JP2001506998A

JP2001506998A - 好中球減少症の治療または抑制方法

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Publication number: JP2001506998A
Application number: JP52798098A
Authority: JP
Inventors: エプスタイン，ジョゼフ・ウィリアム; レビン，ジェレミー・イアン; ギボンズ，ジェイムズ・ジョゼフ; ルーカス，ジュディ
Original assignee: アメリカン・サイアナミド・カンパニー
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1997-12-17
Publication date: 2001-05-29
Also published as: AR010808A1; CA2273288A1; WO1998026781A1; ZA9711342B; EP0957918A1; AU5611398A

Abstract

(57)【要約】本発明は、哺乳動物における好中球減少症の治療もしくは抑制方法または好中球回復の促進方法であって、その必要のある哺乳動物に、式(Ｉ)［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、各々独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、所望により置換されていてもよいベンゾイル、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、および、−(ＣＨ₂)_n−Ｒからなる群から選択されるか；または、Ｒ₁およびＲ₂は、一緒になって４−７員の飽和複素環を形成するメチレン基であり；Ｒは、ヒドロキシ、４−モルホリニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、−ＣＨ(炭素原子１−６個のアルコキシ)₂、α−ヒドロキシベンジル、または、所望により置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ₃は、水素またはアルキルであり；Ｒ₄は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、または、トリフルオロメチルであり；Ｒ₅、水素またはアルキルであり；ｎ＝１−３である］で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩または該化合物もしくはその医薬上許容される塩を含有する薬剤の有効量を投与することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】好中球減少症の治療または抑制方法発明の簡単な要約本発明は、テトラアザアセナフチレン−３−オン誘導体を用いる哺乳動物における好中球減少症の治療または抑制方法を提供する。本発明は、哺乳動物における好中球減少症の治療または抑制方法であって、その必要のある哺乳動物に、式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、各々独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、ベンゾイル、からなる群から選択されるか、または、Ｒ₁およびＲ₂は、一緒になって４−７員の飽和複素環を形成するメチレン基であり（ここで、Ｒ₁またはＲ₂がベンゾイルである場合、該ベンゾイル部分のフェニル環は、所望により、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、炭素原子２−７個のアシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、および、トリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい）；Ｒは、ヒドロキシ、４−モルホリニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、−ＣＨ(炭素原子１−６個のアルコキシ)₂、α−ヒドロキシベンジル、または、フェニルであり（ここで、フェニル環は、所望により、ハロゲンおよび炭素原子１− ６個のアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；Ｒ₃は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり；Ｒ₄は、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、または、トリフルオロメチルであり；Ｒ₅は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり；ｎ＝１−３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる治療または抑制方法を提供する。第２の態様によると、本発明は、上記式で示される化合物の有効量を投与することからなる哺乳動物における好中球回復の促進方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における好中球減少症治療薬もしくは抑制薬の製造のためおよび／または好中球回復促進のための上記式で示される化合物の使用を提供する。本明細書で用いる、アルキルなる用語は、直鎖および枝分れ分子の両方を含む。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびペンチルが挙げられる。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。医薬上許容される塩は、限定するものではないが、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸および同様の公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。本発明において、治療とは、現在の症状の治療、該症状の改善、または、該症状の緩和を含み、抑制とは、該症状の進行または発生の抑制または予防を含む。発明の詳細な説明本発明の化合物の製造は、米国特許第4,916,137号に記載されており、出典明示により本明細書に組み入れる。本発明の化合物の好中球減少症治療能または抑制能を、化合物の化学療法後好中球回復増強能を測定する５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）誘発好中球減少症標準薬理試験法で評価した。この試験法で得られた結果によると、本発明の化合物は、５−ＦＵ投与後の好中球回復の実質的な促進を示した。用いた試験法および本発明の代表的な化合物を用いて得られた結果を以下に記載する。要約すると、８−１０週齢のＣ３ＨHeb／Fej雄性マウスを用いて、化合物の化学療法後好中球回復促進能を評価した。マウスは、その免疫反応を安定化させるために、試験前１０日間、通常のとおりケージに入れた。マウスは、１ケージにつき５匹ずつ入れ、実験の間を通して、餌および水を自由に与えた。フルオロウラシル注射液、５００mg／10mlを、１５０mg／kg、０.５ccの腹腔内注射用にリン酸緩衝生理食塩水で希釈した。ビヒクルまたは本発明の代表的な化合物を０. ２％クルセル（Klucel）中で混合し、超音波処理して乳白色の懸濁液として、これで、５−ＦＵについで、２４時間後にマウスを処置した。０．２ccを皮下または経口投与し、化合物を腹腔内投与する場合は０．５ccを投与した。化合物は、５−ＦＵ投与２４時間後に１回注射として、または、５−ＦＵ投与２４時間後から始めて１０日間１日複数回投与した。５−ＦＵ投与後の好中球回復曲線は、循環好中球の測定により作成した。マウスの眼窩後方から（retro-orbitally）採血し、２０μlのサンプルを採取し、コールターカウンター（Coulter Counter）を用いて総白血球数を測定した。さらに、血液塗抹標本を作成した。スライドガラスを、ディフークイック（Diff-Quick）を用いて染色し、１００個の染色された白血球を評価することにより好中球のパーセントを測定した。１ mm³当たりの好中球総数を計算し、時間（５−ＦＵ投与後の日数）に対してプロットした。マウスにおける５−ＦＵ投与後好中球回復の用量相関促進が、表１に示すように実施例１４の化合物による皮下処置により生じる。実施例１４の化合物は、皮下または腹腔内のいずれかで投与した場合、表２に示すようにマウスにおける５ −フルオロウラシル処置後の好中球回復の促進に有効である。表１マウスにおける５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）投与後好中球回復の用量相関促進が、実施例１４の化合物による皮下処置により生じる表２実施例１４の化合物は、皮下または腹腔内のいずれかで投与した場合、マウスにおいて５−フルオロウラシル処置後の好中球回復促進に有効であるこれらの標準薬理試験法の結果に基づき、本発明の化合物は、１日当たり、約５mg〜約２００mg／kg体重の範囲の量で投与した場合、特に化学療法後の、好中球減少症の治療薬または抑制薬として有用である。最適な結果を得るための好ましい用量は、１日当たり、約１０mg〜約５０mg／kg体重であり、２４時間内に体重約７０kgの患者に対して総量約７００mg〜約３.5gの該活性化合物を投与するような単位投与型を用いる。哺乳動物における好中球減少症治療のための用量は、最適な治療応答が得られるように調節できる。例えば、１日数回に分けて投与するか、または、該用量を、治療状況の緊急性に従って相対的に減少させてもよい。明かな実用上の利点は、これらの活性化合物が経口、静脈内、筋肉内または皮下径路などのいずれの慣用的な手段によっても投与できることである。該活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または資化可能な可食性担体と共に経口投与するか、または、それらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に入れるか、または、それらは、錠剤に打錠するか、または、それらは、食餌と直接混合してもよい。経口治療用投与のためには、これらの活性化合物は、賦形剤と混合してもよく、経口摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で用いてもよい。かかる組成物および調製物は、活性化合物を少なくとも０.１％含有する。該組成物および調製物のパーセンテージは、もちろん変化してもよく、単位重量の約２％〜約６０％であるのが好都合である。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な用量が得られるような量である。本発明の好ましい組成物または調製物は、経口投与単位形態が活性化合物約５〜２００mgを含有するように調製する。錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下の成分：トラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスタート、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有していてもよく、さらに、スクロース、ラクトースもしくはサッカリンなどの甘味剤、または、ペパーミント、ウインターグリーン油もしくはチェリーフレーバーリングなどのフレーバーリング剤を添加してもよい。単位投与形態がカプセル剤である場合、上記タイプの物質に加えて、液体担体を含有してもよい。コーティング剤として、または、投与単位の物理的形態を変更するために、種々の他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、砂糖またはその両方で被覆されていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどのフレーバーリング剤を含有してもよい。もちろん、投与単位形態の調製に用いる物質は、医薬上純粋であり、使用量の範囲内では実質的に非毒性である。さらに、これらの活性化合物は、持続放出型調製物および製剤に配合してもよい。これらの活性化合物は、また、非経口または腹腔内投与してもよい。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの化合物の溶液剤または懸濁剤は、適切にはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合した水中で調製することができる。分散液剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および、それらの油中混合物中で調製することができる。通常の保存および使用条件下、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。注射に適した医薬形態としては、無菌水溶液剤または分散液剤、および、無菌注射用溶液または分散液の即時調製用無菌粉末剤が挙げられる。あらゆる場合、剤型は、無菌でなければならず、注入が容易である程度の流動体でなければならない。それは、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌類などの微生物の汚染作用に対抗して調製しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および、植物油を含有する溶媒または分散媒でありうる。以下の化合物は、好中球減少症の治療または抑制に有用な本発明の化合物の代表例である。これらの化合物の製造は、米国特許第4,916,137号に記載されており、出典明示により本明細書に組み入れる。実施例１−１０、１１、６５−６７および６９−７１は、例示化合物の製造中間体である。実施例１７−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]−ピリミジン −３−カルボキサミド実施例２７−フェニルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド実施例３４,５−ジヒドロ−７−フェニルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド実施例４４,５−ジヒドロ−７−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[１,５ −ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド実施例５７−(３−フルオロフェニル)ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド実施例６７−(３−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド実施例７４,５−ジヒドロ−８−フェニル−５−チオキソ−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例８４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル] −３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例９５−(メチルチオ)−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ− １,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例１０８−(３−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−３Ｈ,６Ｈ− １,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例１１Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１ ,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]−ベンズアミド実施例１２ [[３−(アミノカルボニル)−７−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−４(５Ｈ)−イル]−チオキソメチル]カルバミド酸エチルエステル実施例１３ [３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４, ５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]−カルバミド酸エチルエステル実施例１４５−(２−メチルプロピルアミン)−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル] −３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例１５５−(１−ピロリジニル)−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ, ６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例１６５−[(１−メチルエチル)アミノ]−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル] −３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例１７５−[(２,２−ジメトキシエチル)アミノ]−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例１８５−[(１−メチルプロピル)アミノ]−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例１９５−(１−ピペリジニル)−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ, ６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例２０５−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３− オン実施例２１５−[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミノ]−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン −３−オン実施例２２５−(ブチルアミノ)−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ −１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例２３５−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例２４５−(メチルアミノ)−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ −１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例２５５−[[(２−メチルフェニル)メチル]アミノ]−８−[３−(トリフルオロメチル )フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例２６５−(４−モルホリニル)−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ, ６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例２７５−エチルアミノ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ− １,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例２８５−[(フェニルメチル)アミノ]−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]− ３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例２９５−アミノ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４, ５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例３０２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル) フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]アセトアミド実施例３１２−クロロ−Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]− ３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]アセトアミド実施例３２ [３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４, ５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]カルバミド酸２,２,２−トリクロロエチルエステル実施例３３４−メトキシ−Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル] −３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]ベンズアミド実施例３４Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１ ,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド実施例３５４−メチル−Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]− ３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]ベンズアミド実施例３６２−(アセチルオキシ)−Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル] ベンズアミド実施例３７Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１ ,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]−２−フェノキシアセトアミド実施例３８５−メトキシ−Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル] −３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]ベンズアミド実施例３９３−ニトロ−Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]− ３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]ベンズアミド実施例４０４−ブロモ−Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]− ３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]ベンズアミド実施例４１３,４−ジクロロ−Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]ベンズアミド実施例４２４−フルオロ−Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル] −３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]ベンズアミド実施例４３５−[[(４−クロロフェニル)メチル]アミノ]−８−[３−(トリフルオロメチル )フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例４４５−[(２−メチルプロピル)アミノ]−８−フェニル−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ, ８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例４５５−[(２,２−ジメトキシエチル)アミノ]−８−フェニル−３Ｈ,６Ｈ−１,４, ５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例４６５−(ブチルアミノ)−８−フェニル−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例４７５−アミノ−８−フェニル−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例４８５−(エチルアミノ)−８−フェニル−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例４９５−[(メチルエチル)アミノ]−８−フェニル−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ− テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例５０５−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−８−フェニル−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例５１５−(メチルアミノ)−８−フェニル−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例５２８−(３−フルオロフェニル)−５−[(２−メチルプロピル)アミノ]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例５３５−(ブチルアミノ)−８−(３−フルオロフェニル)−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ, ８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例５４８−(３−フルオロフェニル)−５−[(メチルプロピル)アミノ]−３Ｈ,６Ｈ− １,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例５５５−(エチルアミノ)−８−(３−フルオロフェニル)−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ, ８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例５６５−[(２,２−ジメトキシエチル)アミノ]−８−(３−フルオロフェニル)−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例５７８−(３−フルオロフェニル)−５−[(１−メチルエチル)アミノ]−３Ｈ,６Ｈ −１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例５８８−(３−フルオロフェニル)−５−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３ −オン実施例５９５−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−８−フェニル −３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例６０５−アミノ−８−(３−フルオロフェニル)−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例６１Ｎ−[３−オキソ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１ ,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル]−４−(フェニルメチル) −１−ピペリジンアセトアミド実施例６２７−メチル−５−[(１−メチルエチル)アミノ]−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３− オン実施例６３８−(４−クロロフェニル)−７−メチル−５−[(２−メチルプロピル)アミノ] −３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例６４５−(ブチルアミノ)−２,７−ジメチル−８−フェニル−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例６５７−(３−メチルフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド実施例６６４,５−ジヒドロ−７−(３−メチルフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン −３−カルボキサミド実施例６７４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−８−(３−メチルフェニル)−３Ｈ,６Ｈ−１ ,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例６８８−(３−メチルフェニル)−５−[(２−メチルプロピル)アミノ]−３Ｈ,６Ｈ −１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例６９７−(３−メトキシフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド実施例７０４,５−ジヒドロ−７−(３−メトキシフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン実施例７１４,５−ジヒドロ−８−(３−メトキシフェニル)−５−チオキソ−３Ｈ,６Ｈ− １,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン実施例７２８−(３−メトキシフェニル)−５−[(２−メチルプロピル)アミノ]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ギボンズ，ジェイムズ・ジョゼフアメリカ合衆国07675ニュージャージー州ウエストウッド、テラス・ドライブ33番 (72)発明者ルーカス，ジュディアメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌエット、アザレア・ドライブ20番

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物における好中球減少症の治療または抑制方法であって、その必要のある哺乳動物に、式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、各々独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、ベンゾイル、からなる群から選択されるか、または、Ｒ₁およびＲ₂は、一緒になって４−７員の飽和複素環を形成するメチレン基であり（ここで、Ｒ₁またはＲ₂がベンゾイルである場合、該ベンゾイル部分のフェニル環は、所望により、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、炭素原子２−７個のアシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、および、トリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい）；Ｒは、ヒドロキシ、４−モルホリニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、−ＣＨ(炭素原子１−６個のアルコキシ)₂、α−ヒドロキシベンジル、または、フェニルであり（ここで、フェニル環は、所望により、ハロゲンおよび炭素原子１− ６個のアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；Ｒ₃は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり；Ｒ₄は、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、または、トリフルオロメチルであり；Ｒ₅は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり；ｎ＝１−３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる治療または抑制方法。２．化合物が５−(２−メチルプロピルアミノ)−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３− オンまたは５−アミノ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ −１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアヤナフチレン−３−オンである請求項１記載の方法。３．哺乳動物における好中球回復の促進方法であって、その必要のある哺乳動物に、式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、各々独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、ベンゾイル、からなる群から選択されるか、または、Ｒ₁およびＲ₂は、一緒になって４−７員の飽和複素環を形成するメチレン基であり（ここで、Ｒ₁またはＲ₂がベンゾイルである場合、該ベンゾイル部分のフェニル環は、所望により、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、炭素原子２−７個のアシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、および、トリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい）；Ｒは、ヒドロキシ、４−モルホリニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、−ＣＨ(炭素原子１−６個のアルコキシ)₂、α−ヒドロキシベンジル、または、フェニルであり（ここで、フェニル環は、所望により、ハロゲンおよび炭素原子１− ６個のアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；Ｒ₃は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり；Ｒ₄は、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、または、トリフルオロメチルであり；Ｒ₅は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり；ｎ＝１−３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる促進方法。４．哺乳動物の好中球減少症治療薬または抑制薬の製造のための、式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、各々独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、ベンゾイル、からなる群から選択されるか、または、Ｒ₁およびＲ₂は、一緒になって４−７員の飽和複素環を形成するメチレン基であり（ここで、Ｒ₁またはＲ₂がベンゾイルである場合、該ベンゾイル部分のフェニル環は、所望により、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、炭素原子２−７個のアシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、および、トリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい）；Ｒは、ヒドロキシ、４−モルホリニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、−ＣＨ(炭素原子１−６個のアルコキシ)₂、α−ヒドロキシベンジル、または、フェニルであり（ここで、フェニル環は、所望により、ハロゲンおよび炭素原子１− ６個のアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；Ｒ₃は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり；Ｒ₄は、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、または、トリフルオロメチルであり；Ｒ₅は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり；ｎ＝１−３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。５．哺乳動物の好中球回復促進薬の製造のための、式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、各々独立して、水素、炭素原子１−６個のアルキル、ベンゾイル、からなる群から選択されるか、または、Ｒ₁およびＲ₂は、一緒になって４−７員の飽和複素環を形成するメチレン基であり（ここで、Ｒ₁またはＲ₂がベンゾイルである場合、該ベンゾイル部分のフェニル環は、所望により、炭素原子１− ６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、炭素原子２−７個のアシルオキシ、ハロゲン、ニトロ、および、トリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい）；Ｒは、ヒドロキシ、４−モルホリニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、−ＣＨ(炭素原子１−６個のアルコキシ)₂、α−ヒドロキシベンジル、または、フェニルであり（ここで、フェニル環は、所望により、ハロゲンおよび炭素原子１− ６個のアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；Ｒ₃は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり；Ｒ₄は、水素、ハロゲン、炭素原子１−６個のアルキル、炭素原子１−６個のアルコキシ、または、トリフルオロメチルであり；Ｒ₅は、水素または炭素原子１−６個のアルキルであり；ｎ＝１−３である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。６．化合物が５−(２−メチルプロピルアミノ)−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ−１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３− オンまたは５−アミノ−８−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３Ｈ,６Ｈ −１,４,５ａ,８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オンである請求項４または５記載の使用。