EA002768B1 - ПИРАЗОЛО [3,4-d] ПИРИМИДИНЫ С ПРОТИВОКОНВУЛЬСИВНЫМ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ/ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ - Google Patents

ПИРАЗОЛО [3,4-d] ПИРИМИДИНЫ С ПРОТИВОКОНВУЛЬСИВНЫМ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ/ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Download PDF

Info

Publication number
EA002768B1
EA002768B1 EA200000249A EA200000249A EA002768B1 EA 002768 B1 EA002768 B1 EA 002768B1 EA 200000249 A EA200000249 A EA 200000249A EA 200000249 A EA200000249 A EA 200000249A EA 002768 B1 EA002768 B1 EA 002768B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazolo
pyrimidin
formula
pyrimidine
pyrimidines
Prior art date
Application number
EA200000249A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000249A1 (ru
Inventor
Томас Арнольд
Ханс-Йоахим Ланкау
Манфред Менцер
Ангелика Росток
Кристине Тобер
Клаус Унферферт
Original Assignee
Арцнаймиттельверк Дрезден Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арцнаймиттельверк Дрезден Гмбх filed Critical Арцнаймиттельверк Дрезден Гмбх
Publication of EA200000249A1 publication Critical patent/EA200000249A1/ru
Publication of EA002768B1 publication Critical patent/EA002768B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к пиразоло[3,4-d]пиримидин-4(5Н)-онам и пиразоло [3,4-d]пиримидин-4(5Н)-тионам и их таутомерам, которые в положении 2 имеют бензильный остаток, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств, в частности для лечения различных форм эпилепсии, а также аллергических/астматических заболеваний.

Description

Изобретение относится к пиразоло[3,4б]пиримидин-4(5Н)-онам и пиразоло[3,4б]пиримидин-4(5Н)-тионам и их таутомерам, которые в положении 2 содержат бензильный остаток, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства, в особенности, для лечения как различных форм эпилепсии, так и аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергический риноконъюнктивит или атопический дерматит.
Рецептор аденозина имеет значение в качестве мишени для индукции нарушений регуляции в различных системах органов (например, центральной нервной системе, дыхательных путях и т.д.). Пиразоло[3,4-б]пиримидины являются соединениями, представляющими интерес с фармакологической точки зрения, благодаря их структурному сходству с аденином.
2-бензилзамещенные пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-тионы и таутомеры являются неизвестными.
Неизвестны также пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-оны и таутомеры, которые имеют замещенный бензильный остаток в положении
2.
До сих пор был описан только 2бензилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он [К. Войт, Рйагта/1е 1986, 41, 430; ТЕ Е1зепасйег, К. Ресй, К. Войт, Рйагта/1е 1991, 46, 747]. Это соединение было получено циклизацией этилового эфира 3-амино-1 -бензилпиразол-4карбоновой кислоты формамидом. 2Бензилзамещенные эфиры 3-аминопиразол-4карбоновой кислоты могут быть получены бензилированием эфиров 3-аминопиразол-4карбоновой кислоты [8. 8епба, К. Нйо1а, Ο.-Ν. Уапу, Сйеш. Рйагш. Ви11. 1972, 20(2) 391].
Для 2-бензилпиразоло[3,4-б]пиримидин4(5Н)-она не упоминалась и не предполагалась конкретная фармакологическая активность.
Известные противоконвульсивные средства имеют недостаток, заключающийся в том, что они, во-первых, обнаруживают нежелательные побочные действия, такие как нейротоксичность и идиосинкразии, и, во-вторых, являются неэффективными при некоторых формах эпилепсии.
Различные формы аллергических/астматических заболеваний, такие как бронхиальная астма, также обычно недостаточно поддаются лечению существующими лекарственными средствами.
Поэтому задачей данного изобретения является получение соединений с благоприятными фармакологическими свойствами, которые применимы в качестве лекарственных средств для лечения эпилепсии и различных аллергических/астматических заболеваний.
Согласно настоящему изобретению этими новыми соединениями являются 2-ар(алкил)пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-оны и 2 ар(алкил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)тионы общей формулы 1
или их таутомеры, причем
Х обозначает кислород и серу,
Υ обозначает галоген, СгС4-алкил, СГС4алкокси, трифторметил или трифторметокси, т равно 1 или 2, за исключением 2-бензил-
4,5-дигидро-4-оксо-пиразоло[3,4б]пиримидина как известного промежуточного продукта.
В качестве примеров соединений общей формулы 1 могут быть названы
2-(2-фторбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(2-хлорбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(2-бромбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(2-иодбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(2-трифторметилбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(2-метилбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(3-трифторметилбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(2,6-дифторбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(2-хлор-6-фторбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(2,6-дихлорбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(2,4-дихлорбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(4-метоксибензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
2-(2-хлорбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-тион
2-(2-бромбензил)-пиразоло(3,4-б]пиримидин-4(5Н)-тион
2-(2-иодбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-тион
2-(2-трифторметилбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-тион
2-(2,6-дифторбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-тион
Способ получения соединений формулы 1 и их таутомеров, в которых Х является кислородом, основан на циклизации эфиров 3аминопиразол-4-карбоновой кислоты или амидов 3-аминопиразол-4-карбоновой кислоты общей формулы 2 в формамиде при температурах между 100 и 180°С
где
Ζ обозначает гидрокси, алкокси или амино,
Υ обозначает галоген, С1-С4-алкил, С1-С4алкокси, трифторметил, трифторметокси, т равно 1 или 2.
Способ получения соединений формулы 1 и их таутомеров, в которых Х является серой, основан на замещении соединений формулы 1 и их таутомеров, в которых Х обозначает кислород, серой посредством пентасульфида фосфора или 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4дифосфетан-2,4-дисульфида.
Способ получения соединений формулы 2 основывается на производных 3-аминопиразол4-карбоновой кислоты. Алкилированием в условиях фазового переноса посредством подходящим образом замещенного бензилгалогенида получают соединения формулы 2.
Соединения согласно изобретению или их фармацевтически приемлемые соли пригодны для приготовления фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции или медикаменты могут содержать одно или несколько соединений согласно изобретению. Для приготовления фармацевтических препаратов могут использоваться обычные фармацевтические носители и вспомогательные вещества. Лекарственные средства могут применяться, например, парентерально (например, внутривенно, внутримыше'чно, подкожно), локально (интраназально, ингаляцией) или перорально.
Готовые формы для применения могут быть изготовлены в соответствии с общеизвестными в фармацевтической практике способами.
Соединения по данному изобретению проявляют сильную противоконвульсивную, противоаллергическую, противоастматическую активность.
1. Противоконвульсивная активность.
Соединения по данному изобретению испытывали ΐη νΐνο при введении ΐ.ρ. на мышах и крысах (введение р.о.) в соответствии с международным общепринятым стандартом (РИагтас. АеекЫаб, 8с.Еб. 14, 132 (1992) и Апберйербс Вги§8, ТЫгб Еб., Еаееп Рге§8, Жду ΥογΙχ 1989) на их противоконвульсивное действие (табл. 1).
Аналогичные результаты получены при оральном введении.
Например, для соединения 2 (2-(2хлорбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)он) на крысах определили при максимальном электрошоке значение ΕΌ50 (р.о.), равное 32 мг/кг, и величину нейротоксичности ΝΤ50 > 250 мг/кг.
Соединение 14 (2-(2-хлорбензил)пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-тион) также обладает сильной противоконвульсивной актив ностью в широком терапевтическом диапазоне (ΕΌ50 (крысы, р.о.) = 12 мг/кг, ΝΤ50 > 460 мг/кг).
Таблица 1. Противоконвульсивное действие выбранных пиразоло [3,4-б] пиримидинов
Соединение1·* 1од Р2) Тест3) Доза4) Активность'
1 0.2 МЕ8 30 100
ΡΤΖ 100 100
о 1.01 МЕ8 100 100
2 ΡΤΖ 100 60
о 3 0.56 МЕ8 100 100
ΡΤΖ 300 80
4 0.74 МЕ8 300 100
ΡΤΖ 300 -
5 1.08 МЕ8 30 100
ΡΤΖ 30 20
0.75 МЕ8 30 100
6 ΡΤΖ 100 20
п 1.00 МЕ8 30 100
/ ΡΤΖ 100 60
8 0.18 МЕ8 30 100
ΡΤΖ 30 40
9 0.93 МЕ8 30 100
ΡΤΖ 300 -
10 1.16 МЕ8 100 60
ΡΤΖ 300 -
11 1.68 МЕ8 100 100
ΡΤΖ 100 20
12 0.62 МЕ8 100 15
ΡΤΖ 300 40
14 1.54 МЕ8 100 100
ΡΤΖ 100 60
15 1.20 МЕ8 100 30
ΡΤΖ 300 -
16 1.40 МЕ8 100 30
ΡΤΖ 300 -
17 1.60 МЕ8 100 100
ΡΤΖ 100 80
18 1.57 МЕ8 30 100
ΡΤΖ 100 60
2-бензилпиразо- 0.40 МЕ8 100 100
ло[3,4-б]-пиримидин ΡΤΖ 100 -
Сравнительные
вещества
Карбамазепин МЕ8 100 100
ΡΤΖ 100 0
Валпроат МЕ8 100 0
ΡΤΖ 100 30
Примечания к табл. 1:
1) Нумерация соединений в соответствии с примерами в табл. 2 и 3
2) Коэффициент распределения октанол/вода
3) Мышь ΐ.ρ.: МЕ8 = максимальный электрошок, ΡΤΖ = подкожно пентетразол
4) в мг/кг
5) в % защищенных животных; η.ΐ. = результаты теста отсутствуют.
2. Противоаллергическая/противоастма- тическая активность.
Соединения согласно изобретению испытывали ΐη νΐνο при пероральном введении на самцах морских свинок на противоастматическое действие, причем определяли ингибирование притока эозинофильных гранулоцитов в легкое.
Самцов морских свинок (Ι)πη1<ίη Нагбеу 8Иое) весом 200-250 г активно сенсибилизировали подкожно одной инъекцией овальбумина (100 мкг + 1 мг гидроксида алюминия) и спустя две недели проводили вторичную инъекцию.
Спустя неделю после повторной иммунизации (бустер-иммунизации) овальбумином животных провоцировали (стимулировали) аэрозолем из 0,5%-ного раствора овальбумина в течение 2030 с. Через 24 ч у животных под наркозом проводили бронхоальвеолярный лаваж (ВАЬ) с 2 х 5 мл раствора хлорида натрия. Жидкость лаважа собирали и центрифугировали при 400 х д в течение 10 мин и остатки клеток суспендировали в 1 мл раствора хлорида натрия. Эозинофильные гранулоциты считали микроскопически в камере Нойбауера. Для окрашивания использовали набор для теста Вее1ои ΩίοΚίηκοη 1ек1 (№ 5877) для эозинофилов. В этом тест-наборе используется Флоксин В в качестве избирательного красителя для эозинофилов. Для каждого животного считали эозинофилы в ВАЬ и рассчитывали эозинофилы в Мю/животное. Тестируемые вещества вводили перорально за 2 ч перед стимуляцией аллергеном.
Процент ингибирования эозинофилов группы животных, обработанных веществом, рассчитывают согласно следующей формуле (А - С) - (В - С)/(А - С) х 100 = % ингибирования
А - эозинофилы в необработанной сенсибилизированной (аллергеном) контрольной группе
В - эозинофилы в обработанной веществом сенсибилизированной (аллергеном) группе
С - эозинофилы в несенсибилизированной контрольной группе.
Например, соединение 3 ингибирует при дозе 100 мг/кг характерный для бронхиальной астмы приток эозинофильных гранулоцитов в легкое на 74%.
Соединения согласно данному изобретению пригодны, например, для лечения бронхиальной астмы, риноконъюнктивита и атопического дерматита.
Соединения согласно изобретению связываются подтип-специфически (А3) с рецептором аденозина.
Антагонисты аденозин-А3-рецептора могут путем блокады их рецепторов препятствовать выходу медиаторов. Недавно было показано, что антагонисты аденозин-А3-рецептора препятствуют снижению внутриклеточной сАМФконцентрации, а также в эозинофильных гранулоцитах и тем самым подавляют высвобождение цитокинов и других медиаторов из этих клеток (1аеоЬкои е! а1., 1995). В результате этого могут, с одной стороны, облегчаться неприятные, острые симптомы и, с другой стороны, подавляться также воспалительные процессы, вызывающие заболевания.
Таблица 2. К1-значения [мкМ] на рецепторе аденозина (А3) и селективность
Соединение1-1 Κί-значения [мкМ] А3/А1 А3/ А2
1 3,2 0,7 0,01
2 2 0,02 0,06
3 0,43 0,008 0,005
4 0,49 0,008 <0,0005
5 0,79 0,002 0,007
6 4 0,01 0,08
9 1 0,002 0,004
10 1,6 0,02 0,02
11 0,71 0,04 0,01
12 9,8 0,5 0,01
14 0,5 0,007 <0,001
15 0,34 0,005 <0,001
16 0,5 0,008 <0,001
Примечание к табл. 2:
1) Нумерация соединений в соответствии с примерами в табл. 3 и 4
Представленные в табл. 2 К1-значения показывают, что соединения согласно изобретению связываются рецепторами, значения селективности (столбцы 2 и 3) показывают, что при этом эти соединения связываются селективно. Возможно, что этим новым механизмом связывания может быть опосредована биологическая активность.
Следующие примеры служат для дополнительного объяснения изобретения, при этом его не ограничивают.
Описание получения соединений формулы 1 и их таутомеров, в которых Х представляет собой кислород, в соответствии с табл. 3, примерами 1-12:
К 40 мл формамида добавляют 30 ммолей соединения формулы 2 и нагревают между 100 и 200°С в течение 8-16 ч. После охлаждения выпавший в осадок неочищенный продукт отсасывают и проводят перекристаллизацию с подходящим растворителем, например этанолом или ДМФ.
Таблица 3. Пиразоло|3,4-4] пиримидины, Х = 0 (примеры 1-12)
Соединение Υ Выход (%) Т„. (°С) Перекристаллизация из:
1 2-Е 40 230-234 Е!ОН
2 2-С1 51 228-231 Е!ОН
3 2-Вг 26 227-232 Е!ОН
4 2-1 28 265-268 Е!ОН
5 2-СГ3 48 224-226 Е!ОН
6 2-СН3 65 262-264 Е!ОН
7 3-СГ3 56 243-244 Е!ОН
8 2.6-1-2 42 251-253 Е!ОН
9 2-С1-6-Е 61 254-256 Е!ОН
10 2,6-С12 76 268-271 Е!ОН
11 2,4-С12 41 255-257 Е!ОН
12 4-ОСН3 64 260-261 Е!ОН
Описание получения соединений формулы 1 и их таутомеров, в которых Х представляет собой серу, в соответствии с табл. 4, примерами 13 - 19.
Способ А.
К 100 мл пиридина добавляют 20 ммолей соединения формулы 1, в котором Х представляет собой кислород, и 80 ммоль пентасульфида фосфора и нагревают между 80 и 115°С в течение 4-8 ч. После охлаждения выпавший в осадок неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, предпочтительно этанола.
Способ В.
К 100 мл ксилола добавляют 10 ммолей соединения формулы 1, в котором Х представляет собой кислород, и 20 ммолей 2,4-бис-(4метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4дисульфида и нагревают в течение 8-24 ч. Неочищенный продукт отфильтровывают и очищают, как в способе А.
Таблица 4. Пиразоло[3,4-4] пиримидины, Х = 8 (примеры 13-19)
Соединение Υ Выход (%) Тк,1 С) Способ Перекристаллизация из:
13 2-Г 62 272-275 А Ε1ΘΗ
14 2-С1 98 247-249 В ΌΜΓ
15 2-Вг 66 263-264 А Ε1ΘΗ
16 2-1 64 278-281 А ΌΜΓ
17 2-СГ3 93 303-305 В Ε1ΘΗ
18 2,6-?2 72 293-297 В Ε1ΘΗ
19 2-С1-6-Г 47 252-253 А АсОН
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы 1 или их таутомеры, где
    Х обозначает кислород или серу и
    Υ обозначает галоген, СгС4-алкил, С1-С4алкокси, трифторметил или трифторметокси, т равно 1 или 2, за исключением 2-бензил-4,5дигидро-4-оксо-пиразоло[3,4б]пиримидина.
  2. 2. Соединения общей формулы 1, представляющие собой
    2-(2-фторбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин4(5Н)-он
    2-(2-хлорбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин4(5Н)-он
    2-(2-бромбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин4(5Н)-он
    2-(2-иодбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин4(5Н)-он
    2-(2-трифторметилбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
    2-(2-метилбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин4(5Н)-он
    2-(3-трифторметилбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
    2-(2,6-дифторбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
    2-(2-хлор-6-фторбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
    2-(2,6-дихлорбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
    2-(2,4-дихлорбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
    2-(4-метоксибензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-он
    2-(2-хлорбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин4(5Н)-тион
    2-(2-бромбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин4(5Н)-тион
    2-(2-иодбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин4(5Н)-тион
    2-(2-трифторметилбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-тион
    2-(2,6-дифторбензил)-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4(5Н)-тион.
  3. 3. Способ получения пиразоло[3,4ά]пиримидинов общей формулы 1, в которых Х представляет собой кислород, отличающийся тем, что соединение формулы 2 циклизуют формамидом где Ζ обозначает гидрокси-, алкокси- или аминогруппу и
    Υ обозначает галоген, СгС4-алкил, С1-С4алкокси, трифторметил или трифторметокси и т равно 1 или 2.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что для циклизации амидов 3-аминопиразол-4-карбоновой кислоты формулы 2 используют алкиловый эфир ортомуравьиной кислоты или смеси муравьиная кислота/уксусный ангидрид.
  5. 5. Способ получения пиразоло[3,4ά]пиримидинов общей формулы 1, в которых Х представляет собой серу, отличающийся тем, что соединение формулы 1, в котором Х представляет собой кислород, подвергают реакции с пентасульфидом фосфора или 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидом.
  6. 6. Фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат один или несколько пиразоло[3,4-б]пиримидинов формулы 1 по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного вещества, наряду с одним или несколькими физиологически переносимыми вспомогательными веществами и/или носителями и при необходимости разбавителем.
  7. 7. Фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат один или несколько пиразоло[3,4-б]пиримидинов по п.2 или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных ингредиентов, наряду с одним или несколькими физиологически переносимыми вспомогательными веществами и/или носителями и при необходимости разбавителем.
  8. 8. Применение пиразоло[3,4-б]пиримидинов формулы 1 для получения лекарственных средств для лечения различных форм эпилепсии.
  9. 9. Применение пиразоло[3,4-б]пиримидинов формулы 1 для получения лекарственных средств для лечения аллергических/астматических заболеваний.
    о Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
EA200000249A 1998-06-22 1999-06-04 ПИРАЗОЛО [3,4-d] ПИРИМИДИНЫ С ПРОТИВОКОНВУЛЬСИВНЫМ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ/ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ EA002768B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19827679A DE19827679A1 (de) 1998-06-22 1998-06-22 Adenosinrezeptoraffine, antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
PCT/EP1999/003863 WO1999067243A1 (de) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende pyrazolo(3,4-d)pyrimidine
CZ2000594A CZ288195B6 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use
CA002297706A CA2297706A1 (en) 1998-06-22 2000-02-02 Anticonvulsive and antiallergic/anti-asthmatic pyrazolo-(3,4-d)pyrimidines having affinity for the adenosine receptor, and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000249A1 EA200000249A1 (ru) 2000-08-28
EA002768B1 true EA002768B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=27171156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000249A EA002768B1 (ru) 1998-06-22 1999-06-04 ПИРАЗОЛО [3,4-d] ПИРИМИДИНЫ С ПРОТИВОКОНВУЛЬСИВНЫМ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ/ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6054460A (ru)
EP (1) EP1005471B1 (ru)
JP (1) JP2002518499A (ru)
CN (1) CN1126753C (ru)
AT (1) ATE223412T1 (ru)
AU (1) AU748090B2 (ru)
BG (1) BG104150A (ru)
BR (1) BR9906552A (ru)
CA (2) CA2301107A1 (ru)
CZ (1) CZ288195B6 (ru)
DE (2) DE19827679A1 (ru)
DK (1) DK1005471T3 (ru)
EA (1) EA002768B1 (ru)
ES (1) ES2182541T3 (ru)
HU (1) HUP0003783A3 (ru)
IL (1) IL134439A0 (ru)
NO (1) NO314760B1 (ru)
NZ (1) NZ502880A (ru)
PL (1) PL338897A1 (ru)
PT (1) PT1005471E (ru)
RU (1) RU2194050C2 (ru)
SK (1) SK283506B6 (ru)
TR (1) TR200000473T1 (ru)
TW (1) TW449476B (ru)
WO (1) WO1999067243A1 (ru)
ZA (1) ZA200000742B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10042092A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Dresden Arzneimittel Antikonvulsiv wirkende 2,5-Dihydro-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und Verfahren zu deren Darstellung
WO2012125400A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Acorn Biomedical, Inc. Compositions and methods using adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of inflammatory eye diseases
CN106749271B (zh) * 2016-12-07 2019-04-05 青岛科技大学 一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988000192A1 (en) * 1986-06-26 1988-01-14 Warner-Lambert Company 5-SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES
DE19649460A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
EA200000249A1 (ru) 2000-08-28
CA2301107A1 (en) 1999-12-29
ZA200000742B (en) 2000-10-27
TR200000473T1 (tr) 2000-09-21
PL338897A1 (en) 2000-11-20
IL134439A0 (en) 2001-04-30
NO314760B1 (no) 2003-05-19
CZ2000594A3 (cs) 2000-10-11
NZ502880A (en) 2001-12-21
SK283506B6 (sk) 2003-08-05
HUP0003783A2 (hu) 2001-04-28
EP1005471B1 (de) 2002-09-04
CA2297706A1 (en) 2001-08-02
PT1005471E (pt) 2003-01-31
DE59902538D1 (de) 2002-10-10
BG104150A (en) 2000-12-29
HUP0003783A3 (en) 2001-08-28
ATE223412T1 (de) 2002-09-15
EP1005471A1 (de) 2000-06-07
SK2252000A3 (en) 2000-08-14
CN1126753C (zh) 2003-11-05
BR9906552A (pt) 2000-08-15
DE19827679A1 (de) 1999-12-23
RU2194050C2 (ru) 2002-12-10
CZ288195B6 (en) 2001-05-16
DK1005471T3 (da) 2002-10-14
NO20000748L (no) 2000-04-07
WO1999067243A1 (de) 1999-12-29
NO20000748D0 (no) 2000-02-15
AU4605499A (en) 2000-01-10
ES2182541T3 (es) 2003-03-01
JP2002518499A (ja) 2002-06-25
TW449476B (en) 2001-08-11
CN1275128A (zh) 2000-11-29
US6054460A (en) 2000-04-25
AU748090B2 (en) 2002-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6545000B1 (en) [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives
EP0565377B1 (en) Therapeutic agents for use in the treatment of Parkinson&#39;s Disease
IE60022B1 (en) Novel compounds
JP2002543199A (ja) ホスホジエステラーゼＩＶを阻害する１−アミノトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、および／または−５−チオン
WO2014143799A2 (en) Substituted xanthines and methods of use thereof
SK280336B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyridazino[4,5
EP0865442B1 (en) IMIDAZO[1,2-a]QUINOXALIN-4-AMINES ACTIVE AS ADENOSINE ANTAGONISTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF
IE892459L (en) NEW USE OF 5-HETEROARYL- OR 5-ARYL-SUBSTITUTED IMIDAZO¹£2,1-a|ISOQUINOLINES
EA002768B1 (ru) ПИРАЗОЛО [3,4-d] ПИРИМИДИНЫ С ПРОТИВОКОНВУЛЬСИВНЫМ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ/ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
US6306847B1 (en) Condensed purine derivatives
CZ20022222A3 (cs) Nové substituované pyrazolo [4,3-e] diazepiny, farmaceutické kompozice obsahující tyto diazepiny, jejich použití jako léčiva a způsoby jejich přípravy
KR100350823B1 (ko) 항경련 효과와 항알레르기/항천식 효과를 갖는피라졸로(3,4-ｄ)피리미딘
WO2003103675A2 (en) Combination treatments for purinoceptor-related disorders
US4916137A (en) 5-(Substituted-amino)-8-(phenyl or substituted-phenyl)-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphthylen-3-ones and treatment of neural behavior disorders
JPWO2003020723A1 (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
JP2641556B2 (ja) ５―（置換アミノ）―８―（フエニルまたは置換フエニル）―３Ｈ，６Ｈ―１，４，５ａ，８ａ―テトラアザアセナフチレン―３―オン
MXPA00001832A (en) Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
WO2003005969A2 (en) Tetrahydropurinones as corticotropin releasing factor
JPH0555510B2 (ru)
JP2001506998A (ja) 好中球減少症の治療または抑制方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU