JP2015523346A - レチノイドアゴニストを用いた好中球減少症の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、それぞれ、米国国立衛生研究所により与えられた許可番号第CA111440号、第CA120512号および第CA120512−02S1号に基づく政府の支援により行われた。政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
本発明は、レチノイドアゴニスト、例えば、タミバロテンを投与することを含む、それを必要とする対象において、好中球減少症を治療、抑制、軽減、および/またはその予防を促進するための方法に関する。
本明細書に引用される全ての文献は、完全に記述されているかのように、参照によりその全体が援用される。特段の断りのない限り、本明細書で使用される技術的、科学的用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有する。Singleton et al.、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed.、J.Wiley & Sons (New York、NY 2001);March、Advanced Organic Chemistry Reactions、Mechanisms and Structure 5th ed.、J.Wiley & Sons(New York、NY 2001);およびSambrook and Russel、Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3rd ed.、Cold Spring Harbor Laboratory Press(Cold Spring Harbor、NY 2001)は、当業者にとって、本願で使用される多くの用語に対する一般的指標となろう。
さまざまな実施形態において、本発明は、タミバロテン(AM80)、CH55、ITYA(IT−YA−01115)またはこれらの組み合わせなどの治療有効量のレチノイドアゴニストと共に、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、全体として安全、非毒性、および好ましい医薬組成物の調製に有用な賦形剤で、獣医学への使用、ならびにヒト医薬品としての使用に許容可能な賦形剤を意味する。このような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には、ガス状であってもよい。
また、本発明は、好中球減少症の治療、好中球減少症の抑制、好中球減少症の軽減または好中球減少症の予防の促進のためのキットを、それを必要とする対象に提供する。キットは、レチノイドアゴニストを含む組成物、ならびに対象の好中球減少症、急性細菌感染症、癌化学療法によって誘発される好中球減少症および/または各種タイプの先天性好中球減少症それを必要とする対象において治療、抑制、および/または重症度の軽減のための組成物の使用説明書を含む。一部の実施形態では、レチノイドアゴニストは、タミバロテン(AM80)、CH55、ITYA(IT−YA−01115)またはこれらの組み合わせの内のいずれか1以上である。一実施形態では、レチノイドアゴニストは、タミバロテン(AM80)である。
細胞および細胞培養
正常なヒト原始臍帯血CD34+細胞をAllCells(Emeryville、CA)から入手した。StemSpan無血清培地(StemCell Technologies、Vancouver、Canada)を使用して、メーカーのプロトコルに従って、CD34+細胞を6日間で約50倍に増殖した29。顆粒球生成を誘導にするために、25ng/mlのG−CSF17、29を補充した骨髄培地を使用してCD34+細胞を6〜12日間培養した。顆粒球生成の間、ヒドロコルチゾンの添加およびエリスロポエチンの排除によりリンパ系および赤血球細胞をブロックした17、29。オールトランスレチノイン酸(RA)は、Sigma(St.Louis、MO)から入手し、レチノイドアゴニストAm80、CH55、およびIT−YA−01115(ITYA)は、公益財団法人 乙卯研究所(東京)から入手した。各レチノイド化合物をエタノールに溶解した。この調査では、実験的に決定した条件(6日間の顆粒球誘導に25ng/mlのG−CSF17、29または2.5nMのAm80を使用(図1))を適用した。
Children's Hospital Los Angeles/University of Southern California Keck School of Medicine(CHLA/USC)の臨床研究委員会により承認されたプロトコルに従い健康なボランティアから末梢静脈血液を採取した。それぞれ20mlの血液をVacutainer Coagulation Tubes(BD Biosciences、San Jose、CA)中に取り出し、室温で等容量のHBSSを使用して希釈した。希釈血液を10mLのFicoll−paque premium(GE Healthcare、Piscataway、NJ)の上に流し込み、400×gで40分遠心分離した。次に、集めたPBN−赤血球層を15mLの3%デキストランT500(Sigma)と混合し、室温で2時間沈降させた。無菌水を使用して低浸透圧溶解により18秒間赤血球を取り除き、その後、PBNリッチ層を遠心分離により集めた。集めたPBNの純度は、ライト・ギムザ染色を用いた形態学的分析により測定して、95%超であった。PBN単離の完了直後の新しく精製されたPBNをアッセイに用いた。
文献17、29に記載されているように標準的血球計数器を用いた細胞計数により細胞増殖を測定した。簡単に説明すると、同数の細胞を3通り播種し、播種の72時間後13日まで細胞を計数した。トリパンブルー色素排除を使用して、培養液中の細胞増殖およびその関連細胞死を同時に測定した。
文献17、29に記載のように、細胞懸濁液をマイクロスライド上に細胞遠沈し、続けて、メタノールにより固定した後、ライト・ギムザ染色(Sigma)により染色した。文献17に記載のように、Zeiss Axioplan顕微鏡を使用して分化の形態学的指標を評価し、Adobe Photoshopで画像のカラーバランス処理を行った。
Electron Microscopy Laboratory、Department of Pathology and Laboratory Medicine、CHLA/USCのメンバーにより好中球および細菌感染の超微細構造調査が行われた。以下に手順の詳細を示す。
文献15に記載のように、ウェスタンブロッティング(WB)を行った。ラクトフェリン抗体(Abcam、Cambridge、UK)、MMP−9(Merck Chemicals、Darmstadt、Germany)、およびLL−37(Biolegend、SanDiego、CA)を分析に使用した。
細胞に大腸菌DH5α(MOI:5;細胞/細菌比率:1/5)を加えた場合と加えない場合について、無血清DMEM培地中、37℃で30分間インキュベートした。3,000−rpm、7分間の遠心分離により両方の細胞ペレットおよび上清を集めた。細胞ペレットを100μg/mlのゲンタマイシンに懸濁し、37℃で1時間インキュベートし、続けて、細胞の収集、および細胞タンパク質の抽出を行った。上清を0.22−μmフィルター(Pall corporation、Ann Arbor、MI)で濾過し、3,000ダルトンを超える質量のタンパク質を集めるように設計されたAmicon Ultra−4遠心濾過機(Millipore、Billerica、MA)を使用して上清中のタンパク質を濃縮した。Bio−Rad DC Protein Assay(Hercules、CA)を使用してタンパク質の量を測定した29。大腸菌刺激のある場合とない場合の顆粒タンパク質の量の変化の分析をWBによる分析と並行して行った。
それぞれ、5×105〜2×106の新しく精製されたPBN、ならびにエクスビボ誘導されたGINおよびAINを1.5−mlのチューブ中の500μlの培地(10%FBS含有DMEM)に懸濁した。対数期大腸菌(E.coli)DH5α(共同研究者から提供を受けた)または黄色ブドウ球菌(S.aureus;ATCC)と共に、MOI:5または10で、37℃の温度下、15、30、および/または60分間細胞をインキュベートした。他方、細胞が無い場合は、細菌を使用して増殖を測定した。それぞれの時点で、細胞のある場合とない場合の試料を1000−rpmで遠心分離した。上清から細胞の存在下の細胞外細菌を集め、異なる稀釈度(20μL毎の)で血液寒天培地に播種して数え上げた。細菌感染試料から集めた細胞ペレットを100μg/mlのゲンタマイシン(Sigma)と共に37℃で1時間さらにインキュベートして細胞外細菌を死滅させた。その後、細胞を2回洗浄し、100μLの0.5%トリトンX−100に溶解した。細胞ライセートから回収した生存細胞内細菌の異なる希釈度の一定量(それぞれ、20μL)を血液寒天培地に播種した。文献5、30に記載のようにして、各時点で、細胞外および生存細胞内細菌の数をCFU数により測定した。他方、食菌された菌および死菌の数は、好中球不含条件の当該細菌対照の数に対する細胞外および生存細胞内細菌の数に基づいて求めた5、30。
0.5%のBSAおよび2mMのEDTAを含むPBS中懸濁細胞を磁気ミクロビーズ(Miltenyi Biotec、Bergish Gladbach、Germany)に結合させた抗CD15抗体と混合し、4℃で30分間インキュベートした。その後、磁気選別機(Miltenyi Biotec、Bergish Gladbach、Germany)を使い、メーカーのプロトコルに従ってCD15+亜集団を精製した。
必要に応じ、平均、標準偏差、および分布範囲を含む記述統計を算出し、スチューデント独立両側t検定で解析した。0.05以下のP値を統計的に有意であると見なした。
細胞を大腸菌または黄色ブドウ球菌と共に15分間、および/または60分間インキュベートし、続けて、1,000−rpm、5分間の遠心分離で細胞を集めた。細胞ペレットを100μg/mLのゲンタマイシンに懸濁し、37℃で1時間インキュベートした。3回洗浄後、細胞をCytofix/Cytoperm溶液(BD Biosciences)を使用して4℃で20分間透過処理した。細胞を再度洗浄し、細胞内生存および死細菌の標識のために、LIVE/DEAD BacLight Viability Kit(Life Technologies、Grand Island、NY)を使用してメーカーのプロトコルに従ってPBS中に再懸濁した。細胞をマイクロスライド上に遠心沈降させ、クリプトン/アルゴンレーザーの488および564nmの波長を使用して共焦点顕微鏡下で検査した。無傷膜を有する蛍光染料SYTO9染色生細菌は、緑色に見え、一方、傷害膜を有する死細菌は、蛍光染料ヨウ化プロピジウム(PI)で赤色に染色された。
GIN、AIN、およびPBNを大腸菌または黄色ブドウ球菌と共にMOI:10で、37℃において、15分間および60分間インキュベートした。細胞を2%パラホルムアルデヒドを使用して室温で20分間固定し、その後、5%正常ヤギ血清を含むPBSで30分間ブロッキングした。感染後に細胞表面に保持されている細菌のOmpA抗原を遮断するために、最初に、細胞を抗OmpA抗体で1時間、室温でインキュベートし、続けて、HRP標識抗ウサギIgG抗体と共に室温で30分間インキュベートして、外部一次抗体部位を遮断した。徹底的に洗浄後、細胞を透過処理溶液(BD Biosciences)を使用して20分間透過処理した後、細胞内細菌標識用抗OmpA抗体と共に室温で1時間インキュベートした。FITC標識ヤギ抗ウサギIgG抗体と共に30分間の細胞のインキュベーション後、細胞をマイクロスライド上に遠心沈着させ、vectashield退色防止溶液(Vector laboratories、Burlingame、CA)を使用してマウントした。FITC−染色細菌を共焦点顕微鏡で画像化した。
抗ヒトCD66−PE(CD66a、CD66c、CD66d、およびCD66eサブユニットを識別する)、CD11b−APC、CD18−FITC、およびCD66b−PE抗体、ならびに、それらの対応するアイソタイプをBD Biosciencesから入手した。抗ヒトCD66a−PEおよびその対応するアイソタイプをR&D systems(Minneapolis、MN)から入手した。データを取得し、FlowJoソフトウェア(バージョン7.6.5;Treestar、Ashland、OR)で解析した。
Am80は、G−CSFより効果的に好中球分化を促進する
Am80、CH55、およびITYAは、ヘテロ原子をRA様構造に導入することにより合成されたレチノイドアゴニストの群である(図5)。これら全てのアゴニストが強力なレチノイド様活性を有することから、本発明者らが確立した方法17、29を使用して、CD34+細胞からの顆粒球生成の誘導の観点からこれらの化合物の効率をG−CSFおよびRAと比較した。本発明者らは、G−CSFが、より大きい単球の誘導が伴うCD34+細胞から顆粒球への形態学的分化の誘導においてRAよりも効果的ではなかったことを示した(図6A)。しかし、G−CSFは、RAに比べて、より大きな細胞増殖およびより低い比率の細胞死を誘導した(図6B)。他のレチノイドアゴニストの中で、60%を超える単球を産生したITYA(5nM)とは対照的に、Am80(10nM)およびCH55(5nM)は、13日目までに75%を超える顆粒球分化を進めた(図6C)。Am80およびCH55の両方ともRA(図6B)と同様に細胞増殖を抑制したが(図6D)、Am80処理に関連する細胞死比率は、CH55またはRAで認められたものより低かった(図6B、6D)。同時に、これらのデータは、G−CSFの場合、顆粒球分化の誘導因子としての有効性がRA、CH55、およびAm80よりも有意に低く、一方、ITYAは、主に、単球分化を誘導にすることを示す。Am80、RA、およびCH55は、類似の有効性で顆粒球分化を推進するが、Am80は、より低い比率の細胞死を誘導にする。
好中球分化の間、異なる病原体に対する最前線の防衛のために、顆粒タンパク質の異種集団が順次産生され、細胞中に貯蔵される32、33。本発明者らは、Am80強化好中球成熟が顆粒産生の増加と関連しているかどうかを調査した。G−CSFおよびAm80によりCD34+細胞から6日間誘導された好中球を、透過電子顕微鏡により解析した。超微細構造画像は、分葉核好中球レベルでは、GINは、僅かの一次および二次様顆粒と共に、より低密度の無定形物質を含むことが多い種々の数の小胞を有していることを示した。対照的に、AIN中に認められた小胞は、密な物質または無定形かつ密な物質で満たされていることが多かった。GINに比べて、AINは、PBN中に認められるような、増加した数の一次および二次様顆粒を含んでいた。従って、データは、小胞形成および顆粒産生に関し、GINとAINとの間で、顕著な違いを示している。
上記調査は、顆粒球の形態学的分化および顆粒産生/分泌の両方の促進に関し、Am80がG−CSFより効果的であることを示す(図1、2)。本発明者らは、Am80により誘導されたこのより高い好中球分化の程度が細菌感染に対するより強力な好中球免疫に繋がるのかどうかを明確化した。Am80が、G−CSFよりも多くの帯状核型および分葉核型好中球を誘導にする(図1)ことから、GINおよびAINから選別された帯状核および分葉核好中球が類似の殺菌活性を有するかどうかを試験した。好中球は、CD15+細胞36であるから、GINおよびAINを磁気ミクロビーズ結合抗CD15抗体を使用して精製した。精製後、未選別GIN中の帯状核/分葉核好中球比率は、選別AINでの知見と同様に、選別GIN中では21%から63%に増加した(図3B)。さらに、選別GIN中の残留単球の比率は、約1%にすぎなかった(図3A)。次に、新しく単離/精製された95%超の分葉核好中球から構成されるPBNと一緒に、これらの未選別および選別GINおよびAINの対数期大腸菌を死滅させる能力を試験した(図3B)。注目すべことに、未選別GINに比べて、ほんの僅かの生菌のみが、PBNおよび未選別AINの細胞内の区画から回収されたことがCFU数から示された(図3C)。未選別GINの場合と同様に、選別GINもまた、細菌を死滅させる能力が選別AINよりも有意に低い(図3D)。AINの増強された細菌排除能は、特異的に大腸菌外膜を識別する抗OmpA抗体を使用して大腸菌のインサイチュー標識により確認された。これらの結果は、Am80により誘導された顆粒球生成により生ずる好中球分化のレベルが細菌感染に有効な好中球免疫形成には不可欠であることを示す。この観察は、分葉核好中球形態を有するGINは、いまだ、低レベルの顆粒様分子状態を示し、より大きな数のより低い密度の無定形小胞を含むというデータにより裏付けられている。
Am80は、G−CSFに比べて競合的な好中球回復を誘導にする
実験用に、30匹のC57BL6/Jマウスを無作為に6群に分けた。異なる用量のAm80およびG−CSFを用いた好中球回復の分析用実験計画を図7Aに示す。0日目に、200mg/kgのシクロホスファミド(CPA)の単回腹腔内注射投与を行って好中球減少症を誘導した。CPA注射の4時間後から続けて3日間、Am80またはG−CSFまたはビヒクルを投与した。CPA注射の48〜60時間後、マウス好中球減少症が誘導された。3日目に実験を行った。3日目に安楽死対照マウスから末梢血(PB)を集め、Ficoll−paque(1.084)を使用してPB好中球を精製した。顆粒球の形態学分析(図7B)により分かるように、好中球の大部分をFicoll−paqueの下位層で特定した。3日目の異なる用量のAm80またはG−CSFで処理された好中球減少症マウス由来の白血球(WBC)および好中球回復の分析を図7Cに示す。5mg/kgのAm80は、Ficoll−paqueの下位層中に、250μgのG−CSFに比べて競合的な好中球回復を示した。
好中球減少症マウスでAm80により動員された好中球は、G−CSFの場合より大きな殺菌力を示す
本発明者らは、CPA注射後3日目に、対照マウスに比べて、全実験マウスでWBCおよび好中球の両方の極度の減少が生じたことに気付いた(図8A)。その後5日目に、急いで2日続けてG−CSFまたはAm80またはビヒクルの注射を行い、Am80に比べて、G−CSFにより極めて加速度的な好中球回復が誘導される一方、ビヒクル群の好中球数も同様に、ほぼ対照値に戻った(図8A〜B)。GIN試料で示されるように、これらの好中球を異なる群のマウスのPB(全体中の20マウス)から精製し、黄色ブドウ球菌感染に対するインビトロ殺菌活性の解析用に使用した。本発明者らは、ビヒクルで処理されたC−MPBNから単離された好中球よりも、MPBN、AIN、またはGINによって細胞外細菌が大きく除去され、また、AINは、細菌除去に関しGINおよびC−MPBNの両方よりより極めて効果的であることを見出した(図8C)。MPBNと同様に、AINは、GINまたはC−MPBNより有意に多くの細菌を食菌し、死滅させた。加速度的好中球回復は、7日目に終わったので(図8D)、本発明者らは、9日目に異なるマウスのPB由来の好中球を精製して(図8E)加速度的好中球回復の停止後のそれらの殺菌活性を比較した。結果は、MPBNおよびAINの両方がまだC−MPBNより有意に高い殺菌力を示し、一方、GINとC−MPBNとの間で食作用または殺菌における差が認められないことを示した(図8F)。これらの知見は、好中球回復の初期段階で、G−CSFがAm80より顕著に多くの好中球を誘導できる場合であっても、MPBNと同様に、好中球減少症マウス中でAm80に動員された好中球は、黄色ブドウ球菌感染に対し、G−CSFより有意に高い有効性を示すことを実証する。さらに、C−MPBN数は、好中球回復の後期に対照値より有意に高いレベルに達するが、C−MPBNの殺菌活性は、MPBNまたはAINより有意に低いままである。
Claims (12)
- (i)レチノイドアゴニストを含む組成物を提供することと、
(ii)治療有効量の前記組成物を、好中球減少症の治療、好中球減少症の抑制、好中球減少症の重症度の軽減、または好中球減少症の予防の促進を必要とする哺乳類対象に投与することと
を含む方法。 - それを必要とする対象において、癌化学療法によって誘発される好中球減少症を治療するための方法であって、
(i)レチノイドアゴニストを含む組成物を提供することと、
(ii)癌化学療法によって誘発される好中球減少症を治療するために治療有効量の前記組成物を前記対象に投与して、それにより、前記対象の癌化学療法によって誘発される好中球減少症を治療することと
を含む方法。 - 化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記化学療法剤と前記レチノイドアゴニストを含む組成物とが、同時にまたは逐次的に投与される、請求項3に記載の方法。
- それを必要とする対象において、急性細菌感染症を治療するための方法であって、
(i)レチノイドアゴニストを含む組成物を提供することと、
(ii)抗細菌治療薬を含む組成物を提供することと、
(iii)前記対象の前記急性細菌感染症を治療するために、治療有効量のそれぞれの前記組成物を前記対象に投与し、それにより、前記対象の急性細菌感染症を治療することと
を含む方法。 - 前記レチノイドアゴニストを含む前記組成物と、前記抗細菌治療薬を含む前記組成物とが、同時にまたは逐次的に投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記レチノイドアゴニストが、経静脈、筋肉内、腹膜内、経口または吸入経由で投与される、請求項1、2または5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有効量の前記レチノイドアゴニストが、約0.1〜0.5mg/kg/日、0.5〜5mg/kg/日、5〜10mg/kg/日、10〜20mg/kg/日、20〜50mg/kg/日、50〜100mg/kg/日、100〜200mg/kg/日、200〜300mg/kg/日、300〜400mg/kg/日、400〜500mg/kg/日、500〜600mg/kg/日、600〜700mg/kg/日、700〜800mg/kg/日、800〜900mg/kg/日、または900〜1000mg/kg/日である、請求項1、2または5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト、非ヒト霊長類、サル、類人猿、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、マウスおよびラットからなる群より選択される、請求項1、2または5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記レチノイドアゴニストが、タミバロテン(AM80)、CH55、ITYA(IT−YA−01115)またはこれらの組み合わせの内のいずれか1つまたは複数である、請求項1、2または5のいずれか1項に記載の方法。
- (i)一定量のレチノイドアゴニストを含む組成物と、
(ii)好中球減少症の治療、好中球減少症の抑制、好中球減少症の重症度の軽減、好中球減少症の予防の促進、癌化学療法によって誘発される好中球減少症の治療、または急性細菌感染症の治療を必要とする哺乳類対象に、治療有効量の前記組成物を投与するための使用説明書と
を含むキット。 - レチノイドアゴニストを特定するための方法であって、
(i)CD34+細胞を目的の分子と接触させることと、
(ii)CD34+細胞および前記目的の分子を抗原とさらに接触させて免疫応答を刺激することと、
(iii)(ii)における前記接触がラクトフェリン、LL−37またはこれらの組み合わせの分泌の増加を引き起こすか否かを評価することと
を含み、分泌の増加は、前記目的の分子がレチノイドアゴニストであることを示す、
方法。
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