TW449476B - Anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic pyrazolo-[3,4-d]pyrimidines having affinity for the adenosine receptor, and process for their preparation - Google Patents

Description

4 4 9 47 Q_B7____ 五、發明説明（） 1 本發明有關一種吡唑並〔3，4-d〕嘧陡二4 ( 5H) -酮類及吡嗤並〔3 ’ 4 — d〕喷陡—4 (5H) -硫酮類，及其2 -位置上含有苄基之互變體、其製備方 法、及其作爲醫藥之用途，尤其是用以治療各種形式之癲 癇及過敏/氣喘疾病諸如支氣管性氣喘、過敏性鼻結合膜 炎、或異位性皮膚炎。 腺苷之重要性係於各種器官系統（例如中樞神經系 統、氣管等）中作爲影響不當調節之目標。就腺苷之結構 類似性而言，吡嗖並〔3，4 一 d〕嘧啶係爲具有醫藥重 要性之化合物。 經2 -苄基取代之吡唑並〔3 ，4 — d〕嘧啶一 4 (5 Η )-硫酮及互變體係未知之化合物。 於2 -位置上具有經取代苄基之吡唑並〔3 ，4-d〕嘧啶—4 (5Η)-酮及互變體亦爲未知之化合物。 目前爲止，僅2 -苄基吡唑並〔3，4_d〕嘧啶一 4 ( 5 Η )—酮已被描述〔R. Bohm，Pharmazie 1 9 8 6， 4 1 '4 3 0； Th.Eisenacher, R.Pech,R.Bohm,Pharmzie 1991 ，46 ’ 747〕。此化合物係藉著使用甲醯胺 將3 -胺基-1 -苄基吡唑—4 一羧酸乙酯環化所得。經 2 —苄基取代之3 —胺基一吡唑-4 —羧酸酯可藉'著將3 - 胺基-吡唑 - 4 - 羧酸酯苄基化而得 [S.Senda,K.Hirota,G.-N.Yang,Chem.Phar.Bull, 1 9 7 2 1 20(2)391·〕。 未針對2 —苄基吡唑並〔3 ，4-d〕嘧啶-4 ( 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------^------ir------0 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- 4 49 476 附件3⑷第88110197號專利申請案 ΤΤίΤΓ^Γ^— 中文說明書修正頁民國89年12月呈 #· .¾ fiVtT __減蒗 五、發明說明（2 ) 5H) -酮提供或建議實際之醫藥作用」 已知之抗抽搐劑…方面具有產生不期望之副作用諸如 神經毒性及特應性之缺點•另一方面此等抗抽搐劑對於特 定形式之癲癇不具活性。 各種形式之過敏性/氣喘疾病諸如支氣管性氣喘同樣 無法使用該醫藥適當地治療。 本發明因此係基於製造具有有利之醫藥性質之化合物 的目的，尤其是用以治療癲癇及各種過敏性/氣喘疾病= 根據本發明，此等新穎化合物係爲通式1之2 -芳 (烷基）毗唑並〔3 ，4 _ d〕嘧啶_ 4 ( 5 Η ) -酮類 及2 -芳（烷基）吡唑並〔3 ，4 一 d ]嘧啶_ 4 ( 5 Η )—硫酮類 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 - - -- ---訂-------f-妙

X

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X係爲氧或硫， V係爲鹵素、Ci— Ci —院基、Ci — Ci —院氧基、 三氟甲基或三氟甲氧基，以及 m係爲1或2。 可列示之通式1化合物的實例有： 2 — ( 2 —氟苄基）咄唑並I: 3 ，4 一 d〕嘧啶—4 (5 Η ) - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 4 49 47 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( ) 1 3 1 1 2 — ( 2 - -氯苄 基 ) 吡 唑 並 C 3 * 4 — d > 嘧 啶 — 4 1 | ( 5 Η ) — i> -1 酮 S. 1 I 2 _ ( 2 - -溴苄 基 ) 吡 口坐 並 [ 3 4 — d ] 嘧 啶 — 4 請 先 1 1 W I ( 5 Η ) 一 酮 讀 背 I 面 1 2 — ( 2 - -碘苄 基 ) 吡 哩 並 ( 3 4 — d 〕 嘧 症 — 4 之 注 1 1 ( 5 Η ) — 嗣 意 事 ΐΕ 1 | 再 1 2 — ( 2 - 三氟 甲 基 苄 基 ) 吡 唑 並 [ 3 4 — d 嘧 填 1 寫 士 增· 0定 — 4 ( 5 Η ) -酮 尽 頁 1 2 — ( 2 - 甲基 苄 基 ) 吡 唑 並 [ 3 4 — d ) 嘧 啶 — 1 1 4 ( 5 Η ) -酮 1 1 2 — ( 3 - 三氟 甲 基 苄 基 ) 吡 唑 並 C 3 4 — d ] 嘧 1 訂 1 I 陡 — 4 C 5 Η ) -酮 2 一 ( 2 ’ 6 - 二 氟 苄 基 ) 吡 唑 並 C 3 4 — d ] 嘧 1 1 I 症 — 4 ( 5 Η ) -酮 1 1 2 — ( 2 - 氯_ 6 — 氟 苄 基 ) 吡 唑 並 C 3 4 — d ] 1 線 嘧 啶 — 4 ( 5 Η )-酮 I 2 — ( 2， 6 - 二 氯 苄 基 ) 吡 哩 並 C 3 4 — d ) 嘧 1 I 啶 — 4 ( 5 Η ) -酮 I 1 2 — ( 2， 4 — 二 氯 苄 基 ) 吡 唑 並 C 3 » 4 — d ] 幢 1 1 E定 — 4 ( 5 Η ) -酮 1 2 — ( 4 - 甲氧 基 苄 基 ) 吡 唑 並 C 3 4 — d j 嘧 症 1 I — 4 ( 5 Η )- 酮 1 1 I 9 一 ( 2 -氯 4 j 6 — 甲 二 氧 基 苄基 ) 並 1 1 广 3 » 4 一 d〕 嘧啶 -4 (E 5 Η ) - -酮 1 1 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 4 49 47 6 A7

五、發明說明（4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 — （2-氯苄基）吡唑並[3 ' 4 — dj嘧啶一 4 (5 Η ) -硫酮 2 — (2 -溴苄基）吡唑並[3 ' 4 — d]嘧啶—4 (5 Η )硫酮 2 — ( 2 -碘ΐ基）吡唑並[3 ，4 — d :嘧啶一 4 (5 Η ) -硫酮 2 — （2 —三氟甲基苄基）吡唑並〔3 ，4-d〕嘧 症—4 ( 5. Η ) -硫酮 2 — 〔 2 ，6 -二氯苄基）吡唑並〔3 ，4 — d〕嘧 (I定—4 ( 5 Η ) - 硫酮。 一種製備式1化合物及其互變體之方法|其中X係爲 氧 '其係於介於1 0 0及1 8 Ο ΐ間之溫度下於甲醯胺中 將通式2之3 —胺吡唑—4 -羧酸酯或3 —胺基吡唑一 4 一甲醯胺環化 0 式2 其中 Ζ係爲羥基、烷氧基或胺基， Υ係爲鹵素、C ! 一 C !—烷基、C t 一 C , 一烷氧基、三氟 甲基、三氟甲氧基，以及 m係爲1或2 u 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ---------- I^.1 — — — — — — 訂-11 — 1 — 11·'^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 49 47 8 g77 五、發明説明（） 5 (許先閑讀背而之注意事項再填寫本頁) 製備其中X係爲硫之式1化合物及其互變體之方法係 使用五硫化二磷或2，4 —雙（4 一甲氧苯基）一1 ，3 —二硫雜-2，4 —二磷乙垸一2，4_二硫化物以硫置 換其中X係爲氧之式1化合物及其互變體中之氧。 製備式2化合物之方法係始自3 -胺基毗唑_ 4 -羧 酸衍生物。式2化合物係於相轉移條件下使用適當經取代 之苄基鹵進行烷基化而得到。 本發明化合物或其藥學上可接受之鹽適於產製醫藥組 合物·該醫藥組合物或醫藥可含有一或多種本發明化合 物。可使用習用醫藥賦形劑及輔劑以產製醫藥配製劑。該 醫藥可例如非經腸（例如靜脈內、肌內、皮下）、局部 (鼻內、或吸入）或經口用藥。 用藥形式可藉一般已知而習用於醫藥實驗之方法製 備。 本發明化合物具有強效之抗抽搐及抗過敏/抗氣喘作 用。 經濟部智慧財是局員工消費合作社印製 1、抗抽搐活件 本發明化合物根據國際習用標準（Pharmac. Weekblad,Sc.Ed. 1 4 、 132 (1992)及抗癲癇藥 物’第三版’ Raven press，New York 1 9 89 )於腹膜內 用藥於小白鼠或大白鼠之後於體內試驗其抗抽搐作用（表 1 )。 針對經□作用得到相同結果。例如，就於大白鼠體內 本紙張尺度遑用中國國家揉率（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） -8 - 經濟部智慧財產局SBC工消費合作社印製 4 49 476 五、發明説明（） 6 之化合物2 (2_ (2_氯千基）-吡唑並〔3 ，4 — d〕嘧啶一 4 (5H)—酮而言，於最大電休克中得到之 ED50 (p . 〇 .)係爲32毫克/公斤，而於神經毒 性所測定之N T 5 0係> 2 5 0毫克/公斤。化合物1 5 (2_ (2 -氯苄基）_吡唑並〔3 ，4 一 d〕嘧啶-4 (5 Η )—硫酮同樣係爲具有大幅治療寬度之強效抗抽搐 劑（ED50 (大白鼠ρ · 〇 . ) =12毫克/公斤， ΝΤ50>460毫克/公斤）。 植 訂 線-丨 {請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 :特定吡唑並〔3，4 一 d〕嘧啶類之抗抽搐作用 化合物1 ; Log P21 試驗3) 劑量~ 作用” 1 0.2 MES 30 100 PTZ 100 100 2 1.01 MES 100 100 PTZ 100 60 3 0.56 MES 100 1 00 PTZ 300 80 4 0.74 MES 300 100 PTZ 300 -- 5 1.08 MES 30 100 PTZ 30 20 6 0.75 MES 30 100 PTZ 100 20 7 1.00 MES 30 100 PTZ 100 60 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -9- 44947 6

7 7 A B 五、發明説明（） 7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 8 0.18 MES 30 100 PTZ 30 40 9 0.93 MES 30 100 PTZ 300 -- 10 1.16 MES 100 60 PTZ 300 -- 11 1.68 MES 100 100 PTZ 100 20 12 0.62 MES 100 15 PTZ 300 40 13 1.21 MES 100 30 PTZ 300 * » 15 1.54 MES 100 100 PTZ 100 60 16 1.20 MES 100 30 PTZ 300 -- 17 1.40 MES 100 30 PTZ 300 -- 18 1.60 MES 100 100 PTZ 100 80 19 1.57 MES 30 100 PTZ 100 60 2-苄基一毗 0.40 MES 100 100 唑並[3,4-d] PTZ 100 -- 嘧症 對照物質 卡巴札平 MES 100 100 PTZ 100 0 唯波瑞 MES 100 0 PTZ 100 30 ---------Μ-----ir------年 {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 4 經濟部智慧財產局Β工消Φ合作社印製 9 47 g_ B7_五、發明説明（） 8 表1附註： 1 )對應於表2及表3中實施例之化合物編號。 2 )辛醇/水分配係數。 3) 小白鼠i .ρ. ·ΜΕ5 =最大電休克，PTZ = s c .平四哩（pentetrazole )。 4) 毫克/公斤。 5) 經保護動物之百分比：n. t.=未試驗。 2、抗過敏/抗氣喘活性= 本發明化合物係於經口用藥於雄天竺鼠之後於體內試 驗抗氣喘作用，測定對於嗜曙紅粒性細胞滲入肺部之抑制 性。 重200 - 250克之雄天竺鼠（Dunkin Harley Shoe )藉著注射軟卵淸蛋白（1 0微克+ 1毫克氫氧化 鋁）及於兩週後追加而敏化。追加卵淸蛋白之後一週，動 物以0 . 5百分比強度之卵淸蛋白氣溶膠試驗20-30 秒。2 4小時後，於胺基甲酸乙酯麻醉下使用2 X 5毫升 鹽水溶液於動物體內進行氣管肺泡灌洗法（B A L )。收 集灌洗流體，於4 0 0 X g下離心1 〇分鐘’細胞九粒懸 浮於1毫升鹽水溶液中β於Neubauer槽中以顯微鏡計數嗜 曙紅粒性細胞。使用針對嗜曙紅粒性細胞之Becton Dickinson試驗套組（編號5 8 7 7 )染色15該試套組係 使用弗洛辛（ί^1〇χιη ) B作爲嗜曙紅粒性細胞之選擇性染 料。針對各動物計數B A L中之嗜曙紅粒性細胞’而該嗜 (讳先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準{ CNS ) A4规格（210X297公釐） • 11 - 44947s A7 B7 五、發明説明（）. 9 曙紅粒性細胞係以百萬/動物計算。試驗物質係於W ® 原試驗之前2小時經口用藥。 經該物質處理之組別之嗜曙紅粒性細胞的抑制Μ # tt: 係根據下式計算： (A-C)-(B-C)/(A-C)X10〇 =抑制 ％ A =未經處理之試驗對照組中之嗜曙紅粒性細胞 B =經該物質處理之試驗組別中之嗜曙紅粒性細胞 C =未試驗之組別的嗜曙紅粒性細胞 例如，劑量1 0 0毫克/公斤之化合物3抑制7 4% 之嗜曙紅粒性細胞滲入肺部（支氣管性氣喘之特性）° 本發明化合物適於例如治療支氣管性氣喘、鼻結合膜 炎及異位性皮膚炎。 本發明化合物亞次型專一性地鍵結於（A 3 )腺苷受 體。腺苷A 3受體拮抗劑可藉著阻斷其受體而防止介體分 泌。目前，已知腺苷A 3受體拮抗劑即使於嗜曙紅粒性細 胞中仍可防止胞內c AMP濃度降低，因而亦防止自此等 細胞釋出細胞激動素及其他介體（J a c 〇 b s ο η等 人，1 9 9 5 ) 。·結果，一方面可舒解嚴重損壞生活品質 之令人不適而急性之症狀，另一方面亦可抑制該疾病所基 本之發炎狀況。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） --------------ΐτ------年 I <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消贫合作社印製 -12- 經濟部智慧財度局員工消費合作社印製 449 47 « A7 --- B7___ 五、發明説明（） 10 轰2 :於腺奋受體（A 3 )上之K i値及選擇性 化合物1 ^ K 1 値 f W Μ1 Α3/Αι Α?/Α： 1 3.2 0.7 0.01 2 2 0.02 0.06 3 0.43 0.008 0.005 4 0.49 0.008 <0.0005 5 0.79 0.002 0.007 6 4 0.01 0.08 9 1 0.002 0.004 10 1.6 0.02 0.02 11 0.71 0.04 0.01 12 9.8 0.5 0.01 13 8.3 0.4 0.02 15 0.5 0.007 <0.001 16 0.34 0.005 <0.001 0.5 0.008 <0.001 表1之附註： 1 )對應於表3及表4中之實施例的化合物編號。 表2所列之K i値證明本發明化合物係鍵結於該受 體’其顯示選擇性地鍵結此等化合物之選擇性値（第2及 3欄）。生物活性可藉此種新穎之鍵結機制調節。 -i下眚苹例係用以說明而非限制本發昍。 本紙制tg國家標準（CNS ) A4規洛（210X297公釐~~ — --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本冥)

M 訂 -13- 4 49 47 s A7 ^ 49 47^ B7 五、發明説明（） 11 製備表3中式1化合物及其互變體（其中X係爲氣）之一 般方法，實施例1 — 1 3 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 0毫莫耳式2化合物添加於4 0毫升甲醯胺中，混 合物於介於1 0 0及2 0 0 t；間加熱8 — 1 6小時。冷卻 後，抽氣濾出所沉澱之粗產物，使用適當之溶劑例如乙醇 或二甲基甲醯胺進行再結晶（R C )。 _I本 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 表3 :吡唑並 [3,4-d]嘧啶，X = 0,反應卜 3 化合物 Y 產率[%] M.p.rC ) 再結晶使 用： 1 2*F 40 230-234 EtOH 2 2-C1 5 1 228-231 EtOH 3 2-Br 26 227-232 EtOH 4 2-1 28 265-268 EtOH 5 2-CF3 48 224-226 EtOH 6 2-CH? 65 262-264 EtOH 7 3-CF- 56 243-244 EtOH 8 2.6-F: 42 251-253 EtOH 9 2-C1-6-F 61 254-256 EtOH 10 2.6-Ch 76 268-271 EtOH 11 2,4-Cl： 41 255-257 EtOH 12 4-OCH：- 64 260-261 EtOH 13 2-Cl-4,5- 〇CH:0 42 258-260 DMF k尺度逋用中國國家福 备準（CNS > A4说格 210X297公釐） -14-

Ad9A76_b7__ 五、發明説明（） 12 製備表4 _中式1化合物及其互變體（其中X係爲硫）夕一 般方法，實施例1 4 - 2 0 方法A : 2 0毫莫耳式1化合物（其中X係爲氧）及8 0毫莫 耳五硫化二磷添加於1 ◦ 0毫升吡啶中，混合物於介於8 0及1 1 5 °C下加熱4至8小時。冷卻後，沉澱之粗產物 藉再結晶（R C )自適當之溶劑純化*以乙醇爲佳》 方法B : 1 0毫莫耳式1化合物（其中X係爲氧）及2 0毫莫 耳2 ，4 -雙（4_甲氧苯基）—1 ，3 —二硫雜一 2 ’ 4 —二磷乙烷一 2 ，4_二硫化物添加於1〇〇毫升二甲 苯中，混合物加熱8至2 4小時。濾出粗產物，如方法A 般地純化。 ---------y-----ir------線· - (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智葱財產局肖工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -15- 4 49 47 6 的.Vi.五、發明說明（13) 表4 :啦唑並〔3 ，4 — cl :嘧啶，X = S ，實施例1 4 A7

化合物 Y 產率[% ] M.p.(°C ) 方法 再結晶使用： 14 2-F 62 272-275 A EtOH 15 2-C1 98 247-249 B DMF 16 2 - B1· 66 263-264 A EtOH 17 2-1. 64 278-281 A DMF 18 2-CF: 93 303-305 B EtOH 19 2,6-F: 72 293-297 B EtOH 2 0 2-CHF 47 252-253 A AcOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I ------訂---I-----祷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） -16-

Claims (1)

1. 449476 公告本| 六、申請專利範 附件2 ( L. -.一—. 圍 1 ):第 88110197 號專 1 補死 利申請案 中夂申請專利範園修正本 爹 Γ|I 2 1年 9 8 0民 $ <门 匕 /Γ ,β啶 嘧 !—\ d I 4 3

   I,--.. ο (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) r 爲係 X 係 素及或似 C C C C 或 2 ίΓ y 以爲 系 /— ^:、 上\物 合 匕 /1之 ----訂--------- 物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 4 4 2 1HX 2 71. 2 TL1 ΓΓ U 厂J 5 5 2 CXI 同 2 .i Ί Lrt —I_> -L-Ί '基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 3 4 4 4 d d 嘧 啶 " 4 4 A8 /! 4 9 476 1 六、申請專利範圍 (5 Η ) - |啊 2 - ( 2…m Φ基乇基）吡唑並〔3 ，4 一 cl ]嘧 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) ιιΐ 一 4 ( 5 Η ) — fW 2 — ( 2 - Ψ站丫:：坫）吡哗並[3 ，4 — d〕嘧啶… .1 ( 5 Η ) - t\H 2 -- ( 3… ' 氟中战‘P S )吡唑並「3 ，4 一 d 嘧 啦 4 ( 5 H ) 2 -- ( 2 ，6 —二爾平基）吼"坐並〔3 ，4 — d ：]嘧 啶—4 ( 5 Η ) - _ 2 — ( 2 -氯6 —氟〒丛）批唑並L 3 ，4…cl ] 晤啶-4 ( 5 Η ) — _ 2 - （ 2 ，6 - 氯长基）吡唑並〔3 ，4 一 d ]嘧 I0ii - 4 ( 5 II ) - 2 - 〔 2 ' 4 —二氯 '丨:：羅）咄哔並[3 ，4 - cl〕嘧 I陡-_ 4 C 5 Η ) - _ 2 - （ 4 — Ψ氧基」I::基）吡唑並[3 ，4 一 cl _]嘲啶 —4 ( 5 Η )--剛 2 〔 2 鉍-4 ， 6 — Ψ二氧基ΐ基）咐唑並 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 I: 3 ，4 -. d〕嘧啶一 4 ( 5 Η ) - m 2 ( 2 _ _氣苄丛）吡哔並ί 3 ，4 一 cl ]嘧啶- 4 〔5 Π )—硫酮 2 -- ( 2 --没卡越）吼唑並f 3 ，4 一 d ]嘧啶一 4 (δ Η ) 硫 ® 2 〔 2 - _ ;基）咐哗並f 3 ，4 — d〕嘧啶一 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'J¥i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 BB 449476_m ^、申請專利範圍 (5 Η ) 硫 2…（2 —三氟丨—Π基T基）吡唑並〔3 ，4 一 d〕喃 I陡一 .1 ( 5 Η ) —硫 _ 及 2 - ( 2 ' 6 :氣 ¥ 丛）吼唑花 ί: 3 ， 4 — d ] I[密 站一4 ( 5 Π )—硫嗣。 3 嵇製備如屮請專利範園第1項之化合物之方 法·其屮X係爲氕· η特徴爲使用甲醯胺將式2之化合物 環化 〇

   Κ屮 Ζ係爲羥基、烷氣基或胺基， Υ係丨马_素、C 1 一 C I 一 基、C I 一 C I 一说氣基或一.說 Ν·1堪，以及 in係爲1或2。 4 .如中請專利範園第3項之方法，其特徵爲使用原 Ψ酸烷酯或Φ酸/乙酐混合物將如申請專利範圍第3項所 定II之式2之3 —胺棊吡唑- 4 一羧醯胺環化。 5 .一種製備如申請專利範圍第1項之化合物之力 沾，K中X二硫1其特徵爲使其中X =氣而如申請專利範 阐第1項所定義之式1化合物與五硫化二磷或2 ，4 -雙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--------線 4 49 47 6 A8 B8 . C8 D8 六、申請專利範圍 (4 一甲氧苯基）一 1 ，3 — .一硫雑一 2 ，4 一 —-碟乙院 一 2，4 一 一硫化物反應。 6 . ·種用於治療各種形式之癲癎及過敏/氣喘疾病 之藥學組合物，其特徵爲其含有一或多種如申請專利範園 第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽以作爲活性化合 物，另外含有一或多種生理上可容受之輔劑及/或賦形劑 及選擇性之稀釋劑。 7 .如申請專利範圍第6項之藥學組合物，其含有一 或多種如申請專利範圍第2項之化合物或其藥學上可接受 之鹽以作爲活性化合物，另外含有一或多種生理上可容受 之1浦劑及/或賦形劑及選擇性之稀釋劑。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物1其係用以產製 尤其是供治撩各種形式之癲癎所使用之藥劑。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物1其係用以產製 尤其是供治療過敏/氣喘疾病所使用之藥劑。 ί - - - - n n n n - ----- t I 1 _ I m n I I 一 t n IT n In n I I 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*11^ -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 4 49 476 附件3⑷第88110197號專利申請案 ΤΤίΤΓ^Γ^— 中文說明書修正頁民國89年12月呈 #· .¾ fiVtT __減蒗 五、發明說明（2 ) 5H) -酮提供或建議實際之醫藥作用」 已知之抗抽搐劑…方面具有產生不期望之副作用諸如 神經毒性及特應性之缺點•另一方面此等抗抽搐劑對於特 定形式之癲癇不具活性。 各種形式之過敏性/氣喘疾病諸如支氣管性氣喘同樣 無法使用該醫藥適當地治療。 本發明因此係基於製造具有有利之醫藥性質之化合物 的目的，尤其是用以治療癲癇及各種過敏性/氣喘疾病= 根據本發明，此等新穎化合物係爲通式1之2 -芳 (烷基）毗唑並〔3 ，4 _ d〕嘧啶_ 4 ( 5 Η ) -酮類 及2 -芳（烷基）吡唑並〔3 ，4 一 d ]嘧啶_ 4 ( 5 Η )—硫酮類 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 - - -- ---訂-------f-妙 X

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X係爲氧或硫， V係爲鹵素、Ci— Ci —院基、Ci — Ci —院氧基、 三氟甲基或三氟甲氧基，以及 m係爲1或2。 可列示之通式1化合物的實例有： 2 — ( 2 —氟苄基）咄唑並I: 3 ，4 一 d〕嘧啶—4 (5 Η ) - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 4 49 47 6 A7

   五、發明說明（4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 — （2-氯苄基）吡唑並[3 ' 4 — dj嘧啶一 4 (5 Η ) -硫酮 2 — (2 -溴苄基）吡唑並[3 ' 4 — d]嘧啶—4 (5 Η )硫酮 2 — ( 2 -碘ΐ基）吡唑並[3 ，4 — d :嘧啶一 4 (5 Η ) -硫酮 2 — （2 —三氟甲基苄基）吡唑並〔3 ，4-d〕嘧 症—4 ( 5. Η ) -硫酮 2 — 〔 2 ，6 -二氯苄基）吡唑並〔3 ，4 — d〕嘧 (I定—4 ( 5 Η ) - 硫酮。 一種製備式1化合物及其互變體之方法|其中X係爲 氧 '其係於介於1 0 0及1 8 Ο ΐ間之溫度下於甲醯胺中 將通式2之3 —胺吡唑—4 -羧酸酯或3 —胺基吡唑一 4 一甲醯胺環化 0 式2 其中 Ζ係爲羥基、烷氧基或胺基， Υ係爲鹵素、C ! 一 C !—烷基、C t 一 C , 一烷氧基、三氟 甲基、三氟甲氧基，以及 m係爲1或2 u 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ---------- I^.1 — — — — — — 訂-11 — 1 — 11·'^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   4 49 47 6 的.Vi.五、發明說明（13) 表4 :啦唑並〔3 ，4 — cl :嘧啶，X = S ，實施例1 4 A7

   化合物 Y 產率[% ] M.p.(°C ) 方法 再結晶使用： 14 2-F 62 272-275 A EtOH 15 2-C1 98 247-249 B DMF 16 2 - B1· 66 263-264 A EtOH 17 2-1. 64 278-281 A DMF 18 2-CF: 93 303-305 B EtOH 19 2,6-F: 72 293-297 B EtOH 2 0 2-CHF 47 252-253 A AcOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I ------訂---I-----祷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） -16- 449476 公告本| 六、申請專利範 附件2 ( L. -.一—. 圍 1 ):第 88110197 號專 1 補死 利申請案 中夂申請專利範園修正本 爹 Γ|I 2 1年 9 8 0民 $ <门 匕 /Γ ,β啶 嘧 !—\ d I 4 3

   I,--.. ο (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) r 爲係 X 係 素及或似 C C C C 或 2 ίΓ y 以爲 系 /— ^:、 上\物 合 匕 /1之 ----訂--------- 物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 4 4 2 1HX 2 71. 2 TL1 ΓΓ U 厂J 5 5 2 CXI 同 2 .i Ί Lrt —I_> -L-Ί '基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 3 4 4 4 d d 嘧 啶 " 4 4