ES2317193T3 - 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas, su produccion, y su uso como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (I) ** ver fórmula** en la cual R 1 , un grupo bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-(trifluorometil)-bencilo, 3-(trifluorometil)-bencilo ó 4-(trifluorometil)-bencilo, un grupo 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-(difluorometoxi)-bencilo, 3-(difluoro-metoxi)bencilo, 4-(difluorometoxi)-bencilo, 2-(trifluoro-metoxi)-bencilo, 3-(trifluorometoxi)-bencilo, ó 4-(trifluoro-metoxi) bencilo, un grupo 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, ó 4-ciano-bencilo, un grupo 2-ciano-3-metoxi-bencilo, 2-ciano-4-metoxi-bencilo, 2-ciano-5-metoxi-bencilo, 2-ciano-4-fluoro-bencilo, 2-ciano-4-fluoro-bencilo, ó 2-ciano-6-fluoro-bencilo, un grupo 2-oxo-2-fenil-etilo ó 2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etilo, un grupo 2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etilo, un grupo (piridin-2-il)metilo, (3-cianopiridin-2-il)metilo, (6-cianopiridin-2-il)metilo, (5-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-ciano-piridin-3-il)metilo, (3-ciano-piridin-4-il)metilo, (2-ciano-piridin-3-il)metilo, (2ciano-piridin-4-il)metilo, (5-ciano-piridin-3-il)metilo, ó (6-ciano-piridin-3-il)metilo, un grupo (3-ciano-quinilin-2-il)metilo, un grupo (1-ciano-quinolin-3-il)metilo, ó (4-ciano-isoquinolin-1-il)metilo, un grupo (4-metil-quinazolin-2-il)metilo, un grupo (quinoxalin-6-il)metilo ó (2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metilo, ó un grupo ([1,5]natilpiridin-2-il)metilo, y R 2 , un grupo ciclopropilo ó fenilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas, y sus sales.
Description
8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas,
su producción, y su uso como medicamentos.
Es un objeto de la presente invención, nuevas
xantinas sustituidas de la fórmula general
sus tautómeros, enantiómeros,
diastómeros, sus mezclas, y sus salsas, de una forma particular, su
salsas fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u
orgánicos, las cuales presenten unas propiedades farmacológicamente
valiosas, de una forma particular, una acción inhibidora, sobre la
actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV
(DPP-IV), su fabricación, su uso, para la
prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos, las
cuales, en su conjunto, están relacionadas con una actividad
DPP-IV aumentada, o las cuales pueden prevenirse o
aliviarse, de una forma particular, de la diabetes mellitus tipo I
ó tipo II, los medicamentos que contienen un compuesto de la
fórmula general (I), o una sal fisiológicamente compatible de éste,
así como procedimientos para su
fabricación.
Compuestos de una estructura similar, se
describen, por ejemplo, en la patente internacional WO 02/0 684
420.
En la fórmula general I, significan
R^{1}, un grupo bencilo,
2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo,
4-fluorobencilo, 2-clorobencilo,
3-clorobencilo,
4-cloro-bencilo,
2-(trifluorometil)-bencilo,
3-(trifluorometil)-bencilo ó
4-(trifluorometil)-bencilo,
un grupo 2-metoxibencilo,
3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo,
2-(difluorometoxi)-bencilo,
3-(difluoro-metoxi)-bencilo,
4-(difluorometoxi)-bencilo,
2-(trifluoro-metoxi)-bencilo,
3-(trifluorometoxi)-bencilo, ó
4-(trifluoro-metoxi)-bencilo,
un grupo 2-cianobencilo,
3-cianobencilo, ó
4-ciano-bencilo,
un grupo
2-ciano-3-metoxi-bencilo,
2-ciano-4-metoxi-bencilo,
2-ciano-5-metoxi-bencilo,
2-ciano-4-fluoro-bencilo,
2-ciano-4-fluoro-bencilo,
ó
2-ciano-6-fluoro-bencilo,
un grupo
2-oxo-2-fenil-etilo
ó
2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etilo,
un grupo
2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etilo,
un grupo
(piridin-2-il)metilo,
(3-cianopiridin-2-il)metilo,
(6-cianopiridin-2-il)metilo,
(5-ciano-piridin-2-il)metilo,
(4-ciano-piridin-2-il)metilo,
(4-ciano-piridin-3-il)metilo,
(3-ciano-piridin-4-il)metilo,
(2-ciano-piridin-3-il)metilo,
(2-ciano-piridin-4-il)metilo,
(5-ciano-piridin-3-il)metilo,
ó
(6-ciano-piridin-3-il)metilo,
un grupo
(3-ciano-quinilin-2-il)metilo,
un grupo
(1-ciano-quinolin-3-il)metilo,
ó
(4-ciano-isoquinolin-1-il)metilo,
un grupo
(4-metil-quinazolin-2-il)metilo,
un grupo
(quinoxalin-6-il)metilo ó
(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metilo,
ó
un grupo
([1,5]natilpiridin-2-il)metilo,
y
R^{2}, un grupo ciclopropilo ó fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus
mezclas, y sus sales.
\newpage
Un segundo objeto de la presente invención, se
refiere a compuestos de la fórmula general (I), en los cuales,
R^{1}, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba y,
R^{2}, representa un grupo fenilo, sus tautómeros, enantiómeros,
diastómeros, sus mezclas, y sus sales.
En concordancia con la presente invención, el
compuesto de la fórmula general I, se obtiene según procedimientos
en sí mismo conocidos, como por ejemplo, según los siguientes
procedimientos:
a) Reacción de un compuesto de la fórmula
en la
cual,
R^{1} y R^{2}, se definen de la forma que se
ha definido al principio, y
Z^{1}, representa un grupo saliente, como un
átomo de halógeno, un grupo sustituido por hidroxi, mercapto,
sulfinilo, sulfonilo ó sulfoniloxi, como un átomo de cloro ó de
bromo, un grupo metonosulfonilo ó metanonosulfoniloxi, con
aminopiperidida, sus enantiómeros, o sus sales.
La reacción de conversión, se realiza, de una
forma conveniente, con un disolvente, como el isopropanol, butanol,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida,
dimetil-sulfóxido, éter monometílico de
etilenglicol, éter dietílico de etilenglicol ó sulfolano,
eventualmente, en presencia de una base inorgánica ó una base
orgánica terciaria, como por ejemplo, trietilamina, o en presencia
de N-etil-diisopropilamina (Base de
Hünig), en donde, las bases orgánicas, pueden servir,
simultáneamente, como disolventes, y eventualmente, en presencia un
acelerante de la reacción, como un halogenuro alcalino, o un
catalizador a base de paladio, a una temperatura comprendida dentro
de unos márgenes situados entre -20 y 180ºC, de una forma
preferible, no obstante, a una temperatura comprendida dentro de
unos márgenes situadas entre -10 y 120ºC. La reacción de conversión,
puede no obstante realizarse sin disolvente, o en un exceso de
3-aminopiperidina.
b) Desprotección de un compuesto de la fórmula
general
en donde R^{1} y R^{2}, se
definen de la forma que se ha definido anteriormente, al
principio.
El desdoblamiento del resto
tert.-butiloxicarbonilo, acontece, de una forma preferible, mediante
el tratamiento con un ácido, como el ácido trifluoroacético, o una
sal de ácido, o mediante el tratamiento con bromotrimetilsiloxano,
o yodotrimetilsiloxano, eventualmente, mediante la utilización de un
disolvente, como el cloruro de metileno, éster etílico, dioxano,
metanol, isopropanol, ó éter dietílico, a una temperatura
comprendida dentro de unos márgenes situadas entre 0 y 80ºC.
En las reacciones de conversión anteriormente
descritas, arriba, puede procederse, eventualmente, a proteger
grupos reactivos que se encuentren presentes, a disposición, como
los grupos amino, alquilamino ó imino, durante la reacción,
mediante grupos protectores usuales, los cuales, después de la
reacción, se vuelven a desdoblar.
A dicho efecto, entran en consideración, por
ejemplo, como restos o residuos de protección, para un grupo amino,
alquilamino ó imino, el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo,
etoxicarbonilo, tert.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo,
metoxibencilo, ó 2,4-dimetoxibencilo y, para el
grupo amino, adicionalmente, el grupo ftalilo.
El eventual desdoblamiento subsiguiente de un
resto de protección que se utilice, acontece, por ejemplo, de forma
hidrolítica, en un disolvente acuoso, como por ejemplo, agua,
isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua ó
dioxano/agua, en presencia de un ácido, como el ácido
trifluoroacético, el ácido clorhídrico, o el ácido sulfúrico, o en
presencia de una base alcalina, como el hidróxido sódico o el
hidróxido cálcico, o de forma aprótica, como por ejemplo, en
presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas comprendidas dentro
de unos márgenes situados entre 0 y 120ºC, de una forma preferible,
a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre
10 y 100ºC.
El desdoblamiento de un resto bencilo,
metoxibencilo, ó benciloxibencilo, acontece, no obstante, por
ejemplo, de una forma hidrogenolítica, como por ejemplo, con
hidrógeno, en presencia de un catalizador, como el paladio/carbón,
en un disolvente apropiado, como el metanol, etanol, éster de ácido
acético, ó ácido acético glacial, eventualmente, mediante la
adición de un ácido, como el ácido acético, a temperaturas
comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0 y 100ºC, de
una forma preferible, no obstante, a temperaturas comprendidas
dentro de unos márgenes situados entre 20 y 60ºC, y bajo una presión
de hidrógeno, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos
márgenes que van de 1 a 7 bar, de una forma preferible, no obstante,
a una presión comprendida dentro de unos márgenes que van de 3 a 5
bar. El desdoblamiento de un resto
2,4-dimetoxibencilo, acontece, no obstante, de una
forma preferible, en ácido trifluoroacético, en presencia de
anisol.
El desdoblamiento de un resto
tert.-butiloxicarbonilo, acontece, de una forma preferible, mediante
el tratamiento con un ácido, como el ácido trifluoroacético, o el
ácido clorhídrico, o mediante el tratamiento con
yodo-trimetilsilano, eventualmente, mediante la
utilización de un disolvente, como el cloruro de metileno, metanol ó
éter dietílico.
El desdoblamiento de un resto trifluoroacetilo,
acontece, de una forma preferible, mediante el tratamiento con un
ácido, como el ácido clorhídrico, en presencia de un disolvente,
como el ácido acético, a temperaturas comprendidas dentro de unos
márgenes situados entre 50 y 120ºC, ó mediante el tratamiento con
hidróxido sódico, eventualmente, en presencia de un disolvente,
como el tetrahidrofurano, a temperaturas comprendidas dentro de unos
márgenes situados entre 0 y 50ºC.
El desdoblamiento de un resto ftalilo, acontece,
de una forma preferible, en presencia de hidrazina, o una amina
primaria, como la metilamina, etilamina, ó
n-butilamina, en un disolvente, tal como metanol,
etanol, isopropanol, tolueno/agua, ó dioxano, a temperaturas
comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 20 y 50ºC.
Adicionalmente, además, los compuestos obtenidos
de la fórmula I, pueden separarse, de la forma que se ha mencionado
anteriormente, al principio, en sus enantiómeros y/diastómeros. Así,
de este modo, las mezclas cis/trans, por ejemplo, pueden
convertirse en sus isómeros cis y trans, y compuestos con por lo
menos un átomo de carbono ópticamente activo, pueden convertirse en
sus enantiómeros.
Así, de este modo, las mezclas cis/trans
obtenidas, por ejemplo, pueden separarse en sus isómeros cis y
trans, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, los cuales
aparecen en racematos, pueden separarse en su antípodos ópticos,
mediante procedimientos que son en sí mismo conocidos (véase,
Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry",
-Tópicos en estereoquímica-, volumen 6, Wiley Interscience, 1971),
y compuestos de la fórmula general I, con por lo menos 2 átomos de
carbono asimétricos, debido a sus diferencias
físico-químicas, pueden separarse en sus
diastómeros, mediante procedimientos en sí mismo conocidos, como
por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada,
los cuales, en caso que de que se encuentren en forma racémica,
pueden separarse, subsiguientemente, en los enantiómeros.
La separación de los enantiómeros, acontece, de
una forma preferible, mediante separación por columna, en fases
quirales, o mediante la cristalización a partir de un disolvente
óptimamente activo, o mediante la reacción con una substancia
ópticamente activa, la cual, con el compuesto activo, forme sales o
derivados, como por ejemplo, ésteres o amidas, de una forma
particular, con ácidos y derivados activados o alcoholes, y
separando las mezclas de sales de diastómeros o derivados de
diastómeros, por ejemplo, debido a distintas solubilidades, a cuyo
efecto, a partir de las sales de diastómeros o derivados de
diastómeros, pueden liberarse los antípodos libres, mediante la
acción de medios apropiados. Lo ácidos óptimamente activos
apropiados, de uso corriente son, por ejemplo, las formas D y L de
ácido tartárico ó ácido dibenzoiltartárico, ácido
di-O-p-toluenoiltartárico,
ácido málico, ácido mandélico, ácido canforicosulfónico, ácido
glutamínico, ácido aspártico, ó ácido quínico. Como alcoholes
ópticamente activos, entran en consideración, por ejemplo, (+)- ó
(-)-mentol, y como restos acilo óptimamente activos
en amidas, entran en consideración, por ejemplo, (+)- ó
(-)-mentiloxicarbonilo.
Adicionalmente, además, los compuestos obtenidos
de la fórmula I, pueden transformarse en sus sales, de una forma
particular, para las aplicaciones farmacéuticas, en sus sales
fisiológicamente compatibles, con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Para ello, como ácidos, entran en consideración, por ejemplo, el
ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el
ácido metanosulfónico, el ácido fumárico, el ácido succínico, el
ácido metanosulfónico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el
ácido tartárico o el ácido mandélico.
Los compuestos de la fórmula general II y de la
fórmula general II, los cuales se utilizan como materiales de
partida, o bien son ya conocidos a raíz de la literatura o
bibliografía especializada, o éstos se obtienen según
procedimientos en sí mismo conocidos por la literatura o
bibliografía especializada (véanse los ejemplos I a VII).
Tal y como se ha mencionado ya anteriormente, al
principio, los procedimientos de la fórmula general I en
concordancia con la presente invención, y sus sales fisiológicamente
compatibles, presentan unas valiosas propiedades farmacológicas, de
una forma particular, en cuanto a lo referente a una acción
inhibidora sobres la enzima DPP-IV.
Las propiedades biológicas de los nuevos
compuestos, se comprobaron de la forma siguiente:
La capacidad de las sustancias y sus
correspondientes sales para inhibir la actividad
DPP-IB, puede mostrarse según una disposición o
configuración de ensayo, procediendo a utilizar un extracto de línea
celular del carcinoma de colon Caco-2, como fuente
de DPP IC. La diferenciación de las células, con objeto de inducir
la expresión de la DPP-IV, se realizó según la
descripción realizada por Reiher et al., en un artículo que
llevaba el título de "Incressed expression of intestinal cell
line Caco-2", -Expresión incrementada de la
célula intestinal Caco-2-, aparecida en Proc. Natl.
Acad. Sci., volumen 90, páginas 5757-5761 (1993). El
extracto de células, se obtuvo a partir de células solubilizadas en
un tampón (10 mM Tris HCl, 0,15 M NaCl, 0,04 t.i.u. aproptina, 0,5%
Nonidet-P40, pH 8,0), mediante la centrifugación a
35.000 g, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una
temperatura de 4ºC (para la separación de los residuos de las
células).
El ensayo de DPP-IV, se realizó
del siguiente modo:
Se procedió a colocar 50 \mul de solución del
substrato (AFC; AFC es
amido-4-trifluorometilcumarina),
concentración final 100 \muM, en placas negras de microtítulo. Se
procedió a aplicar, mediante pipeta, 20 \mul de tampón de ensayo
(concentración final, 50 mM Tris HCl pH 7,8, 50 mM NaCl, 1% DMSO).
La reacción, se inició mediante la adición de 30 \mul de proteína
Caco-2 solubilizada (concentración final, 0,14
\mug de proteína por hoyo). Las substancias de ensayo a ensayar,
se diluyeron, de una forma típica, en 20 \mul, a cuyo efecto, el
volumen del tampón, se reduje correspondientemente en concordancia.
La reacción, se realizó a la temperatura ambiente y, la duración de
incubación, fue la correspondiente a un transcurso de tiempo de 60
minutos. Después de ello, se procedió a medir la fluorescencia, en
un contador multimarcador del tipo "Victor 1420 Multilabel
Counter", en donde, la longitud de onda de excitación, ascendía a
un valor de 405 nm y, la longitud de la onda de emisión, ascendía a
un valor de 535 nm. Se procedió a obtener los valores en vacío
(correspondientes a un 0% de actividad), en pociones sin proteína
Caco-2 (volumen sustituido por tampón de ensayo), y
también los valores de control (correspondientes a un 100% de
actividad), en porciones sin la substancia de ensayo. Se calculó el
grado de eficacia de las respectivas substancias de ensayo,
expresados como valores de IC_{50}, a bases de curvas del tipo
dosis-eficacia, las cuales consistían en 11 puntos
de medida respectivos. Mediante esto, se obtuvieron los siguientes
resultados:
Los compuestos fabricados en concordancia con la
presente invención, se toleran bien, ya que, por ejemplo, mediante
la administración oral de 10 mg/kg de la substancia del ejemplo
1(8), a ratas, no se pudo observar ningún cambio en el
comportamiento de los animales.
En cuanto a lo referente a la capacidad para
inhibir la actividad DPP-IV, los compuestos de la
general fórmula general I de la presente invención, así como sus
correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, éstos son
aceptables, para influir sobre aquéllos trastornos o enfermedades,
que puedan influenciarse mediante la inhibición de la actividad
DPP-IV. Es por lo tanto de esperar, el hecho de que,
los compuestos en concordancia con la presente invención, sean
apropiados para la prevención o el tratamiento de enfermedades o
trastornos, como la diabetes tipo 1 y tipo 2, prediabetes,
disminución de la tolerancia a la glucosa, o variaciones de azúcar
en la sangre en ayunas, complicaciones de las diabetes (como por
ejemplo, retinopatía, nefropatía, o neuropatías), acidosis o
cetosis metabólica, hipoglicemia reactiva, resistencia a la
insulina, síndrome metabólico, dislipemias de distintas génesis,
artritis, ateroesclerosis y enfermedades emparentadas, obesidad,
trasplantes de aloinjertos, y osteoporosis producida por
calcitonina. Adicionalmente, además, estas substancias, son
apropiadas para inhibir la degeneración de las células B, como por
ejemplo, la apoptosis o necrosis de células B pancreáticas. Las
substancias, son adicionalmente apropiadas para mejorar la
funcionalidad de las células B pancreáticas, o para volverlas a
fabricar, y además, aumentar el número y el tamaño de las células B
pancreáticas. Adicionalmente, además, y debido al rol interpretativo
de los péptidos semejantes al glucagon, como por ejemplo, los
GPL-1 y GPL-2, y su vinculación con
la inhibición de DPP-IV, se espera que, las
composiciones en concordancia con la presente invención, sean
apropiadas para conseguir, entre otros, un efecto sedante y de
pérdida del miedo, y adicionalmente, además, influir de una forma
satisfactoria sobre trastornos catabólicos después de operaciones o
respuestas hormonales de estrés, o reducir la mortalidad y la
morbilidad, después de un infarto de miocardio. Adicionalmente,
además, éstos son apropiados para el tratamiento de todos los
trastornos, los cuales acontecen conjuntamente con los efectos
anteriormente mencionados, arriba, y que pueden trasmitirse con los
GPL-1 ó GPL-2. Los compuestos en
concordancia con la presente invención, son también aplicables como
diuréticos ó antihipertensivos, y para la prevención y tratamiento
de la insuficiencia o fallo renal. Adicionalmente, además, los
compuestos en concordancia con la presente invención, son aplicables
para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias de las vías
respiratorias. Asimismo, éstos son apropiados para la prevención y
terapia de enfermedades inflamatorias del intestino, como por
ejemplo, el síndrome del intestino irritado (IBS), enfermedad de
Crohn o colitis infecciosa, así como también de la pancreatitis. Por
lo demás, se espera que, éstos, puedan aplicarse en cualquier clase
de herida o de afección en el tracto gastrointestinal, como
también, por ejemplo, en colitis y enteritis. Adicionalmente,
además, se espera que, los inhibidores de DPP-IV y,
también, con ello, los compuestos de la presente invención, sean
aplicables para el tratamiento de la infecundidad o para la mejora
de la fecundidad, en humanos o organismos de animales mamíferos, de
una forma particular, si la infecundidad, se encuentra
conjuntamente con una resistencia a la insulina o con el síndrome de
los ovarios poliquísticos. Por otro lado, estas substancias, son
adecuadas para influir en la motilidad del esperma, y son por los
tanto aplicables como contraceptivos para la aplicación en humanos.
Por lo demás, las substancias, son apropiadas, de una forma
conveniente, para influenciar en estados de carencia de la hormona
del crecimiento, los cuales vienen acompañados con un crecimiento
menor o retardado, así como en todas las indicaciones, en las cales
pueden utilizarse hormonas del crecimiento. Debido a su acción
inhibidora contra la DPP IV, los compuestos de la presente
invención, son también apropiados para el tratamiento de diversas
enfermedades autoinmunes, como por ejemplo, la artritis
reumatoidea, la esclerosis múltiple, la tiroiditis y la enfermedad
de Basedow, etc.. Adicionalmente, además, éstos pueden aplicarse en
enfermedades víricas, como también, por ejemplo, en infecciones del
HIV, para estimulación de la hematopoyesis, en la hiperplasia
benigna de próstata, en la gingivitis, así como también para el
tratamiento de defectos neuronales y enfermedades
neurodegenerativas, como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos descritos, son también apropiados para su utilización
en la terapia de tumores, de una forma particular, para la
modificación de la invasión tumoral así como también la metástasis.
Son ejemplos, en este caso, la aplicación en linfomas de células T,
leucemia linfoblástica aguda,, carcinoma de tiroides basado en
células, carcinoma de las células basales, ó carcinoma de pecho.
Otras indicaciones adicionales, son las consistentes en la
apoplejía cerebral, las isquemias de distintas génesis, la
enfermedad de Parkinson y la migraña. Adicionalmente, además, son
otros sectores indicativos, la hiperceratosis folicular y la
epidémica, proliferación incrementada de queratinocitos, soriasis,
encefalomielitis, lipodistrofias, así como también enfermedades
depresivas y neuropsiquiátricas de diversas génesis.
Los compuestos en concordancia con la presente
invención, pueden utilizarse, también, en combinación con otras
substancias activas. Pertenecen a éstas, para una terapéutica
apropiada correspondiente a una combinación de este tipo, por
ejemplo, los antidiabéticos, como por ejemplo la metformina, las
sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida,
glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidintiona (por
ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona),
gamma-agonistas de PPAR (por ejemplo, GI 262570), y
gamma-antagonistas de PPAR,
gamma/alfa-moduladores de PPAR (por ejemplo KRP
297), gamma/alfa/delta-moduladores de PPAR,
activadores de AMPK, inhibidores de ACC1 y ACC2, inhibidores de
DGAT, agonista del receptor de SMT3 1, inhibidores de 11
\beta-HSD, agonistas de FGF19 o similares,
inhibidor de alfa-glucosaminasa (por ejemplo,
acarbosa, voglibosa), otros inhibidores de DPPIV,
alfa2-antagonistas, insulina y análogos de la
insulina, análogos de GLP-1 y GLP-2
(por ejemplo, exedin-4) o amilina. Adicionalmente,
además, son posibles combinaciones con inhibidores de SGLT2- como
T-1095 ó KGT-1251 (869682),
inhibidores de la proteína tirosinfosfatasa 1, substancias las
cuales influyen en una producción desregulada de glucosa en el
hígado, como por ejemplo, inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa, o de la
fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la
glicogenfosfatasa, antagonistas del receptor de glucagon e
inhibidores de la fosfoenolpiruviratocarboxicinasa, de la
glicogensitasacinasa o de la piruvatodeshidrogenasa, reductores de
lípidos, como por ejemplo, inhibidores de
HMG-CoA-reductasa (por ejemplo,
sinvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo, bezafibrato,
fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados,
alfa-agonistas de PPAR,
delta-agonistas de PPAR, inhibidores de ACAT (como
por ejemplo, abasimibe), o inhibidores de resorción de colesterol,
como por ejemplo, ezetimibe, substancias que forman ácidos
galénicos, como por ejemplo, colestiramina, agentes inhibidores del
transporte galénico ileal, compuestos incrementantes de HLD, como
por ejemplo, inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 ó
alfa-antagonistas de LXP,
alfa-antagonistas de LXP ó
alfa/beta-reguladores de LXR ó substancias activas
para el tratamiento de la obesidad, como por ejemplo, la
substramina, la tetrahidrolipstatina, la dexfenfluramina, la
axocina, antagonistas de los receptores de Cannbinoid 1,
antagonistas de receptores de MCH-1, agonistas del
receptor de MC4, NPY5-antagonistas ó
NPY2-agonistas ó \beta_{3-}agonistas, como el
SB-418790 el AD-9667, así como
agonistas del receptor de 5HT2c.
Adicionalmente, además, es apropiada una
combinación con medicamentos para influir sobre la hipertensión
sanguínea, como por ejemplo, todos los antagonistas o inhibidores de
ACE, diuréticos, \beta-bloqueantes, antagonistas
de Ca, y otros, o combinaciones de éstos.
\global\parskip0.950000\baselineskip
La dosificación necesaria para la obtención de
un efecto correspondiente, alcanza, de una forma conveniente, para
la administración por vía intravenosa, un valor situado dentro de
unos márgenes que van de 1 a 100 mg, de una forma conveniente, de 1
a 1000 mg, respectivamente, de 1 a 4 veces al día. Para ello, pueden
incorporarse los compuestos de la fórmula I fabricados en
concordancia con la presente invención, eventualmente, en
combinación con otras substancias activas, conjuntamente con uno o
varios portadores o vehículos inertes usuales, como por ejemplo,
con almidón de maíz, lactosa, azúcar moreno (de caña), celulosa
microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido
cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina,
agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilengliclol,
cetilesterarilalcohol, carboximetilcelulosa, o substancias con
contenido en grasas, como la grasa sólida, o sus mezclas
apropiadas, en preparaciones galénicas apropiadas, como las
tabletas, las grageas, las cápsulas, las materias en polvo, la
suspensiones o los supositorios.
Los ejemplos que se facilitan a continuación,
ilustrarán la invención de una forma más detallada:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a agitar una mezcla a base de 250 mg
de
3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxi-carbo-nilamino)-piperidin-1-il]-xantina,
175 mg de
4-(2-bromo-acetil)-3-metil-3-H-benzooxazol-2-ona
y 300 mg de carbonato potásico, en ml de
N,N-dimetilformamida, durante un transcurso de
tiempo de una hora, a una temperatura de 75ºC y, a continuación, se
añaden, otra vez, 60 mg de
4-(2-bromo-acetil)-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona.
Después de un transcurso de tiempo adicional de 1,5 horas, la
reacción, se encuentra completada y, la mezcla de reacción, se
mezcla con hielo-agua. Se procede a aspirar el
precipitado cristalizado, éste se lava con agua, y se diluye en
cloruro de metileno. La solución, se seca con estearato magnésico, y
se concentra. El producto crudo, se cristaliza con éter dietílico,
se aspira, y se seca.
Rendimiento productivo: 310 mg (87% del valor
teórico9
Valor R_{f}: 0,56 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 95 : 5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 632
[M+H]
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la del ejemplo I, se
obtienen los siguientes compuestos:
(1)
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperi-
din-1-il]-xantina
din-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, éster
acético)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 599
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperi-
din-1-il]-xantina
din-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice, cloruro de
metileno/éster acético = 1 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 591
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, éster
acético)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 609
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1-[(1-ciano-isoquinolin-3-il)metil-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperi-
din-1-il]-xantina
din-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,59 (gel de sílice, éster
acético/éter de petróleo = 4 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 609
[M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
(5)
1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
Valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice, éster
acético/metanol = 95 : 5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 585
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)-metil-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-pi-
peridin-1-il]-xantina
peridin-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,36 (gel de sílice, éster
acético)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 613
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
1-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, cloruro de
metileno/éster acético = 7 : 3)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 597
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
Valor R_{f}: 0,67 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 635
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9)
1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxi-
cabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
cabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,52 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 95 : 5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 668
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina
il]-xantina
Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, cloruro de
metileno/éster acético = 1 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 627
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, éster
acético)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 645
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(12)
1-[(1-ciano-isoquinolin-3-il)metil-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,74 (gel de sílice, éster
acético/éter de petróleo = 4 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 609
[M+H]^{+}
\newpage
(13)
1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina
xantina
Valor R_{f}: 0,62 (gel de sílice, éster
acético/metanol = 95 : 5)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 621
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(14)
1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)-metil-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,59 (gel de sílice, éster
acético)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 649
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(15)
1-(2-ciano-bencil-)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,90 (gel de sílice, cloruro de
metileno/éster acético = 1 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 594
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(16)
1-(2-ciano-bencil-)-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, cloruro de
metileno/éster acético = 1 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 558
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricado mediante la reacción de
3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
con
(R)-3-tert.-butiloxi-carbonilamino-piperidina,
en presencia de carbonato potásico, en dimetilsulfóxido, a una
temperatura de 80ºC.
Valor R_{f}: 0,35 (placa terminada de DC de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50 : 50 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 479
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la del ejemplo II, se
obtienen los siguientes compuestos:
(1)
3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxi-cabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor R_{f}: 0,25 (placa terminada de DC de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50 : 50 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 479
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricado mediante la reacción de
3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina
con
1-bromo-2-butino, en
presencia de diisopropilamina en
N,N-dimetilformamida, a la temperatura ambiente.
Valor R_{f}: 0,45 (placa terminada de DC de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50 : 50 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 323, 325
[M+H]^{+}
\newpage
De una forma análoga a la del ejemplo III, se
obtienen los siguientes compuestos:
(1)
3-fenil-7-(2-butin-1-il)bromo-xantina
Valor R_{f}: 0,41 (placa terminada de DC de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50 : 50 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 359, 361
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricado mediante la reacción de
3-ciclopropil-xantina con bromo, en
presencia de carbonato cálcico en acetonitrilo, a una temperatura de
60ºC.
Valor R_{f}: 0,65 (placa terminada de DC de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50 : 50 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 271, 273
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la del ejemplo IV, se
obtienen los siguientes compuestos:
(1)
3-fenil-8-bromo-xantina
Valor R_{f}: 0,54 (placa terminada de DC de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50 : 50 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 307, 309
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricado mediante la bromación de
4-acetil-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona
en cloruro de metileno, a la temperatura ambiente.
Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, éter de
petróleo/éster acético = 2 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 270, 272
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricado mediante la reacción de
4-acetil-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona
en cloruro de metileno, en presencia de tert.-butilato potásico en
N,N-dimetilformamida, a la temperatura ambiente.
Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, éter de
petróleo/éster acético = 2 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 192
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricado mediante el tratamiento de
1-metil-4-ciano-isoquinolina
con N-bromosuccinimida, en presencia de
azobisiosobutironitrilo en tetracloruro de carbono, bajo
reflujo.
Valor R_{f}: 0,58 (gel de sílice, cloruro de
metileno)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 247, 249
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la del ejemplo IV, se
obtienen los siguientes compuestos:
(1)
3-bromometil-1-ciano-isoquinolina
Valor R_{f}: 0,61 (gel de sílice, cloruro de
metileno)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 247, 249
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
2-bromometil-[1,5]naftiridina
Valor R_{f}: 0,60 (óxido de aluminio, cloruro
de metileno)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 223, 225
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a añadir, a 300 mg de
1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
en 5 ml de cloruro de metileno, 1,5 ml de ácido clorhídrico
isopropanólico (5-6 M) y, la mezcla de reacción, se
agita, durante un transcurso de tiempo de 5,5 horas, a la
temperatura ambiente. A continuación, ésta se convierte en
alcalina, mediante la adición de 8 ml de hidróxido sódico 1N, y se
extrae con una mezcla de cloruro de metileno y metanol. Las fases
orgánicas purificadas, se lavan con una solución saturada de
hidróxido sódico, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran.
El residuo del matraz, se cromatografía en una columna de gel de
sílice, con cloruro de metileno/metanol/solución metabólica de
amoníaco (98 : 2 : 0, hasta 94 : 5 : 1), como agente circulante. El
producto crudo, se lleva a cristalización, con éter dietílico, se
aspira, se lava y se seca.
Rendimiento productivo: 140 mg (55% del valor
teórico)
Punto de fusión: 168-171ºC
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 532
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la del ejemplo 1, se
obtienen los siguientes compuestos:
(1)
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(la separación de BOC, acontece con ácido
trifluoro-acético)
Valor R_{f}: 0,55 (placa terminada de DC de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50 : 50 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 499
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(la separación de BOC, acontece con ácido
trifluoro-acético)
Valor R_{f}: 0,35 (placa terminada de DC de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50 : 50 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 491
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,38 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 509
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1-[(1-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,32 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 509
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,39 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 485
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 513
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
1-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 497
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,32 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 535
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9)
1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxaxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,53 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 568
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,30 (placa terminada de DC de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50 : 50 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 527
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 545
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(12)
1-[(1-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,37 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 545
[M+H]^{+}
\newpage
(13)
1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,42 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 521
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(14)
1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,51 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 549
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(15)
1-(2-ciano-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(Separación de BOC, acontece mediante ácido
trifluoro-acético)
Valor R_{f}: 0,45 (placa terminada de DC de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50 : 50 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 494
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(16)
1-(2-ciano-bencil)-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
Valor R_{f}: 0,45 (placa terminada de DC de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50 : 50 : 1)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 458
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a los ejemplos anteriores y
mediante otros procedimientos que son bien conocidos a raíz de la
literatura especializada, pueden también obtenerse los siguientes
compuestos:
(1)
1-(2-ciano-4-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(2)
1-(2-ciano-5-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(3)
1-(2-ciano-6-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(4)
1-(3-cianobencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(5)
1-(4-ciano-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(6)
1-bencil-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(7)
1-[(piridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(8)
1-(2-clorobencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(9)
1-(2-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(10)
1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(11)
1-[(6-ciano-piridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(12)
1-[(5-ciano-piridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(13)
1-[(4-ciano-piridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(14)
1-[(4-ciano-piridin-3-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(15)
1-[(3-ciano-piridin-5-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(16)
1-[(2-ciano-piridin-3-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(17)
1-[(2-ciano-piridin-4-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(18)
1-[(5-ciano-piridin-3-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(19)
1-[(6-ciano-piridin-3-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(20)
1-[(2-ciano-4-metoxi-bencil)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(21)
1-[(2-ciano-5-metoxi-bencil)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(22)
1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(23)
1-(2-metoxi-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(24)
1-(2-trifluorometil-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(25)
1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(26)
1-(3-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(27)
1-(4-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(28)
1-(3-clorobencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(29)
1-(4-clorobencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(30)
1-[3-(trifluorometil)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(31)
1-[4-(trifluorometil)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(32)
1-(3-metoxi-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(33)
1-(4-metoxi-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(34)
1-[2-(difluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(35)
1-[3-(difluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(36)
1-[4-(difluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(37)
1-[2-(trifluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(38)
1-[3-(trifluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(39)
1-[4-(trifluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
(40)
1-(2-ciano-3-metoxi-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a mezclar la substancia activa, con
fosfato cálcico, almidón de maíz, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de
estearato magnésico. En una prensa de fabricación de tabletas, se
fabrican prensados con un diámetro de aproximadamente 13 mm y,
éstos, se frotan con un máquina apropiada, a través de un tamiz con
1,5 mm de anchura de malla, y se mezclan con la cantidad restante de
estearato magnésico. Este granulado, se prensa, en una máquina de
fabricación de tabletas, para su conversión en tabletas, con la
forma deseada.
- Peso del núcleo:
- 230 mg
- Troquel:
- 9 mm, arqueado
\vskip1.000000\baselineskip
Los núcleos de esta forma fabricados, se
recubren con una película, la cual está básicamente compuesta de
hidroximetilpropilcelulosa. Las grageas terminadas, provistas de
película, se abrillantan con cera de abeja.
- Peso de la gragea:
- 245 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a mezclar la substancia activa, la
lactosa y el almidón, y la mezcla, se humedece homogéneamente con
una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de proceder
al tamizado de la masa húmeda (2,0 mm de anchura de malla), y al
secado, en un horno de secado provisto de parrilla, a una
temperatura de 50ºC, ésta se tamiza otra vez (1,5 mm de anchura de
malla) y se añade, mezclándolo, el lubricante. La mezcla de prensado
terminada, se procesa para su conversión en tabletas.
- Peso de las tabletas:
- 220 mg
- Diámetro:
- 10 mm, biplano con facetas por Ambos lados y muesca divisoria por un solo lado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a humedecer la substancia activa
mezclada con la lactosa y el gel de sílice, con una cantidad
correspondiente a un 20% de polivinilpirrolidona, y después, se hace
pasar a través de un tamiz con 1,5 mm de anchura de malla.
El granulado, secado a una temperatura de 45ºC,
se frota, otra vez, a través del mismo tamiz, y se mezcla con la
cantidad indicada de estearato magnésico. A partir de la mezcla, se
prensaron tabletas.
- Peso de las tabletas:
- 300 mg
- Troquel:
- 10 mm, plano
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede a entremezclar la substancia activa
con los agentes auxiliares, ésta se hace pasar a través de un tamiz
de 0,75 mm de anchura de malla, y se mezcla de una forma homogénea,
en un aparato apropiado. La mezcla final, se llena en cápsulas de
gelatina dura, del tamaño 1.
- Carga de la cápsula:
- aprox. 320 mg
- Funda de la cápsula:
- cápsula de gelatina dura del tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Después del fundido de la masa de supositorios
se procede a repartir homogéneamente la substancia activa en su
interior y, la masa fundida, se vierte, a modo de colada, en moldes
previamente enfriados.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se procede a calentar agua, a una temperatura de
70ºC. En ésta, se disuelven, bajo la acción de agitación, éster
metílico del ácido p-hidroxibenzóico y éster
propílico del ácido p-hidroxibenzóico, así como
glicerina y sal sódica de carboximetilcelulosa. Se enfría a la
temperatura ambiente y, en régimen de agitación, se procede a
añadir la substancia activa, y se dispersa de una forma homogénea.
Después de haber procedido a la adición y disolución del azúcar, la
solución de sorbitol y el aroma, se procede a evacuar la
suspensión, para su desaireación (ventilación), bajo la acción de
agitación.
5 ml de suspensión, contienen 50 ml de
substancia activa.
\vskip1.000000\baselineskip
La substancia activa, se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 n, se convierte en isotónica con sal común, se
filtra de una forma estéril, y se llena en ampollas de 2 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
La substancia activa, se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 n, se convierte en isotónica con sal común, se
filtra de una forma estéril, y se llena en ampollas de 10 ml.
Claims (8)
1. Compuestos de la fórmula general
en la
cual,
R^{1}, un grupo bencilo,
2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo,
4-fluorobencilo, 2-clorobencilo,
3-clorobencilo,
4-cloro-bencilo,
2-(trifluorometil)-bencilo,
3-(trifluorometil)-bencilo ó
4-(trifluorometil)-bencilo,
un grupo 2-metoxibencilo,
3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo,
2-(difluorometoxi)-bencilo,
3-(difluoro-metoxi)-bencilo,
4-(difluorometoxi)-bencilo,
2-(trifluoro-metoxi)-bencilo,
3-(trifluorometoxi)-bencilo, ó
4-(trifluoro-metoxi)bencilo,
un grupo 2-cianobencilo,
3-cianobencilo, ó
4-ciano-bencilo,
un grupo
2-ciano-3-metoxi-bencilo,
2-ciano-4-metoxi-bencilo,
2-ciano-5-metoxi-bencilo,
2-ciano-4-fluoro-bencilo,
2-ciano-4-fluoro-bencilo,
ó
2-ciano-6-fluoro-bencilo,
un grupo
2-oxo-2-fenil-etilo
ó
2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etilo,
un grupo
2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etilo,
un grupo
(piridin-2-il)metilo,
(3-cianopiridin-2-il)metilo,
(6-cianopiridin-2-il)metilo,
(5-ciano-piridin-2-il)metilo,
(4-ciano-piridin-2-il)metilo,
(4-ciano-piridin-3-il)metilo,
(3-ciano-piridin-4-il)metilo,
(2-ciano-piridin-3-il)metilo,
(2-ciano-piridin-4-il)metilo,
(5-ciano-piridin-3-il)metilo,
ó
(6-ciano-piridin-3-il)metilo,
un grupo
(3-ciano-quinilin-2-il)metilo,
un grupo
(1-ciano-quinolin-3-il)metilo,
ó
(4-ciano-isoquinolin-1-il)metilo,
un grupo
(4-metil-quinazolin-2-il)metilo,
un grupo
(quinoxalin-6-il)metilo ó
(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metilo,
ó
un grupo
([1,5]natilpiridin-2-il)metilo,
y
R^{2}, un grupo ciclopropilo ó fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus
mezclas, y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula general I, según la
reivindicación 1, en los cuales,
R^{1}, es tal y como se define en la
reivindicación 1 y, R^{2}, significa un grupo ciclopropilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus
mezclas, y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula general I, según la
reivindicación 1, en los cuales,
R^{1}, se define de la forma que se ha
definido en la reivindicación 1 y, R^{2}, significa un grupo
fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus
mezclas, y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 3, con
ácidos inorgánicos u orgánicos.
5. Medicamentos que comprenden un compuesto
según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 3, ó una sal
fisiológicamente compatible, según la reivindicación 4, junto con,
eventualmente, uno o varios portadores o vehículos y/o diluyentes
inertes.
6. Uso de un compuesto según por lo menos una de
las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento,
el cual es apropiado para el tratamiento de la diabetes mellitas
tipo I y tipo II, la artritis, la obesidad, los transplantes de
aloinjertos, y la osteoporosis provocada por calcitonita.
7. Procedimiento para la fabricación de un
medicamento según la reivindicación 5, caracterizado por el
hecho de que, mediante una vía no química, se incorpora un compuesto
según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en uno o
varios portadores o vehículos y/o diluyentes.
8. Procedimiento para la fabricación de
compuestos de la fórmula general I, según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de
que,
a) se procede a hacer reaccionar un compuesto de
la fórmula
en la
cual,
R^{1} y R^{2}, se definen de la forma que se
ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, y
Z^{1}, representa un grupo saliente, como un
átomo de halógeno, un grupo sustituido por hidroxi, mercapto,
sulfinilo, sulfonilo ó sulfoniloxi,
con 3-aminopiperidina, sus
enantiómeros o sus sales.
b) se procede a desproteger un compuesto de la
fórmula general
en donde R^{1} y R^{2}, se
definen de la forma que se ha definido anteriormente, al
principio,
y/o
a continuación, eventualmente, durante la
reacción, se procede a separar los grupos de protección y/o
se procede a separar los compuestos de la
fórmula general I, de esta forma obtenidos, es sus enantiómeros y/o
diastómeros y/o
los compuestos obtenidos de la fórmula I, se
convierten en sus sales, de una forma particular, para una
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles,
con ácidos inorgánicos u orgánicos.
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