CZ288195B6 - Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use - Google Patents

Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CZ288195B6
CZ288195B6 CZ2000594A CZ2000594A CZ288195B6 CZ 288195 B6 CZ288195 B6 CZ 288195B6 CZ 2000594 A CZ2000594 A CZ 2000594A CZ 2000594 A CZ2000594 A CZ 2000594A CZ 288195 B6 CZ288195 B6 CZ 288195B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrazolo
pyrimidin
pyrimidine
formula
thione
Prior art date
Application number
CZ2000594A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000594A3 (cs
Inventor
Thomas Arnold
Hans-Joachim Lankau
Manfred Menzer
Angelika Rostock
Christine Tober
Klaus Unverferth
Original Assignee
Dresden Arzneimittel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE19827679A priority Critical patent/DE19827679A1/de
Priority to AT99929137T priority patent/ATE223412T1/de
Priority to DK99929137T priority patent/DK1005471T3/da
Priority to BR9906552-5A priority patent/BR9906552A/pt
Priority to PL99338897A priority patent/PL338897A1/xx
Priority to EP99929137A priority patent/EP1005471B1/de
Priority to PCT/EP1999/003863 priority patent/WO1999067243A1/de
Priority to SK225-2000A priority patent/SK283506B6/sk
Priority to IL13443999A priority patent/IL134439A0/xx
Priority to PT99929137T priority patent/PT1005471E/pt
Priority to JP2000555896A priority patent/JP2002518499A/ja
Priority to EA200000249A priority patent/EA002768B1/ru
Priority to CA002301107A priority patent/CA2301107A1/en
Priority to NZ502880A priority patent/NZ502880A/en
Application filed by Dresden Arzneimittel filed Critical Dresden Arzneimittel
Priority to RU2000104282/04A priority patent/RU2194050C2/ru
Priority to CN99801435A priority patent/CN1126753C/zh
Priority to DE59902538T priority patent/DE59902538D1/de
Priority to TR2000/00473T priority patent/TR200000473T1/xx
Priority to HU0003783A priority patent/HUP0003783A3/hu
Priority to AU46054/99A priority patent/AU748090B2/en
Priority to ES99929137T priority patent/ES2182541T3/es
Priority to CZ2000594A priority patent/CZ288195B6/cs
Priority to US09/333,709 priority patent/US6054460A/en
Priority to TW088110197A priority patent/TW449476B/zh
Priority to ZA200000742A priority patent/ZA200000742B/xx
Priority to CA002297706A priority patent/CA2297706A1/en
Priority to BG104150A priority patent/BG104150A/xx
Priority to NO20000748A priority patent/NO314760B1/no
Publication of CZ2000594A3 publication Critical patent/CZ2000594A3/cs
Publication of CZ288195B6 publication Critical patent/CZ288195B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-onu a pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thionu a jejich tautomerů, které obsahují v poloze 2 benzylový zbytek, způsobu jejich přípravy a jejich použití jakožto léčiv zvláště k ošetřování epilepsie různých forem, jakož také různých alergických nemocí, jako je průduškové astma, alergická rhinokonjunktivitida nebo atopická dermatitida.
Dosavadní stav techniky
Adenosinový receptor má význam jako štít k ovlivnění poruch v různých systémech orgánů (například centrální nervový systém, dýchací cesty). Pyrazolo[3,4-d]pyrimidiny jsou na základě strukturálních podobností k adeninu farmakologicky zajímavé sloučeniny.
V poloze 2 benzylovým zbytkem substituované pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thiony a jejich tautomery nejsou známy. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ony a jejich tautomery, které mají v poloze 2 substituovaný benzylový zbytek, rovněž nejsou známy.
Dosud byl popsán (R. Bohm, Pharmazie 41, 430 (1986), Th. Eisenacher, R. Pech, R. Bóhm, Pharmazie 46, 747 (1991)) jen 2-benzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on. Tato sloučenina se získá cyklizací ethylesteru 3-amino-l-benzylpyrazol-4-karboxylové kyseliny formamidem.
V poloze 2 benzylovým zbytkem substituované estery 3-aminopyrazol-4-karboxylové kyseliny se mohou získat benzylací esterů 3-aminopyrazol-4-karboxylové kyseliny (S. Senda, K. Hirota, G.-N. Yang, Chem. Pharm. Bull. 20(2), 391 (1972)).
V případě 2-benzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)onu se neuvádí ani nedokládá žádné konkrétní farmakologické působení.
Známá antikonvulziva mají ten nedostatek, že mají nežádoucí vedlejší účinky, jak je výskyt neurotoxicity a idiosynkrazie, přičemž při určitých formách epilepsie nejsou účinné. Určité typy alergicko/astmatických nemocí, jako je průduškové astma, jsou současnými léčivy rovněž nedostatečně léčitelné.
Úkolem vynálezu je tudíž poskytnout sloučeniny s příznivými farmakologickými vlastnostmi, které by se mohly používat jakožto léčiva zvláště k ošetřování epilepsie a různých alergicko/astmatických onemocnění.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny, pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on a pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion obecného vzorce I
(I) kde znamená atom kyslíku nebo síry, znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, je rovno 1 nebo 2 nebo jejich tautomery.
Jakožto příklady sloučenin obecného vzorce I se uvádějí: 2-(2-fluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-chlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-brombenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-jodbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-trifluormethylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H}-on, 2-(2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(3-trifluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2,6-difluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2,4-dichlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-chlor-4,5-methylendioxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-chlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion, 2-(2-brombenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion, 2-(2-jodbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion, 2-(2-trifluormethylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4(5H)-thion a 2-(2,6-difluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená atom kyslíku, a jejich tautomerů spočívá podle vynálezu vtom, že se cyklizuje ester 3-aminopyrazol-4-karboxylové kyseliny nebo amid 3-aminopyrazol-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce II (II),
kde znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aminoskupinu, znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu trifluormethylovou a trifluormethoxyskupinu, je rovno 1 nebo 2 ve formamidu.
-2CZ 288195 B6
Způsob přípravy derivátů pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu obecného vzorce I, kde X znamená síru, a jeho tautomerů spočívá podle vynálezu v náhradě kyslíku sírou ve sloučenině obecného vzorce I pomocí sulfidu fosforečného nebo 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4disulfidu.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II vychází z derivátů 3-aminopyrazol—4karboxylové kyseliny. Alkylací za podmínek fázové přeměny vhodně substituovaným benzylhalogenidem se získají sloučeniny obecného vzorce II.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelné soli se hodí k výrobě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky, případně léčiva mohou obsahovat jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu. K výrobě farmaceutických prostředků je možno použít obvyklých farmaceutických nosičů a pomocných látek. Léčiva se mohou podávat například parenterálně (například intravenosně, intramuskulámě, subkutánně), topicky (intranasálně, inhalačně) nebo orálně.
Aplikační formy je možno vyrábět způsoby obecně známými a používanými ve farmaceutické praxi.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují silné antikonvulzivní a antialergicko/antiastmatické účinky.
1. Antikonvulzivní působení
Sloučeniny podle vynálezu se testují z hlediska antikonvulzivního působení in vivo po i.p. podání myším nebo krysám (podání p.o.) podle mezinárodně obvyklé normy (Pharmac. Weekblad., Sc. Ed. 14, str. 132 (1992) a Antiepilepic Drugs, 3. vydání, Raven Press, New York, 1989) (tabulka
I). Pro orální účinky se získaly podobné výsledky.
Například pro sloučeninu 2 (2-chlorbenzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on) se zjistila u krysy při maximálním elektrickém šoku ED50 (p.o.) 32 mg/kg a pro neurotoxicitu hodnota NT50 > 250mg/kg. Sloučenina 15 (2-(2-chlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion) je také silně antikonvulzivní při velké terapeutické šíři (ED50 (krysa p.o.) = 12 mg/kg, NT50 > 460 mg/kg).
Tabulka I
Antikonvulzivní působení vybraných pyrazolo[3,4-d]pyrimidinů
Sloučenina1 toiP2 Test5 Dávka4 Působení5
0,20 MES 30 100
1 PTZ 100 100
1,01 MES 100 100
2 PTZ 100 60
0,56 MES 100 100
3 PTZ 300 80
0,74 MES 300 100
4 PTZ 300 -
1,08 MES 30 100
5 PTZ 30 20
0,75 MES 30 100
6 PTZ 100 20
1,00 MES 30 100
7 PTZ 100 60
0,18 MES 30 100
-3CZ 288195 B6
Tabulka I - pokračování
Sloučenina* logP2 Test3 Dávka4 Působení5
8 PTZ 30 40
0,93 MES 30 100
9 PTZ 300 —
1,16 MES 100 60
10 PTZ 300 -
1,68 MES 100 100
11 PTZ 100 20
0,62 MES 100 15
12 PTZ 300 40
1,21 MES 100 30
13 PTZ 300 —
1,54 MES 100 100
15 PTZ 100 60
0,20 MES 100 30
16 PTZ 300 —
1,40 MES 100 30
17 PTZ 300 —
1,60 MES 100 100
18 PTZ 100 80
1,57 MES 30 100
19 PTZ 100 60
2-Benzylpyrazolo[3,4d]-40-pyrimidin 0,40 MES 100 100
Srovnávací sloučeniny
Karbamazepin MES PTZ 100 100 100 0
Valproat MES PTZ 100 100 0 30
Poznámky k tabulce I:
1) číslování sloučeniny odpovídá příkladům v tabulce II a III.
2) Rozdělovači koeficient oktanol/voda
3) Myš: MES - i.p.: maximální elektrický šok,
PTZ - s.c.: pentetrazol
4) v mg/kg
5) v % chráněných zvířat; n.t. - netestováno
2. Antialergicko/antiastmatické působení
Sloučeniny podle vynálezu se zkoušejí in vivo na samcích morčat po orálním podání se zřetelem na antiastmatické působení, přičemž se stanovuje zábrana pronikání eosinofilních granulocytů do plic.
Samci morčat (Dunkin Hartiey Shoe) o hmotnosti 200 až 250 g se aktivně sensibilizují injekcí s.c. ovalbuminu (10 pg + 1 mg hydroxidu hlinitého) s posílením po dvou týdnech. Týden po posílení ovalbuminem se zvířata provokují 20 až 30 sekund aerosolem 0,5% roztoku ovalbuminu. Po 24 hodinách se u zvířat provádí v uretanové narkóze broncholaveolámí laváž (BAL) 2x5 ml roztoku chloridu sodného. Proplachová tekutina se shromáždí a odstřeďuje se 10 minut při 400xg a buněčné pelety se suspendují v 1 ml roztoku chloridu sodného. Eosinofílní granulocyty se
-4CZ 288195 B6 mikroskopicky spočítají v Neubauerově komoře. K zabarvení se používá kitu pro Becton Dickinsonův test (číslo 5877) pro eosinofíly. Zkušební kit používá pro selektivní vybarvení eosinofilí Phloxinu B. pro každé zvíře se eosinofíly spočítají v BAL a vypočte se poměr eosinofilů v miliónech na zvíře. Zkoumané látky se podaly orálně dvě hodiny před provokací alergenem.
Percentuální zábrana eosinofilie u ošetřené skupiny se vypočte podle vzorce:
(A-C)-(B-C)/(A-C)xlOO = zábrana v % kde
A = eosinofíly v neošetřované kontrolní provokované skupině,
B = eosinofíly v provokované skupině ošetřené látkou a
C = eosinofíly v neprovokované kontrolní skupině.
Například sloučenina 3 při dávce 100 mg/kg zabraňuje pronikání eosinofílních granulocytů charakteristických pro průduškové astma do plic o 74 %.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí například k ošetřování průduškového astmatu, rhinokonjunktivitidy a atopické dermatitidy.
Sloučeniny podle vynálezu se vázají subtypspecifícky (As) na receptor adenosinu.
Antagonisty receptoru As-adenosinu mohou zabraňovat blokádou svých receptorů vypadávání mediátorů. Nedávno se zjistilo, že antagonisty receptoru As-adenosinu zabraňují snižování intracelulámí koncentrace cAMP také v eosinofílních granulocytech a tím také potlačují uvolňování cytokinů a jiných mediátorů z těchto buněk (Jacobson a kol., 1995). Tím mohou být jedna zmírňovány nepříjemné akutní příznaky, které silně znehodnocují kvalitu života, jednak potlačovány zánětlivé procesy při onemocnění.
Tabulka II
Hodnoty K, [μΜ] na receptor adenosinu (As) a selektivity
Sloučenina1 Hodnota Kj [μΜ] Aj/Ai A3/A2
1 3,2 0,7 0,01
2 2 0,02 0,06
3 0,43 0,008 0,005
4 0,49 0,008 <0,0005
5 0,79 0,002 0,007
6 4 0,01 0,08
9 1 0,002 0,004
10 1,6 0,02 0,02
11 0,71 0,04 0,01
12 9,8 0,5 0,01
13 8,3 0,4 0,02
15 0,5 0,007 <0,001
16 0,34 0,005 <0,001
17 0,5 0,008 <0,001
Poznámky k tabulce II:
1) číslování sloučenin odpovídá příkladům v tabulce III a IV. Hodnoty Kj, uvedené v tabulce II, ukazují, že sloučeniny podle vynálezu se vážou na receptory, hodnoty selektivity (sloupec 2 a 3) ukazují, že se přitom tyto sloučeniny vážou selektivně. Tímto novým vazebním mechanismem může být možná zprostředkována biologická účinnost.
-5CZ 288195 B6 '4
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Obecný předpis pro výrobu sloučenin obecného vzorce I a jejich tautomerů, přičemž X znamená atom kyslíku, podle tabulky III, příklady 1 až 13.
ío Ke 40 ml formamidu se přidá 30 mmol sloučeniny obecného vzorce II a směs se udržuje 8 až 16 hodin na teplotě 100 až 200 °C. Po vychlazení se vysrážený surový produkt odsaje a překrystaluje z vhodného rozpouštědla, například z ethanolu nebo z dimethylformamidu.
Tabulka III
Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, X = O, příklady 1 až 13
Sloučenina Y Výtěžek % Teplota tání °C Překrystalování z
1 2-F 40 230 až 234 EtOH
2 2-C1 51 228 až 231 EtOH
3 2-Br 26 227 až 232 EtOH
4 2-J 28 265 až 268 EtOH
5 2-CFj 48 224 až 226 EtOH
6 2-CH3 65 262 až 264 EtOH
7 3-CF3 56 243 až 244 EtOH
8 2,6-F2 42 251 až 253 EtOH
9 2-C1-6-F 61 254 až 256 EtOH
10 2,6-Cl2 76 268 až 271 EtOH
11 2,4-Cl2 41 255 až 257 EtOH
12 4-OCH3 64 260 až 261 EtOH
13 2-Cl-4,5-OCH2O 42 258 až 260 DMF
Obecný předpis pro výrobu sloučenin obecného vzorce I a jejich tautomerů, přičemž X znamená 20 atom síry, podle tabulky IV, příklady 14 až 20
Způsob A:
Do 100 ml pyridinu se přidá 20 mmol sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená atom 25 kyslíku, a 80 ml sulfidu fosforečného a směs se udržuje 4 až 8 hodin na teplotě 80 až 115 °C. Po vychladnutí se vysrážený surový produkt vyčistí rekrystalizací z vhodného rozpouštědla, s výhodou z ethanolu.
Způsob B:
Do 100 ml xylolu se přidá 10 mmol sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená atom kyslíku, a 20 mmol 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu a směs se zahřívá 8 až 24 hodin. Surový produkt se odfiltruje a vyčistí jako v případě způsobu A.
-6CZ 288195 B6
Tabulka IV
Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, X = S, příklady 14 až 20
Sloučenina Y Výtěžek % Teplota tání °C Způsob Překrystalování
14 2-F 62 272 až 275 A EtOH
15 2-C1 98 247 až 249 B DMF
16 2-Br 66 263 až 264 A EtOH
17 2-J 64 278 až 281 A DMF
18 2-CFj 93 303 až 305 B EtOH
19 2,6-F2 72 293 až 297 B EtOH
20 2-C1-6-F 47 252 až 253 A AcOH

Claims (9)

1. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidiny obecného vzorce I (I) kde
X znamená atom kyslíku nebo síry,
Y znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, nebo dva substituenty Y vázané na sousedních atomech uhlíku tvoří methylendioxyskupinu, m je rovno 1 nebo 2, nebo jejich tautomery.
2. Pyrazolo[
3,4-d]pyrimidiny obecného vzorce I, kterými jsou: 2-(2-fluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-chlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-brombenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-jodbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-trifluormethylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(3-trifluormethylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2,6-difluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-chlor-6-fluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2,6-dichlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2,4-dichlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-chlor-4,5-methylendioxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-chlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion,
5 2-(2-brombenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion,
2-(2-jodbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion, 2-(2-trifluormethylbenzyl)pyrazolo[3,4-<l]pyrimidin-4(5H)-thiona 2-(2,6-difluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion.
10 3. Způsob přípravy pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu obecného vzorce I, kde X znamená atom kyslíku, vyznačující se tím, žesesformamidem cyklizuje sloučenina obecného vzorce II kde
Z znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aminoskupinu
20 Y znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu trifluormethylovou a trifluormethoxyskupinu a m je rovno 1 nebo 2.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se kcyklizaci amidů 3aminopyrazoM-karboxylové kyseliny obecného vzorce II použije alkylesteru kyseliny orthomravenčí nebo směsi mravenčí kyseliny a acetanhydridu.
30
5. Způsob přípravy pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu obecného vzorce I, kde X znamená atom síry, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, se sulfidem fosforečným nebo s 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia2,4-difosfetan-2,4-disulfidem.
35
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden pyrazolo[3,4-d]pyrimidin obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1 a alespoň jednu farmaceuticky vhodnou pomocnou látku a/nebo nosič a popřípadě ředidlo.
40
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden pyrazolo[3,4-d]pyrimidin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 2 a alespoň jednu farmaceuticky vhodnou pomocnou látku a/nebo nosič a popřípadě ředidlo.
8. Použití pyrazolo[3,4~d]pyrimidinu obecného vzorce I pro výrobu léčiva k ošetřování zvláště 45 epilepsie různých forem.
-8CZ 288195 B6
9. Použití pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu obecného vzorce I pro výrobu léčiva k ošetřování zvláště alergicko/astmatických onemocnění.
CZ2000594A 1998-06-22 1999-06-04 Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use CZ288195B6 (en)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19827679A DE19827679A1 (de) 1998-06-22 1998-06-22 Adenosinrezeptoraffine, antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
CN99801435A CN1126753C (zh) 1998-06-22 1999-06-04 抗惊厥和抗变态反应/平喘的吡唑并[3,4－d]嘧啶
DK99929137T DK1005471T3 (da) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsivt og antiallergisk/antiastmatisk virkende pyrazolo(3,4-D)pyrimidiner
PL99338897A PL338897A1 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Anticonvulsant and antiallergic/antihistaminic pyrazol-[3,4-d]pyrimidines exhibiting affinity in respect to an adenosine receptor and method of obtaining them
EP99929137A EP1005471B1 (de) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende pyrazolo(3,4-d)pyrimidine
PCT/EP1999/003863 WO1999067243A1 (de) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende pyrazolo(3,4-d)pyrimidine
SK225-2000A SK283506B6 (sk) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidín, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny
IL13443999A IL134439A0 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo (3,4-d) pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
PT99929137T PT1005471E (pt) 1998-06-22 1999-06-04 Pirazolo¬3,4-d|pirimidinas com accao anticonvulsivas e antialergica/antiasmatica
JP2000555896A JP2002518499A (ja) 1998-06-22 1999-06-04 抗痙攣作用および抗アレルギー／抗喘息作用を有するピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン
EA200000249A EA002768B1 (ru) 1998-06-22 1999-06-04 ПИРАЗОЛО [3,4-d] ПИРИМИДИНЫ С ПРОТИВОКОНВУЛЬСИВНЫМ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ/ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
CA002301107A CA2301107A1 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
NZ502880A NZ502880A (en) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
AT99929137T ATE223412T1 (de) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende pyrazolo(3,4-d)pyrimidine
RU2000104282/04A RU2194050C2 (ru) 1998-06-22 1999-06-04 Пиразол[3,4-d]пиримидины, обладающие противосудорожным и антиаллергическим/противоастматическим действием, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
BR9906552-5A BR9906552A (pt) 1998-06-22 1999-06-04 Pirazolo (3,4-d) pirimidinas com efeito anticonvulsivo e antialérgico/antiasmático
DE59902538T DE59902538D1 (de) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende pyrazolo(3,4-d)pyrimidine
TR2000/00473T TR200000473T1 (tr) 1998-06-22 1999-06-04 Adenozin reseptörüne bağlılık gösteren antikonvülsif ve antialerjik/antiastımatik pirazolo-[3,4-d] pirimidinler ve bunları hazırlama yöntemi.
HU0003783A HUP0003783A3 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action and process for the preparation thereof
AU46054/99A AU748090B2 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
ES99929137T ES2182541T3 (es) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pirimidinas con actividad anticonvulsiva y antialergica /aniasmatica.
CZ2000594A CZ288195B6 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use
US09/333,709 US6054460A (en) 1998-06-22 1999-06-15 Anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic pyrazolo-[3,4-d]pyrimidines, and process for preparing
TW088110197A TW449476B (en) 1998-06-22 1999-06-17 Anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic pyrazolo-[3,4-d]pyrimidines having affinity for the adenosine receptor, and process for their preparation
ZA200000742A ZA200000742B (en) 1998-06-22 2000-01-01 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive andnd antiallergic/antiasthmatic action.
CA002297706A CA2297706A1 (en) 1998-06-22 2000-02-02 Anticonvulsive and antiallergic/anti-asthmatic pyrazolo-(3,4-d)pyrimidines having affinity for the adenosine receptor, and process for their preparation
BG104150A BG104150A (en) 1998-06-22 2000-02-10 PYRAZOLO(3,4-d)PYRIMIDINES WITH ANTICONVULSIVE AND ANTIALLERGIC/ANTIASTHMATIC EFFECT
NO20000748A NO314760B1 (no) 1998-06-22 2000-02-15 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidiner, fremgangsmåte for fremstilling, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, samt anvendelse av pyrimidinene

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19827679A DE19827679A1 (de) 1998-06-22 1998-06-22 Adenosinrezeptoraffine, antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
CZ2000594A CZ288195B6 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use
CA002297706A CA2297706A1 (en) 1998-06-22 2000-02-02 Anticonvulsive and antiallergic/anti-asthmatic pyrazolo-(3,4-d)pyrimidines having affinity for the adenosine receptor, and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000594A3 CZ2000594A3 (cs) 2000-10-11
CZ288195B6 true CZ288195B6 (en) 2001-05-16

Family

ID=27171156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2000594A CZ288195B6 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6054460A (cs)
EP (1) EP1005471B1 (cs)
JP (1) JP2002518499A (cs)
CN (1) CN1126753C (cs)
AT (1) ATE223412T1 (cs)
AU (1) AU748090B2 (cs)
BG (1) BG104150A (cs)
BR (1) BR9906552A (cs)
CA (2) CA2301107A1 (cs)
CZ (1) CZ288195B6 (cs)
DE (2) DE19827679A1 (cs)
DK (1) DK1005471T3 (cs)
EA (1) EA002768B1 (cs)
ES (1) ES2182541T3 (cs)
HU (1) HUP0003783A3 (cs)
IL (1) IL134439A0 (cs)
NO (1) NO314760B1 (cs)
NZ (1) NZ502880A (cs)
PL (1) PL338897A1 (cs)
PT (1) PT1005471E (cs)
RU (1) RU2194050C2 (cs)
SK (1) SK283506B6 (cs)
TR (1) TR200000473T1 (cs)
TW (1) TW449476B (cs)
WO (1) WO1999067243A1 (cs)
ZA (1) ZA200000742B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10042092A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Dresden Arzneimittel Antikonvulsiv wirkende 2,5-Dihydro-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und Verfahren zu deren Darstellung
WO2012125400A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Acorn Biomedical, Inc. Compositions and methods using adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of inflammatory eye diseases
CN106749271B (zh) * 2016-12-07 2019-04-05 青岛科技大学 一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988000192A1 (en) * 1986-06-26 1988-01-14 Warner-Lambert Company 5-SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES
DE19649460A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003783A3 (en) 2001-08-28
DK1005471T3 (da) 2002-10-14
ES2182541T3 (es) 2003-03-01
CZ2000594A3 (cs) 2000-10-11
CA2301107A1 (en) 1999-12-29
SK283506B6 (sk) 2003-08-05
EP1005471B1 (de) 2002-09-04
TW449476B (en) 2001-08-11
NO20000748L (no) 2000-04-07
US6054460A (en) 2000-04-25
DE59902538D1 (de) 2002-10-10
AU4605499A (en) 2000-01-10
BR9906552A (pt) 2000-08-15
NO314760B1 (no) 2003-05-19
CA2297706A1 (en) 2001-08-02
WO1999067243A1 (de) 1999-12-29
PL338897A1 (en) 2000-11-20
SK2252000A3 (en) 2000-08-14
HUP0003783A2 (hu) 2001-04-28
NZ502880A (en) 2001-12-21
DE19827679A1 (de) 1999-12-23
NO20000748D0 (no) 2000-02-15
PT1005471E (pt) 2003-01-31
CN1275128A (zh) 2000-11-29
ATE223412T1 (de) 2002-09-15
EP1005471A1 (de) 2000-06-07
EA002768B1 (ru) 2002-08-29
RU2194050C2 (ru) 2002-12-10
IL134439A0 (en) 2001-04-30
TR200000473T1 (tr) 2000-09-21
EA200000249A1 (ru) 2000-08-28
ZA200000742B (en) 2000-10-27
BG104150A (en) 2000-12-29
AU748090B2 (en) 2002-05-30
JP2002518499A (ja) 2002-06-25
CN1126753C (zh) 2003-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7897607B2 (en) Cyclic compounds
EP1116722B1 (en) [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES
KR100484045B1 (ko) 기관지 치료용 벤조나프티리딘
KR101534661B1 (ko) ３­（이미다졸릴）­피라졸로〔３，４­ｂ〕피리딘
US20030069260A1 (en) 1-alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
EP0608565A1 (en) Pyridopyrimidine derivatives, their production and use
JPS58500966A (ja) 新規ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、その製法及びこれを含有する医薬品
US4613603A (en) Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present
JP2002543199A (ja) ホスホジエステラーゼＩＶを阻害する１−アミノトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、および／または−５−チオン
JP3116230B2 (ja) 三環式縮合ピリミジン誘導体
JP2000507552A (ja) アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリジン、アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリミジン、およびそれらの誘導体
CZ288195B6 (en) Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use
SK114498A3 (en) Imidazo triazolo pyrimidinone derivatives, method of preparing them and their use
KR100350823B1 (ko) 항경련 효과와 항알레르기/항천식 효과를 갖는피라졸로(3,4-ｄ)피리미딘
US7098217B2 (en) 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as CRF receptor ligands
MXPA00001832A (en) Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
SK279319B6 (sk) 5-(subst.amino)-8-(fenyl alebo subst.fenyl)-3h, 6h
KR20030036734A (ko) 항경련 작용을 하는2,5-디하이드로-피라졸로[3,4-ｄ]피리미딘-4-온 및 이의제조방법
MXPA01002976A (en) [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040604