CN1275128A - 抗惊厥和抗变态反应/平喘的吡唑并[3,4－d]嘧啶 - Google Patents

抗惊厥和抗变态反应/平喘的吡唑并[3,4－d]嘧啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在2位带有苄基的吡唑并[3,4－d]嘧啶－4(5H)－酮和吡唑并[3,4－d]嘧啶－4(5H)－硫酮和它们的互变异构体、它们的制备方法以及作为药物的用途,尤其是作为用于治疗各种形式的癫痫症和变态反应/哮喘疾病的药物用途。

Description

抗惊厥和抗变态反应/平喘的吡唑并[3，4-d]嘧啶
本发明涉及在2位带有苄基的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮和它们的互变异构体、它们的制备方法以及它们作为药物的用途，尤其是作为用于治疗各种形式的癫痫症和变态反应疾病，例如支气管哮喘、变态反应性鼻-结膜炎(rhinoconjunctivitis)或特应性皮炎的药物用途。
腺苷受体是影响各种器官系统(如，中枢神经系统、呼吸道等)失调的重要靶。由于与腺嘌呤具有类似的结构，吡唑并[3，4-d]嘧啶是令人感兴趣的药理学化合物。
2-苄基-取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮和其互变异构体是未知的。
2位带有取代苄基的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和其互变异构体同样是未知的。
至今，仅2-苄基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮有记载[R.Bohm，Pharmazie 1986，41，430；Th.Eisencher，R.Pech，R.Bohm，Pharmazie 1991，46，747]。该化合物通过将3-氨基-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯与甲酰胺环化获得。2-苄基取代的3-氨基吡唑-4-羧酸酯可通过3-氨基吡唑-4-羧酸酯的苄基化获得[S.Senda，K.Hirota，G.-N.Yang，Chem.Pharm.Bull.1972，20(2)391]。
但从未有人提及和暗示过2-苄基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮的实际药理作用。
一方面，已知的抗惊厥剂具有不利的副作用，例如神经毒性和特异反应；另一方面，还存在着这些抗惊厥剂对某些形式的癫痫无效的缺陷。
同样，使用目前已有的药物尚不足以治疗各种形式的变态反应/哮喘疾病，例如支气管哮喘。
因此，本发明的目的在于制备具有有益药理学性质的有效化合物，它可用作药物，尤其是用于治疗癫痫和各种变态反应/哮喘疾病的药物。
依据本发明，这些新化合物是通式1的2-芳(烷基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-芳(烷基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮
Figure A9980143500051
或它们的互变异构体，其中
X是氧或硫，
Y是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，
m为1或2。
通式1的化合物实例可例举：
2-(2-氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-溴苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-碘苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-三氟甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(3-三氟甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2，6-二氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯-6-氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2，6-二氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2，4-二氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(4-甲氧基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯-4，5-亚甲二氧基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2-溴苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2-碘苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2-三氟甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2，6-二氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮。
其中X是氧的式1化合物和它们的互变异构体的制备方法基于通式2的3-氨基吡唑-4-羧酸酯或3-氨基吡唑-4-甲酰胺在甲酰胺中于100～180℃下的环化反应，
Figure A9980143500061
式2中
Z是羟基、烷氧基或氨基，
Y是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基，
m为1或2。
其中X是硫的式1化合物和它们的互变异构体的制备方法基于使用五硫化磷或2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物通过硫取代其中X是氧的式1化合物和它们的互变异构体的反应。
式2化合物的制备以3-氨基吡唑-4-羧酸衍生物为原料。式2化合物可使用适当取代的苄基卤化物在相转移条件下通过烷基化获得。
本发明的化合物和它们的可药用盐适于生产药物组合物，药物组合物或药物可含有一种或多种本发明的化合物。可使用常规的制药赋形剂或助剂生产药物制剂。药品可例如，经非胃肠(如，静脉内、肌内、皮下)、局部(鼻内、经吸入)或口服给药。
给药形式可采用制药实践中公知的和常用的方法制备。
本发明的化合物具有强抗惊厥或抗变态反应/平喘作用。
1、抗惊厥活性
按照国际通用标准(Pharmac.Weekblad，Sc.Ed.14，132(1992)和抗癫痫药物，第3版(Antiepileptic Drugs，Third Ed.)，RavenPress，New York 1989)，腹膜内给予小鼠或大鼠(经口施用)本发明的化合物后，体内测试它们的抗惊厥作用(表1)。
经口施用获得了类似的结果。例如，在大鼠中在最严重的电休克时测得的化合物2(2-(2-氯苄基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮)的ED50(经口)为32mg/kg，测得的神经毒性NT50＞250mg/kg。化合物15(2-(2-氯苄基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮)同样是很强的抗惊厥剂，并且治疗范围宽(ED50(大鼠，经口)＝12mg/kg，NT50＞460mg/kg)。
                表1：被选定的吡唑并[3，4-d]嘧啶的抗惊厥作用
    化合物1)     Log P2)     试验3)     剂量4)     作用5)
1     0.2     MESPTZ     30100     100100
2     1.01     MESPTZ     100100     10060
3     0.56     MESPTZ     100300     10080
4     0.74     MESPTZ     300300     100--
5     1.08     MESPTZ     3030     10020
6     0.75     MESPTZ     30100     10020
7     1.00     MESPTZ     30100     10060
8     0.18     MESPTZ     3030     10040
9     0.93     MESPTZ     30300     100--
10     1.16     MESPTZ     100300     60--
11     1.68     MESPTZ     100100     10020
12     0.62     MESPTZ     100300     1540
13     1.21     MESPTZ     100300     30--
15     1.54     MESPTZ     100100     10060
16     1.20     MESPTZ     100300     30--
17     1.40     MESPTZ     100300     30--
18     1.60     MESPTZ     100100     10080
19     1.57     MESPTZ     30100     10060
2-苄基-吡唑并-[3，4-d]嘧啶 0.40     MESPTZ 100100 100--
对比物质
卡马西平     MESPTZ     100100     1000
丙戊酸盐     MESPTZ     100100     030
表1注释：
1)化合物序号与表2和表3中的实施例相对应
2)辛醇/水分配系数
3)小鼠腹膜内：MES＝最强电休克，PTZ＝皮下施用戊四唑
4)以mg/kg表示
5)以被保护的动物百分数表示；n.t.＝未试验
2、抗变态反应/平喘活性：
给雄性豚鼠经口施用本发明的化合物后，通过测定抑制嗜曙红粒细胞浸润入肺的作用，体内测试它们的抗哮喘作用。
通过皮下注射卵清蛋白(10μg+1mg氢氧化铝)并随后刺激2周主动致敏重200～250g的雄性豚鼠(Dunkin Hartley Shoe)。用卵清蛋白刺激后一周，用强度0.5％的卵清蛋白溶液气雾剂对动物激发20～30秒。24小时后，在乌拉坦麻醉下用2×5ml盐水溶液对动物进行支气管肺泡灌洗(BAL)。收集灌洗液并以400xg离心10分钟，将细胞沉淀悬浮在1ml盐水溶液中。用显微镜按Neubauer室计数嗜曙红粒细胞。用Becton Dickinson试剂盒(5877号)对嗜曙红粒细胞染色。试剂盒用四溴二氯荧光黄B作为嗜曙红粒细胞的选择性染色剂。计数每只动物BAL中的嗜曙红粒细胞，嗜曙红粒细胞以百万个/动物为单位计算。在致敏前2小时经口施与试验物质。
按照下式计算物质处理组的嗜曙红粒细胞的百分抑制率：
(A-C)-(B-C)/(A-C)×100＝％抑制
A＝未处理的刺激对照组的嗜曙红粒细胞
B＝用物质处理的刺激组的嗜曙红粒细胞
C＝未刺激组的嗜曙红粒细胞
例如，100mg/kg剂量的化合物3抑制嗜曙红粒细胞向肺中浸润，该浸润是支气管哮喘的特征(为74％)。
本发明的化合物例如，适于治疗支气管哮喘、鼻-结膜炎和特应性皮炎。
本发明的化合物与特定亚型(A3)的腺苷受体结合。
腺苷A3受体拮抗剂可通过阻断它们的受体来阻止递质的分泌。
最近显示腺苷A3受体拮抗剂可阻止，甚至是嗜曙红粒细胞中的胞内cAMP浓度的降低，由此也可阻止这些细胞中细胞因子和其他递质的释放(Jacobson等，1995)。结果，一方面可缓解严重影响生活质量的令人不愉快的急性症状，另一方面伴随疾病的炎症过程也可被抑制。
    表2：腺苷受体(A3)的Ki值[μM]和选择性
化合物1) Ki值    [μM] A3/A1  A3/A2
 1  3.2  0.7  0.01
 2  2  0.02  0.06
 3  0.43  0.008  0.005
 4  0.49  0.008 ＜0.0005
 5  0.79  0.002  0.007
 6  4  0.01  0.08
 9  1  0.002  0.004
 10  1.6  0.02  0.02
 11  0.71  0.04  0.01
 12  9.8  0.5  0.01
 13  8.3  0.4  0.02
 15  0.5  0.007 ＜0.001
 16  0.34  0.005 ＜0.001
 17  0.5  0.008 ＜0.001
表2注释：
1)化合物的序号对应于表3和表4中的实施例
表2所示的Ki值表明本发明的化合物与受体结合，显示出选择性结合这些化合物的选择性数值(第2和3栏)。通过该新的结合机理可能可以调节生物活性。
下列实施例用于进一步说明而非限制本发明。
制备表3实施例1-13的其中X是氧的式1化合物和它们的互变异构体的一般方法
将30mmol的式2化合物加到40ml甲酰胺中，将该混合物在100～200℃加热8～16小时。冷却后，吸滤出沉淀的粗产物并用适宜的溶剂，如乙醇和DMF进行重结晶(RC)。
         表3：吡唑并[3，4-d]嘧啶，X＝O，实施例1-13
化合物  Y 产率[％]  M.p.(C) 重结晶溶剂：
1  2-F  40  230-234  EtOH
 2  2-Cl  51  228-231  EtOH
 3  2-Br  26  227-232  EtOH
 4  2-l  28  265-268  EtOH
 5  2-CF3  48  224-226  EtOH
 6  2-CH3  65  262-264  EtOH
 7  3-CF3  56  243-244  EtOH
 8  2，6-F2  42  251-253  EtOH
 9  2-Cl-6-F  61  254-256  EtOH
 10  2，6-Cl2  76  268-271  EtOH
 11  2，4-Cl2  41  255-257  EtOH
 12  4-OCH3  64  260-261  EtOH
 13  2-Cl-4，5-OCH2O  42  258-260  DMF
制备表4实施例14-20的其中X是硫的式1化合物和它们的互变异构体的一般方法
方法A：
将20mmol其中X是氧的式1化合物和80mmol五硫化磷加到100ml吡啶中，将该混合物在80～115℃加热4～8小时。冷却后，用适宜的溶剂，优选乙醇，通过重结晶(RC)纯化沉淀的粗产物。
方法B：
将10mmol其中X是氧的式1化合物和20mmol 2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物加到100ml二甲苯中，将该混合物加热8～24小时。过滤出粗产物并按照方法A进行纯化。
         表4：吡唑并[3，4-d]嘧啶，X＝S，实施例14-20
化合物  Y 产率[％]    M.p.(℃) 方法 重结晶溶剂
 14  2-F  62  272-275  A  EtOH
 15  2-Cl  98  247-249  B  DMF
 16  2-Br  66  263-264  A  EtOH
 17  2-l  64  278-281  A  DMF
 18  2-CF3  93  303-305  B  EtOH
 19  2，6-F2  72  293-297  B  EtOH
 20  2-Cl-6-F  47  252-253  A  AcOH
权利要求书
按照条约第19条的修改
1.通式1的新化合物或其互变异构体，其中
X是氧或硫，
Y是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，
m是1或2。
2.通式1的化合物：
2-(2-氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-溴苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-碘苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-三氟甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(3-三氟甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2，6-二氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯-6-氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2，6-二氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2，4-二氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(4-甲氧基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯-4，5-亚甲二氧基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2-溴苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2-碘苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2-三氟甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2，6-二氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮。
3.制备其中X是氧的通式1的吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，特征在于将式2的化合物与甲酰胺进行环化，式2
其中Z是羟基、烷氧基或氨基，Y是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，而m是1或2。
4.权利要求3的方法，特征在于将原甲酸烷基酯或甲酸/乙酸酐混合物用于式2的3-氨基吡唑-4-甲酰胺的环化反应。
5.制备其中X是硫的通式1的吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，特征在于将其中X是氧的式1化合物与五硫化磷或2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物反应。
6.药物组合物，特征在于它们含有一种或多种作为活性化合物的权利要求1的式1的吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐和一种或多种生理可耐受的辅剂和/或赋形剂，并且如果需要，还含有稀释剂。
7.药物组合物，特征在于它们含有一种或多种作为活性化合物的权利要求2的吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐和一种或多种生理可耐受的辅剂和/或赋形剂，并且如果需要，还含有稀释剂。
8.式1的吡唑并[3，4-d]嘧啶在生产用于治疗尤其是各种形式的癫痫的药物中的应用。
9.式1的吡唑并[3，4-d]嘧啶在生产用于治疗尤其是变态反应/哮喘疾病的药物中的应用。

Claims (9)

1.通式1的新化合物或其互变异构体，
Figure A9980143500021
其中
X是氧或硫，
Y是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
2.通式1的化合物：
2-(2-氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-溴苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-碘苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-三氟甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(3-三氟甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2，6-二氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯-6-氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2，6-二氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2，4-二氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(4-甲氧基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯-4，5-亚甲二氧基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，
2-(2-氯苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2-溴苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2-碘苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2-三氟甲基苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮，
2-(2，6-二氟苄基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-硫酮。
3.制备其中X是氧的通式1的吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，特征在于将式2的化合物与甲酰胺进行环化，
Figure A9980143500031
其中Z是羟基、烷氧基或氨基并且Y是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
4.权利要求3的方法，特征在于将原甲酸烷基酯或甲酸/乙酸酐混合物用于式2的3-氨基吡唑-4-甲酰胺的环化反应。
5.制备其中X是硫的通式1的吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，特征在于将其中X是氧的式1化合物与五硫化磷或2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物反应。
6.药物组合物，特征在于它们含有一种或多种作为活性化合物的权利要求1的式1的吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐和一种或多种生理可耐受的辅剂和/或赋形剂，并且如果需要，还含有稀释剂。
7.药物组合物，特征在于它们含有一种或多种作为活性化合物的权利要求2的吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐和一种或多种生理可耐受的辅剂和/或赋形剂，并且如果需要，还含有稀释剂。
8.式1的吡唑并[3，4-d]嘧啶在生产用于治疗尤其是各种形式的癫痫的药物中的应用。
9.式1的吡唑并[3，4-d]嘧啶在生产用于治疗尤其是变态反应/哮喘疾病的药物中的应用。
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Cited By (1)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749271A (zh) * 2016-12-07 2017-05-31 青岛科技大学 一类[1,2,4]‑三氮唑并[1,5‑a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10042092A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Dresden Arzneimittel Antikonvulsiv wirkende 2,5-Dihydro-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und Verfahren zu deren Darstellung
WO2012125400A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Acorn Biomedical, Inc. Compositions and methods using adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of inflammatory eye diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988000192A1 (en) * 1986-06-26 1988-01-14 Warner-Lambert Company 5-SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES
DE19649460A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749271A (zh) * 2016-12-07 2017-05-31 青岛科技大学 一类[1,2,4]‑三氮唑并[1,5‑a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途
CN106749271B (zh) * 2016-12-07 2019-04-05 青岛科技大学 一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途

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