ES2308017T3

ES2308017T3 - Nuevos derivados de purina, su produccion, y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: ES2308017T3
Application number: ES03792343T
Authority: ES
Inventors: Frank Himmelsbach; Matthias Eckhardt; Elke Langkopf; Ralf R. H. Lotz; Roland Maier; Michael Mark
Original assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-08-22
Filing date: 2003-08-16
Publication date: 2008-12-01
Anticipated expiration: 2023-08-16
Also published as: EP1532150A1; CA2496211A1; EP1532150B1; JP2006502144A; AU2003258621A1; DE10238477A1; WO2004018469A1; DE50309979D1; ATE398128T1

Abstract

Derivados de purina de la fórmula general (Ver fórmula) en la cual, significan, R 1 , un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 8, un grupo alquenilo C3 - 8, un grupo alquenilo C3 - 4, el cual se encuentra sustituido por un grupo alquiloxi C1 - 2-carbonilo, por un grupo aminocarbonilo, por un grupo un grupo alquilamino C1 - 3-carbonilo, por un grupo di-(alquil C1 - 8)-amino-carbonilo, por un grupo pirrolidin-1-ilcarbonilo, por un grupo piperidin-1-il-carbonilo, ó por un grupo morfolin-4-il-carbonilo, un grupo alquinilo C3 - 8, un grupo alquilo C1 - 6, sustituido por un grupo Ra, en donde, Ra, significa un grupo cicloalquilo C3 - 7, heteroarilo, ciano, carboxi, alcoxi alquiloxi C1 - 3-carbonilo, alquilamino C1 - 3-carbonilo, di(alquil C1 - 3)-amino-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo, ó 4-etil-piperazin-1-ilcarbonilo, un grupo alquilo C1 - 6, sustituido por un grupo fenilo, en donde, el anillo de fenilo, se encuentra sustituido por los grupos R 10 a R 14 , y R 10 , un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo ó yodo, un grupo alquilo C1 - 4, hidroxi, ó alquiloxi C1 - 4, un grupo nitro, amino, alquilamino C1 - 3, di-(alquil C1 - 3,)-amino, ciano-alquilamino C1 - 3, N-(Ciano-alquil C1 - 3)-N-( alquil C1 - 3)-amino, alquiloxi C1 - 3-carbonil-alquilamino C1 - 3, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin- 1-ilo, ó 4-(alquil C1 - 3)-piperazin-1-ilo, un grupo...

Description

Nuevos derivados de purina, su producción, y su uso como medicamentos.

Son un objeto de la presente invención, purinas sustituidas de la fórmula general

1

sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales, de una forma particular, sus sales fisiológicamente compatibles, con ácidos orgánicos o inorgánicos, o bases, los cuales exhiban unas valiosas propiedades farmacológicas, de una forma particular, un efecto inhibidor en la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), a su fabricación, a su uso para la prevención o para el tratamiento de enfermedades o estados, los cuales se encuentran en conexión con una actividad DPP-IV aumentada, o los cuales pueden impedirse o aliviarse mediante la reducción de la actividad DPP-IV, de una forma particular, de la diabetes mellitus del tipo I o del tipo II, medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable de éste, así como procedimientos para su fabricación.

En la fórmula general I, significan,

R^{1}, un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo C_{1-8},

un grupo alquenilo C_{3-8},

un grupo alquenilo C_{3-4}, el cual se encuentra sustituido por un grupo alquiloxi C_{1-2}-carbonilo, por un grupo aminocarbonilo, por un grupo un grupo alquilamino C_{1-3}-carbonilo, por un grupo di-(alquil C_{1-8})-amino-carbonilo, por un grupo pirrolidin-1-ilcarbonilo, por un grupo piperidin-1-il-carbonilo, ó por un grupo morfolin-4-il-carbonilo,

un grupo alquinilo C_{3-8},

un grupo alquilo C_{1-6}, sustituido por un grupo R_{a}, en donde,

R_{a}, significa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, ciano, carboxi, alcoxi alquiloxi C_{1-3}-carbonilo, alquilamino C_{1-3}-carbonilo, di(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo, ó 4-etil-piperazin-1-ilcarbonilo,

un grupo alquilo C_{1-6}, sustituido por un grupo fenilo, en donde, el anillo de fenilo, se encuentra sustituido por los grupos R^{10} a R^{14}, y

R^{10}, un átomo de hidrógeno,

un átomo de flúor, cloro, bromo ó yodo,

un grupo alquilo C_{1-4}, hidroxi, ó alquiloxi C_{1-4},

un grupo nitro, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3},)-amino, ciano-alquilamino C_{1-3}, N-(Ciano-alquil C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3})-amino, alquiloxi C_{1-3}-carbonil-alquilamino C_{1-3}, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, ó 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo,

un grupo formilamino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, cicloalquil C_{3-6}-carbonilamino, cicloalquil C_{3-6}-alquil C_{3-6}-carbonilamino, arilcarbonilamino, aril-alquilo C_{1-3}-carbonil-amino, alquiloxi C_{1-3}-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquilamino C_{1-3}-carbonilamino, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, pirrodinil-1-il-carbonilamino, piperidin-1-il-carbonilamino, morfolin-4-il-carbonilamino, piperazin-1-il-carbonilamino ó 4-(alquil-C_{1-3})-piperazin-1-il-carbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, bis-(alquilsulfonil C_{1-3})-amino, aminosulfonilamino, alquilamino C_{1-3}-sulfonilamino, di-(alquil C_{1-3})-amino-sulfonilo, pirrolidin-1-il-sulfonilamino, piperidin-1-il-sulfonilamino, morfolin-4-il-sulfonilamino, piperazin-1-il-sulfonilamino, ó 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-il-sulfonilamino, (alquilamino C_{1-3})-tiocarbonilamino, (alcoxi C_{1-3}-carbonilamino)-carbonil-amino, arilsulfonilamino, ó aril-alquil C_{1-3}-sulfonilamino,

un grupo N-(alquil-C_{1-3})-formilamino, N-(alquil-C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-carbonil)-amino, N-(alquil-C_{1-3})-N-(cicloalquil C_{3-6}-carbonil)-amino, N-(alquil-C_{1-3})-N-(alquil C_{3-5}-cicloalquil-alquil C_{1-3}-alquil-carbonil)-amino, N-(alquil-C_{1-3})-N-(aril-carbonil)-amino, N-(alquil-C_{1-3})-N-(aril-alquil C_{1-3}-carbonil)-amino, N-(alquil-C_{1-3})-N-(alquiloxi C_{1-3}-carbonil)-amino, N-(aminocarbonil)-N-(alquil C_{1-3})-amino, N-(alquil C_{1-3}-amino-carbonil)-N-(alquil C_{1-3})-amino, N-[di-(alquil-C_{1-3})-amino-carbonil]-N-(alquil C_{1-3})-amino, N-(alquil-C_{1-3})-N-(alquil C_{1-3}-sulfonil)-amino, N-(alquil-C_{1-3})-N-(arilsulfonil)-amino, ó N-(alquil-C_{1-3})-N-(aril-alquil C_{1-3}-sulfonil)-amino,

un grupo 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,4-dioxo-imidazolindin-1-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo, ó 2-oxo-hexahidropirimidin-1-ilo, en el cual, el átomo de nitrógeno, puede encontrarse sustituido, en la posición 3, por un grupo etilo o metilo,

un grupo ciano, carboxi, alquiloxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-il-carbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, ó 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-il-carbonilo,

un grupo alquil C_{1-3}-carbonilo ó un grupo arilcarbonilo,

un grupo carboxi-alquilo C_{1-3}, alquilalcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, ciano-alquilo C_{1-3}, aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, pirrolidin-1-il-carbonil-alquilo C_{1-3}, pirrolidin-12-il-carbonil-alquilo C_{1-3}, piperidin-1-il-carbonil-alquilo C_{1-3}, morfolin-4-il-carbonil-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-il-carbonil-alquilo C_{1-3}, ó 4-(alquilo C_{1-3})-piperazin-1-il-carbonil-alquilo C_{1-3},

un grupo carboxi-alquiloxi C_{1-3}, alquiloxi C_{1-3}-carbonil-alquiloxi C_{1-3}, ciano-alquiloxi C_{1-3}, aminocarbonil-alquiloxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-aminocarbonil-alquiloxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonil-alquiloxi C_{1-3}, pirrolidin-1-il-carbonil-alquiloxi C_{1-3}, piperidin-1-il-carbonil-alquiloxi C_{1-3}, morfolin-4-il-carbonil-alquiloxi C_{1-3}, piperizin-1-il-carbonil-alquiloxi C_{1-3}, 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-il-carbonil-alquiloxi C_{1-3},

un grupo hidroxi-alquilo C_{1-3}, alquiloxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, di(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, pirrolidin-1-il-alquilo C_{1-3}, piperidin-1-il-alquilo C_{1-3}, morfolin-4-il-alquilo C_{1-3}, piperazin-1-il-alquilo C_{1-3}, 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-il-alquilo C_{1-3},

un grupo hidroxi-alquiloxi C_{1-3}, alquiloxi C_{1-3}-alquiloxi C_{1-3}, alquilsulfanil-C_{1-3}-alquiloxi C_{1-3}, alquil-sulfinil C_{1-3}-alquiloxi C_{1-3}, alquilsulfonil C_{1-3}-alquiloxi C_{1-3}, amino-alquiloxi C_{1-3}, alquilamino C_{1-3}-alquiloxi C_{1-3}, di(alquil-C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}, pirrolidin-1-il-alquiloxi C_{1-3}, piperidin-1-il-alquiloxi C_{1-3}, morfolin-4-il-alquiloxi C_{1-3}, piperazin-1-il-alquiloxi C_{1-3}, 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-il-alquiloxi C_{1-3},

un grupo mercapto, alquilsulfanilo C_{1-3}, alquilsulfinilo C_{1-3}, alquilsulfonilo C_{1-3}, alquilsulfoniloxi C_{1-3}, arilsufoniloxi, trifluorometilsulfanilo, trifluorometil-sulfinilo, ó trifluorometilsulfonilo,

un grupo sulfo, aminonsulfonilo, alquil C_{1-3}-aminosulfonilo, dil-(alquil-C_{1-3})-aminosulfonilo, pirrolidin-1-il-sulfonilo, piperidin-1-il-sulfonilo, morfolin-4-il-sulfonilo, piperazin-1-il-sulfonilo ó (alquil C_{1-3})-piperazin-1-il-sulfonilo,

un grupo metilo ó metoxi, sustituido por 1 a dos átomos de flúor,

un grupo etilo ó etilo, sustituido por 1 a 5 átomos de flúor,

un grupo alquenilo C_{2-4} ó alquinilo C_{2-4},

un grupo alqueniloxi C_{2-4} ó alquiniloxi C_{2-4},

un grupo cicloalquilo C_{3-6} ó cicloalquiloxi C_{3-6},

un grupo cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, ó cicloalquil C_{3-6}-alquiloxi C_{1-3},

un grupo arilo, ariloxi, aril-alquilo C_{1-3}, ó aril-alquilo C_{1-3},

R^{11} y R^{12}, las cuales pueden ser iguales o diferentes, significan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo ó yodo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, hidroxi, ariloxi C_{1-3}, ó ciano, ó

R^{11} conjuntamente con R^{12}, siempre y cuando éstas se encuentren unidas a átomos de carbono colindantes, significan, también, un grupo metilendioxi, un grupo difluormetilendioxi, ó un grupo alquilen C_{1-3} de cadena lineal, y

R^{13} y R^{14}, las cuales pueden ser iguales o diferentes, significan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, de cloro ó de bromo, un grupo alquilo C_{1-3}, ó un grupo alquiloxi C_{1-3},

un grupo fenil-alquilo C_{1-4}, en el cual, la parte alquilo, se encuentra sustituido por grupo ciano, carboxi, alquiloxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo y, la parte fenilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{11}, en donde, R^{10} a R^{11}, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo fenilo, sustituido por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo fenil-alquenil C_{2-3}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo fenil-(CH_{2})_{m}-A-(CH_{2})_{n}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba, y

A, significa un grupo carbonilo, m, el número 0, 1 ó 2 y, n, el número 1, 2 ó 3,

un grupo fenilcarbonilmetilo, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba y, la parte metilo, se encuentra sustituida por un grupo alquilo C_{1-3},

un grupo fenil-(CH_{2})_{m}-A-(CH_{2})_{n}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, m y n, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

B, significa un grupo metilo, el cual se encuentra sustituido por un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, amino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino, mercapto, alquil C_{1-3}-sulfanilo, alquil-C_{1-3}-sulfinilo ó alquil C_{1-3}-sulfonilo y, eventualmente, se encuentra sustituido por un grupo metilo ó etilo,

un grupo naftil-alquilo C_{1-3}, en el cual, la parte naftilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba, y

un grupo naftil-(CH_{2})_{m}-A-(CH_{2})_{n}, en el cual, la parte naftilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, A, m y n, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo naftil-(CH_{2})_{m}-B-(CH_{2})_{n}, en el cual, la parte naftilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, B, m y n, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo [1,4]naftoquinon-2-ilo, cromen-4-on-3-ilo, 1-oxoindan-2-ilo, 1,3-dioxoindan-2-ilo, ó 2,3-dihidro-3-oxo-benzofuran-2-ilo,

un grupo heteroaril-(CH_{2})_{m}-A-(CH_{2})_{n}, en el cual, A, m y n, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo heteroaril-(CH_{2})_{m}-B-(CH_{2})_{n}, en el cual, B, m y n, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo alquil C_{1-6}-A-(CH_{2})_{n}, en el cual, A, y n, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo cicloalquil C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-A-(CH_{2})_{n}, en el cual, A, m y n, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo cicloalquil C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-B-(CH_{2})_{n}, en el cual, A, m y n, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo R^{21}-A-(CH_{2})_{n}, en el cual, R^{21}, significa un grupo alquiloxicarbonilo C_{1-3}, aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo C_{1-3}, di(alquil C_{1-3})aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, ó morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-metil-piperazin-1-ilcarbonilo, ó 4-etilpiperazin-1-il-carbonilo y, A y n, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo fenil-(CH_{2})_{m}-D-alquilo C_{1-3}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14} y m, son tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba y, D, significa un átomo de oxígeno ó de azufre, un grupo imino, alquilimino C_{1-3}, sulfinilo ó sulfonilo,

un grupo naftil-(CH_{2})_{m}-D-alquilo C_{1-3}, en el cual, la parte naftilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, Dy m, son tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba,

R_{b}, se encuentra aislada mediante por lo menos un átomo de carbonoso del átomo de nitrógeno del anillo, en la posición 1 del esqueleto de purina, y

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R_{b}, significa un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, mercapto, alquilsulfanilo C_{1-3}, alquilsulfinilo C_{1-3}, arilsulfonilo C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, cicloalquil C_{3-6}-carbonilo-amino, arilcarbonilamino, alquilamino C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo ó 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo,

un grupo cicloalquilo C_{3-6},

o un grupo amino ó arilcarbonilo,

R^{2}, un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo C_{1-8},

un grupo alquenilo C_{3-8},

un grupo alquinilo C_{3-8},

un grupo cicloalquilo C_{3-6},

un grupo alquilo C_{1-6}, sustituido por un grupo R_{a}, en donde, R_{a}, significa un grupo definido de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo fenilo, el cual se encuentra sustituido por R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo alquilo C_{1-6}, sustituido por un grupo fenilo, en donde, en anillo de fenilo, se encuentra sustituido por los grupos R^{10} a R^{14}, y R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo fenil-alquilo C_{1-4}, en el cual, la parte alquilo, se encuentra sustituida por grupo ciano, carboxi, alquiloxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo y, la parte fenilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo fenil-alquenilo C_{2-3}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se han mencionado anteriormente, arriba,

un grupo heteroarilo,

un grupo fenil-(CH_{2})_{m}-A ó fenil-(CH_{2})_{m}-A-(CH_{2})_{n}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra respectivamente sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, A, R^{10} a R^{14}, m y n, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo fenilcarbonilmetilo, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba y, la parte metilo, se encuentra sustituida por un grupo alquilo C_{1-3},

un grupo fenil-(CH_{2})_{m}-B ó fenil-(CH_{2})_{m}-B-(CH_{2})_{n}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra respectivamente sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, B, R^{10} a R^{14}, m y n, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo naftil-alquilo C_{1-3}, en el cual, la parte naftilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo naftil-(CH_{2})_{m}-A ó naftil-(CH_{2})_{m}-A-(CH_{2})_{n}, en el cual, la parte naftilo, se encuentra respectivamente sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, A, m y n, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo naftil-(CH_{2})_{m}-B ó naftil-(CH_{2})_{m}-B-(CH_{2})_{n}, en el cual, la parte naftilo, se encuentra respectivamente sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, B, m y n, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo heteroaril-(CH_{2})_{m}-A ó heteroaril-(CH_{2})_{m}-A-(CH_{2})_{n}, en donde, A, m y n, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

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un grupo heteroaril-(CH_{2})_{m}-B ó heteroaril-(CH_{2})_{m}-B-(CH_{2})_{n}, en donde, B, m y n, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo alquil-C_{1-6}-A ó alquil-C_{1-6}-A-(CH_{2})_{n}, en donde, A, y n, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo cicloalquil-C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-A ó cicloalquil-C_{3-7}(CH_{2})_{m}-A-(CH_{2})_{n}, en donde, A, m y n, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo cicloalquil-C_{3-7}-(CH_{2})_{m}-B ó cicloalquil-C_{3-7}(CH_{2})_{m}-B-(CH_{2})_{n}, en donde, B, m y n, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo R^{21}-A-(CH_{2})_{n}, en el cual, R^{21}, A y n, se definen de la misma forma que se han definido anteriormente, arriba,

un grupo fenil-(CH_{2})_{m}-D-alquilo C_{1-3}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por los grupos R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, Dy m, son tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo alquilo C_{1-6}, sustituido por un grupo R_{b}, en donde, R_{b}, se define de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo ciano, carboxi, alquiloxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-il-carbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-metilpiperizin-1-il-carbonilo, ó 4-etilpiperazin-1-il-carbonilo,

un grupo amino, alquilamino C_{1-6} ó di(alquil C_{1-6})-amino,

un grupo amino, sustituido por los restos R^{15} a R^{16}, en el cual,

R^{15}, significa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1-6},

R^{16}, significa un grupo alquilo C_{1-6}, el cual se encuentra sustituido por R_{a}, en donde, R_{a}, se define de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo amino, el cual se encuentra sustituido por los grupos R^{15} y R^{17}, en los cuales,

R^{15}, se define de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba,

R^{17}, significa un grupo alquilo C_{2-6}, el cual se encuentra sustituido por un grupo hidroxi, alquiloxi-C_{1-3}, ariloxi, mercapto, alquilsufanilo C_{1-3}, alquilsufinilo C_{1-3}, alquilsufonilo C_{1-3}, alquilsufanilamino C_{1-3}, arilsufinilo, arilsufinilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, cicloalquil C_{3-6}-carbonilamino, arilcarbonil-amino, alquil C_{1-3}-oxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-3}-aminocarbonilamino, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilamino, amino, alquil C_{1-3}-alquilamino, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidin-i-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, ó 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo.

un grupo cicloalquilamino C_{3-6} ó N-(cicloalquil C_{3-6})-N-(alquil C_{1-3})-amino,

un grupo fenilamino ó N-(fenil)-N-(alquil C_{1-3})-amino, en el cual, el grupo fenilo, se encuentra respectivamente sustituido por R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba.

un grupo fenil-alquilamino C_{1-6} ó N-(fenil-alquilo C_{1-6})-N-(alquil C_{1-3})-amino, en el cual, el grupo fenilo, se encuentra respectivamente sustituido por R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba.

un grupo naftilamino ó N-(naftil)-N-(alquil C_{1-3})amino,

un grupo naftil-alquilamino C_{1-6} ó N-(naftil-alquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-3})-amino,

un grupo heteroarilamino ó N-(heteroaril)-N-(alquil C_{1-3})-amino,

un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, homo-morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C_{1-3})-piperazin-1-ilo, homo-piperazin-1-ilo ó 4(alquil C_{1-3})-homopiperazina, ó

un grupo alquiloxi C_{1-6}, cicloalquiloxi C_{3-6} ó cicloalquil C_{3-6}-alquiloxi C_{1-6},

un grupo alquilsulfanilo C_{1-6}, cicloalquilsulfanilo C_{3-6} ó cicloalquil C_{3-6}-alquilsulfanilo C_{1-6},

un grupo feniloxi ó fenilsulfanilo, en el cual, el grupo fenilo, se encuentra respectivamente sustituido por R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo fenil-alquiloxi C_{1-6} ó fenil-alquil C_{1-6}, en el cual, el grupo fenilo, se encuentra respectivamente sustituido por R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo naftiloxi ó un grupo naftilsulfanilo, en el cual, el grupo naftilo, se encuentra respectivamente sustituido por R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo naftil-alquiloxi C_{1-6} ó naftil-alquilsulfanil C_{1-6}, en el cual, el grupo naftilo, se encuentra respectivamente sustituido por R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo heteroariloxi ó heteroarilsulfanilo ó

un grupo heteroaril C_{1-6}-alquiloxi ó heteroaril-alquilsulfonilo C_{1-6},

R^{3}, un grupo alquilo C_{1-8},

un grupo alquilo C_{1-4}, sustituido por el grupo R_{c}, en donde,

R_{c}, significa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, eventualmente sustituido mediante uno o dos grupos alquilo C_{1-3},

un grupo cicloalquenilo C_{5-7}, eventualmente sustituido mediante uno o dos grupos alquilo C_{1-3},

un grupo arilo ó

un grupo furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo ó pirazinilo, en donde, los restos anteriormente mencionados, arriba, pueden encontrarse respectivamente sustituidos por uno o dos grupos alquilo C_{1-3} ó por un átomo de flúor, cloro, bromo, ó yodo, o por un grupo trifluorometilo, ciano, ó alquiloxi C_{1-3},

un grupo alquenilo C_{3-8},

un grupo alquenilo C_{3-6}, sustituido por un átomo de flúor, de cloro, o de bromo o por un grupo alquenilo C_{3-6} sustituido por un grupo trifluorometilo,

un grupo alquinilo C_{3-8},

un grupo arilo ó

un grupo aril-alquenilo-C_{2-4},

y

R^{4}, un grupo azetidin-1-ilo ó pirrolidin-1-ilo, el cual puede encontrarse sustituido en la posición 3, por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} ó di(alquil C_{1-3})-amino y, adicionalmente, puede encontrarse sustituido por uno ó dos grupos alquilo C_{1-3},

un grupo piperidin-1-ilo ó hexahidroazepin-1-ilo, el cual puede encontrarse sustituido en la posición 3 ó en la posición 4, por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} ó di(alquil C_{1-3})-amino y, adicionalmente, puede encontrarse sustituido por uno ó dos grupos alquilo C_{1-3},

un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el cual, la parte piperidin-1-ilo, se encuentra adicionalmente sustituida por un grupo aminocarbonilo, alquil C_{1-2}-aminocarbonilo, di(alquil C_{1-2})-aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 2-(cian-pirrolidin-1-il)-carbonilo, tiazolidin-3-il-carbonilo, (4-cian-tiazolidin-3-il)-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, ó morfolin-4-ilcarbonilo,

un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el cual, la parte piperidin-1-ilo, se encuentra adicionalmente sustituida en la posición 4 ó en la posición 5, por un grupo hidroxi ó metoxi,

un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, en el cual, la parte metilo, se encuentra sustituida, en la posición 2 ó en la posición 6, por un grupo carbonilo,

un grupo piperidin-1-ilo ó hexahidroazepin-1-ilo, sustituido, en la posición 3, por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} ó di(alquil C_{1-3})-amino, en los cuales, se encuentran respectivamente sustituidos dos átomos de hidrógeno en el esqueleto de carbono del grupo piperidin-1-ilo ó hexahidroazepin-1-ilo, mediante un puente de alquileno de cadena lineal, en donde, este puente, contiene de 2 a 5 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno, se encuentran situados en el mismo átomo de carbono, ó contiene de 1 a 4 átomos de carbono, si los átomos de hidrógeno, se encuentran situados en átomos de carbono colindantes, ó contiene de 1 a 4 átomos de carbono, si los átomos de hidrógeno, se encuentran situados en átomos de carbono, los cuales se encuentran separados por un átomo, ó contiene de 1 a 3 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno, se encuentran situados en átomos de carbono, los cuales se encuentran separados por dos átomos,

un grupo azetidin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, ó hexahidroazepin-1-ilo, el cual se encuentra sustituido por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, por un grupo alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, ó por un grupo di(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},

un grupo piperazin-1-ilo ó [1,4]diazepan-1-ilo, eventualmente sustituido, en el esqueleto de carbono, por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},

un grupo 3-imino-piperazin-1-ilo ó 2-imino-[1,4]-diazepan-1-ilo, ó 5-imino-[1,4]diazepan-1-ilo, eventualmente sustituido, en el esqueleto de carbono, por uno o dos grupos alquilo C_{1-3},

un grupo [1,4]diazepan-1-ilo, eventualmente sustituido por uno o por dos grupos alquilo C_{1-3}, el cual se encuentra sustituido, en la posición 6, por un grupo amino,

un grupo cicloalquilo C_{3-7}, el cual se encuentra sustituido por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} ó di-(alquil C_{1-3})-amino,

un grupo cicloalquilo C_{3-7}, el cual se encuentra sustituido por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, por un grupo alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3} ó por un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},

un grupo cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-2}, en el cual, la parte cicloalquilo, se encuentra sustituida por un grupo amino, por un grupo alquilamino C_{1-3} ó por un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,

un grupo cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-2}, en el cual, la parte cicloalquilo, se encuentra sustituida por un grupo alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3} ó por un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},

un grupo cicloalquilamino C_{3-7}, en el cual, la parte cicloalquilo, se encuentra sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} ó di-(alquil C_{1-3})-amino, en donde, ambos átomos de nitrógeno, se encuentran separados, el uno con respecto al otro, mediante por lo menos dos átomos de carbono,

un grupo N-(cicloalquil C_{3-7})-N-(alquil C_{1-3})-amino, en el cual, la parte cicloalquilo, se encuentra sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} ó di-(alquil C_{1-3})-amino, en donde, ambos átomos de nitrógeno, se encuentran separados, el uno con respecto al otro, mediante por lo menos dos átomos de carbono

un grupo cicloalquilamino C_{3-7}, en el cual, la parte cicloalquilo, se encuentra sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3} ó di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, _{3} ó por un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,

un grupo N-(cicloalquil C_{3-7})-N-(alquil C_{1-3})-amino, en el cual, la parte cicloalquilo, se encuentra sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, ó di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},

un grupo cicloalquil C_{3-7}-alquil C_{1-2}-amino, en el cual, la parte cicloalquilo, se encuentra sustituida por un grupo amino, alquilamino C_{1-3} ó di-(alquil C_{1-3})-amino,

un grupo N-(cicloalquil C_{3-7}-alquil C_{1-2})-N-(alquil C_{1-2})-amino, en el cual, la parte cicloalquilo, se encuentra sustituida por un grupo amino,

un grupo cicloalquil C_{3-7}-alquil C_{1-2}-amino, en el cual, la parte cicloalquilo, se encuentra sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3} ó di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},

un grupo N-(cicloalquil C_{3-7}-alquil C_{1-2})-N-(alquil C_{1-2})-amino, en el cual, la parte cicloalquilo, se encuentra sustituida por un grupo amino-alquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-3}-alquilo C_{1-3} ó di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3},

un grupo R^{19}-alquilamino C_{2-4}, en el cual, R^{19} se encuentra separada, mediante por lo menos dos átomos de carbono, del átomo de la parte de alquilamino C_{1-3} y

R^{19}, representan un grupo amino-alquilamino C_{1-3} ó di-(alquil C_{1-3})-amino,

un grupo R^{19}-alquilamino C_{2-4}, en el cual, el átomo de nitrógeno de la parte alquilamino C_{2-4}, se encuentra sustituida por un grupo alquilo C_{1-3} y, R^{19}, se encuentra separada mediante por lo menos dos átomos de carbono, del átomo se carbono de la parte alquilamino C_{2-4}, en donde, R^{19}, se define de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

\global\parskip0.880000\baselineskip

un grupo amino, sustituido por el resto R^{20}, en el cual,

R^{20}, representa un grupo azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilmetilo, azetidin-3-ilmetilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo ó piperidin-4-ilmetilo, en donde, los restos o residuos mencionados para R^{20}, pueden encontrarse respectivamente sustituidos por uno o por dos grupos alquilo C_{1-3},

un grupo amino sustituido por el resto R^{20} y un grupo alquilo C_{1-3}, en donde R^{20}, se define de la misma forma que se ha mencionado anteriormente, arriba, en donde, los restos o residuos mencionados para R^{20}, pueden encontrarse respectivamente sustituidos por uno o por dos grupos alquilo C_{1-3},

un grupo R^{19}-alquilo C_{3-4}, en donde, la parte alquilo C_{3-4}, es de cadena lineal, y puede encontrarse adicionalmente sustituida por uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, en donde, R^{19}, se define de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba,

un grupo 3-amino-2-oxo-piperidin-5-ilo ó 3-amino-2-oxo-1-metil-piperidin-5-ilo,

un grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexahidroazepin-3-ilo ó hexahidroazepin-4-ilo, el cual se encuentra sustituido, en la posición 1, por un grupo alquilamino C_{1-3} ó di-(alquil C_{1-3})-amino,

o un grupo azetidin-2-il-alquilo C_{1-2}, azetidin-3-ilmetil-alquilo C_{1-2}, pirrolidin-2-il-alquilo C_{1-2}, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-3-il-alquilo C_{1-2}, piperidin-2-il-alquilo C_{1-2}, piperidin-3-ilo, piperidin-3-il-alquilo C_{1-2}, piperidin-4-ilo, ó piperidin-4-il-alquilo C_{1-2}, en donde, los grupos mencionados ante4riormente, arriba, pueden encontrarse respectivamente sustituidos por uno o por dos grupos alquilo C_{1-3},

a cuyo efecto, bajo la denominación de los grupos arilo, mencionados en la definición de los restos anteriormente citados, arriba, se entenderán grupos fenilo ó naftilo, los cuales, de una forma independiente los unos con respecto a los otros, pueden encontrarse monosustituidos o disustituidos por R_{h}, en donde, los sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes y, R_{h}, representa un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo, un grupo trifluorometilo, ciano, nitro, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metil-sulfonilo, acetilamino, metilsulfonilo, alquilo C_{1-3}, ciclopropilo, etenilo, etinilo, hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, difluorometoxi, ó trifluorometoxi,

bajo la denominación de los grupos heteroarilo, mencionados en la definición de los restos anteriormente citados, arriba, se entenderá un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, ó isoquinolinilo,

o bien se entenderá un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo ó piridilo, en el cual, uno o dos grupos metino, se encuentran sustituidos por nitrógeno,

o bien se entenderá un grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofeno, quinolinilo ó isoquinolinilo, en el cual, uno o dos grupos metino, se encuentran sustituidos por nitrógeno,

o bien se entenderá un grupo 1,2-dihidro-2-oxo-piridinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-piridinilo, 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-3,6-dioxo-piridazinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirimidinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirimidinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-pirazinilo, 2,3-dihidro-2-oxo-indolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-benzoxazolilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-quinolinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-cinnolinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinazolinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-quinazolinilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-quinoxalinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-ftala-zinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-ftalazinilo, cromanilo, cumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo, ó 3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzo[1,4]-oxazinilo,

en donde, los grupos heteroarilo anteriormente mencionados, arriba, pueden encontrarse sustituidos por R^{10} a R^{14}, en donde, R^{10} a R^{14}, se definen de la misma forma que se ha definido anteriormente arriba,

en donde, siempre y cuando no se mencione nada más, los anteriormente mencionados grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, pueden ser de cadena lineal o ramificados,

así como los derivados N-oxidados o metalizados o etilados, en el átomo de nitrógeno del anillo, en la posición 3 ó en la posición 9 del esqueleto de la hipoxantina,

así como los derivados, en los cuales, el grupo 6-oxo del esqueleto de la hipoxantina, se encuentra sustituido por un grupo tioxo,

con la medida de que, los compuestos

\vskip1.000000\baselineskip

8-(piperidin-4-ilmetil)-7-(4-fluorobencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona y

8-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-7-(4-fluorobencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

\global\parskip1.000000\baselineskip

se encuentren excluidos,

sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos que contienen un grupo disociable (desdoblable) in vivo, son profármacos de los correspondientes compuestos, mediante los cuales, este grupo disociable in vivo, se encuentra disociado.

Los citados grupos carboxi, mencionados en la definición arriba descrita de los mencionados restos, pueden sustituirse por un grupo transformable in vivo, en un grupo carboxilo, ó mediante un grupo cargado en negativo bajo condiciones fisiológicas,

por lo demás, los grupos amino e imino, mencionados en la definición de los anteriormente citados restos o residuos, pueden sustituirse por un resto transformable in vivo. Grupos de este tipo, se describen, por ejemplo, en la publicación de patente internacional WO 98 / 46 576 y por parte de N.M. Nielsen et al., en International Journal of Pharmaceutics, 39, 75 - 85 (1987).

Mediante un grupo transformable, in vivo, en un grupo carboxi, se entenderá, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con un alcohol, en el cual, la parte alcohólica es, de una forma preferible, un alcanol C_{1-6}, un fenil-alcanol C_{1-3}, un cicloalcanol C_{3-9}, en donde, un cicloalcanol C_{5-8}, puede encontrarse adicionalmente sustituido mediante uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un cicloalcanol C_{5-8}, en donde, un grupo metileno, se encuentra sustituido, en la en la posición 3 ó 4, mediante un átomo de oxígeno ó mediante un grupo imino, eventualmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{1-3}, fenil-alquiloxi C_{1-3}-carbonilo ó fenol-alcanoílo C_{2-6} y, la parte cicloalcanol, puede encontrarse adicionalmente sustituida mediante uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un grupo cicloalquenol C_{4-7}, un grupo alquenol C_{3-5}, un grupo fenil-alquenol C_{3-5}, un grupo alquinol C_{3-5}, ó un grupo fenil-alquinol C_{3-5}, con la condición de que, no acontezca ningún enlace, en el átomo de oxígeno, de un átomo de carbono, el cual porte un doble o un triple enlace, un cicloalquil C_{3-8}-alcanol C_{1-3}, un bicicloalcanol con, en total, de 8 a 10 átomos de carbono, el cual, en la parte biciclo, puede encontrarse adicionalmente sustituido mediante uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, un dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranol, o un alcohol de la fórmula

R_{p}-CO-O-(R_{q}CR_{r})-OH

en la cual,

R_{p}, representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, alquiloxi C_{1-8}, cicloalquiloxi C_{5-7}, fenilo, ó fenilo-C_{1-3},

R_{q}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} ó fenilo, y

R_{r}, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},

mediante un grupo negativamente cargado en condiciones fisiológicas, se entenderá un grupo como el tetrazol-5-ilo, fenilcarbonilaminocarbonilo, trifluorometil-carbonilamino-carbonilo, alquilsulfonilamino C_{1-6}, fenil-sulfonilamino, bencilsulfonilamino, trifluorometil-sulfonilamino, alquil-sulfonilaminocarbonilo C_{1-6}, fenilsulfonilaminocarbonilo, bencilsulfonilaminocarbonilo, ó perfluoro-alquilsulfonilamino-carbonilo C_{1-6},

y mediante un resto disociable, in vivo, a partir de un grupo imino o amino, se entenderá, por ejemplo, un grupo hidroxi, un grupo acilo, como un grupo fenilcarbonilo opcionalmente monosustituido o disustituido mediante átomos de flúor, de cloro, de bromo o de yodo, o mediante grupos alquilo C_{1-3} ó alquiloxi C_{1-3}, en donde, los sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes, un grupo piridinoilo, ó un grupo alcanoilo C_{1-16}, como los grupos formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo, ó hexanoilo, un grupo 3,3,3-tricloropropionilo ó aliloxicarbonilo, un grupo alquiloxi C_{1-16}-carbonilo ó alquilcarboniloxi C_{1-16}, en los cuales, los átomos de hidrógeno, pueden encontrarse totalmente o parcialmente sustituidos por átomos de flúor ó cloro, como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, tert.-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo, hexadeciloxi-carbonilo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, 2,2,2-tricloroetilcarboniloxi, propilcarboniloxi, isopropil-carboniloxi, butilcarboniloxi, tert.-butilcarboniloxi, pentilcarboniloxi, hexilcarboniloxi, octilcarboniloxi, nonilcarboniloxi, decilcarboniloxi, undecilcarboniloxi, dodecilcarboniloxi ó hexadecilcarboniloxi, un grupo fenil-alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, como un grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo ó fenilpropoxicarbonilo, un grupo 3-amino-propionilo, en el cual, el grupo amino, se monosustituido o disustituido mediante un grupo alquilo C_{1-6} ó cicloalquilo C_{3-7} y, los sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes, un grupo alquilsufonilo C_{1-3}-alquiloxi C_{2-4}-carbonilo, alquiloxi C_{1-3}-alquiloxi C_{2-4}-alquiloxicarbonilo C_{2-4}, R_{p}-CO-O-(R_{q}CR_{r})-O-CO-, alquil C_{1-6}-CO-NH-(R_{s}CR_{t})-O-CO-, ó alquil C_{1-6}-CO-O-(R_{s}CR_{t})-(R_{s}CR_{t})-O-CO-, en los cuales, R_{p} a R_{r}, se definen de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba,

R_{s} y R_{t}, las cuales pueden ser iguales o diferentes, representan átomos de hidrógeno ó grupos alquilo C_{1-3}.

Por lo demás, las partes alquilo y alquiloxi saturadas mencionadas en las definiciones anteriormente facilitadas arriba, y en las definiciones que se facilitan abajo, a continuación, las cuales contienen más de 2 átomos de carbono, incluyen, si no se menciona nada distinto, también a sus isómeros ramificados como, por ejemplo, los grupos isopropilo, tert.-butilo, isobutilo, etc.

\vskip1.000000\baselineskip

Un subgrupo particularmente digno de mencionar, se refiere a aquellos compuestos de la fórmula general I, en la cual, R^{1}, R^{2} y R^{3}, se definen de la forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

R^{4} significa un grupo pirrolidin-1-ilo, el cual se encuentra sustituido, en la posición 3, mediante un grupo amino,

un grupo piperidin-1-ilo, el cual se encuentra sustituido, en la posición 3, mediante un grupo amino,

un grupo piperidin-3-ilo ó piperidin-4-ilo,

un grupo hexahidroazepin-1-ilo, el cual se encuentra sustituido, en la posición 3 ó en la posición 4, mediante un grupo amino,

un grupo piperazin-1-ilo ó [1,4]diazepan-1-ilo,

un grupo (2-aminociclohexil)amino,

un grupo ciclohexilo, el cual se encuentra sustituido, en la posición 3, mediante un grupo amino,

o un grupo N-(2-aminoetil)-metilamino ó N-(2-aminoetil)-etilamino,

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos preferidos de la anterior fórmula I, son aquéllos en donde,

R^{1}, es un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo C_{1-6},

un grupo alquenilo C_{3-6},

un grupo alquinilo C_{3-4},

un grupo cicloalquilmetilo C_{3-6},

un grupo fenil-alquilo C_{1-6}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por R^{10} y R^{11}, en donde,

R^{10}, significa un átomo de hidrógeno, un átomo de de flúor, de cloro, de bromo ó de yodo,

un grupo metilo ó trifluorometilo,

un grupo ciano, aminocarbonilo, dimetilamino-carbonilo, ó metilsulfonilcarbonilo,

un grupo amino, acetilamino ó metilsufonilamino,

un grupo hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, carboximetoxi, metoxicarbonilmetoxi, etiloxicarbonilmetoxi, aminocarbonilmetoxi, metilamino-carbonilmetoxi, etilaminocarbonilmetoxi ó dimetilamino-carbonilmetoxi, y

R^{11}, significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro,

o un grupo metilo ó metoxi,

un grupo naftilmetilo, en el cual, la parte naftilo, se encuentra sustituida por R^{10} y R^{11}, en donde, R^{10} y R^{11}, se definen de la forma anteriormente mencionada, arriba,

un grupo heteroarilmetilo, en donde, bajo la denominación

heteroarilo, se entenderá un grupo furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo ó quinazolinilo y, los grupos heteroarilo anteriormente mencionados, arriba, se encuentran sustituidos por R^{10} y R^{11}, en donde, R^{10} y R^{11}, se definen de la forma anteriormente mencionada, arriba,

un grupo fenilcarbonilmetilo, en donde, la parte fenilo, se encuentra sustituida por R^{10} y R^{11}, y en donde, R^{10} y R^{11}, se definen de la forma anteriormente mencionada, arriba,

un grupo furanilcarbonilmetilo, tienilcarbonilmetilo, ó piridilcarbonilmetilo,

ó un grupo 2-oxo-propilo ó ciclohexilcarbonilmetilo,

R^{2}, es un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo C_{1-6},

un grupo alquenilo C_{3-6},

un grupo alquinilo C_{3-4},

un grupo cicloalquilo C_{3-6} ó cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3},

un grupo fenilo, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por R^{10} y R^{11}, en donde, R^{10} y R^{11}, se definen de la forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo fenil-alquilo C_{1-3}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por R^{10} y R^{11}, en donde, R^{10} y R^{11}, se definen de la forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo fenil-alquilo C_{2-3}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por R^{10} y R^{11}, en donde, R^{10} y R^{11}, se definen de la forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo fenilcarbonilmetilo, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por R^{10} y R^{11}, en donde, R^{10} y R^{11}, se definen de la forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo furanilo, tienilo, ó piridilo,

un grupo furanil-alquilo C_{1-3}, tienil-alquilo C_{1-3}, ó piridil-alquilo C_{1-3},

un grupo ciano,

un grupo amino, alquilamino C_{1-4} ó di(alquil C_{1-4})-amino,

un grupo amino sustituido por los restos R^{15} y R^{16}, en el cual,

R^{15}, significa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo ó etilo, y,

R^{16}, significa un grupo alquilo C_{1-4}, el cual se encuentra sustituido por ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etiloxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilamino-carbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, ó morfolin-4-ilcarbonilo,

un grupo amino sustituido por los restos R^{16} y R^{17}, en los cuales,

R^{15}, se define de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba,

R^{17}, significa un grupo alquilo C_{2-4}, de cadena lineal, el cual se encuentra respectivamente sustituido en la posición terminal, por un grupo amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, etiloxicarbonilamino, fenil-carbonilamino, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, hidroxi, metoxi, feniloxi, metilsulfanilo, ó fenilsulfanilo,

un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, ó 4-metil-piperazin-1-ilo,

un grupo cicloalquilamino C_{3-6} ó cicloalquil C_{3-6}-alquilamino C_{1-3},

un grupo fenilamino,

un grupo fenil-alquilamino C_{1-3}, en el cual, la parte fenilo, se encuentra sustituida por R^{10} y R^{11}, en donde, R^{10} y R^{11}, se definen de la forma que se ha mencionado anteriormente, arriba,

un grupo naftilmetilamino,

un grupo heteroaril-alquilamino C_{1-2}, en el cual, el concepto de heteroarilo, se define de la forma que se ha mencionado anteriormente, arriba, ó

un grupo metilsulfanilo, bencilsulfanilo ó (2-feniletil)sulfanilo,

R^{3}, significa un grupo alquenilo C_{4-6},

un grupo alquenilo C_{3-4}, el cual se encuentra sustituido por un átomo de flúor, de cloro o de bromo, o por un grupo trifluorometilo,

un grupo 2-butin-1-ilo, ó

un grupo metilo, sustituido mediante el grupo R_{c}, en donde,

R_{c}, significa un grupo 1-ciclopenten-1-ilo ó 1-ciclohexen-1-ilo,

un grupo fenilo sustituido por un grupo metilo, trifluorometilo, ciano, metoxi, difluorometoxi ó trifluorometoxi, eventualmente sustituido por un átomo de flúor, de cloro, de bromo ó de yodo,

un grupo fenilo, el cual se encuentra sustituido por dos átomos de flúor,

un grupo naftilo, ó

un grupo furanilo, tienilo ó piridilo,

y

R^{4}, significa un grupo piperidin-1-ilo, el cual se encuentra sustituido, en la posición 3 ó en la posición 4, mediante un grupo amino,

un grupo (2-aminociclohexil)-amino,

un grupo ciclohexilo, el cual se encuentra sustituido, en la posición 3, mediante un grupo amino, o

un grupo N-(2-aminoetil)-metilamino ó un grupo N-(2-aminoetil)-etilamino,

en donde, siempre y cuando no se mencione de otro modo, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, pueden ser de cadena lineal o ramificados,

sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas y sus sales.

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Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula general I, aquéllos en los cuales,

R^{1}, significa un átomo de hidrógeno,

un grupo metilo, bencilo ó 2-feniletilo,

un grupo naftilmetilo ó metoxinaftilmetilo ó

un grupo fenilcarbonilmetilo,

R^{2}, significa un átomo de hidrógeno,

un grupo metilo, ó 2-feniletilo,

un grupo fenilcarbonilmetilo,

un grupo ciano,

un grupo amino, metilamino, dimetilamino, isopropil-amino, ciclohexilamino ó (ciclohexilmetil)amino,

un grupo bencilamino, fluorobencilamino, ó (2-feniletil)amino, ó

un grupo piperidin-1-ilo,

R^{3}, significa un grupo bencilo ó 3-metil-but-2-en-1-ilo,

y

R^{4}, significa un grupo (3-amino-piperidin-1-ilo),

sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas y sus sales,

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prefiriéndose de una forma particular, no obstante, los compuestos

(1) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-bencilamino-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(2) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-(4-fluor-bencilamino)-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(3) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(4) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-isopropil-amino-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(5) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-metilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(6) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-ciclohexil-amino-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(7) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-[(ciclohexil-metil)amino]-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(8) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(piperidin-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(9) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-dimetilamino-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(10) 2-amino-8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(11) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3-metil-but-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(12) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(13) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-1-metil-7-(3-metil-but-2-en-1-il)-2-(2-fenil-etil)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(14) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(15) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(16) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-metil-7-(3-metil-but-2-en-1-il)-1-[(naftalin-1-il)-metil]-1,7-dihidro-purin-6-ona,

(17) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-(3-metil-but-2-en-1-il)-1-[(naftalin-1-il)-metil]-1,7-dihidro-purin-6-ona, y

(18) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-(3-metil-but-2-en-1-il)-1-[(4-metoxi-naftalin-1-il)-metil]-1,7-dihidro-purin-6-ona,

así como sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas y sus sales.

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Los compuestos de la fórmula general I, se pueden fabricar mediante la desprotección de un compuesto de la fórmula general

2

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en donde, R^{1}, R^{2} y R^{3}, se definen de la forma que se ha mencionado al principio, y

R^{4'}, significa un grupo de acceso para los mencionados grupos R^{4}, los cuales contienen un grupo imino, amino ó alquilamino, en donde, los grupos imino, amino o, respectivamente, alquilamino, se encuentran sustituidos por un grupo de protección, eventualmente, seguido de una alquilación posterior de los grupos imino, amino ó alquilo C_{1-3}.

La liberación de un grupo amino, a partir de un etapa previa protegida, es una reacción standard en la química orgánica sintética. Como grupos de protección, entran en consideración una gran cantidad de grupos. Una revisión de la química de los grupos de protección, es la que se encuentra en Teodora W. Greene y Meter G. M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, - Grupos protectores en la síntesis orgánica -, Segunda edición, 1991, Ediciones John Wiley and Sons, así como en Philip J. Kocienski, Protective Groups, - Grupos de protección, Geoorge Thieme Editores, 1994.

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Como ejemplos, para grupos de protección, cítense los siguientes:

el grupo tert.-butoxicarbonilo, el cual se puede disociar mediante un tratamiento con un ácido, como por ejemplo, el ácido trifluoroacético ó el ácido clorhídrico, en presencia de un disolvente como, por ejemplo, cloruro de metileno, éster acético, ó dioxano, a unas temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0ºC y la temperatura de punto de ebullición del disolvente empleado,

el grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, el cual se puede disociar (desdoblar) mediante un tratamiento con metales, como por ejemplo, cinc ó cadmio, en un disolvente como el éster acético, o una mezcla a base de tetrahidrofurano y un ácido acuoso débil, a unas temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0ºC y la temperatura de punto de ebullición del disolvente empleado y,

el grupo carbobenciloxicarbonilo, el cual se puede disociar, por ejemplo, mediante hidrólisis, en presencia de un catalizador de metal noble, como por ejemplo, paladio - carbono, y un disolvente, como por ejemplo, alcoholes, éster acético, dioxano, tetrahidrofurano o mezclas de estos disolventes a unas temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0ºC y la temperatura de punto de ebullición del disolvente, mediante tratamiento con tribromuro de boro en cloruro de metileno, a una temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre -20ºC y la temperatura ambiente, o mediante tratamiento con cloruro de aluminio / anisol, a unas temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0ºC y la temperatura ambiente.

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La eventual introducción posterior de un resto alquilo C_{1-3}, puede acontecer mediante alquilacion ó alquilación reductora.

La alquilación posterior, puede realizarse, eventualmente, en un disolvente o en una mezcla de disolventes, como el cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno / tetrahidrofurano ó dioxano, con un agente de alquilación, como un halogenuro ó éster del ácido sulfónico apropiados, como por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro de etilo, sulfato de dimetilo, ó en presencia de una base inorgánica, de una forma conveniente, a unas temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0 y 150ºC, de una forma preferible, a unas temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0 y 100ºC.

La alquilación reductora posterior, se realiza en un compuesto carbonilo apropiado, como el formaldehído, acetaldehído, propionaldehído, acetona, en presencia de un hidruro metálico complejo, como el borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de triacetoxi ó cianoborohidruro de sodio, a un valor pH de 6 - 7, y a la temperatura ambiente, o en presencia de un catalizador de hidrogenación, como por ejemplo, hidrógeno en presencia de paladio /
carbono, a una presión de hidrógeno comprendida dentro de unos márgenes que van de 1 a 5 bar. La metilación, puede también realizarse en presencia de ácido fórmico, como agente de reducción, a temperaturas elevadas, como por ejemplo, a una temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 60 y 120ºC.

Los compuestos de la fórmula general I, pueden disociarse en sus enantiómeros y/o diastómeros. Así, de esta forma, pueden disociarse mezclas cis / trans, en sus isómeros cis y trans, y compuestos con por lo menos un átomo de carbono activo, en sus enantiómeros.

Así, de este modo, las mezcla cis / trans obtenidas, pueden disociarse mediante cromatografía, en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, los cuales se presentan en racematos, en sus antípodos ópticos, según procedimientos en sí mismo conocidos (véase, a dicho efecto, Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemie", - Tópicos en la estereoquímica -, volumen 5, Wiley Interscience, 1971), y los compuestos de la fórmula general I, con por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos, debido a sus diferencias físico-químicas, según procedimientos en sí mismos conocidos, como por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastómeros, los cuales, en caso de que éstos se obtengan en forma racémica, a continuación tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, pueden separarse en sus enantiómeros.

La separación de enantiómeros, acontece, de una forma conveniente, mediante la separación de columna, en fases quirales, o mediante recristalización en un disolvente ópticamente activo, o mediante la reacción con una substancia ópticamente activa formada con las sales o derivados de compuestos racémicos, como por ejemplo, ésteres o amidas, siendo dichas substancias de una forma particular, ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y la separación de las mezclas de sales o derivados diastoméricos obtenidos, como por ejemplo, debido a las diferentes solubilidades, a cuyo efecto, a partir de las sales o derivados diastoméricos obtenidos se pueden liberar los antípodos, mediante la acción de un medio o agente apropiado. Son ácidos ópticamente activos usuales, especiales, por ejemplo, las formas D y L del ácido tartárico o del ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartático, ácido málico, ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico, ó ácido químico. Como alcohol ópticamente activo, entran en consideración, por ejemplo, el (+)- ó (-)- mentol, y resto ópticamente activo, en amidas, por ejemplo, el (+)- ó (-)-mentiloxicarbonilo.

Por lo demás, los compuestos de la fórmula general I, se pueden transformar en sus sales, de una forma particular, para las aplicaciones farmacéuticas, en sus sales fisiológicamente compatibles, con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Como ácidos, entran aquí en consideración, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ó ácido maléico.

Adicionalmente, además, los nuevos compuestos de la fórmula general I de esta forma obtenidos, se pueden transformar a continuación, en caso deseado, en sus sales, en el caso en que éstos contengan un grupo carboxi, con bases orgánicas o inorgánicas, pudiéndose transformar, de una forma particular, para una aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases, entran aquí en consideración, por ejemplo, el hidróxido sódico, hidróxido potásico, arginina, cicloexilamina, etanolamina, dietanol-amina y trietanolamina.

Los compuestos de partida de la fórmula general II, pueden fabricarse según procedimientos generales conocidos, y según los procedimientos descritos en los ejemplos I a XIV, facilitados en los ejemplos.

Así, de este modo, los compuestos de la fórmula general II, en los cuales, R^{1}, R^{3} y R^{4'} se definen de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba y, R^{2}, significa un átomo de hidrógeno, pueden fabricarse, a título de ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula

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con un formimido-alquiléster C_{1-3}, eventualmente, seguido por una alquilación en N-1, con un agente de alquilación apropiado.

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Los compuestos de la fórmula general II, en los cuales, R^{1}, R^{3} y R^{4'} se definen de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba y, R^{2}, significa un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo ó un grupo sulfanilo, pueden obtenerse, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula general III, con un isotiocianato apropiado y, a continuación, la ciclación a compuestos de la fórmula general

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seguido por una alquilación del átomo de azufre.

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En el caso en que se aplique un acilo-senevol, como por ejemplo, isocianato de etoxicarbonilo, se obtienen, en primer lugar, compuestos de la fórmula general IV, en los cuales, R^{1}, representa un átomo de hidrógeno, los cuales se pueden transformar, mediante una alquilación subsiguiente en el átomo de azufre y en N-1, en los compuestos deseados.

Los compuestos de la fórmula general II, en los cuales, R^{1}, R^{3} y R^{4'} se definen de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba y, R^{2}, significa un grupo alquilsulfanilo, pueden oxidarse a compuestos de la fórmula II', en la cual, R^{2}, representa un grupo alquilsulfinilo ó un grupo alquilsulfonilo.

Los compuestos de la fórmula general II', mencionados anteriormente, arriba, representan materiales de partida para la fabricación de los siguientes compuestos de la fórmula II.

La reacción con alcoholes y fenoles, proporciona compuestos, en los cuales, el resto R^{2}, se encuentra unido con el sistema de purina, a través de un átomo de oxígeno,

La reacción con tioles y tiofenoles, conduce a compuestos, en los cuales, el resto R^{2}, se encuentra unido con el sistema de purina, a través de un átomo de azufre,

La reacción con aminas, conduce a compuestos, en los cuales, el resto R^{2}, se encuentra unido con el sistema de purina, a través de un átomo de nitrógeno, y

La reacción con compuestos organometálicos, como por ejemplo, reactivos de Grinard, compuestos de alquil-litio o de aril-litio, ó la reacción con compuestos de CH-azida, como por ejemplo, ésteres, nitrilos y cetonas, conduce a compuestos, en los cuales, el resto R^{2}, se encuentra unido con el sistema de purina, a través de un átomo de carbono.

Un procedimiento adicional, para la obtención de compuestos de la fórmula general II, consiste, por ejemplo, en la transformación de compuestos de la fórmula general

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en los cuales, R^{1}, R^{2} y R^{3} se definen de la misma forma que se ha definido anteriormente, en compuestos de la fórmula general II.

A título de ejemplo, la transformación de compuestos de la fórmula general V, en compuestos de la fórmula general II, en los cuales, el resto R^{4'}, se encuentra unido al sistema de purina, a través de un átomo de nitrógeno, acontece mediante la reacción con un ortoéster del ácido fórmico, la subsiguiente brotación de la purina de esta forma obtenida en C-8 y, a continuación, la reacción con una amina apropiada.

A título de ejemplo, la transformación de compuestos de la fórmula general V, en compuestos de la fórmula general II, en los cuales, el resto R^{4'}, se encuentra unido al átomo C-8 de la purina, a través de un átomo de C, acontece mediante la reacción con un derivado reactivo de un ácido orgánico R^{4'}-COOH, en donde, R^{4'}, se define de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba, y una subsiguiente ciclación.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, al principio, los compuestos de la fórmula general IV en concordancia con la presente invención, y sus sales fisiológicamente compatibles, presentan unas valiosas propiedades farmacológicas, de una forma particular, una acción inhibitoria sobre la enzima DPP-IV.

La capacidad de las substancias y de sus correspondientes sales, en cuanto a inhibir la actividad DPP-IV, puede indicarse en una estructura o construcción de ensayo, procediendo a utilizar un extracto de la línea celular del carcinoma de colon humano Caco-2-, como fuente de DPP IV. La diferenciación de las células, con objeto de inducir la expresión de DPP-IC, se realizó según la descripción de Reiher et al., en un artículo que tenía el título de "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", - Expresión incrementada de la línea celular intestinal Caco-2 -, aparecido en Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, páginas 5557 - 5761 (1993). El extracto de células, se obtuvo a partir de células solubilizadas en un tampón (10 mM Tris HCl, 0,15 M NaCl, 0,04 t.i.u. aprotina, 0,5% nonidet-P-40, pH 8,0), mediante centrifugación a 35.000 g, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 4ºC (para la eliminación de los residuos de células).

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El ensayo de DPP-IV, se realizó de la siguiente forma:

Se procedió a colocar 50 \mul de solución de la substancia (AFC; AFC es amido-4-trifluorometilcumarina), concentración final 100 \muM, en placas negras de microtitulación. Se procedió a añadir, mediante pipeta, 20 \mul de tampón de ensayo (concentración final 50 mM, Tris HCl, pH 7,8, 50 mM NaCl, 1% DMSO). La reacción, se inició mediante la adición de 30 \mul de proteína de Caco-2, solubilizada (concentración final 0,14 \mug por hoyo). Las substancias de ensayo a comprobar, se añadieron, de una forma típica, pre-diluidas en 20 \mul, con lo cual, el volumen del tampón de ensayo, se redujo entonces, correspondientemente en concordancia. La reacción, se realizó a la temperatura ambiente y, la incubación, ascendió a un transcurso de tiempo de 60 minutos. A continuación, se procedió a medir la fluorescencia, en un contador de multimarcaje, del tipo Victor 1420 Multilabel Counter, a cuyo efecto, la longitud de onda de excitación, ascendía a un valor de 405 nm y, la longitud de onda de emisión, era de un valor de 530 nm. Se obtuvieron valores en blanco (correspondientes a un 0% de actividad), en preparaciones sin proteína de Caco-2 (volumen sustituido mediante tampón de ensayo), y se obtuvieron valores de control (correspondientes a un 100% de actividad) en preparaciones sin adición de substancia. La intensidad del efecto (acción) de las respectivas substancias de ensayo, expresada como valor IC_{50}, se calcularon a partir de las curvas dosis - efecto, las cuales consisten en respectivamente 11 puntos de medición.

Los resultados obtenidos, se recopilan en la tabla que se facilita a continuación:

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Los compuestos fabricados en concordancia con la presente invención, se toleran bien, puesto que, por ejemplo, a dosis de administración oral correspondientes a 30 mg/kg del compuesto del ejemplo 1, a ratas, no se pudieron observar efectos secundarios tóxicos o cambios en el comportamiento de los animales.

En cuanto a lo referente a la capacidad de inhibir la actividad DPP-IV, los compuestos de fórmula general I, en concordancia con la presente invención, y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, son apropiadas para influir sobre todos aquéllos estados o enfermedades, los cuales pueden influenciarse mediante una inhibición de la actividad DPP-IV. Es de esperar, por lo tanto, el hecho de que los compuestos de la presente invención, sean apropiados para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados como la diabetes mellitus del tipo 1 y 2, las complicaciones diabéticas (como por ejemplo, la retinopatía, la nefropatía o las neuropatías), acidosis diabética o cetosis, hipoglicemia reactiva, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipemias, diferentes génesis, artritis, arterosclerosis y enfermedades emparentadas, obesidad, transplante de aloinjerto, y osteoporosis provocada por calcitonina. Adicionalmente, además, estas substancias, son apropiadas para impedir la degeneración de células B, como por ejemplo, la apoptosis o la necrosis de la células B pancreáticas. Las substancias, son adicionalmente apropiadas para mejorar o para regenerar la funcionalidad de las células pancreáticas y, junto a ello, para aumentar el número y el tamaño de células B pancreáticas. Adicionalmente, además, y basado en el rol interpretativo de los péptidos semejantes al glucagón, como por ejemplo, los GLP-1 y GLP-2, y su vinculación con inhibición de la DPPIV, se espera que, los compuestos de la presente invención, sean apropiados, para obtener, entre otros, un efecto sedante o anti-ansiedad y, además, influir de una forma favorable sobre los estados catabólicos después de operaciones o sobre las respuestas hormonales al estrés, o poder reducir la mortalidad y la morbididad después de un infarto de miocardio. Adicionalmente, además, éstos son apropiados para el tratamiento de todos los estados, los cuales se encuentran presentes en conexión con los efectos anteriormente mencionados arriba, y que se fomentan con los GLP-1 ó GLP-2. Los compuestos en concordancia con la presente invención, son también de aplicación como diuréticos o antihipertensivos, y son apropiados para la prevención y el tratamiento de fallos renales agudos. Además, los compuestos en concordancia con la presente invención, son aplicables para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias. Igualmente, también, éstos son apropiados para la prevención y para la terapia de enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, como por ejemplo, el síndrome del intestino irritado (BS), la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, así como también, la pancreatitis. Por lo demás, se espera que, éstos, puedan emplearse en todas las clases de lesiones o afecciones en tracto gastrointestinal, así como también, por ejemplo, en colitis y enteritis. Adicionalmente, además, se espera que, los inhibidores de DPP-IV, y así, con ello, también los compuestos en concordancia con la presente invención, puedan ser utilizados para el tratamiento de la infecundidad o para la mejora de la fecundidad, en personas o en organismos de animales mamíferos, de una forma particular, en el caso en que la infecundidad, se encuentre presente en combinación con una resistencia a la insulina o con el síndrome de los ovarios poliquísticos. Por otro lado, estas substancias, son adecuadas para influir en la motilidad del esperma, y son por lo tanto utilizables, como contraceptivos a ser empleados por parte del hombre. Por lo demás, las substancias, son apropiadas, para influir, de una forma conveniente, sobre los estados de carencia de la hormona del crecimiento, que van acompañados con una talla más pequeña, así como también pueden emplearse en todas las indicaciones, de una forma conveniente, en las cuales puedan utilizarse hormonas del crecimiento. Los compuestos en concordancia con la presente invención, debido a su efecto inhibidor contra la DPP-IV, son también apropiados para el tratamiento de diferentes enfermedades autoinmunes, como por ejemplo, la artritis reumatoidea, la esclerosis múltiple, tiroiditis y la enfermedad de Basedow, etc. Adicionalmente, además, éstas pueden emplearse en el caso de enfermedades víricas, como por ejemplo, las infecciones por HIV, para la estimulación de la formación de sangre, en hiperplasia benigna de próstata, en la gingivitis, así como para el tratamiento de defectos neurológicos y enfermedades neurovegetativas, como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos descritos, son también de aplicación para la terapia de tumores, de una forma particular, para la transformación de la invasión de los tumores, como también, para la metástasis, siendo ejemplos de ello, la utilización en linfomas de células T, leucemia linfoblástica aguda, carcinomas de las tiroides basados en células, carcinomas de células basales o carcinomas de pecho. Son indicaciones adicionales, la apoplejía cerebral, las isquemias de diversas génesis, la enfermedad de Parkinson, y las migrañas. Adicionalmente, además, son sectores de indicación adicionales, las hiperqueratosis foliculares y epidérmicas, la proliferación de queratinocitos aumentada, la psoriasis, la encefalo-mielitis, la glomerulonefritis, lipodistrofias, así como las enfermedades psicosomáticas, depresivas y neuropsiquiátricas de diversas génesis.

Las composiciones en concordancia con la presente invención, pueden utilizarse, también, en combinación con otras substancias activas. Pertenecen a los agentes terapéuticos apropiados, para una combinación de este tipo, por ejemplo, los antidiabéticos, como por ejemplo, la metformina, las sulfonil-ureas (por ejemplo, glibengamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinidas, repaglinidas, tiazolidindionas (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), PPAR-gamma-agonistas (por ejemplo, GI 262570) y PPAR-gamma-antagonistas, PPAR-gamma / alfa-moduladores (por ejemplo, KRP 297), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa), otros inhibidores de DPP-IV, alfa2-antagonistas, insulina, y análogos de la insulina, análogos de GLP-1 y análogos de GLP-1 (por ejemplo, exendina-4) o amilina. Junto a ello, además, inhibidores de la proteintirosinfosfatasa 1, substancias que influyen en la producción desregularizada de glucosa en el hígado, como por ejemplo, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o de la fructosa-1,6-bifosfatasa, de la glicogenfosforilasa, antagonistas del glucagon-receptor e inhibidores de la fosfoenolpirovatcarboxi-quinasa, de la glicogensintasa-quinasa, o de la piruvatdeshidroquinasa, reductores de lípidos, como por ejemplo, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (como por ejemplo, simvastatina, atorvastatina), fibratos (como por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, PPAR-alfa-agonistas, PPAR-delta agonistas, inhibidores de ACAT (por ejemplo, Avasimibe), o inhibidores de resorción de colesterol, como por ejemplo, Ezetimibe, substancias de enlace de ácido biliar, como por ejemplo, colestiramina, substancias inhibidoras de transporte del ácido biliar, compuestos incrementantes de HDL, como por ejemplo, inhibidores de CETP ó reguladores de ABC1 ó substancias activas para el tratamiento de la obesidad, como por ejemplo, sibutramina o tetrahidrolipstatina, dexfenfluramina, axoquina, antagonistas del receptor Cannibinoid1, antagonistas del receptor MCH-1, antagonistas de receptores MC4, antagonistas de NPY5 ó NPY2, ó B_{3}-antagonistas, como los SB-418790 ó AD-9677, así como también, agonistas del receptor 5HT2c.

Adicionalmente, además, es apropiada una combinación con medicamentos, para influir en la alta presión de la sangre, como por ejemplo, todos los antagonistas, ó inhibidores de ACE, diuréticos, \beta-bloqueantes, antagonistas de Ca, y otros, o combinaciones de éstos.

La dosificación necesaria para conseguir un efecto adecuado, asciende, de una forma conveniente, por vía intravenosa, de 1 a 100 mg, de una forma preferible, de 1 a 30 mg y, por vía oral, de 1 a 1000 mg, de una forma preferible, de 1 a 100 mg, respectivamente, de 1 a 4 veces por día. A dicho efecto, los compuestos de la fórmula I fabricados en concordancia con la presente invención, eventualmente en combinación con otras substancias activas, pueden incorporarse conjuntamente con una o varias materias portadores o vehículos y/o agentes diluyentes, por ejemplo, con almidón de maíz, azúcar de leche (lactosa), celulosa microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua / etanol, agua / glicerina, agua / sorbitol, agua / polietilenglicol, propilenglicol, cetilestearilalcohol, carboximetilcelulosa o substancias con contenido en grasas, como la grasa endurecida, o sus mezclas apropiadas, preparaciones galénicas usuales, como tabletas, grageas, cápsulas, materias en polvo, suspensiones o supositorios.

Los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustrarán la invención de una forma más detallada:

Fabricación de los compuestos de partida Ejemplo I Éster etílico del ácido 5-amino-3-bencil-2-(3-tert.-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico

Se procede a calentar 50 g (0,199 mol) de N-bencil-N'-ciano-O-fenil-iso-urea y 40,056 g (0,2 mol) de 3-ter.-butiloxicarbonilamino-piperidina, en 50 ml de dimetilformamida (DMF), durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a una temperatura de 80ºC. Después de dejar la mezcla en reposo, durante el transcurso de toda la noche, se añaden 250 mm de éster acético (acetato de etilo), se succiona el precipitado, éste se lava con acetato de etilo y éter, y se seca. A partir de la lejía matriz, se obtiene, después de concentración y tratamiento del residuo con acetato de etilo y éter, producto adicional. Rendimiento productivo total: 48,0 g, (67,5% del valor teórico) de N-bencil-N'-ciano-(3-tert.-butiloxi-carbonilamino)-1-carboxamidina.

Valor R_{f} (factor de retención): 0,56 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 40:1).

Se procede a disolver 10,008 g (28 mmol) de esta substancia, en 15 ml de DMF. Después de la adición de 4,256 g (30,8 mmol) de carbonato potásico, la preparación, se trata, durante un transcurso de tiempo de tres minutos, con ultrasonidos y, a continuación, se añaden 3,416 ml (30,8 mmol) de éter etílico del ácido bromoacético, de un vez y, la preparación, se agita, durante un transcurso de tiempo de 8 horas, a la temperatura ambiente, a cuyo efecto, para un mejor rendimiento de la agitación, después de un transcurso de tiempo de 8 horas, se añadieron 10 ml de DMF. La mezcla de reacción, se mezcla y agita con agua, ésta se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se concentra por evaporación. La resina obtenida, se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo / éter de petróleo = 3:1 a 9 : 1). Se obtienen 5,4 g (43,5% del valor teórico) de N-bencil-N'-ciano-N-etoxicarbonilmetil-(3-tert.-butiloxi-carbonilamino-piperidin)-1-carboxamidina.

Valor R_{f} (factor de retención): 0,7 (gel de sílice, acetato de etilo / éter de petróleo = 4:1).

Se procede a añadir 5,19 g (11,498 mmol) de este compuesto, en porciones, a una solución de 0,785 g (11,536 mmol) de metanolato sódico en 25 ml de etanol. La preparación, se calienta, durante un transcurso de tiempo de 40 minutos, a una temperatura de 60ºC y, a continuación, se mezcla con 50 ml de etanol y 10 ml de agua, y se enfría. Se procede a succionar el precipitado y, éste, se disuelve en cloruro de metileno. Después de proceder al secado y a la evaporación del disolvente, se obtienen 4,8 g (94,1% del valor teórico) del compuesto del epígrafe.

Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, acetato de etilo / éter de petróleo = 4:1).

De una forma análoga al ejemplo I, se obtuvo el siguiente compuesto:

(1) Éster etílico del ácido 5-amino-3-(metil-but-2-enil)-2-(3-tert.-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico

el cual se fabricó a partir de difenil-N-cianocarbonimidato, glicinetiléster (3-tert.-butiloxi-carbonilamino)-piperidina y bromuro de 3-metil-but-2-en-1-ilo.

Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, acetato de etilo / éter de petróleo = 4:1).

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Ejemplo II Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

Se procede a colocar 360 mg (0,812 mmol) de éster etílico del ácido 5-amino-3-bencil-2-(3-tert.-butiloxi-carbonilamino-piperidin-1-il)-3H-imidazol-4-carboxílico y 131,472 (1,2 mmol) de formidato de etilo clorhidrato en 1,3 g de fenol. A continuación, se procede a añadir, por procedimiento de goteo, y bajo régimen de agitación, una solución de 141,667 mg (2 mmol) de etilato sódico en 2 ml de tetrahidrofurano (THF), se procede a evaporar el THF y, la preparación, se mantiene durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a una temperatura de 150ºC. La mezcla de reacción, de color pardo, se purifica mediante una columna de gel de sílice. Se obtienen 50 mg (15,7% del valor teórico).

Punto de fusión: 208ºC

Valor R_{f}: 0,15 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 15:1).

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Ejemplo III Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

Se procede a añadir, a una solución de 42 mg (0,099 mmol) del compuesto del ejemplo II en 0,3 ml de DMF, 19 mg (0,138 mmol) de carbonato potásico y, a continuación, se añaden 16 mg (0,113 mmol) de yoduro de metilo. Se agita durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente, a continuación y, se procede a extender (triturar) con agua, y a extraer con acetato de etilo. La fase orgánica, se lava con agua y con carbón activo y se seca sobre sulfato magnésico. Después de proceder a la evaporación, se obtienen 29 mg (66,8% del valor teórico) del compuesto del epígrafe.

Valor R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 15:1).

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De una forma análoga al ejemplo III, se obtuvo el siguiente compuesto:

(1) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-1-{2-oxo-2-fenil-etil}-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo II y bromuro de fenilacilo.

Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 15:1).

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Ejemplo IV Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-metilsulfanil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

Se procede a añadir, a una solución de 42 10,8 g (24,345 mmol) del compuesto del ejemplo I en 45 ml de THF, por procedimiento de goteo, 3,186 ml (27 mmol) de isocianato de etoxicarbonilo. La preparación, se calienta, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a la temperatura de ebullición, se concentra por evaporación y, el residuo, se lleva a cristalización, mediante tratamiento con éter diisopropílico.

Se obtienen 13,5 g (96,5% del valor teórico) del éster etílico del ácido 3-bencil-2-(3-tert.-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il)-5-(N'-etiloxicarbonil-tioureido)-3H-imidazol-4-carboxílico.

Se procede a colocar 13 g (22,620 mmol) de este compuesto en 21 ml de n-butanol. Después de la adición de 2,536 (22,6 mmol) de tert.-butilato de potasio, se procede a agitar, durante un transcurso de tiempo de 45 minutos, a una temperatura de 100ºC, con lo cual, se deposita un precipitado. Después de dejar la preparación en reposo, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, se procede a mezclarla con éter, se succiona, y se seca. Se obtienen 10,6 g (94,7% del valor teórico), de sal potásica del éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-mercapto-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico.

Se procede a suspender 10,5 g (21,225 mmol) de este compuesto, en 25 ml de agua, y se añade etanol, hasta la disolución. Después de la adición de 2,135 ml (21,515 mmol) de sulfato de dimetilo, se procede a agitar, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a la temperatura ambiente. Se succiona el precipitado, éste se lava con etanol frío, y se seca. Se obtienen 8,8 g (88,1% del valor teórico), del compuesto del epígrafe.

Valor R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 20:1).

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De una forma análoga al ejemplo IV, se obtuvieron los siguientes compuestos:

(1) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-bencilsulfanil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del compuesto I, isocianato de etiloxicarbonilo y bromuro de bencilo.

Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, acetato de etilo / éter de petróleo = 2:1).

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(2) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-alil-2-metilsulfanil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del compuesto I.1, isocianato de etiloxicarbonilo y yoduro metilo.

Valor R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 2:1).

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(3) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-[2-feniletil}sulfanil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del compuesto I, isocianato de etiloxicarbonilo y bromuro de 2-feniletilo.

Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, acetato / éter de petróleo = 2:1).

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Ejemplo V Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-1-metil-2-metilsulfanil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

Se procede a mezclar una suspensión de 2,5 g (5,312 mmol) del compuesto IV en 15 ml de DMF, con 645,15 mg (5,75 mmol) de tert.-butilato potásico. A la solución resultante, se le añaden 922,605 (6,5 mmol) de yoduro de metilo y, la mezcla, se agita durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente. Se procede a añadir agua y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica, se lava con agua, se seca, y se concentra por evaporación. El residuo, se cristaliza con éter diisopropílico. Se obtienen 2 g (77,7% del valor teórico), del compuesto del epígrafe.

Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 20:1).

De una forma análoga al ejemplo V, se obtuvieron los siguientes compuestos:

(1) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-metilsulfanil-1-fenacil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del compuesto IV y bromuro de fenacilo.

Valor R_{f}: 0,7 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 40:1).

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(2) Éster tert.-butílico del ácido [1-(1-metil-7-(3-metil-butenil)-2-metilsulfanil-1-fenacil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del compuesto IV.1 y yoduro de metilo.

Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 20:1).

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(3) Éster tert.-butílico del ácido [1-(1-bencil-7-bencil-2-metilsulfanil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del compuesto IV y bromuro de bencilo.

Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, acetato de etilo / éter de petróleo = 4:1).

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(4) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-metilsulfanil-1-(2-feniletil)-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del compuesto IV y bromuro de feniletilo.

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(5) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-bencilsulfanil-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del compuesto IV.1 y yoduro de metilo.

Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, acetato de etilo / éter de petróleo = 1:2).

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(6) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-{2-feniletil}sulfanil-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del compuesto IV.3 y yoduro de metilo.

Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, acetato de etilo / éter de petróleo = 1:2).

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Ejemplo VI Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-1-metil-2-metilsulfinil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico y éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-1-metil-2-metilsulfonil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

Se procede a mezclar una solución de 250 mg (0,516 mmol) del compuesto V, en 5 ml de diclorometano y 0,5 ml de metanol, bajo régimen de agitación y enfriamiento con hielo, con 120,789 mg (0,7 mmol) de m-cloro-perbenzóico. Después de un transcurso de tiempo de 30 minutos, se procede a retirar el baño de hielo, y se agita, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente. Se añaden 50 ml de cloruro de metileno y se agita, mediante sacudidas, con una solución de sosa al 10%. La fase orgánica, se lava con agua, se seca, y se concentra mediante evaporación. Se obtienen 220 mg de ambos productos correspondientes al epígrafe, en un valor de relación de 45 : 55.

Valor R_{f}: 0,1 (sulfóxido) u 0,8 (sulfona) (gel de sílice, acetato de etilo).

De una forma análoga al ejemplo VI, se obtuvieron los siguientes compuestos:

(1) Éster tert.-butílico del ácido [1-metil-7-(3-metil-but-2-enil)-2-metilsulfinil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico y éster tert.-butílico del ácido [1-metil-7-(3-metil-but-2-enil)-2-metilsulfonil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

los cuales se fabricaron a partir del compuesto V.2 y ácido cloro-perbenzóico. El producto obtenido después de un tiempo de reacción de 80 minutos, representa el sulfóxido, el cual contiene un porcentaje máximo del 10% de sulfona.

Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 10:1).

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(2) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-{2-feniletil}sulfanil-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del compuesto V.3 y yoduro de metilo.

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Ejemplo VII Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-bencilamino-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

Se procede a agitar 258,312 mg de la mezcla obtenida en el ejemplo VI y 214,313 mg de bencilamina, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, a la temperatura ambiente. La preparación, se tritura (se extiende) con 20 ml de diisopropiléter, se succiona el precipitado, se disuelve en un poco de cloruro de metileno y se cristaliza con diisopropiléter. Se obtienen 250 mg del producto del epígrafe.

Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo).

De una forma análoga al ejemplo VII, se obtuvieron los siguientes compuestos:

(1) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-{4-fluoro-bencil}amino-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo VI y 4-fluoro-bencilamina.

Valor R_{f}: 0,49 (gel de sílice, acetato de etilo).

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(2) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-1-metil-2-{2-feniletil}amino-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo VI y (2-(2-feniletil)amina.

Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, acetato de etilo).

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(3) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-isopropilamino-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo VI e isopropilamina.

Valor R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 9:1).

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(4) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-1-metil-2-metilamino-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo VI y gas de metilamina.

Valor R_{f}: 0,27 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 19:1).

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(5) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-ciclohexilamino-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo VI y ciclohexilamina.

Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 9:1).

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(6) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-ciclohexilmetilamino-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo VI y ciclohexilmetilamina.

Valor R_{f}: 0,54 (gel de sílice, acetato de etilo).

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(7) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-1-metil-2-piperidino-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo VI y piperidina.

Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 20:1).

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(8) Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-dimetilamino-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo VI y dimetilamina.

Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 9:1).

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(9) Éster tert.-butílico del ácido [1-(2-amino-7-bencil-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo VI y gas de amoníaco.

Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 10:1).

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(10) Éster tert.-butílico del ácido [1-(2-bencilamino-1-metil-7-{3-metilbutil-2-enil}-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidino-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo VI y bencilamina.

Valor R_{f}: 0,6 (gel de sílice, acetato de etilo).

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Ejemplo VIII Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-1-metil-2-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

Se procede a mezclar 258,32 mg procedentes del ejemplo VI en 3 ml de THF con 0,2 ml de una solución 3-molar de bromuro de metilmagnesio en éter y, la mezcla, se agita durante un transcurso de tiempo de 48 horas, a la temperatura ambiente. Se añadieron 50 ml de éter y, se agitó con agua a un valor pH de 4, mediante sacudidas. Se procedió a secar la fase orgánica y ésta se concentró mediante evaporación. El producto obtenido, se purificó mediante una columna de gel de sílice. Se obtienen 55 mg del producto del epígrafe.

Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 10:1).

De una forma análoga al ejemplo VIII, se obtuvo el siguiente compuesto:

(1) Éster tert.-butílico del ácido [1-(1-metil-7-{3-metil-but-2-enil}-2-{2-feniletil}-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo VI.1 y bromuro de (2-feniletil)magnesio.

Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 10:1).

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Ejemplo IX Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-1-metil-6-oxo-2-(2-oxo-2-fenil-etil)-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

A una solución de 0,63 ml de n-butil-litio (1,6 M en n-hexano) y 119 mg de diisopropilamina en 2 ml de terahidrofurano, se le añade, por procedimiento de goteo, y a una temperatura de 0ºC, un solución de acetofenona en 1 ml de tetrahidrofurano. Después de un transcurso de tiempo de 15 minutos, se le añade, por procedimiento de goteo, una solución de 500 mg de éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-metanosulfonil-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico en 2 ml de tetrahidrofurano. A continuación, se retira el baño de enfriamiento y, la mezcla de reacción, se agita, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente. Puesto que, según el cromatograma de capa fina, se encuentra todavía a disposición material de partida, se procede a añadir, otra vez, 0,94 ml de butil-lito (1,6 M en n-hexano). Después de un transcurso de tiempo adicional de 24 horas, la solución de la reacción, se diluye con 50 ml de agua, se ajusta a un valor pH de 6, mediante ácido clorhídrico 2 N, y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas purificadas, se lavan con agua, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. El producto crudo, se purifica, mediante cromatografía, sobre una columna de gel de sílice, con cloruro de metileno, como agente circulante. Se obtienen 54 mg del producto del epígrafe.

Valor R_{f}: 0,55 (óxido de aluminio, cloruro de metileno).

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 557 [M+H]^{+}

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Ejemplo X Éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-ciano-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico

Se procede a añadir, a 358 mg del éster tert.-butílico del ácido [1-(7-bencil-2-metanosulfonil-1-metil-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il)-piperidin-3-il]-carbámico en 1 ml de cloruro de metileno, 268 mg de cianuro de tetrabutilamonio y, la mezcla de reacción, se agita, durante un transcurso de tiempo de dos días, a la temperatura ambiente. La disolución de la reacción, se cromatografía sobre una columna de gel de sílice, con cloruro de metileno / metanol (97:3 a 90:1), como agente circulante. El producto de esta forma obtenido, se cristaliza en diisopropiléter.

Se obtienen 126 mg del producto del epígrafe.

Valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 10:1).

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 464 [M+H]^{+}

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Ejemplo XI Éster tert.-butílico del ácido {1-[1-bencil-2-metil-7-(3-metil-but-2-enil)-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il]-piperidin-3-il}-carbámico

Se procede a agitar una mezcla de 105 mg de éster tert.-butílico del ácido {1-[5-metil-1-(3-metil-but-2-enil)-7-oxo-1,7-dihidro-imidazo[4,5-d][1,3]oxazin-2-il]-piperidin-3-il}-carbámico y 40 \mul de bencilamina en 1,5 ml de cloruro de metileno, durante un transcurso de tiempo de dos días, a la temperatura ambiente. A continuación se añaden 57 \mul de trietilamina y 37 \mul de oxicloruro de fósforo y, la mezcla de reacción, se continúa agitando, durante un transcurso de tiempo adicional de seis horas, a una temperatura de 40ºC. Para la elaboración final, la mezcla de reacción, se mezcla con una solución acuosa de carbonato potásico, y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas unificadas, se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran. El producto crudo, se purifica cromatográficamente, sobre una columna de gel de sílice, con cloruro de metileno / metanol (1:0 a 20:1), como agente circulante. Se obtienen 30 mg del producto del epígrafe.

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 507 [M+H]^{+}

Se una forma análoga al ejemplo XI, se obtuvieron los siguientes compuestos:

(1) Éster tert.-butílico del ácido (1-{1-[(naftalin-1-il)metil]-2-metil-7-(3-metil-but-2-enil)-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il}-piperidin-3-il)-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo XII y 1-aminometil-naftalina.

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 557 [M+H]^{+}

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Ejemplo XII Éster tert.-butílico del ácido {1-[5-metil-1-(3-metil-but-2-enil)-7-oxo-1,7-dihidro-imidazo[4,5-d][1,3]oxazin-2-il]-piperidin-3-il]-carbámico

Se procede a calentar una mezcla de 1,0 g de éster etílico del 5-acetilamino-2-(3-tert.-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-(3-metil-but-2-enil)-3H-imidazol-4-carboxí-lico, 566 mg de trifenilfosfina y 0,97 ml de trietilamina en 16 ml de tolueno, a una temperatura de 80ºC, y se mezcla con una solución de 702 mg de 1,2-dibromotetracloroetano en 8 ml de tolueno. La mezcla de reacción, se caliente, durante un transcurso de tiempo de cuatro horas, a una temperatura de 80ºC y, a continuación, el precipitado resultante, se filtra, y se lavar posteriormente con tolueno. El filtrado, se concentra bajo la acción del vacío, y se cromatografía sobre una columna de gel de sílice, con ciclohexano / acetato de etilo, como agente circulante. Se obtienen 804 mg del producto del epígrafe.

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 418 [M+H]^{+}

Bajo las mismas condiciones de reacción, se obtienen, a partir del ejemplo XIII.1, el siguiente compuestos:

(1) Éster etílico del ácido 2-(3-tert.-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il)-5-isociano-3-(3-metil-but-2-enil)-3H-imidazol-4-carboxílico

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 432 M+H]^{+}

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Ejemplo XIII Éster etílico del ácido 5-acetilamino-2-(3-tert.-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-(3-metil-but-2-enil)-3H-imidazol-4-carboxílico

el cual se fabricó a partir del ejemplo I.1, mediante reacción con cloruro de acetilo, en presencia de piridina y cloruro de metileno.

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 464 [M+H]^{+}

De una forma análoga al ejemplo XIII, se obtuvieron los siguientes compuestos:

(1) Éster etílico del ácido 2-(3-tert.-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il)-5-formilamino-(3-metil-but-2-enil)-3H-imidazol-4-carboxílico

el cual se fabricó a partir del ejemplo I.1, mediante reacción con ácido fórmico y anhídrido acético, en presencia de piridina y cloruro de metileno.

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 450 [M+H]^{+}

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Ejemplo XIV Éster tert.-butílico del ácido (1-{1-[(naftalin-1-il)metil]-7-(3-metil-but-2-enil)-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il}-piperidin-3-il)-carbámico

Se procede a añadir, a 295 mg de éster etílico del ácido 2-(3-tert.-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il)-5-isociano-3-(3-metil-but-2-enil)-3H-imidazol-4-carboxílico en 7 ml de tolueno, 210 mg de 1-aminometil-naftalina y 30 mg de óxido de cobre (I). La mezcla de reacción, se agita durante un transcurso de tiempo de diez horas, a una temperatura de 120ºC. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, ésta se diluye con acetato de etilo y se filtra sobre Celite. El filtrado, se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos unificados se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. El producto crudo, se cromatografió sobre una columna de gel de sílice, con cloruro de metileno /
metanol (1:0 a 10:1), como agente circulante. Se obtienen 306 mg del compuesto del epígrafe, el cual contiene, como impurezas, éster metílico del ácido 5-amino-2-(3-tert.-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-(3-metil-but-2-enil)-3H-imidazol-4-carboxílico.

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 543 [M+H]^{+}

De una forma análoga al ejemplo XIV, se obtiene el siguiente compuesto:

(1) Éster tert.-butílico del ácido (1-{1-[(4-metoxi-naftalin-1-il)metil]-7-(3-metil-but-2-enil)-6-oxo-6,7-dihidro-1H-purin-8-il}-piperidin-3-il)-carbámico

el cual se fabricó a partir del ejemplo XII.1 y 1-aminometil-4-metoxi-naftalina.

Valor R_{f} = 0,17 (gel de sílice, ciclohexano / acetato de etilo = 1:9).

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 573 [M+H]^{+}

Ejemplos para la fabricación del producto final Ejemplo 1 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-bencilamino-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona

Se procede a mezclar una solución de 200 mg del ejemplo VII en 2 ml de diclorometano, en régimen de agitación y enfriamiento con hielo, con 3 ml de ácido trifluoroacético. Después de un transcurso de tiempo de 30 minutos, se retira el baño de hielo, y se continúa agitando, durante un transcurso de tiempo de adicional de 2 horas. El disolvente, se evapora con una temperatura baja, se residuo, se tritura con éter, se succiona, y se seca mediante la acción del vacío. Se obtienen 150 mg (73,1% del valor teórico) del trifluoroacetato del compuesto del epígrafe.

Valor R_{f}: 0,45 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 20:1)

Espectro de ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}):

1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,4 (s+m, 4H), 3,5 (d, 1H), 4,55 (d, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,1 - 7,5 (m, 12H), 8,0 (s, 3H, 8,1 - 8,3 (m, 1H)

De una forma análoga al ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos:

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(1) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-(4-fluor-bencilamino)-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VII.1 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,69 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 9:1)

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(2) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-feniletil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VII.2 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,75 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 9:1)

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(3) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-isopropilamino-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VII.3 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,68 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 9:1)

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(4) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-metilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VII.4 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,26 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 9:1)

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(5) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-ciclohexilamino-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VII.5 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,65 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 9:1)

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(6) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-ciclohexilmetilamino-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VII.6 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,69 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 9:1)

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(7) Clorhidrato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(piperidin-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VII.7 y ácido clorhídrico en dioxano.

Valor R_{f} = 0,3 - 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 20:1)

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(8) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-dimetilamino-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VII.8 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,69 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 9:1)

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(9) Trifluoroacetato de 2-amino-8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VII.9 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,2 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 10:1)

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(10) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3-metil-but-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VII.10 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,69 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 10:1)

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(11) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VIII y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,69 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 10:1)

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(12) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-1-metil-7-(3-metil-but-2-en-1-il)-2-(2-fenil-etil)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VIII.1 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,4 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 20:1)

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(13) Clorhidrato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo VIII y ácido clorhídrico en dioxano.

Valor R_{f} = 0,2 - 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 20:1)

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(14) Clorhidrato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-metilsulfonil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo IV y ácido clorhídrico en dioxano.

Valor R_{f} = 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 10:1)

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(15) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-bencilsulfanil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo IV.1 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,5 - 0,6 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 10:1)

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(16) Clorhidrato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-metilsulfanil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo V y ácido clorhídrico en dioxano.

Valor R_{f} = 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 20:1)

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(17) Clorhidrato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-metilsulfanil-1-(2-fenil-2-oxo-etil)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo V.1 y ácido clorhídrico en dioxano.

Valor R_{f} = 0,4 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 20:1)

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(18) Clorhidrato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-1-bencil-7-bencil-2-metilsulfanil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo V.3 y ácido clorhídrico.

Valor R_{f} = 0,4 - 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 20:1)

\newpage

(19) Clorhidrato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-metilsulfanil-1-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo V.4 y ácido clorhídrico.

Valor R_{f} = 0,4 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 20:1)

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(20) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-bencil-sulfanil-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo V.5 y ácido clorhídrico.

Valor R_{f} = 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 20:1)

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(21) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-[(2-fenil-etil)sulfanil]-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo V.6 y ácido clorhídrico.

Valor R_{f} = 0,55 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 20:1)

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(22) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo III.1 y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,65 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 10:1)

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(23) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(2-oxo-2-fenil-etil)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo IX y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno / metanol = 10:1)

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 457 [M+H]^{+}

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(24) Trifluoroacetato de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-2-ciano-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo X y ácido trifluoroacético.

Valor R_{f} = 0,50 (óxido de aluminio, cloruro de metileno / metanol = 10:1)

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 364 [M+H]^{+}

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(25) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-1-bencil-2-metil-7-(3-metil-but-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo XI y ácido trifluoroacético.

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 407 [M+H]^{+}

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(26) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-metil-7-(3-metil-but-2-en-1-il)-1-[(naftalin-1-il)metil]-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo XI.1 y ácido trifluoroacético.

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 457 [M+H]^{+}

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(27) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-(3-metil-but-2-en-1-il)-1-[(naftalin-1-il)metil]-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo XIV y ácido trifluoroacético.

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 443 [M+H]^{+}

\newpage

(28) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-(3-metil-but-2-en-1-il)-1-[(4-metoxi-naftalin-1-il)metil]-1,7-dihidro-purin-6-ona,

el cual se fabricó a partir del ejemplo XIV.1 y ácido trifluoroacético.

Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 473 [M+H]^{+}

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De una forma análoga a los ejemplos anteriores y a otros procedimientos conocidos en la literatura, pueden también obtenerse los siguientes compuestos:

(1) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-etil-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(2) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-propil-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(3) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-isopropil-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(4) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-butil-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(5) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-metil-propil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(6) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-pentil-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(7) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-metil-butil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(8) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-hexil-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(9) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(4-metil-pentil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(10) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-alil-but-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(11) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-metil-but-2-en-1-il)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(12) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(proa-2-in-1-il)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(13) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-ciclopropil-metil-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(14) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-ciclohexil-metil-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(15) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(4-cloro-bencil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(16) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-fluoro-bencil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(17) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(4-metil-bencil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(18) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2,4-di-metilbencil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(19) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2,4-di-metoxibencil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(20) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-tri-fluorometilbencil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(21) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-tri-fluorometoxi-bencil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(22) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-di-fluorometoxi-bencil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(23) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(furan-2-il)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(24) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-tien-2-il-metil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(25) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-metoxi-isoxazol-5-il-metil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(26) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(piridin-4-il-metil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(27) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil]-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(28) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(2,4-di-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(29) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(4-meto-xi-fenil)-2-oxo-etil]-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(30) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(4-tri-fluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(31) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(4-tri-fluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(32) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(4-di-fluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(33) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(furan-2-il)-2-oxo-etil]-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(34) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(tien-2-il)-2-oxo-etil]-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(35) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(piridin-3-il)-2-oxo-etil]-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(36) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-oxopiri-dil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(37) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(38) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-etil-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(39) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-propil-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(40) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-isopropil-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(41) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-butil-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(42) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-metil-propil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(43) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-pentil-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(44) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-metil-butil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(45) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-hexil-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(46) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(4-metil-pentil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(47) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-alil-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(48) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-metil-but-2-en-1-il)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(49) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(prop-2-in-1-il)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(50) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-ciclopropil-metil-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(51) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-ciclohexil-metil-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(52) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(4-cloro-bencil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(53) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-fluoro-bencil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(54) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-4-metil-bencil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(55) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2,4-di-metilbencil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(56) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2,4-di-metoxibencil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(57) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-tri-fluorometil-bencil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(58) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-trimeto-xi-bencil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(59) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-difluoro-metoxibencil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(60) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(furanil-2-il-metil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(61) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(tien-2-il-metil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(62) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(3-metil-isoxazol-5-il-metil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(63) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(piridin-4-il-metil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(64) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil]-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(65) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(66) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(67) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(4-tri-fluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(68) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(4-tri-fluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(69) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(4-di-fluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(70) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(furanil-2-l)-2-oxo-etil]-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(71) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(tien-2-il)-2-oxo-etil]-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(72) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(piridin-3-il)-2-oxo-etil]-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(73) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-oxo-propil)-2-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(74) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-2-(2-fenil-etil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(75) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-etilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(76) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-propilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(77) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-butilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(78) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(2-metil-propilamino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(79) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(N-etil-N-metil-amino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(80) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-dietilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(81) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(N-metil-N-propil-amino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(82) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(N-butil-N-metil-amino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(83) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(2-hidroxietil-amino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(84) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[N-metil-N-(2-hidroxietil)-amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(85) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(2-metoxi-etilamino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(86) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3-metoxi-propilamino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(87) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[N-metil-N-(2-metoxi-etil)-amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(88) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-fenoxietil)-amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(89) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-aminoetil)-amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(90) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(3-aminopropil)-amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(91) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-metilamino-etil)-amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(92) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(3-dimetilamino-propil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(93) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-acetilamino-etil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(94) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-benzoilamino-etil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(95) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-etoxicarboniliamino-etil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(96) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-metilsulfanil-etil)amino]1,7-dihidro-purin-6-ona

(97) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-fenilsulfanil-etil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(98) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(carboximetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(99) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(carboximetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(100) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(etoxicarbonilmetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(101) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(aminocarbonilmetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(102) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(etilaminocarbonilmetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(103) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(dimetilaminocarbonilmetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(104) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(105) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(piperidin-1-il-carbonilmetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(106) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(morfolin-4-il-carbonilmetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(107) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(ciclopentilmetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(108) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(ciclobutilmetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(109) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(ciclopropilmetil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(110) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-ciclohexil-etil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(111) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(3-ciclohexil-propil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(112) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(ciclobutilamino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(113) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(ciclopentilamino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(114) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(fenilamino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(115) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3,4-diclorobencil-amino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(116) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(4-metilbencil-amino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(117) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(4-metoxibencil-amino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(118) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(4-trifluorometilbencil-amino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(119) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(4-trifluorometoxibencil-amino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(120) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(4-difluorometoxibencil-amino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(121) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3,4-metilendioxibencil-amino)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(122) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(furan-2-il-metil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(123) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(tien-2-il-metil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(124) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(piridin-2-il-metil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(125) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(4-metiltiazol-2-il-metil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(126) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-{[2-(piridin-2-il)etil]amino}-1,7-dihidro-purin-6-ona

(127) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(pirrolidin-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(128) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(morfolin-4-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(129) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(piperazin-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(130) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(131) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-etil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(132) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-propil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(133) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-2-isopropil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(134) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-butil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(135) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(2-metil-propil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(136) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-pentil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(137) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3-metil-butil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(138) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-hexil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(139) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(4-metil-fenil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(140) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-alil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(141) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3-metil-but-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(142) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(hex-5-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(143) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(pent-4-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(144) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(prop-2-in-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(145) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(2-feniletenil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(146) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(4-metil-fenil)etenil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(147) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(2-cloro-fenil)etenil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(148) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(2-fluoro-fenil)etenil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(149) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etenil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(150) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(3-cloro-fenil)etenil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(151) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)etenil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(152) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)etenil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(153) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3-fenil-prop-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(154) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(155) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-fenil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(156) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3-fenil-propil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(157) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(4-fluoro-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(158) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3-trifluorometil-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(159) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3-cloro-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(160) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3-bromo-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(161) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3-trifluorometoxi-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(162) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(3-metoxi-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(163) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2(3-cloro-fenil)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(164) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2(2-fluoro-fenil)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(165) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2(4-metil-fenil)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(166) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2(4-fluoro-fenil)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(167) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2(3-trifluorometil-fenil)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(168) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-ciclopentil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(169) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-ciclohexil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(170) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(ciclohexilmetil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(171) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(ciclopentilmetil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(172) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(2-ciclohexil-etil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(173) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(furan-2-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(174) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(tien-2-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(175) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(piridin-2-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(176) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(piridin-4-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(177) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(furan-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(178) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(tien-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(179) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-(piridin-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(180) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(furan-2-il)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(181) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(piridin-2-2-il)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(182) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[3-(furan-2-il)propil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(183) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[3-(piridin-2-il)propil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(184) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3-cloro-but-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(185) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3-cloro-prop-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(186) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3-trifluorometil-3-cloro-prop-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(187) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3,3-dicloro-prop-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(188) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(but-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(189) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(ciclohex-1-en-1-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(190) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(ciclohexilmetil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(191) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(4-fluoro-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(192) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(2-cloro-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(193) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3-bromo-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(194) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3-metil-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(195) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3-trifluorometil-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(196) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(2-ciano-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(197) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(2-metoxi-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(198) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3-trifluorometoxi-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(199) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3-difluorometoxi-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(200) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(3,4-difluoro-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(201) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(naftil-1-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(202) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(furan-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(203) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(tien-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(204) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(piridin-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(205) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(3-cloro-but-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(206) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(3-cloro-prop-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(207) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(3-triflurometil-3-cloro-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(208) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(3,3-dicloro-prop-2-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(209) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(-but-2-in-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(210) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(ciclohex-1-en-1-il)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(211) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(ciclohexilmetil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(212) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(4-fluoro-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(213) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(2-cloro-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(214) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(3-bromo-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(215) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(3-metil-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(216) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(3-trifluorometil-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(217) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(2-ciano-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(218) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(2-metoxi-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(219) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(3-trifluorometoxi-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(220) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(3-difluorometoxi-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(221) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(3,4-difluoro-bencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(222) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(naftil-1-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(223) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(furan-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(224) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(tien-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(225) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-(piridin-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(226) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(227) 8-(3-amino-piperrolidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(228) 8-(piperidin-3-il)-2-bencilamino-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(229) 8-(piperidin-4-il)-2-bencilamino-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(230) 8-(3-amino-hexahidroazepin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(231) 8-(4-amino-hexahidroazepin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(232) 8-(piperazin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(233) 8-(1,4-diazepan-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(234) 8-(2-amino-ciclohexilamino)-2-bencilamino-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(235) 8-(3-amino-ciclohexil)-2-bencilamino-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(236) 8-(3-amino-pirrolidin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(237) 8-(piperidin-3-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(238) 8-(piperidin-4-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(239) 8-(3-amino-hexahidroazepin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(240) 8-(4-amino-hexahidroazepin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(241) 8-(piperazin-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(242) 8-(1,4-diazepan-1-il)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(243) 8-(2-amino-ciclohexilamino)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(244) 8-(3-amino-ciclohexil)-2-(2-feniletil)-1-metil-7-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(245) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(but-2-en-1-il)-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(246) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(2-metil-but-2-en-1-il)-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(247) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(2,3-dimetil--but-2-en-1-il)-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(248) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-2-bencilamino-1-metil-7-(ciclopentil-1-en-1-il-metil)-bencil-1,7-dihidro-purin-6-ona

(249) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-fenil-2-oxo-etil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(250) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(251) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(2-acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(252) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(2-metilsulfanilamino-fenil)-2-oxo-etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(253) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(254) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(255) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-{2-[2-(etoxicarbonilmetoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-1,7-dihidro-purin-6-ona

(256) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-{2-[2-(aminocarbonilmetoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-1,7-dihidro-purin-6-ona

(257) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-{2-[2-(metilaminocarbonil-metoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-1,7-dihidro-purin-6-ona

(258) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-{2-[2-(etilaminocarbonil-metoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-1,7-dihidro-purin-6-ona

(259) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-{2-[2-(dimetilaminocarbonil-metoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-1,7-dihidro-purin-6-ona

(260) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(naftil-1-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(261) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(isoqui-nolin-1-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(262) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(quinazolin-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(263) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(quinoil-4-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(264) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(quinazo-lin-4-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(265) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(2-feniletil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(266) 8-[(2-aminoetil)amino]-7-bencil-1-metil-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(267) 8-[N-metil-N-(2-aminoetil)amino]-7-bencil-1-metil-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(268) 8-[N-etil-N-(2-aminoetil)amino]-7-bencil-1-metil-2-bencilamino-1,7-dihidro-purin-6-ona

(269) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(2-cianofenil)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(270) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(2-aminoncarbonil-fenil)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(271) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(2-dimetilcarbonil-fenil)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(272) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(2-metilsulfonil-fenil)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(273) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[2-(2-metilsulfonilamino-fenil)etil]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(274) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-metilsulfonilamino-etil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(275) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(2-fenilsulfonilamino-etil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(276) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(naftil-1-il-metil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(277) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(quinazolin-2-il-metil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(278) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(isoquinolin-1-il-metil)amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(279) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(4,5-dimetil-oxazol-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(280) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(4,5-dimetil-tiazol-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(281) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(282) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-(pirazin-2-il-metil)-1,7-dihidro-purin-6-ona

(283) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(3-metil-isoxazol-5-il-metil)-amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(284) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(4,5-dimetil-oxazol-2-il-metil)-amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

(285) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-2-[(pirazin-2-il-metil)-amino]-1,7-dihidro-purin-6-ona

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Ejemplo 2 Grageas con 75 mg de substancia activa

Contenido del núcleo de 1 gragea:

7

Fabricación

Se procede a mezclar la substancia activa con fosfato cálcico, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxi-propilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato magnésico. En una máquina de fabricación de pastillas, se procede a fabricar comprimidos prensados con un diámetro de aproximadamente 13 mm, éstos se muelen con una máquina adecuada con un tamiz de un tamaño de malla de 1,5 mm, y se mezcla con la cantidad restante de estearato magnésico. Este granulado, se comprime, con una máquina de fabricación de pastillas, para obtener tabletas con la forma deseada.

Peso del núcleo:: 230 mg

Troquel de estampado:: 9 mm, bombeado

Los núcleos de grageas de esa forma fabricados, se recubren con una película, la cual consiste esencialmente en hidroxipropilmetilcelulosa. La grageas recubiertas de película de esta forma acabadas, se abrillantan con cera de abejas.

Peso de las grageas:: 245 mg

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Ejemplo 3 Tabletas con 100 mg de substancia activa

Composición:

Contenido del núcleo de 1 tableta:

8

Procedimiento de fabricación

Se procede a mezclar la substancia activa, el azúcar de leche (lactosa) y almidón, y se humedecen, de una forma homogénea, con una solución acuosa de la polivinil-pirrolidona. Después de proceder al tamizado de la masa húmeda (2,0 mm de tamaño de malla) y al secado de ésta, en un secador de rejilla, a una temperatura de 50ºC, se vuelve a tamizar (1,5 mm de tamaño de malla) y, se añade y se mezcla el lubricante. La mezcla comprimida, acabada, se procesa para su conversión en tabletas.

Peso de las tabletas:: 220 mg

Diámetro:: 100 mm, biplano con faceta en ambos lados y entalladura parcial en un solo lado.

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Ejemplo 4 Tabletas con 150 mg de substancia activa

Composición:

Contenido del núcleo de 1 tableta:

9

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Fabricación

Se procede a humedecer la substancia activa mezclada con el azúcar de leche (lactosa), el almidón de maíz y el ácido silícico, con una solución acuosa al 20% de polivinil-pirrolidona, y la mezcla, se hace pasar a través de un tamiz con 1,5 mm de tamaño de malla.

El granulado, secado a una temperatura de 45ºC, se vuelve tamizar a través del mismo tamiz, y se mezcla con la cantidad indicada de estearato magnésico. A partir de la mezcla, se comprimen tas tabletas:

Peso de las tabletas:: 300 mg

Troquel de estampado:: 10 mm, plano

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Ejemplo 5 Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de substancia activa

Contenido de 1 cápsula:

10

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Fabricación

Se procede a la substancia activa con los productos auxiliares, se hace pasar a través de un tamiz de 0,75 mm de tamaño de malla, y se mezcla en un dispositivo apropiado. La mezcla final, se introduce en cápsulas de gelatina dura, del tamaño 1.

Llenado de la cápsula:: aprox. 320 mg

Envoltura de la cápsula:: cápsula de gelatina dura de tamaño 1

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Ejemplo 6 Supositorios con 150 mg de substancia activa

Contenido de 1 supositorio:

11

12

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Fabricación

Después de proceder a fundir la masa de los supositorios, se introduce la materia activa en ésta, repartiéndola homogéneamente y, a continuación, el fundente, se conforma, mediante colada, en moldes previamente enfriados.

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Ejemplo 7 Suspensión con 50 mg de substancia activa

Contenido para 100 mg de suspensión:

13

Fabricación

Se procede a calentar agua destilada, a una temperatura de 70ºC. A continuación, se procede a añadir y disolver, en ésta, bajo la acción de agitación, éster metílico del ácido p-hidroxibenzóico, éster propílico del ácido p-hidroxibenzóico, así como también glicerina y sal de sodio de carboximetilcelulosa. Se enfría a la temperatura ambiente y, bajo la acción de agitación, se añade la materia activa y se dispersa de una forma homogénea. Después de proceder a la adición y la disolución del azúcar, la solución de sorbitol y el aroma, la suspensión, se evacua, para la desaireación.

5 ml de de suspensión, contienen 50 mg de substancia activa.

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Ejemplo 8 Ampollas con 10 mg de substancia activa

Composición:

14

Fabricación

Se procede a disolver la substancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se acondiciona isotónicamente con sal común, se filtra mediante condiciones estériles, y se llena en ampollas de 2 ml de capacidad.

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Ejemplo 9 Ampollas con 50 mg de substancia activa

Composición:

15

Fabricación

Se procede a disolver la substancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se acondiciona isotónicamente con sal común, se filtra mediante condiciones estériles, y se llena en ampollas de 10 ml de capacidad.

Claims

1. Derivados de purina de la fórmula general

16

en la cual, significan,

R^{1}, un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo C_{1-8},

un grupo alquenilo C_{3-8},

un grupo alquinilo C_{3-8},

un grupo alquilo C_{1-6}, sustituido por un grupo R_{a}, en donde,

R^{10}, un átomo de hidrógeno,

un átomo de flúor, cloro, bromo ó yodo,

un grupo alquilo C_{1-4}, hidroxi, ó alquiloxi C_{1-4},

un grupo alquil C_{1-3}-carbonilo ó un grupo arilcarbonilo,

un grupo metilo ó metoxi, sustituido por 1 a dos átomos de flúor,

un grupo etilo ó etilo, sustituido por 1 a 5 átomos de flúor,

un grupo alquenilo C_{2-4} ó alquinilo C_{2-4},

un grupo alqueniloxi C_{2-4} ó alquiniloxi C_{2-4},

un grupo cicloalquilo C_{3-6} ó cicloalquiloxi C_{3-6},

un grupo arilo, ariloxi, aril-alquilo C_{1-3}, ó aril-alquilo C_{1-3},

un grupo cicloalquilo C_{3-6},

o un grupo amino ó arilcarbonilo,

R^{2}, un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo C_{1-8},

un grupo alquenilo C_{3-8},

un grupo alquinilo C_{3-8},

un grupo cicloalquilo C_{3-6},

un grupo heteroarilo,

un grupo amino-, alquilamino C_{1-6} ó di(alquil C_{1-6})-amino,

un grupo amino, sustituido por los restos R^{15} a R^{16}, en el cual,

R^{15}, significa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1-6},

R^{15}, se define de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba,

un grupo naftilamino ó N-(naftil)-N-(alquil C_{1-3})amino,

un grupo heteroarilamino ó N-(heteroaril)-N-(alquil C_{1-3})-amino,

un grupo heteroariloxi ó heteroarilsulfanilo ó

un grupo heteroaril C_{1-6}-alquiloxi ó heteroaril-alquilsulfonilo C_{1-6},

R^{3}, un grupo alquilo C_{1-8},

un grupo alquilo C_{1-4}, sustituido por el grupo R_{c}, en donde,

un grupo arilo ó

un grupo alquenilo C_{3-8},

un grupo alquinilo C_{3-8},

un grupo arilo ó

un grupo aril-alquenilo-C_{2-4},

y

un grupo amino, sustituido por el resto R^{20}, en el cual,

o bien se entenderá un grupo 1,2-dihidro-2-oxo-piridinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-piridinilo, 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-3,6-dioxo-piridazinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirimidinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirimidinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-pirazinilo, 2,3-dihidro-2-oxo-indolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-benzoxa-zolilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-quinolinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-cinnolinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinazolinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-quinazolinilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-quinoxalinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-ftala-zinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-ftalazinilo, cromanilo, cumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo, ó 3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzo[1,4]-oxazinilo,

con la medida de que, los compuestos

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8-(piperidin-4-ilmetil)-7-(4-fluorobencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona y

8-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-7-(4-fluorobencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

8-(piperidin-4-ilamino)-7-(4-fluorobencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona y

8-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-7-(4-fluorobencil)-1,7-dihidro-purin-6-ona,

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se encuentren excluidos,

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2. Derivados de purina de la fórmula general I, en la cual,

R^{1}, R^{2} y R^{3}, se definen de la forma que se ha mencionado en la reivindicación 1,

un grupo piperidin-3-ilo ó piperidin-4-ilo,

un grupo piperazin-1-ilo ó [1,4]diazepan-1-ilo,

un grupo (2-aminociclohexil)amino,

o un grupo N-(2-aminoetil)-metilamino ó N-(2-aminoetil)-etilamino,

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3. Derivados de purina de la fórmula general I, según la reivindicación 1, en donde,

R^{1}, es un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo C_{1-6},

un grupo alquenilo C_{3-6},

un grupo alquinilo C_{3-4},

un grupo cicloalquilmetilo C_{3-6},

un grupo metilo ó trifluorometilo,

un grupo amino, acetilamino ó metilsufonilamino,

o un grupo metilo ó metoxi,

un grupo heteroarilmetilo, en donde, bajo la denominación

un grupo furanilcarbonilmetilo, tienilcarbonilmetilo, ó piridilcarbonilmetilo,

ó un grupo 2-oxo-propilo ó ciclohexilcarbonilmetilo,

R^{2}, es un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo C_{1-6},

un grupo alquenilo C_{3-6},

un grupo alquinilo C_{3-4},

un grupo cicloalquilo C_{3-6} ó cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3},

un grupo furanilo, tienilo, ó piridilo,

un grupo ciano,

un grupo amino, alquilamino C_{1-4} ó di(alquil C_{1-4})-amino,

un grupo amino sustituido por los restos R^{15} y R^{16}, en el cual,

R^{15}, significa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo ó etilo, y,

un grupo amino sustituido por los restos R^{16} y R^{17}, en los cuales,

R^{15}, se define de la misma forma que se ha definido anteriormente, arriba,

un grupo cicloalquilamino C_{3-6} ó cicloalquil C_{3-6}-alquilamino C_{1-3},

un grupo fenilamino,

un grupo naftilmetilamino,

un grupo metilsulfanilo, bencilsulfanilo ó (2-feniletil)sulfanilo,

R^{3}, significa un grupo alquenilo C_{4-6},

un grupo 2-butin-1-ilo, ó

un grupo metilo, sustituido mediante el grupo R_{c}, en donde,

R_{c}, significa un grupo 1-ciclopenten-1-ilo ó 1-ciclohexen-1-ilo,

un grupo fenilo, el cual se encuentra sustituido por dos átomos de flúor,

un grupo naftilo, ó

un grupo furanilo, tienilo ó piridilo,

y

Un grupo (2-aminociclohexil)-amino,

un grupo N-(2-aminoetil)-metilamino ó un grupo N-(2-aminoetil)-etilamino,

sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas y sus sales.

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4. Derivados de purina de la fórmula general I, según la reivindicación 3, en donde,

R^{1}, significa un átomo de hidrógeno,

un grupo metilo, bencilo ó 2-feniletilo,

un grupo naftilmetilo ó metoxinaftilmetilo ó

un grupo fenilcarbonilmetilo,

R^{2}, significa un átomo de hidrógeno,

un grupo metilo, ó 2-feniletilo,

un grupo fenilcarbonilmetilo,

un grupo ciano,

un grupo bencilamino, fluorobencilamino, ó (2-feniletil)amino, ó

un grupo piperidin-1-ilo,

R^{3}, significa un grupo bencilo ó 3-metil-but-2-en-1-ilo,

y

R^{4}, significa un grupo (3-amino-piperidin-1-ilo),

sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas y sus sales.

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5. Los siguientes compuestos de la fórmula general I, según la reivindicación 1:

(14) 8-(3-amino-piperidin-1-il)-7-bencil-1-metil-1,7-dihidro-purin-6-ona,

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6. Sales fisiológicamente compatibles de la las composiciones según una de las reivindicaciones 1 a 5, con ácidos inorgánicos u orgánicos y bases.

7. Medicamentos, los cuales contienen un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 5, ó una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 6, además de, eventualmente, uno o más agentes portadores y/o agentes diluyentes.

8. Uso de un compuesto, según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento, el cual sea apropiado para la diabetes mellitus tipo I y tipo II, la artritis, la obesidad, trasplante alográfico y osteoporosis provocada por calcitonina.

9. Procedimiento para la fabricación de un medicamento según la reivindicación 7, caracterizado por el hecho de que, se procede a incorporar, según una vía no química, un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 6, en uno o varios agentes portadores y/o agentes fluidificantes.

10. Procedimiento para la fabricación de compuestos de la fórmula general I, según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que,

a) para la fabricación de compuestos de la fórmula general I, en la cual, R^{4}, significa uno de los grupos mencionados en la reivindicación I, que contienen un grupo imino, amino, alquilamino ó dialquilamino,

se procede a la desprotección de un compuesto de la fórmula general

17

en donde, R^{1}, R^{2} y R^{3}, se definen de la forma que se ha mencionado en la reivindicación 1, y

R^{4'}, significa uno de los grupos mencionados en la reivindicación 1 para R^{4}, el cual contiene un grupo imino, amino ó alquilamino, en donde, el grupo imino, amino o, respectivamente, alquilamino, se encuentra sustituido por un grupo de protección, como, por ejemplo, un grupo tert.-butiloxi-carbonilo, 2.2.2-tricloroetoxicarbonilo ó carbo-benciloxicarbonilo, y eventualmente, a continuación, se procede a su alquilación y, en caso deseado, a continuación, se procede a desdoblar (disociar) un resto de protección utilizado durante la reacción para la protección de los grupos reactivos y/o,

se procede a separar un compuesto de la fórmula general I de esta forma obtenido, en sus estereoisómeros y/o

se procede a transformar un compuesto de la fórmula general I de esta forma obtenido, en sus sales, de una forma particular, para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles, con un ácido inorgánico u orgánico.