole como um sólido incolor: p.f. 140- 142°C;

RMN (CDC1₃) S 4,39 (s, 2H), 6,85- 6,95 (m, 7H), 7,06- 7,15 (m, 4H), 7,22- 7,43 (m, 9H), 7,45- 7,55 (m, 2H) , 7,94- 8,01 (m, 1H) . O RMN indicou que este material só era 85% puro; continha 7% do correspondente composto dibromo (í 6,50) e 8% de material de partida (52,27); no entanto, não foram feitas tentativas adicionais para a purificação e esta mistura foi utilizada como para a subsquente reacção de alquilação.

Fase 2: Preparação de N-t-Boc-L-norleucina-N-metoxi-N-metilamina.

Sob azoto, uma solução agitada de 70,25 g 0,3 mol) de

N-t-Boc-nroleucina e 30,8 g (0,3 mol) de trietilamina (TEA) em 750 ml de diclorometano (DMC) a 15°C foi tratada com 44,2 g (0,31 mol) de cloroformato de isobutilo. Depois de 15 minutos, uma pasta de 32,6 g (0,33 mol) de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina em 100 ml de DCM foi adicionada seguida de 33,8 g (0,33 mol) de TEA numa tal relação como para manter a temperatura de reacção a -5°C. A reacção foi agitada a -10°C durante 1 hora e depois foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante a noite. A reacção foi diluída com 1 L de clorofórmio e lavada com 1 M ácido cítrico, NaHCO^ (sat), e salmoura. A solução foi seca (Na2SO^) e concentrada acuo para dar 80,2 g de produto bruto como um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em gel de silica (Waters Prep-500A) utilizando acetato de etilo/hexano (75:25) deu 58,1 g (74%) do produto incolor como um óleo:

RMN (CDC1₃) 5 0,88 (t, J=7 Hz, 3H), 1,28- 1,38 (m, 4H), 1,43 (S, 9H) , 1,49- 1,57 (m, IH), 1,63- 1,75 (m, IH), 3,20 (S, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,60- 4,72 (m, IH), 5,13 (d, J=8 Hz, IH).

Fase 3A. Preparação de 3,5-dibutilimidazol-2-ona: Método A.

Sob azoto, uma solução de 10,0 g (36,5 mmol) dè N-t-Boc-L-norleucina-N-metoxi-N-metilamina da Fase 2 em 100 ml de cloreto de metileno a 0°C foi tratada com 100 m<l de ácido trifluoroacético (TFA). A reacção foi deixada aquecer à

-73temperatura ambiente e agitar. Depois de 2 horas, a reacção foi concen- trada in vacuo para dar o sal TFA de L-norleucina-N-metoxi-N-metilamida como um óleo viscoso incolor:

RMN (CDC1₃) δ 0,88 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,30- 1,40 (m, 4H), 1,88 (t, J= 7Hz, 2H), 3,25 (ε, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,35- 4,46 (m, ÍH), 7,55- 7,76 (br s, 3H).

Sob azoto, o sal TFA foi dissolvido em 150 ml de clorofórmio a 0°C e sequencialmente tratado com 7,37 g (73 mmol) de trietilamina e 5,42 g (55 mmol) de isocianato de butilo. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante a noite; a concentração in vacuo forneceu o produto bruto. A purificação por cromatografia em gel de silica (Waters Prep-500A) utilizando acetato de etilo deu 9,0 g (90% de N-t-Boc-L-norceulina-N-metoxi-N-metilamida) de N-butilureia de L-norceulina-N-metoxi-N-metilamida como um óleo incolor:

RMN (CDC1₃) δ 0,83- 0,95 (m, 6H), 1,25- 1,47 (m, 8H), 1,48- 1,60 (m, ÍH), 1,63- 1,75 (m, ÍH), 3,02- 3,26 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,82- 4,93 (m, ÍH).

Sob azoto, uma amostra 9,0 g (32,5 mmol) da ureia foi dissolvida em 150 mL de éter dietilo anidro; a solução foi arrefecida para 0°C e foi lentamente tratada com 41 mL (41 mmol, 1,25 equiv.) de uma 1,0 M solução de hidreto de alumínio de lítio (LAH) em éter. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante a noite. Uma solução de 7,87 g (58 mmol) de bissulfato de potássio em 165 mL de ãgua foi adicionada cuidadosamente e a reacção foi agitada durante 4 horas. A mistura de reacção foi transferida para um funil separador e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com éter adicional. Os extractos combinados de éter foram lavados 3 vezes cada um com 3N ácido clorídrico, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura. Os extractos de éter foram então secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar 5,40 (85%) de 3,5-d:ibutilimidazol-2-ona como um óleo viscoso incolor o qual solidificou quando armazenado no frigorífico:

RMN (CDC1₃) 5 0,91 (t, H=7 Hz, 3H) , 0,93 (t, J= 7HZ, 3H), 1,281,41 (m, 4H), 1,47- 1,65 (m, 4H), 2,36 (td, J= 7 e 1 Hz, 2H), 3,55 (t, J= 7ΗΖ, 2H), 5,84 (t, J= 1Hz, 1H), 9,78 (br S, 1H).

Fase 3B: Preparação de 3,5-dibutilimidazol-2-ona: Método B.

Sob azoto, uma solução agitada de 67,8 g (0,26 mol) de N-t-Boc-norleucina-N-metoxi-N-metilamida da Fase 2 em 550 mL de éter dietilo anidro a 0°C foi tratada com 145 mL (0,145 mol) de 1 M solução de hidreto de alumínio de lítio (LAH) em éter durante um período de 30 minutos. A reacção foi deixada agitar durante 30 minutos adicionais e depois foi temperada com a adição de 10 mL de acetato de etilo. A reacção foi diluída com IL de água fria à qual tinha sido adicionado 63 g (0,46 mol) de sulfato de hidrogénio de potássio e a mistura foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída 4 vezes com éter; os extractos foram combinados, lavados 3 vezes com 3N ácido clorídrico, uma vez com bicarbonato de sódio saturado, e uma vez com salmoura, foram secos (Na₂SO₄), e concentrados in vacuo para dar 47,6 g (84%) de N-t-Boc-L-norleucinal como um sólido ceroso incolor:

RMN (CDC1₃) 5 0,91 (t, J= 7Hz, 3H) , 1,34- 1,41 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,55- 1,64 (m, 1H), 1,80- 1,95 (m, 1H), 4,16- 4,30 (m, 1H), 5,07- 5,15 (m, 1H), 9,59 (s, 1H).

Sob azoto, uma solução agitada de 10,0 g (46,4 mmol) deste material em 10 ml de dioxano (anidro) a 0°C foi tratada com 120 mL (480 mmol) de 4N cloreto de hidrogénio em dioxano durante um período de 10 minutos. A reacção foi diexada agitar a 0°C

-75durante uns vinte minutos adicionais depois a adição foi completada e depois foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 200 mL de clrofórmio e tratado com 77,4 g (0,78 mol) de isocianato de butilo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, foi agitada a 40 °C durante 24 horas, e concentrada in vcauo. A purificação por cromatografia em gel de silica do resíduo colorido de vermelho (Harrison Chromatotron) utilizando acetato de etilo/2-propanol (95:5) deu 160 mg (1,7% de N-t-Boc-L-norleucinal) de 3,5-dibutilimidazol-2-ona como um óleo amarelado:

RMN (CDC1₃) 5 0,91 (t, H=7 Hz, 3H), 0,93 (t, J= 7Hz, 3H), 1,281,41 (m, 4H), 1,47- 1,65 (m, 4H), 2,36 (td, J= 7 e 1 Hz, 2H), 3,55 (t, J= 7Hz, 2H), 5,84 (t, J= 1Hz, 1H), 9,78 (br s, 1H) ;

MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 197 (100), 153 (12), 141 (12), 125 (8), 111 (7).

Fase 3C: Preparação 3,5-dibutilimidazol-2-ona: Método C.

Sob azoto, uma solução de 27,0 g (125 mmol), 39,1 g (376 mmol) de 2,2-dimetil-l,3-propanediol, e 1,18 g, (6,2 mmol) de monohidrato ácido p-toluenossulfónico em 220 mL de benzeno foi agitada ao refluxo durante 22 horas sobre um sifão Dean-Stark. A reacção foi arrefecida, diluída com 300 mL de acetato de etilo, lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seco (Na„SO.), e concentrado in vcauo para dar 38,27 g de cetal bruto o qual era um óleo vermelho:

RMN (CDC1₃) δ 0,71 (s, 3H), 0,89 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,20- 1,52 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,58- 1,72 (m, 1H), 3,35- 3,46 (m, 2H), 4,43 (S, 1H), 4,66 (d, J= 9Hz, 1H).

-76Sob azoto, uma amostra 38,2 g do cetal bruto foi dissolvida em 200 mL de cloreto de metileno; a solução foi arrefecida para 0°c e foi lentamente tratada com 200 mL de uma ãcido trifluoroacético. A reacção foi deixada aquecer até â temperatura ambiente e agitar durante 2 horas. A concentração in vacuo deu o sal TFA bruto do cetal amino livre como um óleo viscoso vermelho: RMN (CDC1₃) δ 0,75 (S, 3H), 0,90 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,27- 1,42 (m, 4H), 1,60- 1,82 (m, 2H), 3,27- 3,38 (m, 1H), 3,423,52 (m, 2H), 3,63- 3,72 (m, 2H), 4,58 (d, J= 3Hz, 1H), 7,1- 7,5 (br s, 3H).

> ...

, Sob azoto, o sal TFA foi redissolvido em 100 mL de cloreto de metileno e tratado com 264 g (2,66 mol) de isocianato de butilo. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A reacção foi concentrada in vacuo para dar a ureia N-butil em bruto do cetal como um óleo vermelho. A purificação de uma pequena amostra por cromatografia em gel de silica (Harrison Cromatotron) utilizando acetato de etilo/hexano (1:1) deu Ureia N-butil pura como um õelo amarelo pálido:

RMN (CDC1₃) 6 0,71 (s, 3H), 0,89 (t, J= 7 Hz, 3H), 0,92 (t,

7HZ, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,23- 1,54 (m, 9H), 1,61- 1,75 (m, 1H), 3,09- 3,21 (m, 2H), 3,37- 3,46 (m, 2H), 3,56- 3,64 (m, 2H), 3,683,79 (m, 1H), 4,32- 4,47 (br s, 1H), 4,42 (d, J= 3Hz, 1H) >

v. Sob azoto, uma solução de cetal ureia N-butil em bruto em 1 L de 1,4-dioxano foi tratada com 1 L de 6N ácido clorídrico. A reacção foi deixada agitar â temperatura ambiente durante 16 horas e depois foi aquecida até 60°C e agitada durante 24 horas adicionais. A reacção foi concentrada in vcauo; o resíduo foi tratado com acetato de etilo e filtrado. A solução de acetato de etilo foi seca (MgSO₄) e concentrada in vacuo para dar o produto em bruto. A purificação por cromatografia em gel de silica (Waters Prep-500A) utilizando cloreto de metileno/2-propanol

(95:5) deu 4,95 g (20% de N-t-Boc-L-norleucihal) de 3,5-dibutilimidazol-2-ona como um óleo pálido:

RMN (CDC1₃) δ 0,91 (t, J= 7 Hz, 3H) , 1,28- 1,41 (m, 4H), 1,471,65 (m, 4H), 2,36 (td, J=7 e 1Hz, 2H) , 3,55 (t, J= 7 Hz, 2H),

5,84 (t, J= 1HZ, 1H) , 8,78 (br S, 1H) .

Fase 4: Preparação de l,4-dibutil-1.3-dihidro-3-r2'-(lH-tetrazol-5-il) H,l'-bifenin-4-ilmetin-2H-imidazol-2-ona.

Sob azoto, uma suspensão agitada de 0,92 mmol de hidreto de sódio em 1 ml de dimetilformamida (DMF) a 0°C foi tratada lentamente com uma solução de 150 mg (0,76 mmol) de 3,5-dibutilimidazol-2-ona da Fase 3 em 1 ml de DMF. A reacção foi agitada durante 20 mionutos antes da se adicionar por porções 429 g (0,77 mmol) do sólido N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometilbifenil-2-il)]tetrazole da Fase 1. A reacção foi agitada a 0°C durante 3,5 horas e depois foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante a noite. A reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo; a solução resultante foi lavada com água seguida de salmoura, seca (MgSO₄), e reconcentrada para dar um óleo amarelo alaranjado. A purificação por cromatografia em gel de silica (Harrison Cromatotron) utilizando acetato de etilo/ clorofórmio/ hexano (25: 25: 50) deu (31%) de produto protegido N-trifenilmetilo incolor:

RMN (CDC1₃) 6 0,83 (t, J=7 Hz, 3H) , 0,95 (t, J= 7Hz, 3H), 1,161,28 (m, 2H), 1,29- 1,45 (m, 4H), 1,58- 1,73 (m, 2H), 2,12 (t, J= 7Hz, 2H), 3,53 (t, J= 7Hz, 2H), 4,73 (S, 2H), 5,87 (s, 1H), 6,857,15 (m, 11H), 7,21-7,38 (m, 9H), 7,40- 7,52 (m, 2H), 7,86- 7,92 (m, 1H) .

Uma amostra 150 mg (0,22 mmol) deste material foi dissolvida em 4 ml de ácido acético ao qual foi adicionado 0,44

-78mL de água e foi deixado agitar à temperatura- ambiente durante 20 horas. Todos os voláteis foram removidos in vcauo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) utilizando acetonitrilo isocratico/água (40:60) (0,05% TFA). 0 acetonitrilo foi removido in vcauo e foi extraída a camada aquosa com clorofórmio. Os extractos foram combinados, secos (MgSO₄), e concentrados in vacuo para dar 51 mg (53%) de 1,4-dibutil-l,3-dihidro-3-[2^r-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-ilmetil]-2H-imidazol-2-ona: p.f. 152-155°C (dec);

RMN (CDC1₃) δ 0,84 (t, J=7 Hz, 3H), 0,86 (t, J= 7HZ, 3H) , 1,141,59 (m, 8H), 2,23 (t, J= 7Hz, 2H), 3,47 (t, J= 7Hz, 2H), 4,67 (S, 2H), 5,88 (s, IH), 6,95- 7,13 (m, 4H), 7,38-7,63 (m, 3H), 7,81- 7,89 (m, IH).

MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 431 (22) , 207 (100), 192 (26); HRMS. Cale, para M+H: 431,2559. Emcontrado: 431,2550.

-79EXEMPLO 2

4-butil-l-(2-feniletil)-3-[2'-(lH-tetrazõl-5-il) [l,l^z-bifenil-4-il]metil-2H-imidazol-2-ona

Seguindo um processo que ê semelhante ao utilizado para sintetizar o composto do Exemplo 1, excepto que o isocianato 2-feniletil foi substituído por isocianato de butilo na Fase 3A, 4-butil-?.l- (2-feniletil) -3-[2(lH-tetrazol-5-il) [1-,, 1' bif enil] -4-il]metil-2H-imidazol-2-ona foi isolado como um sólido incolor; p.f. 175-176°C;

RMN (CDC1₃) S 0,85 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20- 1,43 (m, 4H), 2,21 (t, J= 7Hz, 2H) , 2,87 (t, J= 7Hz, 2H), 3,78 (t, J= 7Hz, 2H), 4,69 (s, 2H) , 5,75 (S, IH) , 6,94-7,01 (Hl, 2H) , 7,05- 7,12 (Hl, 4H) , 7,187,28 (m, 3H), 7,41- 7,61 (m, 3H), 7,92 (dd, J= 8 e 1Hz, IH);

MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 479 (30), 451 (2), 436 (3), 207 (100); HRMS. Calc. para M+H; 479,2559. Encontrado: 479,2620.

-80EXEMPLO 3

4-butil-l-[2-(2-tienil)etil]-3-[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1/l^/-bifenil]-4-il]metil-2H-imidazol-2-ona

Seguindo um processo semelhante ao utilizado para sintetizar o composto do Exemplo 1, excepto que isocianato 2-(2-tienil)etilo foi susbtituído por isocianato butilo na Fase 3A, 47.butil-l- [ 2- (2-tienil) etil ] -3-[2'-(lH-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil]-4-il]metil-2H-imidazol-2-ona foi isolado como um sólido incolor: p.f. 148-150°C

RMN (CDC1₃) δ 0,88 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,27- 1,55 (m, 4H), 2,29 (t, J= 7Hz, 2H), 3,15 (t, J= 7Hz, 2H) , 3,85 (t, J= 7Hz, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,82 (S, IH), 6,77-6,81 (m, IH), 6,87- 6,93 (m, 2H) , 7,037,17 (m, 4H), 7,40- 7,62 (m, 3H), 8,07 (dd, J=8 e 1Hz, IH) ;

MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 485 (23), 442 (3), 369 (8), 207 (100);

4-butil-l-(2-clorofenil)-3-[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil-2H-imidazol-2-ona

Seguindo um processo semelhante ao utilizado para sintetizar o composto do Exemplo 1, excepto que isocíana.to 2-clorofenilo foi susbtituído por isocianato butilo na Fase 3A, 4-butil-rl- (2-clorofenil) -3-[2' - (lH-tetrazol-5-il) [1,1'-bif enil]-4-il]metil-2H-imidazol-2-ona foi isolado, como um sólido incolor: p.f. 127-130°C

RMN (CDC1₃) £ 0,90 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,25 (t,\ J= 7Hz, 2H) , 1,311,45 (m, 2H), 1,46- 1,59 (m, 2H), 2,37 (t, J= 7Hz, 2H), 4,85 (s, 2H) , 6,13 (s, 1H), 7,10-7,22 (m, 4H), 7,23- 7,62 (m, 7H), 8,96 (d, J= 8HZ, 1H);

MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 487 (20), 485 (48), 495 (2),

457 (5), 444 (4), 442 (10), 207 (100);

-82EXEMPLO 5

4-butil-i-ciclohexil-3-[2(lH-tetrazol-5-il) [l,l'-bifenil]-4-il]metil-2H-iniidazol-2-ona

Seguindo um processo semelhante ao utilizado para sintetizar o composto do Exemplo 1, excepto que isocianato ciclohexilo foi susbtituído por isocianato butilo na Fase 3A, 4-butil-t_::l-ciclohexilo-3- [2' - (lH-tetrazol-5-il) [ 1, lA-bif enil] -4-il]metil-2H-imidazol-2-ona foi isolado como Um sólido incolor: p.f. 202-204°C

RMN (CDC1₃) Ô 0,85 (t, J=7 Hz, 3H), 1,00-1,50 (m, 19H), 1,581,88 (m, 5H), 2,21 (t, J= 7Hz , 2H), 3,76- 3,91 (m, IH), 4,66 (s, 2H), 5,94 (m, IH), 6,96- 7,10 (m, 4H), 7,37-7,61 (m, 3H), 7,83 (d, J= 8 e 1Hz, IH) ;

4-âibutil-5-metil-3-[2'-(lH-tetrazol-5il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil-2H-imidazol-2-ona

Seguindo um processo semelhante áo utilizado para sintetizar o composto do Exemplo 1, excepto gue metilo de lítio foi susbtituído por hidreto de alumínio de lítio na Fase 3A, 4-dibutil-5-metil-3-[2^<-(lH-tetrazol-5-il)[1,1^Λ-bifenil]-4-il]metil-2Hr-imidazol-2-ona foi isolado como um sólido(incolor; p.f. 118-122°C

RMN (CDC1₃) δ 0,84 (t, J=7 Hz, 3H), 0,85 (t, J= 7Hz, 3H), 1,181,32 (m, 6H) , 1,43- 1,55 (m, 2H) , 1,97 (s, 3H), 2,25 (t, J= 7Hz, 2H), 3,50 (t, J= 7HZ, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,00-7,12 (m, 4H), 7,41 (dd, J= 8 e 1Hz, 1H), 7,46- 7,61 (m, 2H), 7,90 (dd, J= 8 e 1Hz, 1H) ;

MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 445 (100), 417 (4), 402 (12), 235 (5), 207 (9b), 192 (24);

-84EXEMPLO 7

4-dipropil-3-[2^<-(lH-tetrazol-5-il)[l,l^f-bif enil]-4-il]metil-2H-imidazol-2-ona

Seguindo um processo semelhante áo utilizado para sintetizar o composto do Exemplo 1, excepto que N-t-Boc-norvalina foi susbtituído por N-t-Boc-norleucina da Fase 2 e isocianato propilo foi substituído por isocianato butilo da Fase 3A, 4-dipropil-3r [2' - (lH-tetrazol-5-il) [1,1⁷ -bifenil] -4-il]:metil-2H-imi-

dazol-2-ona foi isolado como um sólido	incolor: p.f.	158,5-
-159,5°C
RMN (CDC1₃) S 0,84 (t, J=7 Hz, 3Η), 0,92	(t, J= 7Hz, 3H),	1,42-
1,67 (m, 4Η), 2,24 (t, J= 7Hz, 2Η), 3,47	(t, J= 7HZ, 2H),	4,71
(s, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,98- 7,12 (m, 4H), 7,41- 7,61 (m,	3H),
7,89 (dd, J= 8 e 1Hz, 1H);
MS (FAB) m/e (intensidade relativa) 403 (100), 375 (4), 360	(8),

207 (80);

-85AVALIACÃO BIOLÓGICA

Ensaio A: Actividade de Licracão a Angiotensina II

Os compostos do invento foram testados relativamente à capacidade de se ligarem ao receptor de angiotensina II dos músculos lisos utilizando uma preparação de membrana uterina de ratazana. A angiotensina II (AII) foi adquirida a partir de Península Labs. A I-angiotensina II (actividade específica de 2200 Ci/mmol) foi adquirida a partir de Du Pont-New England Nuclear. Outros produtos químicos foram obtidos a partir de Sigma Chemical Co. Este ensaio foi levado a cabo de acordo com o método de Douglas et al ΓEndocr inolocrv. 106, 120-124 (1980)]. As membranas uterinas de ratazanas foram preparadas a partir de tecido recente. Todos os procedimentos foram levados a cabo a 4°C. Os úteros foram despojados de gordura e homogeneizados em solução salina tamponada com fosfato a pH 7,4 contendo EDTA 5 mM. 0 homogenato foi centrifugado a 1 500 x g durante 2 0 min, e o sobrenadante foi recentrifugado a 100 000 x g durante 60 min. A pelete foi ressuspensa em tampão constituído por EGTA 2 mM e Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) até uma concentração final de proteína de 4 mg/ml. Os tubos de ensaio foram carregados com 0,25 ml de uma solução contendo MgCl„ 5 nM, EDTA 2 mM, 0,5% de albumina de soro 125 bovino, Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 e I-AII (aproximadamente 5 cpm) na ausência ou na presença de ligando não marcado. A reacção foi iniciada por meio da adição de proteína de membrana e a mistura foi incubada a 25°C durante 60 min. A incubação foi terminada com Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) arrefecido por gelo e a mistura foi filtrada para separar o peptídeo marcado ligado à membrana do ligando livre. O tubo de incubação e o filtro foram lavados com tampão arrefecido por gelo. Os filtros foram ensaiados relativamente à radioactividade num contador gamma

-86Micromedic. A ligação não específica foi definida como sendo a ligação na presença de 10 μΜ de AII não marcado. A ligação específica foi calculada como sendo a ligação total menos a ligação não específica. A afinidade de ligação ao receptor de um composto antagonista de AII foi indicada pela concentração (ΟΙ^θ) do antagonista de AII testado, o qual originou 50% de deslocamen125 to do I-AII total especificamente ligado do receptor de AII de alta afinidade (Tipo 1). Os dados de ligação foram analisados por meio de ajustamento da curva não linear dos mínimos quadrados. Os resultados são apresentados na Tabela I.

>

Ensaio B: Resposta dos Músculos Lisos Vasculares In Vitro relativamente à AII

Os compostos do invento foram testados relativamente à actividade antagonista em anéis aórticos de coelhos. Coelhos brancos machos da Nova Zelândia (2-2,5 kg) foram sacrificados utilizando uma dose excessiva de pentobarbital e sangrados através das artérias carótidas. A aorta torácica foi removida, limpa da gordura aderente e do tecido conjuntivo e em seguida cortada em segmentos anelares de 3 mm. O endotélio foi removido dos anéis por meio de deslizamento suave de um pedaço de papel de filtro enrolado dentro do lúmen do vaso. Os anéis foram foram em seguida colocados num banho de tecido envolvido com água, mantido a 37°C, entre extremidades móveis e fixas de um fio de aço inoxidável com a extremidade móvel ligada a um transdutor Grass FT03 acoplado a um polígrafo Grass respostas de forças isométricas. 0 solução de Krebs oxigenada (95

Model 7D para se registar as banho foi cheio com 20 ml de de oxigénio/5% de dióxido de carbono) com a seguinte composição (mM): 130 NaCl, 15 NaHCO₃, 15 KC1, 1,2 NaH₂P0₄, 1,2 MgSO₄, 2,5 CaCl₂, e 11,4 glucose. As preparações foram equilibradas durante aproximadamente uma hora antes de se colocar nos anéis um grama de tensão passiva. As curvas de concentração de angiotensina II-resposta foram em ”10 “5 seguida registadas (3 x 10 a 1 x 10 M). Cada concentração de AII foi deixada provocar a sua contracção máxima, e em seguida a AII foi removida por lavagem repetidamente durante 30 minutos antes do re-desafio cum uma concentração mais elevada de AII. Os . . -5 aneis da aorta foram expostos ao antagonista de teste a 10 M durante 5 minutos antes do desafio com AII. Foram utilizados segmentos adjacentes do mesmo anel da aorta para todas as curvas de concentração-resposta na presença ou na ausência do antagonista de teste. A eficácia do composto de teste foi expressa em termos de valores de pA^ e foram calculados de acordo com H.O. Schild [Br. J. Pharmacol. Chemother., 2, 189-206 (1947)]. O valor de pA₂ é a concentração do antagonista que aumenta o valor da CE₅₀ para a AII de um factor de 2. Cada antagonista de teste foi avaliado em anéis de aorta provenientes de dois coelhos. Os resultados são apresentados na Tabela I.

Ensaio C: Resposta ao Ensaio Pressor Intracrástrico In Vivo relativamente aos antagonistas de AII

Ratazanas macho Sprague-Dawley pesando 225-300 g foram anestesiadas com meto-hexital (30 mg/kg, i.p.) e forma implantados cateteres na artéria e veia femorais. Os cateteres foram formar um túnel subcutaneamente até sair dorsalmente, posterior à cabeça e entre as omoplatas. Os cateteres foram cheios com heparina (l 000 unidades/ml de solução salina). As ratazanas foram recolocadas na sua gaiola e deixadas com alimento para ratazanas habitual e ãgua ad libitum. Depois da recuperação total da cirurgia (3-4 dias), as ratazanas foram colocadas em cabos Lucite e a linha arterial foi ligada a um transdutor de pressão. A pressão arterial foi registada num polígrafo gould (mrnHg).

-88bâse estável, foi angiotensina II

Depois de deixar

Depois de 1-2 horas de registo da linha de administrada uma infusão intravenosa de (50 ng/kg/min) numa ritmo de 0,0096 ml/min.

estar uma hora para a pressão estabilizar, o composto de teste (suspenso em metilcelulose a 0,5% em ãgua) foi administrado por meio de sonda. O volume administrado foi de 2 ml/kg de peso corporal. A pressão arterial foi monitorizada durante 5 horas pós-dose. A infusão de angiotensina II foi em seguida interrompida e a pressão foi deixada atingir um vivei de recuperação estável. A percentagem de inibição (%l) da resposta pressora â angiotensina II foi calculada a partir da diferença na pressão num determinado instante pós-dose com o composto de teste e a pressão infundida pela angiotensina II, dividida pela diferença na pressão com e sem a infusão de angiotensina; este valor foi multiplicado por 100. A duração de acção de um composto de teste foi definida como o tempo necessário para a pressão voltar aos níveis da linha de base infundidos pela angiotensina II depois da administração do composto. Foi testado um composto numa determinada dose em cada ratazana. Cada composto em teste foi testado em duas ratazanas. Os resultados são apresentados na Tabela I.

-89TABELA I

Angiotensina II In Vivo e In Vitro

Actividade dos Compostos do Invento

Composto de Teste Exemplo #	1 Ensaio A ^CI50 (nM)	2 Ensaio B PA₂	3 Ensaio C
Dose (mg/kg)	Inibição (%)	Duração (min)
1	12	8,6	NT	NT	NT
2	10	8,7	3	20	180 90-120
3	22	9,3	3	35	180
4	16	8,5	3	35	>180
5	NT	NT	NT	NT	NT
6	220	8,3	NT	NT	NT
7	130	8,2	NT	NT	NT

NT = Não testado

Actividade de Ligação a Angiotensina II

Resposta dos Músculos Lisos Vasculares In Vitro

Resposta Pressora In Vivo (compostos de teste administrados intragastricamente.

Ensaio A:

'Ensaio B:

Ensaio C/D:

É também abrangida por este invento uma classe de composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos com a Fórmula I em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes

-90e/ou adjuvantes (colectivamente aqui referidos como materiais veículo”) farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, outros ingredientes activos. Os compostos do presente invento podem ser administrados por qualquer via apropriada, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. Doses terapeuticamente eficazes dos compostos do presente invento requeridas para evitar ou fazer parar o progresso da situação médica são rapidamente calculadas por qualquer especialista nesta técnica. Os compostos e composições podem, por exemplo, ser administrados intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente ou topicamente.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é de preferência preparada sob a forma de unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo. Exemplos dessas unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. Estes podem vantajosamente conter uma quantidade de ingrediente activo variando entre cerca de 1 e 250 mg, de preferência entre cerca de 25 e 150 mg. Uma dose diária apropriada para um ser humano pode variar amplamente dependendo da situação do doente e de outros factores. Contudo, uma dose variando entre cerca de 0,1 e 3 000 mg/kg do peso corporal, particularmente entre cerca de 1 e 100 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada.

O ingrediente activo pode também ser administrado por injecção como uma composição em que, por exemplo, solução salina, soluções de dextrose ou ãgua podem ser usadas como um veículo apropriado. Uma dose diária apropriada varia entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg do peso corporal injectada por dia em doses múltiplas dependendo da doença a ser tratada. Uma dose diária preferida

-91variaria entre cerca de 1 e 30 mg/kg do peso corporal. Os compostos indicados para a terapia eficaz serão de preferência administrados numa dose diária variando geralmente entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida variará entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal. A mais preferida é uma dosagem variando entre cerca de 1 e cerca de 50 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dose apropriada pode ser administrada em sub-doses múltiplas por dia. Estas sub-doses podem ser administradas em formas de unidade de dosagem. Tipicamente, uma dose ou sub-dose pode conter de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de composto activo por forma de unidade de dosagem. Uma dosagem mais preferida conterá de cerca de 2 mg a cerca de 50 mg do composto activo por forma de unidade de dosagem. A mais preferida é uma forma de dosagem contendo de cerca de 3 mg a cerca de 25 mg de composto activo por unidade de dosagem.

O regime de dosagem para o tratamento de uma situação de doença com os compostos e/ou composições deste invento é seleccionado de acordo com uma série de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e situação médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, e o composto particular utilizado, apresentando assim uma variação muito ampla.

Para fins terapêuticos, os compostos deste invento são habitualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados per os. os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulose, talco, ãcido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, sendo então prensados em comprimidos ou encapsulados para conveniente administração. Essas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação para libertação controlada como pode ser proporcionada numa dispersão do composto activo em hidroxipropilmetil-celulose. As formulações para administração parentérica podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para injecção estéreis isotónicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis tendo um ou mais veículos ou diluentes mencionados para utilização em formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno-glicol, propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, soluções de cloreto de sódio, e/ou várias soluções tampão. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica.

Embora este invento tenha sido descrito no que se refere a apresentações específicas, os pormenores destas apresentações não devem ser entendidos como limitações.

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ - Processo para a preparação de um composto de fórmula I:

em que m é um número seleccionado de um até quatro, inclusivé;

em que R¹ é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, aralcoxicarbonilo, alquinilo, alquiltiocarbonilo, alquiltiotiocarbonilo, . ariltiocarbonilo, ariltiotiocarbonilo, aralquiltiocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, •arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo·?e heteroarilalquilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amido de fórmula

X R « /

-CN \ 13

R^XJ em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

-9412 13 em que cada um de R e R e independentemente.seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal12 13 quilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, e em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico tendo de cinco até sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amido e cujo grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais hetero átomos como membros do anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente . 12 13 insaturado; em que cada um de R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais átomos de azoto;

em que cada um de R e R até R é seleccionado mdependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhaloalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio,

-95alquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais ãtomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em gue cada um de R^ e R² atê pode ser adicionalmente seleccionado independentemente a partir de radicais amino e amido de fórmula .14 (^CH2>-n ^N.

X

-(^CH2)-_n ^CN

X

II

-(CH₂)-_n NC-R

R²°X

R'

R²⁵ X (CH₂)-_nN- C

-(CH₂)-_nOCN

-(CH )-_RN - C OR .22

R' em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

em que cada n é um número independentemente seleccionado a partir de zero até seis, inclusivé;

em que cada R¹⁴ até R²⁶ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, ciclóalquilalquilo, alcoxi14 15 alquilo, aralquilo e arilo, e em que R e R tomados em conjun16 17 18 19 to, R e R tomados em conjunto, R e R tomados em conjunto,

21 22 23 24

R e R tomados em conjunto e R e R tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical

-96amino ou amido e cujo grupo heterocíclico pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em

14 15 . 16 17 que R e R tomados em conjunto, R e R tomados em conjunto,
2 «L 22 23 2 4

R⁴² e tomados em conjunto e R⁴⁵ e R⁴^ tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais átomos de azoto adicionais;

e em que cada um de R° e R³ até R¹¹ pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções hidroxi e porções acídicas de fórmula

-Y_nA em que n ê um número seleccionado desde zero atê três, inclusivé, e em que A é um grupo acídico seleccionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados de amida, éster e sais das referidas porções acídicas, ⁼ em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre;

0 26 e em que qualquer um dos anteriores R até R , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, halo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalquenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, aleoxicarboniloxi,

-97alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbohilo, carboxilo, mercapto, mereaptocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de azoto, enxofre e azoto, e radicais de amino e amido de fórmula

X R²⁸ X

II / II

-C-R²⁷ , -N e -NC-R³⁰ ^XR²⁹ em que X é átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada um 27 31 de R ate R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, . 32 arilo, DR e

R /

-N \ 34 R em que D é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de 32 enxofre e R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³\ R³³ β R³⁴ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo,

97 9fi 9Q on QO oâ e em que cada um de R , R , R , R , R e R é independentemente seleccionado a partir de radicais de amino e amido da fórmula

-Ν

X R /

CN \³⁸

-98X

II

-NC-R

À40 em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada um de R

R³⁷, R³⁸, R³⁹ e R⁴⁰ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulf inilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que

2829 3 0 31 cada um de R e R tomados em conjunto e cada um de R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido, cujo grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que cada um de R e R tomados em conjunto e cada um de R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais átomos de azoto adicionais; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

caracterizado por:

A) se fazer reagir um composto de.fórmula 9 V-99-

H .

sob condições adequadas, seguido de desprotecção do composto obtido; ou

B) se fazer reagir um composto de fórmula 19 >

um composto de fórmula 24 na presença de um catalisador de paládio,'seguido de reacções sucessivas com ácido trifluoroacético, nitrito de sódio e hidróxido de potássio etanólico de modo a obter-se um composto de fórmula 26 e, facultativamente a conversão deste composto num composto de fórmula 17 sob condições adequadas.

2â - Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que m é um; em que R¹ é independentemente seleccionado a _:partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciclalquinilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, ariltiotiocarbonilo, aralquiltiocarbonilo, alquilsulfonilo, aralquiisulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo e heteroarilalquilo tendo um ou mais ãtomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e radicais de amido de fórmula

X R¹² /

-CN em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

12 13 em que cada um de R e R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo;

0 2 em que cada um de R e R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhaloalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilearbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilearboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilearboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, alquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R^u e

2 11

R até R pode ser adicionalmente seleccionado independentemente a partir de radicais amino e amido de fórmula (^CH2)-_n N

-C^CH2>-n

X i

CN

X

II .15 ' -(CH₂)-_n NC-R J.19

R²°X .21

X R' ” /

R²⁵ X

-<^CH2>”n^N~ ^c -(CH₂)-_nOCN

-(CH₂)-_nN - C OR em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

em que cada n é um número independentemente seleccionado desde zero até seis, inclusivé;

em que cada R¹⁴ até R²⁶ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo,
3 11 .

e em que cada um de R ate R e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, ariltio, ariltiocarbonilo, arílcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiotiocarbonilo, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiocarbonilo, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo e arilsulfonilo, e radicais de amino e amido de fórmula ,14

X

II

-<^CH2>-n ^H , -<CH₂)-_nCN , -(CH₂)-_n NC-R Íl9 em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

*171 1 C 1 *1 *7 1 Q 1 Q em que cada R^x , R^x , R^x , R^A , R^A e R^x é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo;

0 3 11 e em que cada um de R e R até R pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas de fórmula

-v em que n é um número seleccionado desde zero até três, inclusive; em que A é um grupo acídico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, e em que o referido grupo acídico é seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados de amida, éster e sais das referidas porções acídicas;

em gue Y é um grupo espacial independentemente seleccionado a aprtir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo tendo um

-105ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre;

0 26 e em que qualquer um dos anteriores R até R , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, mercaptocarbonilo, alquiltio e alquiltiocárbonilo, e radicais amino e amido de fórmula x R²⁸ X •I /11

27 · 30

-C-R , -N e -NC-R \ 29 I31

R^Zy R^JX em que X é átomo de oxigénio ou átomo de enxofre; em que cada um de R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR³² e

R³³ /

-N \³⁴ em que D é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre e R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³³ e R³⁴ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo;

-106- ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

3a - processo de acordo com a Reivindicação 2 caracterizado por se preparar um composto em que m é um; em que R é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciclalquinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilalquilo e heteroarilalquilo e radicais amido de fórmula

X R¹² ” /

-CN

12 13 · .

em que cada um de R e R e índependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo;

0 2 . .

em que cada um de R e R e seleccionado índependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhaloalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, ariltio, aralquiltio, aralquilcarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e ciclohetero tem um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de 0 2 11 oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R e R até R pode ser adicionalmente independentemente seléccionado a partir de radicais amino e amido de fórmula

R¹⁴ X R¹⁶ X

-(^CH2)-_n Ν , -(CH₂)-_nCN , -(CH₂)-_n NC-R¹⁸

R¹⁵ R¹⁷ R¹⁹

R²°X ,21

R²⁵ X (CH₂)-_nN- C

-(CH₂)-_n0CN

R' em que X é seléccionado a partir de um átomo de oxigénio ou ãtomo de enxofre;

em que cada n é um número independentemente seléccionado desde zero até seis, inclusivé;

em que cada R¹⁴ até R²⁶ é independentemente seléccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de R até R é independentemente seléccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, mercapto, alquilsulfonilo, aralquilsulfoniio e arilsulfonilo, e radicais amino e amido de fórmula' .14 <^CH2>-n ^N, (CH₂)-_nC^N .15

X

II

-(¾) -_n y^c-^R ll9 em que cada R seleccionado a ciano, amino, _π15 _16 -17 _18 _,19 . . . . . , , R , R , R , R e R e mdependentemente partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo;

0 3 11 . .

e em que cada um de R e R ate R pode ser adicionalmente Índependentemente seleccionado a partir de porções acídicas de fórmula

-Y A n em que n é um número seleccionado desde zero até três, inclusivé;

em que A é seleccionado a partir de um ãcido carboxílico e bioisosteres de ácido carboxílico seleccionado a partir de

H

I 35

-OH, -SH, -NR , em que cada W é independentemente seleccionado a partir de átomo 3 9 de oxigénio, átomo de enxofre e NR ;

W ii

-C-WH, -S-WH, -S-WH, -P-WH,

-P-NH e -P-WH

WR

35363738 39 em que R , R , R^J , R³ e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsúlfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilálquilo, arilo

35 36 37 39 e aralquilo; em que cada um de R^J , R^J , e R° pode ser adicionalmente seleccionado indepemdentemente a partir de radical amino de fórmula

R⁴⁰ /

-N \ 41 R

40 41 em que cada um de R e R e seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilálquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo,

40 41 e em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, cujo grupo heterocíclico pode adicionalmante conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado;

40 41 em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre;

3 6 37 em que cada um de R e R pode ser adicionalmente seleccionado independentemente a partir de hidroxi, alcoxi, alquiltio e aralcoxi; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos;

em que os referidos bioisosteres do ácido carboxílico podem ser adicionalmente seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em anéis heterocíclicos de quatro a cerca de nove membros de anel, cujo anel heterocíclico contém pelo menos um hetero átomo seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, cujo anel heterocíclico pode ser saturado, completamente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição seleccionada a . 3 11 . .

partir de R ate R ou pode estar ligada em quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R até R como para se formar um sistema de anel fundido com um dos anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos heterocíclicos;

em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo;

0 26 35 e em que qualquer um dos anteriores grupos R^u até R^z e R^J até R⁴ , Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, halo, oxo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, mercaptocarbonilo, alquiltio e alquiltiocarbonilo, e radicais amido de fórmula

X 11

-C-R

-N

R'

X

-NC-R ,29

-111- em que X é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre;

em que R é seleciconado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR³² e

R·³·³ /

-N \³⁴ em que D é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre;

em que R ê seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo;

97 9Q 9Q 9Π 91 99 9Δ em que cada um de R , R , R , R , R , R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulf inilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo;

ou um seu tautõmero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4a « Processo de acordo com a Reivindicação 3 caracterizado por se preparar um composto em que m é um;

1 . . ....

em que R e seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, merçaptocarbonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilalquilo e radicais amido de fórmula

X

II

-CN de R e R

12 13 em que cada um de R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo;

0 2 em que cada um de R e R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhaloalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquílcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, ariltio, aralquiltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, hetéroariloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e 2 11 . .

em que cada um de R ate R pode ser adicionalmente mdependentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido de fórmula ,14 (Οί₂)-_η Ν ,15

X R , -(CH₂)-_nCN\

R r²⁰x ,21 (¾)^ C R'

X R ” / , -(CH₂)-_nOCN\

R

X υ

-(¾)-_η NC-R

R²⁵ X

-(^cH₂)-_n ^N “ C OR em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

em que cada n é um número independentemente seleccionado desde zero até seis, inclusivé;

em que cada R¹⁴ até R²⁶ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo,

3 „ ii e em que cada um de R ate R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, aralquiltio e mercapto;

0 3 11 . .

e em que cada um de R e R ate R pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas de fórmula

-v em que n é um número seleccionado desde zero até três, inclusivé;

em que A é bioisosteres seleccionado a partir de um ácido carboxílico de ãcido carboxílico seleccionado a partir de

HW W | ii ii

-OH, -SH, -NR³⁵, -C-WH, -S-WH, -S-WH,

II

W

W

II e -P-WH

WR em que cada W é independentemente seleccionado a partir de átomo 3 9 de oxigénio, átomo de enxofre e NR ;

em que cada um de R , R e R é Índependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e aralquilo;

35 39 - .

em que cada um de R e R pode ser adicionalmente seleccionado indepemdentemente a partir de radical amino de formula

E⁴⁰ /

-H \⁴¹

40 41 em que cada um de R e R e seleccionado índependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo,

40 41 e em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, cujo grupo heterocíclico pode adicionalmante conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado;

40 41 em que R e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos;

em que os referidos bioisósteres do ácido carboxílico podem adicionalmente ser seleccionados a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em anéis heterocíclicos de quatro a cerca de nove membros de anel, cujo anel heterocíclico contém pelo menos um hetero átomo seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, cujo anel heterocíclico pode ser saturado, completamente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição . . 3 11 seleccionada a partir de R até R ou pode estar ligada em . . . 3 quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R 11 ate R como para se formar um sistema de anel fundido com um dos anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos heterocíclicos;

em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo;

em que cada um de R° até R²⁶, R³⁵ e R³⁸ até R⁴¹, Y e A podem ser independentemente substituídos em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, hidroxi, halo, oxo, haloalquilo, alquilcarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi;

-116ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5â - Processo de acordo com a Reivindicação 4 caracteizado por se preparar um composto em que m é um;

em que R^x é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilalquilo e radicais amido de fórmula

X R ” /

-CN \ 13

R

12 13 .

em que cada um de R e R ê índependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo, e fenilo;

0 2 . .

em que cada um de R e R é seleccionado índependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhaloalquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalquiloxi, feniltio, fenalguiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilO, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, merçaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo e cicloheteroalquilcarbonilalquilo em que cada um dos referidos grupos contendo heteroarilo e cicloheteroalquilo tem um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de R° e R² atê R¹¹ pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido de fórmula <^CH2>-n \

-(C^H2)-_n ^CN

X

II

-(CH₂)-_n ^NC ^R ,15

R²⁰X ,21

R²⁵ X (CH₂)-_n ^N- C “(^CH2^)_n^0CN

-(^CH2)-_n ^N C OR ,22 .24 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;

em que cada n é um número independentemente seleccionado desde zero até seis, inclusive;

em que cada R¹⁴ até R²⁶ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo,

3 11 .

e em que cada um de R até R e independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalquiloxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, e mercapto ;

e em que cada um de R° e R³ até R¹¹ pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas de fórmula

-118-Y A n em que n é um número seleccionado desde zero até três, inclusive;

em que A é bioisosteres seleccionado a partir de um ácido carboxílico de ácido carboxílico seleccionado a partir de

HW W | π ii

-OH, -SH, -NR³⁵, -C-WH, -S-WH, -S-WH,

II

W

W

II e -P-WH

I 38

WR em que cada W ê independentemente seleccionado a partir de átomo . . 39 de oxigénio, átomo de enxofre e NR ;

35 38 39 .

em que cada um de R , R e R e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo, e benzilo;

35 39 em que cada um de R^J e R^J pode ser adicionalmente seleccionado indepemdentemente a partir de radical amino de fórmula

R⁴⁰ /

-N

40 41 . .

em que cada um de R e R é seleccionado mdependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, benzilo e fenilo; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos;

em que os referidos bioisosteres do ãcido carboxílico podem adicionalmente ser seleccionados a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em anéis heterocíclicos de quatro a cerca de nove membros de anel, cujo anel contém pelo menos um hetero átomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, cujo anel heterocíclico pode ser saturado, completamente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição seleccionada a . 3 11 . .

partir de R até R ou pode estar ligada em quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R até R como para se formar um sistema de anel condensado com um dos anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, éster e sais dos referidos grupos acídicos heterocíclicos;

em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, fenalquilo, e aralquilo;

em que cada um de R⁸ até R²⁸, r³⁵ _e R³⁸ até R⁴¹, Y e A podem ser índependentemente substituídos em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, halo, oxo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6â - processo de acordo com a Reivindicação 5 caracterizado por se preparar um composto em que m é um; em que R¹ é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, benzoilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, ciclalquilalquilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilo, alquinilo, e heteroarilalquilo;

-1200 2 em que cada um de R e R é seleccionado mdependentemente a partir de hidrogénio, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, formilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxi, aralquilo, aralquilhaloalquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalquiloxi, feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, mercaptocalquilo, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, imidazoalquilo, tetrazole, tetrazolealquilo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, e radicais amino e amida de fórmula „14 „ „16

-<^CH2>-n

X

II , ~(CH₂)-_n NC-R R¹⁹ r²⁰x (^CH2)-_n ^N- ^C

X 1 /

-(CH^OCN ,23

R²⁵ X em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e átomo de enxofre;

em que cada n é um número independentemente seleccionado desde zero até seis, inclusivé;

em que cada R^⁴ até R²⁵ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano,. amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo,

3 11 .

e em que cada um de R ate R ê independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, fenilo, benzoilo, fenoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, e mercapto;

e em que cada um de R° e R³ até R¹¹ pode ser adicionalmente independentemente seleccionado a partir de porções acídicas consistindo de CO₂H, CO₂CH₃, SH, CH₂SH, C^SH, PO₃H₂, NHSO₂CF₃, NHSO₂CgF₅, so₃h, CONHNH₂, CONHNHSO₂CF₃, conhoch₃, CONHOC₂H₅, CONHCF₃,' OH, CH₂OH, C₂H₄OH, OPO₃H₂, OSO₃H,

42 43 44 .

em que cada um de R , R e R e índependentemènte seleccionado a partir de H, Cl, CN, NO , CF , CF, CF, CHF , CH F, CO CH.,

CO₂C₂H₅, SO₂CH₃, SO₂CP₃ e S0₂C₆P₅; ² em que Z é seleccionado a partir de 0, S, NR⁴^ e CH_;

45 .2 em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, CH₃ e CH₂CgH₅;

e em que a referida porção acídica pode ser. um grupo acídico heterocíclico ligado a qualquer uma de duas posições adjacentes 3 .11 de R ate R de modo a formar um sistema de anel condensado com um ou mais anéis fenilo da porção bifenilo de Fórmula I, sendo o referido sistema de anel bifenil condensado seleccionado a partir de e os ésteres, amidas e sais das referidas porções acidicas; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7a - Processo de acordo com a Reivindicação 6 caracterizado por se preparar um composto em que m é um;

em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, térc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienilalquilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-butinilo, 3-butinilo e 2-hidroxibutilo em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, fí-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, fenilo ciclohexilo, ciclohexilmetilo, carboxilo, formilo.

ch₃ch₂ch=ch ^SC3^H7' _r SC4H9, — OH2S / CH3CH=CH,

CH₃CH₂CH₂CH=CH, amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo CH₂OH, CH₂OCOCH₃, CH₂C1, CH₂OCH₃, CH₂OCH(CH₃)₂,· CHO,

N-N —ΟΗ₂-Λ _zn N //

-CH2OCOCH2.CH2

-CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -CH2-NHÇO2C2H5, -CH2NHCO2 -O -CH 2NHCO 2CH3, -CH 2NHCO 2C 3H 7, CH2C02H, CH(CH3)CO2H,

-ch₂nhco₂c₄h₉, -CH₂NHCONHCH₃,

CH₂NHC0₂-adamantilo

-CH„NHCONHC„H_c2 2 O

-CH₂NHCO₂CH₂(CH₃)₂,

-CH₂NHCO₂-(1-naftil) ,

-CH_oNHC0NHC₃H₇, -CH_oNHC0NHC_aH_q, -CH_oNHC0NHCH(^:CÔ^)₉, -CH_oNHCONH(1

3' 2'

-naftil), -CH₂NHCONH(l-adamantil),

-CH₂CH₂-CO—_0, -CH₂CH₂CO-N^_? -CH2CH2CH2CO2H,

-CH2CH2F, -CH2OCONHCH3, -CH₂OCSNHCH 3, -CH2NHCSOC3H7,

-CH₂CH₂CH₂F, -CH₂ONO₂,

-ch₂-n , -ch₂sh, -ch₂o

Cl, NO^, CF^, CH^OH, Br, F, I, 1-oxoetilo, 1-pxopropilo, 1-oxobu· tilo, 1-oxopentilo, dimetoximetilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-di· metoxipentilo, hidroxialquilo, halo, l-oxo-2-feniletilo, 1-oxo· -2-ciclõhexiletilo, 1,1-dif luoro-2-f eniletilo,' moriofluorometilo

1.1- difluoro-2-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo, 1,1-difluoro -3-ciclohexilpropilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-difluoroetilo

1.1- difíuoropropilo, 1,1-difluorobutilo, 1,l-dífluoropentilo benzilo, 2-feniletilo, 1,1-difluoro-3-fenilpropilo, ciclohexil metilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, 1-butenilo, 2-butenilo 3-butenilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, difluorometilo CO₂H, SH, PO₃H₂, SO₃H, CONHNH₂, CONHNHSO₂CF₃, ΌΗ,

42 43 .

em que cada um de R e R e mdependentemente seleccionado partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo trifluorometilsulfonilo;

em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n -pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo;

3 11 . .

em que cada um de R até R e hidrogénio com a condição de que pelo menos um de R , R , R e R seja um grupo acídico seleccionado a partir de CO₂H, SH, ^P03H₂' ^S03^H' ^C0NHNH₂, CONHNHSO₂CF₃, OH,

42 43.

em que cada um de R e R e mdependentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8â - Processo de acordo com a Reivindicação 7 caracterizado por se prepararum composto em que m é uià; em que R¹ é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienilalquilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo,/ l-oxo-2-fenetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-butinilo, 3-butinilo e 2-hidroxibutilo; em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, 4-metilbutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, l-oxo-2-feniletilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo,

-126 l-oxo-2-ciclohexiletilo, 1,1-difluoro-2-feniletilo, 1,1-difluoro-2-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo, l,1-difluoro-3-ciclohexilpropilo, fluor, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximétilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo, 1,1-difluoropentilo, benzilo, 2-feniletilo, 1,1-difluoro-3-fenilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, propiltio, butiltio, CO₂H, SH, PO₃H₂, SO₃H, CONHNH₂, CONHNHSO₂CF₃, OH,

42 43 em que cada um de R e R é independentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo;

2 . . em que R é seleccionado a partir de metilo,.etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo? fenetilo, ciclohexilo, '.ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo;

3 11 em que cada um de R até R é hidrogénio com a condição de que pelo menos um de R , R , R e R seja um grupo acídico seleccionado a partir de CO₂H, SH, PO₃H₂, ^S03^H/ CONHNH₂, CONHNHSO₂CF₃, OH,

Η

42 43 em que cada um de R e R é independentemente seleccionado ; partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo ι trifluorometilsulfonilo;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9a - Processo de acordo com a Reivindicação 8 caracte· rizado por se preparar um composto em que m é um; em que R¹ é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-me tilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, halofenilo, tienil alquilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, ben zoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo

1- oxopentilo e 2-hidroxibutilo;

em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, 4-metil butilo, n-pentilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo> fluor, cloro monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo carboxilo, dimetoximetilo,

1,1-difluoro-2-feniletilo, 1,1-difluoro-2-ciclohexiletilo

2- ciclohexiletilo, 1,1-difluoro-3-ciclohexilpropilo, dimetoxi metilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-difluoroetilo, 1,ldifluoropropi lo, 1,1-difluorobutilo, 1,1-difluoropentilo, benzilo, 2-fenil

A etilo, 1,l-difluoro-3-fenilpropilo, ciclohexilmetilo

-128ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, propiltio, butiltio; em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo;

5 9 5 9 em que um de R e R é hidrogénio e o outro de R e R ê um grupo acídico seleccionado a partir de COOH, SH, PO₃H₂, SO₃H, CONHNH₂, conhnhso₂cf₃, OH,

N-N

H

N-N

H

Ν X

N^R⁴³

42 43 em que cada um de R e R é independentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10a - Processo de acordo com a Reivindicação 9 caracterizado por se preparar um composto em que m é um;

l . . . .

em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, halofenilo, tienilalquilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo,

1- oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo e

2- hidroxibutilo;

em que R° é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, fluoro, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo, em que R e seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo;

em que cada um de R , R‘, R , r' , R^a, R^x e R^x é hidrogénio;

5 9 em que tím de R e R é hidrogénio, e o grupo acídico seleccionado a partir de conhnh₂, conhnhso₂cf₃, OH,

5 9 outro de R e R e um COOH, SH, PO₃H₂, SO₃H, t

H

N-N n-n >L>R⁴²

N‘

42 43 .

em que cada um de R e R é independentemente seleccionado a partir de cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, metoxicarbonilo e trifluorometilsulfonilo;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11a - Processo de acordo com a Reivindicação 10 caracterizado por se preparar um composto em que m é um;

1 . .

em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, halofenilo, tienilalquilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo,

1- oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo e

2- hidroxibutilo;

em que R° e seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, fluoro, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo, em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, propiltio, butiltio e hidroxialquilo;

·, . _3 _4 _6 _7 _8 _10 t^H - i em que cada um de R , R , R , R , R , R eRe hidrogénio;

•59 ·· 5 9 em que um de R e R é hidrogénio, e o outro de R e R é um grupo acídico seleccionado a partir de CO^H e

H

N~N ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

►
12â - Processo de acordo com a Reivindicação 11 caracterizado por se preparar um composto de fórmula II:

-131em que R¹ é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, clorofenilo, tienilmetilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo,

1- oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, l-oxobutilo, 1-oxopentilo e

2- hidroxibutilo;

em que R⁹ é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, fluoro, cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo,

2 . . . . em que R e seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secrbutilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo e ciclohexiletilo;

em que cada um de R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ e R^13- é hidrogénio;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13â - processo de acordo com a Reivindicação 11 caracterizado por se preparar um composto de fórmula III:

R⁷

H (HD em que R³ é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 4-metilbutilo, n-pentilo, neopentilo, fenilo, clorofenilo, tienilmetilo, tieniletilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexanoilo, l-oxo-2-ciclohexiletilo, benzoilo, l-oxo-2-fenetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo e 2-hidroxibutilo;

em que R® é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, fluoro cloro, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, formilo, carboxilo, dimetoximetilo,

2 ... em que R e seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohe xilo, ciclohexilmetilo e ciclohexiletilo;

3 4 6 7 8 10 11 em que cada um de R , R , R , R , R , R eR é hidrogénio;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14â - Processo de acordo com a Reivindicação 13 carac terizado por se preparar um composto seleccionado a partir de l,4-dibutil-l,3-dihidro-3-[2'-(lH-tetrazole-5-il)[1,lbifenil]-4ilmetil]-2H-imidazole-2-ona;

4-butil-l-(2-feniletil)-3-[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4 -il]metil-2H-imidazol-2-ona;

4-butil-l-[2-(2-tienil)etil]-3-[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifen il]-4-il]metil-2H-imidazol-2-ona;

—133 —

4-butil-l-(2-clorofenil)-3-[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil] -4-il]metil-2H-imidazol-2-ona;

4-butil-l-ciclohexil-3-[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4il]metil-2H-imidazol-2-ona;

1.4- dibutil-5-metil-3-[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4il]metil-2H-imidazol-2-ona; e

1.4- dipropil-3-[2'-(lH-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil]-4-il]metil-2H-imidazol-2-ona;
15§ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar uma quantidade terepeuticamente efectiva de um composto antagonista de angiotensina II e um veículo ou diluente farmaeeuticamente aceitável, sendo o referido composto antagonista seleccionado a partir dos compostos preparados de acordo com a Reivindicação 1.
16a - Método terapêutico para tratamento de perturbação circulatória tal como uma perturbação cardiovascular,tal como hipertensão ou paragem cardíaca congestiva, caracterizado por compreender a administração a um sujeito susceptível ou afligido com uma tal perturbação de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a Reivindicação 1, de preferência numa dosagem diária de cerca de 0,1 até 3000 mg/Kg de peso corporal, particularmente de cerca de 1 a 100 mg/Kg de peso corporalpara administração oral e cerca de 1 a 100 mg/Kg de peso corporal, particularmente de cerca de 1 a 30 mg/Kg de peso corporal.