CZ2000594A3 - Derivát pyrazolo(3,4-d)pyrimidinů s antikonvulzivním a antialergicko/antiastmatickým působením, způsob jeho přípravy a jeho použití - Google Patents

Derivát pyrazolo(3,4-d)pyrimidinů s antikonvulzivním a antialergicko/antiastmatickým působením, způsob jeho přípravy a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2000594A3
CZ2000594A3 CZ2000594A CZ2000594A CZ2000594A3 CZ 2000594 A3 CZ2000594 A3 CZ 2000594A3 CZ 2000594 A CZ2000594 A CZ 2000594A CZ 2000594 A CZ2000594 A CZ 2000594A CZ 2000594 A3 CZ2000594 A3 CZ 2000594A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrazolo
pyrimidin
pyrimidine
general formula
group
Prior art date
Application number
CZ2000594A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ288195B6 (en
Inventor
Thomas Arnold
Hans-Joachim Lankau
Manfred Menzer
Angelika Rostock
Christine Tober
Klaus Unverferth
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE19827679A priority Critical patent/DE19827679A1/de
Priority to AT99929137T priority patent/ATE223412T1/de
Priority to CZ2000594A priority patent/CZ288195B6/cs
Priority to SK225-2000A priority patent/SK283506B6/sk
Priority to JP2000555896A priority patent/JP2002518499A/ja
Priority to BR9906552-5A priority patent/BR9906552A/pt
Priority to DK99929137T priority patent/DK1005471T3/da
Priority to PL99338897A priority patent/PL338897A1/xx
Priority to TR2000/00473T priority patent/TR200000473T1/xx
Priority to PT99929137T priority patent/PT1005471E/pt
Priority to HU0003783A priority patent/HUP0003783A3/hu
Priority to EA200000249A priority patent/EA002768B1/ru
Priority to EP99929137A priority patent/EP1005471B1/de
Priority to ES99929137T priority patent/ES2182541T3/es
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmbh filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority to IL13443999A priority patent/IL134439A0/xx
Priority to PCT/EP1999/003863 priority patent/WO1999067243A1/de
Priority to RU2000104282/04A priority patent/RU2194050C2/ru
Priority to AU46054/99A priority patent/AU748090B2/en
Priority to CN99801435A priority patent/CN1126753C/zh
Priority to NZ502880A priority patent/NZ502880A/en
Priority to DE59902538T priority patent/DE59902538D1/de
Priority to CA002301107A priority patent/CA2301107A1/en
Priority to US09/333,709 priority patent/US6054460A/en
Priority to TW088110197A priority patent/TW449476B/zh
Priority to ZA200000742A priority patent/ZA200000742B/xx
Priority to CA002297706A priority patent/CA2297706A1/en
Priority to BG104150A priority patent/BG104150A/xx
Priority to NO20000748A priority patent/NO314760B1/no
Publication of CZ2000594A3 publication Critical patent/CZ2000594A3/cs
Publication of CZ288195B6 publication Critical patent/CZ288195B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-onu a pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thionu a jejich tautomerú, které obsahují v poloze 2 benzylový zbytek, způsobu jejich přípravy a jejich použití jakožto léčiv zvláště k ošetřování epilepsie různých forem, jakož také různých alergických nemocí, jako je průduškové asthma, alergická rhinokonjunktivitida nebo atopická dermatitida.
Dosavadní stav techniky
Adenosinový receptor má význam jako štít k ovlivnění poruch v různých systémech orgánů (například centrální nervový systém, dýchací cesty). Pyrazolo(3,4-d)pyrimidiny jsou na základě strukturálních podobností k adeninu farmakologicky zajímavé sloučeniny.
V poloze 2 benzylovým zbytkem substituované pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thiony a jejich tautomery nejsou známy. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-ony a jejich tautomery, které mají v poloze 2 substituovaný benzylový zbytek, rovněž nejsou známy.
Dosud byl popsán (R. Bóhm, Pharmazie 41, 430 (1986), Th. Eisenácher, R. Pech, R. Bóhm, Pharmazie 46., 747 (1991)) jen 2-benzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on. Tato sloučenina se získá cyklizací ethylesteru 3-amino-l-benzyl-
pyrazol-4-karboxylové kyseliny formamidem. V poloze 2 benzylovým zbytkem substituované estery 3-aminopyrazol-4-karboxylové kyseliny se mohou získat benzylací esterů
3-aminopyrazol-4-karboxylové kyseliny (S. Senda, K. Hirota, G.-N. Yang, Cheiru Pharm. Bull. 20(2), 391 (1972)).
V případě 2-benzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)onu se neuvádí ani nedokládá žádné konkrétní farmakologické působení.
Známá antikonvulziva mají ten nedostatek, že mají nežádoucí vedlejší účinky, jako je výskyt neurotoxicity a idiosynkrazie, přičemž při určitých formách epilepsie nejsou účinné. Určité typy alergicko/astmatických nemocí, jako je průduškové asthma, jsou současnými léčivy rovněž nedostatečně léčitelné.
Úkolem vynálezu je tudíž poskytnout sloučeniny s příznivými farmakologickými vlastnostmi, které by se mohly používat jakožto léčiva zvláště k ošetřování epilepsie a různých alergicko/astmatických onemocnění.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny, 2-ar(alkyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on a 2-ar(alkyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion obecného vzorce I
X
(I) kde
X znamená atom kyslíku nebo síry, ’ Y znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 / atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, nebo. jejich tautomery.
Jakožto příklady sloučenin obecného vzorce I se uvádějí:
2-(2-fluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2-chlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2-brqmbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2-jodbenžyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2-trifluormethylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(3-trifluormethylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2,6-difluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2-chlor-6-fluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2- (2,6-d.ichlorbenzyl) pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4(5H) -on,
2-(2,4-dichlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2-chlor-4,5-methylendioxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2-chlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrímidin-4(5H)-thion, , 2-(2-brombenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion,
2-(2-jodbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion, l- 2-(2-trifluormethylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion a
2-(2,6-difluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)—thion.
- 4 • ·
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená atom kyslíku, a jejich tautomerů spočívá podle vynálezu v tom, že se cyklizuje ester 3-aminopyrazol-4-karboxylové kyseliny nebo amid 3-aminopyrazol-4-kar-
kde
Z znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aminoskupinu,
Y znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu trifluormethylovou a trif luormethoxyskupinu, ve formamidu při teplotě 100 až 180 °C.
Způsob přípravy derivátu pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu obecného vzorce I, kde X znamená síru, a jeho tautomerů spočívá podle vynálezu v náhradě kyslíku sírou ve sloučenině obecného vzorce I pomocí sulfidu fosforečného nebo 2,4—bis-(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II vychází z derivátů 3-aminopyrazol-4-karboxylové kysliny. Alkylací za j podmínek fázové přeměny vhodně substituovaným benzylhalogenidem se získají sloučeniny obecného vzorce II.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich faramceuticky použitelné soli se hodí k výrobě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky, případně léčiva mohou obsahovat jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu. K výrobě farmaceutických prostředku je možno použit obvyklých farmaceutických nosičů a pomocných látek. Léčiva se mohou podávat například parenterálně (například intravenosně, intramuskulárně, subkutánně), topicky (intranasálně, ínhsXcičriG) nebo onálne.
Aplikační formy je možno vyrábět způsoby obecně známými a používanými ve farmaceutické praxi.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují silné antikonvulzívní a antialergicko/antiasmatické účinky. '
1. Antikovulživní působení
Sloučeniny podle vynálezu se testují z hlediska antikonvulzívního působení in vivo po i.p. podání myším nebo krysám (podání p.o.) podle mezinárodně obvyklé normy (Pharmac. Weekblad., Sc. Ed. 14, str. 132 (1992) a Antiepileptic Drugs, 3. vydání, Raven Press, New York,
1989) (tabulka I). Pro orální účinky se získaly podobné výsledky.
Například pro sloučeninu 2 (2-(2-chlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on) se zjistila u krysy při r maximálním elektrickém šoku ED50 (p.o.) 32 mg/kg a pro neurotoxicitu hodnota NT50 >250 mg/kg. Sloučenina 15 (2-(2-chlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion) je také silně antikonvulzívní při velké terapeutické šíři (ED50 (krysa p.o.) = 12 mg/kg, ΝΤ^θ >460 mg/kg).
- 6 «··/ .
r.
Tabulka I ·· * ·'· ···· ·· ·· • · · · · · · · ·. · · • · ·· · · · · · • · ··’·« · · · · · • · · · · » , · · · ···» ··· ·· · ·· ·4
Antikonvulzívni působení vybraných pyrazolo[3,4-d]pyrimidinů
Sloučenina1 log P2 Test3 Dávka4 Působení5
n . 2D MER 30 i on
1 PTZ 100 100
1,01 ‘‘ MES 100 100
2 PTZ 100 60
0,56 MES 100 100
3 PTZ 300 80
0,74 MES 300 100
4 PTZ 300 —
1,08 MES 30 100
5 PTZ 30 20
0,75 MES 30 100
.6 PTZ 100 20
1,00 MES 30 100
7 PTZ 100 60
0,18 MES 30 100
8 PTZ 30 40
• · • • φ' ···· Φ Φ Φ Φ
« « • · φ Í1 Φ ·’ • Φ Φ
• φ φ • · Φ Φ Φ •
Φ
• • φ φ φ • • • Φ
• · · · ··« • Φ * Φ Φ • ·
Tabulka I - pokračování
Sloučenina1 log Ρ2 Test3 Dávka4 Působení5
0,93 MES 30 · 100
9 ΡΤΖ 300 —
1,16 MES 100 60
10 ΡΤΖ 300 —
1,68 MES 100 100
11 ΡΤΖ 100 20
0,62 MES 100 15
12 ΡΤΖ 300 40
1,21 MES 100 30
13 ΡΤΖ 300 —
1,54 MES 100 100
15 ΡΤΖ 100 60
0,20 MES 100 30
16 ΡΤΖ 300 —
1,40 MES 100 30
17 ΡΤΖ 300 —
1,60 MES 100 100
18 ΡΤΖ 100 80
Tabulka I - pokračování
Sloučenina4· log P Test3 Dávka4 Působeni
1,57 MES 30 100
19 PTZ 100 60
2-Benzylpy-
razolo[3,4-d]- 0,40 MES 100 100
pyrimidin PTZ 100 —
srovávací
sloučeniny
Karbamazepin MES 100 100
PTZ 100 0
Valproat MES 100 0
PTZ 100 30
Poznámky k tabulce I:
1) číslování sloučenin odpovídá příkladům v tabulce II a III.
2) Rozdělovači koeficient oktanol/voda
3) Myš: MES - i.p.: maximální elektrický šok,
PTZ - s.c.: pentetrazol
4) v mg/kg
5) v % chráněných zvířat; n.t. - netestováno
2. Antialergicko/antiastmatické působení
Sloučeniny podle vynálezu se zkoušejí in vivo na samcích morčat po orálním podání se zřetelem na antiastmatické působení, přičemž se stanovuje zábrana pronikání eosinofilních granulocytů do plic.
Samci morčat (Dunkin Hartiey Shoe) o hmotnosti 200 až 250 g se aktivně sensibilizují injekcí s.c. ovalbuminu (10 •p,g + 1 mg hydroxidu hlinitého) s posílením po dvou týdnech. Týden po posílení ovalbuminem se zvířata provokují 20 až 30 sekund aerosolem 0,5% roztoku ovalbuminu. Po 24 hodinách se u zvířat provádí v uretanové narkóze broncholaveolární laváž (BAL) 2x5 ml roztoku chloridu sodného. Proplachová tekutina se shromáždí a odstřeďuje se 10 minut při 400xg a buněčné pelety se suspendují v 1 ml roztoku chloridu sodného.
Eosinofilní granulocyty se mikroskopicky spočítají v Neubauerově komoře. K zabarvení se používá kitu pro Becton Dickinsonův test (číslo 5877) pro eosinofily. Zkušební kit používá pro selektivní vybarvení eosinofilů Phloxinu B. Pro každé zvíře se eosinofily spočítají v BAL a vypočte se poměr eosinofilů v miliónech na zvíře. Zkoumané látky se podaly orálně dvě hodiny před provokací alergenem.
Percentuální zábrana eosinofilie u ošetřené skupiny se vypočte podle vzorce:
(A-C)-(B-C)/(A-C) xlO.O = zábrana v kde
A = eosinofily v neošetřované kontrolní provokované skupině, B = eosinofily v provokované skupině ošetřené látkou a C = eosinofily v neprovokované kontrolní skupině.
i
··' ·»··
Například sloučenina 3 při dávce 100 mg/kg zabraňuje pronikání eosinofilních granulocytů charakteristických pro průduškové astma do plic o 74 %.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí například k ošetřování průduškového astmatu, rhinokonjunktivitidy a atopické dermatitidy.
Ί o
-L.
τ τλ rri a Ί a ry π
VjXltAJ.V-.tJkA crthH;ncmisr’ fi nlrv ΣΤΤ------± (As) na receptor adenosinu.
Antagonisty receptoru As-adenosinu mohou zabraňovat blokádou svých receptorů vypadávání mediátorů. Nedávno se zjistilo, že antagonisty receptoru As-adenosinu zabraňují snižování intracelulární koncentrace cAMP také v eosinofilních granulocytech a tím také potlačují uvolňování cytokinů a jiných mediátorů z těchto buněk (Jacobson a kol., 1995). Tím mohou být jednak zmírňovány nepříjemné akutní příznaky, které silně znehodnocují kvalitu života, jednak potlačovány zánětlivé procesy při onemocnění.
Tabulka II
Hodnoty [μΜ] na receptor adenosinu (As) a selektivity
Sloučenina1 Hodnota [μΜ] ^3/^1 A3/A2
1 3,2 0,7 0,01
2 / 2 0,02 0,06
44' ···· ♦· ··
-4 4 · 4 '4' · · 4 4 4 4
4 · ' · 4 '4 4
4 4 4 4 4
4 44 4·
Tabulka II - pokračování
Sloučenina1 Hodnota [μΜ] a3/Ai ^3/^2
3 0,43 0,008 0,005
4 0,49 0,008 <0,0005
5 0,79 0.,002 0,007
6 4 0,01 0,08
9 1 0,002 0,004
10 1,6 0,02 0,02
11 , 0,71 0,04 0,01
12 9,8 0,5 0,01
13 8,3 0,4 0,02
15 0,5 0,007 <0,001
16 0,34 0,005 <0,001
17 0,5 0,008 <0,001
Poznámky k tabulce II:
,1
1) číslování sloučenin odpovídá příkladům v tabulce III a IV. Hodnoty , uvedené v tabulce II, ukazují, že sloučeniny • · '· · · · · · · · · ’e .e 99 9 -9' '9 9' 9 '9 9 9 9 9-99 ·«
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9-9 999 '99 9 9 9' 9 9 podle vynálezu se vážou na receptory, hodnoty selektivity (sloupec 2 a 3) ukazují, že se přitom tyto sloučeniny vážou selektivně. Tímto novým vazebním mechanismem může být možná zprostředkována biologická účinnost.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Obecný předpis pro výrobu sloučenin obecného vzorce
I a jejich tautomerů, přičemž X znamená atom kyslíku, podle tabulky III, příklady 1 až 13
Ke 40 ml formamidu se přidá 30 mmol sloučeniny obecného vzorce II a směs se udržuje 8- až 16 hodin na teplotě 100 až 200 °C. Po vychladnutí se vysrážený surový produkt odsaje a překrystaluje ze vhodného rozpouštědla, například z ethanolu nebo z dimethylformamidu.
Tabulka III
Pyrazolot3,4-d]pyrimidin, X = 0, příklady 1 až 13
Slouče- Y nina Výtěžek % Teplota tání °C Překrystalování z
1 2-F 40 230 až 234 EtOH
2 i 2-C1 51 228 až 231 EtOH
ίί
«· · ♦ · *·· · ♦ · '· ·
,· · · · • '· '· • • · ·
• .♦ • · * '· • · ♦
• · • · · • · ·
9 99 · · · · • · · • · • ·
Tabulka III - pokračování
Slouče- - Y Výtěžek Teplota . tání Překrystalování
nina % °C z
3 2-Br 26 227 až 232 EtOH
4 2-J -28 265 až 268 EtOH
5 2-CF3 48 224 až 226 EtOH
6 2-CH3 65 262 až 264 EtOH
7 3-CF3 56 243 až 244 EtOH
8 2,6-F2 42 251 až 253 EtOH
9 2-C1-6-F 61 254 až 256 EtOH
10 2,6-Cl2 76 268 až 271 EtOH
11 2,4-Cl2 41 255 až 257 EtOH
12 4-OCH3 64 260 až 261 EtOH
13 2-Cl-4,5-
och2o 42 258 až 260 DMF
Obecný předpis pro výrobu sloučenin obecného vzorce
·· • · 4 • • · • • · 444 4 • 4 4 4 44 4 4 4 4
• • • •
• 4 • 4 • 4 4
···'· ··· • 4 • 4 4
4 4>4.
I a jejich tautomerů, přičemž X znamená atom síry, podle tabulky IV, příklady 14 až 20
Způsob A:
Do 100 ml pyridinu se přidá 20 mmol sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená atom kyslíku, a 80 mmol sulfidu fosforečného a směs se udržuje 4 až 8 hodin na teplotě 80 až 115 θο. Po vychladnutí se vysrážený surový produkt vyčistí rekrystalizací ze vhodného rozpouštědla, s výhodou z ethanolu.
Způsob B:
Do 100 ml xylolu se přidá 10 mmol sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená atom kyslíku, a 20 mmol 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu a směs se zahřívá 8 až 24 hodin. Surový produkt se' odfiltruje a vyčistí jako v případě způsobu A.
Tabulka IV
Pyrazolot3,4-d]pyrimidin, X = S, příklady 14 až 20
Slouče- Y Výtěžek Teplota Způsob Překrystalování
nina % tání °C z
14 2-F 62 272 až 275 A EtOH
15 2-C1 98 247 až 249 B DMF
1 . . tiij.. i,?’ jML/Liftí&Mb át -a..
Tabulka IV - pokračování
Slouče- Y nina Výtěžek % Teplota tání °C Způsob Překrystalování z
16 2-Br 66 263 až 264 A EtOH
X / z/o Sz zox A uMF
18 2-CF3 • 93 303 až 305 B EtOH
19 2,6-F2. 72 293 až 297 i B EtOH
20 2-C1-6-F 47 252 až 253 A AcOH

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Nové sloučeniny obecného vzorce I kde
X znamená atom kyslíku nebo síry a
Y znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, nebo jejich tautomery.
2-( 2,6-difluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion.
2-(2-j odbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thion, •F 1 m λ+· γ7ττ1 \ ν\ι τ-ν» γ» » Τ λ Γ Ο Λ _Ί »ν· 4 4 ^3 4 Λ / C7 ΤΤ '
- X- -JU xuo v-xx_y -x-x-^xx^ Jf J- / ργ IQíjVJxu [ -> / J ργ J_ X1U-LU.-L11-** \ On j
-thion a
2-(2-brombenzyl)pyrazolo[3,4-dJpyrimidin-4(5H)-thion,
2-(2-chlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrímidin-4(5H)-thion,
2-(4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2-chlor-4,5-methylendioxybenzyl)pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2,4-dichlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2,6-dichlorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2-chlor-6-fluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H )-on, ·♦ ··♦· • · · • · · ·· ··
I · · <
» · · I
2- (2-methylbenzyl )pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin-4 (5H)-on, s'T,/2A-(3-trifluormethylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on, 2-(2,6-difluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
-.¾ 2-( 2-trif luormethylbenzyl )pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin-4 (5H)-on,.
2-(2-jodbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2-brombenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2-chlorbenzyl)pýrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2-(2-fluorbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on,
2. Sloučeniny obecného vzorce I, kterými jsou:
3. Způsob přípravy pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu obecného vzorce I, kde X znamená atom kyslíku, vyznačující se tím, že se s formamidem cyklizuje sloučenina obecného vzorce II kde znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aminoskupinu a znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu trifluormethylovou a trif luormethoxyskupinu.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačuj ící se tím, že se k cyklizaci amidů 3-aminopyrazol-4-karboxylové ii#?
9 • t »·«* ·· 88 • 9 e « • 9 « 0 8 9 9 • • 9 « · 9 • • • 9 • • • 9 · • • 9 9 9 999 • · 9 9« 9 • 9 99
- 18 kyseliny obecného vzorce II použije alkylesteru kyseliny orthomravenčí nebo směsi mravenčí kyseliny a acetanhydridu.
5. Způsob přípravy pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu obeci
t. něho vzorce I, kde X znamená atom síry, vyznačující ζ se t í m, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, se sulfidem fosforečným nebo s 2,4-bís-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4—disulfidem.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden pyrazolo[3,4-d]pyrimidin obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1 a alespoň jednu farmaceuticky vhodnou pomocnou látku a/nebo nosič a popřípadě ředidlo.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden pyrazolof3,4-dIpyrimidin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 2 a alespoň jednu farmaceuticky vhodnou pomocnou látku a/nebo nosič a popřípadě ředidlo.
8. Použití pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu obecného vzorce I pro výrobu léčiva k ošetřování zvláště epilepsie různých forem.
9. Použití pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu obecného vzorce I pro výrobu léčiva k ošetřování zvláště alergicko/astmatických onemocnění.
/
CZ2000594A 1998-06-22 1999-06-04 Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use CZ288195B6 (en)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19827679A DE19827679A1 (de) 1998-06-22 1998-06-22 Adenosinrezeptoraffine, antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
IL13443999A IL134439A0 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo (3,4-d) pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
SK225-2000A SK283506B6 (sk) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidín, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny
JP2000555896A JP2002518499A (ja) 1998-06-22 1999-06-04 抗痙攣作用および抗アレルギー／抗喘息作用を有するピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン
BR9906552-5A BR9906552A (pt) 1998-06-22 1999-06-04 Pirazolo (3,4-d) pirimidinas com efeito anticonvulsivo e antialérgico/antiasmático
DK99929137T DK1005471T3 (da) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsivt og antiallergisk/antiastmatisk virkende pyrazolo(3,4-D)pyrimidiner
PL99338897A PL338897A1 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Anticonvulsant and antiallergic/antihistaminic pyrazol-[3,4-d]pyrimidines exhibiting affinity in respect to an adenosine receptor and method of obtaining them
TR2000/00473T TR200000473T1 (tr) 1998-06-22 1999-06-04 Adenozin reseptörüne bağlılık gösteren antikonvülsif ve antialerjik/antiastımatik pirazolo-[3,4-d] pirimidinler ve bunları hazırlama yöntemi.
PT99929137T PT1005471E (pt) 1998-06-22 1999-06-04 Pirazolo¬3,4-d|pirimidinas com accao anticonvulsivas e antialergica/antiasmatica
HU0003783A HUP0003783A3 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action and process for the preparation thereof
EA200000249A EA002768B1 (ru) 1998-06-22 1999-06-04 ПИРАЗОЛО [3,4-d] ПИРИМИДИНЫ С ПРОТИВОКОНВУЛЬСИВНЫМ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ/ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
EP99929137A EP1005471B1 (de) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende pyrazolo(3,4-d)pyrimidine
ES99929137T ES2182541T3 (es) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pirimidinas con actividad anticonvulsiva y antialergica /aniasmatica.
AT99929137T ATE223412T1 (de) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende pyrazolo(3,4-d)pyrimidine
PCT/EP1999/003863 WO1999067243A1 (de) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende pyrazolo(3,4-d)pyrimidine
DE59902538T DE59902538D1 (de) 1998-06-22 1999-06-04 Antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende pyrazolo(3,4-d)pyrimidine
RU2000104282/04A RU2194050C2 (ru) 1998-06-22 1999-06-04 Пиразол[3,4-d]пиримидины, обладающие противосудорожным и антиаллергическим/противоастматическим действием, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
AU46054/99A AU748090B2 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
CN99801435A CN1126753C (zh) 1998-06-22 1999-06-04 抗惊厥和抗变态反应/平喘的吡唑并[3,4－d]嘧啶
NZ502880A NZ502880A (en) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
CZ2000594A CZ288195B6 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use
CA002301107A CA2301107A1 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
US09/333,709 US6054460A (en) 1998-06-22 1999-06-15 Anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic pyrazolo-[3,4-d]pyrimidines, and process for preparing
TW088110197A TW449476B (en) 1998-06-22 1999-06-17 Anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic pyrazolo-[3,4-d]pyrimidines having affinity for the adenosine receptor, and process for their preparation
ZA200000742A ZA200000742B (en) 1998-06-22 2000-01-01 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive andnd antiallergic/antiasthmatic action.
CA002297706A CA2297706A1 (en) 1998-06-22 2000-02-02 Anticonvulsive and antiallergic/anti-asthmatic pyrazolo-(3,4-d)pyrimidines having affinity for the adenosine receptor, and process for their preparation
BG104150A BG104150A (en) 1998-06-22 2000-02-10 PYRAZOLO(3,4-d)PYRIMIDINES WITH ANTICONVULSIVE AND ANTIALLERGIC/ANTIASTHMATIC EFFECT
NO20000748A NO314760B1 (no) 1998-06-22 2000-02-15 Pyrazolo(3,4-d)pyrimidiner, fremgangsmåte for fremstilling, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, samt anvendelse av pyrimidinene

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19827679A DE19827679A1 (de) 1998-06-22 1998-06-22 Adenosinrezeptoraffine, antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
CZ2000594A CZ288195B6 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use
CA002297706A CA2297706A1 (en) 1998-06-22 2000-02-02 Anticonvulsive and antiallergic/anti-asthmatic pyrazolo-(3,4-d)pyrimidines having affinity for the adenosine receptor, and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000594A3 true CZ2000594A3 (cs) 2000-10-11
CZ288195B6 CZ288195B6 (en) 2001-05-16

Family

ID=27171156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2000594A CZ288195B6 (en) 1998-06-22 1999-06-04 Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6054460A (cs)
EP (1) EP1005471B1 (cs)
JP (1) JP2002518499A (cs)
CN (1) CN1126753C (cs)
AT (1) ATE223412T1 (cs)
AU (1) AU748090B2 (cs)
BG (1) BG104150A (cs)
BR (1) BR9906552A (cs)
CA (2) CA2301107A1 (cs)
CZ (1) CZ288195B6 (cs)
DE (2) DE19827679A1 (cs)
DK (1) DK1005471T3 (cs)
EA (1) EA002768B1 (cs)
ES (1) ES2182541T3 (cs)
HU (1) HUP0003783A3 (cs)
IL (1) IL134439A0 (cs)
NO (1) NO314760B1 (cs)
NZ (1) NZ502880A (cs)
PL (1) PL338897A1 (cs)
PT (1) PT1005471E (cs)
RU (1) RU2194050C2 (cs)
SK (1) SK283506B6 (cs)
TR (1) TR200000473T1 (cs)
TW (1) TW449476B (cs)
WO (1) WO1999067243A1 (cs)
ZA (1) ZA200000742B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10042092A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Dresden Arzneimittel Antikonvulsiv wirkende 2,5-Dihydro-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und Verfahren zu deren Darstellung
WO2012125400A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Acorn Biomedical, Inc. Compositions and methods using adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of inflammatory eye diseases
CN106749271B (zh) * 2016-12-07 2019-04-05 青岛科技大学 一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988000192A1 (en) * 1986-06-26 1988-01-14 Warner-Lambert Company 5-SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES
DE3712735A1 (de) * 1987-04-15 1988-11-10 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19649460A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CA2301107A1 (en) 1999-12-29
HUP0003783A2 (hu) 2001-04-28
EA002768B1 (ru) 2002-08-29
CA2297706A1 (en) 2001-08-02
AU4605499A (en) 2000-01-10
JP2002518499A (ja) 2002-06-25
RU2194050C2 (ru) 2002-12-10
AU748090B2 (en) 2002-05-30
DK1005471T3 (da) 2002-10-14
DE59902538D1 (de) 2002-10-10
PT1005471E (pt) 2003-01-31
BR9906552A (pt) 2000-08-15
NZ502880A (en) 2001-12-21
ZA200000742B (en) 2000-10-27
SK283506B6 (sk) 2003-08-05
ES2182541T3 (es) 2003-03-01
HUP0003783A3 (en) 2001-08-28
DE19827679A1 (de) 1999-12-23
EA200000249A1 (ru) 2000-08-28
CZ288195B6 (en) 2001-05-16
NO314760B1 (no) 2003-05-19
WO1999067243A1 (de) 1999-12-29
NO20000748L (no) 2000-04-07
TR200000473T1 (tr) 2000-09-21
ATE223412T1 (de) 2002-09-15
BG104150A (en) 2000-12-29
EP1005471B1 (de) 2002-09-04
CN1275128A (zh) 2000-11-29
CN1126753C (zh) 2003-11-05
US6054460A (en) 2000-04-25
TW449476B (en) 2001-08-11
NO20000748D0 (no) 2000-02-15
EP1005471A1 (de) 2000-06-07
IL134439A0 (en) 2001-04-30
SK2252000A3 (en) 2000-08-14
PL338897A1 (en) 2000-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7897607B2 (en) Cyclic compounds
EP1116722B1 (en) [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES
US4613603A (en) Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present
EP0608565A1 (en) Pyridopyrimidine derivatives, their production and use
JP2002543199A (ja) ホスホジエステラーゼＩＶを阻害する１−アミノトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、および／または−５−チオン
US6124300A (en) Aryloxy- and arylthio- fused pyridines and pyrimidines and derivatives
SK11572003A3 (sk) 4-(2-Butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3- yl)pyrazol-[1,5-a]-1,3,5-triazín, jeho enantioméry a farmaceuticky prijateľné soli ako ligandy receptora pre kortikotropín uvoľňujúci hormón
JP3116230B2 (ja) 三環式縮合ピリミジン誘導体
US20030229091A1 (en) Heteroaromatic substituted cyclopropane as corticotropin releasing hormone ligands
JP2000507552A (ja) アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリジン、アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリミジン、およびそれらの誘導体
CZ2000594A3 (cs) Derivát pyrazolo(3,4-d)pyrimidinů s antikonvulzivním a antialergicko/antiastmatickým působením, způsob jeho přípravy a jeho použití
DE60014712T2 (de) Pyrazolo[4,3-e]Diazepine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, ihre Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100350823B1 (ko) 항경련 효과와 항알레르기/항천식 효과를 갖는피라졸로(3,4-ｄ)피리미딘
US7098217B2 (en) 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as CRF receptor ligands
JP2001519350A (ja) ナフト−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製造及び中枢神経系障害の処置におけるその使用
MXPA00001832A (en) Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
US6962912B2 (en) Substituted pyrazolo[4,3-e]diazepines, pharmaceutical compositions containing them, use as medicinal products and processes for preparing them
HK1031875A (en) Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action
MXPA01002976A (en) [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES
HK1038014A (en) (1,2,4) TRIAZOLO(1,5-c) PYRIMIDINE DERIVATIVES

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040604