KR100350823B1 - 항경련 효과와 항알레르기/항천식 효과를 갖는피라졸로(3,4-ｄ)피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-위치에 벤질 라디칼을 갖는 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온 및 이들의 호변이성체, 이들의 제조방법 및, 특히 각종 형태의 간질 및 알레르기/천식 질환 치료용 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

항경련 효과와 항알레르기/항천식 효과를 갖는 피라졸로(3,4-ｄ)피리미딘 {Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action}
본 발명은 2-위치에 벤질 라디칼을 갖는 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온 및 이들의 호변이성체, 이들의 제조방법 및, 특히 각종 형태의 간질 및 알레르기성 질환[예: 기관지 천식, 알레르기성 비결막염(allergic rhinoconjunctivity) 또는 아토피성 피부염]을 모두 치료하기 위한 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
아데노신 수용체는 각종 기관 계통[예: 중추 신경계, 기도(airway) 등]에서의 비정규성에 영향을 주기 위한 타깃으로서 중요하다. 피라졸로[3,4-d]피리미딘은 아데닌과의 구조적 유사성으로 인하여 약리학적으로 관심을 끄는 화합물이다. 2-벤질 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온 및 이의 호변이성체는 공지되어 있지 않다. 2-위치에 치환된 벤질 라디칼을 갖는 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 이의 호변이성체도 마찬가지로 공지되어 있지 않다.
지금까지는, 단지 2-벤질피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온만이 공지되어 있다[참조: R. Bohm, Pharmazie 1986, 41, 430, Th. Eisenacher, R. Pech, R. Bohm, Pharmazie 1991, 46, 747]. 포름아미드를 사용하여 에틸 3-아미노-1-벤질피라졸-4-카복실레이트를 폐환시켜 이러한 화합물을 수득한다. 3-아미노-피라졸-4-카복실산 에스테르를 벤질화하여 2-벤질 치환된 3-아미노-피라졸-4-카복실산 에스테르를 수득한다[참조: S. Senda, K. Hirota, G.-N. Yang, Chem. Pharm. Bull. 1972, 20(2) 391].
2-벤질-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온에 대한 실제의 약리학적 효과는 아직 언급되거나 제안되지 않았다.
한편, 공지된 항경련제는 바람직하지 못한 부작용(예: 신경 독성 및 특이 체질)이 발생하는 결점이 있으며, 다른 한편 이러한 항경련제는 특정 형태의 간질에서 활성이 아니다.
마찬가지로, 당해 약제를 사용하면 각종 형태의 알레르기/천식 장애(예: 기관지 천식)가 부적절하게 치료된다.
따라서, 본 발명은, 특히 간질 및 각종 알레르기/천식 질환 치료용 약제로서 사용될 수 있는, 시판되는 유용한 약리학적 특성을 갖는 화합물을 제조하고자 하는 목적에 의거한다.
본 발명에 따라, 이러한 신규한 화합물은 화학식 1의 2-아르(알킬)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 2-아르(알킬)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온 및 이들의 호변이성체이다.
위의 화학식 1에서,
X는 산소 또는 황이고,
Y는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며,
m은 1 또는 2이다.
화학식 1의 화합물의 예는 다음을 언급할 수 있다:
2-(2-플루오로벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(2-클로로벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(2-브로모벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(2-요오도벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(2-메틸벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(3-트리플루오로메틸벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(2,6-디플루오로벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(2-클로로-6-플루오로벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(2,6-디클로로벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(2,4-디클로로벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(4-메톡시벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(2-클로로-4,5-메틸렌디옥시벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
2-(2-클로로벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온,
2-(2-브로모벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온,
2-(2-요오도벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온,
2-(2-트리플루오로메틸벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온,
2-(2,6-디플루오로벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온.
X가 산소인 화학식 1의 화합물 및 이의 호변이성체의 제조방법은 화학식 2의 3-아미노피라졸-4-카복실산 에스테르 또는 3-아미노피라졸-4-카복스아미드를 포름아미드 속에서 100 내지 180℃의 온도에서 폐환시키는 것이다.
위의 화학식 2에서,
Z는 하이드록실, 알콕시 또는 아미노이고,
Y는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며,
m은 1 또는 2이다.
X가 황인 화학식 1의 화합물 및 이의 호변이성체의 제조방법은 X가 산소인 화학식 1의 화합물 및 이의 호변이성체를 오황화인 또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드를 사용하여 황으로 치환시키는 것이다.
화학식 2의 화합물의 화합물의 제조방법은 3-아미노피라졸-4-카복실산 유도체로부터 출발한다. 적절하게 치환된 벤질 할라이드를 사용하여 상 전이 조건하에 알킬화하여 화학식 2의 화합물을 수득한다.
본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약제학적 조성물을 제조하기에 적합하다. 약제학적 조성물 또는 약제는 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물을 함유한다. 약제학적 제제를 제조하기 위해 통상적인 약제학적 부형제 및 보조제가 사용될 수 있다. 약제는, 예를 들면, 비경구 투여(예: 정맥내, 근육내, 피하), 국부 투여(흡입에 의해 비강내) 또는 경구 투여될 수 있다.
투여 형태는 제약 작업에서의 일반적으로 공지되어 있는 통상적인 공정으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 강한 항경련 효과 또는 항알레르기/항천식 효과를 갖는다.
1. 항경련 활성
국제 관례 표준[참조: Pharmac. Weekblad, Sc. Ed. 14, 132 (1992) 및 Antiepileptic Drugs, Third Ed., Raven Press, New York 1989]에 따라, 마우스 또는 래트에 대한 복강내 투여 후(경구 투여) 본 발명에 따르는 화합물의 항경련 효과(표 1)를 생체내 시험한다.
경구 작용에 대해서 유사한 결과를 수득한다. 예를 들면, 래트에서 화합물 2 (2-(2-클로로벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온)에 대하여, 최대 전기 쇼크가 32mg/kg인 ED50(경구 투여)을 측정하고 신경 독성이 250mg/kg을 초과하는 NT50을 측정한다. 마찬가지로, 화합물 15 (2-(2-클로로벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4(5H)-티온)는 항경련성이 강하고 치료 폭이 크다(ED50(래트 경구 투여)은 12mg/kg이고, NT50은 460mg/kg을 초과한다).
화합물1) Log P2) 시험3) 복용량4) 효과5)
1 0.2 MESPTZ 30100 100100
2 1.01 MESPTZ 100100 10060
3 0.56 MESPTZ 100300 10080
4 0.74 MESPTZ 300300 100--
5 1.08 MESPTZ 3030 10020
6 0.75 MESPTZ 30100 10020
7 1.00 MESPTZ 30100 10060
8 0.18 MESPTZ 3030 10040
9 0.93 MESPTZ 30300 100--
10 1.16 MESPTZ 100300 60--
11 1.68 MESPTZ 100100 10020
12 0.62 MESPTZ 100300 1540
13 1.21 MESPTZ 100300 30--
15 1.54 MESPTZ 100100 10060
16 1.20 MESPTZ 100300 30--
17 1.40 MESPTZ 100300 30--
18 1.60 MESPTZ 100100 10080
19 1.57 MESPTZ 30100 10060
2-벤질-피라졸로[3,4-d]피리미딘 0.40 MESPTZ 100100 100--
비교 물질
카바마제핀 MESPTZ 100100 1000
발프로에이트 MESPTZ 100100 030
표 1에 대한 주석:
1) 표 2 및 표 3에서의 화합물 실시예들에 상응하는 화합물들의 번호
2) 옥탄올/물 분배 계수
3) 마우스, 복강내: MES = 최대 전기 충격, PTZ = 피하 펜테트라졸의 머리글자
4) mg/kg 단위
5) 보호 동물(%); n.t. = 시험하지 않음
2. 항알레르기/항천식 활성:
본 발명에 따르는 화합물을 수컷 기니아 피그에게 경구 투여한 후, 호산성 과립구의 폐 속으로의 침윤 억제를 측정하여 항천식성 효과에 대한 생체내 시험을 한다.
200 내지 250g 중량의 수컷 기니아 피그[던킨 하틀리 쇼어(Dunkin Hartley Shoe)]를 오브알부민(10㎍ + 수산화알루미늄 1mg)을 피하 주사하여 활발하게 민감하게 하고, 2주 후 전압을 승압시킨다. 오브알부민을 사용하여 승압시킨지 1주 후, 20 내지 30초 동안 0.5% 농도 오브알부민 용액의 에어로졸을 사용하여 동물을 공격한다. 24시간 후, 2 x 5㎖의 염수 용액을 사용하여 우레탄 마취하에 동물의 기관지 폐포 세척(BAL: bronchoalveolar lavage)을 수행한다. 세척액을 합하고, 10분 동안 400 x g에서 원심분리시킨 다음, 세포 펠릿을 1㎖의 염수 용액으로 현탁시킨다. 노이바우어 챔버(Neubauer chamber) 속에서 현미경으로 호산성 과립구의수를 센다. 착색시키기 위해, 호산구에 대해 벡톤 디킨슨 시험 키트(Becton Dickinson test kit)(번호 5877)를 사용한다. 시험 키트는 호산구에 대한 선택적인 착색으로서의 플록신 B(phloxin B)를 사용한다. 각각의 동물들에 대해 BAL에서의 호산구의 수를 세고 동물의 호산구(million/동물)를 계산한다. 알레르겐 공격하기 2시간 전에 시험 물질을 경구 투여한다.
수학식 1에 따라, 물질을 사용하여 치료되는 그룹의 호산구 억제율을 계산한다.
(A - C) - (B - C) / (A - C) x 100 = 억제율
위의 수학식 1에서,
A는 치료하지 않은 공격 대조군의 호산구이고,
B는 물질을 사용하여 치료되는 공격 그룹의 호산구이며,
C는 공격하지 않은 대조군의 호산구이다.
예를 들면, 기관지 천식의 특징을 나타내는 화합물 3은 100mg/kg의 복용량에서 호산성 과립구의 폐 속으로의 흡입을 74% 억제한다. 본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들면, 기관지 천식, 비결막염 및 아토피성 피부염의 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 화합물은 특히 보조형(A3)을 아데노신 수용체에 결합시킨다. 아데노신 A3수용체 길항제는 이들 수용체의 차단에 의해 조정기 분비를 억제할 수 있다. 최근, 아데노신 A3수용체 갈헝제는 호산성 과립구에서 조차도 세포내 cAMP 농도의 저하를 억제하고, 이로써 또한 이러한 세포들로부터 시토킨 및 기타 조정기의 방출을 억제한다[참조: Jacobson et al., 1995]. 결과적으로, 한편으로는 삶의 질을 심하게 손상시키는 불쾌한 급성 증상이 완화될 수 있으며, 다른 한편으로는 이러한 질환에 내재하는 염증의 진행이 저지될 수도 있다.
아데노신 수용체(A3)에서의 Ki값[μM] 및 선택도
화합물1) Ki값 [μM] A3/A1 A3/A2
1 3.2 0.7 0.01
2 2 0.02 0.06
3 0.43 0.008 0.005
4 0.49 0.008 <0.0005
5 0.79 0.002 0.007
6 4 0.01 0.08
9 1 0.002 0.004
10 1.6 0.02 0.02
11 0.71 0.04 0.01
12 9.8 0.5 0.01
13 8.3 0.4 0.02
15 0.5 0.007 <0.001
16 0.34 0.005 <0.001
17 0.5 0.008 <0.001
표 2에 대한 설명:
1) 표 3 및 표 4에서의 화합물 실시예들에 상응하는 화합물들의 번호
표 2에 기재되어 있는 Ki값은 본 발명에 따르는 화합물이 수용체에 결합됨을 입증한다(수용체는 본 발명의 화합물들과 선택적으로 결합하며 선택도 값은 칼럼 2 및 칼럼 3에 나타낸 바와 같다). 이러한 신규한 결합 메카니즘에 의해 생물학적 활성을 조정할 수도 있다.
본 발명을 제한하지 않으면서 이를 추가로 설명하고자 다음 실시예를 제공한다.
표 3에 따르는, 화합물 실시예 1 내지 13의, X가 산소인 화학식 1의 화합물 및 이의 호변이성체의 일반적인 제조과정.
화학식 2의 화합물 30mmol을 포름아미드 40㎖에 가하고, 혼합물을 100 내지 200℃에서 8 내지 16시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 침전된 조악한 생성물을 흡인여과하여 제거하고, 적당한 용매(예: 에탄올 또는 DMF)를 사용하여 재결정화(RC)를 수행한다.
X가 산소인 화학식 1의 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 화합물 실시예 1 내지 13
화합물 Y 수율[%] 융점(℃) 로부터 재결정화
1 2-F 40 230-234 EtOH
2 2-Cl 51 228-231 EtOH
3 2-Br 26 227-232 EtOH
4 2-l 28 265-268 EtOH
5 2-CF3 48 224-226 EtOH
6 2-CF3 65 262-264 EtOH
7 3-CF3 56 243-244 EtOH
8 2,6-F2 42 251-253 EtOH
9 2-Cl-6-F 61 254-256 EtOH
10 2,6-Cl2 76 268-271 EtOH
11 2,4-Cl2 41 255-257 EtOH
12 4-OCH3 64 260-261 EtOH
13 2-Cl-4,5-OCH2O 42 258-260 DMF
표 4에 따르는, 화합물 실시예 14 내지 20의, X가 황인 화학식 1의 화합물 및 이의호변이성체의 일반적인 제조과정
방법 A:
X가 산소인 화학식 1의 화합물 20mmol 및 오황화인 80mmol을 피리딘 100㎖에 가하고, 혼합물을 80 내지 115℃에서 4 내지 8시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 침전된 조악한 생성물을 재결정화(RC)하여 적당한 용매, 바람직하게는 에탄올로부터 정제한다.
방법 B:
X가 산소인 화학식 1의 화합물 10mmol 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드 20mmol을 크실렌 100㎖에 가하고, 혼합물을 8 내지 24시간 동안 가열한다. 조악한 생성물을 여과, 제거하고, 방법 A와 동일한 방법으로 정제한다.
X가 황인 화학식 1의 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 화합물 실시예 14 내지 20
화합물 Y 수율[%] 융점(℃) 방법 다음의 물질로부터재결정화
14 2-F 62 272-275 A EtOH
15 2-Cl 98 247-249 B DMF
16 2-Br 66 263-264 A EtOH
17 2-l 64 278-281 A DMF
18 2-CF3 93 303-305 B EtOH
19 2,6-F2 72 293-297 B EtOH
20 2-Cl-6-F 47 252-253 A AcOH

Claims (9)

  1. 신규한 화학식 1의 화합물 또는 이의 호변이성체.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    X는 산소 또는 황이고,
    Y는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며,
    m은 1 또는 2이다.
  2. 화학식 1의 화합물:
    2-(2-플루오로벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(2-클로로벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(2-브로모벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(2-요오도벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(2-트리플루오로메틸벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(2-메틸벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(3-트리플루오로메틸벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(2,6-디플루오로벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(2-클로로-6-플루오로벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(2,6-디클로로벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(2,4-디클로로벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(4-메톡시벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(2-클로로-4,5-메틸렌디옥시벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온,
    2-(2-클로로벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온,
    2-(2-브로모벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온,
    2-(2-요오도벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온,
    2-(2-트리플루오로메틸벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온,
    2-(2,6-디플루오로벤질)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-티온.
  3. 화학식 2의 화합물을 포름아미드를 사용하여 폐환시킴을 특징으로 하는, X가 산소인 화학식 1의 피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조방법.
    화학식 2
    위의 화학식 2에서,
    Z는 하이드록실, 알콕시 또는 아미노이고,
    Y는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며,
    m은 1 또는 2이다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 2의 3-아미노피라졸-4-카복스아미드를 폐환시키기 위해 알킬 오르토포르메이트 또는 포름산/아세트산 무수물 혼합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. X가 산소인 화학식 1의 화합물을 오황화인 또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드와 반응시킴을 특징으로 하는, X가 황인 화학식 1의 피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조방법.
  6. 활성 화합물로서의 제1항에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 보조제, 부형제 또는 희석제와의 배합물로서 포함하는, 각종 형태의 간질 치료용 약제학적 조성물.
  7. 활성 화합물로서의 제1항에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 보조제, 부형제 또는 희석제와의 배합물로서 포함하는, 알레르기/천식 질환 치료용 약제학적 조성물.
  8. 활성 화합물로서의 제2항에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 피라졸로[3,4-d] 피리미딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 보조제, 부형제 또는 희석제와의 배합물로서 포함하는, 각종 형태의 간질 치료용 약제학적 조성물.
  9. 활성 화합물로서의 제2항에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 피라졸로[3,4-d] 피리미딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 보조제, 부형제 또는 희석제와의 배합물로서 포함하는, 알레르기/천식 질환 치료용 약제학적 조성물.
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