RU2194050C2 - Пиразол[3,4-d]пиримидины, обладающие противосудорожным и антиаллергическим/противоастматическим действием, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция - Google Patents
Пиразол[3,4-d]пиримидины, обладающие противосудорожным и антиаллергическим/противоастматическим действием, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2194050C2 RU2194050C2 RU2000104282/04A RU2000104282A RU2194050C2 RU 2194050 C2 RU2194050 C2 RU 2194050C2 RU 2000104282/04 A RU2000104282/04 A RU 2000104282/04A RU 2000104282 A RU2000104282 A RU 2000104282A RU 2194050 C2 RU2194050 C2 RU 2194050C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrazole
- pyrimidin
- compound
- formula
- alkoxy
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым пиразол[3,4-d]пиримидинам, обладающим противосудорожным и антиаллергическим/противоастматическим действием, способам их получения (вариантам) и фармацевтической композиции на их основе. Пиразол[3,4-d]пиримидины соответствуют общей формуле 1 или ее таутомеру, где Х - кислород, сера, У - галоид, С1-4-алкил, С1-4-алкоксигруппа или трифторметил, m= 1 или 2. Способы получения соединений общей формулы 1 заключаются в циклизации соединения формулы 2 с формамидом или во взаимодействии соединения формулы 1, где Х - кислород, с пятисернистым фосфором или 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфоэтан-2,4-дисульфидом. Фармацевтическая композиция содержит одно или несколько соединений формулы 1 и одно или несколько физиологически переносимых вспомогательных веществ и/или носителей. 4 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-онам и пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-тионам и их таутомерам, имеющим в положении 2 бензильный заместитель, к способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения как различных форм эпилепсии, так и аллергических заболеваний, например, бронхиальной астмы, аллергического риноконъюнктивита или атопического дерматита.
Рецептор аденозина имеет значение как мишень для воздействия на расстройства различных систем организма (например, центральной нервной системы, дыхательных путей и др.). Пиразол[3,4-d]пиримидины представляют интерес с фармакологической точки зрения, как соединения, структурно аналогичные аденину.
2-Бензилзамещенные пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-тионы и их таутомеры неизвестны.
Пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-оны и их таутомеры, содержащие в положении 2 замещенный бензильный заместитель, также неизвестны.
До настоящего времени описан лишь 2-бензилпиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он [Р. Бем (R. Böhm, Pharmacie 1986, 41, 430); Айзенэхер, Пех и Бем (Th. Eisenächer, R. Pech, R. Böhm, Pharmazie 1991, 46, 747)]. Это соединение было получено путем циклизации этилового эфира 3-амино-1-бензилпиразол-4-карбоновой кислоты с применением формамида. 2-бензилзамещенные эфиры 3-аминопиразол-4-карбоновой кислоты можно получить путем бензилирования эфиров 3-аминопиразол-4-карбоновой кислоты [Сенда, Хирота, Янг (S. Senda, К. Hirota, G.-N. Yang, Chem. Pharm. Bull. 1972, 20(2), 391)].
Упоминания либо предположения о конкретном фармакологическом действии 2-бензилпиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-она неизвестны.
К недостаткам известных противосудорожных лекарственных средств относятся, с одной стороны, нежелательные побочные эффекты, например, нейротоксичность и идиосинкразии; с другой стороны, эти средства неэффективны при определенных формах эпилепсии.
Различные формы аллергических/астматических заболеваний, например, бронхиальная астма, также недостаточно поддаются лечению известными лекарственными средствами.
Таким образом, в основу настоящего изобретения положена задача создания соединений с благоприятными фармакологическими свойствами, пригодных в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения эпилепсии и различных аллергических/астматических заболеваний.
В соответствии с настоящим изобретением, такими новыми соединениями являются 2-ар(алкил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-оны и 2-ар(алкил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тионы общей формулы 1
или их таутомеры, в которых где Х - кислород или сера,
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил.
или их таутомеры, в которых где Х - кислород или сера,
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил.
Примерами соединений общей формулы 1 являются:
(1) 2-(2-фторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(2) 2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(3) 2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(4) 2-(2-иодбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(5) 2-(2-трифторметилбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(6) 2-(2-метилбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(7) 2-(3-трифторметилбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(8) 2-(2,6-дифторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(9) 2-(2-хлор-6-фторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(10) 2-(2,6-дихлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(11) 2-(2,4-дихлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(12) 2-(4-метоксибензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(15) 2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион;
(16) 2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион;
(17) 2-(2-иодбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион;
(18) 2-(2-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-тиoн;
(19) 2-(2,6-дифторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион.
(1) 2-(2-фторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(2) 2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(3) 2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(4) 2-(2-иодбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(5) 2-(2-трифторметилбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(6) 2-(2-метилбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(7) 2-(3-трифторметилбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(8) 2-(2,6-дифторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(9) 2-(2-хлор-6-фторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(10) 2-(2,6-дихлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(11) 2-(2,4-дихлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(12) 2-(4-метоксибензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он;
(15) 2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион;
(16) 2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион;
(17) 2-(2-иодбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион;
(18) 2-(2-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-4(5H)-тиoн;
(19) 2-(2,6-дифторбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион.
Способ получения соединений общей формулы 1 и их таутомеров, в которых Х представляет собой кислород, основан на циклизации соединений общей формулы 2 с формамидом
где Z - гидроксил, алкоксигруппа или аминогруппа;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил.
где Z - гидроксил, алкоксигруппа или аминогруппа;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил.
Способ получения соединений формулы 1 и их таутомеров, в которых Х представляет собой серу, основан на замещении в соединениях формулы 1 и их таутомерах группы X, представляющей собой кислород, серой с помощью пятисернистого фосфора или 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфида.
Способ получения соединений формулы 2 основан на использовании в качестве исходных продуктов производных 3-аминопиразол-4-карбоновой кислоты. Путем алкилирования этих продуктов соответственно замещенным галоидбензилом в условиях фазового переноса получают соединения формулы 2.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны для приготовления фармацевтических композиций и лекарственных средств.
Соответственно, настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожной и противоаллергической/противоастматической активностью, содержащая активное вещество, представленное одним или несколькими из упомянутых выше соединений, в сочетании с одним или несколькими физиологически переносимыми вспомогательными веществами и/или носителями и, при необходимости, с разбавителем.
Лекарственные средства могут быть введены, например, парентеральным путем (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно), местным способом (через нос, путем ингаляции) или перорально.
Лекарственные формы можно приготовлять общеизвестными в фармацевтической практике способами.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают сильным противосудорожным и, соответственно, антиаллергическим/противоастматическим действием.
1. Противосудорожная эффективность
Соединения в соответствии с настоящим изобретением испытывали на противосудорожную эффективность in vivo на мышах (при внутрибрюшинном введении) или на крысах (при пероральном введении) в соответствии с международным стандартом (см. Pharmac. Weekblad, Sc. Ed. 14, 132 (1992) и Antiepileptic Drugs, 3rd Ed., Raven Press, New York, 1989). Результаты представлены в таблице 1. Для перорального введения получены аналогичные результаты.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением испытывали на противосудорожную эффективность in vivo на мышах (при внутрибрюшинном введении) или на крысах (при пероральном введении) в соответствии с международным стандартом (см. Pharmac. Weekblad, Sc. Ed. 14, 132 (1992) и Antiepileptic Drugs, 3rd Ed., Raven Press, New York, 1989). Результаты представлены в таблице 1. Для перорального введения получены аналогичные результаты.
Например, для соединения 2 (2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-он) у крыс в пробе на максимальный электрошок эффективная доза (ED50) составила 32 мг/кг (перорально), а нейротоксичная доза (NT50) превысила 250 мг/кг. Соединение 15 (2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тион) также обладает сильным противосудорожным действием при более широком терапевтическом диапазоне (у крыс при пероральном введении ED50=12 мг/кг, NT50>460 мг/кг).
2. Антиаллергическая/противоастматическая эффективность
Противоастматическое действие соединений в соответствии с настоящим изобретением испытывали in vivo на самцах морских свинок после перорального введения, при этом определяли торможение миграции эозинофильных гранулоцитов в легких.
Противоастматическое действие соединений в соответствии с настоящим изобретением испытывали in vivo на самцах морских свинок после перорального введения, при этом определяли торможение миграции эозинофильных гранулоцитов в легких.
Морские свинки-самцы линии Dunkin Hartley Shoe с массой тела 200-250 г были сенсибилизированы подкожными инъекциями яичного альбумина (10 мкг+1 мг гидроксида алюминия) и повторно сенсибилизированы через две недели. Спустя неделю после повторной сенсибилизации яичным альбумином животных подвергали провокационной пробе с помощью аэрозоля 0,5%-ного раствора яичного альбумина в течение 20-30 секунд. Спустя 24 часа животным под уретановым наркозом производили бронхоальвеолярное промывание (БАП) двумя порциями раствора поваренной соли по 5 мл каждая. Промывную жидкость собирали и центрифугировали при 400g в течение 10 мин. Осадок суспендировали в 1 мл раствора поваренной соли. Подсчет эозинофильных гранулоцитов производили микроскопическим методом в камере Нойбауэра. Для окрашивания использовали набор для испытания на эозинофилы типа Becton Dickinson (5877). В этом наборе для селективного окрашивания эозинофилов применяется флоксин В. Подсчет эозинофилов производили в промывной жидкости после БАП каждого животного и рассчитывали количество эозинофилов в миллионах для каждого животного. Испытуемые вещества вводили перорально за 2 часа до провоцирования аллергеном.
Процент торможения эозинофилов у животных, обработанных испытуемым веществом, рассчитывали по следующей формуле:
% торможения=(А-С)-(В-С)/(А-С)•100,
где А - количество эозинофилов у животных из провоцированной группы, не обработанных испытуемым веществом;
В - количество эозинофилов у животных из провоцированной группы, обработанных испытуемым веществом;
С - количество эозинофилов у животных из непровоцированной группы.
% торможения=(А-С)-(В-С)/(А-С)•100,
где А - количество эозинофилов у животных из провоцированной группы, не обработанных испытуемым веществом;
В - количество эозинофилов у животных из провоцированной группы, обработанных испытуемым веществом;
С - количество эозинофилов у животных из непровоцированной группы.
Например, соединение 3 в дозе 100 мг/кг тормозит характерную для бронхиальной астмы миграцию эозинофильных гранулоцитов в легких на 74%.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны для лечения, например, бронхиальной астмы, риноконъюнктивита и атопического дерматита.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением специфично связывают подтип А3 рецепторов аденозина.
Антагонисты рецепторов А3 аденозина могут путем блокирования этих рецепторов препятствовать выделению медиаторов. Недавно было показано, что антагонисты рецепторов А3 аденозина препятствуют также понижению концентрации внутриклеточного сАМР также в эозинофильных гранулоцитах и тем самым подавлять высвобождение цитокинов и других медиаторов из этих клеток (Jacobson et al., 1995). Таким образом можно, с одной стороны, смягчить неприятные острые симптомы, сильно влияющие на качество жизни, а с другой стороны - подавить лежащие в основе заболевания воспалительные процессы.
Значения Кi, представленные в таблице 2, свидетельствуют, что соединения в соответствии с настоящим изобретением связываются с рецепторами, при этом данные о селективности (столбцы 3 и 4) указывают, что связывание происходит селективно. Возможно, что этот новый механизм связывания способствует биологической эффективности.
Нижеследующие примеры служат для дополнительной иллюстрации сущности изобретения и не ограничивают объем защиты.
Общий способ получения соединений формулы 1 и их таутомеров, где Х - кислород, согласно таблице 3 (примеры 1-13)
К 40 мл формамида прибавляют 30 ммоль соединения формулы 2 и нагревают при температуре в пределах от 100oС до 200oС в течение 8-16 часов. После охлаждения выпавший в осадок сырой продукт отфильтровывают с отсасыванием и перекристаллизовывают из соответствующего растворителя, например, из этанола или диметилформамида.
К 40 мл формамида прибавляют 30 ммоль соединения формулы 2 и нагревают при температуре в пределах от 100oС до 200oС в течение 8-16 часов. После охлаждения выпавший в осадок сырой продукт отфильтровывают с отсасыванием и перекристаллизовывают из соответствующего растворителя, например, из этанола или диметилформамида.
Общий способ получения соединений формулы 1 и их таутомеров, где Х - сера, согласно таблице 4 (примеры 14-20)
Методика А
К 100 мл пиридина прибавляют 20 ммоль соединения формулы 1, в котором Х - кислород, и 80 ммоль пятисернистого фосфора и нагревают при температуре в пределах от 80oС до 115oС в течение 4-8 часов. После охлаждения выпавший в осадок сырой продукт очищают путем перекристаллизации из соответствующего растворителя, например, из этанола.
Методика А
К 100 мл пиридина прибавляют 20 ммоль соединения формулы 1, в котором Х - кислород, и 80 ммоль пятисернистого фосфора и нагревают при температуре в пределах от 80oС до 115oС в течение 4-8 часов. После охлаждения выпавший в осадок сырой продукт очищают путем перекристаллизации из соответствующего растворителя, например, из этанола.
Методика В
К 100 мл ксилола прибавляют 10 ммоль соединения формулы 1, в котором Х - кислород, и 20 ммоль 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфида и нагревают в течение 8-24 часов. После охлаждения выпавший в осадок сырой продукт отделяют фильтрованием и очищают, как указано в методике А.
К 100 мл ксилола прибавляют 10 ммоль соединения формулы 1, в котором Х - кислород, и 20 ммоль 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфида и нагревают в течение 8-24 часов. После охлаждения выпавший в осадок сырой продукт отделяют фильтрованием и очищают, как указано в методике А.
Примеры фармацевтических композиций
Ниже в качестве примера приведен состав четырех композиций, соответствующих настоящему изобретению, где активным началом является предложенное настоящим изобретением соединение.
Ниже в качестве примера приведен состав четырех композиций, соответствующих настоящему изобретению, где активным началом является предложенное настоящим изобретением соединение.
Пример 1, мг:
Активное начало - 200-250
Моногидрат лактозы - 300-375
Микрокристаллическая целлюлоза - 50
Гидроксипропилцеллюлоза - 50
Стеарат магния - 10-20
Композиция 2, мг:
Активное начало - 200-250
Набухающий кукурузный крахмал - 300-400
Натриевая соль поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы - 50
Стеаринпальмитиновая кислота - 10-20
Высокодисперсный диоксид кремния - 10-20
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10-20
Macrogol® - 10-20
Композиция 3, мг:
Активное начало - 200-250
Лактоза - 300-400
Тальк - 50
Микрокристаллическая целлюлоза - 10-20
Кукурузный крахмал - 10-20
Eudragit® - 10-20
Macrogol® - 10-20
Композиция 4, мг:
Активное начало - 200-250
Натриевая соль карбоксиметилированного крахмала - 300-400
Порошковая целлюлоза - 10-20
Микрокристаллическая целлюлоза - 10-20
Сополимер поливинилпирролидона (Copolyvidon) - 10-20
Macrogol® - 10-20
Моногидрат лактозы - 10-20
Стеарат магния - 10-20
Поли(О-2-гидроксипропил, О-метил)целлюлоза - 10-201
Активное начало - 200-250
Моногидрат лактозы - 300-375
Микрокристаллическая целлюлоза - 50
Гидроксипропилцеллюлоза - 50
Стеарат магния - 10-20
Композиция 2, мг:
Активное начало - 200-250
Набухающий кукурузный крахмал - 300-400
Натриевая соль поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы - 50
Стеаринпальмитиновая кислота - 10-20
Высокодисперсный диоксид кремния - 10-20
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10-20
Macrogol® - 10-20
Композиция 3, мг:
Активное начало - 200-250
Лактоза - 300-400
Тальк - 50
Микрокристаллическая целлюлоза - 10-20
Кукурузный крахмал - 10-20
Eudragit® - 10-20
Macrogol® - 10-20
Композиция 4, мг:
Активное начало - 200-250
Натриевая соль карбоксиметилированного крахмала - 300-400
Порошковая целлюлоза - 10-20
Микрокристаллическая целлюлоза - 10-20
Сополимер поливинилпирролидона (Copolyvidon) - 10-20
Macrogol® - 10-20
Моногидрат лактозы - 10-20
Стеарат магния - 10-20
Поли(О-2-гидроксипропил, О-метил)целлюлоза - 10-201
Claims (8)
1. Соединение общей формулы 1
или его таутомер,
где Х - кислород или сера;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2.
или его таутомер,
где Х - кислород или сера;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой
2-(2-фторбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-иодбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2-метилбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(3-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2,6-дифтopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2-хлор-6-фторбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2,6-диxлopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2,4-диxлopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(4-мeтoкcибeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2-xлopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-тиoн;
2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-тион;
2-(2-иoдбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-тиoн;
2-(2-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-тиoн;
2-(2,6-дифтopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-тиoн.
2-(2-фторбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-хлорбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-иодбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2-метилбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(3-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2,6-дифтopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2-хлор-6-фторбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-он;
2-(2,6-диxлopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2,4-диxлopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(4-мeтoкcибeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-oн;
2-(2-xлopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-тиoн;
2-(2-бромбензил)-пиразол[3,4-d] пиримидин-4(5Н)-тион;
2-(2-иoдбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-тиoн;
2-(2-тpифтopмeтилбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-тиoн;
2-(2,6-дифтopбeнзил)-пиpaзoл[3,4-d] пиpимидин-4(5H)-тиoн.
3. Соединение по п. 1 или 2 для приготовления лекарственных средств для лечения эпилепсии.
4. Соединение по п. 1 или п. 2 для приготовления лекарственных средств для лечения, в частности, аллергических/астматических заболеваний.
5. Способ получения соединения общей формулы 1
или его таутомера,
где Х - кислород;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
отличающийся тем, что соединение формулы 2
где Z - гидроксил, алкоксигруппа или аминогруппа;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
подвергают циклизации с формамидом.
или его таутомера,
где Х - кислород;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
отличающийся тем, что соединение формулы 2
где Z - гидроксил, алкоксигруппа или аминогруппа;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
подвергают циклизации с формамидом.
6. Способ получения соединения общей формулы 1
или его таутомера,
где Х - сера;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
отличающийся тем, что соединение общей формулы 1
или его таутомер,
где Х - кислород;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
вводят в реакцию с пятисернистым фосфором или 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфидом.
или его таутомера,
где Х - сера;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
отличающийся тем, что соединение общей формулы 1
или его таутомер,
где Х - кислород;
Y - галоид, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или трифторметил;
m = 1 или 2,
вводят в реакцию с пятисернистым фосфором или 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфидом.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожной и противоаллергической/противоастматической активностью, содержащая активное вещество в сочетании с одним или несколькими физиологически переносимыми вспомогательными веществами и/или носителями и при необходимости с разбавителем, отличающаяся тем, что активным веществом является один или несколько пиразол[3,4-d] пиримидинов по п. 1.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что активным веществом является один или несколько пиразол[3,4-d] пиримидинов по п. 2.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19827679A DE19827679A1 (de) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Adenosinrezeptoraffine, antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19827679.6 | 1998-06-22 | ||
| CZ2000594A CZ288195B6 (en) | 1998-06-22 | 1999-06-04 | Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use |
| CA002297706A CA2297706A1 (en) | 1998-06-22 | 2000-02-02 | Anticonvulsive and antiallergic/anti-asthmatic pyrazolo-(3,4-d)pyrimidines having affinity for the adenosine receptor, and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000104282A RU2000104282A (ru) | 2002-03-27 |
| RU2194050C2 true RU2194050C2 (ru) | 2002-12-10 |
Family
ID=27171156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000104282/04A RU2194050C2 (ru) | 1998-06-22 | 1999-06-04 | Пиразол[3,4-d]пиримидины, обладающие противосудорожным и антиаллергическим/противоастматическим действием, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6054460A (ru) |
| EP (1) | EP1005471B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002518499A (ru) |
| CN (1) | CN1126753C (ru) |
| AT (1) | ATE223412T1 (ru) |
| AU (1) | AU748090B2 (ru) |
| BG (1) | BG104150A (ru) |
| BR (1) | BR9906552A (ru) |
| CA (2) | CA2301107A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ288195B6 (ru) |
| DE (2) | DE19827679A1 (ru) |
| DK (1) | DK1005471T3 (ru) |
| EA (1) | EA002768B1 (ru) |
| ES (1) | ES2182541T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0003783A3 (ru) |
| IL (1) | IL134439A0 (ru) |
| NO (1) | NO314760B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ502880A (ru) |
| PL (1) | PL338897A1 (ru) |
| PT (1) | PT1005471E (ru) |
| RU (1) | RU2194050C2 (ru) |
| SK (1) | SK283506B6 (ru) |
| TR (1) | TR200000473T1 (ru) |
| TW (1) | TW449476B (ru) |
| WO (1) | WO1999067243A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200000742B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10042092A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Dresden Arzneimittel | Antikonvulsiv wirkende 2,5-Dihydro-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und Verfahren zu deren Darstellung |
| WO2012125400A1 (en) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Acorn Biomedical, Inc. | Compositions and methods using adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of inflammatory eye diseases |
| CN106749271B (zh) * | 2016-12-07 | 2019-04-05 | 青岛科技大学 | 一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988000192A1 (en) * | 1986-06-26 | 1988-01-14 | Warner-Lambert Company | 5-SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES |
| DE19649460A1 (de) * | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
-
1998
- 1998-06-22 DE DE19827679A patent/DE19827679A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-06-04 CN CN99801435A patent/CN1126753C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 AT AT99929137T patent/ATE223412T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 TR TR2000/00473T patent/TR200000473T1/xx unknown
- 1999-06-04 NZ NZ502880A patent/NZ502880A/en unknown
- 1999-06-04 BR BR9906552-5A patent/BR9906552A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 HU HU0003783A patent/HUP0003783A3/hu unknown
- 1999-06-04 CZ CZ2000594A patent/CZ288195B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 PT PT99929137T patent/PT1005471E/pt unknown
- 1999-06-04 DE DE59902538T patent/DE59902538D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 ES ES99929137T patent/ES2182541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 JP JP2000555896A patent/JP2002518499A/ja active Pending
- 1999-06-04 EA EA200000249A patent/EA002768B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 IL IL13443999A patent/IL134439A0/xx unknown
- 1999-06-04 EP EP99929137A patent/EP1005471B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 SK SK225-2000A patent/SK283506B6/sk unknown
- 1999-06-04 AU AU46054/99A patent/AU748090B2/en not_active Ceased
- 1999-06-04 WO PCT/EP1999/003863 patent/WO1999067243A1/de active IP Right Grant
- 1999-06-04 RU RU2000104282/04A patent/RU2194050C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 DK DK99929137T patent/DK1005471T3/da active
- 1999-06-04 CA CA002301107A patent/CA2301107A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-04 PL PL99338897A patent/PL338897A1/xx unknown
- 1999-06-15 US US09/333,709 patent/US6054460A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-17 TW TW088110197A patent/TW449476B/zh active
-
2000
- 2000-01-01 ZA ZA200000742A patent/ZA200000742B/xx unknown
- 2000-02-02 CA CA002297706A patent/CA2297706A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-10 BG BG104150A patent/BG104150A/xx unknown
- 2000-02-15 NO NO20000748A patent/NO314760B1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GATTA F. et al. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines related to ionidamine. J.Heterocycl.chem. JHTCAD, XP002115519, Ist.Super.Sanita; Lab.Chim.Farm.; Rome; 0061; Italy, 1989, v.26(3), p.613-618. ET HEDI JELLANLI M. et al. Acylation and alkylation of 4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine. Tetrahedron(tetrab), XP002115520, Inst. Chim.Subst.Nat.; Gif-sur-Yvette; Fr.; 975, v.31(6), p.587-591. EISENAECHER Т.Н. et al. UEBERNEUE PYRAZO[3,4-d]PYRIMIDINYLESSIGSAEUREDERIVATIVATE" PHARMAZIE, XP002040530 ISSN:0031-7144, 01.10.1991, Bd.46, Nr.10, s.747-748. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2866143C (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use | |
| CA2173974C (en) | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives | |
| WO2000017201A1 (fr) | DERIVES DE [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE | |
| JP2002502370A (ja) | 脳血管障害の処置に有用な薬剤の調製のための１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン複素環アナログの使用 | |
| AU764942B2 (en) | (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives for the treatment of pain | |
| WO2018005192A1 (en) | Compounds and their use for reducing uric acid levels | |
| RU2194050C2 (ru) | Пиразол[3,4-d]пиримидины, обладающие противосудорожным и антиаллергическим/противоастматическим действием, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция | |
| CA2661044A1 (en) | Kw-3902 conjugates that do not cross the blood-brain barrier | |
| CN107033149A (zh) | 一种新型dpp‑4 酶抑制剂及其制备和应用 | |
| DE60014712T2 (de) | Pyrazolo[4,3-e]Diazepine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, ihre Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| KR100350823B1 (ko) | 항경련 효과와 항알레르기/항천식 효과를 갖는피라졸로(3,4-ｄ)피리미딘 | |
| US20030119831A1 (en) | 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as CRF receptor ligands | |
| AU2021344650A1 (en) | Thionoester-derivative of rabeximod for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders | |
| US20100130515A1 (en) | Polymorphs and solvates of a pharmaceutical and method of making | |
| MXPA00001832A (en) | Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action | |
| JPH01249774A (ja) | ５―（置換アミノ）―８―（フエニルまたは置換フエニル）―３Ｈ，６Ｈ―１，４，５ａ，８ａ―テトラアザアセナフチレン―３―オン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040605 |