ES2262008T3 - Nuevos derivados de xantina, su obtencion y utilizacion de los mismos como medicamentos. - Google Patents
Nuevos derivados de xantina, su obtencion y utilizacion de los mismos como medicamentos.Info
- Publication number
- ES2262008T3 ES2262008T3 ES03792342T ES03792342T ES2262008T3 ES 2262008 T3 ES2262008 T3 ES 2262008T3 ES 03792342 T ES03792342 T ES 03792342T ES 03792342 T ES03792342 T ES 03792342T ES 2262008 T3 ES2262008 T3 ES 2262008T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- amino
- piperidin
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nuevos derivados de xantina, su obtención y utilización de los mismos como medicamentos. Son objeto de la presente invención las nuevas xantinas sustituidas de la **fórmula** general sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que poseen valiosas propiedades farmacológicas, en especial un efecto inhibidor de la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), su obtención, su utilización para la prevención o tratamiento de enfermedades o estados patológicos, que guardan relación con una actividad aumentada de la DPP-IV o que pueden evitarse o suavizarse mediante la reducción de la actividad de la DPP-IV, en especial la diabetes mellitus de tipo I o de tipo II, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente compatible del mismo así como un procedimiento para su fabricación.
Description
Nuevos derivados de xantina, su obtención y
utilización de los mismos como medicamentos.
Son objeto de la presente invención las nuevas
xantinas sustituidas de la fórmula general
sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales, en
especial sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases
inorgánicos u orgánicos, que poseen valiosas propiedades
farmacológicas, en especial un efecto inhibidor de la actividad de
la enzima dipeptidilpeptidasa-IV
(DPP-IV), su obtención, su utilización para la
prevención o tratamiento de enfermedades o estados patológicos, que
guardan relación con una actividad aumentada de la
DPP-IV o que pueden evitarse o suavizarse mediante
la reducción de la actividad de la DPP-IV, en
especial la diabetes mellitus de tipo I o de tipo II, los
medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I) o
una sal fisiológicamente compatible del mismo así como un
procedimiento para su
fabricación.
En la anterior fórmula I, los símbolos
significan:
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el
que la parte fenilo está sustituida por R^{10} y R^{11}, de los
que R^{10} es un grupo formilamino, un grupo (cicloalquilo
C_{3-7})-carbonilamino o un grupo
(cicloalquil C_{3-7})-(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (bicicloalquil
C_{6-9})-carbonilamino o
(bicicloalquil C_{6-9})-(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo metileno se ha sustituido por un átomo de oxígeno o de
azufre o por un grupo imino, sulfinilo o sulfonilo,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo -CH_{2}-CH_{2}- se ha sustituido por un
grupo -NH-CO- o -NH-NH-,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha
sustituido por un grupo -NH-CO-NH-,
-NH-CO-O- u
-O-CH_{2}-O-,
un grupo (cicloalquil
C_{6-7})-carbonilamino, en el que
un grupo
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
se ha sustituido por un grupo
-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-NH-CO-CH_{2}-NH-,
-NH-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-NH-CO-CH_{2}-O- u
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
un grupo
cicloheptil-carbonilamino, en el que un grupo
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
se ha sustituido por un grupo
-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-NH-CO-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-NH-CO-CH_{2}-CH_{2}-O-
u
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
uno o dos grupos metileno se han sustituido por grupos
carbonilo,
un grupo (cicloalquenil
C_{4-7})-carbonilamino o un grupo
(cicloalquenil C_{4-7})-(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquilo
C_{3-7})-sulfonilamino,
(cicloalquilo C_{3-7})-(alquil
C_{1-3})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino o aril-(alquil
C_{1-3})-sulfonilamino o
un grupo heteroarilcarbonilamino,
los grupos imino contenidos en los grupos recién
mencionados pueden estar sustituidos con independencia entre sí por
un grupo alquilo C_{1-3},
y R^{11} es un átomo de hidrógeno, de flúor,
de cloro, de bromo o de yodo o
\newpage
significa un grupo alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
difluormetilo, trifluormetilo, difluormetoxi, trifluormetoxi o
ciano,
R^{2} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo alquenilo
C_{2-4},
un grupo alquinilo
C_{3-4},
un grupo cicloalquilo
C_{3-6},
un grupo (cicloalquil
C_{3-6})-alquilo
C_{1-3},
un grupo
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-3-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrofuranilmetilo o tetrahidropiranilmetilo,
un grupo arilo,
un grupo aril-alquilo
C_{1-4},
un grupo aril-alquenilo
C_{2-3},
un grupo arilcarbonil-alquilo
C_{1-2},
un grupo heteroaril-alquilo
C_{1-3},
un grupo furanilcarbonilmetilo,
tienilcarbonilmetilo, tiazolilcarbonilmetilo o
piridilcarbonilmetilo,
un grupo (alquil
C_{1-4})-carbonil-alquilo
C_{1-2},
un grupo (cicloalquil
C_{3-6})-carbonil-alquilo
C_{1-2},
un grupo
aril-D-alquilo
C_{1-3}, en el que D es un átomo de oxígeno o
azufre, un grupo imino, (alquilo
C_{1-3})-imino, sulfinilo o
sulfonilo,
un grupo alquilo C_{1-4}
sustituido por un grupo R_{a}, en el que
R_{a} es un grupo ciano, carboxi, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo,
aminocarbonilo, (alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
pirrodilin-1-ilcarbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo,
piperazin-1-ilcarbonilo,
4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo
o
4-etilpiperazin-1-ilcarbonilo,
o un grupo alquilo C_{2-4}
sustituido por un grupo R_{b}, en el que
R_{b} es un grupo hidroxi, alquiloxi
C_{1-3}, amino, alquilamino
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
4-metil-piperazin-1-ilo
o
4-etil-piperazin-1-ilo
y está aislado por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de
nitrógeno del anillo de la posición 3 de la estructura de
xantina,
R^{3} es un grupo alquilo
C_{3-8},
un grupo alquilo C_{1-3}
sustituido por un grupo R_{c}, en el que
R_{c} es un grupo cicloalquilo
C_{3-7} eventualmente sustituido por uno o dos
grupos alquilo C_{1-3},
un grupo cicloalquenilo
C_{5-7} eventualmente sustituido por uno o dos
grupos alquilo C_{1-3},
un grupo arilo o
un grupo furanilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidilo o pirazinilo, dichos restos heterocíclicos recién
mencionados pueden en cada caso estar sustituidos por uno o dos
grupos alquilo C_{1-3} o por un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo o por un resto trifluormetilo, ciano o alquiloxi
C_{1-3},
un grupo alquenilo
C_{3-8},
un grupo alquenilo C_{3-6}
sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo o por un grupo
trifluormetilo,
un grupo alquinilo
C_{3-8},
un grupo arilo o
un grupo aril-alquenilo
C_{2-4},
y
R^{4} es un grupo
azetidin-1-ilo o
pirrolidin-1-ilo, que en posición 3
puede estar sustituido por un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di(alquil
C_{1-3})-amino y además puede
estar sustituido por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3},
un grupo
piperidin-1-ilo o
hexahidroazepin-1-ilo, que en la
posición 3 o en la posición 4 puede estar sustituido por un grupo
amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino y además puede
estar sustituido por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3},
un grupo
3-amino-piperidin-1-ilo,
en el que la parte piperidin-1-ilo
puede estar sustituida además por un grupo aminocarbonilo, (alquil
C_{1-2})-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-2})-aminocarbonilo,
pirrolidin-1-il-carbonilo,
(2-ciano-pirrolidin-1-il)-carbonilo,
tiazolidin-3-il-carbonilo,
(4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo o
morfolin-4-ilcarbonilo,
un grupo
3-amino-piperidin-1-ilo,
en el que la parte piperidin-1-ilo
está sustituida además en posición 4 o en posición 5 por un grupo
hidroxi o metoxi,
un grupo
3-amino-piperidin-1-ilo,
en el que el grupo metileno de la posición 2 o de la posición 6 está
sustituido por un grupo carbonilo,
un grupo
piperidin-1-ilo o
hexahidroazepin-1-ilo sustituido en
la posición 3 por un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino, en los que en cada
caso dos átomos de hidrógeno de la estructura carbonada del grupo
piperidin-1-ilo o
hexahidroazepin-1-ilo están
sustituidos por un eslabón alquileno lineal, este eslabón contiene
de 2 a 5 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se
hallan sobre el mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 4 átomos
de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de
carbono contiguos, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, cuando los
átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de carbono que están
separados por un átomo, o contiene de 1 a 3 átomos de carbono,
cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de
carbono que están separados por dos átomos,
un grupo
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo o
hexahidroazepin-1ilo, que está sustituido por un
grupo amino-alquilo C_{1-3},
(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo
piperazin-1-ilo o
[1,4]diazepan-1-ilo que está
eventualmente sustituido sobre la estructura carbonada por uno o dos
grupos alquilo C_{1-3},
un grupo
3-imino-piperazin-1-ilo,
3-imino-[1,4]diazepan-1-ilo
o
5-imino-[1,4]diazepan-1-ilo
eventualmente sustituidos sobre la estructura carbonada por uno o
dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo
[1,4]diazepan-1-ilo
eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3}, que en posición 6 está sustituido por un
grupo amino,
un grupo cicloalquilo C_{3-7},
que está sustituido por un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo cicloalquilo C_{3-7},
que está sustituido por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o un grupo di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-alquilo
C_{1-2}, que en la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3}
o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-alquilo
C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo cicloalquilamino
C_{3-7} en el que la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3}
o di-(alquil C_{1-3})-amino; los
dos átomos de nitrógeno de la parte cicloalquilo están separados
entre sí por lo menos por dos átomos de carbono,
un grupo N-(cicloalquil
C_{3-7})-N-(alquil
C_{1-3})-amino, en el que la parte
cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino; los dos átomos de
nitrógeno de la parte cicloalquilo están separados entre sí por lo
menos por dos átomos de carbono,
un grupo cicloalquilamino
C_{3-7}, en el que la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
\newpage
un grupo N-(cicloalquil
C_{3-7})-N-(alquil
C_{1-3})-amino, en el que la parte
cicloalquilo está sustituida por un grupo
amino-alquilo C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-alquilamino
C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino, amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo N-(cicloalquil
C_{3-7}-alquil
C_{1-2})-N-(alquil
C_{1-2})-amino, en el que la parte
cicloalquilo está sustituida por un grupo amino,
amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-alquilamino
C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo N-(cicloalquil
C_{3-7}-alquil
C_{1-2})-N-(alquil
C_{1-2})-amino, en el que la parte
cicloalquilo está sustituida por un grupo
amino-alquilo C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo R^{19}-(alquil
C_{2-4})-amino, en el que R^{19}
está separado por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de
nitrógeno de la parte (alquil
C_{2-4})-amino, y
R^{19} es un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo R^{19}-(alquil
C_{2-4})-amino, en el que el átomo
de nitrógeno de la parte R^{19}-(alquil
C_{2-4})-amino está sustituido por
un grupo alquilo C_{1-3} y R^{19} está separado
por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno de la
parte (alquil C_{2-4})-amino;
R^{19} tiene el significado recién definido;
un grupo amino sustituido por el resto R^{20},
en el que
R^{20} es un grupo
azetidin-3-ilo,
azetidin-2-ilmetilo,
azetidin-3-ilmetilo,
pirrolidin-3-ilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
pirrolidin-3-ilmetilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperidin-2-ilmetilo,
piperidin-3-ilmetilo o
piperidin-4-ilmetilo; los restos
mencionados para R^{20} pueden estar en cada caso sustituidos por
uno o dos grupos alquilo C_{1-3};
un grupo amino sustituido por el resto R^{20}
y un resto alquilo C^{20}, en el que tiene el significado ya
definido y los restos mencionados para R^{20} pueden estar en cada
caso sustituidos por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3};
un grupo R^{19}-alquilo
C_{3-4}, en el que la parte alquilo
C_{3-4} es de cadena lineal y puede estar además
sustituida por uno o dos grupos alquilo C_{1-3};
R^{19} tiene el significado definido anteriormente;
un grupo
3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo
o
3-amino-2-oxo-1-metil-piperidin-5-ilo,
un grupo
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
hexahidroazepin-3-ilo o
hexahidroazepin-4-ilo, que en la
posición 1 está sustituido por un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
o un grupo
azetidin-2-il-alquilo
C_{1-2},
azetidin-3-il-alquilo
C_{1-2},
pirrolidin-2-il-alquilo
C_{1-2},
pirrolidin-3-ilo,
pirrolidin-3-il-alquilo
C_{1-2},
piperidin-2-il-alquilo
C_{1-2},
piperidin-3-ilo,
piperidin-3-il-alquilo
C_{1-2},
piperidin-4-ilo o
piperidin-4-il-alquilo
C_{1-2}; los grupos recién mencionados pueden
estar en cada caso sustituidos por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3},
se entiende por los grupos arilo mencionados en
la definición de los restos anteriores a grupos fenilo o naftilo,
que con independencia entre sí pueden estar mono- o disustituidos
por R_{h}; los sustituyentes pueden ser iguales o distintos y
R_{h} significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo
trifluormetilo, ciano, nitro, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo,
metilsulfonilo, acetilamino, metilsulfonilamino, alquilo
C_{1-3}, ciclopropilo, etenilo, etinilo, hidroxi,
alquiloxi C_{1-3}, difluormetoxi o
trifluormetoxi;
se entiende por grupos heteroarilo mencionados
en la definición de los restos anteriores a los grupos pirrolilo,
furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo,
o se entiende a los grupos pirrolilo, furanilo,
tienilo o piridilo, en los que uno o dos grupos metino se han
sustituido por átomos de nitrógeno,
o se entiende a los grupos indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en los
que de uno a tres grupos metino se han sustituidos por átomos de
nitrógeno,
o se entiende a los grupos
1,2-dihidro-2-oxo-piridinilo,
1,4-dihidro-4-oxo-piridinilo,
2,3-dihidro-3-oxo-piridazinilo,
1,2,3,6-tetrahidro-3,6-dioxo-piridazinilo,
1,2-dihidro-2-oxo-pirimidinilo,
3,4-dihidro-4-oxo-pirimidinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirimidinilo,
1,2-dihidro-2-oxo-pirazinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-pirazinilo,
2,3-dihidro-2-oxo-indolilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo,
2,3-dihidro-2-oxo-benzoxazolilo,
1,2-dihidro-2-oxo-quinolinilo,
1,4-dihidro-4-oxo-quinolinilo,
1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolinilo,
1,4-dihidro-4-oxo-cinolinilo,
1,2-dihidro-2-oxo-quinazolinilo,
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-quinazolinilo,
1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-quinazolinilo,
1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-quinoxalinilo,
1,2-dihidro-1-oxo-ftalazinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-ftalazinilo,
cromanilo, cumarinilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo
o
3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
y los grupos heteroarilo recién mencionados
pueden estar mono- o disustituidos por R_{h}; los sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes y R_{h} tiene el significado ya
definido anteriormente;
y, en el supuesto de que no se indique otra
cosa, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados
anteriormente pueden ser de cadena lineal o ramificada;
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas, sus profármacos y sus sales.
Los compuestos, que contienen un grupo que se
libera "in vivo", son profármacos de los compuestos
correspondientes; el grupo que se libera "in vivo" es el
grupo terapéuticamente activo.
Los grupos carboxi mencionados en la definición
de los restos anteriores pueden sustituirse por un grupo que puede
transformarse "in vivo" en un grupo carboxi o por un
grupo que en condiciones fisiológicas está cargado
negativamente.
Por lo demás, los grupos amino e imino
mencionados en la definición de los restos anteriores pueden estar
sustituidos por un resto que se libera "in vivo". Tales
grupos se describen por ejemplo en el documento WO 98/46576 y por
N.M. Nielsen y col. en International Journal of Pharmaceutics
39, 75-85, 1987.
Se entiende por un grupo que "in
vivo" puede transformarse en un grupo carboxi por ejemplo un
grupo hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con un alcohol,
en el que la parte alcohólica puede estar sustituida con preferencia
por un alcanol C_{1-6}, un
fenil-alcanol C_{1-3}, un
cicloalcanol C_{3-9}, habida cuenta de que un
cicloalcanol C_{5-8} puede estar sustituido además
por uno o dos grupos alquilo C_{1-3}; un
cicloalcanol C_{5-8}, en el que un grupo metileno
de la posición 3 ó 4 está sustituido por un átomo de oxígeno o por
un grupo imino sustituido eventualmente por un grupo alquilo
C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{1-3}, fenil-(alcoxi
C_{1-3})-carbonilo o alcanoílo
C_{2-6}; y la parte cicloalcanol puede estar
sustituida además por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3}; un cicloalquenol
C_{4-7}, un alquenol C_{3-5}, un
fenil-alquenol C_{3-5}, un
alquinol C_{3-5} o un
fenil-alquinol C_{3-5}, con la
condición de que no haya ningún enlace entre el átomo de oxígeno y
los átomos de carbono que forman parte de un doble o de un triple
enlace; un (cicloalquil
C_{3-8})-alcanol
C_{1-3}, un bicicloalcanol que tiene un total de
8 a 10 átomos de carbono, que en la parte bicicloalquilo puede estar
sustituido además por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3}; un
1,3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranol
o un alcohol de la fórmula
R_{p}-CO-O-(R_{q}CR_{r})-OH,
en el
que
R_{p} es un grupo alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7},
alquiloxi C_{1-8}, cicloalquiloxi
C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo
C_{1-3},
R_{q} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{5-7} o fenilo y
R_{r} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-3},
se entiende por un grupo que en condiciones
fisiológicas está cargado negativamente por ejemplo un grupo
tetrazol-5-ilo,
fenilcarbonilaminocarbonilo, trifluormetilcarbonilaminocarbonilo,
(alquil C_{1-6})-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, bencilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino,
(alquil
C_{1-6})-sulfonilaminocarbonilo,
fenilsulfonilaminocarbonilo, bencilsulfonilaminocarbonilo o
perfluor-(alquil
C_{1-6})-sulfonilaminocarbonilo,
y se entiende por un grupo que puede liberarse
"in vivo" a partir de un grupo amino o amino por ejemplo
un grupo hidroxi; un grupo acilo, por ejemplo un grupo
fenilcarbonilo eventualmente mono- o disustituido por átomos de
flúor, cloro, bromo o yodo, por grupos alquilo
C_{1-3} o alquiloxi C_{1-3},
dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; un grupo
piridinoílo o un grupo alcanoílo C_{1-16}, por
ejemplo un grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo
o hexanoílo; un grupo 3,3,3-tricloropropionilo o
aliloxicarbonilo, un grupo (alquiloxi
C_{1-16})-carbonilo o (alquil
C_{1-16})-carboniloxi, en los que
los átomos de hidrógeno están total o parcialmente reemplazados por
átomos de flúor o de cloro, por ejemplo los grupos metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo,
pentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, octiloxicarbonilo,
noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo,
dodeciloxicarbonilo, hexadeciloxicarbonilo, metilcarboniloxi,
etilcarboniloxi, 2,2,2-tricloroetilcarboniloxi,
propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, butilcarboniloxi,
tert-butilcarboniloxi, pentilcarboniloxi,
hexilcarboniloxi, octilcarboniloxi, nonilcarboniloxi,
decilcarboniloxi, undecilcarboniloxi, dodecilcarboniloxi o
hexadecilcarboniloxi; un grupo fenil(alquiloxi
C_{1-6})-carbonilo, por ejemplo un
grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o
fenilpropoxicarbonilo; un grupo
3-amino-propionilo, en el que el
grupo amino puede estar mono- o disustituido por grupos alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7} y
los sustituyentes pueden ser iguales o distintos; un grupo (alquil
C_{1-3})-sulfonil-(alquiloxi
C_{2-4})-carbonilo, (alquiloxi
C_{1-3})-(alquiloxi
C_{2-4})-(alquiloxi
C_{2-4})-carbonilo,
R_{p}-CO-O-(R_{q}CR_{r})-O-CO-,
(alquil
C_{1-6})-CO-NH-(R_{s}CR_{t})-O-CO-
o (alquil
C_{1-6})-CO-O-(R_{s}CR_{t})-(R_{s}CR_{t})-O-CO-,
en los que de R_{p} a R_{r} tienen los significados definidos
anteriormente,
R_{s} y R_{t}, que pueden ser iguales o
distintos, son átomos de hidrógeno o grupos alquilo
C_{1-3}.
Por lo demás, las partes alquilo y alquiloxi
saturadas, que contienen más de 2 átomos de carbono, mencionadas en
las definiciones anteriores y posteriores, incluyen también, a menos
que se indique lo contrario, a los isómeros ramificados, por ejemplo
los grupos isopropilo, tert-butilo, isobutilo,
etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos aquellos compuestos de la fórmula
general I, en los que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos anteriormente y
R^{4} es un grupo
pirrolidin-1-ilo, que está
sustituido en la posición 3 por un grupo amino,
un grupo
piperidin-1-ilo, que está sustituido
en la posición 3 por un grupo amino,
un grupo
hexahidroazepin-1-ilo, que está
sustituido en la posición 3 o en la posición 4 por un grupo
amino,
un grupo
(2-aminociclohexil)amino,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido en la
posición 3 por un grupo amino, o
un grupo
N-(2-aminoetil)-metilamino o un
grupo N-(2-aminoetil)-etilamino,
en los que, a menos que se indique lo contrario,
los anteriores grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser de
cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos aquellos compuestos
de la fórmula general I, en los que
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el
que la parte fenilo está sustituida por R^{10},
R^{10} es un grupo formilamino,
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-carbonilamino o
(cicloalquil C_{3-7})-(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (bicicloalquil
C_{6-9})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de
azufre o por un grupo imino, sulfinilo o sulfonilo;
un grupo
(1,3-dioxolanil)-carbonilo,
(1,4-dioxanil)-carbonilamino,
morfolin-2-il-carbonilamino,
morfolin-3-ilcarbonilamino o
piperazin-2-il-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo -CH_{2}-CH_{2}- se ha reemplazado por
un grupo -NH-CO-,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha
reemplazado por un grupo
-NH-CO-O-,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo metileno se ha reemplazado por un grupo carbonilo,
un grupo (cicloalquenil
C_{5-7})-carbonilamino o
(cicloalquenil C_{5-7})-(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino o fenil-(alquil
C_{1-3})-sulfonilamino o
un grupo piridinilcarbonilamino;
R^{2} es un átomo de hidrógeno,
o un grupo alquilo
C_{1-3},
R^{3} es un grupo alquenilo
C_{4-6},
un grupo
2-butin-1-ilo o
un grupo
1-ciclopenten-1-il-metilo
y
\newpage
R^{4} es un grupo
piperidin-1-ilo, que está sustituido
en posición 3 por un grupo amino,
un grupo
hexahidroazepin-1-ilo, que en la
posición 3 o en la posición 4 está sustituido por un grupo
amino,
un grupo
(2-aminociclohexil)amino,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido en
posición 3 por un grupo amino, o
un grupo
N-(2-aminoetil)-metilamino o
N-(2-aminoetil)-etilamino,
pero, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo
mencionados anteriormente, si no se indica otra cosa, pueden ser de
cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son muy especialmente preferidos aquellos
compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el
que la parte fenilo está sustituida por un grupo formilamino,
piridinilcarbonilamino o ciclopropilcarbonilamino,
R^{2} es un grupo metilo,
R^{3} es un grupo
2-buten-1-ilo o
3-metil-2-buten-1-ilo
o
un grupo
2-butin-1-ilo y
R^{4} es un grupo
3-amino-piperidin-1-ilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales,
pero en especial aquellos compuestos de la
fórmula general I, en los que
R^{1} es un grupo
[2-(ciclopropilcarbonilamino)-fenil]-carbonilmetilo
o
[2-(piridil-carbonilamino)-fenil]-carbonilmetilo,
R^{2} es un grupo metilo,
R^{3} es un grupo
2-buten-1-ilo o
3-metil-2-buten-1-ilo
o
un grupo
2-butin-1-ilo y
R^{4} es un grupo
3-amino-piperidin-1-ilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
Los siguientes compuestos de la fórmula general
I son especialmente preferidos:
(1)
1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(2)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(3)
1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(4)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(5)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(6)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-
il)-xantina,
il)-xantina,
(7)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
y
\newpage
(8)
1-[2-(2-{[(piridin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
así como sus tautómeros,
enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
Según la invención se obtienen los compuestos de
la fórmula general I por procedimientos de por sí conocidos, por
ejemplo por los procedimientos siguientes:
a) para la obtención de los compuestos de la
fórmula general I, en la que R^{4} es uno de los restos
mencionados en la introducción, unidos a la estructura de la xantina
a través de un átomo de nitrógeno:
reacción de un compuesto de la fórmula
general:
en la
que
de R^{1} a R^{3} los significados definidos
en la introducción y
Z^{1} es un grupo saliente, por ejemplo un
átomo de halógeno, un grupo sustituyente hidroxi, mercapto,
sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi, por ejemplo un átomo de cloro o
de bromo, un grupo metanosulfonilo o metanosulfoniloxi,
con una amina de la fórmula general
R^{4'}-H, en la que R^{4'} significa uno de los
restos mencionados en la introducción para R^{4}, que está unido a
la estructura de la xantina a través de un átomo de nitrógeno.
La reacción se lleva a cabo de modo conveniente
en un disolvente, por ejemplo isopropanol, butanol,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
monometiléter del etilenglicol, dietiléter del etilenglicol o
Sulfolan, eventualmente en presencia de una base inorgánica u
orgánica terciaria, p.ej. el carbonato sódico, el carbonato potásico
o el hidróxido potásico, una base orgánica terciaria, p.ej. la
trietilamina, o en presencia de la
N-etil-diisopropilamina (base de
Hünig); estas bases orgánicas pueden actuar al mismo tiempo de
disolventes; y eventualmente en presencia de un acelerante de la
reacción, por ejemplo un halogenuro alcalina o un catalizador basado
en paladio, a temperaturas comprendidas entre -20 y 180ºC, pero con
preferencia a temperaturas entre -10 y 120ºC. Pero, la reacción
puede efectuarse también sin disolvente o en un exceso de amina de
la fórmula general R^{4'}-H.
b) Desprotección del compuesto de la fórmula
general
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados definidos en la introducción
y
R^{4'} es uno de los grupos mencionados en la
introducción para R^{4}, que contienen un grupo imino, amino o
alquilamino, dichos grupos imino, amino o alquilamino pueden estar
sustituidos por un grupo protector, y eventualmente una alquilación
posterior del grupo imino, amino o (alquil
C_{1-3})-amino.
La liberación de un grupo amino a partir del
compuesto previo protegido es una reacción estándar de la química
orgánica sintética. Como grupos protectores se toman en
consideración un gran número de grupos. Una revisión de la química
de los grupos protectores podrá encontrarse en Theodora W. Greene y
Peter G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda
edición, 1991, editorial John Wiley and Sons, así como en Philip J.
Kocienski, Protective Groups, editorial Georg Thieme, 1994.
Como ejemplos de grupos protectores cabe
mencionar:
el grupo tert-butiloxicarbonilo,
que puede eliminarse por tratamiento con un ácido, por ejemplo el
ácido trifluoracético o el ácido clorhídrico o por tratamiento con
bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano, empleando eventualmente un
disolvente, por ejemplo el cloruro de metileno, el acetato de etilo,
el dioxano, el metanol, el isopropanol o el éter de dietilo, a una
temperatura comprendida entre 0 y 80ºC,
el grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, que se puede eliminar
por tratamiento con metales, por ejemplo cinc o cadmio en un
disolvente, por ejemplo el ácido acético o una mezcla de
tetrahidrofurano y un ácido acuosa débil, a una temperatura
comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente
empleado y
el grupo carbobenciloxicarbonilo, que puede
eliminarse por ejemplo por hidrogenólisis en presencia de un
catalizador de metal noble, por ejemplo paladio sobre carbón, y un
disolvente, por ejemplo los alcoholes, el acetato de etilo, el
dioxano, el tetrahidrofurano o mezclas de estos disolventes a una
temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente, por tratamiento con tribromuro de boro en cloruro de
metileno a una temperatura entre -20ºC y temperatura ambiente o por
tratamiento con cloruro de aluminio/anisol a una temperatura
comprendida entre 0ºC y temperatura ambiente.
La eventual introducción posterior de un resto
alquilo C_{1-3} puede realizarse mediante
alquilación o alquilación reductora.
La posterior alquilación puede efectuarse
también en un disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo
cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno,
clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano,
con un agente alquilante, por ejemplo un halogenuro correspondiente
o un éster de ácido sulfónico, p.ej. con yoduro de metilo, bromuro
de etilo, sulfato de dimetilo, eventualmente en presencia de una
base orgánica terciaria o en presencia de una base inorgánica, de
modo conveniente a una temperatura comprendida entre 0 y 150ºC, con
preferencia entre 0 y 100ºC.
La posterior alquilación reductora se realiza
con el correspondiente compuesto carbonilo, por ejemplo
formaldehído, acetaldehído, propionaldehído, acetona, en presencia
de un hidruro complejo metálico, por ejemplo el borhidruro sódico,
el borhidruro de litio, el triacetoxiborhidruro sódico o
cianoborhidruro sódico, de modo conveniente a un pH entre 6 y 7 y a
temperatura ambiente, o en presencia de un catalizador de
hidrogenación, p.ej. con hidrógeno en presencia de paladio sobre
carbón, con una presión de hidrógeno de 1 a 5 bar. La metilación
puede realizarse también en presencia de ácido fórmico como
reductor, a temperaturas elevadas, p.ej. a una temperatura entre 60
y 120ºC.
Antes de realizar las reacciones recién
descritas pueden protegerse los grupos reactivos eventualmente
presentes, por ejemplo los grupos carboxi, amino, alquilamino o
imino, empleando los grupos protectores habituales, que una vez
realizada la reacción se eliminan otra vez.
Por ejemplo, como grupos protectores del grupo
carboxi se toman en consideración el grupo trimetilsililo, el grupo
metilo, etilo, tert-butilo, bencilo o
tetrahidropiranilo; como grupos protectores de un grupo amino,
alquilamino o imino se toman en consideración los grupos formilo,
acetilo, trifluoracetilo, etoxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo,
metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo; y para el grupo
amino se toma en consideración además el grupo ftalilo.
La eventual eliminación posterior del grupo
protector empleado se realiza por ejemplo por hidrólisis en un
disolvente acuoso, p.ej. en agua, isopropanol/agua, ácido
acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de
un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético, ácido clorhídrico o
ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina, por ejemplo el
hidróxido sódico o el hidróxido potásico o en medio aprótico, p.ej.
en presencia de yodotrimetilsilano, a una temperatura comprendida
entre 0 y 120ºC, con preferencia a una temperatura entre 10 y
100ºC.
Sin embargo, la eliminación del resto bencilo,
metoxibencilo o benciloxicarbonilo se realiza por ejemplo por
hidrogenólisis, p.ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador,
por ejemplo paladio sobre carbón, en un disolvente apropiado, por
ejemplo metanol, etanol, acetato de etilo o acético glacial,
eventualmente con adición de un ácido, por ejemplo el ácido
clorhídrico, a una temperatura entre 0 y 100ºC, con preferencia a
una temperatura entre 20 y 60ºC, y con una presión de hidrógeno de 1
a 7 bar, con preferencia de 3 a 5 bar. No obstante, la eliminación
del resto 2,4-dimetoxibencilo se realiza con
preferencia con ácido trifluoracético en presencia de anisol.
La eliminación del grupo
tert-butil- o tert-butiloxicarbonilo
se realiza con preferencia por tratamiento con un ácido, por ejemplo
el ácido trifluoracético o ácido clorhídrico o por tratamiento con
yodotrimetilsilano empleando eventualmente un disolvente, por
ejemplo el cloruro de metileno, el dioxano, el metano o el éter de
dietilo.
La eliminación de un resto trifluoracetilo se
realiza con preferencia por tratamiento con un ácido, por ejemplo el
ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente, por
ejemplo el ácido acético, a una temperatura entre 50 y 120ºC o por
tratamiento con hidróxido sódico acuoso, eventualmente en presencia
de un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura
entre 0 y 50ºC.
La eliminación del resto ftalilo se realiza con
preferencia en presencia de hidrazina o de una amina primaria, por
ejemplo metilamina, etilamina o n-butilamina, en un
disolvente, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o
dioxano, a una temperatura entre 20 y 50ºC.
Los compuestos obtenidos de la fórmula general I
pueden separarse además, tal como se ha mencionado ya en la
introducción, en sus enantiómeros y/o sus diastereoisómeros. Por
ejemplo, las mezclas cis/trans pueden separarse en sus isómeros cis
y trans y los compuestos con un átomo de carbono ópticamente activo
pueden separarse en sus enantiómeros.
Por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas
pueden separarse por cromatografía en sus isómeros cis y trans; los
compuestos resultantes de la fórmula general I que se obtienen en
forma de racematos pueden separarse en sus antípodas ópticas por
métodos de por sí conocidos (véase Allinger, N.L. y Eliel, E.L. en
"Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
y los compuestos de la fórmula general I que tienen por lo menos 2
átomos de carbono asimétricos pueden separarse, en base a sus
diferencias físico-químicas, mediante métodos de por
sí conocidos, p.ej. por cromatografía y/o cristalización
fraccionada, para obtener sus diastereoisómeros, que, en caso de
estar presentes en forma racémica, pueden separarse seguidamente en
sus enantiómeros del modo mencionado anteriormente.
La separación de los enantiómeros se efectúa con
preferencia por separación en columna a través de fases quirales o
por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por
reacción con una sustancia ópticamente activa que forme sales o
derivados con el compuesto racémico, por ejemplo ésteres o amidas,
en especial con ácidos y sus derivados activados o con alcoholes, y
posterior separación de la mezcla de sales o del derivado
diastereoisómero obtenido de este modo, p.ej. en base a las
diferencias de solubilidad, habida cuenta de que a partir de las
sales o derivados diastereoisómeros puros pueden liberarse las
antípodas libres por acción de un reactivo idóneo. Los ácidos
ópticamente activos más habituales son p.ej. las formas D y L del
ácido tartárico o del ácido dibenzoiltartárico, el ácido
di-O-p-toluoil-tartárico,
el ácido málico, el ácido mandélico, el ácido alcanforsulfónico, el
ácido glutámico, el ácido aspártico o el ácido quínico. Como alcohol
ópticamente activo se toma en consideración por ejemplo el (+)- o
(-)-mentol y como resto acilo ópticamente activo en
amidas se toma en consideración por ejemplo el (+)- o el
(-)-mentiloxicarbonilo.
Por lo demás, los compuestos obtenidos de la
fórmula I pueden convertirse en sus sales, sobre todo en sus sales
fisiológicamente compatibles para la aplicación farmacéutica,
formadas por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como
ácidos se toman en consideración para ello por ejemplo el ácido
clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido
metanosulfónico, el ácido fosfórico, el ácido fumárico, el ácido
succínico, el ácido láctico, el ácido cítrico, el ácido tartárico o
el ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I
obtenidos de este modo, en el supuesto de que contengan un grupo
carboxi, pueden convertirse a continuación, si se desea, en sus
sales por reacción con bases inorgánicas u orgánicas, en especial
sus sales fisiológicamente compatibles para la aplicación
farmacéutica. En este caso se toman en consideración como bases por
ejemplo el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, la arginina, la
ciclohexilamina, la etanolamina, la dietanolamina y la
trietanolamina.
Los compuestos de la fórmula general II y III,
empleados como compuestos de partida, son conocidos por la
bibliografía técnica o pueden obtenerse por procedimientos descritos
en la bibliografía técnica (véanse los ejemplos de I a VII).
Tal como se ha mencionado ya en la introducción,
los compuestos de la fórmula general I de la invención y sus sales
fisiológicamente compatibles poseen propiedades farmacológicas
valiosas, en especial un efecto inhibidor de la enzima
DPP-IV.
Las propiedades biológicas de los nuevos
compuestos se verifican del modo siguiente:
La capacidad de las sustancias y de sus sales
correspondientes de inhibir la actividad de la
DPP-IV puede ponerse de manifiesto mediante un
ensayo en el que se emplea un extracto de una línea celular de
carcinoma de colon humano Caco-2 como fuente de
DPP-IV. La diferenciación de las células, para
inducir la expresión de la DPP-IV, se realiza con
arreglo a la descripción de Reiher y col., en un artículo con el
título "Aumento de la expresión de la línea celular intestinal
Caco-2" publicado en Proc. Natl. Acad. Sci., vol.
90, páginas 5757-5761, 1993. El extracto
celular se obtiene a partir de células solubilizadas en un tampón
(Tris-HCl 10 mM, NaCl 0,15 M, 0,04 t.i.u. de
aprotinina, un 0,5% de Nonidet-P40, pH 8,0) por
centrifugación a 35.000 rpm a 4ºC durante 30 minutos (eliminación de
escombros celulares).
El ensayo de la DPP-IV se
realiza del modo siguiente:
Se depositan en placas negras de microvaloración
50 \mul de la solución de sustrato (AFC; la AFC es la
amido-4-trifluormetilcumarina),
concentración final: 100 \muM. Se añaden con pipeta 20 \mul del
tampón de ensayo (concentración final: Tris-HCl 50
mM, pH 7,8, NaCl 50 mM, 1% de DMSO). Se inicia la reacción por
adición de 30 \mul de proteína Caco-2 solubilizada
(concentración final: 0,14 \mug de proteína por hoyo). Las
sustancias a ensayar se añaden por ejemplo diluidas en 20 \mul,
por ello se reduce en consonancia el volumen del tampón de ensayo.
La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, la duración de
la incubación es de 60 minutos. Seguidamente se mide la
fluorescencia en un contador del tipo Victor 1420 Multilabel
Counter, la longitud de onda de excitación es de 405 nm y la
longitud de onda de emisión es de 535 nm. Los valores en blanco
(correspondiente a un 0% de actividad) se obtienen en mezclas
reaccionantes sin proteína Caco-2 (su volumen se
sustituye por tampón de ensayo), los valores de control
(correspondientes a una actividad del 100%) se obtienen en mezclas
reaccionantes sin sustancia de ensayo. La intensidad del efecto de
las correspondientes sustancias de ensayo, expresada en forma de
valor IC_{50}, se calcula a partir de las curvas de dosis frente a
efecto, formadas en cada caso a partir de 11 puntos de medición. De
este modo se obtienen los resultados siguientes:
| Compuesto (ejemplo nº) | Inhibición de DPP-IV, IC_{50} [nM] |
| 1 | 5 |
| 1(1) | 11 |
| 1(2) | 3 |
| 1(3) | 4 |
| 1(4) | 3 |
| 1(5) | 3 |
| 1(6) | 5 |
| 1(7) | 8 |
Los compuestos obtenidos según la invención se
toleran bien, porque por ejemplo después de una administración oral
de 10 mg/kg del compuesto del ejemplo 1(5) a ratas no se
observa ninguna alteración del comportamiento de los animales.
En lo que respecta a la capacidad de inhibir la
actividad de la DPP-IV, los compuestos de la fórmula
general I de la invención y sus correspondientes sales
farmacéuticamente aceptables son idóneos para influir en aquellos
estados patológicos o enfermedades, que pueden influirse mediante la
inhibición de la actividad de la DPP-IV. Por lo
tanto es de esperar que los compuestos de la invención sean idóneos
para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados
patológicos como la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, las
complicaciones diabéticas (p.ej. retinopatía, nefropatía o
neuropatías), la acidosis metabólica o la cetosis, la hipoglucemia
reactiva, la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, las
dislipidemias de los orígenes más diversos, la artritis, la
aterosclerosis y las enfermedades afines, la adiposidad, el
trasplante de injertos ajenos y la osteoporosis provocada por la
calcitonina. Estas sustancias son idóneas además para impedir la
degeneración de las células B, p.ej. la apóptosis o necrosis de
células B del páncreas. Estas sustancias son también idóneas para
mejorar o restablecer la funcionalidad de las células pancreáticas,
así como para aumentar el número y el tamaño de las células B del
páncreas. Además, debido al rol de los péptidos similares al
glucagón, como son p.ej. el GLP-1 y el
GLP-2, y su relación con la inhibición de la
DPP-IV, se espera que los compuestos de la presente
invención sean idóneos para obtener entre otros un efecto sedante y
ansiolítico, también que influyan positivamente en estados
catabólicos después de operaciones o de respuestas hormonales al
estrés y que puedan reducir la mortalidad y la morbilidad después de
un infarto de miocardio. Son también idóneos para el tratamiento de
todos aquellos estados patológicos, que guardan relación con los
efectos mencionados anteriormente y que se transmiten por el
GLP-1 o GLP-2. Los compuestos de la
invención pueden utilizarse también como diuréticos o
antihipertensivos y para la prevención o el tratamiento de fallo
renal agudo. Los compuestos de la invención pueden utilizarse además
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías
respiratorias. También son idóneos para la prevención y la terapia
de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, p.ej. el
síndrome del intestino irritable (IBS), la enfermedad de Crohn o la
colitis ulcerosa así como la pancreatitis. Se espera además que
puedan utilizarse en todo tipo de lesiones y trastornos del tracto
gastrointestinal, así como p.ej. en colitis y enteritis. Se espera
además que los inhibidores de la DPP-IV y, por lo
tanto, también los compuestos de la invención se puedan utilizar
para el tratamiento de la infertilidad o para mejorar la fertilidad
en los humanos y en los organismos de animales mamíferos, en
especial cuando la infertilidad guarda relación con la resistencia a
la insulina o con el síndrome de los ovarios poliquísticos. Por otro
lado, estas sustancias son idóneas para influir en la movilidad de
los espermatozoides y por ello pueden utilizarse como
anticonceptivos masculinos. Por otro lado, estas sustancias son
idóneas para influir en estados carenciales de hormona del
crecimiento, relacionados con un déficit de crecimiento y pueden
utilizarse convenientemente en todas las indicaciones, en las que
pueda emplearse la hormona del crecimiento. Los compuestos de la
invención, gracias a su efecto inhibidor de la
DPP-IV, son también idóneos para el tratamiento de
diversas enfermedades autoinmunes, p.ej. la artritis reumatoide, la
esclerosis múltiple, la tiroiditis y la enfermedad de Basedow, etc.
Pueden utilizarse además en muchas enfermedades víricas, incluso
p.ej. en infecciones del VIH, para estimular la formación de sangre,
en la hiperplasia benigna de próstata, en las gingivitis, así como
para el tratamiento de deficiencias neurológicas y de enfermedades
neurodegenerativas, p.ej. la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos
descritos pueden emplearse también para la terapia de tumores, en
especial para alterar la invasión tumoral así como la
metastatización, los ejemplos de ello son la utilización en los
linfomas de células T, la leucemia linfoblástica aguda, el carcinoma
de tiroides de base celular, el carcinoma de células basales o el
carcinoma de mama. Otras indicaciones son la apoplejía, las isquemia
de los orígenes más diversos, la enfermedad de Parkinson y las
migrañas. También son ámbitos de indicación las hiperqueratosis
folicular y epidérmica, la proliferación de queratinocitos, la
psoriasis, las encefalomielitis, las glomerulonefritis, la
lipodistrofias así como las enfermedades psicosomáticas, depresivas
y neuropsiquiátricas de las génesis más diversas.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
también en combinación con otros principios activos. Pertenecen a
los agentes terapéuticos idóneos para combinaciones de este tipo
p.ej. los antidiabéticos, tales como la metformina, la sulfonilurea
(p.ej. Glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), la nateglinida,
repaglinida, tiazolidinadiona (p.ej. rosiglitazone, pioglitazone),
los gamma-agonistas de PPAR (p.ej. el
GI-262570) y los antagonistas, los
gamma/alfa-moduladores de PPAR (p.ej. el KRP 297),
los inhibidores de alfa-glucosidasa (p.ej. acarbosa,
voglibosa), otros inhibidores de la DDP-IV,
antagonistas alfa2, insulina y análogos de insulina,
GLP-1 y análogos de GLP-1 (p.ej.
exendina-4) o amilina. También los inhibidores de
SGLT2, como el T-1095, los inhibidores de la
proteína-tirosina-fosfatasa 1, las
sustancias que influyen en la producción de glucosa desregularizada
del hígado, p.ej. los inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa o de la
fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la
glucógeno-fosforilasa, los antagonistas de
receptores de glucagón y los inhibidores de la
piruvato-deshidroquinasa, los reductores del nivel
de lípidos, por ejemplo el inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa (p.ej.
simvastatina, atorvastatina), los fibratos (p.ej. bezafibrato,
fenofibrato), el ácido nicotínico y sus derivados, los
alfa-agonistas de PPAR, los delta agonistas de PPAR,
los inhibidores del ACAT (p.ej. avasimiba) o los inhibidores de la
resorción del colesterol, por ejemplo la ezetimiba, las sustancias
formadoras de ácidos biliares, por ejemplo la colesteramina, los
inhibidores del transporte de ácidos biliares en el íleo, los
compuestos que aumentan el nivel del HDL, por ejemplo los
inhibidores del CETP o los reguladores del ABC1 o los principios
activos para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo la
sibutramina o la tetrahidrolipstatina, la dexfenfluramina, la
axoquina, los antagonistas del receptor de canabinoides 1, los
antagonistas del receptor MCH-1, los agonistas del
receptor MC4, los agonistas de NPY5 o de NPY2 o los agonistas
\beta_{3}, por ejemplo el SB-418790 o el
AD-9677 así como los agonistas del receptor
5HT2c.
Es también idónea una combinación con
medicamentos para influir en la presión sanguínea elevada, p.ej.
antagonistas de AII o inhibidores de ACE, los diuréticos, los
bloqueadores \beta, los antagonistas del Ca y otros o
combinaciones de los mismos.
La dosificación requerida para lograr el efecto
correspondiente se sitúa de modo conveniente en caso de
administración intravenosa de 1 a 100 mg, con preferencia de 1 a 30
mg, en caso de administración oral de 1 a 1000 mg, con preferencia
de 1 a 100 mg, en cada caso en 1-4 tomas diarias.
Para ello, los compuestos de la fórmula I obtenidos según la
invención, eventualmente en combinación con otros principios
activos, junto con uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes
habituales, p.ej. almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa
microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido
cítrico, ácido tartárico, agua, agua/ etanol, agua/sorbida,
agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico,
carboximetilcelulosa o sustancias grasas, como son la grasa
hidrogenada o sus mezclas idóneas, pueden incorporarse a las formas
de administración galénica, por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas,
polvos, suspensiones o supositorios.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
con mayor detalle.
Obtención de los compuestos de partida.
Se calienta una mezcla de 1,2 ml de ácido
fórmico y 2 ml de anhídrido acético a 60ºC durante 10 minutos.
Después se añade 1 ml de esta mezcla sobre 226 mg de
1-[2-(2-aminofenil)-2-oxo-etil]-3-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
y se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante 15 minutos. Para
la purificación se trata la mezcla reaccionante con cloruro de
metileno y se ajusta lentamente a pH básico por adición de una
solución saturada de carbonato potásico. Se extrae la fase acuosa
con cloruro de metileno, se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato sódico y se concentran. El producto en bruto se utiliza para
la reacción posterior sin más purificación.
Rendimiento: 186 mg (78% del rendimiento
teórico).
Valor R_{f} = 0,40 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 3/7).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 594
[M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo I se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
\newpage
Valor R_{f} = 0,23 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 3/7).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 578
[M+H]^{+}.
Se obtiene por tratamiento de la
1-[2-(2-nitrofenil)-2-oxo-etil]-3-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
con hierro en polvo en una mezcla de etanol, agua y acético glacial
(150/50/14) a 90ºC.
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 566
[M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo II se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 430, 432
[M+H]^{+}.
(2)
1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 552
[M+H]^{+}.
(3)
1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Valor R_{f} = 0,62 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 4/6).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 432, 434
[M+H]^{+}.
A 4,40 g de la
1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
y 1,30 g de carbonato sódico en 50 ml de sulfóxido de dimetilo se
les añaden a 65ºC 2,20 g de
3-tert-butoxiloxicarbonilamino-piperidina.
Se agita la mezcla reaccionante a 65ºC durante 16 h. Después de
enfriarla a temperatura ambiente se vierte sobre una mezcla de 600
ml de agua y 100 g de hielo. Se filtra con succión el precipitado
formado y se lava seguidamente con agua. Se disuelve la torta del
filtro en éter de dietilo, se seca la solución y se concentra. El
residuo marrón, de consistencia de resina, que queda en el matraz se
cristaliza en éter de diisopropilo.
Rendimiento: 3,30 g (54% del rendimiento
teórico).
Valor R_{f} = 0,52 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 3/7).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 596
[M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo III se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,50 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 95/5).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 550
[M+H]^{+}.
(2)
1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,50 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 1/2).
(3)
1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,40 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 4/6).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 552
[M+H]^{+}.
(4)
3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Punto de fusión = 197-200ºC.
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 417
[M+H]^{+}.
(5)
3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,52 (gel de sílice, acetato de
etilo).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 417
[M+H]^{+}.
(6)
1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,20 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 1/1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 552
[M+H]^{+}.
Se agita a 60ºC durante unas 26 h una mezcla de
6,02 g de la
3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina,
5,86 g de
2-bromo-1-(2-nitro-fenil)-etanona
y 5,00 g de carbonato potásico en 150 ml de
N,N-dimetilformamida. Para la purificación se vierte
la mezcla reaccionante enfriada sobre una mezcla de 500 ml de una
solución 1 N de hidróxido sódico y 200 g de hielo. Se filtra con
succión el precipitado formado y se seca.
Rendimiento: 6,32 g (65% del rendimiento
teórico).
Valor R_{f} = 0,50 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 4/6).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 432, 434
[M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo IV se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor R_{f} = 0,77 (gel de sílice, cloruro de
metileno/ metanol = 95/5).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 460, 462
[M+H]^{+}.
(2)
1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Valor R_{f} = 0,50 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 1/1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 462, 464
[M+H]^{+}.
(3)
1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
Valor R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de
metileno/ metanol = 95/5).
(4)
1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
Valor R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de
metileno/ metanol = 95/5).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 580
[M+H]^{+}.
A 10,56 g de la
3-metil-8-cloro-xantina
y 17 ml de la base de Hünig en 100 ml de
N,N-dimetilformamida se les añaden 5,87 ml de
1-bromo-3-metil-2-buteno.
Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante unos
10 minutos y después se le añaden 800 ml de agua. Se filtra con
succión el precipitado de color claro que se forma, se lava con
etanol y éter de dietilo y se seca.
Rendimiento: 10,56 g (81% del rendimiento
teórico).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 269, 271
[M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo V se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
Valor R_{f} = 0,72 (gel de sílice, acetato de
etilo).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 297, 299
[M+H]^{+}.
(2)
3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-bromo-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 299, 301
[M+H]^{+}.
Se trata una mezcla de 242 mg de la
1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
y 44 \mul de piridina en N,N-dimetilformamida con
39 \mul de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico y se agita a
80ºC durante 2 h. A continuación se añaden otros 20 \mul de
piridina y 30 \mul de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico.
Después de otras 10 h a 80ºC se enfría la mezcla reaccionante, se
diluye con cloruro de metileno y se trata con agua. Se extrae la
fase acuosa con cloruro de metileno, se reúnen las fases orgánicas y
se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a
través de una columna de gel de sílice empleando como eluyente una
mezcla 7/3 y después 4/6 de ciclohexano/ acetato de etilo.
Rendimiento: 90 mg (33% del rendimiento
teórico).
Valor R_{f} = 0,60 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 3/7).
De modo similar al ejemplo VI se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,30 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo/isopropanol = 8/1/1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 620
[M+H]^{+}.
(2)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,53 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo/isopropanol = 14/3/3).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 620
[M+H]^{+}.
(3)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,35 (gel de sílice, cloruro de
metileno/ metanol = 95/5).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 618
[M+H]^{+}.
(4)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,35 (gel de sílice, cloruro de
metileno/ metanol = 95/5).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 618
[M+H]^{+}.
(5)
1-[2-(2-{[(piridin-2-il)carbonil]amino}-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,55 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo/isopropanol = 14/3/3).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 657
[M+H]^{+}.
Se obtiene por reducción a 100ºC de la
1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
con ditionito sódico en una mezcla de metilglicol y agua (3/2).
Valor R_{f} = 0,50 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 4/6).
De modo similar al ejemplo VII se obtiene el
compuesto siguiente:
(1)
1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butil-1-il)-8-[(S)-3-(tert-butiloxi-carbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f} = 0,34 (gel de sílice, cloruro de
metileno/ metanol = 95/5).
Obtención de compuestos finales.
Se trata una mezcla de 180 mg de la
1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(tert-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
en 4 ml de cloruro de metileno con 1 ml de ácido trifluoracético y
se agita a temperatura ambiente durante media hora. Para la
purificación se ajusta la mezcla reaccionante a pH ligeramente
básico por adición de una solución 1 N de hidróxido sódico y se
extrae la fase acuosa con cloruro de metileno. Se reúnen las fases
orgánicas, se concentran y se purifican a través de una columna de
gel de sílice.
Rendimiento: 130 mg (87% del rendimiento
teórico).
Valor R_{f} = 0,38 (placa preparada para
cromatografía de capa fina en fase inversa (E. Merck),
acetonitrilo/agua/ ácido trifluoracético = 100/100/0,1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 494
[M+H]^{+}.
De modo similar al ejemplo 1 se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f} = 0,35 (placa preparada para CCF
en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoracético
= 100/100/0,1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 534
[M+H]^{+}.
(2)
1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f} = 0,20 (gel de sílice, cloruro de
metileno/ metanol/amoníaco acuoso conc. = 90/10/1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 478
[M+H]^{+}.
(3)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f} = 0,50 (placa preparada para CCF
en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoracético
= 50/50/0,1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 520
[M+H]^{+}.
(4)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
\newpage
Valor R_{f} = 0,50 (placa preparada para CCF
en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoracético
= 50/50/0,1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 520
[M+H]^{+}.
(5)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(-2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 518
[M+H]^{+}.
(6)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(-2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-
il)-xantina
il)-xantina
Valor R_{f} = 0,14 (gel de sílice, cloruro de
metileno/ metanol/amoníaco acuoso conc. = 90/10/1).
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 518
[M+H]^{+}.
(7)
1-[2-(2-{[(piridin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Espectro de masas (ESI^{+}), m/z = 557
[M+H]^{+}.
De modo similar a los ejemplos anteriores y
otros procedimientos conocidos de la bibliografía técnica pueden
obtenerse los compuestos siguientes:
(1)
1-(2-{2-[(ciclobutilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(2)
1-(2-{2-[(ciclopentilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(3)
1-(2-{2-[(ciclohexilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(4)
1-(2-{2-[(cicloheptilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-
xantina
xantina
(5)
1-[2-(2-{[(biciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbonil]amino}-fenil-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-a-
mino-piperidin-1-il)-xantina
mino-piperidin-1-il)-xantina
(6)
1-[2-(2-{[(biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbonil]amino}-fenil-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(7)
1-[2-(2-{[(1-ciclobuten-1-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(8)
1-[2-(2-{[(1-ciclopenten-1-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)-metil]-8-(3-a-
mino-piperidin-1-il)-xantina
mino-piperidin-1-il)-xantina
(9)
1-[2-(2-{[(1-ciclohexen-1-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(10)
1-[2-(2-{[(2-oxo-ciclohexan-1-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)-metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(11)
1-[2-(2-{[(2,6-dioxo-ciclohexan-1-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)-me-
til]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
til]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(12)
1-[2-(2-{[(tetrahidrofuran-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(13)
1-[2-(2-{[(tetrahidrofuran-3-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(14)
1-[2-(2-{[(tetrahidrotiofen-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
\newpage
(15)
1-[2-(2-{[(tetrahidrotiofen-3-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(16)
1-[2-(2-{[(1-oxo-tetrahidrotiofen-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(17)
1-[2-(2-{[(1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-
il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
il)metil]-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(18)
1-[2-(2-{[(pirrolidin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(19)
1-[2-(2-{[(pirrolidin-3-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(20)
1-[2-(2-{[(tetrahidropiran-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(21)
1-[2-(2-{[([1,3]dioxolan-4-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-1-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(22)
1-[2-(2-{[([1,4]dioxan-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-
piperidin-1-il)-xantina
piperidin-1-il)-xantina
(23)
1-[2-(2-{[(morfolin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperi-
din-1-il)-xantina
din-1-il)-xantina
(24)
1-[2-(2-{[(piperazin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(25)
1-[2-(2-{[(5-oxo-pirrolidin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-1-il)metil]-8-
(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(26)
1-[2-(2-{[(6-oxo-piperidin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(27)
1-[2-(2-{[(2-oxo-oxazolidin-4-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-1-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(28)
1-[2-(2-{[(ciclopropilmetil)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(29)
1-[2-(2-{[(piridin-3-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-
xantina
xantina
(30)
1-(2-{2-[(ciclopropilsulfonil)amino]fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-
xantina
xantina
(31)
1-(2-{2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(32)
1-(2-{2-[(bencilsulfonil)amino]fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
1 núcleo de gragea contiene:
| principio activo | 75,0 mg |
| fosfato cálcico | 93,0 mg |
| almidón de maíz | 35,5 mg |
| polivinilpirrolidona | 10,0 mg |
| hidroxipropilmetilcelulosa | 15,0 mg |
| estearato magnésico | 1,5 mg |
| \overline{230.0 \ mg} |
Se mezcla el principio activo con el fosfato
cálcico, el almidón de maíz, la polivinilpirrolidona, la
hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada del
estearato magnésico. En una máquina para fabricar tabletas se
preparan las preformas de un diámetro de aprox. 13 mm, estas se
pulverizan en una máquina apropiada que tiene un tamiz de una
anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante del
estearato magnésico. Se prensa este granulado en una máquina de
fabricar tabletas, en la que reciben la forma deseada.
Peso del núcleo: 230 mg
Cuño: 9 mm, abovedado
Los núcleos de tabletas fabricados de este modo
se recubren con una película, que consta fundamentalmente de
hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas recubiertas acabadas se
abrillantan con cera de abejas.
Peso de la gragea: 245 mg
Composición:
1 tableta contiene:
| principio activo | 100,0 mg |
| lactosa | 80,0 mg |
| almidón de maíz | 34,0 mg |
| polivinilpirrolidona | 4,0 mg |
| estearato magnésico | 2,0 mg |
| \overline{220.0 \ mg} |
Se mezclan el principio activo, la lactosa y el
almidón y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de
polivinilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (ancho de
malla: 2,0 mm) y secarla en una estufa de rejilla a 50ºC se vuelve a
tamizar (ancho de malla: 1,5 mm) y se le añade el lubricante. La
mezcla lista para el prensado se transforma en tabletas.
Peso de la tableta: 220 mg
Diámetro: 10 mm, dos caras planas, con faceta en
ambas caras y surco central en una de las caras.
Composición:
1 tableta contiene:
| principio activo | 150,0 mg |
| lactosa pulv. | 89,0 mg |
| almidón de maíz | 40,0 mg |
| ácido silícico coloidal | 10,0 mg |
| polivinilpirrolidona | 10,0 mg |
| estearato magnésico | 1,0 mg |
| \overline{300.0 \ mg} |
El principio activo mezclado con la lactosa, el
almidón de maíz y el ácido silícico se humedece con una solución
acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se filtra a través de un
tamiz de 1,5 mm de ancho de malla.
El granulado secado a 45ºC se pulverizado de
nuevo a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada
de estearato magnésico. A partir de las mezclas se prensan las
tabletas.
Peso de la tableta: 300 mg
Cuño: 10 mm, plano
1 cápsula contiene:
| principio activo | 150,0 mg |
| almidón de maíz secado | aprox. 180,0 mg |
| lactosa pulv. | aprox. 87,0 mg |
| estearato magnésico | 3,0 mg |
| \overline{aprox. \ 420.0 \ mg} |
Se mezcla el principio activo con los
adyuvantes, se pasan por un tamiz de 0,75 mm de ancho de malla y se
mezclan de modo homogéneo en un aparato adecuado. La mezcla final se
envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Contenido de la cápsula: aprox. 420 mg
Vaina de la cápsula: cápsula de gelatina dura
tamaño 1.
1 supositorio contiene:
| principio activo | 150,0 mg |
| polietilenglicol 1500 | 550,0 mg |
| polietilenglicol 5000 | 460,0 mg |
| monoestearato de poli(óxido de etileno)sorbita | 840,0 mg |
| \overline{2 . 000.0 \ mg} |
Después de fundir la masa del supositorio se
reparte el principio activo de modo homogéneo en ella y se vierte la
masa fundida en molde preenfriados.
100 ml de suspensión contienen:
| principio activo | 1,00 g |
| carboximetilcelulosa, sal Na | 0,10 g |
| p-hidroxibenzoato de metilo | 0,05 g |
| p-hidroxibenzoato de propilo | 0,01 g |
| azúcar en bruto | 10,00 g |
| glicerina | 5,00 g |
| solución de sorbita al 70% | 20,00 g |
| aroma | 0,30 g |
| agua dest. | hasta 100 ml |
Se calienta el agua dest. a 70ºC. Se disuelven
en ella con agitación el p-hidroxibenzoato de metilo
y de propilo así como la glicerina y la carboximetilcelulosa, sal
sódica. Se enfría a temperatura ambiente y se añade el principio
activo con agitación, dispersándolo de modo homogéneo. Después de
añadir y disolver el azúcar, la solución de sorbita y el aroma se
somete la suspensión a vacío, con agitación, para eliminar el aire
que pueda contener.
5 ml de suspensión contienen 50 mg de principio
activo.
Composición:
| principio activo | 10,0 mg |
| ácido clorhídrico 0,01 N | cant. sufic. |
| agua bidest. | hasta 2,0 ml |
Se disuelve el principio activo en la cantidad
requerida del HCl 0,01 N, se ajusta con cloruro sódico hasta
isotonía, se filtra en condiciones estériles y se envasa en viales
de 2 ml.
Composición:
| principio activo | 50,0 mg |
| ácido clorhídrico 0,01 N | cant. sufic. |
| agua bidest. | hasta 10,0 ml |
Se disuelve el principio activo en la cantidad
requerida del HCl 0,01 N, se ajusta con cloruro sódico hasta
isotonía, se filtra en condiciones estériles y se envasa en viales
de 10 ml.
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula general
en la
que
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el
que la parte fenilo está sustituida por R^{10} y R^{11}, de los
que
R^{10} es un grupo formilamino,
un grupo (cicloalquilo
C_{3-7})-carbonilamino o un grupo
(cicloalquil C_{3-7})-(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (bicicloalquil
C_{6-9})-carbonilamino o
(bicicloalquil C_{6-9})-(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo metileno se ha sustituido por un átomo de oxígeno o de
azufre o por un grupo imino, sulfinilo o sulfonilo,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo -CH_{2}-CH_{2}- se ha sustituido por un
grupo -NH-CO- o -NH-NH-,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha
sustituido por un grupo -NH-CO-NH-,
-NH-CO-O- u
-O-CH_{2}-O-,
un grupo (cicloalquil
C_{6-7})-carbonilamino, en el que
un grupo
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
se ha sustituido por un grupo
-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-NH-CO-CH_{2}-NH-,
-NH-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-NH-CO-CH_{2}-O- u
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
un grupo
cicloheptil-carbonilamino, en el que un grupo
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
se ha sustituido por un grupo
-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-NH-CO-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-NH-CO-CH_{2}-CH_{2}-O-
u
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
uno o dos grupos metileno se han sustituido por grupos
carbonilo,
un grupo (cicloalquenil
C_{4-7})-carbonilamino o un grupo
(cicloalquenil C_{4-7})-(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-sulfonilamino,
(cicloalquil C_{3-7})-(alquil
C_{1-3})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino o aril-(alquil
C_{1-3})-sulfonilamino o
un grupo heteroarilcarbonilamino,
los grupos imino contenidos en los grupos recién
mencionados pueden estar sustituidos con independencia entre sí por
un grupo alquilo C_{1-3},
y R^{11} es un átomo de hidrógeno, de flúor,
de cloro, de bromo o de yodo o
significa un grupo alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
difluormetilo, trifluormetilo, difluormetoxi, trifluormetoxi o
ciano,
R^{2} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6},
un grupo alquenilo
C_{2-4},
un grupo alquinilo
C_{3-4},
un grupo cicloalquilo
C_{3-6},
un grupo (cicloalquil
C_{3-6})-alquilo
C_{1-3},
un grupo
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-3-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrofuranilmetilo o tetrahidropiranilmetilo,
un grupo arilo,
un grupo aril-alquilo
C_{1-4},
un grupo aril-alquenilo
C_{2-3},
un grupo arilcarbonil-alquilo
C_{1-2},
un grupo heteroaril-alquilo
C_{1-3},
un grupo furanilcarbonilmetilo,
tienilcarbonilmetilo, tiazolilcarbonilmetilo o
piridilcarbonilmetilo,
un grupo (alquil
C_{1-4})-carbonil-alquilo
C_{1-2},
un grupo (cicloalquil
C_{3-6})-carbonil-alquilo
C_{1-2},
un grupo
aril-D-alquilo
C_{1-3}, en el que D es un átomo de oxígeno o
azufre, un grupo imino, (alquilo
C_{1-3})-imino, sulfinilo o
sulfonilo,
un grupo alquilo C_{1-4}
sustituido por un grupo R_{a}, en el que
R_{a} es un grupo ciano, carboxi, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo,
aminocarbonilo, (alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
pirrodilin-1-ilcarbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo,
piperazin-1-ilcarbonilo,
4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo
o
4-etilpiperazin-1-ilcarbonilo,
o un grupo alquilo C_{2-4}
sustituido por un grupo R_{b}, en el que
R_{b} es un grupo hidroxi, alquiloxi
C_{1-3}, amino, alquilamino
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
4-metil-piperazin-1-ilo
o
4-etil-piperazin-1-ilo
y está aislado por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de
nitrógeno del anillo de la posición 3 de la estructura de
xantina,
R^{3} es un grupo alquilo
C_{3-8},
un grupo alquilo C_{1-3}
sustituido por un grupo R_{c}, en el que
R_{c} es un grupo cicloalquilo
C_{3-7} eventualmente sustituido por uno o dos
grupos alquilo C_{1-3},
un grupo cicloalquenilo
C_{5-7} eventualmente sustituido por uno o dos
grupos alquilo C_{1-3},
un grupo arilo o
un grupo furanilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidilo o pirazinilo, dichos restos heterocíclicos recién
mencionados pueden en cada caso estar sustituidos por uno o dos
grupos alquilo C_{1-3} o por un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo o por un resto trifluormetilo, ciano o alquiloxi
C_{1-3},
un grupo alquenilo
C_{3-8},
un grupo alquenilo C_{3-6}
sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo o por un grupo
trifluormetilo,
un grupo alquinilo
C_{3-8},
un grupo arilo o
un grupo aril-alquenilo
C_{2-4},
y
R^{4} es un grupo
azetidin-1-ilo o
pirrolidin-1-ilo, que en posición 3
puede estar sustituido por un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di(alquil
C_{1-3})-amino y además puede
estar sustituido por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3},
un grupo
piperidin-1-ilo o
hexahidroazepin-1-ilo, que en la
posición 3 o en la posición 4 puede estar sustituido por un grupo
amino, alquilamino C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino y además puede
estar sustituido por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3},
un grupo
3-amino-piperidin-1-ilo,
en el que la parte piperidin-1-ilo
puede estar sustituida además por un grupo aminocarbonilo, (alquil
C_{1-2})-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-2})-aminocarbonilo,
pirrolidin-1-il-carbonilo,
(2-ciano-pirrolidin-1-il)-carbonilo,
tiazolidin-3-il-carbonilo,
(4-ciano-tiazolidin-3-il)carbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo o
morfolin-4-ilcarbonilo,
un grupo
3-amino-piperidin-1-ilo,
en el que la parte piperidin-1-ilo
está sustituida además en posición 4 o en posición 5 por un grupo
hidroxi o metoxi,
un grupo
3-amino-piperidin-1-ilo,
en el que el grupo metileno de la posición 2 o de la posición 6 está
sustituido por un grupo carbonilo,
un grupo
piperidin-1-ilo o
hexahidroazepin-1-ilo sustituido en
la posición 3 por un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino, en los que en cada
caso dos átomos de hidrógeno de la estructura carbonada del grupo
piperidin-1-ilo o
hexahidroazepin-1-ilo están
sustituidos por un eslabón alquileno lineal, este eslabón contiene
de 2 a 5 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno se
hallan sobre el mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 4 átomos
de carbono, cuando los átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de
carbono contiguos, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, cuando los
átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de carbono que están
separados por un átomo, o contiene de 1 a 3 átomos de carbono,
cuando los dos átomos de hidrógeno se hallan sobre átomos de
carbono que están separados por dos átomos,
un grupo
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo o
hexahidroazepin-1ilo, que está sustituido por un
grupo amino-alquilo C_{1-3},
(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo
piperazin-1-ilo o
[1,4]diazepan-1-ilo que está
eventualmente sustituido sobre la estructura carbonada por uno o dos
grupos alquilo C_{1-3},
un grupo
3-imino-piperazin-1-ilo,
3-imino-[1,4]diazepan-1-ilo
o
5-imino-[1,4]diazepan-1-ilo
eventualmente sustituidos sobre la estructura carbonada por uno o
dos grupos alquilo C_{1-3},
un grupo
[1,4]diazepan-1-ilo
eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3}, que en posición 6 está sustituido por un
grupo amino,
un grupo cicloalquilo C_{3-7},
que está sustituido por un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo cicloalquilo C_{3-7},
que está sustituido por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o un grupo di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-alquilo
C_{1-2}, que en la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3}
o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-alquilo
C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo cicloalquilamino
C_{3-7} en el que la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3}
o di-(alquil C_{1-3})-amino; los
dos átomos de nitrógeno de la parte cicloalquilo están separados
entre sí por lo menos por dos átomos de carbono,
un grupo N-(cicloalquil
C_{3-7})-N-(alquil
C_{1-3})-amino, en el que la parte
cicloalquilo está sustituida por un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino; los dos átomos de
nitrógeno de la parte cicloalquilo están separados entre sí por lo
menos por dos átomos de carbono,
un grupo cicloalquilamino
C_{3-7}, en el que la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, un grupo N-(cicloalquil
C_{3-7})-N-(alquil
C_{1-3})-amino, en el que la parte
cicloalquilo está sustituida por un grupo
amino-alquilo C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-alquilamino
C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino, amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo N-(cicloalquil
C_{3-7}-alquil
C_{1-2})-N-(alquil
C_{1-2})-amino, en el que la parte
cicloalquilo está sustituida por un grupo amino,
amino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-alquilamino
C_{1-2}, en el que la parte cicloalquilo está
sustituida por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo N-(cicloalquil
C_{3-7}-alquil
C_{1-2})-N-(alquil
C_{1-2})-amino, en el que la parte
cicloalquilo está sustituida por un grupo
amino-alquilo C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
un grupo R^{19}-(alquil
C_{2-4})-amino, en el que R^{19}
está separado por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de
nitrógeno de la parte (alquil
C_{2-4})-amino, y
R^{19} es un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
un grupo R^{19}-(alquil
C_{2-4})-amino, en el que el átomo
de nitrógeno de la parte R^{19}-(alquil
C_{2-4})-amino está sustituido por
un grupo alquilo C_{1-3} y R^{19} está separado
por lo menos por dos átomos de carbono del átomo de nitrógeno de la
parte (alquil C_{2-4})-amino;
R^{19} tiene el significado recién definido;
un grupo amino sustituido por el resto R^{20},
en el que
R^{20} es un grupo
azetidin-3-ilo,
azetidin-2-ilmetilo,
azetidin-3-ilmetilo,
pirrolidin-3-ilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
pirrolidin-3-ilmetilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperidin-2-ilmetilo,
piperidin-3-ilmetilo o
piperidin-4-ilmetilo; los restos
mencionados para R^{20} pueden estar en cada caso sustituidos por
uno o dos grupos alquilo C_{1-3};
un grupo amino sustituido por el resto R^{20}
y un resto alquilo C^{20}, en el que tiene el significado ya
definido y los restos mencionados para R^{20} pueden estar en cada
caso sustituidos por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3};
un grupo R^{19}-alquilo
C_{3-4}, en el que la parte alquilo
C_{3-4} es de cadena lineal y puede estar además
sustituida por uno o dos grupos alquilo C_{1-3};
R^{19} tiene el significado definido anteriormente;
un grupo
3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo
o
3-amino-2-oxo-1-metil-piperidin-5-ilo,
un grupo
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
hexahidroazepin-3-ilo o
hexahidroazepin-4-ilo, que en la
posición 1 está sustituido por un grupo amino, alquilamino
C_{1-3} o di-(alquil
C_{1-3})-amino,
o un grupo
azetidin-2-il-alquilo
C_{1-2},
azetidin-3-il-alquilo
C_{1-2},
pirrolidin-2-il-alquilo
C_{1-2},
pirrolidin-3-ilo,
pirrolidin-3-il-alquilo
C_{1-2},
piperidin-2-il-alquilo
C_{1-2},
piperidin-3-ilo,
piperidin-3-il-alquilo
C_{1-2},
piperidin-4-ilo o
piperidin-4-il-alquilo
C_{1-2}; los grupos recién mencionados pueden
estar en cada caso sustituidos por uno o dos grupos alquilo
C_{1-3},
se entiende por los grupos arilo mencionados en
la definición de los restos anteriores a grupos fenilo o naftilo,
que con independencia entre sí pueden estar mono- o disustituidos
por R_{h}; los sustituyentes pueden ser iguales o distintos y
R_{h} significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo
trifluormetilo, ciano, nitro, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo,
metilsulfonilo, acetilamino, metilsulfonilamino, alquilo
C_{1-3}, ciclopropilo, etenilo, etinilo, hidroxi,
alquiloxi C_{1-3}, difluormetoxi o
trifluormetoxi;
se entiende por grupos heteroarilo mencionados
en la definición de los restos anteriores a los grupos pirrolilo,
furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo,
o se entiende a los grupos pirrolilo, furanilo,
tienilo o piridilo, en los que uno o dos grupos metino se han
sustituido por átomos de nitrógeno,
o se entiende a los grupos indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en los
que de uno a tres grupos metino se han sustituidos por átomos de
nitrógeno,
o se entiende a los grupos
1,2-dihidro-2-oxo-piridinilo,
1,4-dihidro-4-oxo-piridinilo,
2,3-dihidro-3-oxo-piridazinilo,
1,2,3,6-tetrahidro-3,6-dioxo-piridazinilo,
1,2-dihidro-2-oxo-pirimidinilo,
3,4-dihidro-4-oxo-pirimidinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirimidinilo,
1,2-dihidro-2-oxo-pirazinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-pirazinilo,
2,3-dihidro-2-oxo-indolilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo,
2,3-dihidro-2-oxo-benzoxazolilo,
1,2-dihidro-2-oxo-quinolinilo,
1,4-dihidro-4-oxo-quinolinilo,
1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolinilo,
1,4-dihidro-4-oxo-cinolinilo,
1,2-dihidro-2-oxo-quinazolinilo,
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-quinazolinilo,
1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-quinazolinilo,
1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-quinoxalinilo,
1,2-dihidro-1-oxo-ftalazinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-ftalazinilo,
cromanilo, cumarinilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo
o
3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
y los grupos heteroarilo recién mencionados
pueden estar mono- o disustituidos por R_{h}; los sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes y R_{h} tiene el significado ya
definido anteriormente;
y, en el supuesto de que no se indique otra
cosa, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados
anteriormente pueden ser de cadena lineal o ramificada;
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas, sus profármacos y sus sales.
\newpage
2. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 1, en los que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1 y
R^{4} es un grupo
pirrolidin-1-ilo, que está
sustituido en la posición 3 por un grupo amino,
un grupo
piperidin-1-ilo, que está sustituido
en la posición 3 por un grupo amino,
un grupo
hexahidroazepin-1-ilo, que está
sustituido en la posición 3 o en la posición 4 por un grupo
amino,
un grupo
(2-aminociclohexil)amino,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido en la
posición 3 por un grupo amino, o
un grupo
N-(2-aminoetil)-metilamino o un
grupo N-(2-aminoetil)-etilamino,
en los que, a menos que se indique lo contrario,
los anteriores grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser de
cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
3. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 2, en los que
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el
que la parte fenilo está sustituida por R^{10},
R^{10} es un grupo formilamino,
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-carbonilamino o
(cicloalquil C_{3-7})-(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (bicicloalquil
C_{6-9})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de
azufre o por un grupo imino, sulfinilo o sulfonilo;
un grupo
(1,3-dioxolanil)-carbonilo,
(1,4-dioxanil)-carbonilamino,
morfolin-2-il-carbonilamino,
morfolin-3-ilcarbonilamino o
piperazin-2-il-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo -CH_{2}-CH_{2}- se ha reemplazado por
un grupo -NH-CO-,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- se ha
reemplazado por un grupo
-NH-CO-O-,
un grupo (cicloalquil
C_{5-7})-carbonilamino, en el que
un grupo metileno se ha reemplazado por un grupo carbonilo,
un grupo (cicloalquenil
C_{5-7})-carbonilamino o
(cicloalquenil C_{5-7})-(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
un grupo (cicloalquil
C_{3-7})-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino o fenil-(alquil
C_{1-3})-sulfonilamino o
un grupo piridinilcarbonilamino;
R^{2} es un átomo de hidrógeno,
o un grupo alquilo
C_{1-3},
R^{3} es un grupo alquenilo
C_{4-6},
un grupo
2-butin-1-ilo o
un grupo
1-ciclopenten-1-il-metilo
y
R^{4} es un grupo
piperidin-1-ilo, que está sustituido
en posición 3 por un grupo amino,
un grupo
hexahidroazepin-1-ilo, que en la
posición 3 o en la posición 4 está sustituido por un grupo
amino,
un grupo
(2-aminociclohexil)amino,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido en
posición 3 por un grupo amino, o
un grupo
N-(2-aminoetil)-metilamino o
N-(2-aminoetil)-etilamino,
en los que, los grupos alquilo, alquenilo y
alquinilo mencionados anteriormente, si no se indica otra cosa,
pueden ser de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
4. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 3 en los que
R^{1} es un grupo fenilcarbonilmetilo, en el
que la parte fenilo está sustituida por un grupo formilamino,
piridinilcarbonilamino o ciclopropilcarbonilamino,
R^{2} es un grupo metilo,
R^{3} es un grupo
2-buten-1-ilo o
3-metil-2-buten-1-ilo
o
un grupo
2-butin-1-ilo y
R^{4} es un grupo
3-amino-piperidin-1-ilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
5. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 4 en los que
R^{1} es un grupo
[2-(ciclopropilcarbonilamino)-fenil]-carbonilmetilo
o
[2-(piridil-carbonilamino)-fenil]-carbonilmetilo,
R^{2} es un grupo metilo,
R^{3} es un grupo
2-buten-1-ilo o
3-metil-2-buten-1-ilo
o
un grupo
2-butin-1-ilo y
R^{4} es un grupo
3-amino-piperidin-1-ilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
6. Los siguientes compuestos de la fórmula
general I según la reivindicación 1:
(1)
1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(2)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(3)
1-[2-(2-formilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(4)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(5)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
(6)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-
il)-xantina,
il)-xantina,
(7)
1-(2-{2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
y
(8)
1-[2-(2-{[(piridin-2-il)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina
así como sus tautómeros,
enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
7. Las sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos por lo menos según una de las reivindicaciones de 1 a 6,
obtenidas por reacción con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos.
8. Medicamentos que contienen un compuesto por
lo menos según una de las reivindicaciones de 1 a 6 o una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 7 además
eventualmente de uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.
9. Uso de un compuesto por lo menos según una de
las reivindicaciones de 1 a 7 para la fabricación de un medicamento
que es idóneo para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I
y de tipo II, la artritis, la adiposidad, el trasplantamiento de
órganos ajenos y la osteoporosis provocada por la calcitonina.
10. Procedimiento para la fabricación de un
medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque
por un procedimiento no químico se combina un compuesto por lo menos
según una de las reivindicaciones de 1 a 7 con uno o varios
vehículos y/o diluyentes inertes.
11. Procedimiento para la obtención de
compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones de 1 a
7, caracterizado porque
a) para la obtención de los compuestos de la
fórmula general I, en la que R^{4} es uno de los restos
mencionados en la reivindicación 1, unido a la estructura de la
xantina a través de un átomo de nitrógeno
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en la
que
de R^{1} a R^{3} los significados definidos
en la reivindicación 1 y Z^{1} es un grupo saliente, por ejemplo
un átomo de halógeno, un grupo sustituyente hidroxi, mercapto,
sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi,
con una amina de la fórmula general
R^{4'}-H, en la que R^{4'} significa uno de los
restos mencionados en la reivindicación 1 para R^{4}, que está
unido a la estructura de la xantina a través de un átomo de
nitrógeno; o bien
b) se desprotege un compuesto de la fórmula
general
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1
y
R^{4'} es uno de los grupos mencionados en la
introducción para R^{4}, que contienen un grupo imino, amino o
alquilamino, dichos grupos imino, amino o alquilamino pueden estar
sustituidos por un grupo protector, y a continuación se alquila
eventualmente el grupo imino, amino o (alquil
C_{1-3})-amino, y/o
a continuación se eliminan eventualmente los
grupos protectores empleados durante la reacción y/o
los compuestos de la fórmula general I obtenidos
de este modo se separan en sus enantiómeros y/o sus
diastereoisómeros y/o
se convierten los compuestos obtenidos de la
fórmula I en sus sales, en especial para las aplicaciones
farmacéuticas en sus sales fisiológicamente compatibles, formadas
por reacción con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10238470 | 2002-08-22 | ||
| DE10238470A DE10238470A1 (de) | 2002-08-22 | 2002-08-22 | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2262008T3 true ES2262008T3 (es) | 2006-11-16 |
Family
ID=31197232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03792342T Expired - Lifetime ES2262008T3 (es) | 2002-08-22 | 2003-08-16 | Nuevos derivados de xantina, su obtencion y utilizacion de los mismos como medicamentos. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1554278B1 (es) |
| JP (1) | JP2006501227A (es) |
| AT (1) | ATE323093T1 (es) |
| AU (1) | AU2003264060A1 (es) |
| CA (1) | CA2496325A1 (es) |
| DE (2) | DE10238470A1 (es) |
| ES (1) | ES2262008T3 (es) |
| WO (1) | WO2004018467A2 (es) |
Families Citing this family (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7569574B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7495005B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| US7351719B2 (en) | 2002-10-31 | 2008-04-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
| US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10254304A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE602004026289D1 (de) | 2003-05-05 | 2010-05-12 | Probiodrug Ag | Glutaminylcyclase-hemmer |
| US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DE10348022A1 (de) * | 2003-10-15 | 2005-05-25 | Imtm Gmbh | Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
| DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7393847B2 (en) | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US7439370B2 (en) | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
| EP1753730A1 (en) | 2004-06-04 | 2007-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DE102004043944A1 (de) | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1942898B2 (en) | 2005-09-14 | 2014-05-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| KR101368988B1 (ko) | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
| SI1971862T1 (sl) | 2006-04-11 | 2011-02-28 | Arena Pharm Inc | Postopki uporabe GPR119 receptorja za identificiranje spojin, uporabnih za povečanje kostne mase pri posamezniku |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| NZ619413A (en) | 2006-05-04 | 2015-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor |
| WO2008017670A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| ATE554085T1 (de) | 2006-11-30 | 2012-05-15 | Probiodrug Ag | Neue inhibitoren von glutaminylcyclase |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2008128985A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Probiodrug Ag | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| EP3626238A1 (en) | 2008-08-15 | 2020-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients |
| BRPI0919288A2 (pt) | 2008-09-10 | 2015-12-15 | Boehring Ingelheim Internat Gmbh | teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CN102256976A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-23 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
| UY32441A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos |
| CA2752437C (en) | 2009-02-13 | 2017-07-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| US8486940B2 (en) | 2009-09-11 | 2013-07-16 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| MX370429B (es) | 2009-10-02 | 2019-12-13 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star | Composiciones farmacéuticas que comprenden bi-1356 y metformina. |
| KR20210033559A (ko) | 2009-11-27 | 2021-03-26 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
| ES2586231T3 (es) | 2010-03-03 | 2016-10-13 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
| CN102791704B (zh) | 2010-03-10 | 2015-11-25 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂 |
| US20130109703A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions |
| US20130023494A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-01-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US8541596B2 (en) | 2010-04-21 | 2013-09-24 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
| CA2795105A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Peter Schneider | Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin |
| EP3124041A1 (en) | 2010-06-24 | 2017-02-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
| EP3323818A1 (en) | 2010-09-22 | 2018-05-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US8530670B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-09-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| AU2012285904C1 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| JP6218811B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-10-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| EP2854812A1 (en) | 2012-05-24 | 2015-04-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US20150246117A1 (en) | 2012-09-24 | 2015-09-03 | Ulf Eriksson | Treatment of type 2 diabetes and related conditions |
| TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| JP2016510795A (ja) | 2013-03-15 | 2016-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 心臓保護及び腎臓保護の抗糖尿病治療におけるリナグリプチンの使用 |
| US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
| WO2016144862A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| EP3551202B1 (en) | 2016-12-06 | 2024-01-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof |
| CA3058806A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Coherus Biosciences Inc. | Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
| PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
| WO2024091863A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Starrock Pharma Llc | Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001268958B2 (en) * | 2000-07-04 | 2006-03-09 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| RS50955B (sr) * | 2001-02-24 | 2010-08-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. | Derivati ksantina, njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova |
| WO2003004496A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Novo Nordisk A/S | Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes |
| JP2005509603A (ja) * | 2001-09-19 | 2005-04-14 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物 |
| DE60323823D1 (de) * | 2002-01-11 | 2008-11-13 | Novo Nordisk As | Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen |
| EP1338595B1 (en) * | 2002-02-25 | 2006-05-03 | Eisai Co., Ltd. | Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors |
-
2002
- 2002-08-22 DE DE10238470A patent/DE10238470A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-08-16 CA CA002496325A patent/CA2496325A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-16 AT AT03792342T patent/ATE323093T1/de active
- 2003-08-16 AU AU2003264060A patent/AU2003264060A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-16 ES ES03792342T patent/ES2262008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-16 WO PCT/EP2003/009096 patent/WO2004018467A2/de active IP Right Grant
- 2003-08-16 JP JP2004530171A patent/JP2006501227A/ja active Pending
- 2003-08-16 DE DE50302975T patent/DE50302975D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-16 EP EP03792342A patent/EP1554278B1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003264060A8 (en) | 2004-03-11 |
| EP1554278A2 (de) | 2005-07-20 |
| EP1554278B1 (de) | 2006-04-12 |
| ATE323093T1 (de) | 2006-04-15 |
| AU2003264060A1 (en) | 2004-03-11 |
| CA2496325A1 (en) | 2004-03-04 |
| DE50302975D1 (de) | 2006-05-24 |
| WO2004018467A2 (de) | 2004-03-04 |
| DE10238470A1 (de) | 2004-03-04 |
| WO2004018467A3 (de) | 2004-05-13 |
| JP2006501227A (ja) | 2006-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2262008T3 (es) | Nuevos derivados de xantina, su obtencion y utilizacion de los mismos como medicamentos. | |
| US7495005B2 (en) | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| ES2326666T3 (es) | 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas, su preparacion y su uso como inhibidores de dpp-iv. | |
| ES2308017T3 (es) | Nuevos derivados de purina, su produccion, y su uso como medicamentos. | |
| ES2317193T3 (es) | 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas, su produccion, y su uso como medicamentos. | |
| ES2299892T3 (es) | Nuevas 8-(piperazin-1-il)- y 8-((1,4) diazepan-1-il)-xantinas, su obtencion y su empleo como medicamento. | |
| ES2301996T3 (es) | Derivados de imidazopirizinona e imidazopiridona, su obtencion y su utilizacion como farmacos. | |
| US7495003B2 (en) | 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-ynyl)-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| US7560450B2 (en) | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| ES2324294T3 (es) | Nuevas imidazo-piridinonas e imidazo-piridazinonas sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| US7482337B2 (en) | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| US7566707B2 (en) | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| JP4832758B2 (ja) | キサンチン誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用 | |
| US20070142383A1 (en) | Imidazopyridazinediones, Their Preparation And Their Use As Pharmaceutical Compositions | |
| WO2008017670A1 (en) | Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus | |
| CA2576294A1 (en) | Novel 3-methyl-7-butinyl-xanthines, production thereof, and use thereof as medicaments | |
| JP2007523114A6 (ja) | ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、それらの製造及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
| ES2348553T3 (es) | Compuestos bicíclicos de imidazol, su preparación y uso como medicamentos. |