SK283506B6 - Pyrazolo(3,4-d)pyrimidín, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny - Google Patents

Pyrazolo(3,4-d)pyrimidín, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny Download PDF

Info

Publication number
SK283506B6
SK283506B6 SK225-2000A SK2252000A SK283506B6 SK 283506 B6 SK283506 B6 SK 283506B6 SK 2252000 A SK2252000 A SK 2252000A SK 283506 B6 SK283506 B6 SK 283506B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrazolo
pyrimidin
formula
thione
pyrimidine
Prior art date
Application number
SK225-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2252000A3 (en
Inventor
Thomas Arnold
Hans-Joachim Lankau
Manfred Menzer
Angelika Rostock
Christine Tober
Klaus Unverferth
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmbh filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Publication of SK2252000A3 publication Critical patent/SK2252000A3/sk
Publication of SK283506B6 publication Critical patent/SK283506B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X znamená O alebo S, Y znamená atóm halogénu, C1-C4 alkylovú skupinu, C1-C4 alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupi nu, m je 1 alebo 2 a ich tautoméry. Ďalej sú opísané spôsoby ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiva na ošetrovanie, najmä epilepsie rôznych foriem a alergicko/astmatických ochorení. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka pyrazolo[3,4-d]pyrimidínov alebo ich tautomérov, spôsobov prípravy týchto zlúčenín, farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden pyrazolo[3,4-d]pyrimidín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a použitia týchto zlúčenín na výrobu liečiva na ošetrovanie najmä epilepsie rôznych foriem a alergicko/astmatických ochorení.
Doterajší stav techniky
Adenozínový receptor má význam ako štít na ovplyvnenie porúch v rôznych systémoch orgánov (napríklad centrálny nervový systém, dýchacie cesty). Pyrazolo(3,4-d)pyrimidíny sú na základe štrukturálnych podobností k adenínu farmakologicky zaujímavé zlúčeniny.
V polohe 2 benzénovým zvyškom substituované pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tióny a ich tautoméry nie sú známe. Pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4(5H)-óny a ich tautoméry, ktoré majú v polohe 2 substituovaný benzénový zvyšok, rovnako nie sú známe.
Doteraz bol opísaný (R. Bohm, Pharmazie 41, str. 430, 1986, Th. Eisenächer, R. Pech, R. Bôhm, Pharmazie 46, str. 747, 1991) len 2-benzyl-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4(5H)-ón. Táto zlúčenina sa získa cyklizáciou etylesteru 3-amino-l-benzylpyrazol-4-karboxylovej kyseliny formamidom. V polohe 2 benzylovou skupinou substituované estery 3-aminopyrazol-4-karboxylovej kyseliny sa môžu získať benzyláciou esterov 3-aminopyrazol-4-karboxylovej kyseliny (S. Senda, K. Hirota, G. - N. Yang, Chem. Pharm. Bull., 20,2, str. 391, 1972).
V prípade 2-benzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ónu sa neuvádza ani nedokladá žiadne konkrétne farmakologické pôsobenie.
Známe antikonvulzíva majú ten nedostatok, že majú nežiaduce vedľajšie účinky, ako je výskyt neurotoxicity a idiosynkrázie, pričom pri určitých formách epilepsie nie sú účinné. Určité typy alergicko/astmatických chorôb, ako sú astma bronchiale, sú súčasnými liekmi rovnako nedostatočne ošetrovateľné.
Úlohou vynálezu je teda poskytnúť zlúčeniny s priaznivými farmakologickými vlastnosťami, ktoré by sa mohli používať ako lieky najmä na ošetrovanie epilepsie a rôznych alergicko/astmatických ochorení.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu sú pyrazolo[3,4-d]-pyrimidíny všeobecného vzorca (I)
kde
X znamená atóm kyslíka alebo síry,
Y znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, a m sa rovná 1 alebo 2, alebo jeho tautomér.
Výhodnými pyrazolo[3,4-d]pyrimidínmi všeobecného vzorca (I), podľa tohto vynálezu, sú:
- 2-(2-fluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
- 2-(2-chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
- 2-(2-brómbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
- 2-(2-jódbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón, -2-(2-trifluórmetylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
- 2-(2-metylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón, -2-(3-trifluórmetylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4(5H)-ón,
- 2-(2,6-difluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón, -2-(2-chlór-6-fluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
- 2-(2,6-dichlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-4(5H)-ón,
- 2-(2,4-dichlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
- 2-(4-metoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
- 2-(2-chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión,
- 2-(2-brómbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión,
- 2-(2-jódbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión,
- 2-(2-trifluórmetylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión a
-2-(2,6-difluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión.
Predmetom tohto vynálezu je aj spôsob prípravy pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka, ktorého podstata spočíva podľa vynálezu v tom, že sa s formamidom cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde:
Z znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu alebo aminoskupinu,
Y znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu trifluórmetylovú a trifluórmetoxyskupinu a m sa rovná 1 alebo 2.
Výhodne sa pri tomto spôsobe na cyklizáciu amidov 3-aminopyrazol-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) použije alkylester kyseliny ortomravčej alebo zmes mravčej kyseliny a acetanhydridu.
Predmetom tohto vynálezu je ďalej spôsob prípravy pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm síry, ktorého podstata spočíva v tom, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm kyslíka, so sulfidom fosforečným alebo s 2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfidom.
Predmetom tohto vynálezu je aj farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden pyrazolo[3,4-d]pyrimidín všeobecného vzorca (I) vymedzený skôr alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a aspoň jednu fyziologicky vhodnú pomocnú látku a/alebo nosič a prípadne riedidlo.
Pri výhodnom uskutočnení farmaceutický prostriedok obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden pyrazolo[3,4-d]pyrimidín vybraný zo skupiny skôr vymenovaných takých konkrétnych zlúčenín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a aspoň jednu fyziologicky vhodnú pomocnú látku a/alebo nosič a prípadne riedidlo.
Predmetom tohto vynálezu je napokon použitie pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na ošetrovanie najmä epilepsie rôznych foriem alebo na výrobu liečiva na ošetrovanie najmä alergicko/astmatických ochorení.
Ďalej sa uvádzajú niektoré podrobnejšie údaje k tomuto vynálezu.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde znamená X atóm kyslíka, a ich tautomérov, spočíva podľa vynálezu v uvedenej cyklizácii, ktorá sa vykonáva vo formamide účelne pri teplote 100 až 180 °C.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II) vychádza z derivátov 3-aminopyrazol-4-karboxylovej kyseliny. Alkyláciou za podmienok fázovej premeny vhodne substituovaným benzylhalogenidom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich farmaceutický použiteľné soli sa hodia na výrobu farmaceutických prostriedkov. Farmaceutické prostriedky, prípadne lieky, môžu obsahovať jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa vynálezu. Na výrobu farmaceutických prostriedkov možno použiť bežné farmaceutické nosiče a pomocné látky. Lieky sa môžu podávať napríklad parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne, subkutánne), topicky (intranazálne, inhalačné) alebo orálne.
Aplikačné formy možno vyrábať spôsobmi všeobecne známymi a používanými vo farmaceutickej praxi.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú silné antikonvulzívne a antialergicko/ antiastmatické účinky.
1. Antikonvulzívne pôsobenie
Zlúčeniny podľa vynálezu sa testujú z hľadiska antikonvulzívneho pôsobenia in vivo po i. p. podaní myšiam alebo krysám (podanie p. o.) podľa medzinárodne bežnej metodiky (Pharmac. Weckblad. Sc., Ed. 14, str. 132 (1992) a Antiepileptic Drugs, 3. vyd. Raven. Press, New York, 1989) (tabuľka I). Pre orálne účinky sa získali podobné výsledky.
Napríklad pre zlúčeninu 2-(2-chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-dj-pyrimidin-4(5H)-ón sa zistila u krysy pri maximálnom elektrickom šoku ED50 (p. o.) 32 mg/kg a pre neurotoxicitu hodnota NT30 > 250 mg/kg. Zlúčenina 15 (2-(2-chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-tión) je tiež silne antikonvulzívna pri veľkej terapeutickej šírke (ED50 (krysa p. o.) = 12 mg/kg, NT5o > 460 mg/kg).
Tabuľka I - Antikonvulzívne pôsobenie vybraných pyrazolo[3,4-d]-pyrimidínov
Zlúčenina1 log p2 Test' Dávka4 Pôsobenie5
1 0,20 MES PTZ 30 100 100 100
2 1,01 MES PTZ 100 100 100 60
3 0,56 MES PTZ 100 300 100 80
4 0,74 MES PTZ 300 300 100
5 1,08 MES PTZ 30 30 100 20
6 0,75 MES PTZ 30 100 100 20
7 1,00 MES PTZ 30 100 100 60
8 0,18 MES PTZ 30 30 100 40
9 0,93 MES PTZ 30 100 100
Zlúčenina1 log P2 Test3 Dávka4 Pôsobenie5
10 1,16 MES PTZ 100 300 60
11 0,68 MES PTZ 100 100 100 20
12 0,62 MES PTZ 100 300 15 40
13 1,21 MES PTZ 100 300 30
15 1,54 MES PTZ 100 100 100 60
16 0,20 MES PTZ 100 300 30
17 1,40 MES PTZ 100 300 30
18 1,60 MES PTZ 30 100 100 80
19 1,57 MES PTZ 100 100 100 60
2-benzylpyrazolo [3,4-d]pyrimidín 0,40 MES PTZ 100 100 100
porovnanie zlúčeniny
Karbamazepín MES PTZ 100 100 100 0
Valproat MES PTZ 100 100 0 30
Poznámky k tabuľke I:
1) číslovanie zlúčenín zodpovedá príkladom v tabuľke II a III.
2) Rozdeľovači koeficient oktanol/voda
3) Myš MES - i-p.: maximálny elektrický šok,
PTZ - s. c.: pentetrazol
4) v mg/kg
5) v % chránených zvierat, n. t. = netestované
2. Antialergicko/antiastmatické pôsobenie
Zlúčeniny podľa vynálezu sa skúšajú in vivo na samcoch morčiat po orálnom podaní so zreteľom na antiastmatické pôsobenie, pričom sa stanovuje zábrana prenikania eozinofilných granulocytov do pľúc.
Samce morčiat (Dunkin Hartley Shoe) s hmotnosťou 200 až 250 g sa aktívne sensibilizujú injekciou s. c. ovalbumínu (10 pg + 1 mg hydroxidu hlinitého) s posilnením po dvoch týždňoch. Týždeň po posilnení ovaíbumínom sa zvieratá provokujú 20 až 30 sekúnd aerosólom 0,5 % roztoku ovalbumínu. Po 24 hodinách sa u zvierat vykonáva v uretánovej narkóze broncholaveoláma laváž (BAL) 2 x x 5 ml roztokom chloridu sodného. Preplachovacia tekutina sa zhromaždí a odstreďuje sa 10 minút pri 400 x g a bunkové pelety sa suspendujú v 1 ml roztoku chloridu sodného. Eozinofilné granulocyty sa zrátajú mikroskopicky v Neubauerovej komore. Na zafarbenie sa používa kit pre Becton Dickinsonov test (číslo 5877) pre eozinofily. Skúšobný kit používa na selektívne vyfarbenie eozinofilov Phloxinu B. Pre každé zviera sa eozinofily zrátajú v BAL a vypočíta sa pomer eozinofilov v miliónoch/zviera. Skúmané látky sa podali orálne dve hodiny pred provokáciou alergénom.
Percentuálna zábrana eozinofílie u ošetrenej skupiny sa vypočíta podľa vzorca:
(A - C) - (B - C) / (A - C) x 100 = zábrana v %
A = eozinofily v neošetrovanej kontrolnej provokovanej skupine,
B = eozinofily v provokovanej skupine ošetrenej látkou,
C = eozinofily v neprovokovanej kontrolnej skupine.
Napríklad zlúčenina 3 zabráni pri dávke 100 mg/kg prenikaniu eozinofilných granulocytov charakteristických pre bronchiálnu astmu do pľúc o 74 %.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa hodia napríklad na ošetrovanie astmy bronchiale, rhinoconjunktivitis a atopickej dermatitídy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa viažu i subtyp špecificky (A3) na receptor adcnozínu.
Antagonisty receptoru A3-adenozínu môžu brániť blokádou receptorov vypadávaniu mediátorov. Nedávno sa zistilo, že antagonisty receptora A3-adenozínu bránia znižovaniu intracelulámej koncentrácie cAMP tiež v eozinofilných granulocytoch, a tým tiež potláčajú uvoľňovanie cytokínov a iných mediátorov z týchto buniek (Jacobson a kol., 1995). Tým môžu byť jednak zmierňované nepríjemné akútne príznaky, ktoré silne znehodnocujú kvalitu života, jednak potláčané zápalové procesy pri ochorení.
Tabuľka ΠΙ - Pyrazolo[3,4-d]pyrimidín, X = 0, príklady 1 až 13
Zlúčenina Y Výťažok % Teplota topenia °C Rekryštalizácia z
1 2-F 40 230-234 EtOH
2 2-C1 51 228-231 EtOH
3 2-Br 26 227 - 232 EtOH
4 2-1 28 265-268 EtOH
5 2-CF, 48 224-226 EtOH
6 2-CH3 65 262-264 EtOH
7 3-CFj 56 243-244 EtOH
8 2,6-F2 42 251-253 EtOH
9 2-C1-6-F 61 254-256 EtOH
10 2,6-Cl2 76 268-271 EtOH
11 2,4-Cl2 41 255-257 EtOH
12 4-OCH3 64 260-261 EtOH
13 2-Cl-4,5-OCH2O 42 258 - 260 DMF
Tabuľka II - Hodnoty K; (μΜ) na receptor adenozínu (A3) a selektivity
Zlúčenina Hodnota K; (μΜ) A3/At A3/A2
1 3,20 0,700 0,010
2 2,00 0,020 0,060
3 0,43 0,008 0,005
4 0,49 0,008 <0,0005
5 0,79 0,002 0,007
6 4,00 0,010 0,080
9 1,00 0,002 0,004
10 1,60 0,020 0,020
11 0,71 0,040 0,010
12 9,80 0,500 0,010
13 8,30 0,400 0,020
15 0,50 0,007 <0,001
16 0,34 0,005 <0,001
17 0,50 0,008 <0,001
Poznámky k tabuľke II:
1) Číslovanie zlúčenín zodpovedá príkladom v tabuľke III a IV. Hodnoty Ki( uvedené v tabuľke II, ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sa viažu na receptory, hodnoty selektivity (stĺpec 2 a 3) ukazujú, že sa pritom tieto zlúčeniny viažu selektívne. Týmto novým väzbovým mechanizmom môže byť sprostredkovaná biologická účinnosť.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecný predpis na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich tautomérov, pričom znamená X atóm kyslíka, podľa tabuľky III, príklady 1 až 13.
K 40 ml formamidu sa pridá 30 mmol zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a zmes sa udržiava 8 až 16 hodín na teplote 100 až 200 °C. Po vychladnutí sa vyzrážaný surový produkt odsaje a rekryštalizuje z vhodného rozpúšťadla, napríklad z etanolu alebo z dimetylfonnamidu.
Všeobecný predpis na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich tautomérov, pričom znamená X atóm síry, podľa tabuľky IV, príklady 14 až 20.
Spôsob A:
Do 100 ml pyridínu sa pridá 20 mmol zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm kyslíka a 80 mmol sulfidu fosforečného a zmes sa udržiava 4 až 8 hodín na teplote 80 až 115 °C. Po vychladnutí sa vyzrážaný surový produkt vyčistí kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, výhodne z etanolu.
Spôsob B:
Do 100 ml xylolu sa pridá 10 mmol zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde znamená X atóm kyslíka a 20 mmol 2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfidu a zmes sa zahrieva 8 až 24 hodín. Surový produkt sa vyčistí ako v prípade spôsobu A.
Tabuľka IVPyrazolo[3,4-d]pyrimidin, X = S, príklady 14 až 20
Zlúčenina Y Výťažok % Teplota topenia °C Spôsob Rekryštalizácia z
14 2-F 40 272-275 A EtOH
15 2-C1 51 247-249 B DMF
16 2-Br 26 263-264 A EtOH
17 2-1 28 278-281 A DMF
18 2-CF3 48 303-305 B EtOH
19 2,6-F2 65 293-297 B EtOH
20 2-C1-6-F 56 252-253 A AcOH

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidín všeobecného vzorca kde
    X znamená atóm kyslíka alebo síry,
    Y znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, a m sa rovná 1 alebo 2, alebo jeho tautomér.
  2. 2. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidín podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je:
    - 2-(2-fluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
    - 2-(2-chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
    - 2-(2-brómbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
    - 2-(2-jódbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
    - 2-(2-trifluórmetylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
    - 2-(2-metylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
    - 2-(3-tritluórmetylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-<ín.
    - 2-(2,6-difluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
    - 2-(2-chlór-6-fluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
    - 2-(2,6-dichlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
    - 2-(2,4-dichlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
    - 2-(4-metoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ón,
    - 2-(2-chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión,
    - 2-(2-brómbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión,
    - 2-(2-jódbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión,
    - 2-(2-trifluórmetylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión a
    - 2-(2,6-difluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión.
  3. 3. Spôsob prípravy pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka, vyznačujúci sa tým, že sa s formamidom cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    9. Použitie pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na ošetrovanie najmä alergicko/astmatických ochorení.
    Koniec dokumentu kde:
    Z znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu alebo aminoskupinu,
    Y znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu trifluórmetylovú a trifluórmetoxyskupinu a m sa rovná 1 alebo 2.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa na cyklizáciu amidov 3-aminopyrazol-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) použije alkylester kyseliny ortomravčej alebo zmes mravčej kyseliny a acetanhydridu.
  5. 5. Spôsob prípravy pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm síry, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená X atóm kyslíka, so sulfidom fosforečným alebo s 2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfidom.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden pyrazolo[3,4-d]pyrimidín podľa nároku 1, všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a aspoň jednu fyziologicky vhodnú pomocnú látku a/alebo nosič a prípadne riedidlo.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden pyrazolo[3,4-d]pyrimidín podľa nároku 2, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a aspoň jednu fyziologicky vhodnú pomocnú látku a/alebo nosič a prípadne riedidlo.
  8. 8. Použitie pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na ošetrovanie najmä epilepsie rôznych foriem.
SK225-2000A 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidín, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny SK283506B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19827679A DE19827679A1 (de) 1998-06-22 1998-06-22 Adenosinrezeptoraffine, antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
CZ2000594A CZ288195B6 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use
PCT/EP1999/003863 WO1999067243A1 (de) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende pyrazolo(3,4-d)pyrimidine
CA002297706A CA2297706A1 (en) 1998-06-22 2000-02-02 Anticonvulsive and antiallergic/anti-asthmatic pyrazolo-(3,4-d)pyrimidines having affinity for the adenosine receptor, and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2252000A3 SK2252000A3 (en) 2000-08-14
SK283506B6 true SK283506B6 (sk) 2003-08-05

Family

ID=27171156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK225-2000A SK283506B6 (sk) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidín, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6054460A (sk)
EP (1) EP1005471B1 (sk)
JP (1) JP2002518499A (sk)
CN (1) CN1126753C (sk)
AT (1) ATE223412T1 (sk)
AU (1) AU748090B2 (sk)
BG (1) BG104150A (sk)
BR (1) BR9906552A (sk)
CA (2) CA2301107A1 (sk)
CZ (1) CZ288195B6 (sk)
DE (2) DE19827679A1 (sk)
DK (1) DK1005471T3 (sk)
EA (1) EA002768B1 (sk)
ES (1) ES2182541T3 (sk)
HU (1) HUP0003783A3 (sk)
IL (1) IL134439A0 (sk)
NO (1) NO314760B1 (sk)
NZ (1) NZ502880A (sk)
PL (1) PL338897A1 (sk)
PT (1) PT1005471E (sk)
RU (1) RU2194050C2 (sk)
SK (1) SK283506B6 (sk)
TR (1) TR200000473T1 (sk)
TW (1) TW449476B (sk)
WO (1) WO1999067243A1 (sk)
ZA (1) ZA200000742B (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10042092A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Dresden Arzneimittel Antikonvulsiv wirkende 2,5-Dihydro-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und Verfahren zu deren Darstellung
WO2012125400A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Acorn Biomedical, Inc. Compositions and methods using adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of inflammatory eye diseases
CN106749271B (zh) * 2016-12-07 2019-04-05 青岛科技大学 一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988000192A1 (en) * 1986-06-26 1988-01-14 Warner-Lambert Company 5-SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES
DE3712735A1 (de) * 1987-04-15 1988-11-10 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19649460A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2182541T3 (es) 2003-03-01
DE59902538D1 (de) 2002-10-10
CN1126753C (zh) 2003-11-05
AU4605499A (en) 2000-01-10
NZ502880A (en) 2001-12-21
PL338897A1 (en) 2000-11-20
EA002768B1 (ru) 2002-08-29
IL134439A0 (en) 2001-04-30
BR9906552A (pt) 2000-08-15
BG104150A (en) 2000-12-29
TR200000473T1 (tr) 2000-09-21
NO314760B1 (no) 2003-05-19
DE19827679A1 (de) 1999-12-23
JP2002518499A (ja) 2002-06-25
EA200000249A1 (ru) 2000-08-28
NO20000748L (no) 2000-04-07
HUP0003783A3 (en) 2001-08-28
TW449476B (en) 2001-08-11
HUP0003783A2 (hu) 2001-04-28
CN1275128A (zh) 2000-11-29
CA2297706A1 (en) 2001-08-02
ATE223412T1 (de) 2002-09-15
WO1999067243A1 (de) 1999-12-29
US6054460A (en) 2000-04-25
PT1005471E (pt) 2003-01-31
SK2252000A3 (en) 2000-08-14
CZ2000594A3 (cs) 2000-10-11
DK1005471T3 (da) 2002-10-14
AU748090B2 (en) 2002-05-30
CZ288195B6 (en) 2001-05-16
EP1005471B1 (de) 2002-09-04
CA2301107A1 (en) 1999-12-29
NO20000748D0 (no) 2000-02-15
RU2194050C2 (ru) 2002-12-10
ZA200000742B (en) 2000-10-27
EP1005471A1 (de) 2000-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6545000B1 (en) [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives
IE60022B1 (en) Novel compounds
EP0608565A1 (en) Pyridopyrimidine derivatives, their production and use
US4613603A (en) Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present
US6124300A (en) Aryloxy- and arylthio- fused pyridines and pyrimidines and derivatives
JP3116230B2 (ja) 三環式縮合ピリミジン誘導体
JP2000507552A (ja) アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリジン、アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリミジン、およびそれらの誘導体
SK283506B6 (sk) Pyrazolo(3,4-d)pyrimidín, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny
KR100350823B1 (ko) 항경련 효과와 항알레르기/항천식 효과를 갖는피라졸로(3,4-ｄ)피리미딘
US20050026937A1 (en) 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as CRF receptor ligands
MXPA00001832A (en) Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
HK1031875A (en) Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
SK279319B6 (sk) 5-(subst.amino)-8-(fenyl alebo subst.fenyl)-3h, 6h
MXPA01002976A (en) [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES
US20030186997A1 (en) 2,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones with an anticonsulsive action and methods for producing the same
HK1038014A (en) (1,2,4) TRIAZOLO(1,5-c) PYRIMIDINE DERIVATIVES
MXPA98007869A (en) Pyridines and pyrimidines fused with ariloxy yariltio, and derived from the mis