BRPI0920699A2 - uso de um inibidor de dpp-4 no tratamento de diabetes em pacientes com controle insuficiente da glicemia apesar de terapia com um fármaco antidiabético oral ou não-oral - Google Patents

Abstract

uso de um inibidor de dpp-4 no tratamento de diabetes em pacientes com controle insuficiente da glicemia apesar de terapia com um fármaco antidiabético oral ou não-oral. a presente invenção refere-se à descoberta de que certos inibidores de dpp-4 são particularmente adequados para tratar e/ou prevenir doenças metabó-licas, particularmente diabetes, em pacientes com controle glicêmico insufi-ciente apesar de uma terapia com um fármaco antidiabético oral e/ou não-oral.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UM É INIBIDOR DE DPP-4 NO TRATAMENTO DE DIABETES EM PACIENTES

COM CONTROLE INSUFICIENTE DA GLICEMIA APESAR DE TERAPIA COM UM FÁRMACO ANTIDIABÉTICO ORAL OU NÃO-ORAL".

A presente invenção refere-se a determinados inibidores DPP-4 para o tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas, particularmente diabetes (especialmente diabetes mellitus tipo 2) e as condições relaciona- das com isto, em pacientes com controle insuficiente da glicemia apesar de terapia com um fármaco antidiabético oral e/ou não-oral (particularmente um secretagogo de insulina, como um fármaco de sulfonilureia ou glinida), bem como ao uso desses inibidores da DPP-4 no dito tratamento e/ou prevenção. As composições farmacêuticas para o tratamento e/ou prevenção de doen- ças metabólicas (particularmente diabetes) nestes pacientes compreenden- do um inibidor de DPP-4, conforme aqui definido, opcionalmente em conjun- tocom uma ou mais outras substâncias ativas são também contempladas. Diabetes mellitus tipo 2 é uma doença crônica e progressiva co- mum decorrente de uma complexa patofisiologia envolvendo os efeitos en- dócrinos duais de resistência à insulina e secreção de insulina prejudicada. O tratamento do diabetes tipo 2 tipicamente começa com dieta e exercício, seguido de monoterapia antidiabética oral e, apesar de a monoterapia con- vencional poder, inicialmente, controlar a glicose no sangue em alguns paci- entes, isto é, contudo, associado a uma elevada taxa de insucesso secundá- rio. As limitações da terapia de um único agente para manter o controle da glicemia podem ser superadas, pelo menos em alguns pacientes, e por um período de tempo limitado pela combinação de múltiplos medicamentos por via oral para alcançar reduções na glicose no sangue que não podem ser sustentadas durante a terapia a longo prazo com agentes únicos. Os dados disponíveis suportam a conclusão de que na maioria dos pacientes com dia- betes tipo 2 a monoterapia falhará e tratamento com múltiplos fármacos se- —rão necessários.

Porém, devido ao fato de que o diabetes tipo 2 é uma doença progressiva, até os pacientes com boas respostas iniciais à terapia de com-

binação irão eventualmente exigir um aumento da dosagem ou tratamento adicional com a insulina, porque o nível de glicose no sangue é muito difícil . de manter estável por um longo período de tempo . Assim, embora a terapia de combinação existente tem o potencial de melhorar o controle glicêmico, 7 5 isto não ocorre sem limitações (especialmente com relação à eficácia de longo prazo). Além disso, muitos resultados indicam que o risco de hipogli- cemia pode aumentar com a terapia de combinação tradicional, e a exigên- cia de múltiplos medicamentos também pode reduzir a adesão do paciente. Além disso, tomar vários medicamentos anti-hiperglicêmicos aumenta o po- 1 tencial para interações farmacocinéticas com outros medicamentos que o paciente pode estar tomando.

Deste modo, para muitos pacientes, estas terapias com fárma- cos existentes resultam na deterioração progressiva do controle da glicemia, apesar do tratamento, e não são suficientes para controlar a glicemia, espe- 1 cialmente a longo prazo e, assim, falham em alcançar e manter o controle + metabólico no estágio avançado ou tardio da diabetes tipo 2, incluíndo diabe- tes com controle glicêmico inadequado, apesar de medicação oral ou não- * oral convencional antidiabética, diabetes com falha a fármaco secundária e/ou com indicação em insulina.

Portanto, embora o tratamento intensivo da hiperglicemia possa reduzir a incidência de danos crônicos, muitos pacientes com diabetes tipo 2 permanecem inadequadamente tratados, em parte devido às limitações na eficácia a longo prazo, tolerabilidade e inconvenientes de dosagem de tera- pias anti-hiperglicêmicas convencionais.

? Esta alta incidência de falha terapêutica é um dos principais con- tribuintes para a elevada taxa de complicações associadas à hiperglicemia a longo prazo ou danos crônicos (incluindo complicações micro e macrovascu- lares, como, por exemplo, retinopatia diabética, retinopatia ou neuropatia, ou complicações cardiovasculares) em pacientes com diabetes tipo 2.

o Fármacos antidiabéticos orais convencionalmente usados na te- rapia (como, por exemplo, de primeira ou de segunda linha, e/ou monotera- pia ou terapia de combinação (inicial ou adicional) incluem, sem se limitar, a | metformina, sulfonilureias, tiazolidinodionas, glinidas e inibidores da a-glico- sidase. . Fármacos antidiabéticos não orais convencionalmente usados na terapia (como, por exemplo, de primeira ou de segunda linha, e/ou mono- ' $ terapia ou terapia de combinação (inicial ou adicional) incluem, sem se limi- tar, a GLP-1 ou análogos de GLP-1, e insulina ou análogos de insulina.

No entanto, o uso desses agentes antidiabéticos ou anti-hiper- glicêmicos pode estar associado a vários efeitos adversos, Por exemplo, a metformina pode estar associada à acidose lática ou efeitos colaterais gas- 1º trintestinais; sulfonilureias, glinidas e insulina ou análogos de insulina podem estar associadas com o ganho de peso e hipoglicemia; tiazolidinodionas po- dem estar associadas à edema, fratura óssea, ganho de peso e falência car- díiaca/efeitos cardíacos; e bloqueadores alfa-glicosidase e GLP-1 ou análo- gos de GLP-1 podem estar associados com efeitos adversos gastrintestinais 1 (por exemplo, dispepsia, flatulência ou diarreia ou náuseas ou vômito). - Sulfonilureias (SU), assim como glinidas, estimulam a secreção de insulina de células beta pancreáticas de uma forma não-dependente de ” glicose e são geralmente e frequentemente utilizadas como tratamento de primeira ou segunda linha (mono ou combinação) na diabetes do tipo 2 (es- pecialmente indicada para pacientes não-obesos e/ou para pacientes inele- gíveis para ou com falha na terapia da metformina).

No entanto, como mencionado acima, alguns pacientes nem sempre respondem bem a estes agentes antidiabéticos orais convencionais, especialmente no tratamento de longo prazo e podem apresentar controle 2 glicêmico insuficiente ou deteriorado apesar do tratamento com um fármaco de sulfonilureia (falha SU secundária). Além disso, os pacientes de sulfonilu- reia prolongada experimentam um declínio ou um esgotamento da função das células beta-pancreáticas ao longo do tempo.

Para aqueles pacientes que estão em uma condição na qual sul- o fonilurejas somente (monoterapia) são ineficazes no controle dos níveis de glicose no sangue, a mudança para outra medicação por via oral (por exem- plo, para metformina/tiazolidinodiona) ou para a terapia de combinação SU |

(incluindo a terapia de combinação SU adicional e inicial dupla e tripla), es- pecialmente a combinação de uma sulfonilureia com metformina e/ou com : uma tiazolidinodiona, podem ser indicados, dependendo do estágio da do- ença e/ou em combinação com ou (por fim) transferência para insulina (co- . $ mo, por exemplo, dependendo do estágio da doença, insulina basal de uma vez por dia, pré-mistura duas vezes ao dia ou insulina diária múltipla). No entanto, mesmo em ferapia de combinação, alguns pacientes podem apre- sentar controle da glicemia insuficiente o deteriorado apesar do tratamento de combinação, especialmente ao longo do tempo.

1º Deste modo, a perda contínua de eficácia ao longo do tempo é uma grande preocupação com o uso de secretagogos de insulina, incluindo glinidas e sulfonilureias (falha SU secundária). Além disso, as sulfonilureias aumentam os níveis plasmáticos de insulina e podem causar hipoglicemia, que é - além do ganho de peso - um dos seus principais efeitos adversos, 1 particularmente em associação à insuficiência renal e/ou em pacientes ido- - sos. Deste modo, na medicação SU, por um lado, com relação à eficácia, às : vezes uma dose de sulfonilureia aumentada pode ser necessária, enquanto, " por outro lado, no que diz respeito à segurança/tolerância, às vezes uma dose de sulfonilureia reduzida pode ser necessária, exigindo deste modo muitas vezes um compromisso insatisfatório na medicação SU.

Portanto, permanece uma necessidade na técnica de proporcio- nar terapias antidiabéticas eficazes, seguras e toleráveis para esses pacien- tes com diabetes mellitus tipo 2 de estágio avançado ou tardio, incluindo pa- cientes com controle glicêmico inadequado nos fármacos antidiabéticos orais 2 e/ou não orais convencionais como, por exemplo, metformina, sulfonilureias, tiazolidinodionas, glinidas e/ou inibidores da a-glicosidase, e/ou análogos de GLP-1 ou GLP-1, e/ou insulina ou análogos de insulina.

Além disso, continua a ser uma necessidade na técnica a ade- quação do controle glicêmico adequado em pacientes diabéticos com falha a ” fármaco antidiabético oral secundário.

Além disso, continua a ser uma necessidade na técnica propor- cionar a prevenção (incluindo a prevenção ou retardo da progressão) de in- | suficiência de fármaco antidiabético oral secundário.

Além disso, continua a ser uma necessidade na técnica propor- . cionar a prevenção ou redução do risco de efeitos adversos associados à terapêutica antidiabética (convencional).

. $ No monitoramento do tratamento de diabetes mellitus o valor HbA1c, o produto de uma glicação não-enzimática da cadeia de hemoglobi- na B, é de excepcional importância. Como a sua formação depende essen- cialmente do nível de açúcar no sangue e do tempo de vida dos eritrócitos, p HbA1c no sentido de uma "memória de açúcar no sangue" reflete o nível de açúcar no sangue médio dos últimos 4 a 12 semanas. Pacientes diabéticos cujo nível de HbA1c foi bem controlado por um longo tempo por um trata- mento mais intensivo de diabetes (isto é, < de 6,5% da hemoglobina total da amostra) são significativamente mais bem protegidos de microangiopatia diabética. Os tratamentos disponíveis para a diabetes pode conferir ao dia- bético uma melhoria média nos seus níveis de HDA1c da ordem de 1,0 a - 1,5%, Esta redução no nível de HIA1IC não é suficiente em todos os diabéti- cos para trazê-los dentro da faixa alvo desejada de < 7,0%, de preferência < ” 6,5% e, com mais preferência, < 6% de HbA1c.

Dentro do controle glicêmico, além da melhoria do nível HbA1c, outros objetivos terapêuticos recomendados para os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 são a melhoria da glicose plasmática em jejum (FPG) e da glicose plasmática pós-prandial (PPG) para o normal ou o mais próximo da normalidade possível. As faixas alvo desejadas recomendadas de glicose plasmática pré-prandial são de 90-130 mg/dL (ou 70-130 mg/dL) ou < 110 ?s mg/dL e de glicose plasmática pós-prandial de duas horas são < 180 mg/dL ou < 140 mg/dL.

No sentido desta invenção, pacientes com controle insuficiente da glicemia apesar de uma terapia com um fármaco antidiabético oral ou não-oral incluem, sem limitação, os pacientes que têm um valor HDA1c de o 7,0 a 10% (ou de 7,5 a 11%, ou de 7,5 a 10%), apesar do tratamento com o dito fármaco.

Uma modalidade de pacientes diabéticos com insuficiência de | fármaco antidiabético oral secundário no sentido desta invenção refere-se aos pacientes não-elegíveis para tratamento com metformina, incluíndo ' - pacientes para quem a terapia com metformina é contraindica- da, por exemplo, pacientes com uma ou mais contra indicações contra a te- ' $ rapia com metformina de acordo com o rótulo, como, por exemplo, pacientes com pelo menos uma contra indicação selecionada a partir de: doença renal, insuficiência renal ou disfunção renal (por exem- plo, como especificado por informações sobre o produto da metformina a- provada localmente), 1º desidratação, falência cardíaca congestiva instável ou aguda, acidose metabólica aguda ou crônica, e intolerância à galactose hereditária; e

- pacientes que sofrem de um ou mais efeitos colaterais intolerá- . veis atribuídos à metformina, em particular os efeitos colaterais gastrintesti- nais associados à metformina, como, por exemplo, pacientes que sofrem de ” pelo menos um efeito colateral gastrintestinal selecionado de: náuseas,

vômitos, diarreia, gases intestinais, e desconforto abdominal severo.

Uma modalidade dos pacientes que podem ser acessíveis às te- ? rapias da presente invenção pode incluir, sem estar limitado, aos pacientes com diabetes para os quais a terapia com metformina normal não é adequa- da, como, por exemplo, os pacientes diabéticos que necessitam de terapia de metformina de dose reduzida devido à tolerabilidade reduzida, intolerabi- lidade ou contra indicação contra a metformina ou devido a função renal (le- vemente) prejudicada/reduzida (incluindo pacientes idosos, por exemplo, > 60 a 65 anos). Além disso, devido à maior susceptibilidade para os efeitos ad- | versos, o tratamento de pacientes idosos (> 60 a 70 anos) deve ser muitas vezes acompanhado de uma monitorização cuidadosa da função renal. À metformina não é geralmente recomendada em indivíduos idosos, principal- mente > 80 anos, a menos que a medição da depuração da creatinina de- - ; monstre que a função renal não está reduzida. Deste modo, os pacientes não elegíveis para o tratamento com metformina também podem incluir, sem limitação, aos pacientes idosos, por exemplo, > 60 a 65 anos ou particular- mente > 80 anos.

Uma modalidade adicional de pacientes diabéticos com falha ao 1º fármaco antidiabético oral secundário no sentido da presente invenção refe- re-se aos pacientes com doença renal, disfunção renal ou insuficiência ou comprometimento da função renal (incluindo dano renal leve, moderado e severo), por exemplo, como sugerido por níveis de creatinina no soro eleva- 1s dos (por exemplo, níveis de creatinina no soro acima do limite superior do normal para suas idades, por exemplo, > 130-150 umol/L, ou > 1,5 mg/dL (> - 136 umol/L) em homens e > 1,4 mg/dL. (>124 umol/L) em mulheres) ou de- puração de creatinina anormal (por exemplo, taxa de filtração glomerular “ (GFR) < 30 - 60 mL/min).

Neste contexto, para um exemplo mais detalhado, a insuficiência renal branda pode ser, por exemplo, sugerida por uma depuração da creati- nina de 50 a 80 mL/min (correspondendo aproximadamente a níveis no soro de creatina de < 1,7 mg/dL em homens e < 1,5 mg/dL em mulheres); insufi- ciência renal moderada pode ser, por exemplo, sugerida por uma depuração da creatinina de 30 a 50 mL/min (correspondendo aproximadamente a níveis no soro de creatina de > 1,7 a £3,0 mg/dL em homens e > 1,5 a <2,5 mg/dL em mulheres); e insuficiência renal severa pode ser, por exemplo sugerida por uma depuração da creatinina de < 30 mL/min (correspondendo aproxi- madamente a níveis no soro de creatina de > 3,0 mg/dL em homens e > 2,5 mg/dL em mulheres). Pacientes com doença renal em estágio final necessi- tam de diálise.

A enzima DPP+4 (dipeptidil peptidase IV), também conhecida como CD26, é uma serina protease conhecida por levar à clivagem de um | dipeptídeo a partir da extremidade N-terminal de uma série de proteínas ten- do em suas extremidades N-terminal um resíduo de prolina ou alanina. De- vido a esta propriedade, inibidores DPP+4 interferem com os níveis plasmáti- cos de peptídeos bioativos, incluindo o peptídeo GLP-1, e são considerados . $ fármacos promissores para o tratamento de diabetes mellitus.

Por exemplo, os inibidores DPP-4 e seus usos, em particular, seus usos em doenças metabólicas (especialmente diabéticas) são divulga- dos em WO nº 2002/068420, WO nº 2004/018467, WO nº 2004/018468, WO nº 2004/018469, WO nº 2004/041820, WO nº 2004/046148, WO nº 1 2005/051950, WO nº 2005/082906, WO nº 2005/063750, WO nº 2005/085246, WO nº 2006/027204, WO nº 2006/029769 ou WO nº 2007/014886; ou em WO nº 2004/050658, WO nº 2004/111051, WO nº 2005/058901 ou WO nº 2005/097798; ou em WO nº 2006/068163, WO nº 2007/071738 ou WO nº 2008/017670; ou em WO nº 2007/128721 ou WO nº 1 2007/128761.

- Como outros inibidores de DPP+, os seguintes compostos po- dem ser mencionados: , - sitagliptina (MK-0431) tendo a fórmula estrutural A abaixo é (3R)-3-amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5H-[1,2 4]triazolo[4,3- alpirazin-7-11)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-ona, também chamada de (2R)-4- ox0-4-[3-(trifluorometil)-5,6-di-hidro[ 1,2, 4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1- (2,4, ,5-trifluorofenil)butan-2-amina, =N, F CX D* (A) dee

F Em uma modalidade, a sitagliptina está na forma de seu sal di- hidrogenofosfato, isto é, fosfato de sitagliptina. Em uma modalidade adicio- 2 nal, o fosfato de sitagliptina está na forma de um anidro cristalino ou mono- hidratado. Uma classe desta modalidade refere-se ao fosfato de sitagliptina mono-hidratado. A base livre de sitagliptina e seus sais favmaceuticamente | aceitáveis são divulgadas na Patente US No. 6.699.871 e no exemplo 7 de WO nº 03/004498. O fosfato de sitagliptina cristalino mono-hidratado é divul- gado em WO nº 2005/003135 e em WO nº 2007/050485. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, for- . $ mular ou usar este composto, ou um sal do mesmo, referência é, deste mo- do, feita a esses documentos.

Uma formulação de comprimido de sitagliptina está disponível comercialmente sob o nome comercial Januvia&. Uma formulação de com- primido para sitagliptina/meiformina está disponível comercialmente sob o nome comercial JanumeiO.

- Vildagliptina (LAF-237) tendo a fórmula estrutural B abaixo é (2S)4I(3-hidroxiadamantan-1-i)amino]Jacetil)pirrolidina-2-carbonitrila, também chamada de (S)-1- [(3-hidróxi-1-adamantil)aminoJacetil-2-cianopirrolidina, - NO nO

O 7 Ls (B) Vildagliptina é especificamente divulgada na Patente US nº

6.166.063 e no exemplo 1 de WO nº 00/34241. Sais específicos da vildaglip- tina são divulgados em WO nº 2007/019255. Uma forma cristalina de vilda- gliptina, bem como uma formulação de comprimido de vildagliptina são di- vulgadas no WO nº 2006/078593. A vildagliptina pode ser formulada como descrito no WO nº 00/34241 ou em WO nº 2005/067976. Uma formulação de vildagliptina de liberação modificada é descrita em WO nº 2006/135723.

Para mais detalhes, por exemplo, em um processo de fabrica- ção, formulação ou uso deste composto, ou um sal do mesmo, referência é, assim, feita a estes documentos.

Espera-se que uma formulação de comprimidos de vildagliptina 2 seja disponível comercialmente sob o nome comercial Galvus&. Uma formu- lação de comprimidos para a combinação de vildagliptina/metformina é dis- ponível comercialmente sob o nome comercial EucreasO.

|

- Saxagliptina (BMS477118), tendo a fórmula estrutural C abai- xo, é (18,38,58)-24(28)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il) acetil)-2-azabi- ciclo [3.1.0]hexano-3-carbonitrila, também chamada de (S)-3-hidroxiada- mantilglicina-L-cis-4,5-metanoprolinonitrila, - H e a  o no

[5] Saxagliptina é especificamente divulgada na Patente US nº

6.395.767, e no exemplo 60 de WO nº 01/68603. Em uma modalidade, saxagliptina está na forma de seu sal de HCI ou o seu sal monobenzoato conforme divulgado em WO nº 2004/052850. Em uma modalidade adicional, saxagliptina está na forma de base livre. Em uma outra modalidade adicional, saxagliptina está na forma de mono-hidrato de base livre, tal como divulgado em WO nº 2004/052850. As formas crista- " linas de sal de HCl e a base livre de saxagliptina são divulgadas em WO nº Kd 2008/131149. Um processo para a preparação de saxagliptina também é divulgado em WO nº 2005/106011 e WO nº 2005/115982. Saxagliptina pode ser formulada em um comprimido, conforme descrito em WO nº 2005/117841.

Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, for- mular ou usar este composto, ou um sal do mesmo, referência é, assim, feita a esses documentos.

- Alogliptina (SYR-322), com a fórmula estrutural E abaixo é 2- (16-[(SR)-3-aminopiperidin-1-i1]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-1-11) metil)benzonitrila

O - o (E). |

Alogliptina é especificamente divulgada em US nº 2005/261271, EP nº 1586571 e em WO nº 2005/095381. Em uma modalidade, alogliptina está na forma de seu sal de benzoato, seu sal de cloridrato ou o seu sal de tosilato, cada um conforme divulgado em WO nº 2007/035629. Uma classe - 5 desta modalidade refere-se ao benzoato de alogliptina. Polimorfos de ben- zoato de alogliptina são divulgados em WO nº 2007/035372. Um processo para preparar alogliptina é divulgado em WO nº 2007/112368 e, especifica- mente, em WO nº 2007/035629. Alogliptina (ou seja, seu sal de benzoato) pode ser formulado em um comprimido e administrado conforme descrito em 1º WO nº 2007/033266. Formulações de Aloglipitina com metformina ou piogli- tazona estão descritas em WO nº 2008/093882 ou WO nº 2009/011451, res- pectivamente.

Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, for- mular ou usar este composto ou um sal do mesmo, referência é, assim, feita a esses documentos. - - (28)-14[2-(5-metil-2-feniloxazo|-4-il)-etilamino]-acetil)-pirrolidino-2- carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferên- " cia o mesilato, ou (28)-1-[11,1,-Dimetil-3-(4-piridino-3-ilimidazol-1-iN)-propila- mino]-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila ou um sal seu farmaceuticamente acei- tável: Estes compostos e métodos para preparação dos mesmos são divulgados em WO nº 03/037327. O sal de mesilato do composto anterior, bem como seus polimorfos cristalinos, são divulgados em WO nº as 2006/100181. O sal de fumarato do último composto, bem como seus poli- morfos cristalinos, são divulgados em WO nº 2007/071576. Esses compos- tos podem ser formulados em uma composição farmacêutica, conforme des- crito em WO nº 2007/017423.

Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, for- mular ou usar estes compostos ou seus sais, referência é, assim, feita a o esses documentos.

- (S8)-1-((28,38,11bS)-2-amino-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,1 1b-hexa- hidro-2H-pirido[2,1-ajisoquinolin-3-i1)-4-fluorometilpirrolidin-2-0ona ou um sal | farmaceuticamente aceitável do mesmo:

F ei - À pN oo . N “o Este composto e métodos para sua preparação são divulgados em WO nº 2005/000848. Um processo para a preparação deste composto (especificamente seu sal de dicloridrato) também é divulgado em WO nº 9 2008/031749, WO nº 2008/031750 e WO nº 2008/055814. Este composto pode ser formulado em uma composição farmacêutica, conforme descrito em WO nº 2007/017423. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto, ou um sal do mesmo, referência é, assim, feita a esses documentos.

ás - (3,3-difluoropirrolidin-1-i1)-((2S,48)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin- . 1-il) pirrolidin-2-il)]metanona (também chamada gosogliptina) ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma: , Este composto e métodos para sua preparação são divulgados em WO nº 2005/116014 e em US nº 7291618.

1 Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, for- mular ou usar este composto, ou um sal do mesmo, é feita referência a es- ses documentos.

- (1((88S,4S)4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-i1)-1,3,5-triazi- no-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-o0na ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo: F H,N Dra Ds NON ON, ON F Q “ x F

DC Este composto e métodos para sua preparação são divulgados em WO nº 2007/148185 e em US nº 20070299076. Para detalhes, por e- xemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto, ou | um sal do mesmo, referência é, assim, feita a esses documentos. - (28,48S)-1(2-[(38,1R)-3-(1H-12,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilami- no]-acetil)-4-fluorpirrolidino-2-carbonitrila (também chamada melogliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:

TS

N à Este composto e métodos para sua preparação são divulgados em WO nº 2006/040625 e WO nº 2008/001195. Sais especificamente reivin- dicados incluem o metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto, ou um sal do mesmo, referência é, assim, feita a esses documentos. - — (R)-2-[6-(3-aminopiperidin-1-iI)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro- - 2H-pirimidin-1-ilmetil)-4-fluorbenzonitrila ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: . F. o Y “CN se PINOS" Este composto e métodos para a sua preparação e uso são di- vulgados em WO nº 2005/095381, US nº 2007060530, WO nº 2007/033350, WO nº 2007/035629, WO nº 2007/074884, WO nº 2007/112368, WO nº 2008/114807, WO nº 2008/14800 e WO nº 2008/033851. Sais especiífica- mente reivindicados incluem o succinato (WO nº 2008/067465), benzoato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, (R)-mandelato e cloridrato. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este 2 composto, ou um sal do mesmo, referência é, assim, feita a esses documen- tos, |

- Bisdimetilamida do ácido 54(S)-2-[2((S)-2-cianopirrolidin-1-iI)- 2-ox0o-etilamino]-propil)-5-(1H-tetrazol-5-i1)-10,11-di-hidro-5H- dibenzof(a,d]ciclo-hepteno-2,8-dicarboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: - o o

AS LI dao" N.

N Este composto e métodos para a sua preparação são divulgados em WO nº 2006/116157 e US nº 2006/270701. Para mais informações, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto, ou um sal do mesmo, referência é, assim, feita a esses documentos.

- 34(28,4S)4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-S-il)piperazin-1-11)-2- 1 pirrolidin-2-ilcarbonilXiazolidina (também chamado teneligliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: ' Este composto e métodos para sua preparação são divulgados em WO nº 02/14271. Sais específicos são divulgados em WO nº 2006/088129 e WO nº 2006/118127 (incluindo cloridrato, bromidrato, entre outros). Terapia de combinação usando este composto é descrita em WO nº 2006/129785. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto, ou um sal do mesmo, referência é, assim, feita a esses documentos.

- Ácido [(2R)-14[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]acetil)pirrolidin-2-il] bo- rônico (também chamado dutogliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo: Este composto e métodos para sua preparação são divulgados em WO nº 2005/047297, WO nº 2008/109681 e WO nº 2009/009751. Sais específicos são divulgados em WO nº 2008/027273 (incluindo citrato, tarta- rato). Uma formulação deste composto é descrita em WO nº 2008/144730. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar | este composto, ou um sal do mesmo, referência é, assim, feita a esses do- cumentos. - (28,4S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-iN)amino]Jacetil]- 4-fluoropirrolidino-2-carbonitrila ou um sal seu famaceuticamente aceitável: - Este composto e métodos para sua preparação são divulgados em WO nº 2005/075421, US nº 2008/146818 e WO nº 2008/114857. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, referência é, assim, feita a esses documen- tos.

1º - 2-(16-[(8R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il]-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1, 2,3 4-tetra-hidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-S-ilkmetil)-4-fluorobenzonitrila — ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou 6-[(3R)-3-aminopiperidin- 1-1)-5-(2-cloro-5-fluorobenzil)-1,3-dimetil-1,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidino- 2,4- diona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: 1 Estes compostos e métodos para sua preparação são divulga- - dos em WO nº 2009/084497 e WO nº 2006/068163, respectivamente. Para detalhes, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar estes : compostos ou seus sais, referência é, assim, feita a esses documentos. Para evitar qualquer dúvida, a divulgação de cada um dos do- cumentos precedentes citados acima é especificamente incorporada por re- ferência neste documento, na sua totalidade. Dentro do escopo da presente invenção foi agora surpreenden- temente constatado que os inibidores da DPP+, tal como definido neste do- cumento, têm propriedades inesperadas e particularmente vantajosas, que os tornam particularmente adequados para o tratamento e/ou prevenção (in- cluindo a prevenir ou retardo da progressão ou retardo do início) de doenças metabólicas, particularmente diabetes (especialmente diabetes mellitus tipo 2) e condições relacionadas a ela (por exemplo, complicações diabéticas), no estágio avançado ou tardio de pacientes com diabetes tipo 2, incluindo o pacientes com controle insuficiente da glicemia, apesar da terapia com um fármaco antidiabético oral e/ou não-oral e/ou com indicação em insulina. Assim, a presente invenção fornece um inibidor da DPP+4, con- | forme aqui definido, para o uso no tratamento de pacientes com controle in- suficiente da glicemia apesar da terapia (incluindo medicação mono, dupla ou tripla) com um ou mais fármacos antidiabéticos orais convencionais sele- cionados a partir de metformina, sulfonilureias, tiazolidinodionas, glinidas e . inibidores da o-glicosidase.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um inibidor da DPP-4, conforme aqui definido, para o uso no tratamento de pacientes com controle insuficiente da glicemia apesar da terapia (incluindo medicação mono, dupla ou tripla), com um, dois ou três fármacos antidiabéticos orais ou não orais convencionais selecionados a partir de metformina, sulfonilureias, tiazolidinodionas, glinidas, bloqueadores da alfa-glicosidase, GLP-1 e análo- gos de GLP-1, e insulina e análogos de insulina; por exemplo, apesar da monoterapia com metformina, uma sulfonilureia, pioglitazona ou insulina ” (basal), ou apesar da terapia de combinação dupla com uma combinação de metformina/pioglitazona, metformina/sulfonilureia/metformina (basal) sulfoni- - lureia insulina, pioglitazona/sulfonilureia/insulina (basal) ou pioglitazona/insu- lina (basal).

, A presente invenção ainda fornece um inibidor da DPP-4, con- forme aqui definido, para o uso no tratamento de pacientes diabéticos com controle glicêmico insuficiente, apesar da monoterapia com uma sulfonilurei- a, ou apesar da terapia de combinação dupla com uma combinação de met- formina/sulfonilureia sulfonilureia/pioglitazona ou sulfonilureia/insulina (ba- sal).

Em particular, a presente invenção fornece um inibidor de DPP- 4, conforme aqui definido para o uso no tratamento de pacientes com contro- le insuficiente da glicemia apesar da terapia com um fármaco de sulfonilurei- a.

A presente invenção também fornece um inibidor de DPP+, tal como definido neste documento, para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas, particularmente diabetes mellitus tipo 2, em pacientes com controle insuficiente da glicemia apesar do tratamento com um fármaco de sulfonilureia.

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A presente invenção também fornece um inibidor de DPP-4, con- forme definido neste documento, para uso no tratamento e/ou prevenção de diabetes com insuficiência de sulfonilureia secundária.

A presente invenção fornece ainda o uso de um inibidor da DPP- . 5 4, conforme aqui definido, para a fabricação de uma composição farmacêuti- ca para o tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas, particular- mente de diabetes mellitus tipo 2, em pacientes com controle insuficiente da glicemia, apesar de uma terapia com um fármaco de sulfonilureia.

A presente invenção também fornece uma composição farma- 1º cêutica para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas, particularmente de diabetes mellitus tipo 2, em pacientes com controle insu- ficiente da glicemia apesar do tratamento com um fármaco de sulfonilureia, a dita composição farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP-4 como aqui definido e, opcionalmente, um ou mais veículos e/ou diluentes farma- 1 ceuticamente aceitáveis. - A presente invenção também fornece uma combinação fixa ou não-fixa, incluindo um kit-de-partes para uso no tratamento e/ou prevenção ' de doenças metabólicas, particularmente diabetes mellitus tipo 2, em pacien- tes com controle insuficiente da glicemia, apesar de uma terapia com um fármaco de sulfonilureia, a dita combinação compreendendo um inibidor de DPP+, conforme aqui definido e, opcionalmente, uma ou mais substâncias ativas, por exemplo, qualquer uma daquelas mencionadas no presente do- cumento.

A presente invenção ainda fornece a utilização de um inibidor de 2 DPP-+, conforme aqui definido, em combinação com uma ou mais substân- cias ativas, como, por exemplo, qualquer uma daquelas mencionadas no presente documento, para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas, particularmente diabetes mellitus tipo 2, em pacientes com controle insuficiente da glicemia, o apesar de uma terapia com um fármaco de sulfonilureia.

A presente invenção também fornece uma composição farma- cêutica para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas, | particularmente diabetes mellitus tipo 2, em pacientes com controle insufici- ente da glicemia apesar de terapia com um fármaco de sulfonilureia, a dita . composição farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP-4 como aqui definido e, opcionalmente, uma ou mais outras substâncias ativas, como, por * 5 exemplo, qualquer uma daquelas mencionadas no presente documento, co- mo, por exemplo, para uso individual, sequencial, simultâneo, concomitante ou cronologicamente escalonado dos ingredientes ativos.

A presente invenção também fornece um método de tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas, particularmente de diabetes melli- 1 tus tipo 2, em pacientes com controle insuficiente da glicemia apesar de uma terapia com um fármaco de sulfonilureia, o dito método compreendendo a administração a um indivíduo necessitado disso (em particular um paciente humano) de uma quantidade efetiva de um inibidor de DPP+4, tal como defi- nido aqui, opcionalmente, isoladamente ou em combinação, como, por e- 1 xemplo, separadamente, sequencialmente, simultaneamente, concomitan- - temente ou cronologicamente escalonado, com uma quantidade eficaz de uma ou mais substâncias ativas, como, por exemplo, qualquer uma daquelas

, mencionadas no presente documento.

Além disso, a presente invenção fornece um inibidor de DPP-4, tal como definido aqui, opcionalmente, em combinação (adicional ou inicial) com um ou dois agentes anti-hiperglicêmicos convencionais selecionados a partir de metformina, sulfonilureias, tiazolidinodionas (por exemplo, pioglita- zona), glinidas, bloqueadores da alfa-glicosidase, GLP-1 ou análogos de GLP-1, e insulina ou análogos de insulina, para uso em pacientes com con- 2? trole insuficiente da glicemia apesar da terapia com (por exemplo, se for o caso, apesar da terapia com uma dose oral máxima tolerada de) um, dois ou três agentes anti-hiperglicêmicos convencionais selecionados a partir de metformina, sulfonilureias, tiazolidinodionas, glinidas, bloqueadores da alfa- glicosidase, GLP-1 ou análogos de GLP-1, e insulina ou análogos de insulina o (por exemplo, apesar da monoterapia com metformina, uma sulfonilureia, pioglitazona ou insulina (basal), ou apesar da terapia de combinação dupla com uma combinação de metformina/pioglitazona, metformina/sulfonilureia, | metformina/insulina (basal), sulfonilureia/pioglitazona, sulfonilureia/insulina (basal) ou pioglitazona/insulina (basal).

Em uma modalidade adicional da presente invenção, é fornecido um inibidor de DPP-, tal como definido no presente documento, opcional- - 5 mente em combinação com um agente anti-hiperglicêmico convencional se- lecionado de metformina, sulfonilureias, tiazolidinodionas (por exemplo, pio- glitazona), glinidas, bloqueadores da alfa-glicosidase, GLP- 1 e análogos de GLP-1, e insulina e análogo de insulina, para uso em terapia (de segunda ” linha) de pacientes com diabetes tipo 2 que são insuficientemente controla- dos somente com o dito agente anti-hiperglicêmico convencional sozinho.

Em uma modalidade adicional da presente invenção, é fornecido um inibidor de DPP-A, tal como definido aqui, opcionalmente em combinação com dois agentes anti-hiperglicêmicos convencionais selecionados a partir de metformina, sulfonilureias, tiazolidinodionas (por exemplo, pioglitazona), glinidas, bloqueadores da alfa-glicosidase, GLP- 1 e análogos de GLP-1, e - insulina e análogos de insulina, para uso em terapia (de terceira linha) de pacientes com diabetes tipo 2 que são insuficientemente controlados com 7 uma combinação dupla dos .ditos agentes anti-hiperglicêmicos convencio- nais.

Em uma modalidade adicional da presente invenção, é fornecido um inibidor de DPP+4, tal como definido aqui, em combinação com um agen- te anti-hiperglicêmico convencional selecionado do grupo consistindo em metformina, pioglitazona, uma sulfonilureia e insulina; para uso em terapia em pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico insuficiente sobre o agente convencional anti-hiperglicêmico sozinho.

Em uma modalidade adicional da presente invenção, é fornecido um inibidor de DPP+, tal como definido aqui, em combinação com dois a- gentes anti-hiperglicêmicos convencionais selecionados do grupo constituído ão das seguintes combinações: metformina e pioglitazona, metformina e uma sulfonilureia, metformina e insulina, uma sulfonilureia e pioglitazona, uma sulfonilureia e insulina e pioglitazona e insulina; para uso na terapia de paci- entes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico insuficiente nos dois agen- | tes anti-hiperglicêmicos convencionais.

Em particular, a presente invenção fornece um inibidor de DPP- 4, conforme aqui definido em combinação com uma sulfonilureia para uso no tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, com controle insuficiente da - glicemia apesar da monoterapia com uma dose máxima tolerada de uma sulfonilureia.

Além disso, a presente invenção fornece um inibidor da DPP-4, conforme aqui definido, em combinação com uma sulfonilureia e metformina para o uso no tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, com controle 1º insuficiente da glicemia apesar da terapia de combinação dupla com uma sulfonilureia e metformina.

Além disso, a presente invenção fornece um inibidor de DPP+4, conforme aqui definido, em combinação com uma sulfonilureia e pioglitazo- na, para uso no tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 com controle insuficiente da glicemia apesar da terapia de combinação dupla com uma - sulfonilureia e pioglitazona. Além disso, a presente invenção fornece um inibidor da DPP-4, ' conforme aqui definido, em combinação com uma sulfonilureia e insulina 2o para uso no tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 com controle insu- - ficiente da glicemia, apesar da terapia de combinação dupla com uma sulfo- nilureia e insulina.

Além disso, os inibidores de DPP-A, tal como definido neste do- cumento, podem ser úteis em um ou mais dos seguintes métodos - para evitar, retardar a progressão de, atrasar ou tratar um dis- . túrbio metabólico; - para melhorar o controle glicêmico e/ou reduzir a glicose plas- mática em jejum, da glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c; - para evitar, retardar a progressão de, atrasar ou tratar uma o condição ou distúrbio selecionado do grupo constituído por complicações de diabetes mellitus; - para reduzir o peso ou evitar um aumento do peso ou facilitar | uma redução do peso; - para prevenir ou tratar a degeneração das células beta pancre- áticas e/ou para melhorar e/ou restaurar a funcionalidade das células beta pancreáticas e/ou estimular e/ou restaurar a funcionalidade da secreção da . 5 insulina pancreática; e/ou; - para a manutenção e/ou melhoria da sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir a hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; em pacientes diabéticos com controle glicêmico insuficiente, a- pesar de uma terapia com um medicamento antidiabético oral, particular- 1º mente um fármaco de sulfonilureia (falha SU secundária).

Exemplos de tais doenças ou distúrbios metabólicas acessíveis pela terapia desta invenção em pacientes com insuficiência de fármaco anti- diabético oral secundário podem incluir, sem estar restrito a, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, tolerância à glicose inadequada, resistência à insulina, hi- Di perglicemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia , dislipidemia, síndrome me- - tabólica X, obesidade, hipertensão, inflamação crônica sistêmica, retinopatia, neuropatia, nefropatia, aterosclerose, disfunção endotelial e osteoporose. ' A presente invenção fornece ainda a utilização de um inibidor da DPP-A4, tal como definido aqui, opcionalmente em combinação com uma ou mais substâncias ativas, como, por exemplo, qualquer uma daquelas aqui mencionadas, para a fabricação de um medicamento para uma ou mais das seguintes finalidades: - prevenir, retardar a progressão de, atrasar ou tratar um distúr- bio metabólico ou doença, como, por exemplo, diabetes mellitus tipo 1, dia- ? betes mellitus tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sangui- nea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hi- pertensão, aterosclerose, disfunção endotelial, osteoporose, inflamação sis- têmica crônica, doença hepática graxa não alcoólica (NAFLD), retinopatia, o neuropatia, nefropatia e/ou síndrome metabólica; - melhoria do controle glicêmico e/ou para a redução da glicose plasmática em jejum, de glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobi- | na glicosilada HbA1c; - prevenir, retardar, atrasar ou reverter a progressão da tolerân- ' cia à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), resistência à insulina e/ou da síndrome metabólica para diabetes mel- ' 9 litus tipo 2;

- prevenir, reduzir o risco de, retardar a progressão de, atrasar ou tratar as complicações de diabetes mellitus, tais como doenças micro e macrovasculares, tais como nefropatia, micro ou macroalbuminária, proteinú- ria, retinopatia, catarata, neuropatia, dificuldade de aprendizado ou memória,

1º distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos, distúrbios cardoi ou cerebro- vasculares, isquemia tecidual, pé diabético ou úlcera, aterosclerose, hiper- tensão, disfunção endotelial, enfarte do miocárdio, síndrome coronariana aguda, angina pectoris instável, angina pectoris estável, doença arterial o- clusiva periférica, cardiomiopatia, falência cardíaca, distúrbios do ritmo car- 1 díaco, restenose vascular, e/ou apoplexia; - - redução do peso corporal ou prevenção do aumento do peso corporal ou facilitação da redução no peso corporal; ' - prevenir, retardar, atrasar ou tratar a degeneração das células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade das células beta pancre- áticas e/ou para melhorar e/ou restaurar a funcionalidade das células beta pancreáticas e/ou estimular e/ou restaurar a funcionalidade da secreção de insulina pancreática;

- prevenir, retardar, atrasar ou tratar a doença hepática graxa não-alcoólica (NAFLD), incluindo esteatose hepática, esteatoepatite não- 2? alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática;

- prevenir, retardar a progressão de, atrasar ou tratar o diabetes tipo 2 com falência primária ou secundária à monoterapia ou terapia de combinação anti-hiperglicêmica (oral) convencional;

- alcançar uma redução da dose de medicamentos anti-hiper-

o glicêmicos convencionais que são necessários para o efeito terapêutico a- dequado;

- reduzir o risco de efeitos adversos associados à medicação an-

| ti-hiperglicêmica convencional; e/ou; - manutenção e/ou melhoria da sensibilidade à insulina e/ou para : tratar ou prevenir a hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; particularmente em um paciente com controle glicêmico insufici- ' ente apesar da mono ou dupla ou tripla terapia de combinação com fárma- co(s) antidiabético(s) orais ou não orais convencionais selecionados a partir de metformina, sulfonilureias, as tiazolidinodionas (por exemplo, pioglitazo- na), glinidas, bloqueadores da alfa-glicosidase, GLP-1 e análogos de GLP-1, o e insulina e análogos de insulina.

Uma modalidade especial desta invenção refere-se a um inibidor de DPP+, tal como definido neste documento para uso na obtenção e/ou manutenção do controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 com falha de sulfonilureia secundária.

Outra modalidade especial desta invenção refere-se a um inibi- dor de DPP+, tal como definido neste documento, para uso na prevenção . (inclusive prevenção ou retardo da progressão) de diabetes com falha de SU secundária. : Outra modalidade especial desta invenção refere-se a um inibi- zo dor da DPPH, tal como definido neste documento, para uso na prevenção ou redução do risco de efeitos adversos associados a terapia antidiabética SU, como, por exemplo, hipoglicemia e/ou ganho de peso (ou até mesmo para uso na obtenção de perda de peso).

Outra modalidade especial desta invenção refere-se a um inibi- dor da DPP+4, conforme aqui definido, para uso no tratamento de diabetes ? com deficiência de sulfonilureia secundária, em que o dito inibidor DPP-4 é utilizado em terapia de combinação adicional ou inicial com uma mono ou dupla medicação de sulfonilureia (por exemplo, como terapêutica adicional à medicação SU com ou sem metformina) ou como substituição de um medi- camento de sulfonilureia, opcionalmente em combinação com um ou mais i outros agentes terapêuticos, como, por exemplo, metformina e/ou tiazolidi- nodionas (por exemplo, pioglitazona).

Outra modalidade especial desta invenção refere-se a um inibi- | dor de DPP+, tal como definido neste documento, para uso na melhoria (por exemplo, redução média da linha base) de HDA1c e/ou FPG, redução da : excursão da glicose e/ou melhoria da secreção de insulina em pacientes com controle insuficiente da glicemia (por exemplo, tendo HbA1tc de 7,5 a . 5 10% ou de 7,5 a 11%), apesar de uma terapia com um fármaco de sulfonilu- reia (como, por exemplo, glibenclamida, glipizida ou glimepirida, com ou sem metformina).

Outros aspectos da presente invenção atual se tornarão eviden- tes para a pessoa versada a partir dos precedentes e das observações a 1º seguir.

Um inibidor da DPPH, na acepção da presente invenção inclui, sem estar limitado, a qualquer um desses inibidores da DPP-4 mencionados mais acima e mais abaixo, de preferência inibidores de DPP+4 preferível mente oralmente ativos.

Uma modalidade desta invenção refere-se a um inibidor de DPP- . 4 para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas (particu- larmente diabetes mellitus tipo 2) em pacientes com diabetes tipo 2 com fa- Ú lha a fármaco antidiabético oral secundária, em que os ditos pacientes ainda sofrem de doença renal, disfunção renal ou insuficiência renal, particular- mente caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de DPP-4 é administrado aos ditos pacientes nos mesmos níveis de dose que os pacientes com fun- ção renal normal, deste modo, por exemplo, o dito inibidor DPP-44 não requer ajuste da dose decrescente para a função renal prejudicada.

Outra modalidade desta invenção refere-se a um inibidor de ? DPP+ para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas (par- ticularmente diabetes mellitus tipo 2) em pacientes com diabetes tipo 2 com falha a fármaco antidiabético secundário oral, em que os ditos pacientes também estão falhos em ou não elegíveis para a terapia com metformina ou com necessidade de redução da dose de metformina devido à intolerância ” ou contra indicação contra a metformina, como, por exemplo, qualquer uma daquelas intolerabilidades ou contra indicações definidas mais acima ou mais abaixo.

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Um inibidor da DPP4 que pode ser sugerido para a finalidade acima mencionada da presente invenção (especialmente para pacientes com função renal prejudicada) pode ser tal inibidor da DPP-4 oral, o qual e i 5 cujas atividades metabólicas têm preferivelmente uma janela terapêutica . relativamente ampla (por exemplo, de cerca de > 100 vezes) e/ou, especial- mente, que são primariamente eliminados por metabolismo hepático ou ex- creção biliar.

Em mais detalhes, um inibidor da DPP-4 particularmente ade- 1 quado para a finalidade acima mencionada da presente invenção (especial- mente para pacientes com função renal prejudicada) pode ser tal inibidor da DPP- oralmente administrado, que tem uma janela terapêutica relativamen- te ampla (por exemplo, > 100 vezes) e/ou que atende a uma ou mais das seguintes propriedades farmacocinéticas (de preferência nos seus níveis de dose oral terapêutica): - O inibidor da DPP-44 é substancialmente ou principalmente ex- . cretado através do fígado (por exemplo, > 80% ou mesmo > 90% da dose oral administrada), e/ou para que a excreção renal não é substancial ou a- ' penas uma via de eliminação secundária (por exemplo, < 10%, de preferên- cia < 7% da dose administrada por via oral medida, por exemplo, após a eli- minação da dose oral da substância de carbono radiomarcado (**C); - O inibidor da DPP+4 é excretado principalmente inalterado co- mo droga original (por exemplo, com uma média de > 70%, ou > 80%, ou, de preferência, > 90% da radioatividade excretada na urina e nas fezes após administração oral de substância de carbono radiomarcado (**C)), e/ou que seja eliminado até uma extensão não substancial ou somente mínima atra- vés do metabolismo (por exemplo, < 30% ou < 20%, ou, de preferência, 10%); - O(s) principal/principais metabólitos do inibidor de DPP4 é/são farmacologicamente inativos. De modo que, por exemplo, o principal meta- bólito não se liga à enzima alvo DPP-4 e, opcionalmente, ele é rapidamente eliminado em comparação com o composto de origem (por exemplo, com uma meia-vida terminal do metabólito de < 20 h ou, preferencialmente, < a | cerca de 16 h , como, por exemplo, 15,9 h). Outras propriedades do inibidor de DPP+4, que pode ser atrativo para os fins tencionados da presente invenção, podem ser uma ou mais den- tre as seguintes: Rápida obtenção do estado constante (por exemplo, atin- . $ gindo níveis plasmáticos de estado constante (> 90% da concentração plasmática de estado constante ) entre o segundo e o quinto dia de trata- mento com níveis de dose oral terapêutica), pequeno acúmulo (por exemplo, com uma taxa de acumulação média Ra auc É 1,4 com níveis de dose oral terapêutica), e/ou preservação de um efeito de longa duração na inibição de 1º DPP+, de preferência quando usado uma vez ao dia (por exemplo, com quase completa (> 90%) inibição de DPP+4 nos níveis de dose oral terapêu- ticos, > de 80% de inibição em um intervalo de 24 horas após a ingestão uma vez por dia da dose de fármaco oral terapêutica), diminuição significati- va nas excursões de glicose sanguínea pós-prandial em 2 h = 80% (já no 1 primeiro dia de terapia) nos níveis de dose terapêutica, e a quantidade acu- - mulada de composto de origem não modificado excretado na urina no pri- meiro dia sendo inferior a 1% da dose administrada e aumentando até não

: mais de cerca de 3 a 6% no estado constante.

Deste modo, essa invenção refere-se também a um inibidor de DPP+ para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas (em particular diabetes mellitus do tipo 2 em pacientes para quem a terapia com metformina é inapropriada devido à intolerância ou contra indicação contra a metformina, em particular mais em pacientes com doença renal, disfunção renal ou insuficiência renal), caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de ? DPP+ é excretado até uma extensão não-substancial ou menor (por exem- plo, < 10%, de preferência < 7% da dose oral administrada) através do rim (medido, por exemplo, após a eliminação de dose oral de substância de car- bono (**C) radiomarcado). Além disso, esta invenção refere-se também a um inibidor de o DPP+ para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas (em particular diabetes mellitus do tipo 2 em pacientes para os quais a terapia com metformina é inapropriada devido à intolerância ou contra indicação | contra a metformina, mais particularmente em pacientes com doença renal, disfunção renal ou insuficiência renal), caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de DPP-4 é excretado substancialmente ou principalmente através do fígado (medido, por exemplo, após a eliminação da dose oral de substân- . 5 cia de carbono radiomarcado (“*C)). Além disso, esta invenção refere-se também a um inibidor de DPP-4 para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas (em particular diabetes mellitus do tipo 2 em pacientes para os quais a terapia com metformina é inapropriada devido à intolerância ou contra indicação 1º contra a metformina, mais particularmente em pacientes com doença renal, disfunção renal ou insuficiência renal), caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de DPP-4 é excretado principalmente de modo inalterado como dro- ga original (por exemplo, com uma média de > 70%, ou > 80%, ou, de prefe- rência, 90% de radioatividade excretada na urina e nas fezes após dosagem 1 oral de substância de carbono radiomarcado (**C)), . o dito inibidor de DPP-44 sendo eliminado em um grau não subs- tancial ou somente até uma pequena extensão através do metabolismo, e/ou : o metabolito principal do dito inibidor de DPP-4 é farmacologi- camente inativo ou tem uma janela terapêutica relativamente ampla. Em uma primeira modalidade (modalidade A), um inibidor da DPP+, no contexto da presente invenção é qualquer inibidor de DPP-4 de fórmula (1) o Êêá R1 “p N LAR o

EA SNO ON | ou fórmula (Il) o é Ri N ou fórmula (Ill) | o ÁÊÔóO Ri ÃO (1) 7 o N | CN ] ou fórmula (IV) o => R1 “N DO k, [| 2R MM

CN em que R1 representa ([1,5]naftiridin-2-il)]metila, (quinazolin-2-il)]Mmetila, (qui- noxalin-6-il)]metila, (A-metilquinazolin-2-il)]metila, 2-cianobenzil, (3-cianoqui- nolin-2-il)metila, (3-cianopiridin-2-i) metila, (4-metilpirimidin-2-il)]metila, ou (4,6-dimetilpirimidin-2-i)metila e R2 representa 3-(R)-aminopiperidin-1-il, (2- amino-2-metilpropil)-metilamino ou (2-(S)-aminopropil)-metilamino, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável. ' Em uma segunda modalidade (modalidade B), um inibidor de - DPP+, no contexto da presente invenção, é um inibidor de DPP-4 selecio- 1º nado do grupo consistindo em sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, aloglip- tina, (28)-14[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-i1)-etilamino]-acetil)-pirrolidino- 2-carboniítrila, (28)-1-[(1,1,-Dimetil-3-(4-piridin-3-ilimidazol-1-iI)-propilamino]- acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila, (S8)-14((28,3S,11bS)-2-Amino-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexa- hidro-2H-pirido[2,1-a]lisoquinolin-3-i)-4-fluorometilpirrolidin-2-ona, (3,3-difluoropirrolidin-1-11)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin- 1-iD)pirrolidin-2-il)]metanona, (1((388,48)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-i1)-1,3,5-triazin-2- iDpirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona, (28,48S)-142-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilmetil)ciclopentilami- no]-acetil)-A4-fluoropirrolidino-2-carbonitrila, (R)-2-[6-(3-aminopiperídin-1-i1)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H- | pirimidin-1-ilmetil)-4-fluorobenzonitrila, Bisdimetilamida do ácido 5-f(S)-2-[2-((S)-2-cianopirrolidin-1-11)-2- oxoetilamino]-propil)-5-(1H-tetrazol-S-il)-10,11-di-hidro-5SH-dibenzo[a,d]ciclo- hepteno-2,8-dicarboxílico, . 5 3-1(28,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-11)-2- pirrolidin-2-ilcarbonil)tiazolidina, Ácido [(2R)-14[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]Jacetillpirrolidin)-2-il]borô- niico, 1 (28,48S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-i)aminoJacetil]-4- fluorpirrolidino-2-carbonitrila, 2-(16-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-i1]-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-ilkmetil) -4-fluorbenzonitrila, e 6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-i]-5-(2-cloro-5-fluorbenzil)-1,3-dimetil- 1,5-di-hidropirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diona, ou seu sal farmaceuticamente aceitável. BR Quanto à primeira modalidade (modalidade A), inibidores de DPP+ preferidos são alguns ou todos os seguintes compostos e seus sais Ú farmaceuticamente aceitáveis: e 1H(4-metilquinazolin-2-il)metil])-3-metil-7-(2-butin-1-11)-8-(3-(R)- aminopiperidin-1-il)-xantina (comparar WO nº 2004/018468, exemplo 2 (142)): o Êêóá Ns N

COI o NO TN | NH, + 11 ,Snaftiridin-2-iN)metil)-3-metil-7-(2-butin-1-1)-8-((R)-3-ami- nopiperidin-1-il)-xantina (comparar WO nº 2004/018468, exemplo 2 (252)): o =

COMEC NAC x CO | NH, e 1-l(Quinazolin-2-i)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-1)-8-((R)-3-aminopi- |

* 30/48 peridin-1-il)-xantina (comparar WO nº 2004/018468, exemplo 2 (80)): o =

CORA - 4 A Ad; . | NH, e 2-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metilguinazolin-2- ilmetil)-3,5-di-hidroimidazo[4,5-d]piridazin4-ona (comparar WO nº 2004/050658, exemplo 136): o ro

SEO SS

AN NA NH, PA : DO * 1Hl(4-metilquinazolin-2-iNMmetil)-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-[(2- amino-2-metilpropil)-metilamino]-xantina (comparar WO nº 2006/029769, exemplo 2(1)): : o FÊ SA NH, Í 7 2

AN N 7 y « T[(3-cianoquinolin-2-i)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-((R)-3- aminopiperidin-1-il)xantina (comparar WO nº 2005/085246, exemplo 1 (30)): À o Êo é Ô A x ú & | NH, : ; : do o e 1-(2-cianobenzil)-3-metil-7-(2-butin-1-iI)-8-((R)-3-aminopipe- ridin-1-il)-xantina (comparar WO nº 2005/085246, exemplo 1 (39)):

N 1 = o Fr

N N

AA o NO ON | NH,

e 1-[(4-metilquinazolin-2-il)]metil]-3-metil-7-(2-butin-1-11)-8-[(S)- (2-aminopropil)-metilamino]-xantina (comparar WO nº 2006/029769, exemplo : 2) O: o = . SO CC AN Ad | 2 E EÁ NON : Í NH, e 1-[(3-cianopiridin-2-il)Mmetill-3-metil-7-(2-butin-1-11)-8-((R)-3-ami- no-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO nº 2005/085246, exemplo 1 (52)):

N ár RA * N N

COO A Add; | NH, * 1-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-((R)-3- ' aminopiperidin-1-il)xantina (comparar WO nº 2005/085246, exemplo 1 (81)): o => - SEO g Va | ZN dd | 2 N

QÁNNO ON | NH, e 1-[(4,6-dimetilpirimidin-2-iN)]-3-metil-7-(2-butin-1-11)-8-((R)-3- aminopiperidin-1-il)-xantina (comparar WO nº 2005/085246, exemplo 1 (82)): o = SEO) res | ZN À. | 2 o NO ON | NH, RNA : as e» 1-[(quinoxalin-6-i)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-((R)-3- aminopiperidin-1-il)xantina (comparar WO nº 2005/085246, exemplo 1 (83)): o = Ns N res

COI N oÊ MNT ON | NH,

Estes inibidores de DPP-4 se distinguem dos inibidores de DPP- 4 estruturalmente comparáveis, pois eles combinam potência excepcional e um efeito de longa duração com propriedades farmacológicas favoráveis, | seletividade ao receptor e um perfil de efeitos colaterais favorável ou provo- * $ cam inesperadas vantagens terapêuticas ou melhorias quando combinados com outras substâncias ativas farmacêuticas. Sua preparação é divulgada nas publicações mencionadas.

Um inibidor de DPP4 mais preferido dentre os inibidores de DPP-4 acima mencionados da modalidade A desta invenção é 1-[(4-metil- 1º quinazolin-2-iN)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-iN)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)-xantina, particularmente a sua base livre (que também é conhecida como Bl 1356). Salvo disposição em contrário, de acordo com esta invenção, é preciso entender que as definições dos compostos ativos (incluindo os inibi- dores de DPP4) mencionados aqui acima e mais abaixo também compre- endem os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como hidratos, - solvatos e formas polimórficas suas. Em relação aos sais, hidratos e formas polimórficas suas, é feita particular referência aos que são aqui referidos. : Com relação à modalidade A, os métodos de síntese para os j- nibidores de DPP-4 de acordo com a modalidade A desta invenção são co- nhecidos pela pessoa versada na técnica. Vantajosamente, os inibidores de DPP+ de acordo com a modalidade A da presente invenção podem ser pre- parados utilizando métodos sintéticos descritos na literatura. Assim, por e- xemplo, derivados de purina da fórmula (1) podem ser obtidos conforme des- crito em WO nº 2002/068420, WO nº 2004/018468, WO nº 2005/085246, ? WO nº 2006/029769 ou WO nº 2006/048427, as divulgações dos quais são incorporadas no presente documento. Derivados de purina de fórmula (Il) podem ser obtidos como descrito, por exemplo, em WO nº 2004/050658 ou WO nº 2005/110999, as divulgações dos quais são incorporadas no presen- te documento. Derivados de purina da fórmula (1Il) e (IV) podem ser obtidos o como descrito, por exemplo, em WO nº 2006/068163, WO nº 2007/071738 ou WO nº 2008/017670, as divulgações dos quais sendo incorporadas no presente documento. A preparação daqueles inibidores de DPP-4, que são | especificamente mencionados mais acima, é divulgada nas publicações mencionadas juntamente com eles. Modificações de cristal polimorfo e for- mulações de inibidores de DPP+4 particulares são divulgados em WO nº 2007/128721 e WO nº 2007/128724, respectivamente, as divulgações dos - quais sendo incorporadas em suas totalidades. Formulações de inibidores de DPP+ particulares com metformina ou outros parceiros de combinação são descritas em PCT/EP2009053978, a divulgação do qual sendo incorpo- rada no presente documento na sua totalidade. Forças de dosagens típicas da combinação dupla de Bl 1356/metformina são 2,5/500 mg, 2,5/850 mg e 1º 2,5/1000 mg.

Com relação à modalidade B, os métodos de síntese para os i- nibidores de DPP-4 da modalidade B estão descritos na literatura científica e/ou em documentos de patentes publicadas, em especial nos citados aqui.

Para a aplicação farmacêutica em vertebrados de sangue quen- 1 te, particularmente humanos, os compostos desta invenção são normalmen- : te utilizados em dosagens de 0,001 a 100 mg/Kg de peso corporal, de prefe- rência em 0,1 a 15 mg/Kg, em cada caso, de 1 a 4 vezes ao dia. Para este ' efeito, os compostos, opcionalmente combinados com outras substâncias ” ativas, podem ser incorporados em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes convencionais inertes, por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbito|, água/polietilenoglicol, propilenoglico!, álcool cetilestearílico, carboximetilcelu- lose ou substâncias graxas, tais como gorduras duras ou misturas suas ade- 2? quadas em preparações galênicas convencionais, tais como comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.

As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção compreende inibidores de DPP+4, tal como definido neste documento são, assim, preparadas pela pessoa versada usando excipientes de formulação " farmaceuticamente aceitáveis conforme descrito na técnica. Exemplos de tais excipientes incluem, sem se limitar, aos diluentes, ligantes, veículos, enchimentos, lubrificantes, promotores de fluxo, retardadores de cristaliza- | ção, desintegrantes, solubilizantes, corantes, reguladores de pH, tensoativos e emulsificantes.

Exemplos de diluentes adequados para os compostos de acordo com a modalidade A incluem celulose em pó, hidrogenofosfato de cálcio, . $ eritritol, hidroxipropilcelulose de baixo grau de substituição, manitol, amido pré-gelatinizado ou xilitol. Dente estes diluentes o manitol, hidroxipropilcelu- lose com baixo grau de substituição e amido pré-gelatinizado devem ser en- fatizados.

Exemplos de lubrificantes adequados para os compostos de a- cordo com a modalidade A incluem talco, polietilenoglicol, beenato de cálcio, estearato de cálcio, óleo de castóreo hidrogenado ou estearato de magné- sio. Entre aqueles lubrificantes, estearato de magnésio deve ser enfatizado.

Exemplos de ligantes adequados para os compostos de acordo com a modalidade A incluem copovidona (copolimerisatos de vinilpirrolidona 18 com outros vinilderivados), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropil- - celulose (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), amido pré-gelatinizado ou hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição (L-HPC). Entre aqueles : ligantes, copovidona e amido pré-gelatinizado devem ser enfatizados.

Exemplos de desintegrantes adequados para os compostos de acordo com a modalidade A incluem amido de milho ou crospovidona. Entre aqueles desintegrantes, amido de milho deve ser enfatizado.

Métodos adequados de preparação de formulações farmacêuti- cas dos inibidores de DPP4 de acordo com a modalidade A da invenção são ? * compressão direta da substância ativa em misturas em pó com excipientes de compressão adequados; e —granulação com excipientes adequados e subsequente mistura com excipientes adequados e subsequente compressão, assim co- mo revestimento com película; ou o e —embalagemdas misturasem pó ou grânulos em cápsulas.

Métodos de granulação adequados são * —granulação úmida no misturador intensivo seguido de se- | cagem em leito fluidizado; . granulação em um recipiente; . granulação em leito fluidizado; ou .º granulação a seco (por exemplo, por compactação em ci- . 5 lindro) com excipientes adequados e posterior compressão ou acondiciona- mento em cápsulas.

Uma composição exemplar de um inibidor de DPP-44 de acordo com a modalidade A da invenção compreende o primeiro diluente manitol, amido pré-gelatinizado como um segundo diluente com propriedades de li- 1º gação adicionais, o ligante copovidona, o desintegrante amido de milho e estearato de magnésio como lubrificante; em que copovidona e/ou amido de milho podem ser opcionais.

Para detalhes sobre as formas de dosagem, formulações e ad- ministração de inibidores de DPP-4 desta invenção, é feita referência à lite- 1 ratura científica e/ou documentos de patente publicados, particularmente - àqueles citados no presente documento.

Com relação à primeira modalidade (modalidade A), a dosagem ' tipicamente requerida dos inibidores de DPP-4 mencionados aqui na modali- dade A, quando administrada por via intravenosa, é de 0,1 mg a 10 mg, de preferência de 0,25 mg e 5 mg, e quando administrado por via oral é de 0,5 mg a 100 mg, de preferência de 2,5 mg a 50 mg ou 0,5 mg à 10 mg, mais preferivelmente de 2,5 mg a 10 mg ou 1 mg a 5 mg, em cada caso, de 1 a 4 vezes ao dia. Deste modo, por exemplo, a dosagem de 1-[(4-metilquinazolin- 2-i)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)-xantina, quando administrada por via oral, é de 0,5 mg a 10 mg por paciente por dia, de pre- ferência de 2,5 mg a 10 mg ou 1 mg a 5 mg por paciente por dia.

Uma forma de dosagem preparada com uma composição farma- cêutica compreendendo um inibidor de DPP-4 mencionado aqui na modali- dade A contém o ingrediente ativo na faixa de dosagem de 0,1 a 100 mg.

o Deste modo, por exemplo, forças de dosagem particulares de 1-[(4- metilquinazolin-2-il)]metil]-3-metil-7-(2-butin-1-11)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1- i)xantina são de 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.

|

Com relação à segunda modalidade (modalidade B), as doses de inibidores de DPP4 mencionadas na presente invenção na modalidade B a serem administradas a mamíferos, por exemplo, seres humanos, por e- i 5 xemplo, de cerca de 70 Kg de peso corporal, podem ser geralmente de cer- ' ca de 0,5 mg a cerca de 350 mg, por exemplo, de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg, preferivelmente de 20 a 200 mg, mais preferivelmente de 20 a 100 mg da porção ativa por pessoa por dia, ou de cerca de 0,5 mg a cerca de 20 mg, de preferência de 2,5 a 10 mg por pessoa por dia, dividido de preferên- cia em 1 a 4 doses unitárias que podem, por exemplo, ser do mesmo tama- 1º nho. Forças de dosagem individuais compreendem, por exemplo, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 e 200 mg de porção ativa do inibidor de DPP-A4.

Uma força de dosagem do inibidor de DPP+ sitagliptina está ge- ralmente entre 25 e 200 mg da porção ativa. Uma dose recomendada de sitagliptina é de 100 mg, calculada para a porção ativa (anidrato de base 1 livre) uma vez por dia. As forças de dosagens unitárias de anidrato de sita- . gliptina de base livre (porção ativa) são 25, 50, 75, 100, 150 e 200 mg. For- ças de dosagem unitária particulares de sitagliptina (por exemplo, por com- primido) são 25, 50 e 100 mg. Uma quantidade equivalente de fosfato de sitagliptina mono-hidratado para o anidrato de base livre de sitagliptina é u- sada em composições farmacêuticas, a saber, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75 e 257 mg, respectivamente. Doses ajustadas de sitagliptina de 25 mg e 50 mg são utilizadas para pacientes com insuficiência renal. Forças de do- sagens típicas da combinação dupla de sitagliptina/metformina são de 50/500 mg e 50/1000 mg. A faixa de dosagem do inibidor de DPP-4 vildagliptina está ge- ralmente entre 10 e 150 mg por dia, em particular entre 25 e 150 mg, 25 e 100 mg ou 25 e 50 mg ou 50 e 100 mg por dia. Exemplos particulares da dosagem diária oral são 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 ou 150 mg. Em um aspecto mais particular, a administração diária de vildagliptina pode estar ” entre 25 e 150 mg, ou entre 50 e 100 mg. Em um outro aspecto mais particu- lar, a administração diária de vildagliptina pode ser de 50 ou 100 mg. A apli- cação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, de preferên- | cia uma ou duas vezes por dia. Forças de dosagem particulares são 50 mg ou 100 mg de vildagliptina. Forças de dosagem típicas da combinação dupla de vildagliptina/metformina são 50/850 mg e 50/1000 mg. Alogliptina pode ser administrada a um paciente com uma dose . diária de 5 mg/dia e 250 mg/dia, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg, op- cionalmente, entre 10 mg e 150 mg e, opcionalmente, entre 10 mg e 100 mg de alogliptina (em cada exemplo com base no peso molecular da forma de base livre de alogliptina). Deste modo, as quantidades de dosagens especí- ficas que podem ser usadas incluem, mas não estão limitadas, a 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg de alogliptina por dia. Alogliptina pode ser administrada na sua forma de base livre ou como um sal farmaceu- ticamente aceitável.

Saxagliptina pode ser administrada a um paciente com uma do- se diária entre 2,5 mg/dia e 100 mg/dia, opcionalmente entre 2,5 mg e 50 mg. Quantidades de dosagem específicas que podem ser utilizadas incluem, - mas não estão limitadas, a 2,5 ma, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 ma, 30 mg, 40 mg, 50 mg e 100 mg de saxagliptina por dia. Forças de dosagens típicas da : combinação dupla de saxagliptina/metformina são 2,5/500 mg e 2,5/1000 mg.

Uma modalidade especial de inibidores de DPP-4 desta inven- ção refere-se aos inibidores de DPP-4 administrados por via oral que são terapeuticamente eficazes em doses baixas, por exemplo, em doses < 100 mg ou < 70 mg por paciente por dia, de preferência < 50 mg, com mais pre- ferência < 30 mg ou < 20 mg, mais preferivelmente ainda de 1 mg a 10 mg 2? (se necessário, dividido em 1 a 4 doses únicas, particularmente 1 ou 2 doses individuais, que podem ser do mesmo tamanho), particularmente de 1 mg a 5 mg (mais particularmente 5 mg) por paciente por dia, preferencialmente, administrados por via oral uma vez ao dia, mais preferencialmente, em qual- quer momento do dia, administrado com ou sem alimento. Assim, por exem- o plo, a quantidade diária por via oral de 5 mg de BI 1356 pode ser dada em um regime de dose única diária (ou seja, 5 mg BI 1356 uma vez por dia) ou em regime de duas doses ao dia (ou seja, 2,5 mg BI 1356 duas vezes por | dia), em qualquer hora do dia, com ou sem alimento.

Um inibidor de DPP-4 particularmente preferido a ser enfatizado no sentido da presente invenção é 1-[(4-metilquinazolin-2-il)]metil]-3-metil-7- (2-butin-1-i1)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)-xantina (também conhecida como - 5 BI 1356). BI 1356 apresenta alta potência, duração de ação de 24 horas e uma ampla janela terapêutica. Em pacientes com diabetes tipo 2 recebendo múltiplas doses orais de 1, 2,5, 5 ou 10 mg de BI 1356 uma vez por dia du- rante 12 dias, Bl 1356 mostra um perfil farmacodinâmico e farmacocinético favorável (ver, por exemplo, a tabela 1 abaixo) com a obtenção rápida de 1 estado estacionário (por exemplo, atingindo os níveis plasmáticos de estado contínuo (> 90% da concentração plasmática pré-dose no dia 13) entre o segundo e o quinto dia de tratamento em todos os grupos de dose), pouco acúmulo (por exemplo, com uma taxa de acumulação média Raauc É 1,4 com doses acima de 1 mg) e preservando um efeito duradouro na inibição 1 de DPP- (por exemplo, com a quase completa inibição de DPP+4 (> 90%) - nos níveis de dose de 5 mg e 10 mg, ou seja, 92,3 e 97,3% de inibição no estado contínuo, respectivamente, e > 80% de inibição em um intervalo de ' 24 h após a ingestão do fármaco), bem como uma diminuição significativa nas excursões de glicose sanguínea pós-prandial de 2h em 2 80% (já no dia 1) em doses de = 2,5 mg, e com à quantidade acumulada de composto de origem inalterado excretada na urina no Dia 1 abaixo de 1% da dose admi- nistrada e aumentando para não mais do que cerca de 3-6% no Dia 12 (de- puração renal CLr .. é de cerca de 14 a cerca de 70 mL/min para a adminis- tração de doses orais, por exemplo, a depuração renal da dose de 5 mg é de ? cerca de 70 mL/min). Em pessoas com diabetes tipo 2 Bl 1356 apresenta uma segurança e tolerabilidade tipo placebo. Com doses baixas de cerca de > 5 mg, BI 1356 atua como um verdadeiro fármaco oral de uma vez por dia com uma duração total de 24 h de inibição de DPP-4. Em níveis terapêuticos de dose oral, BI 1356 é excretado principalmente através do fígado e apenas o até uma pequena extensão (cerca de < 7% da dose administrada por via oral) por via renal. Bl 1356 é principalmente excretada por via biliar. A fração de Bl 1356 eliminada pelos rins aumenta apenas ligeiramente ao longo do | tempo e com o aumento da dose, de modo que provavelmente não haverá nenhuma necessidade de modificar a dose de BI 1356 com base na função renal do paciente. A eliminação não renal de Bl 1356, em combinação com o seu baixo potencial de acúmulo e ampla margem de segurança pode ser um . benefício significativo em uma população de pacientes que tem uma alta prevalência de insuficiência renal e nefropatia diabética.

Tabela 1: média geométrica (gMédia) e coeficiente de variação geométrico (gCV) dos parâmetros farmacocinéticos de BI 1356 no estado contínuo (Dia 12) Parâmetro 2,5mg 5 mg 10 mg gMédia (gCV) gMédia (gC' gMédia (gC gMédia (gC AUCo.24 40,2 (39,7) 85,3 (22,7) 118 (16,0) 161 (15,7) inmol.h/L] AUCrss 81,7 (28,3) 117 (16,3) 158 (10,1) 190 (17,4) inmol.h/L] 3,13 (43,2 5,25 (24,5 8,32 (42,4 9,69 (29,8 4,53 (29,0 6,58 (23,0. 11,1 (21,7 13,6 (29,6 [ima ID] | 1,4811,00-3,00] | 142[1,00-3,00] 121 (21,3 113 (10,2 131 (17,4 130 (11,7 - 23,9 (44,0 12,5 (18,2 114 87,4 8,59 (81,2 1,44 (25,6 1,25 (10,6 1,33 (30,0 1,40 (47,7 2,03 (30,7 1,37 (8,2 1,33 (15,0 1,18 (23,4 ' ea BD [NC | 9139(51,2 0,453 (125; 0,919 (115 3,34 (38,3 3,06 (45,1 6,27 (42,2 3,22 (34,2 14,0 (24,2 23,1 (39,3! 70 (35,0 59,5 (22,5 *número médio e faixa [min-max] NC não calculado uma vez a maioria dos valores encontra-se abaixo do limite de quantificação Como diferentes distúrbios metabólicos funcionais muitas vezes ocorrem simultaneamente, é muitas vezes indicado para combinar um núme- ro de diferentes princípios ativos, um com o outro. Deste modo, dependendo dos distúrbios funcionais diagnosticados, os resultados do tratamento melho- rados podem ser obtidos se um inibidor de DPP+4 for combinado com subs- tâncias ativas habituais para os respectivos distúrbios como, por exemplo, uma ou mais substâncias ativas selecionadas dentre as outras substâncias antidiabéticas, especialmente as substâncias ativas que reduzem o nível de açúcar no sangue ou o nível de lipídeos no sangue, elevar o nível de HDL no sangue, reduzir a pressão sanguínea ou são indicados no tratamento da ate-

rosclerose ou obesidade.

Os inibidores de DPP-4 acima mencionados - além de seus usos em monoterapia - também podem ser usados em conjunto com outras subs- tâncias ativas, por meio do que resultados de tratamento melhorado podem . 5 ser obtidos.

Tal tratamento combinado pode ser dado como uma combina- ção livre das substâncias ou sob a forma de uma combinação fixa, por e- xemplo, em um comprimido ou cápsula.

Formulações farmacêuticas do par- ceiro de combinação necessárias para isso podem ser obtidas comercial mente como composições farmacêuticas ou podem ser formuladas pela 1º pessoa versada usando métodos convencionais.

As substâncias ativas que podem ser obtidas comercialmente como composições farmacêuticas são descritas em vários lugares na técnica anterior, por exemplo, na lista de fár- macos que aparecem anualmente, a "Rote Liste& " da associação federal da indústria farmacêutica, ou na compilação atualizada anualmente de informa- ções dos fabricantes nos fármacos de prescrição conhecidos como "Physici-

: ans's Desk Reference", Exemplos de parceiros de combinação antidiabéticos são met- Ú formina; sulfonilureias, como a glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipi- zida, gliquidon, glibornurida e gliclazida; nateglinida, repaglinida; tiazolidine- dionas, tais como a rosiglitazona e pioglitazona, moduladores de PPAR ga- ma, como metaglidases; agonistas PPAR-gama, tais como GI 262570; anta- gonistas de PPAR-gama; moduladores de PPAR-gama/alfa, como tesaglita- zar, muraglitazar, aleglitazar, indeglitazar e KRP297; moduladores de PPAR- gama/alfa/delta; ativadores de AMPK, como AICAR; inibidores da acetil-CoA ?s carboxilase (ACC1 e ACC2); inibidores da diacilglicerol-acetiltransferase (DGAT); agonistas GCPR de células beta pancreáticas como os agonistas do receptor SMT3 e GPR118; inibidores de 118-HSD; agonistas FGF19 ou análogos; bloqueadores da alfa-glicosidase tais como acarbose, voglibose e miglitol; alfa2-antagonistas; insulina e análogos de insulina, como a insulina o humana, insulina lispro, insulina glusilina, r-DNA-insulinaspart, insulina NPH, insulina detemir, suspensão de insulina zinco e insulina glargina; Peptídeo inibitório gástrico (GIP); pramlintide, davalintide; amíilina e análogos de amili- | na ou GLP-1 e análogos de GLP-1 como exendina-4, por exemplo, exenati- de, exenatide LAR, liraglutide, taspoglutide, AVE-0010, LY-2428757, LY- 2189265, semaglutide ou albiglutide; inibidores de SGLT2 como KGT-1251; inibidores da proteína tirosina-fosfatase; inibidores de glicose-6-fosfatase; * $ moduladores de frutose-1,6-bisfosfatase; moduladores de glicogênio fosfori- lase; antagonistas do receptor do glucagon; inibidores de fosfoenolpiruvato- carboxiquinase (PEPCK); inibidores de piruvato desidrogenasequinase (PDK), inibidores de tirosina-quinases (50 mg a 600 mg), como PDGF- receptor-quinase (cf. EP-A-564409, WO nº 98/35958, US nº 5093330, WO nº 1º 2004/005281 e WO nº 2006/041976); glicoquinase/moduladores de proteína reguladora incluindo ativadores da glicoquinase; ativadores de glicoquinase; inibidores da glicogênio sintase quinase; inibidores do domínio SH2 conten- do inositol 5-fosfatase tipo 2 (SHIP2); inibidores IKK, tais como salicilatos em altas doses; inibidores de JNK1; inibidores C-teta da proteína quinase; beta 3 agonistas como ritobegron, YM 178, solabegron, talibegron, N-5984, GRC- - 1087, rafabegron, FMP825; inibidores de aldoserredutase como AS 3201, zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809 e CT-112; : inibidores de SGLT -1 ou SGLT-2 como, por exemplo, dapagliflozina, sergli- flozina, atigliflozina, larnagliflozina ou canagliflozina (ou composto de fórmula (1-S) ou (I-K) de WO 2009/035969); inibidores do canal de KV 1.3; modulado- res de GPRA; inibidores de SCD-1; antagonistas de CCR-2; agonistas do receptor de dopamina (mesilato de bromocriptina [Cycloset]); e outros inibi- dores de DPP |V.

A metformina é geralmente administrada em doses variando de ? cerca de 500 mg a 2.000 mg até 2.500 mg por dia, utilizando vários regimes de dosagem de cerca de 100 mg a 500 mg ou 200 mg a 850 mg (1 a 3 vezes ao dia), ou cerca de 300 mg a 1000 mg uma ou duas vezes por dia, ou met- formina de liberação retardada em doses de cerca de 100 mg a 1000 mg ou preferivelmente 500 mg a 1000 mg uma vez ou duas vezes por dia ou cerca i” de 500 mg a 2000 mg uma vez por dia. Forças de dosagens particulares po- dem ser 250, 500, 625, 750, 850 e 1000 mg de cloridrato de metformina. Uma dosagem de pioglitazona é geralmente de cerca de 1 a 10 | mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg uma vez por dia. Rosiglitazona é normalmente administrada em doses de 4 a 8 mg uma vez (ou dividida duas vezes) por dia (forças de dosagens típicas são 2,4e8mg). j Glibenclamida (gliburida) é geralmente dada em ,doses de 2,5-5 a 20 mg uma vez (ou dividida por duas vezes) por dia (dosagens típicas são 1,25, 2,5 e 5 mg) ou glibenclamida micronizada em doses de 0,75-3 a 12 mg uma vez (ou dividida por duas vezes) por dia (dosagens típicas são de 1,5, tw" 3,4,5e6mg).

Glipizida é geralmente dada em doses de 2,5 a 10-20 mg uma vez (até 40 mg dividido duas vezes) por dia (forças de dosagens típicas são 5 e 10 mg), ou glipizida de liberação prolongada em doses de 5 a 10 mg (até mg) uma vez por dia (forças de dosagens típicas de 2,5, 5e 10 mg).

A glimepirida é geralmente dada em doses de 1 a 2 até 4 mg (a- 1 té 8 mg) uma vez por dia (forças de dosagens típicas são 1, 2 e 4 mg). . Uma combinação dupla de glibenclamida/metformina é geral- mente dada em doses de uma vez por dia de 1,25/250 até 10/1000 mg duas ' vezes ao dia (forças de dosagens típicas são 1,25/250, 2,5/500 e 5/500 mg). Uma combinação dupla de glipizida/metformina é geralmente 20 dada em doses de 2,5/250 a 10/1000 mg duas vezes ao dia (forças de do- sagens típicas são 2,5/250, 2,5/500 e 5/500 mg).

Uma combinação dupla de glimepirida/metformina é geralmente dada em doses de 1/250 até 4/1000 mg duas vezes ao dia.

Uma combinação dupla de rosiglitazona/glimepirida é geralmen- ? te dada em doses a partir de 4/1 uma vez ou duas vezes ao dia até 4/2 mg duas vezes ao dia (forças de dosagens típicas são 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 e 8/4 mg). Uma combinação dupla da pioglitazona/glimepirida é geralmente dada em doses de 30/2 até 30/4 mg uma vez por dia (forças de dosagens típicas são 30/4 e 45/4 mg).

Uma combinação dupla de rosiglitazona/metformina é geralmen- te administrada em doses de 1/500 a 4/1000 mg duas vezes ao dia (forças de dosagens típicas são 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 e 4/1000 mg). Uma | combinação dupla de pioglitazona/metformina é geralmente dada em doses de 15/500 uma vez ou duas vezes ao dia até 15/850 mg três vezes ao dia (forças de dosagens típicas são 15/500 e 15/850 mg). O secretagogo de insulina não-sulfonilureia nateglinida é nor- . $ malmente dado em doses de 60 a 120 mg com as refeições (até 360 mg/dia, as forças de dosagens típicas são 60 e 120 mg); repaglinida é geralmente dada em doses de 0,5 a 4 mg com as refeições (até 16 mg/dia, as forças de dosagens típicas são de 0,5, 1 e 2 mg). Uma combinação dupla de repagli- nida/metformina está disponível em forças de dosagens de 1/500 e 2/850 mo.

A acarbose é geralmente dada em doses de 25 a 100 mg com as refeições (até 300 mg/dia, as forças de dosagens típicas são 25, 50 e 100 mg). Miglitol é geralmente dado em doses de 25 a 100 mg com as refeições (até 300 mg/dia, as forças de dosagens típicas são 25, 50 e 100 mg).

Antidiabéticos e anti-hiperglicêmicos convencionais tipicamente - utilizados em mono ou dupla ou tripla terapia da combinação (adicional ou inicial), podem incluir, sem estar limitados a, metformina, sulfonilureias, tia- : zolidinodionas, glinidas, bloqueadores da alfa-glicosidase, GLP-1 e análogos de GLP-1, bem como insulina e análogos de insulina como, por exemplo, aqueles agentes indicados neste documento a título de exemplo, incluindo suas combinações.

Exemplos de parceiros de combinação que abaixam o nível de lipídeos no sangue são inibidores da HMG-CoA redutase tais como a sinvas- tatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavastatin e ro- ? suvastatina; fibratos, como o bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil, etofibrato e etofilinclofibrato; ácido nicotínico e os seus derivados, como aci- pimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas PPAR-delta; inibidores de acil- coenzima A:colesterolaciltransferase (ACAT, EC 2.3.1.26) como avasimibe; inibidores da reabsorção do colesterol, como ezetimib; substâncias que se so ligam aos ácidos biliares, como a colestiramina, colestipol e colesevelam; inibidores do transporte do ácido biliar; substâncias ativas moduladoras de HDL como D4F, D4F reverso, substâncias ativadoras da modulação de LXR | e substâncias ativas moduladoras de FXR; inibidores de CETP como o tor- cetrapib, JTT-705 (dalcetrapib) ou composto 12 de WO nº 2007/005572 (a- nacetrapib); moduladores do receptor de LDL; e RNA ApoB100 antessenti- E do. : Uma dosagem de atorvastatina é geralmente de 1 mg a 40 mg ou 10 mg a 80 mg uma vez por dia.

Exemplos de parceiros de combinação que reduzem a pressão sanguínea são os betabloqueadores como o atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol e carvedilol; diuréticos como a hidroclorotiazida, clortalidon, xi- pamida, furosemida, piretanida, torasemíida, espironolactona, eplerenona, amilorida e triantereno; bloqueadores dos canais de cálcio tais como amlodi- pina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamil, galopamil e dilti- azem; inibidores da ECA, como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, capto- pril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril e trandolapril; bem como os . bloqueadores dos receptores da angiotensina Il (ARBs), tais como o telmi- sartan, candesartan, valsartan, losartan, irbesartan, olmesatan e eprosartan.

: Uma dose de telmisartan é geralmente de 20 mg a 320 mg ou 40 mg a 160 mg por dia.

Exemplos de parceiros de combinação que aumentam o nível de HDL no sangue são inibidores da proteína de transferência de éster coleste- fílico (CETP); inibidores da lipase endotelial; reguladores de ABC1; antago- nistas da LXRalfa; agonistas de LXRbeta; agonistas de PPAR-delta; al- fa/beta reguladores LXR, e substâncias que aumentam a expressão e/ou ? concentração plasmática de apolipoproteína A-l.

Exemplos de parceiros de combinação para o tratamento da o- besidade são a sibutramina; tetra-hidrolipstatina (orlistat); Alizima; dexfenflu- ramina; axoquina; antagonistas do receptor de canabinóide 1 como o anta- gonista CB1 rimonobant; antagonistas do receptor de MCH-1; agonistas do receptor de MC4; NPYS5 assim como antagonistas NPY2; agonistas beta3 AR como SB-418790 e AD-9677; agonistas do receptor SHT2c como APD 356 (lorcaserina); inibidores da miostatina; Acrp30 e adiponectina; inibidores | da esteroil CoA dessaturase (SCD1); inibidores da ácido graxo sintase (FAS); agonistas do receptor de CCK; moduladores do receptor de grelina; Pyy 3-36; antagonistas do receptor de orexina; tesofensina; bem como as combinações duplas de bupropiona/naltrexona, bupropiona/zonisamida, topi- " 5 ramato/fentermina e pramlintide/metreleptina.

Exemplos de parceiros de combinação para o tratamento da ate- rosclerose são inibidores da fosfolipase A2; inibidores de tirosina-quinases (50 mg a 600 mg), como PDGF-receptor-quinase (cf. EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 e WO 2006/041976); anticorpos oxLDL e vacinas oxLDL; apoA-1 milano; ASA; e inibidores VCAM-1.

A presente invenção não deve ser limitado no escopo pelas mo- dalidades específicas descritas neste documento. Várias modificações da invenção, além daquelas descritas neste documento, podem tornar-se evi- dentes para as pessoas versadas na técnica a partir da presente descoberta.

1 Tais modificações destinam-se a estar dentro do escopo das reivindicações : em anexo. Todos os pedidos de patentes mencionados aqui são incorpora- : das por referência em suas totalidades.

Outras modalidades, características e vantagens da presente in- venção podem se tornar evidentes a partir dos exemplos a seguir. Os exem- plos a seguir servem para ilustrar, a título de exemplo, os princípios da in- venção, sem restringi-los.

Exemplos Modelo animal: ? sulfonilureia (SU), como a glibenclamida, é um dos fármacos mais frequentemente utilizados no tratamento de diabetes. O tratamento a longo prazo com SU causa elevada secreção de insulina basal e diminuição — da secreção de insulina estimulada por glicose. Essas características podem desempenhar um papel importante para o desenvolvimento de hipoglicemia ” e falha de fármaco secundária. Camundongos Db/db representam um mode- lo animal para a diabetes tipo 2, demonstrando resistência à insulina e altos níveis de glicose no plasma. Além disso, a correlação com a idade das célu- | las g-pancreáticas de animais do envelhecimento de camundongos db/db falha em compensar a excursão de altos níveis de glicose com maior secre- ção de insulina.

Portanto, este modelo é apropriado para estudar a falha do fármaco secundário induzido por glibenclamida em comparação com um ini- 7 bidor de DPP+4 (por exemplo, BI 1356). Métodos Animais e alojamento Camundongos fêmeas db/db com 5 semanas de idade são obti- wo dos a partir de Charles River, Alemanha.

Os animais são alojados em grupos de 5 a 6 animais sob um ciclo L/D 12:12 (luzes acesas às 4:00 AM e luzes desligadas às 4:00 PM) em quartos com temperatura e umidade controlados.

Todos os animais têm livre acesso à ração de roedores regular (ração pa- drão f 1324 Altromin, Dinamarca) e água ad libitum.

Experimento !n Vivo 1 As soluções do composto são administradas diariamente às 8:00 - AM, nos dias experimentais 0 a 59 por gavagem oral usando um tubo gástri- co conectado a uma seringa de 3 mL (luer-lockº, Becton). Grupos de 12 a- : nimais são utilizados: veículo, Natrosol 0,5%; BI 1356 3 mg/Kg; glibenglami- da 3 mg/Kg.

A ingestão de alimentos e ingestão de água por peso corporal é registrada diariamente para os dois primeiros e duas vezes por semana du- rante o período restante.

No dia experimental 54 os níveis de glicose no sangue e HbAtc são determinados no estado semi-alimentado, no dia 59 um OGTT (2 9/Kg) é efetuado.

Monitoramento de HbA1c, insulina e glicose sanguínea ? As amostras de sangue para determinação dos níveis de glicose sanguínea e HhbAic são efetuadas às 10:00 AM no dia 54. Antes da coleta de sangue, os animais são transferidos para gaiolas limpas sem comida du- as horas antes da amostragem de sangue.

No dia 59 um OGTT (2 g/Kg) é ão realizado após um jejum durante a noite dos animais e insulina é detectada emt=15 min.

Glicose sanguínea: Para cada ponto de dados, 10 ul é retirado da ponta da cauda dentro de um tubo microcapilar e medido usando um ana- | lisador de glicose da linha Biosen S. Insulina: Para cada ponto de dados, 100 uL de sangue é retira- do da veia da cauda, coletado em tubos de EDTA. A insulina é medida u- i 5 sando um Painel de Imunoensaio Endócrino de Camundongo (LINCOplexº, ' analisada através de um sistema Luminex100TM; LincoResearch, Missouri, EUA). HbAlc; são medidos usando um Kkit de ensaio de enzima padrão em um analisador totalmente automatizado (Bayer). : Resultados Figura 1 e 2 demonstram valores de HDA1c e glicose após o dia de tratamento 54 de camundongos db/db fêmeas com 5 semanas de idade com os compostos indicados. O inibidor de DPP-4 BI 1356 melhora HbA1c, da mesma forma que os valores de glicose em comparação com o controle. Ao contrário, a sulfonilureia glibenclamida em uma concentração de 3 mg/Kg prejudica valores de glicose, assim como HbA1c comparados com o controle - e BI 1356. Figura 3 mostra o aumento nos níveis de insulina durante um Ú teste OGTT. Somente os animais tratados com BI 1356 são capazes de res- ” ponder aos níveis de glicose aumentados com uma suprarregulação da insu- lina.

Deste modo, em um modelo animal que representa célula g e a falha de fármaco secundário induzida por SU, o inibidor de DPP-4 BI 1356 é superior à glibenclamida considerando a secreção de insulina e redução de HbA1 c e glicose. Clínica: a usabilidade de um inibidor de DPP-4 de acordo com esta in- venção, para efeitos da presente invenção, pode ser testada usando testes clínicos: Por exemplo, em um estudo randomizado, duplo-cego, controla- bá do por placebo de grupos paralelos, a segurança e a eficácia de um inibidor de DPP+4 de acordo com a invenção (por exemplo, 5 mg de Bl 1356 admi- nistrado por via oral uma vez ao dia) são testados em pacientes com diabe- | tes tipo 2 com controle glicêmico insuficiente (HbA1c de 7,0% a 10% ou de 7,5% a 10% ou 11%), apesar de uma terapia com um ou dois agentes anti- hiperglicêmicos convencionais como, por exemplo, um fármaco sulfonilureia. No estudo com o fármaco sulfonilureia, a eficácia e a segurança ' 5 de um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção versus placebo adi- cionado a uma terapia de fundo de uma sulfonilureia são investigados (2 semanas com placebo em fase experimental; 18 semanas de tratamento duplo-cego seguido 1 semana de acompanhamento após o término da me- dicação do estudo; terapia de base com um fármaco de sulfonilureia é admi- 1º nistrada durante todo o período experimental, incluindo a fase experimental de placebo, em uma dosagem inalterada).

O sucesso do tratamento é testado pela determinação do valor HbA1c, em comparação com o valor inicial e/ou com o valor do grupo place- bo. Uma mudança significativa no valor HDA1c em comparação com o valor 1 inicial e/ou o valor do placebo demonstra a eficácia do inibidor DPP-4 para o - tratamento. O sucesso do tratamento também pode ser testado pela deter- minação dos valores de glicose plasmática em jejum, em comparação com os valores iniciais e/ou com os valores do grupo placebo. Uma queda signifi- cativa nos níveis de glicose em jejum demonstra a eficácia do tratamento.

Além disso, a ocorrência de uma resposta de tratamento ao alvo (ou seja, um c HbAfc sob tratamento < 7%) demonstra a eficácia do tratamento.

A segurança e a tolerabilidade do tratamento é investigada pela avaliação das condições do paciente e alterações relevantes da linha de ba- se, por exemplo, incidência e intensidade de eventos adversos (como, por ? exemplo, episódios hipoglicêmicos ou similares) ou ganho de peso. |

Claims (35)

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de um inibidor de DPP-, que apresenta a fórmula (1) o ==

O E do AL ZTE on ON | ou a fórmula (Il) o EE

RI N y (O) 1 R2

O ouafórmula (Ill) o EE Rx N À | 2-RR a) o N Í Cn ou a fórmula (IV) o => Ri-, re e. ATA? AM

N

CN nas quais R1 representa ([1,5]naftiridin-2-i))metila, (quinazolin-2-il)metila, (quinoxalin-6-i)metila, = (4-metilquinazolin-2-i))metila, — 2-cianobenzil, — (3- cianoquinolin-2-il)metila, (3-cianopiridin-2-il)]metila, (4-metilpirimidin-2- iDmetila, ou (4,6-dimetilpirimidin-2-i)metila, e R2 representa 3-(R)-aminopiperidin-1-il, (2-amino-2-metilpropil)- metilamino ou (2-(S)-aminopropil)-metilamino, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável; o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser para fabrica-

. 2/8 ção de uma composição farmacêutica utilizável para tratar e/ou prevenir do- enças metabólicas em pacientes com controle insuficiente da glicemia ape- sar da terapia com um ou mais fármacos antidiabéticos orais ou não orais convencionais selecionados dentre metformina, sulfonilureias, tiazolidinodio- nas,glinidas, bloqueadores da alfa-glicosidase, GLP-1 ou análogos de GLP- 1 e insulina ou análogos de insulina.

2. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farma- cêutica utilizável no tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas em pacientes com controle glicêmico insuficiente apesar da terapia com um ou mais fármacos antidiabéticos orais, selecionados a partir de metformina, sul- fonilureias, tiazolidinodionas, glinidas e inibidores da a-glicosidase.

3. Uso do inibidor de DPP-, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição far- —macêutica utilizável para tratar e/ou prevenir doenças metabólicas em paci- entes com controle glicêmico insuficiente apesar da terapia com um fármaco de sulfonilureia.

4. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição far- —macêutica utilizapvel para tratar e/ou prevenir doenças metabólicas em paci- entes com controle insuficiente da glicemia apesar da terapia somente com um fármaco de sulfonilureia.

5. Uso do inibidor de DPP+4, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farma- —cêutica utilizável para tratar e/ou prevenir doenças metabólicas em pacientes com controle insuficiente da glicemia apesar da terapia de combinação com um fármaco de sulfonilureia e metformina.

6. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica utilizável para alcançar e/ou manter o controle gli- cêmico em pacientes com diabetes tipo 2 com insuficiência a sulfonilureia secundária.

- 3/8

7. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das : reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que, no dito tratamento, o dito inibidor de DPP-4 é usado em combinação com os ditos fármacos anti- diabéticos convencionais.

8. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que, no dito tratamento, o dito inibidor de DPP-4 é usado em combinação com a dita sulfonilureia e, opcionalmente, em combinação com um ou mais outros agentes terapêuti- cos como, por exemplo, metformina e/ou tiazolidinodiona (por exemplo, pio- glitazona).

9. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que, no dito tratamento, o dito inibidor de DPP-4 é usado como substituto da dita sulfonilureia, e, op- cionalmente, em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos como, por exemplo, metformina e/ou uma tiazolidinodiona (por exemplo, pio- glitazona).

10. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a dita sulfonilureia é se- lecionada a partir de glibenclamida, glipizida e glimepirida.

11. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que, no dito tratamento, o dito inibidor de DPP-4 é usado na terapia de combinação adicional ou inicial com a dita sulfonilureia selecionada de glibenclamida, glipizida e glimepirida, com ou sem metformina.

12. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica utilizável para uso no aumento de HbA1c, FPG elou PPG, diminuindo a excursão da glicose e/ou melhorando a secreção de insulina nos ditos pacientes.

13. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica utilizável no tratamento do diabetes como, por e-

, 4/8 xemplo, na redução de HbA1c e aumentando a secreção de insulina em pa- cientes com indicação de terapia de primeira ou de segunda linha de sulfoni- lureia.

14. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica utilizável no tratamento de diabetes em pacientes com indicação de terapia de combinação de sulfonilureia dupla como, por exemplo, sulfonilureia mais metformina ou sulfonilureia mais tiazolidinodiona ou sulfonilureia mais insulina.

15. Uso do inibidor de DPP-, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica utilizável no tratamento de diabetes em pacientes com indicação de terapia de combinação tripla com metformina, sulfonilureia e tiazolidinodiona, ou de metformina, sulfonilureia e insulina, ou de sulfonilu- reia,tiazolidinodiona e insulina.

16. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica utilizável no tratamento de diabetes em pacientes com indicação de terapia de insulina.

17. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que os ditos pacientes que sofrem de valores de HbA1c inadequados de 7,5 a 11% ou de 7,0 a 10% ou de 7,5 a 10%, apesar da terapia com um fármaco de sutlfonilureia.

18. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica utilizável na prevenção ou redução do risco de efeitos adversos associados com a terapia antidiabética de SU como, por exemplo, hipoglicemia e/ou ganho de peso nos ditos pacientes.

19. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica utilizável na prevenção ou retardamento da pro- gressão da diabetes com insuficiência SU secundária nos ditos pacientes.

. 5/8

20. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das : reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que os ditos pacientes não são elegíveis para terapia com metformina ou necessitam de terapia com metformina de doses reduzidas devido à intolerância ou contra indicação contraa metformina como, por exemplo, insuficiência renal e/ou pacientes idosos.

21. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica utilizável em combinação com pioglitazona ou met- formina.

22. Uso do inibidor de DPP-, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de DPP4 é selecionado a partir do grupo consistindo em: 1-[(4-metilquinazolin-2-il)]metil]-3-metil-7-(2-butin-1-11)-8-(3-(R)- aminopiperidin-1-il)-xantina, 1-[([1 ,5]naftiridin-2-i)Mmetil]-3-metil-7-(2-butin-1-11)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-il)-xantina, 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-((R)-3-aminopi- peridin-1-il)xantina, 2-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metilquinazolin-2- ilmetil)-3,5-di-hidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, 1-[(4-metilquinazolin-2-il)]metil]-3-metil-7-(2-butin-1-11)-8-[(2- amino-2-metilpropil)-metilamino]-xantina, 1-[(3-cianoquinolin-2-il)]metil])-3-metil-7-(2-butin-1-iI)-8-((R)-3-ami- —nopiperidin-1-il)-xantina, 1-(2-cianobenzil)-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-((R)-3-aminopiperidin- 1-il)-xantina, 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-[(S)-(2- aminopropil)-metilamino]-xantina, 1-[(3-cianopiridin-2-il)metil-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-((R)-3-ami- nopiperidin-1-il)-xantina, 1-[(4-metilpirimidin-2-il)]metil]--3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-((R)-3-

. 6/8 aminopiperidin-1-il)xantina, 1-1(4,6-dimetilpirimidin-2-i)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-((R)-3- aminopiperidin-1-il)-xantina e 1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -iN)-8-((R)-3-aminopi- peridin-1-il)xantina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de DPP4 é 1H(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-11)-8-(3-(R)- aminopiperidin-1-il)-xantina.

24. Uso de um inibidor de DPP-4, o qual é, de preferência, 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7 -(2-butin-1-i1)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1- iN)-xantina, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composi- ção farmacêutica utilizável para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença metabólica em um paciente com controle glicêmico insuficiente, ape- sar de uma terapia de combinação com um fármaco sulfoniluréia e metfor- mina, sendo que o dito inibidor de DPP-4 é utilizado em combinação com o fármaco sulfoniluréia e metformina.

25. Uso de um inibidor de DPP-, o qual é, de preferência, 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)]metil]-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1- il)-xantina, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composi- ção farmacêutica utilizável para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença metabólica em um paciente com controle glicêmico insuficiente, ape- sar de uma terapia apenas com um fármaco sulfoniluréia, sendo que o dito inibidor de DPP-4 é utilizado em combinação com o fármaco sulfoniluréia.

26. Uso de um inibidor de DPP-, o qual é, de preferência, 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)]metil]-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1- il)-xantina, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composi- ção farmacêutica utilizável para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença metabólica em um paciente com controle glicêmico insuficiente, ape- sar de uma terapia de combinação com um fármaco sulfoniluréia e metfor- mina, sendo que o dito inibidor de DPP-4 é utilizado em combinação com o

. 78 fármaco sulfoniluréia e metformina.

:

27. Uso de um inibidor de DPP-4, o qual é, de preferência, 1-[(4- metil-quinazolin-2-iN)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-11)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1- i)-xantina, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composi- ção farmacêutica utilizável para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença metabólica em um paciente com controle glicêmico insuficiente, ape- sar de uma terapia de combinação com um fármaco sulfoniluréia, sendo que os ditos pacientes são inelegíveis para terapia com metformina devido a into- lerabilidade ou contra-indicação contra metformina, tal como, por exemplo, pacientes renais debilitados e/ou idosos.

28. Uso de um inibidor de DPP-4, o qual é, de preferência, 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)Õmetil]-3-metil-7-(2-butin-1-i1)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1- il)-xantina, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composi- ção farmacêutica utilizável para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença metabólica em um paciente com controle glicêmico insuficiente, ape- sar de uma terapia com um fármaco sulfoniluréia, sendo que o dito inibidor de DPP-4 é utilizado em combinação com o fármaco sulfoniluréia, por meio do qual previne ou reduz o risco de efeitos adversos associados com terapia antidiabética com sulfoniluréia, tal como, por exemplo, hipoglicemia e/ou ga- —nhode peso nos ditos pacientes.

29. Uso de um inibidor de DPP-4, o qual é, de preferência, 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)]metil)-3-metil-7-(2-butin-1-11)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1- il)-xantina, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composi- ção farmacêutica para uso em combinação com um fármaco sulfoniluréia para tratar diabetes tipo 2 em pacientes com controle glicêmico insuficiente, apesar de uma terapia com o fármaco sulfoniluréia.

30. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica para uso terapêutico oral em pacientes diabéticos, sendo que < 10%, de preferência < 7% da dose administrada por via oral do inibidor de DPP-4 é excretada pelos rins.

31. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com a reivindicação 30,

. 8/8 caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de DPP-4 é primariamente ex- | cretado inalterado através da bile.

32. Uso do inibidor de DPP-4, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que > 80%, de preferência > 90% da dose administrada por via oral do inibidor de DPP-4 é excretada inalterada como fármaco de origem.

33. Uso do inibidor de DPP+, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 32, caracterizado pelo fato de que seu principal metabóli- to é farmacologicamente inativo.

34. Inibidor de DPP-4, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de ser para uso como ingrediente ativo em uma composição farmacêutica utilizável para tratar e/ou prevenir doenças metabólicas em pacientes com controle insuficiente da glicemia apesar da terapia com um ou mais fármacos antidiabéticos orais ou não o- rais convencionais selecionados dentre metformina, sulfonilureias, tiazolidi- nodionas, glinidas, bloqueadores da alfa-glicosidase, GLP-1 ou análogos de GLP-1 e insulina ou análogos de insulina.

35. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.