ES2324294T3 - Nuevas imidazo-piridinonas e imidazo-piridazinonas sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Nuevas imidazo-piridinonas e imidazo-piridazinonas sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula general ** ver fórmula** en la que significa X un átomo de nitrógeno o un grupo de la fórmula C-R 5 , significando R 5 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R 1 un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros que está sustituido en el esqueleto de carbonos con un grupo amino y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-3, o un grupo amino sustituido con un grupo cicloalquilo C 5-7, estando el grupo cicloalquilo C5-7 sustituido con un grupo amino, o un átomo de carbono en la posición 3 del grupo cicloalquilo C5-7 está reemplazado por un grupo -NH, R 2 un grupo bencilo, en el que el radical fenilo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo o con un grupo ciano, un grupo alquenilo C 3-8 lineal o ramificado, un grupo alquinilo C3-5, un grupo cicloalquil C3-7-metilo, un grupo cicloalquenil C5-7-metilo, o un grupo furilmetilo, tienilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo o pirazinilmetilo, R 3 un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenil-alquilo C1-3 o naftil-alquilo C1-3, eventualmente sustituido en la parte de arilo con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C 1-3 o un grupo metoxi, un grupo 2-fenil-2-hidroxi-etilo, un grupo fenilcarbonilmetilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alquiloxi C1-3, aminocarbonil-alcoxi C1-3, (alquil C1-3-amino)-carbonil-alcoxi C1-3, [di-(alquil C1-3)-amino]-carbonil-alcoxi C1-3, amino, alquil C1-3-carbonilamino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, alcoxi C1-3-carbonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino o aminocarbonilo, un grupo (3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolil)-carbonilmetilo, un grupo tienilcarbonilmetilo, un grupo heteroaril-alquilo C1-3, debiéndose entender por la expresión "grupo heteroarilo" un grupo heteroarilo monocíclico, de 5 o 6 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C 1-3 o con un grupo morfolin-4-ilo, piridilo o fenilo, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C 1-3 o fenil-alquilo C 1-3, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquilo C1-3, o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, un átomo de nitrógeno, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C 1-3 o fenil-alquilo C 1-3, o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, dos o tres átomos de nitrógeno, y, en donde, adicionalmente, a los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, el cual puede estar eventualmente sustituido con un átomo de halógeno, con uno o dos grupos alquilo C1-3 o con un grupo trifluorometilo o metoxi, y el enlace puede realizarse a través de un átomo de la parte heterocíclica o del anillo de fenilo condensado, un grupo heteroarilmetilo bicíclico conforme a una de las fórmulas un grupo de la fórmula o un grupo de las fórmulas en las que R 6 significa en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R 4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, pudiendo los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones, que presentan más de dos átomos de carbono, si no se mencionó de otro modo, ser de cadena lineal o ramificados, y en donde los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, con la condición de que estén excluidos los siguientes dos compuestos: 2-(2-amino-ciclohexilamino)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y 2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

Description

Nuevas imidazo-piridinonas e imidazo-piridazinonas sustituidas, su preparación y su uso como medicamentos.
Son objeto de la presente invención nuevas imidazo-piridinonas sustituidas de la fórmula general
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1 
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sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), su preparación, su utilización para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados que están relacionados con una actividad incrementada de DPP-IV o que pueden ser evitados o apaciguados mediante la reducción de la actividad de DPP-IV, en particular de diabetes mellitus tipo I o tipo II, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente compatible del mismo, así como procedimientos para su preparación.
Por consiguiente, son objeto de la presente invención los compuestos anteriores de la fórmula general I que presentan valiosas propiedades farmacológicas, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente activos, su utilización y procedimientos para su preparación.
El documento WO 02/14271 describe derivados de prolina en calidad de inhibidores de DPP-IV. El documento WO 03/104 229 describe derivados de imidazol heterobicíclicos condensados en calidad de inhibidores de DPP-IV.
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En la fórmula general I anterior, significan
X un átomo de nitrógeno o un grupo de la fórmula C-R^{5},
significando R^{5} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R^{1} un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros que está sustituido en el esqueleto de carbonos con un grupo amino y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
o un grupo amino sustituido con un grupo cicloalquilo C_{5-7},
estando el grupo cicloalquilo C_{5-7} sustituido con un grupo amino, o un átomo de carbono en la posición 3 del grupo cicloalquilo C_{5-7} está reemplazado por un grupo -NH,
R^{2} un grupo bencilo, en el que el radical fenilo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo o con un grupo ciano,
un grupo alquenilo C_{3-8} lineal o ramificado,
un grupo alquinilo C_{3-5},
un grupo cicloalquil C_{3-7}-metilo,
un grupo cicloalquenil C_{5-7}-metilo,
o un grupo furilmetilo, tienilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo o pirazinilmetilo,
R^{3} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
un grupo fenil-alquilo C_{1-3} o naftil-alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido en la parte de arilo con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo metoxi,
un grupo 2-fenil-2-hidroxi-etilo,
un grupo fenilcarbonilmetilo,
en el que el grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, aminocarbonil-alcoxi C_{1-3}, (alquil C_{1-3}-amino)-carbonil-alcoxi C_{1-3}, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-carbonil-alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, cicloalquil C_{3-6}-carbonilamino, alcoxi C_{1-3}-carbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino o amino-carbonilo,
un grupo (3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolil)-carbonil-metilo,
un grupo tienilcarbonilmetilo,
un grupo heteroaril-alquilo C_{1-3},
debiéndose entender por la expresión "grupo heteroarilo" un grupo heteroarilo monocíclico, de 5 o 6 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con un grupo morfolin-4-ilo, piridilo o fenilo, en donde
el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y
el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre, o
un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, un átomo de nitrógeno, o
un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, dos o tres átomos de nitrógeno,
y, en donde, adicionalmente, a los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, el cual puede estar eventualmente sustituido con un átomo de halógeno, con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con un grupo trifluorometilo o metoxi,
y el enlace puede realizarse a través de un átomo de la parte heterocíclica o del anillo de fenilo condensado,
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un grupo heteroarilmetilo bicíclico conforme a una de las fórmulas
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2 
\newpage
un grupo de la fórmula
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3 
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o un grupo de las fórmulas
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4 
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en las que R^{6} significa en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
y R^{4} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
pudiendo los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones, que presentan más de dos átomos de carbono, si no se mencionó de otro modo, ser de cadena lineal o ramificados,
y en donde los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor,
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que estén excluidos los siguientes dos compuestos:
2-(2-amino-ciclohexilamino)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona.
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Se prefieren los compuestos de la fórmula general I, en los que
X significa un átomo de nitrógeno o un grupo metino,
R^{1} significa un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, 3-amino-3-metil-piperidin-1-ilo, 3-amino-pirrolidin-1-ilo, 1,4-diazepan-1-ilo, (2-amino-ciclohexil)-amino o piperidin-3-il-amino,
R^{2} significa un grupo bencilo, en el que el radical fenilo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, con un átomo de cloro o bromo o con un grupo ciano,
un grupo alquenilo C_{3-8} lineal o ramificado,
un grupo propin-3-ilo o but-2-in-4-ilo,
un grupo ciclopropilmetilo,
un grupo cicloalquenil C_{5-7}-metilo,
o un grupo furilmetilo o tienilmetilo,
R^{3} significa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
un grupo fenil-alquilo C_{1-2} o naftil-alquilo C_{1-2}, eventual-mente sustituido en la parte de arilo con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo ciano, alquilo C_{1-3} o metoxi,
un grupo 2-fenil-2-hidroxi-etilo,
un grupo fenilcarbonilmetilo,
en el que el grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, aminocarbonil-alcoxi C_{1-3}, (alquil C_{1-3}-amino)-carbonil-alcoxi C_{1-3}, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-carbonil-alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, cicloalquil C_{3-6}-carbonilamino, alcoxi C_{1-3}-carbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino o aminocarbonilo,
un grupo (3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolil)-carbonil-metilo,
un grupo tienilcarbonilmetilo,
un grupo heteroaril-metilo,
debiéndose entender por la expresión "grupo heteroarilo" un grupo piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o tienilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo o con un grupo piridilo o fenilo,
y, en donde, adicionalmente, a los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, el cual puede estar eventualmente sustituido con un átomo de cloro, con uno o dos grupos metilo o con un grupo trifluorometilo o metoxi,
y el enlace puede realizarse a través de un átomo de la parte heterocíclica o del anillo de fenilo condensado,
un grupo imidazo[1,2-a]piridin-2-il-metilo de las fórmulas
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5 
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un grupo 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo de la fórmula
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6
o un grupo de las fórmulas
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7 
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en las que R^{6} significa en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
y R^{4} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
pudiendo los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones, que presentan más de dos átomos de carbono, si no se mencionó de otro modo, ser de cadena lineal o ramificados,
y en donde los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor,
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con la condición de que estén excluidos los siguientes dos compuestos:
2-(2-amino-ciclohexilamino)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,
sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales,
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pero en particular los compuestos de la fórmula general I, en los que
X, R^{2}, R^{3} y R^{4} están definidos como se menciona antes y
R^{1} significa un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo,
con la condición de que esté excluido el siguiente compuesto:
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,
sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
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Un segundo subgrupo de los compuestos preferidos se refiere a los compuestos de la fórmula general I, en los que
X, R^{1}, R^{3} y R^{4} están definidos como se menciona antes y
R^{2} significa un grupo 3-metil-alilo, un grupo 3,3-dimetilalilo o un grupo but-2-in-4-ilo,
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con la condición de que estén excluidos los siguientes dos compuestos:
2-(2-amino-ciclohexilamino)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,
sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
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Son particularmente preferidos los siguientes compuestos de la fórmula general I:
(1) 2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
8 
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(2) 2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-but-2-inil-5-(3-metil-isoquinolin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
9 
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(3) 2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
10 
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(4) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
11 
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(5) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-ciano-naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
12
(6) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-bromonaft-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
13 
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(7) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
14 
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(8) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(2-clorobencil)-5-(3-metil-isoquinolin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
15 
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(9) 2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(quinoxalin-6-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
16 
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(10) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(2,3-dimetil-quinoxalin-6-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
17 
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(11) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
18 
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(12) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(1-metil-1H-quinolin-2-on-6-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
19 
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(13) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-ftalazin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
20 
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(14) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-([1,5]naftiridin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
21 
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(15) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(2,3,8-trimetil-quinoxalin-6-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
22
así como sus enantiómeros y sus sales.
De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general I se obtienen según procedimientos en sí conocidos, por ejemplo según los siguientes procedimientos:
a) Reacción de un compuesto de la fórmula general
23
en la que
X, R^{2}, R^{3} y R^{4} están definidos como se menciona al comienzo y
Z^{1} representa un grupo lábil nucleófugo tal como, por ejemplo, un átomo de cloro o bromo, o un grupo alquil C_{1-3}-sulfanilo, alquil C_{1-3}-sulfinilo o alquil C_{1-3}-sulfonilo, con una amina de la fórmula general
(III),H-R^{1}
en la que R^{1} está definido como al comienzo.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter o sulfolano, eventual-mente en presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de potasio, de una base orgánica terciaria, por ejemplo trietilamina o en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolventes y, eventualmente, en presencia de un acelerador de la reacción tal como un halogenuro de metal alcalino o un catalizador a base de paladio a temperaturas entre -20 y 180ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 120ºC. Sin embargo, la reacción también se puede llevar a cabo sin disolventes o en un exceso de la amina de la fórmula general
R^{4}'-H.
b) Desprotección de un compuesto de la fórmula general
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24
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} están definidos como al comienzo y
R^{1}' significa uno de los grupos mencionados al comienzo para R^{1}, en que el grupo imino, amino o alquilamino está sustituido con un grupo protector.
La liberación de un grupo amino a partir de un precursor protegido es una reacción convencional en la química orgánica de síntesis. Como grupos protectores entran en cuestión una pluralidad de grupos. Una perspectiva sobre la química de los grupos protectores se encuentra en Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, 1991, editorial John Wiley and Sons, así como en Philip J. Kocienski, Protecting Groups, editorial Georg Thieme, 1994.
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Como ejemplos de grupos protectores se pueden mencionar:
el grupo terc.-butiloxicarbonilo, el cual se puede separar mediante tratamiento con un ácido tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o mediante tratamiento con bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano, eventualmente con utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, acetato de etilo, dioxano, metanol, isopropanol o dietiléter, a temperaturas entre 0 y 80ºC,
el grupo 2.2.2-tricloroetoxicarbonilo, el cual se puede separar mediante tratamiento con metales tales como, por ejemplo, zinc o cadmio, en un disolvente tal como ácido acético o en una mezcla a base de tetrahidrofurano y de un ácido débil acuoso, a temperaturas entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado y
el grupo carbobenciloxicarbonilo, el cual se puede separar, por ejemplo, mediante hidrogenolisis en presencia de un catalizador de metal noble tal como, por ejemplo, paladio-carbono, y en un disolvente tal como, por ejemplo, alcoholes, acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano o mezclas de estos disolventes, a temperaturas entre 0ºC y el punto de fusión del disolvente, mediante tratamiento con tribromuro de boro en cloruro de metileno, a temperaturas entre -20ºC y la temperatura ambiente, o mediante tratamiento con cloruro de aluminio/anisol, a temperaturas entre 0ºC y la temperatura ambiente.
En caso deseado, a continuación, se separa un radical protector utilizado durante las reacciones para la protección de grupos reactivos y/o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros y/o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con un ácido inorgánico u orgánico.
En el caso de las reacciones precedentemente descritas grupos reactivos, eventualmente presentes, tales como grupos hidroxi, carboxi, fosfono, O-alquil-fosfono, amino, alquilamino o imino, se pueden proteger durante la reacción mediante grupos protectores habituales los cuales se separan de nuevo después de la reacción.
Por ejemplo, como radical protector de un grupo hidroxi entra en consideración el grupo trimetilsililo, acetilo, benzoílo, metilo, etilo, terc.-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un grupo carboxi, el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc.-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un grupo fosfono, un grupo alquilo tal como el grupo metilo, etilo, isopropilo o n-butilo, el grupo fenilo o bencilo, o
como radicales protectores para un grupo amino, alquilamino o imino, el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo y, para el grupo amino, adicionalmente el grupo ftalilo.
La separación eventualmente subsiguiente de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por vía aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100ºC.
La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, sin embargo, por ejemplo por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o ácido acético glacial, eventualmente bajo adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC, pero preferiblemente a temperaturas ambiente entre 20 y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferiblemente de 3 a 5 bar. La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se efectúa, sin embargo, de preferencia en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
La separación de un radical terc.-butilo o terc.-butiloxicarbonilo se efectúa, preferiblemente, por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento con yodotrimetilsilano, eventualmente con utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter.
La separación de un radical trifluoroacetilo se efectúa, preferiblemente, por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC, o por tratamiento con lejía de sosa, eventualmente en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y 50ºC.
La separación de un radical ftalilo se efectúa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50ºC.
La separación de sólo un radical alquilo de un grupo O,O'-dialquil-fosfono se efectúa, por ejemplo, con yoduro de sodio en un disolvente tal como acetona, etilmetilcetona, acetonitrilo o dimetilformamida, a temperaturas entre 40 y 150ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre 60 y 100ºC.
La separación de los dos radicales alquilo de un grupo O,O'-dialquil-fosfono se efectúa, por ejemplo, con yodotrimetilsilano, bromotrimetilsilano o clorotrimetil-silano/yoduro de sodio en un disolvente tal como cloruro de metilo, cloroformo o acetonitrilo, a temperaturas entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, pero preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60ºC.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula general I obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, pueden ser separados en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, que aparecen en forma de racematos, se pueden separar de acuerdo con métodos en sí conocidos (véase la cita de Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", volumen 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y los compuestos de la fórmula general I que tienen por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, por causa de sus diferencias físicas y químicas, de acuerdo con métodos en sí conocidos, p.ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, los cuales, caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros, tal como antes se ha mencionado.
La separación en los enantiómeros se efectúa preferiblemente mediante separación dentro de una columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como p.ej. ésteres o amidas, especialmente ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y mediante separación de la mezcla de sales diastereoisómeras obtenida de esta manera o de sus derivados, p.ej. en virtud de diferentes solubilidades, pudiéndose los antípodas libres poner en libertad a partir de las sales diastereoisómeras puras o sus derivados por acción de agentes apropiados. Ácidos ópticamente activos particularmente habituales son p.ej. las formas D y L de ácido tartárico o ácido dibenzoil-tartárico, ácido di-O-p-toluil-tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración por ejemplo (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración por ejemplo el radical (+)- o (-)-mentil-oxicarbonilo.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula I se pueden transformar en sus sales, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos así obtenidos de la fórmula I, en el caso de que éstos contengan un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexil-amina, etanol-amina, dietanol-amina y trietanol-amina.
Los compuestos de las fórmulas generales II hasta IV, utilizados como sustancias de partida, son conocidos en la bibliografía, o estos se obtienen de acuerdo con procedimientos conocidos por la bibliografía, por ejemplo por las vías de síntesis representadas en los Esquemas 1 a 5. Se prefiere la síntesis reproducida en el Esquema 4.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Como ya se mencionó al comienzo, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la enzima DDP-IV.
Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se examinaron como sigue:
La capacidad de las sustancias y de sus correspondientes sales de inhibir la actividad de DPP-IV puede demostrarse en una disposición de ensayo en la que, como fuente de DPP-IV, se utiliza un extracto de la línea de células de carcinoma de colon humana Caco-2. La diferenciación de las células para inducir la expresión de DPP-IV se llevó a cabo según la descripción de Reiher et al. en un artículo con el título "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" aparecido en Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, páginas 5757-5761 (1993). El extracto de células se obtuvo de células solubilizadas en un tampón (Tris HCl 10 mM, NaCl 0,15 M, 0,04 t.i.u. de aprotinina, 0,5% de Nonidet-P40, pH 8,0) mediante centrifugación a 35.000 g durante 30 minutos a 4ºC (para la separación de los residuos de células).
El análisis de DPP-IV se llevó a cabo como sigue:
50 \mul de solución de sustrato (AFC; AFC es amido-4-trifluorometilcumarina), concentración final 100 \muM, se dispusieron en placas de microtitulación negras. Se añadieron mediante pipeteado 20 \mul de tampón de análisis (concentración final Tris HCl 50 mM, pH 7,8, NaCl 50 mM, DMSO al 1%). La reacción se inició mediante la adición de 30 \mul de proteína Caco-2 solubilizada (concentración final 0,14 \mug de proteína por pocillo). Las sustancias de ensayo a examinar se añadieron típicamente prediluidas en 20 \mul, reduciéndose entonces correspondientemente el volumen del tampón de análisis. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente y la duración de la incubación ascendió a 60 minutos. Después se midió la fluorescencia en un contador multietiqueta Victor 1420, encontrándose la longitud de onda de excitación en 405 nm y la longitud de onda de emisión en 535 nm. Los valores ciegos (correspondientes a 0% de actividad) se obtuvieron en tandas sin proteína Caco-2 (el volumen fue reemplazado por tampón de análisis), valores control (correspondientes al 100% de actividad) se obtuvieron en tandas sin adición de sustancia. El poder de acción de las respectivas sustancias de ensayo, expresado como valores CI_{50}, se calculó a partir de curvas de dosis-efecto que consistían en cada caso en 11 puntos de medición. En este caso, se obtuvieron los siguientes resultados:
30
Los compuestos preparados de acuerdo con la invención son bien compatibles ya que, por ejemplo después de la administración oral de 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo 2, no se pudieron observar alteraciones en el comportamiento de los animales.
En relación con la capacidad de inhibir la actividad de DPP-IV, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables son adecuados para influir en todos aquellos estados o enfermedades sobre los que se puede influir mediante una inhibición de la actividad de DPP-IV. Por lo tanto, es de esperar que los compuestos de acuerdo con la invención sean adecuados para la prevención y el tratamiento de enfermedades o estados tales como diabetes mellitus tipo I y tipo II, complicaciones diabéticas, acidosis metabólica o cetosis, resistencia a insulina, dislipidemias de la más diversa génesis, artritis, ateroesclerosis y enfermedades relacionadas, adiposidad, trasplante de aloinjerto y osteoporosis provocada por calcitonina. Además de ello, estas sustancias son adecuadas para impedir la degeneración de células B tales como, por ejemplo, apoptosis o necrosis de células B pancreáticas. Las sustancias son adecuadas, además, para mejorar y recuperar la funcionalidad de células pancreáticas, junto a ello también para aumentar el número y el tamaño de células B pancreáticas. Adicionalmente y, confirmado por el papel de los péptidos similares a glucagon tales como, por ejemplo, GLP-1 y GLP-2 y su enlace con la inhibición de DPP-IV, es de esperar que los compuestos de acuerdo con la invención sean adecuados para conseguir, entre otros, un efecto sedante o desencadenante de miedo, y además de ello influir favorablemente sobre estados catabólicos después de operaciones o respuestas hormonales de estrés o poder reducir la mortalidad y morbidad después de infarto de miocardio. Además de ello, son adecuados para el tratamiento de todos los estados que estén relacionados con los efectos antes mencionados y sean inducidos por GLP-1 o GLP-2. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear asimismo como diuréticos o antihipertensores y son adecuados para la prevención y el tratamiento del fallo renal agudo. Asimismo, son adecuados para la prevención y terapia de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas. Además de ello, se espera que los inhibidores de DPP-IV y, por consiguiente, también de los compuestos de acuerdo con la invención se puedan utilizar para el tratamiento de la no fecundidad o para mejorar la fecundidad en seres humanos o en el organismo de mamíferos, en particular cuando la infecundidad se encuentre relacionada con una resistencia a insulina o con el síndrome ovarial poliquístico. Además, las sustancias son adecuadas para influir sobre estados defectuosos de la hormona del crecimiento que van acompañados de un crecimiento reducido.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse también en combinación con otras sustancias activas. A los agentes terapéuticos adecuados para una combinación de este tipo pertenecen, por ejemplo, antidiabéticos tales como, por ejemplo, metformina, sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidin-dionas (por ejemplo rosiglitazona, pioglitazona), gamma-agonistas de PPAR (por ejemplo GI 262570), inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo acarbosa, voglibosa), antagonistas alfa-2, insulina y análogos de insulina, análogos de GLP-1 y GLP-2 (por ejemplo exendina-4) o amilina. Además, inhibidores de la proteinotirosinafosfatasa 1, sustancias que afectan a un producción desregulada de glucosa en el hígado tales como, por ejemplo, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o de la fructosa 1,6-bisfosfatasa, de la glicogenfosforilasa, antagonistas de receptor de glucagon e inhibidores del fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, de la glicogensintasa-quinasa o de la piruvatodeshidroquinasa, reductores de lípidos tales como, por ejemplo, inhibidores de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo simvastatina, atorvastatina) o fibratos (por ejemplo bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, inhibidores de la resorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, sustancias fijadoras de ácido biliar, tales como, por ejemplo, colestiramina, compuestos que aumentan HDL tal como, por ejemplo, inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o principios activos para el tratamiento de la obesidad tales como, por ejemplo sibutramina o tetrahidrolipstatina o agonistas \beta3 tal como SB-418790 o AD-9677. Además, es adecuada una combinación con medicamentos para influir sobre la hipertensión sanguínea tales como, por ejemplo, antagonistas de AII o inhibidores de ACE, diuréticos, \beta-bloqueadores y otros o combinaciones de los mismos.
La dosificación necesaria para conseguir un efecto correspondiente asciende, convenientemente en el caso de la administración intravenosa a 1 hasta 100 mg, preferiblemente a 1 hasta 30 mg y, en el caso de la administración por vía oral, a 1 hasta 1000 mg, preferiblemente a 1 hasta 100 mg, en cada caso 1 a 4 veces al día. Para ello, los compuestos de la fórmula I preparados de acuerdo con la invención se pueden incorporar en preparados galénicos habituales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes habituales inertes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita, agua/poli-etilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboxi-metilcelulosa o sustancias con contenido en grasas tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes ejemplos han de explicar más detalladamente la invención:
Para la síntesis de los compuestos que contienen un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo quiral se utilizó el correspondiente reactivo quiral, a saber (R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidina, como material de partida. (R)-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidina se preparó partiendo de (R)-1-bencil-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidina, la cual se preparó análogamente al enantiómero (S) conocido por la bibliografía (véase Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin; Synth. Commun.; 28; 21; 1998; 3919-3926).
Aproximadamente 2 g de (R)-1-bencil-3-(terc.-butiloxicarbonilamino)-piperidina se hidrogenan en 20 ml de metanol durante 24 horas a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3 bar en presencia de 200 mg de paladio sobre carbón activo (Pd al 10%). Después se filtra con succión del catalizador y el filtrado se concentra hasta sequedad.
Punto de fusión: 119ºC
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 201 [M+H]^{+}
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Ejemplo 1
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-bencil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
31 
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1a) 4,5-dicloro-2-naftalin-1-ilmetil-2H-piridazin-3-ona
32
A una solución de 10,0 g (60,61 mmol) de 4,5-dicloro-3-hidroxi-piridazina en 50 ml de dimetilsulfóxido se añadieron 9,0 g (65 mmol) de carbonato de potasio, luego se agregaron 9,42 g (63 mmol) de 1-(clorometil)-naftalina y se agitó durante 17 horas a 50ºC. La solución oscura se mezcló después del enfriamiento con 300 ml de agua destilada, luego se incorporaron con agitación 300 ml de diclorometano, se filtró con succión a través de Celite, la fase acuosa se separó y se extrajo todavía tres veces en cada caso con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto, así obtenido, se disolvió en 250 ml de diclorometano, la solución se filtró sobre gel de sílice y luego se concentró. El residuo se trituró con éter de petróleo, se filtró con succión y se secó.
Rendimiento: 67,6% del teórico.
C_{15}H_{10}Cl_{2}N_{2}O (305,17)
valor de R_{f}: 0,71 (gel de sílice, diclorometano)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 305/7 (Cl)
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1b) 4-hidroxi-2-naftalin-1-ilmetil-5-nitro-2H-piridazin-3-ona
33
A una solución de 12 g (39,3 mmol) de 4,5-dicloro-2-naftalin-1-ilmetil-2H-piridazin-3-ona en 120 ml de dimetilformamida se añadió una solución de 11,04 g (160 mmol) de nitrito de sodio en 40 ml de agua y la mezcla se agitó durante 24 horas a 85ºC. Luego se concentró en vacío y el residuo se mezcló agitando con una mezcla a base de 30 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado y 30 ml de etanol, cristalizando el producto. Se filtró con succión, se lavó con etanol y se secó.
Rendimiento: 81,7% del teórico.
C_{15}H_{11}N_{3}O_{4} (297,27)
valor de R_{f}: 0,32 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
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1c) 4-amino-2-naftalin-1-ilmetil-5-nitro-2H-piridazin-3-ona
34
9,4 g (31,6 mmol) de 4-hidroxi-2-naftalin-1-ilmetil-5-nitro-2H-piridazin-3-ona se mezclaron con 150 ml de solución amoníacal metanólica saturada y se calentó en la bomba de Roth durante 24 horas a 130ºC. La mezcla se concentró en el evaporador rotatorio hasta aproximadamente 40 ml de volumen, el producto precipitado se filtró con succión y se recristalizó en tetrahidrofurano.
Rendimiento: 53,4% del teórico.
C_{15}H_{12}N_{4}O_{3} (296,29)
valor de R_{f}: 0,68 (gel de sílice, diclorometano/etanol 50:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 297
\hskip2,7cm (M-H)^{-} = 295
\vskip1.000000\baselineskip
1d) 4,5-diamino-2-naftalin-1-ilmetil-2H-piridazin-3-ona
35
5 g (16,88 mmol) de 4-amino-2-naftalin-1-ilmetil-5-nitro-2H-piridazin-3-ona, disueltos en 150 ml de tetrahidrofurano se redujeron, bajo adición de 250 mg de óxido de platino, en un equipo Parr a la temperatura ambiente y 2 atm de H_{2}. El catalizador se separó por filtración, el filtrado se concentró y el producto bruto, así obtenido, se continuó elaborando sin purificación ulterior.
Rendimiento: 99% del teórico.
C_{15}H_{14}N_{4}O (266,3)
valor de R_{f}: 0,14 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
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1e) 2-mercapto-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
36
A una solución de 4,4 g (16,5 mmol) de 4,5-diamino-2-naftalin-1-ilmetil-2H-piridazin-3-ona en 100 ml de tetrahidrofurano se añadieron 4,99 g (28,0 mmol) de N,N'-tiocarbonildiimidazol y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después se concentró por evaporación en vacío, el residuo se mezcló con aproximadamente 30 ml de agua, se acidificó débilmente con ácido clorhídrico y el producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 98% del teórico.
C_{16}H_{12}N_{4}OS (308,36)
valor de R_{f}: 0,22 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
espectro de masas: (M-H)^{-} = 307
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1f) 2-metilsulfanil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
37
A una suspensión de 5,3 g (17,19 mmol) de 2-mercapto-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona en 100 ml de diclorometano y 100 ml de metanol se añadieron 2,38 g (17,2 mmol) de carbonato de potasio y 1,07 ml (17,20 mmol) de yodometano y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se separó por evaporación, el residuo se mezcló con aproximadamente 30 ml de agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2N, el producto, así obtenido, se filtró con succión, se continuó lavando con agua y se secó.
Rendimiento: 54,1% del teórico
C_{17}H_{14}N_{4}OS (322,39)
valor de R_{f}: 0,70 (gel de sílice, diclorometano/etanol 50:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 323
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 2,70 (s, 3H); 5,81 (s, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,57 (m, 2H); 7,86 (dd, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,29 (dd, 1H); 8,38 (s, 1H); 13,85 (s ancho, 1H) ppm.
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1g) 3-bencil-2-metilsulfanil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
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38
Una solución de 1,0 g (3,10 mmol) de 2-metilsulfanil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona en 15 ml de dimetilformamida se mezcló con 547 mg (3,20 mmol) de bromuro de bencilo y luego con 442 mg (3,20 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Luego se diluyó con aproximadamente 40 ml de agua y se extrajo tres veces en cada caso con 15 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: éter de petróleo con acetato de etilo al 10-20%).
Rendimiento: 54,7% del teórico
C_{24}H_{20}N_{4}OS (412,52)
valor de R_{f}: 0,77 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 1:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 413
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1h) 3-bencil-2-metilsulfonil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
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39
Una solución de 700 mg (1,70 mmol) de 3-bencil-2-metilsulfanil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona en 30 ml de ácido acético concentrado se mezcló gota a gota, bajo agitación a temperatura ambiente, con una solución de 395 mg (2,50 mmol) de permanganato de potasio y se agitó durante otras dos horas. Dado que la oxidación todavía no se había completado, se añadieron otros 150 mg de permanganato de potasio, disueltos en 5 ml de agua, y se agitó otra vez durante dos horas. Después, la solución de reacción se mezcló con 0,5 g de hidrógeno-sulfito de sodio, luego se diluyó con aproximadamente 40 ml de agua y se extrajo tres veces en cada caso con 20 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con solución de hidrógeno-sulfito de sodio al 5%, después con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto bruto, obtenido después de la concentración, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con etanol al 1%).
Rendimiento: 55,7% del teórico
C_{24}H_{20}N_{4}O_{3}S (444,52)
valor de R_{f}: 0,41 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 7:3)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 445
1i) Éster terc.-butílico de ácido [1-(1-bencil-6-naftalin-1-ilmetil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperidin-3-il]-carbámico 
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40 
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200 mg (0,45 mmol) de 3-bencil-2-metilsulfonil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y 600 mg (3,0 mmol) de éster terc.-butílico de ácido piperidin-3-il-carbámico se agitaron juntos bajo nitrógeno durante 16 horas a 150ºC. La mezcla de reacción se disolvió luego en 30 ml de diclorometano, la solución se lavó con lejía de sosa 1 N y se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto, obtenido después de la concentración, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con etanol al 1 - 2%).
Rendimiento: 26,6% del teórico
C_{33}H_{36}N_{6}O_{3} (564,69)
valor de R_{f}: 0,59 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 565
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1j) Hidrocloruro de 2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-bencil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
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41 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 60 mg (0,106 mmol) de éster terc.-butílico de ácido [1-(1-bencil-6-naftalin-1-ilmetil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperidin-3-il]-carbámico en 5 ml de diclorometano se mezcló con 0,5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante dos horas a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró por evaporación hasta sequedad, el residuo se disolvió en 5 ml de diclorometano y la solución se lavó con lejía de sosa 1 N y agua y luego se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró de nuevo por evaporación, el residuo se disolvió en una mezcla a base de en cada caso 3 ml de dietiléter y acetona y, mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico etéreo, precipitó el hidrocloruro del producto. Éste se filtró con succión y se secó.
Rendimiento: 37,7% del teórico
C_{28}H_{28}N_{6}O x HCl (501,04)
valor de R_{f}: 0,22 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 465
\newpage
Ejemplo 2
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
42
2a) 3-(but-2-inil)-2-metilsulfanil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
43
Una solución de 900 mg (2,79 mmol) de 2-metilsulfanil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona (Ejemplo 1f) en 15 ml de dimetilformamida se mezcló con 415 mg (3,0 mmol) de carbonato de potasio y 399 mg (3,0 mmol) de 1-bromo-2-butina y se agitó durante ocho horas a la temperatura ambiente. Después la mezcla se diluyó con aproximadamente 30 ml de agua y se saturó con cloruro de sodio, separándose por cristalización el producto de reacción. Se filtró con succión y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente:éter de petróleo con acetato de etilo al 10 - 50%).
Rendimiento: 71,7% del teórico
C_{21}H_{18}N_{4}OS (374,47)
valor de R_{f}: 0,69 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 1:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 375
2b) 3-(but-2-inil)-2-metilsulfonil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
44
Una solución de 600 mg (1,60 mmol) de 3-(but-2-inil)-2-metilsulfanil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona en 30 ml de ácido acético glacial se mezcló gota a gota, bajo agitación a temperatura ambiente, con una solución de 500 mg de permanganato de potasio en 20 ml de agua. Después de tres horas a la temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de hidrógeno-sulfito de sodio hasta que la mezcla de reacción se había casi descolorido de nuevo. Luego se diluyó con aproximadamente 50 ml de agua y se saturó con cloruro de sodio. El producto bruto, precipitado en este caso, se filtró con succión y se purificó mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio; agente eluyente: diclorometano).
Rendimiento: 43,0% del teórico
C_{21}H_{18}N_{4}O_{3}S (406,47)
valor de R_{f}: 0,70 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 407
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,80 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 5,61 (s, 2H); 5,85 (s, 2H); 7,30 (dd, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,90 (dd, 1H); 7,96 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,64 (s, 1H) ppm.
2c) Éster terc.-butílico de ácido [1-(1-(but-2-inil)-6-naftalin-1-ilmetil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperidin-3-il]-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla a base de 260 mg (0,64 mmol) de 3-(but-2-inil)-2-metilsulfonil-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y 800 mg (3,99 mmol) de éster terc.-butílico de ácido piperidin-3-il-carbámico se agitó bajo nitrógeno durante dos horas a 150ºC. Después del enfriamiento, se disolvió en aproximadamente 15 ml de diclorometano, se lavó con solución amoniacal diluida y se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto, obtenido después de la concentración, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con etanol al 1 - 5%).
Rendimiento: 35,6% del teórico
C_{30}H_{34}N_{6}O_{3} (526,64)
valor de R_{f}: 0,53 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 527
\vskip1.000000\baselineskip
2d) Hidrocloruro de 2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(naftalin-1-ilmetil)3-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
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46 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 120 mg (0,23 mmol) de éster terc.-butílico de ácido [1-(1-(but-2-inil)-6-naftalin-1-ilmetil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperidin-3-il]-carbámico y 1,0 ml de ácido trifluoroacético en 10 ml de diclorometano se agitó durante tres horas a la temperatura ambiente y, a continuación, se concentró por evaporación hasta sequedad. El residuo se disolvió en 15 ml de diclorometano, la solución se lavó con lejía de sosa 1N, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con etanol al 2-5%). El producto se disolvió en 8 ml de acetato de etilo y mediante adición gota a gota de ácido clorhídrico etéreo se precipitó el hidrocloruro, se filtró con succión y se
secó.
Rendimiento: 66,3% del teórico
C_{25}H_{26}N_{6}O x HCl (462,99)
valor de R_{f}: 0,22 (gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 427
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,69 (m, 2H); 1,80 (s, 3H); 1,93 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,73 (m, 1H); 5,19 (m, 2H); 5,80 (s, 2H); 7,22 (d, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,57 (m, 2H); 7,88 (dd, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,40 (s ancho, 3H) ppm.
\newpage
Ejemplo 3
3,5-dibencil-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
47 
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3a) 2,4-dicloro-3-nitropiridina
48
Una solución de 30,0 g (0,192 mol) de 2,4-dihidroxi-3-nitropiridina en 300 ml de oxicloruro de fósforo se calentó a reflujo durante 50 horas, luego se separaron por destilación aproximadamente 200 ml de oxicloruro de fósforo y el residuo se descompuso con agua helada (aproximadamente 300 ml). La solución oscura, así obtenida, se extrajo dos veces en cada caso con 150 ml de acetato de etilo, y las fases orgánicas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: diclorometano).
Rendimiento: 75% del teórico.
Valor de R_{f}: 0,88 (gel de sílice, diclorometano/etanol = 9:1)
espectro de masas: M^{+} = 192/4/6
3b) 4-amino-2-cloro-3-nitropiridina
49
Una solución de 28,0 g (0,193 mol) de 2,4-dicloro-3-nitropiridina en 300 ml de etanol saturado con amoníaco se agitó durante cuatro días a la temperatura ambiente, luego se concentró por evaporación hasta sequedad y el producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con etanol al 0 - 5%).
Rendimiento: 71% del teórico.
C_{5}H_{4}ClN_{3}O_{2} (173,56)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 174/6
3c) 4-amino-2-hidroxi-3-nitropiridina
50
Una solución de 18,0 g (104 mmol) de 4-amino-2-cloro-3-nitropiridina en 120 ml de dimetilsulfóxido y 30 ml de agua se agitó durante cuatro horas a 130ºC. Después se enfrió la solución y se dejó reposar durante una noche bajo enfriamiento con hielo, El producto que se separó por cristalización en este caso se filtró con succión, se lavó con un poco de agua y se secó a 50ºC.
Rendimiento: 69% del teórico.
C_{5}H_{5}N_{3}O_{3} (155,11)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 156
\quad
(M-H)^{-} = 154
3d) 3,4-diamino-2-hidiroxipiridina
51
11,0 g (71 mmol) de 4-amino-2-hidroxi-3-nitropiridina se disolvieron en 150 ml de dimetilformamida y se redujeron a la temperatura ambiente mediante hidrogenación catalítica (Pd al 10%/C).
Rendimiento: 83% del teórico.
C_{5}H_{7}N_{3}O (125,13)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 126
3e) 2-mercapto-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
52
Una suspensión de 5,0 g (39,96 mmol) de 3,4-diamino-2-hidroxipiridina y 12,82 g (80,0 mmol) de etilxantogenato de potasio en 100 ml de etanol se calentó a reflujo durante tres horas. La mezcla se enfrió luego hasta la temperatura ambiente y se combinó con aproximadamente 20 ml de dietiléter. El producto precipitado se separó por filtración, se lavó con aproximadamente 10 ml de dietiléter, se secó, se disolvió en aproximadamente 30 ml de agua y esta solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El producto precipitado en este caso se filtró con succión, se lavó con 15 ml de agua y se secó a 50ºC.
Rendimiento: 82% del teórico.
C_{6}H_{5}N_{3}OS (167,19)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 168
\quad
(M-H)^{-} = 166
3f) 2-metilmercapto-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
53
A una suspensión de 5,30 g (31,7 mmol) de 2-mercapto-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona en 100 ml de diclorometano y 50 ml de metanol se añadieron 4,38 g (31,7 mmol) de carbonato de potasio y 1,97 ml (31,7 mmol) de yoduro de metilo, y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Luego se añadieron otros 15 ml de metanol y los componentes insolubles se separaron por filtración. El filtrado se concentró por evaporación y el producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con etanol al 5 - 25%).
Rendimiento: 96% del teórico.
C_{7}H_{7}N_{3}OS (181,22)
valor de R_{f}: 0,53 (gel de sílice, diclorometano/etanol = 9:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 182
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 2,62 (s, 3H); 6,40 (s ancho, 1H); 7,03 (d, 1H); 11,12 (s ancho, 1H); 12,95 (d ancho, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
3g) 3,5-dibencil-2-metilmercapto-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
54
A una solución de 362 mg (2,0 mmol) de 2-metilmercapto-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona en 5,0 ml de dimetilformamida se añadieron 553 mg (4,0 mmol) de carbonato de potasio y 0,48 ml (4,0 mmol) de bromuro de bencilo, y esta mezcla se agitó durante tres horas a la temperatura ambiente. A continuación, se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo tres veces en cada caso con 10 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y concentraron y el producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con etanol al 0 - 3%).
Rendimiento: 26% del teórico.
C_{21}H_{19}N_{3}OS (361,47)
valor de R_{f}: 0,62 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 362
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 2,67 (s, 3H); 5,21 (s, 2H); 5,62 (s, 2H); 6,63 (d, 1H); 7,20 - 7,37 (m, 10H); 7,56 (d, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
3h) 3,5-dibencil-2-metanosulfonil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
55
A una solución de 181 mg (0,50 mmol) de 3,5-dibencil-2-metilmercapto-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona en 10 ml de diclorometano se añadió gota a gota, a la temperatura ambiente y con agitación, una solución de 190 mg (1,10 mmol) de ácido 3-cloro-peroxibenzoico en 5 ml de diclorometano. Después de finalizada la adición, se agitó durante otros 30 minutos, luego la mezcla de reacción se extrajo con sacudimiento con aproximadamente 25 ml de solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El producto bruto, así obtenido, en el que estaba contenido aproximadamente el 20% del compuesto de metanosulfinilo, se continuó elaborando sin purificación ulterior.
Rendimiento: aproximadamente 75% del teórico
C_{21}H_{19}N_{3}OS (393,47)
valor de R_{f}: 0,66 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 394
3i) 3,5-dibencil-2-(piperazin-1-il)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
56
860 mg (10 mmol) de piperazina se mezclaron gota a gota, bajo enfriamiento, con 660 mg (11 mmol) de ácido acético glacial, luego se agregaron 180 mg de 3,5-dibencil-2-metanosulfonil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona (producto bruto del Ejemplo 3 h) y la mezcla se agitó durante 24 horas a 150ºC. Después de enfriar, se añadieron aproximadamente 10 ml de agua, se alcalinizó mediante solución amoniacal concentrada y la mezcla se extrajo tres veces en cada caso con 5 ml de diclorometano. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación. El producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: éter de petróleo con acetato de etilo al 20-60%).
Rendimiento: 5,5% del teórico
C_{24}H_{25}N_{5}O (399,50)
valor de R_{f}: 0,28 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 7:3)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 400
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
2-(3-amino-piperidin-1-il)-5-bencil-3-(but-2-inil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
57 
\vskip1.000000\baselineskip
4a) 1-bencil-4-benciloxi-3-nitro-piridin-2-ona
58
Una solución de 4,68 g (30 mmol) de 2,4-dihidroxi-3-nitro-piridina en 100 ml de dimetilformamida se mezcló en porciones, a la temperatura ambiente, con 2,88 g (60 mmol) de una suspensión al 50% de hidruro de sodio en aceite de parafina y se agitó durante 15 minutos. Luego se agregaron 8,91 ml (75 mmol) de bromuro de bencilo y se agitó durante 24 horas a 80ºC. La solución se incorporó luego cuidadosamente, con agitación, en aproximadamente 250 ml de agua y se extrajo tres veces en cada caso con 70 ml de acetato de etilo. Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron en vacío. El residuo se trituró con dietiléter, se filtró con succión y se secó. El producto, así obtenido, se continuó elaborando sin purificación ulterior.
Rendimiento: 59% del teórico
C_{19}H_{16}N_{2}O_{4} (336,35)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 337
4b) 4-amino-1-bencil-3-nitro-piridin-2-ona
59
A una solución de 5,5 g (16,3 mmol) de 1-bencil-4-benciloxi-3-nitro-piridin-2-ona en 50 ml de diclorometano se añadieron 20 ml de una solución amoníacal etanólica saturada y en el matraz cerrado se agitó durante 3 días a la temperatura ambiente. La solución se concentró por evaporación hasta sequedad, el residuo se trituró con dietiléter, se filtró con succión y se secó.
Rendimiento: 97% del teórico.
C_{12}H_{11}N_{3}O_{3} (245,24)
valor de R_{f}: 0,31 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
4c) 1-bencil-3,4-diamino-piridin-2-ona
60
3,9 g (15,9 mmol) de 4-amino-1-bencil-3-nitro-piridin-2-ona, disueltos en 250 ml de tetrahidrofurano, se hidrogenaron sobre óxido de platino a una presión de H_{2} de 3,5 kg/cm^{2} y a la temperatura ambiente. Después de separar por filtración el catalizador, el filtrado se concentró por evaporación y el residuo continuó elaborándose en bruto.
Rendimiento: 99% del teórico.
C_{12}H_{13}N_{3}O (215,26)
\vskip1.000000\baselineskip
4d) 5-bencil-2-mercapto-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
61
Una solución de 3,40 g (15,8 mmol) de 1-bencil-3,4-diamino-piridin-2-ona y 4,99 g (28,0 mmol) de N,N'-tiocarbonil-diimidazol en 200 ml de tetrahidrofurano se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, luego se concentró por evaporación, el residuo se mezcló con aproximadamente 50 ml de agua, se ajustó a pH 7 con ácido clorhídrico 2N y esta solución se agitó durante aproximadamente 30 minutos a la temperatura ambiente. El producto precipitado en este caso se filtró con succión, se lavó con aproximadamente 50 ml de agua y se secó a 50ºC.
Rendimiento: 98% del teórico.
C_{13}H_{11}N_{3}OS (257,32)
valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
4e) 5-bencil-2-metilsulfanil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
62
4,0 g (15,55 mmol) de 5-bencil-2-mercapto-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona se suspendieron en una mezcla a base de 100 ml de diclorometano y 50 ml de metanol, luego se añadieron 2,15 g (15,55 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. A continuación, se filtró, el filtrado se concentró y el residuo continuó elaborándose en bruto.
Rendimiento: 94% del teórico
C_{14}H_{13}N_{3}OS (271,34)
valor de R_{f}: 0,49 (gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 272
\vskip1.000000\baselineskip
4f) 5-bencil-3-(but-2-inil)-2-metilsulfanil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
63
A una solución de 4,0 g (14,7 mmol) de 5-bencil-2-metilsulfanil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona y 1,31 ml (15,0 mmol) de 1-bromo-2-butina en 100 ml de dimetilformamida se añadieron 2,07 g (15,0 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. Después se añadieron aproximadamente 200 ml de solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo tres veces en cada caso con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio y se concentraron por evaporación. El producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con etanol al 0 - 2%).
Rendimiento: 48% del teórico.
C_{18}H_{17}N_{3}OS (323,42)
valor de R_{f}: 0,71 (gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1)
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,78 (s, 3H); 2,70 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 5,23 (s, 2H); 6,61 (d, 1H); 7,23-7,28 (m, 5H); 7,53 (d, 1H) ppm.
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 324
\vskip1.000000\baselineskip
4g) 5-bencil-3-(but-2-inil)-2-metilsulfonil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
64
A una solución de 400 mg (1,24 mmol) de 5-bencil-3-(but-2-inil)-2-metilsulfanil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona en 10 ml de ácido acético concentrado se añadió lentamente gota a gota, con agitación, una solución de 316 mg (0,2 mmol) de permanganato de potasio en 10 ml de agua. Después de tres horas a la temperatura ambiente, se agregaron 400 mg de bisulfito de sodio (Na_{2}S_{2}O_{5}) y se diluyeron con aproximadamente 30 ml de agua. Se extrajo cinco veces en cada caso con 30 ml de diclorometano y los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto, así obtenido, se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento: 50% del teórico.
C_{18}H_{17}N_{3}O_{3}S (355,42)
valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 356
4h) Éster terc.-butílico de ácido [1-(5-bencil-3-(but-2-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-piperidin-3-il]-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla a base de 220 mg (0,62 mmol) de 5-bencil-3-(but-2-inil)-2-metilsulfonil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona y 781,1 mg (3,90 mmol) de éster terc.-butílico de ácido piperidin-3-il-carbámico se calentó bajo nitrógeno durante 5 horas a 170ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con etanol al 0 - 3%).
Rendimiento: 23% del teórico.
C_{27}H_{33}N_{5}O_{3} (475,60)
valor de R_{f}: 0,32 (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1)
espectro de masas: M^{+} = 475
\quad
(M+H)^{+} = 476
\vskip1.000000\baselineskip
4i) 2-(3-amino-piperidin-1-il)-5-bencil-3-(but-2-inil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 70,0 mg (0,147 mmol) de éster terc.-butílico de ácido [1-(5-bencil-3-(but-2-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-piperidin-3-il]-carbámico y 0,5 ml de ácido trifluoroacético en 3,0 ml de diclorometano se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró luego por evaporación en vacío y el residuo se disolvió en aproximadamente 5 ml de diclorometano. Esta solución se lavó con aproximadamente 5 ml de lejía de sosa 1 N y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo se disolvió en aproximadamente 3 ml de acetato de etilo y, mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico etéreo, el producot precipitó en froma de hidrocloruro, se filtró con succión y se secó.
Rendimiento: 41% del teórico.
C_{22}H_{25}N_{5}O x HCl (411,94)
valor de R_{f}: 0,22 (gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1)
espectro de masas: M^{+} = 375
\quad
(M+H)^{+} = 376
\newpage
Ejemplo 6
Hidrocloruro de 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-{[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil}-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
67
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 72% del teórico.
C_{21}H_{23}N_{9}O (417,48)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 418
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,70 (m, 2H); 1,80 (s, 3H); 1,93 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,38 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 5,17 (m, 2H); 5,98 (s, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,90 (dd, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,50 (s ancho, 3H); 8,98 (d, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(3-metil-isoquinolin-1-ilmetil}-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
68
Preparada análogamente al Ejemplo 1i, a partir de éster terc.-butílico de ácido {1-[1-(but-2-inil)-6-(3-metil-isoquinolin-1-il-metil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]-piridazin-2-il]-piperidin-3-il}-carbámico y ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 57% del teórico.
C_{25}H_{27}N_{7}O x HCl (477,99)
valor de R_{f}: 0,13 (gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 442
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
69
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 92% del teórico.
C_{26}H_{27}N_{5}O (425,54)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 426
valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco conc. 8:2:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(3-metil-but-2-enil)-5-(3-metil-isoquinolin-1-ilmetil}-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
70
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 84% del teórico.
C_{27}H_{32}N_{6}O (456,59)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 457
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,11-1,25 (m, 1H); 1,57-1,90 (m, 9H); 2,50-2,65 (m, 1H); 2,75-2,88 (m, 2H); 3,25-3,45 (m, 2H); 4,81 (d, 2H); 5,33 (t, 1H); 5,78 (s, 2H); 6,48 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,58-7,65 (m, 2H); 7,72 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,40 (d, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil}-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
71
136a) Éster dimetílico de ácido 2-bromo-1-(but-2-inil)-1H-imidazol-4,5-dicarboxílico
72
Una solución de 15,0 g (57,0 mmol) de éster dimetílico de ácido 2-bromo-imidazol-4,5-dicarboxílico, 5,15 ml (57,0 mmol) de 1-bromo-2-butina y 50 ml de N,N-diisopropiletilamina en 280 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se concentró por evaporación, el residuo se mezcló con aproximadamente 100 ml de agua y se extrajo tres veces en cada caso con 70 ml de acetato de etilo. Los extractos se lavaron con 50 ml de agua, se secaron y se concentraron. El producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con etanol al 0 - 2%).
Rendimiento: 75% del teórico.
C_{11}H_{11}BrN_{2}O_{4} (315,13)
valor de R_{f}: 0,82 (gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1)
espectro de masas: M^{+} = 315/317
\vskip1.000000\baselineskip
136b) Éster metílico de ácido 2-bromo-3-(but-2-inil)-5-formil-3H-imidazol-4-carboxílico 
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73 
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A una solución de 13,5 g (42,84 mmol) de éster dimetílico de ácido 2-bromo-1-(but-2-inil)-1H-imidazol-4,5-dicarboxílico en 220 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota, en el espacio de 20 minutos, bajo una atmósfera de argón a -70ºC, 43 ml (43 mmol) de una solución 1 molar de hidruro de diisobutilaluminio. Se agitó durante 4 horas a -70ºC, luego se añadieron gota a gota 20 ml de una mezcla a base de ácido clorhídrico 1 M y tetrahidrofurano. Después de calentar hasta la temperatura ambiente, se añadieron aproximadamente 200 ml de agua y se extrajo tres veces en cada caso con 70 ml de acetato de etilo. Los extractos se secaron y concentraron, y el producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: éter de petróleo con acetato de etilo al 20-50%).
Rendimiento: 52% del teórico
C_{10}H_{9}BrN_{2}O_{3} (285,10)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 285/287
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,80 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 5,11 (s, 2H); 10,12 (s, 1H) ppm.
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136c) 2-bromo-3-(but-2-inil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
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74 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,80 g (6,31 mmol) de éster metílico de ácido 2-bromo-3-(but-2-inil)-5-formil-3H-imidazol-4-carboxílico en 25 ml de etanol se añadieron gota a gota, a la temperatura ambiente, 0,31 ml de hidrato de hidrazina (al 99%, 6,31 mmol), disueltos en 1 ml de etanol. Cinco minutos más tarde se agregaron 1,5 ml de ácido acético concentrado y se calentaron a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar se filtró con succión el sólido precipitado, se lavó con 10 ml de etanol y 20 ml de dietiléter y se secó.
Rendimiento: 74% del teórico
C_{9}H_{7}BrN_{4}O (267,09)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 267/269
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,80 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 8,38 (s, 1H); 12,99 (s, 1H) ppm.
136d) 2-bromo-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
75
A una solución de 300 mg (1,12 mmol) de 2-bromo-3-(but-2-inil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y 260,1 mg (1,35 mmol) de 2-clorometil-4-metil-quinazolina en 4,0 ml de dimetilformamida se añadieron 489 mg (1,5 mmol) de carbonato de cesio, y esta mezcla se agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de argón a 80ºC. Luego se diluyó con 10 ml de agua y se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. El producto bruto, precipitado en este caso, se filtró con succión y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; agente eluyente: éter de petróleo con acetato de etilo al 20-50%).
Rendimiento: 51% del teórico.
C_{19}H_{15}BrN_{6}O (423,28)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 285/287
\vskip1.000000\baselineskip
136e) Éster terc.-butílico de ácido {1-[1-(but-2-inil)-6-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperidin-3-il}-carbámico
76
Una solución de 240 mg (0,567 mmol) de 2-bromo-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y 140,2 mg (0,70 mmol) de éster terc.-butílico de ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico en 4 ml de dimetilsulfóxido se mezcló con 95 mg (0,9 mmol) de carbonato de sodio y se agitó durante 3 horas a 80ºC. Luego se agregaron de nuevo 50 mg de éster terc.-butílico de ácido piperidin-3-il-carbámico y se agitó durante otras 2 horas a 80ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se mezcló con 10 ml de agua y se agitó durante 30 minutos. El producto precipitado en este caso se filtró con succión, se lavó con 5 ml de agua y se secó.
Rendimiento: 81% del teórico.
C_{29}H_{34}N_{8}O_{3} (542,65)
\vskip1.000000\baselineskip
136f) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil}-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
77
Preparada análogamente a 1i a partir de 240 mg (0,442 mmol) de éster terc.-butílico de ácido {1-[1-(but-2-inil)-6-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-2-il]-piperidin-3-il}-carbámico con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 56% del teórico.
C_{24}H_{26}N_{8}O (442,53)
valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1 bajo adición de 1 gota de solución amoníacal concentrada)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 443
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,23-1,37 (m, 1H); 1,60-1,95 (m, 6H); 2,75-3,10 (m, 6H); 3,58-3,72 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 5,61 (s, 2H); 7,70 (t, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,93 (t, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,30 (s, 1H) ppm (no son visibles protones intercambiables).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(benzo[d]isotiazol-3-ilmetil}-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 83% del teórico.
C_{22}H_{23}N_{7}OS (433,54)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 434
valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil}-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 67% del teórico.
C_{22}H_{23}N_{7}O_{2} (417,47)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 418
valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado = 9:1:0,1)
\newpage
Ejemplo 140
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(1-metil-1H-indazol-3-ilmetil}-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 90% del teórico.
C_{23}H_{26}N_{8}O (430,52)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 431
valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(2-oxo-2-fenil-etil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 79% del teórico.
C_{23}H_{28}N_{6}O_{2} (420,51)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 421
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,16-1,27 (m, 1H); 1,60-1,95 (m, 9H); 2,65 (dd, 1H); 2,88 (m, 2H); 3,35-3,54 (m, 2H); 4,87 (d, 2H); 5,33 (t, 1H); 5,70 (s, 2H); 7,60 (t, 2H); 7,72 (t, 1H); 8,07 (d, 2H); 8,30 (s, 1H) ppm.
\newpage
Análogamente a los Ejemplos precedentes y a otros procedimientos conocidos por la bibliografía se pueden preparar los siguientes compuestos:
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
Ejemplo 182
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(quinoxalin-6-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
99
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 69% del teórico.
C_{23}H_{24}N_{8}O (428,50)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 429
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,22-1,33 (m, 1H); 1,60-1,94 (m, 5H); 2,75-3,08 (m, 3H); 3,53-3,70 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 7,79 (dd, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,92 (s, 2H) ppm (no son visibles protones intercambiables).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-piridin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
100
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 90% del teórico.
C_{21}H_{25}N_{7}O x 2 HCl (464,40)
valor de R_{f}: 0,43 (gel de sílice, diclorometano/metanol 7:3)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 392
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,65-1,80 (m, 2H); 1,80 (s, 3H); 1,90-2,10 (m, 2H); 3,15-3,43 (m, 3H); 3,45-3,55 (m, 1H); 3,72-3,82 (m, 1H); 5,18 (q, 2H); 5,70 (s, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,60 (s ancho, 2H); 8,73 (d, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-fenil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 63% del teórico.
C_{29}H_{28}N_{8}O (504,60)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 505
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,22-1,33 (m, 1H); 1,60-1,95 (m, 5H); 2,78 (dd, 1H); 2,85-3,06 (m, 2H); 3,56-3,72 (m, 2H); 5,11 (s, 2H); 5,72 (s, 2H); 7,56-7,75 (m, 6H); 7,90-8,03 (m, 2H); 8,08 (d, 1H); 8,30 (s, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(quinoxalin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 88% del teórico.
C_{23}H_{24}N_{8}O x HCl (464,96)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 429
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,63-1,75 (m, 2H); 1,77 (s, 3H); 1,88-2,10 (m, 2H); 3,13-3,26 (m, 2H); 3,35-3,56 (m, 2H); 3,75 (dd, 1H); 5,15 (q, 2H); 5,71 (s, 2H); 7,80-7,86 (m, 2H); 7,99 (m, 1H); 8,09 (m, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,45 (s ancho, 2H); 8,92 (s, 1H) ppm.
\newpage
Ejemplo 186
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(2,3-dimetil-quinoxalin-6-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
103
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 52% del teórico.
C_{25}H_{28}N_{8}O (456,56)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 457
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,18-1,31 (m, 1H); 1,58-1,72 (m, 1H); 1,73-1,93 (m, 5H); 2,66 (s, 3H); 2,68 (s, 3H); 2,75 (dd, 1H); 2,83-3,05 (m, 1H); 3,55-3,68 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 5,53 (s, 2H); 7,62 (dd, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,31 (s, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-ciano-naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
104
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 62% del teórico.
C_{26}H_{25}N_{7}O (451,53)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 452
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,22-1,32 (m, 1H); 1,58-1,71 (m, 1H); 1,75-1,93 (m, 5H); 2,77 (dd, 1H); 2,83-3,05 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 2H); 5,60 (s, 2H); 5,88 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,76-7,88 (m, 2H); 8,10 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,47 (d, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(3-metil-but-2-enil)-5-(2-oxo-2-fenil-etil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
105
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 69% del teórico.
C_{24}H_{29}NO_{2} (419,53)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 420
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,15-1,27 (m, 1H); 1,57-1,92 (m, 9H); 2,55-2,70 (m, 2H); 2,76-2,92 (m, 2H); 3,41 (dt, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,32 (t, 1H); 5,04 (s, 2H); 6,51 (d, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,60 (t, 2H); 7,70 (t, 1H); 8,08 (d, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(3-metil-but-2-enil)-5-(2-oxo-2-fenil-etil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
106
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 88% del teórico.
C_{22}H_{24}N_{6}O_{2} (404,47)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 405
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,55 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,99 (m, 1H); 3,05-3,22 (m, 3H); 3,57 (m, 1H); 3,71 (dt, 1H); 5,11 (s, 2H); 5,70 (s, 2H); 7,60 (t, 2H); 7,72 (t, 1H); 8,08 (d, 2H); 8,32 (s, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(3-metil-but-2-enil)-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona
107
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 86% del teórico.
C_{27}H_{31}N_{5}O (441,58)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 442
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,13-1,75 (m, 1H); 1,57-1,95 (m, 9H); 2,57 (dd, 1H); 2,83 (m, 2H); 3,30-3,47 (m, 2H); 4,87 (d, 2H); 5,39 (t, 1H); 5,68 (s, 2H); 6,50 (d, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,89 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,21 (d, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191
Hidrocloruro de 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-fluoronaftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 88% del teórico.
C_{25}H_{25}FN_{6}O (444,52)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 445
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,70 (m, 1H); 1,81 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 3,19 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 5,19 (m, 2H); 5,77 (s, 2H); 7,28 (d, 2H); 7,76 (m, 2H); 8,10 (d, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,47 (s ancho, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192
Hidrocloruro de 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(6-metilbenzoxazol-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 81% del teórico.
C_{23}H_{25}N_{7}O_{2} (431,50)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 432
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,70 (m, 2H); 1,80 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 2,43 (s, 3H); 3,21 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 5,15 (dd, 2H); 5,63 (s, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,46 (s ancho, 3H) ppm.
\newpage
Ejemplo 193
Hidrocloruro de 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(1-fenilbencimidazol-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 62% del teórico.
C_{28}H_{28}N_{8}O (492,59)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 493
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,72 (m, 2H); 1,80 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 3,21 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,49 (m, 1H); 5,08 (dd, 2H); 5,75 (s, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,45-7,66 (m, 7H); 7,86 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,54 (s ancho, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194
Hidrocloruro de 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metilbenzoxazol-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 83% del teórico.
C_{23}H_{25}N_{7}O_{2} (431,50)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 432
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,71 (m, 2H); 1,80 (s, 3H); 1,93 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 3,22 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 5,16 (dd, 2H); 5,66 (s, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,48 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,44 (s ancho, 3H) ppm.
\newpage
Ejemplo 195
Hidrocloruro de 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 98% del teórico.
C_{23}H_{22}F_{3}N_{7}OS (501,54)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 502
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,70 (m, 2H); 1,80 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 3,22 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 5,19 (dd, 2H); 5,82 (s, 2H); 7,77 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,50 (s ancho, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196
Hidrocloruro de 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(5-clorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 77% del teórico.
C_{22}H_{22}ClN_{7}O_{2} (451,92)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 452
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,71 (m, 2H); 1,80 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 3,22 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 5,16 (dd, 2H); 5,69 (s, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,97 (s ancho, 3H) ppm.
\newpage
Ejemplo 197
Hidrocloruro de 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(5-metilbenzoxazol-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 57% del teórico.
C_{23}H_{25}N_{7}O_{2} (431,50)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 432
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,71 (m, 2H); 1,80 (s, 3H); 1,93 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 3,21 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 5,16 (dd, 2H); 5,64 (s, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,92 (s ancho, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198
Hidrocloruro de 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-[1-(piridin-3-il)-bencimidazol-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 37% del teórico.
C_{27}H_{27}N_{9}O (493,58)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 494
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,71 (m, 2H); 1,81 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 3,22 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,73 (m, 1H); 5,08 (dd, 2H); 5,67 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,70 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,43 (s ancho, 3H); 8,78 (d, 1H); 8,88 (s, 1H) ppm.
\newpage
Ejemplo 199
Hidrocloruro de 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(5,7-dimetilbenzoxazol-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
116
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 86% del teórico.
C_{24}H_{27}N_{7}O_{2} (445,53)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 446
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,71 (m, 2H); 1,80 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 3,22 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 5,16 (dd, 2H); 5,63 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,41 (s ancho, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-cloronaft-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
117
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 54% del teórico.
C_{25}H_{25}ClN_{6}O (460,97)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 461/3
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,22 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 2,73 (m, 1H); 2,99 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 5,80 (s, 2H); 7,22 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,72 (m, 2H); 8,23 (d, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,39 (d, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201
Hidrocloruro de 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-bromonaft-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
118
Preparado análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 67% del teórico.
C_{25}H_{25}BrN_{6}O (505,42)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 505/7
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,70 (m, 2H); 1,80 (s, 3H); 1,93 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 5,17 (dd, 2H); 5,78 (s, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,83 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,47 (s ancho, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 83% del teórico.
C_{21}H_{22}N_{8}O_{2} (418,46)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 419
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,41 (m, 1H); 1,67 (m, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,82 (m, 1H); 1,93 (m, 1H); 2,42 (dd, 1H); 3,10 (m, 2H); 3,57 (m, 1H); 3,68 (dd, 1H); 5,11 (s, 2H); 5,47 (s, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,3 (s, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 73% del teórico.
C_{21}H_{22}N_{8}OS (434,53)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 435
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,30 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,79 (s, 3H); 1,82 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,82 (dd, 1H); 2,96 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,66 (dd, 1H); 5,12 (s, 2H); 5,84 (s, 2H); 7,22 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,30 (s, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(benzo-[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 81% del teórico.
C_{21}H_{22}N_{8}OS (434,53)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 435
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,30 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,79 (s, 3H); 1,81 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,32 (dd, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,03 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,65 (dd, 1H); 5,11 (s, 2H); 5,54 (s, 2H); 7,66 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,31 (s, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(2-clorobencil)-5-(3-metil-isoquinolin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 70% del teórico.
C_{28}H_{28}ClN_{7}O (514,03)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 514/6
espectro ^{1}H-RMN (d_{6}-DSMO): \delta = 1,14 (m, 1H); 1,46 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 2,44 (s, 3H); 2,62 (dd, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,20-3,44 (m, 2H); 5,63 (s, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,70 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,52 (m, 3H); 7,71 (t, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,30 (s, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(2-metil-naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
123
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 56% del teórico.
C_{26}H_{28}N_{6}O (440,55)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 441
valor de R_{f}: 0,29 (gel de sílice; diclorometano/metanol 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
124
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 86% del teórico.
C_{23}H_{26}N_{8}O (430,52)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 431
valor de R_{f}: 0,37 (gel de sílice; diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9:1:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(isoquinolin-3-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
125 
\newpage
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 97% del teórico.
C_{24}H_{25}N_{7}O (427,51)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 428
valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice; diclorometano/metanol 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(1-metil-1H-quinolin-2-on-6-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 32% del teórico.
C_{25}H_{27}N_{7}O_{2} (457,54)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 458
valor de R_{f}: 0,11 (gel de sílice; diclorometano/metanol 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(2-metil-2H-indazol-3-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 84% del teórico.
C_{23}H_{26}N_{8}O (430,52)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 431
valor de R_{f}: 0,18 (gel de sílice; diclorometano/metanol 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-7-metil-5-(4-fenil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
128
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 29% del teórico.
C_{30}H_{30}N_{8}O (518,63)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 519
valor de R_{f}: 0,26 (gel de sílice; diclorometano/metanol 8:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-7-metil-5-(4-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
129
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 61% del teórico.
C_{25}H_{28}N_{8}O (456,55)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 457
valor de R_{f}: 0,27 (gel de sílice; diclorometano/metanol 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-7-metil-5-(3-metil-isoquinolin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
130 
\newpage
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 56% del teórico.
C_{26}H_{29}N_{7}O (455,57)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 456
valor de R_{f}: 0,53 (gel de sílice RP-8; agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 50:50:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(1-metil-1H-indazol-4-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
131
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 45% del teórico.
C_{23}H_{26}N_{8}O (430,52)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 431
Analítica por HPLC:
La analítica por HPLC se efectuó en las siguientes condiciones experimentales:
Columna: Xterra MS18; 3,5 \mum; 4,6 x 50 mm
Caudal: 1 ml/min
Eluyente A: agua/ácido trifluoroacético al 0,1%
Eluyente B: acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%
Gradiente: 5% de B \rightarrow 98% de B en el espacio de 5 min; 98% de B se mantienen hasta 7,5 min. Para esta sustancia se observó un tiempo de retención de 3,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-ftalazin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
132
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 48% del teórico.
C_{24}H_{26}N_{8}O (442,53)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 433
Analítica por HPLC (véase el Ejemplo 214):
Tiempo de retención: 2,53 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
133
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 36% del teórico.
C_{24}H_{25}N_{7}O_{4} (475,51)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 476
Analítica por HPLC (véase el Ejemplo 214):
Tiempo de retención: 3,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(2-metil-2H-isoquinolin-1-on-4-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
134
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 18% del teórico.
C_{25}H_{27}N_{7}O_{2} (457,54)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 458
Analítica por HPLC (véase el Ejemplo 214):
Tiempo de retención: 2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(8-metoxi-quinolin-5-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 33% del teórico.
C_{25}H_{27}N_{7}O_{2} (457,54)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 458
Analítica por HPLC (véase el Ejemplo 214):
Tiempo de retención: 3,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-([1,5]naftiridin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 25% del teórico.
C_{23}H_{24}N_{8}O (428,50)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 429
Analítica por HPLC (véase el Ejemplo 214):
Tiempo de retención: 2,06 min.
\newpage
Ejemplo 220
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(2,3,8-trimetil-quinoxalin-6-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
137
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 76% del teórico.
C_{26}H_{30}N_{8}O (470,58)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 471
Analítica por HPLC (véase el Ejemplo 214):
Tiempo de retención: 3,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-morfolin-4-il-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
138
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 71% del teórico.
C_{27}H_{31}N_{9}O_{2} (513,61)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 514
Analítica por HPLC (véase el Ejemplo 214):
Tiempo de retención: 1,76 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(3-pentafluorofenil-alil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
139 
\newpage
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 89% del teórico.
C_{23}H_{21}F_{5}N_{6}O (492,46)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 493
valor de R_{f}: 0,18 (gel de sílice; diclorometano/etanol 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-7-metil-5-(4-ciano-naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 1i por separación del grupo protector Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano.
Rendimiento: 66% del teórico.
C_{27}H_{27}N_{7}O (465,56)
espectro de masas: (M+H)^{+} = 466
valor de R_{f}: 0,62 (gel de sílice RP-8; agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 50:50:0,1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224
Grageas con 75 mg de sustancia activa
141
Preparación
La sustancia activa se mezcla con fosfato de calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato de magnesio. En una máquina para hacer tabletas se producen comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, éstos se trituran en una máquina adecuada a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio. Este granulado se prensa en una máquina para hacer tabletas para dar tabletas con la forma deseada.
Peso del núcleo:
230 mg
troquel:
9 mm, abombado
Los núcleos de gragea, así producidos, se revisten con una película que en esencia consiste en hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película acabadas se pulen con cera de abejas.
Peso de la gragea:
245 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225
Tabletas con 100 mg de sustancia activa
143
Procedimiento de preparación
Se mezclan sustancia activa, lactosa y almidón y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después del tamizado de la masa húmeda (anchura de malla, 2,0 mm) y del secado en la estufa de secado con soleras a 50ºC, se tamiza de nuevo (anchura de malla, 1,5 mm) y se aporta por mezcladura el agente lubricante. La mez-cla lista para el prensado se elabora para formar tabletas.
Peso de la tableta:
220 mg
diámetro:
10 mm, biplana, con facetas por ambas caras y entalladura de división en una cara.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226
Tabletas con 150 mg de sustancia activa
144
Preparación
La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa al 20% de la polivinilpirrolidona y se bate a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm.
El granulado secado a 45ºC se tritura de nuevo a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan tabletas.
Peso de la tableta:
300 mg
troquel:
10 mm, plano
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227
Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa 
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
La sustancia activa se mezcla con las sustancias coadyuvantes, se hace pasar a través de un tamiz con una anchura de malla de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato adecuado. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Relleno de la cápsula:
aprox. 320 mg
envoltura de la cápsula:
cápsula de gelatina dura de tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228
Supositorios con 150 mg de sustancia activa 
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Después de la fundición de la masa de supositorios, la sustancia activa se distribuye en ella homogéneamente y la masa fundida se vierte en moldes previamente enfriados.
\newpage
Ejemplo 229
Suspensión con 50 mg de sustancia activa
148
Preparación
El agua destilada se calienta hasta 70ºC. En ella se disuelven, con agitación, éster metílico y éster propílico de ácido p-hidroxibenzoico, así como glicerol y carboximetilcelulosa-sal sódica. Se enfría hasta la temperatura ambiente y, con agitación, se añade y dispersa homogéneamente la sustancia activa. Después de la adición y la disolución del azúcar, de la solución de sorbitol y del aroma, la suspensión se evacúa con agitación para la desaireación.
5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230
Ampollas con 10 mg de sustancia activa
150
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se isotoniza con sal de cocina, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231
Ampollas con 50 mg de sustancia activa
151
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se isotoniza con sal de cocina, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml.

Claims (11)

1. Compuestos de la fórmula general
152
en la que significa
X un átomo de nitrógeno o un grupo de la fórmula C-R^{5},
significando R^{5} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R^{1} un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros que está sustituido en el esqueleto de carbonos con un grupo amino y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
o un grupo amino sustituido con un grupo cicloalquilo C_{5-7},
estando el grupo cicloalquilo C_{5-7} sustituido con un grupo amino, o un átomo de carbono en la posición 3 del grupo cicloalquilo C_{5-7} está reemplazado por un grupo -NH,
R^{2} un grupo bencilo, en el que el radical fenilo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo o con un grupo ciano,
un grupo alquenilo C_{3-8} lineal o ramificado,
un grupo alquinilo C_{3-5},
un grupo cicloalquil C_{3-7}-metilo,
un grupo cicloalquenil C_{5-7}-metilo,
o un grupo furilmetilo, tienilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo o pirazinilmetilo,
R^{3} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
un grupo fenil-alquilo C_{1-3} o naftil-alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido en la parte de arilo con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo metoxi,
un grupo 2-fenil-2-hidroxi-etilo,
un grupo fenilcarbonilmetilo,
en el que el grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, aminocarbonil-alcoxi C_{1-3}, (alquil C_{1-3}-amino)-carbonil-alcoxi C_{1-3}, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-carbonil-alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, cicloalquil C_{3-6}-carbonilamino, alcoxi C_{1-3}-carbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino o aminocarbonilo,
un grupo (3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolil)-carbonilmetilo,
un grupo tienilcarbonilmetilo,
un grupo heteroaril-alquilo C_{1-3},
debiéndose entender por la expresión "grupo heteroarilo" un grupo heteroarilo monocíclico, de 5 o 6 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con un grupo morfolin-4-ilo, piridilo o fenilo, en donde
el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y
el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre, o
un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, un átomo de nitrógeno, o
un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, dos o tres átomos de nitrógeno,
y, en donde, adicionalmente, a los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, el cual puede estar eventualmente sustituido con un átomo de halógeno, con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con un grupo trifluorometilo o metoxi,
y el enlace puede realizarse a través de un átomo de la parte heterocíclica o del anillo de fenilo condensado,
un grupo heteroarilmetilo bicíclico conforme a una de las fórmulas
153
un grupo de la fórmula
154
o un grupo de las fórmulas
155
en las que R^{6} significa en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
y R^{4} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
pudiendo los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones, que presentan más de dos átomos de carbono, si no se mencionó de otro modo, ser de cadena lineal o ramificados,
y en donde los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor,
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que estén excluidos los siguientes dos compuestos:
2-(2-amino-ciclohexilamino)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,
sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que
X significa un átomo de nitrógeno o un grupo metino,
R^{1} significa un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo, 3-amino-3-metil-piperidin-1-ilo, 3-amino-pirrolidin-1-ilo, 1,4-diazepan-1-ilo, (2-amino-ciclohexil)-amino o piperidin-3-il-amino,
R^{2} significa un grupo bencilo, en el que el radical fenilo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, con un átomo de cloro o bromo o con un grupo ciano,
un grupo alquenilo C_{3-8} lineal o ramificado,
un grupo propin-3-ilo o but-2-in-4-ilo,
un grupo ciclopropilmetilo,
un grupo cicloalquenil C_{5-7}-metilo,
o un grupo furilmetilo o tienilmetilo,
R^{3} significa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
un grupo fenil-alquilo C_{1-2} o naftil-alquilo C_{1-2}, eventualmente sustituido en la parte de arilo con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo ciano, alquilo C_{1-3} o metoxi,
un grupo 2-fenil-2-hidroxi-etilo,
un grupo fenilcarbonilmetilo,
en el que el grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo hidroxi, alquiloxi C_{1-3}, aminocarbonil-alcoxi C_{1-3}, (alquil C_{1-3}-amino)-carbonil-alcoxi C_{1-3}, [di-(alquil C_{1-3})-amino]-carbonil-alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, cicloalquil C_{3-6}-carbonilamino, alcoxi C_{1-3}-carbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino o aminocarbonilo,
un grupo (3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolil)-carbonilmetilo,
un grupo tienilcarbonilmetilo,
un grupo heteroaril-metilo,
debiéndose entender por la expresión "grupo heteroarilo" un grupo piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o tienilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo o con un grupo piridilo o fenilo,
y, en donde, adicionalmente, a los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, el cual puede estar eventualmente sustituido con un átomo de cloro, con uno o dos grupos metilo o con un grupo trifluorometilo o metoxi,
y el enlace puede realizarse a través de un átomo de la parte heterocíclica o del anillo de fenilo condensado,
un grupo imidazo[1,2-a]piridin-2-il-metilo de las fórmulas
156 
\vskip1.000000\baselineskip
un grupo 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo de la fórmula
157 
\vskip1.000000\baselineskip
o un grupo de las fórmulas
158
en las que R^{6} significa en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
y R^{4} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
pudiendo los grupos alquilo y alcoxi contenidos en las definiciones, que presentan más de dos átomos de carbono, si no se mencionó de otro modo, ser de cadena lineal o ramificados,
y en donde los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor,
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que estén excluidos los siguientes dos compuestos:
2-(2-amino-ciclohexilamino)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,
sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que
X, R^{2}, R^{3} y R^{4} están definidos como se menciona en la reivindicación 2 y
R^{1} significa un grupo 3-amino-piperidin-1-ilo,
con la condición de que esté excluido el siguiente compuesto:
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,
sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que
X, R^{1}, R^{3} y R^{4} están definidos como se menciona en la reivindicación 2 o 3 y
R^{2} significa un grupo 3-metilalilo, un grupo 3,3-dimetilalilo o un grupo but-2-in-4-ilo,
con la condición de que estén excluidos los siguientes dos compuestos:
2-(2-amino-ciclohexilamino)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona y
2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-metil-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,
sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:
(1) 2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
159 
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(3-metil-isoquinolin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\newpage
(3) 2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-ciano-naftalin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-bromonaft-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
165 
\newpage
(8) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(2-clorobencil)-5-(3-metil-isoquinolin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
166 
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 2-(3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(quinoxalin-6-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
167 
\vskip1.000000\baselineskip
(10) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il-metil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
168 
\vskip1.000000\baselineskip
(11) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
169 
\vskip1.000000\baselineskip
(12) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(1-metil-1H-quinolin-2-on-6-il-metil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
170 
\newpage
(13) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-ftalazin-1-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
(14) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-([1,5]naftiridin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\vskip1.000000\baselineskip
(15) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(2,3,8-trimetil-quinoxalin-6-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus enatiómeros y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 5 con ácidos inorgánicos u orgánicos.
7. Medicamento, que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal según la reivindicación 6, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
8. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o de una sal según la reivindicación 6, para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I y tipo II, artritis, adiposidad, trasplante de aloinjerto y osteoporosis provocada por calcitonina.
9. Un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal según la reivindicación 6, para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I y tipo II, artritis, adiposidad, trasplante de aloinjerto y osteoporosis provocada por calcitonina.
10. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque por vía no química un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal según la reivindicación 6 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
11. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
174
en la que X, R^{2}, R^{3} y R^{4} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5 y
Z^{1} representa un grupo lábil nucleófugo tal como, por ejemplo, un átomo de cloro o bromo, o un grupo alquil C_{1-3}-sulfanilo, alquil C_{1-3}-sulfinilo o alquil C_{1-3}-sulfonilo,
con una amina de la fórmula general
(III),H-R^{1}
en la que
R^{1} está definido como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5, o
b) se desprotege un compuesto de la fórmula general
175
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5 y
R^{1}' significa uno de los grupos mencionados al comienzo para R^{1}, en que el grupo imino, amino o alquilamino está sustituido con un grupo protector y,
en caso deseado, a continuación, se separa un radical protector utilizado durante las reacciones para la protección de grupos reactivos y/o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros y/o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con un ácido inorgánico u orgánico.
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