ES2348553T3 - Compuestos bicíclicos de imidazol, su preparación y uso como medicamentos. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)**donde R1 significa un grupo piridinilo, fenilpiridinilo, (piridinilfenil) carbonilo, quinolinilo, fenilquinolinilo, isoquinolinilo, fenilisoquinolinilo o fenantridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que el átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo 10 de oxígeno, y R10 y R11, que pueden ser iguales o distintos, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o ciano, o un grupo pirimidinilo, fenilpirimidinilo, (pirimidinilfenil)carbonilo, quinazolinilo, fenilquinazolinilo, quinoxalinilo, fenilquinoxalinilo o naftiridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que al menos un átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 y R11 tienen el significado antedicho, R2 un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o [1,4]-diazepan-1-ilo, o un grupo amino sustituido con los radicales R4 y R5, donde R4 es un grupo metilo o etilo y R5 un grupo 2-aminoetilo cuyo fragmento etilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido 36 con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo, o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

Description

La presente invención tiene por objeto nuevos compuestos bicíclicos de imidazol, de la fórmula general

imagen1

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y

10 sales, sobre todo sus sales fisiológicamente compatibles de ácidos inorgánicos u orgánicos, que poseen valiosas propiedades farmacológicas, concretamente un efecto inhibidor de la actividad del enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), su preparación, su uso para prevenir o tratar enfermedades o esta

15 dos relacionados con una mayor actividad del DPP-IV o que se pueden evitar o mitigar disminuyendo la actividad del DPP-IV, en particular la diabetes del tipo I o II, un medicamento que contiene un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente compatible del mismo, así como su preparación.

20 Los documentos WO 02/068420, WO 03/104229, WO 2004/ 018468, WO 2004/050658, WO 2004/111051 y WO 2004/041820 describen compuestos heteroaromáticos bicíclicos como inhibido-res de DPP-IV. En la anterior fórmula I significan

25 R1 un grupo piridinilo, fenilpiridinilo, (piridinilfenil) carbonilo, quinolinilo, fenilquinolinilo, isoquinolinilo, fenilisoquinolinilo o fenantridinilo sustituido con los

radicales R10 y R11, de modo que el átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 y R11, que pueden ser iguales o distintos, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o ciano,

o un grupo pirimidinilo, fenilpirimidinilo, (pirimidinilfenil)carbonilo, quinazolinilo, fenilquinazolinilo, quinoxalinilo, fenilquinoxalinilo o naftiridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que al menos un átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 y R11 tienen el significado antedicho, R2 un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o [1,4]-diazepan-1-ilo, o un grupo amino sustituido con los radicales R4 y R5, donde R4 es un grupo metilo o etilo y R5 un grupo 2-aminoetilo cuyo fragmento etilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo, o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula

general I en que R1 es un grupo fenilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o fenantridinilo sustituido con los radicales R10 y

3 R11, de modo que el átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, metoxi o ciano y R11 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

o un grupo fenilpirimidinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo sustituido con los radicales R10 y R11 , de manera que al menos un átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 y R11 tienen el significado antedicho, R2 un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o [1,4]-diazepan-1-ilo, o un grupo amino sustituido con los radicales R4 y R5, donde R4 es un grupo metilo y R5 un grupo 2-aminoetilo cuyo fragmento etilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo, o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

Un primer subgrupo se refiere a aquellos compuestos de la anterior fórmula I en que R1, R2 y A se definen del modo ya citado y R3 representa un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, a sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y

sales.

Un segundo subgrupo se refiere a aquellos compuestos de la anterior fórmula I en que R1, R2 y A se definen del modo ya señalado y R3 representa un grupo piperazin-1-ilo, a sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

Un tercer subgrupo se refiere a aquellos compuestos de la anterior fórmula I en que R1, R2 y A se definen del modo ya señalado y R3 representa un grupo [1,4]-diazepan-1-ilo, a sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

Se prefieren muy especialmente aquellos compuestos de la

anterior fórmula I en que R1 es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo, metilisoquinolinilo o fenantridinilo, en que el átomo de nitrógeno de dichos grupos está sustituido con un átomo de oxígeno, un grupo quinazolinilo o metilquinazolinilo en que un átomo de nitrógeno de dichos grupos está sustituido con un átomo de oxígeno,

o un grupo quinoxalinilo en el que ambos átomos de nitrógeno están sustituido con un átomo de oxígeno, R2 es un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo o piperazin-1-ilo y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 significa un grupo metilo,

o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 significa un átomo de hidrógeno,

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas

y sales; en concreto cabe mencionar los siguientes compuestos de la fórmula general I:

(a) 1-[(4-metil-3-oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil

5 7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina,

(b)

1-[(1-oxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(c)

1-[(3-metil-2-oxi-isoquinolin-1-il)metil]-3

10 metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1il)-xantina,

(d) 1-[(5-oxi-fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(e) 1-[(3-oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(215 butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, y

(f) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(2-butin-1-il)5-[(1-oxi-quinolin-2-il)metil)]-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,

así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, 20 mezclas y sales.

Según la presente invención los compuestos de la fórmula general I se obtienen mediante procedimientos ya conocidos, por ejemplo mediante los siguientes procesos: a) Reacción de un compuesto de fórmula general

imagen1

donde

R1, R2 y A son tal como se ha definido al principio y

Z1 representa un grupo saliente, tal como un átomo de

halógeno, un grupo hidroxilo, mercapto,

sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi sustituido, por ejem

plo un átomo de cloro o de bromo, un grupo metanosulfo

nilo o metenosulfoniloxi, con R3-H, sus enantiómeros o sus sales, siendo R3 tal como se ha definido al principio.

La reacción se efectúa por conveniencia en un disolvente como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter, N-metil-pirrolidin-2-ona o sulfolano, si es preciso en presencia de una base inorgánica, p.ej. carbonato sódico, carbonato potásico o hidróxido sódico, o de una base orgánica terciaria, p.ej. trietilamina, N-etildiisopropilamina (base de Hünig), pudiendo estas bases orgánicas servir al mismo de tiempo de disolvente, y, dado el caso, en presencia de un acelerante de la reacción tal como un halogenuro alcalino o un catalizador a base de paladio, a temperaturas entre -20 y 180ºC, preferiblemente entre -10 y 120ºC. Sin embargo la reacción también se puede efectuar sin disolvente o en un exceso del compuesto amínico R3-H. b) Desprotección de un compuesto de fórmula general

imagen1

donde R1, R2 y A son tal como se ha definido al principio y R3’

representa uno de los grupos definidos al principio para R3, en los cuales el grupo amino o imino está protegido con un grupo tal como terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo o trifluoroacetilo, y además para el grupo amino también entra en consideración el grupo ftalilo.

El radical terc-butiloxicarbonilo se separa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como el trifluoroacético o el clorhídrico o con bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano, empleando si es preciso un disolvente como cloruro de metileno, acetato de etilo, dioxano, metanol, isopropanol o dietiléter, a temperaturas entre 0 y 80ºC.

En cambio el radical benciloxicarbonilo se separa, por ejemplo, mediante hidrogenolisis, p.ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio/carbón en un disolvente apropiado como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial, añadiendo si es preciso un ácido como el clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60ºC, y con una presión de hidrógeno de 1 hasta 7 bar, preferiblemente de 3 hasta 5 bar.

Los grupos formilo y trifluoroacetilo se separan, por ejemplo, mediante hidrólisis en un disolvente acuoso, p.ej. en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido como el trifluoroacético, clorhídrico o sulfúrico o de una base alcalina como el hidróxido sódico o potásico a temperaturas entre 0 y 120ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100ºC.

El radical ftalilo se separa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria, como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano a temperaturas entre 20 y 50ºC.

En las reacciones arriba descritas los grupos reactivos disponibles, como amino, alquilamino o imino, pueden ir blo

queados durante la reacción con los grupos protectores habi

tuales, que se separan tras la reacción.

Así por ejemplo, como grupos protectores para un grupo amino, alquilamino o imino se puede usar el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo y además, para el grupo amino, el grupo ftalilo.

Dado el caso, la separación posterior de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, mediante hidrólisis en un disolvente acuoso, p.ej. en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido como el trifluoroacético, clorhídrico o sulfúrico o de una base alcalina como el hidróxido sódico o potásico, o en un disolvente aprótico, p.ej. en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100ºC.

En cambio un radical bencilo, metoxibencilo benciloxicarbonilo se separa, por ejemplo, por hidrogenolisis, p.ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio/ carbón en un disolvente apropiado como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético, añadiendo un ácido como el clorhídrico a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60ºC, y con una presión de hidrógeno de 1 hasta 7 bar, preferiblemente de 3 hasta 5 bar. En cambio el radical 2,4-dimetoxibencilo se separa preferiblemente con ácido trifluoroacético en presencia de anisol.

Un radical terc-butilo o terc-butiloxicarbonilo se separa preferiblemente por tratamiento con un ácido como el trifluoroacético o el clorhídrico o con yodotrimetilsilano, si

es preciso, empleando un disolvente como cloruro de metileno,

dioxano, metanol o dietiléter.

Un radical trifluoroacetilo se separa preferiblemente por tratamiento con un ácido como el clorhídrico, si es preciso en presencia de un disolvente como el ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC o por tratamiento con hidróxido sódico, si es preciso en presencia de un disolvente como el tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y 50ºC.

Un radical ftalilo se separa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria, como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano a temperaturas entre 20 y 50ºC.

Además, como se ha mencionado al principio, los compuestos obtenidos de la fórmula general I pueden separarse en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así por ejemplo las mezclas cis/trans pueden separarse en sus isómeros cis y trans y los compuestos que poseen al menos un átomo de carbono ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros.

Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas pueden separarse por cromatografía en sus isómeros cis y trans y los compuestos de la fórmula general I, obtenidos como racematos, siguiendo métodos ya conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel

E. L. en “Topics in Stereochemistry”, vol. 6, Wiley Interscience, 1971), en sus antípodas ópticos, y los compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asímetricos, gracias a sus diferencias físico-químicas, se pueden separar por métodos ya conocidos, p.ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, que, en

caso de hallarse en forma racémica, pueden separarse seguida

mente en los enantiómeros, tal como se ha dicho arriba.

Los enantiómeros se separan preferiblemente en columna de fase quiral, por recristalización a partir de un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forme sales o derivados, p.ej. ésteres o amidas, con el compuesto racémico, especialmente ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales o derivado diastereoisómero resultante, p.ej. en base a las diferentes solubilidades, de tal manera que de las sales diastereoisómeras puras o sus derivados se puedan liberar los antípodas por acción de agentes adecuados. Sustancias ópticamente activas especialmente usadas son p.ej. las formas D y L de los ácidos tartárico o dibenzoiltartárico, di-O-p-toluiltartárico, málico, mandélico, canforsulfónico, glutámico, aspártico o quínico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo, (+)-o (-)mentiloxicarbonilo.

Además los compuestos obtenidos de la fórmula I pueden convertirse en sus sales, sobre todo en las fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos para uso farmacéutico. Con tal fin se usan, por ejemplo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fosfórico, fumárico, succínico, láctico, cítrico, tartárico o maleico.

Los compuestos de las fórmulas generales II y III usados como materiales de partida son conocidos de la literatura o se obtienen según métodos conocidos de la literatura (véanse los ejemplos I hasta X).

Como se dicho al principio, los compuestos según la pre

sente invención de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles tienen valiosas propiedades farmacológicas, sobre todo un efecto inhibidor sobre el enzima DPP-IV.

Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se comprobaron como sigue:

La capacidad de las sustancias y de sus correspondientes sales para inhibir la actividad del DPP-IV se puede comprobar en un ensayo donde se usa un extracto de la línea celular de carcinoma de colon humano Caco-2 como fuente de DPP-IV. La diferenciación de las células para inducir la expresión de DPP-IV se realizó según la descripción de Reiher y otros en un artículo titulado “Increased expression of intestinal cell line Caco-2” [Expresión aumentada de la línea celular intestinal Caco-2], aparecido en Proc. Natl. Acad. Sci. vol. 90, páginas 5757-5761 (1993). El extracto celular se obtuvo de células solubilizadas en un tampón (Tris-HCl 10 mM, NaCl 0,15 M, 0,04 t.i.u. de aprotinina, Nonidet-P40 al 0,5%, pH 8,0) por centrifugación a 35000 g durante 30 minutos a 4ºC (para eliminar los restos celulares.

El ensayo de DPP-IV se llevó a cabo como sigue:

Se introdujeron 50 µl de solución de substrato (AFC; AFC es amido-4-trifluoroetilcurriarina) a una concentración final de 100 µl en placas de microvaloración negras. Se pipetearon 20 µl de tampón de ensayo (concentraciones finales: Tris-HCl 50 mM, pH 7,8, NaCl 50 mM, DMSO 1%). La reacción se inició añadiendo 30 µl de proteína Caco-2 solubilizada (concentración final 0,14 µg de proteína por pocillo). Las sustancias

de ensayo se agregaron normalmente prediluidas en 20 µl, dis

minuyendo por lo tanto del modo correspondiente el volumen de tampón de ensayo. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente, la incubación duró 60 minutos. Después se midió la fluorescencia en un contador Victor 1420 Multilabel, 5 a una longitud de onda de excitación de 405 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm. Los valores en blanco (correspondientes al 0% de actividad) se obtuvieron de preparados sin proteína Caco-2 y los valores de control (correspondientes al 100% de actividad) de preparados sin adición de sus

10 tancia de ensayo. La eficacia de cada sustancia de ensayo, expresada en valores IC50, se calculó a partir de curvas dosis-efecto formadas respectivamente por 11 puntos de medición. Se obtuvieron los siguientes resultados:

15

Compuesto (ejemplo nº)

Inhibición de DPP-IV IC50 [nm]

1

2

1(1) 1(2) 1(3) 1(4)

1 4 6 2

Los compuestos preparados según la presente invención

son muy compatibles, ya que, por ejemplo, después de adminis

trar una dosis oral de 10 mg/kg del compuesto del ejemplo 1 a

20 ratas no se observó ninguna alteración del comportamiento de los animales. En cuanto a la capacidad de inhibir la actividad del DPP-IV, los compuestos de la presente invención de la fórmula

general I y sus respectivas sales farmacéuticamente aceptables sirven para influir en aquellos estados o enfermedades sensibles a la inhibición de la actividad del DPP-IV. Por lo tanto es de esperar que los compuestos de la presente invención sean aptos para prevenir o tratar enfermedades o estados como la diabetes mellitus de los tipos 1 y 2, la prediabetes, la disminución de la tolerancia a la glucosa o alteración del nivel sanguíneo de azúcar en ayunas, las complicaciones diabéticas (como p.ej. retinopatía, nefropatía o neuropatías), la acidosis o cetosis metabólica, la hipoglucemia reactiva, la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, las dislipidemias de diversa génesis, la artritis, la aterosclerosis y enfermedades parecidas, la adiposidad, el trasplante alogénico y la osteoporosis causada por calcitonina. Además estas sustancias son adecuadas para evitar la degeneración de células B, como p.ej. la apoptosis o la necrosis de las células B pancreáticas. Las sustancias también son adecuadas para mejorar o restaurar la funcionalidad de las células pancreáticas y aumentar el número y tamaño de las células B pancreáticas. Asimismo, basándose en el papel de péptidos análogos al glucagón, como p.ej. GLP-1 y GLP-2, y en su relación con la inhibición del DPP-IV, cabe esperar que los compuestos de la presente invención sean apropiados para conseguir, entre otras cosas, un efecto sedativo o ansiolítico, y también para poder influir favorablemente en los estados catabólicos postoperatorios o en las respuestas hormonales al estrés o para disminuir la mortalidad y la morbilidad por infarto de miocardio. También son apropiados para tratar todos los estados relacionados con dichos efectos, en los cuales intervienen el GLP-1 y el GLP-2. Los compuestos de la presente invención se pueden emplear igualmente como diuréticos o antihipertensivos y para prevenir y tratar el fallo renal agudo. Además pueden usarse para tratar afecciones inflamatorias de las vías respiratorias. También sirven para prevenir y tratar afecciones intestinales inflamatorias crónicas, como p.ej. el síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, así como la pancreatitis. Además cabe esperar que puedan usarse para cualquier lesión o alteración del tracto gastrointestinal y también, p.ej., en colitis y enteritis. Asimismo es de esperar que los inhibidores del DPP-IV, y por tanto también los compuestos de la presente invención, se puedan utilizar para tratar la esterilidad o para mejorar la fertilidad en humanos

o en animales, sobre todo si la esterilidad está relacionada con una resistencia a la insulina o con el síndrome del ovario poliquístico. Por otra parte estas sustancias son adecuadas para influir en la motilidad de los espermas y por tanto se pueden usar como anticonceptivos masculinos. Además las sustancias son adecuadas para influir en estados carenciales de hormona del crecimiento acompañados de enanismo y su uso tiene sentido en todas las indicaciones en las que se emplea la hormona del crecimiento. Gracias a su acción inhibidora del DPP-IV, los compuestos de la presente invención también sirven para tratar varias afecciones autoinmunes, como p.ej. artritis reumatoide, esclerosis múltiple, tiroiditis y enfermedad de Basedow, etc. Asimismo se pueden usar en afecciones víricas, como también, p.ej., las infecciones por VIH, para

estimular la formación de sangre, en la hiperplasia benigna

de próstata, en gingivitis, y además para tratar desarreglos neuronales y trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos descritos se pueden emplear también para tratar tumores, sobre todo para alterar la invasión tumoral y la metástasis. En tal caso cabe citar como ejemplos los linfomas de células T, la leucemia linfoblástica aguda, los carcinomas celulares de la glándula tiroides, los carcinomas de células basales o los carcinomas de mama. Otras indicaciones son los ataques de apoplejía, las isquemias de diverso origen, la enfermedad de Parkinson y las migrañas. Asimismo, otros campos indicados son las hiperqueratosis foliculares y epidérmicas, la proliferación aumentada de queratinocitos, la psoriasis, las encefalomielitis, las glomérulonefritis, las lipodistrofias, así como trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos de diverso origen.

Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con otros principios activos. Como agentes terapéuticos adecuados para tal combinación cabe mencionar p.ej. antidiabéticos como metformina, sulfonilureas (p.ej. glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas (p.ej. rosiglitazona, pioglitazona), agonistas y antagonistas de PPAR gamma (como p.ej. el Gl 262570), moduladores de PPAR gamma/alfa (p.ej. KRP 297), moduladores de PPAR gamma/alfa/delta, activadores de AMPK, inhibidores de ACC1 y ACC2, inhibidores de DGAT, agonistas del receptor SMT3, inhibidores de 11β-HSD, agonistas o miméticos de FGF19, inhibidores de alfa-glucosidasas (p.ej. acarbosa, voglibosa), otros inhibidores de DPP-IV, antagonistas de alfa 2, insulina y análogos de insulina, GLP-1 y análogos de GLP-1 (p.ej. exendina-4) o amilina. Además inhibidores de SGLT2 como T-1095 o KGT-1251 (869682), inhibido-res de la proteína-tirosinfosfatasa 1, sustancias que influyen en una producción irregular de glucosa en el hígado, como p.ej. inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa o de la fructosa1,6-bifosfa-tasa, de la glicogenfosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de la fosfoenolpiruvatocarboxicinasa, de la glicogensintasacinasa o de la piruvatodeshidrocinasa, reductores de lípidos, como p.ej. los inhibidores de HMG-CoA-reductasa (p.ej. simvastatina, atorvastatina), fibratos (como p.ej. bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR delta, inhibidores de ACAT (p.ej. avasimiba) o inhibidores de resorción del colesterol como por ejemplo ezetimiba, sustancias fijadoras de ácidos biliares como por ejemplo colestiramina, inhibidores del transporte ileal de ácidos biliares, compuestos aumentadores del HDL como por ejemplo inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o antagonistas de LXR alfa, agonistas de LXR beta o reguladores de LXR alfa/beta o principios activos para tratar la obesidad como sibutramina o tetrahidrolipstatina, dexfenfluramina, axokina, antagonistas del receptor cannabinoide 1, antagonistas del receptor MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2 o agonistas de β3 como SB-418790 o AD-9677, así como agonistas del receptor 5HT2c.

También es adecuada una combinación con medicamentos que influyen en la hipertensión, p.ej. con todos los antagonistas

o inhibidores de ACE, diuréticos, bloqueantes β, antagonistas

de Ca y otros o combinaciones de los mismos.

La dosificación necesaria para lograr el efecto correspondiente es de 1 hasta 100 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg, por vía intravenosa y en el caso de administración oral de 1 hasta 1000 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg, 1 hasta 4 veces al día, respectivamente. Para ello los compuestos de la fórmula I preparados según la presente invención se pueden usar, si es preciso, en combinación con otras sustancias activas, junto a uno o más soportes y/o diluyentes inertes habituales, p.ej. con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias adiposas como la grasa dura, o mezclas idóneas de los mismos, en forma de preparados galénicos corrientes como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle:

Preparación de los compuestos de partida:

Ejemplo I

1-[(4-Metil-3-oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin1-il]-xantina

Se calienta durante siete minutos a 170ºC por microondas una mezcla de 300 mg de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3(terc-butiloxicarbonil-amino)-piperidin-1-il]-xantina, 151 mg de 2-clorometil-4-metil-quinazolin-3-óxido y 220 mg de carbo

nato potásico en 50 ml de acetonitrilo. A continuación se

destila el acetonitrilo y el residuo del matraz se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol (100:0 hasta 90:10) como eluyente. Rendimiento: 121 mg (29% del teórico) Valor Rf: 0,60 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI*): m/z = 589 [M+H]+

Ejemplo II 3-Metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

A 15,00 g de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina y 16,00 g de carbonato potásico en 100 ml de dimetilsulfóxido se le agregan 11,00 g de (R)-3-terc-butiloxicarbonilaminopiperidina y la suspensión viscosa de color beige claro se agita durante cuatro horas a unos 114ºC con un agitador mecánico. Después se añaden 900 mg más de (R)-3-terc-butiloxicarbonilamino-piperidina disueltos en 10 ml de dimetilsulfóxido a la mezcla reactiva y esta se agita dos horas más a 114ºC. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla reactiva se diluye con abundante agua. El precipitado resultante se frota a fondo hasta que ya no quedan grumos y se aspira. El sólido claro se suspende de nuevo en agua, se aspira, se lava con agua y dietiléter y se seca en la estufa de recirculación a 60ºC. Rendimiento: 19,73 g (94% del teórico) Valor Rf: 0,64 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI*): m/z = 417 [M+H]+

Análogamente al ejemplo II se obtiene el siguiente com

puesto:

(1) 2-[(R)-3-(tercButiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-3-(2-butin-1-il)-3,5dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona

(Preparación en N,N-dimetilformamida a 80ºC) Valor Rf: 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI*): m/z = 387 [M+H]+

Ejemplo III 3-Metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina A 30,17 g de 3-metil-8-bromo-xantina y 27,00 ml de base

de Hünig en 370 ml de N,N-dimetilformamida se agregan 17,06 g de 1-bromo-2-butino. La mezcla reactiva se agita dos horas a temperatura ambiente, luego se añade 1 ml más de 1-bromo-2butino y se agita otra hora a temperatura ambiente. Para terminar, la mezcla reactiva se diluye con unos 300 ml de agua. El precipitado claro resultante se aspira y se lava con agua. La torta de filtración se lava con algo de etanol y dietiléter y se seca en la estufa de recirculación a 60ºC. Rendimiento: 30,50 g (84% del teórico) Valor Rf: 0,24 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+

Ejemplo IV 1-[(1-Oxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Preparada calentando 450 mg de 3-metil-7-(2-butin-1-il)8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina, 245 mg de 2-clorometil-quinolin-1-óxido y 800 mg de carbonato potásico en 5 ml de N,N-dimetilformamida a 80ºC.

Rendimiento: 622 mg (100% del teórico)

Valor Rf: 0,26 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI*): m/z = 574 [M+H]+

Análogamente al ejemplo IV se obtienen los siguientes compuestos:

(1)

1-[(3-Metil-2-oxi-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)piperidin-1-il]-xantina Valor Rf: 0,17 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+): m/z = 588 [M+H]+

(2)

1-[(5-Oxifenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-[(R)-3-(terc-butil-oxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina Valor Rf: 0,47 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+): m/z = 624 [M+H]+

(3)

1-[(3-Oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]xantina Valor Rf: 0,29 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+): m/z = 575 [M+H]+

(4)

1-[(1,4-Dioxi-quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin1-il]-xantina Valor Rf: 0,53 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+): m/z = 591 [M+H]+

(5)

2-[(R)-3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-1il]-3-(2-butin-1-il)-5-[(1-oxiquinolin-2-il)metil)]-3,5dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona Espectro de masas (ESI+): m/z = 544 [M+H]+

(6) 2-[(R)-3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-1

il]-3-(2-butin-1-il)-5-[(3-metil-2-oxi-isoquinolin-1il)-metil]-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona Espectro de masas (ESI+): m/z = 558 [M+H]+

(7)

2-[(R)-3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-1il]-3-(2-butin-1-il)-5-[(5-oxifenantridin-6-il)metil]-3,5dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona Espectro de masas (ESI+): m/z = 594 [M+H]+

(8)

2-[(R)-3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-1il]-3-(2-butin-1-il)-5-[(3-oxiquinazolin-2-il)metil]-3,5dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona Espectro de masas (ESI+): m/z = 545 [M+H]+

(9)

2-[(R)-3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-1il]-3-(2-butin-1-il)-5-[(1,4-dioxiquinoxalin-2-il)metil]-3,5dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona Espectro de masas (ESI+): m/z = 561 [M+H]+

(10)

2-Bromo-3-(2-butin-1-il)-5-[(4-metil-3-oxiquinazolin-2-il)metil]-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona Valor Rf: 0,30 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+): m/z = 439, 441 [M+H]+

(11)

2-[(R)-3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-1il]-3-(2-butin-1-il)-5-[(4-metil-3-oxiquinazolin-2-il)metil]3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona Valor Rf: 0,40 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 559 [M+H]+

(12)

1-[(2-Oxi-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin1-i1]-xantina

Valor Rf: 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol

= 95:5) Espectro de masas (ESI+): m/z = 574 [M+H]+

(13) 2-[(R)-3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-1il]-3-(2-butin-1-il)-5-(2-oxi-isoquinolin-3-il)metil]-3,5dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona Valor Rf: 0,10 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 98:2) Espectro de masas (ESI+): m/z = 544 [M+H]+

Ejemplo V

1-Clorometil-3-metil-isoquinolin-2-óxido

Una disolución de 300 mg de 1-clorometil-3-metil-isoquinolina en 3 ml de cloruro de metileno se mezcla con 390 mg de ácido 3-cloroperoxibenzoico y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se diluye con algo de cloruro de metileno y se extrae agitando con disolución saturada de bicarbonato sódico. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. El producto crudo de color amarillento se frota con terc-butilmetiléter, se aspira, se lava con terc-butilmetiléter y se seca. Rendimiento: 285 mg (88% del teórico) Valor Rf: 0,31 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 3:2) Espectro de masas (ESI+): m/z = 208, 210 [M+H]+

Análogamente al ejemplo V se obtiene el siguiente compuesto:

(1) 6-Clorometil-fenantridin-5-óxido Valor Rf: 0,66 (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 3:2) Espectro de masas (ESI+): m/z = 244, 246 [M+H]+ Ejemplo VI

2-Bromometil-quinazolin-3-óxido

Una solución de 1,00 g de 2-metil-quinazolin-3-óxido en 30 ml de ácido acético glacial se mezcla gota a gota con una solución de 0,48 ml de bromo en 10 ml de ácido acético glacial y se agita por la noche a temperatura ambiente. A continuación la mezcla reactiva se agita dos horas más a 80ºC. Se destila la mayor parte del ácido acético glacial y el residuo se agita con solución saturada de bicarbonato sódico. El precipitado grumoso obtenido se recoge en acetato de etilo. Se destila el acetato de etilo y el precipitado fino se aspira, se lava con etanol y terc-butilmetiléter y se seca. El producto crudo se purifica cromatográficamente a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Rendimiento: 654 mg (44% del teórico) Valor Rf: 0,52 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+): m/z = 239, 241 [M+H]+

Ejemplo VII

2-Bromo-3-(2-butin-1-il)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona

A una solución de 1,80 g de 2-bromo-3-(2-butin-1-il)-5formil-3H-imidazol-4-carboxilato de metilo en 25 ml de etanol se agregan gota a gota 0,31 ml de hidrato de hidrazina (99%) disueltos en 1 ml de etanol. Cinco minutos después se añaden 1,5 ml de ácido acético concentrado y la mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos. El sólido precipitado al enfriar se aspira, se lava con 10 ml de etanol y 20 ml de dietiléter y se seca.

Rendimiento: 1,25 g (74% del teórico)

Espectro de masas (ESI+): m/z = 267, 269 [M+H]+ Espectro RMN-H1 (d6-DMSO): δ = 1,80 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 8,38 (s, 1H); 12,99 (s, 1H) ppm

Ejemplo VIII

2-Bromo-3-(2-butin-1-il)-5-formil-3H-imidazol-4carboxilato de metilo

A una solución de 13,5 g de 2-bromo-1-(2-butin-1-il)-1Himidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo en 330 ml de tetrahidrofurano se le añaden gota a gota en 20 minutos, bajo atmósfera de argón a -70ºC, 43 ml de una solución 1M de hidruro de diisobutil-aluminio en tetrahidrofurano. Se continúa agitando a -70ºC durante otras cuatro horas y luego se agregan gota a gota 20 ml de una mezcla de ácido clorhídrico 1 M y tetrahidrofurano. Después de calentar hasta temperatura ambiente se agregan unos 200 ml de agua y se extrae tres veces con 70 ml de acetato de etilo, respectivamente. Los extractos reunidos se secan y se concentran. El producto crudo así obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, con éter de petróleo/acetato de etilo (80:20 hasta 50:50) como eluyente. Rendimiento: 6,40 g (52% del teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 285, 287 [M+H]+ Espectro RMN-H1 (d6-DMSO): δ = 1,80 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 5,11 (s, 2H); 10,12 (s, 1H) ppm

Ejemplo IX

2-Bromo-1-(2-butin-1-il)-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo

Una disolución de 15,0 g de 2-bromo-imidazol-4,5-dicar

boxilato de dimetilo, 5,15 ml de 1-bromo-2-butino y 50 ml de

N,N-diisopropiletilamina en 280 ml de tetrahidrofurano se calienta durante una hora a reflujo. La mezcla se concentra por evaporación, el residuo se mezcla con unos 100 ml de agua y se extrae tres veces con 70 ml de acetato de etilo respec

5 tivamente. Los extractos se lavan con 50 ml de agua, se secan y se concentran. El producto crudo así obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, con cloruro de metileno/etanol (100:0 hasta 98:2) como eluyente. Rendimiento: 13,50 g (75% del teórico)

10 Valor Rf: 0,82 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 315, 317 [M+H]+ Ejemplo X 3-Clorometil-isoquinolin-2-óxido

15 Preparado por tratamiento de 3-clorometil-isoquinolina con solución de peróxido de hidrógeno al 35% en ácido acético glacial a 70ºC. Valor Rf: 0,30 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 98:2)

20 Espectro de masas (ESI+): m/z = 194, 196 [M+H]+ Preparación de los compuestos finales: Ejemplo 1 1-[(4-Metil-3-oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

imagen1

Se agita una hora a temperatura ambiente una mezcla de 121 mg de 1-[(4-metil-3-oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)piperi-din-1-il]-xantina y 0,59 ml de ácido trifluoroacético en 4 ml de cloruro de metileno. Para terminar, la mezcla re-activa se diluye con cloruro de metileno y agua, se alcalini

5 za con sosa cáustica 1 N y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con disolución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. Queda un residuo sólido marronoso. Rendimiento: 84 mg (84% del teórico)

10 Valor Rf: 0,50 (placa terminada de cromatografía CF de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 489 [M+H]+

Análogamente al ejemplo 1 se obtienen los siguientes 15 compuestos:

(1) 1-[(1-Oxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

imagen1

(Preparado con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M)

20 en cloruro de metileno) Valor Rf: 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+

(2) 1-[(3-Metil-2-oxi-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-725 (2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

imagen1

(Preparado con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno) Valor Rf: 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 488 [M+H]+

(3) 1-[(5-Oxifenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

imagen1

10 (Preparado con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno) Valor Rf: 0,47 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 524 [M+H]+

15 (4) 1-[(3-Oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

imagen1

(Preparado con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno)

20 Valor Rf: 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 475 [M+H]+

28

(5) 1-[(1,4-Dioxi-quinoxalin-2-il)metil]-3metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

imagen1

(Preparado con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M)

5 en cloruro de metileno) Valor Rf: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 491 [M+H]+

(6) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-(2-butin-1-il)-5

10 [(1-oxi-quinolin-2-il)metil]-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona

imagen1

(Preparado con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno)

15 Valor Rf: 0,33 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 444 [M+H]+

(7) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-(2-butin-1-il)-5

[(3-metil-2-oxi-isoquinolin-1-il)metil]-3,5-dihidro-imidazo20 [4,5-d]piridazin-4-ona

imagen1

Valor Rf: 0,27 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 458 [M+H]+

(8) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-(2-butin-1il)-5-[(5-oxi-fenantridin-6-il)metil]-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]-piridazin-4-ona

imagen1

5 (Preparado con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno) Valor Rf: 0,24 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 494 [M+H]+

10 (10) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-(2-butin-1-il)-5[(1,4-dioxi-quinoxalin-2-il)metil]-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona

imagen1

Valor Rf: 0,26 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ 15 amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de masas (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ Ejemplo 3 Grageas con 75 mg de sustancia activa

1 núcleo de gragea contiene:

Sustancia activa

75,0 mg

Fosfato cálcico

93,0 mg

Almidón de maíz

35,5 mg

Polivinilpirrolidona

10,0 mg

Hidroxipropilmetilcelulosa

15,0 mg

Estearato magnésico

1,5 mg

230,0 mg

Preparación:

La sustancia activa se mezcla con el fosfato cálcico, el almidón de maíz, la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato

5 magnésico. En una máquina tableteadora se preparan comprimidos de unos 13 mm de diámetro, que se muelen en una máquina adecuada a través de un tamiz de 1,5 mm de luz de malla y se mezclan con la cantidad restante de estearato magnésico. Este granulado se prensa en una tableteadora, formando tabletas de

10 la forma deseada.

Peso del núcleo: 230 mg Punzón: 9 mm, cóncavo

Los núcleos de gragea así elaborados se recubren con un film formado básicamente por hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas recubiertas se glasean con cera de abejas.

15 Peso de la gragea: 245 mg. Ejemplo 4 Tabletas con 100 mg de sustancia activa

Composición:

1 tableta contiene: Sustancia activa Lactosa Almidón de maíz Polivinilpirrolidona Estearato magnésico

Método de preparación:

100,0 mg 80,0 mg 34,0 mg 4,0 mg 2,0 mg 220,0 mg

La sustancia activa, la lactosa y el almidón se mezclan y se humedecen uniformemente con una disolución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (luz de malla 2,0 mm) y secarla a 50ºC en una estufa de rejillas se tamiza de nuevo la masa (luz de malla 1,5 mm) y se mezcla con el lubricante. La mezcla lista para comprimir se

5 elabora en forma de tabletas. Peso de la tableta: 220 mg Diámetro: 10 mm, con las dos caras planas y paralelas, y una entalladura parcial por un lado.

Ejemplo 5

10 Tabletas con 150 mg de sustancia activa Composición:

1 tableta contiene: Sustancia activa 150,0 mg Lactosa en polvo 89,0 mg Almidón de maíz 40,0 mg Gel de sílice coloidal 10,0 mg Polivinilpirrolidona 10,0 mgEstearato magnésico 1,0 mg

300,0 mg

Preparación: La sustancia activa mezclada con la lactosa, el almidón

15 de maíz y la sílice se humedece con una disolución acuosa al 20% de polivinilpirrolidona y se pasa por un tamiz de 1,5 mm de luz de malla. El granulado secado a 45ºC se vuelve a moler a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato magnésico. Con esta mezcla se prensan tabletas.

Peso de la tableta: 300 mg Punzón: 10 mm, plano

20

Ejemplo 6

Cápsulas de gelatina activa

1 cápsula contiene: Sustancia activa Almidón de maíz Lactosa en polvo Estearato magnésico

Preparación: dura con 150 mg de sustancia

150,0 mg aprox. 180,0 mg aprox. 87,0 mg

3,0 mg aprox. 420,0 mg

5 La sustancia activa se mezcla con los aditivos, se pasa por un tamiz de 0,75 mm de luz de malla y se homogeiniza en un aparato adecuado. Con la mezcla final se rellenan cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. Relleno de la cápsula: aprox. 320 mg

10 Envoltura de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1 Ejemplo 7 Supositorios con 150 mg de sustancia activa

1 supositorio contiene:

Sustancia activa

150,0 mg

Polietilenglicol 1500

550,0 mg

Polietilenglicol 6000

460,0 mg

Polioxietilensorbitánmonostearato

840,0 mg

2000,0 mg

Preparación:

Después de fundir la masa del supositorio se incorpora homogéneamente la sustancia activa y esta pasta derretida se vierte en moldes previamente enfriados.

Ejemplo 8 Suspensión con 50 mg de sustancia activa

33 100 ml de suspensión contienen: Sustancia activa 1,00 g Carboximetilcelulosa, sal de Na 0,10 g p-Hidroxibenzoato de metilo 0,05 g p-Hidroxibenzoato de propilo 0,01 g Sacarosa 10,00 g Glicerina 5,00 Solución de sorbita al 70% 20,00 Aroma 0,30 Agua destilada hasta 100 ml

Preparación: Se calienta agua destilada a 70ºC. Se disuelven en ella, agitando, los p-hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, así

5 como la glicerina y la sal sódica de carboximetilcelulosa. Se enfría a temperatura ambiente y se dispersa homogéneamente la sustancia activa, agitando. Después de agregar y disolver el azúcar, la disolución de sorbita y el aroma la suspensión se agita al vacío para purgar el aire. 5 ml de suspensión con

10 tienen 50 mg de sustancia activa. Ejemplo 9 Ampollas con 10 mg de sustancia activa Composición:

Sustancia activa 10,0 mg Ácido clorhídrico 0,01 N c.s. Agua bidestilada hasta 2,0 ml

15 Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se ajusta isotónicamente con cloruro sódico, se filtra estérilmente y se envasa en ampollas de 2 ml. Ejemplo 10

34 Ampollas con 50 mg de sustancia activa

Composición:

Sustancia activa 50,0 mg Ácido clorhídrico 0,01 N c.s. Agua bidestilada hasta 10,0 ml

Preparación:

La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria

de HCl 0,01 N, se ajusta isotónicamente con cloruro sódico,

se filtra estérilmente y se envasa en ampollas de 10 ml.

Claims (12)

1. Reivindicaciones

   1. Compuestos de la fórmula general

   imagen1

   donde

   5 R1 significa un grupo piridinilo, fenilpiridinilo, (piridinilfenil) carbonilo, quinolinilo, fenilquinolinilo, isoquinolinilo, fenilisoquinolinilo o fenantridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que el átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo

   10 de oxígeno, y R10 y R11, que pueden ser iguales o distintos, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo,

   o un grupo metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o ciano,

   15 o un grupo pirimidinilo, fenilpirimidinilo, (pirimidinilfenil)carbonilo, quinazolinilo, fenilquinazolinilo, quinoxalinilo, fenilquinoxalinilo o naftiridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que al menos un átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo

   20 de oxígeno, y R10 y R11 tienen el significado antedicho, R2 un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o [1,4]-diazepan-1-ilo, o un grupo amino sustituido con los radicales R4 y R5, donde

   25 R4 es un grupo metilo o etilo y R5 un grupo 2-aminoetilo cuyo fragmento etilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido

   36 con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo, o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.
2. 2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindica

   ción 1, en los cuales R1 es un grupo fenilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o fenantridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que el átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y

   R10 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, metoxi o ciano y R11 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

   o un grupo fenilpirimidinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo sustituido con los radicales R10 y R11 , de manera que al menos un átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 y R11 tienen el significado antedicho, R2 un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o [1,4]-diazepan-1-ilo, o un grupo amino sustituido con los radicales R4 y R5, donde R4 es un grupo metilo y R5 un grupo 2-aminoetilo cuyo fragmento etilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido

   37 con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo, o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

3. 3.

   Compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 2, en que R1, R2 y A están definidos como en las reivindicaciones 1 a 2 y R3 representa un grupo 3-aminopiperidin-1ilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

4. 4.

   Compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 2, en que R1, R2 y A están definidos como en las reivindicaciones 1 a 2 y R3 representa un grupo piperazin-1-ilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

5. 5.

   Compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 2, en que R1, R2 y A están definidos como en las reivindicaciones 1 a 2 y R3 representa un grupo [1,4]-diazepan-1-ilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

6. 6.

   Compuestos de la fórmula general I según la reivindica

   ción 1, en los cuales R1 es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo, metilisoquinolinilo o fenantridinilo, en que el átomo de nitrógeno de dichos grupos está sustituido con un átomo de oxígeno, un grupo quinazolinilo o metilquinazolinilo en que un átomo de nitrógeno de dichos grupos está sustituido con

   un átomo de oxígeno,

   o un grupo quinoxalinilo en el que ambos átomos de nitrógeno están sustituido con un átomo de oxígeno, R2 es un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo o piperazin-1-ilo y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 significa un grupo metilo,

   o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 significa un átomo de hidrógeno,

   sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.
7. 7. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1

   (a)

   1-[(4-metil-3-oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

   (b)

   1-[(1-oxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

   (c)

   1-[(3-metil-2-oxi-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

   (d)

   1-[(5-oxi-fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

   (e)

   1-[(3-oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, y

   (f)

   2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(2-butin-1-il)-5[(1-oxi-quinolin-2-il)metil)]-3,5-dihidro-imidazo-[4,5d]piridazin-4-ona,

   así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

8. 8.

   Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 7 con ácidos inorgánicos u orgánicos.

9. 9.

   Medicamento que contiene un compuesto según al menos una

   5 de las reivindicaciones 1 hasta 7 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 8, junto con uno o varios soportes y/o diluyentes inertes.
10. 10. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 8, para elaborar un medicamento destinado al

    10 tratamiento de la diabetes mellitus de los tipos I y II, de la artritis, de la adiposidad, del trasplante alogénico y de la osteoporosis causada por calcitonina.
11. 11. Método para elaborar un medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque un compuesto según al menos una

    15 de las reivindicaciones 1 hasta 8 se incorpora por medios no químicos a uno o varios soportes y/o diluyentes inertes.
12. 12. Método para preparar los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque

    20 a) un compuesto de fórmula general

    imagen2

    donde R1, R2 y A son tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 hasta 7 y Z1 representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi sustituido,

    40 se hace reaccionar con R3-H, sus enantiómeros o sus sales, siendo R3 tal como se ha definido al principio, o b) un compuesto de fórmula general

    imagen2

    5 donde R1, R2 y A son tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 7 y R3’ representa uno de los grupos definidos al principio para R3, en los cuales el grupo amino o imino está bloqueado con un grupo protector, se desprotege

    10 y/o seguidamente, dado el caso, los grupos protectores empleados se separan durante la reacción y/o los compuestos así obtenidos de la fórmula general I se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o los compuestos obtenidos de la fórmula general I se con

    15 vierten en sus sales, sobre todo en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos para uso farmacéutico.