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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Salicylsäureamidäthern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salicylsäureamidäthern
der allgemeinen Formel
In dieser Formel bedeuten R1 und R2 Wasserstoff oder ein- oder beidemal einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff oder Halogen, R4 einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X Sauerstoff oder Schwefel und n eine ganze Zahl 1 oder
2.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, wenn man entsprechende
Salicylsäureamide, Salicylsäureester oder Salicylsäurenitrile mit freier phenolischer
- O H- oder - S H-Gruppe bz«-. deren Alkalisalze in an sich bekannter Weise mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel Y - (CH, ' CH, ' 0)"a ' R4
worin R4 und n die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen reaktionsfähigen
Rest, z. B. Halogen, oder einen Toluolsulfonylrest bedeutet, umsetzt und die gegebenenfalls
vorhandene Estergruppe oder Nitrilgruppe nach an sich bekannten Methoden in eine
Amidgruppe überführt.
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Die Verätherung kann beispielsweise sowohl in Abwesenheit von _ Lösungsmitteln
als auch in wäßriger Suspension als auch in Gegenwart von für die Reaktion inerten
Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder Toluol, vorgenommen werden. Man arbeitet zweckmäßig
bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 60 und 150°, vorteilhaft bei der Siedetemperatur
der Reaktionsmischung. Gegebenenfalls kann auch ein Reaktionsbeschleuniger, z. B.
Kaliumjodid, verwendet werden.
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Eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe kann direkt durch Aminolyse
in eine Amidgruppe übergeführt werden. Diese Aminolyse kann sowohl in Abwesenheit
als auch in Anwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Toluol, oder auch in wäßriger
Suspension durchgeführt werden. Zweckmäßig «erden hierbei erhöhte Temperaturen,
vorzugsweise zwischen 80 und 150°, angewandt. Bei unter Normalbedingungen gasförmigen
Aminen kann auch im geschlossenen Rohr gearbeitet werden.
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Die Estergruppe kann aber auch nach an sichbekannten Methoden verseift
werden, und die dabei entstandenen Salicylsäureäther können dann entweder durch
Dehydratation ihrer Aminsalze oder nach Umwandlung in die Salicylsäurehalogenidäther,
z. B. mit Thionylchlorid, durch Umsetzung mit Aminen in die erfindungsgemäßen Salicylsäureamidäther
übergeführt werden.
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Die Dehydrat ation der Aminsalze erfolgt z. B. durch Erhitzen einer
Mischung aus Salicylsäureäther und Amin, wobei zweckmäßig eine der beiden Komponenten
im Ü'berschuß vorhanden sein soll oder durch Erhitzen der zuvor isolierten Aminsalze
der Salicylsäureäther. Man wendet hierbei Temperaturen von etwa 100 bis 200° an.
Gegebenenfalls kann auch in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. Eisessig, gearbeitet
werden.
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Die Umsetzung der Salicylsäurehalogenidäther mit Aminen erfolgt zweckmäßig
in inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Chloroform, Benzol, Toluol. Hierbei kann sowohl
bei niederen Temperaturen und unter Kühlung als auch bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise
bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gearbeitet werden.
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Die gegebenenfalls als Zwischenprodukt erhaltenen Salicylsäurenitriläther
können z. B. durch partielle Hydrolyse in Gegenwart starker Mineralsäuren in die
erfindungsgemäßen Salicylamidäther übergeführt werden.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind neue Substanzen,
sie besitzen analgetische, antipyretische und antiphlogistische Eigenschaften und
übertreffen in ihrer therapeutischen Wirksamkeit das Salicylsäureamid beträchtlich.
Im Gegensatz zu den bisher bekanntgewordenen Salicylsäureamidalkyläthern sind sie
überraschenderweise weitgehend frei von narkotischen bzw. sedativen Nebenwirkungen
und somit den bekannten
Verbindungen ähnliche., . Konstitution besonders
als Tagesanalgetika oder Grippemittel überlegen.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel 1 16,5 g Salicylamid werden in 150 ml absolutem Alkohol,
dem 2,8 g Natrium zugefügt wurden, gelöst. Die Lösung- wird auf dem Wasserbad zum
Sieden erhitzt und unter Rühren während 30:Minnten mit 21,7 g 2-Butoxyäthylbromid
versetzt. Anschließend wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt, sodann itn Vakuum vom
Alkohol befreit und mit Wasser versetzt.-'Die wäßrige Lösung wird ausgeäthert, der
Äther getrocknet und abgedampft. Der zurückbleibende 2-Butoxyäthyläther des Salicylamids
wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. F. = 65°, Ausbeute = 72 °/o der-
Theorie.
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. - Beispiel 2 13,7 g Salicylamid, 5,6 g Kaliumhydroxyd, 25,8 g Toluolsulfonylester;
des- Ä-thylengIyltöhnönöpropyläthers und 100 ml Alkohol werden 6 Stunden auf dem
siedenden Wasserbad erwärmt. Nach Verjagen des Alkohols wird der Rückstand in Äther
aufgenommen und mit Wasser mehrmals gewaschen. Der nach dem Verjagen des Äthers
verbleibende 2-Propoxyäthyläther des Salicylamids wird aus verdünntem - Alkohol
umkristallisiert. F. = 62°, Ausbeute 85 °/o der Theorie. Beispiel 3 76 g Methylsalicylat
werden in 450 ml 11,5 g Natrium enthaltendem absolutem Alkohol gelöst und bei Siedetemperatur
während 1 Stunde mit 76,5 g 2-Äthoxyäthylbromid versetzt. Nach 14stündigem Kochen
unter Rückfluß wird, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 80 g
2-Äthoxyäthyläther des Salicylsäuremethylesters vom Kpa,3 = 124 bis 126°.
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50 g dieses Esters werden unter Rühren und Durchleiten eines Ammoniakstromes
4 Stunden im Ölbad auf 120° erwärmt. Der entstandene 2-Äthoxyäthyläther des Salicylan,lids
erstarrt beim Abkühlen. Umkristallisation aus verdünntem Isopropanol. F. = 78°,
Ausbeute 95 % der Theorie.
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Beispiel 4 Aus molaren Mengen Methylsalicylat, Natrium und 2-[(2'-Äthoxy)-äthoxy]-äthylbromid
wird nach der im Beispiel' angegebenen Arbeitsweise der 2-[(2'-Äthoxy)-äthoxy]-äthyläther
des Salicylsäuremethylesters vom Kpo>os = 146° in 60°/oiger Ausbeute erhalten.
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Werden 50 g dieser Verbindung, gelöst in 100 ml Toluol, unter Durchleiten
eines Ammoniakstromes 8 Stunden zum Sieden erhitzt, so erhält man nach Abziehen
des Toluols und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton 40 g 2-[(2'-Äthoxy)-äthoxy]-äthyläther
des Salicylamids vom F. = 57°.
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Beispiel 5 Aus molaren Mengen Methylsalicylat, Natrium und 2-[(2'-Butoxy)-äthoxy]-äthylbromid
wird nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise der 2-[(2'-Butoxy)-äthoxy]-äthyläther
des Salicylsäuremethylesters vom Kpo,os = 140° in 70%iger Ausbeute erhalten.
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Werden 50 g dieser Verbindung mit 100 ml 33°/oigem Ammoniak 6 Stunden
im Schüttelautoklav auf 120° erwärmt, erhält man nach dem Neutralisieren, Aufnehmen
in Äther, Trocknen und Verjagen des Äthers 39 g 2-[(2'-Butoxy)-äthoxy]-äthyläther
des-Salicylamids. Die Substanz wird aus Aceton umkristallisiert, F. = 62°. Beispiel
6 22,4 g des im Beispiel 3 genannten 2-Äthoxyäthyläthers des Salicylsäuremethylesters
werden mit 100 ml 20°/oiger Natronlauge 6 Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt:
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 15 g 2-Äthoxyäthyläther der Salicylsäure als
zähflüssiges Öl. Dieser wird ohne weitere Reinigung nach der im Beispiel 6 angegebenen
Methode in das Säurechlorid übergeführt, das nach Verdünnen mit 50 ml kochendem
Benzol mit dem doppelten Äquivalent Diäthylamin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht wird. Man erhält so 10 g 2-Äthoxyäthyläther des Salicylsäurediäthylamids
vom Kpo," = 136°.
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Beispiel 7 11,7 g Thiosalicylsäureamid, 1,76 g Natrium und 13 g 2-Propoxyäthylbromid
werden nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode umgesetzt. Man erhält 13,5 g 2-Propoxyäthyläther
des Thiosalicylsäureamids vom F. = 82° (aus Eisessig).
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Nach der gleichen Arbeitsweise und unter Verwendung von N-Methylthiosalicylsäureamid
und 2-Butoxyäthylbromid erhält man- den 2-Butoxyäthyläther des N-Methylthiosalicylsäureamids
vom F. = 45°. Beispiel 8 21,6 g 5-Bromsalicylamid, 2,3 g Natrium, gelöst in 250
ml absolutem Alkohol, und 16,7 g 2-Propoxyäthylbromid werden 15 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und in Natriumcarbonatlösung aufgeschlämmt.
Das Reaktionsprodukt wird der Suspension mit Äther entzogen. Nach dem Waschen, Trocknen
und Einengen der ätherischen Lösung erhält man 23 g 2-Propoxyäthyläther des 5-Bromsalicylamids
vom F. == 85° (aus Aceton/Petroläther).
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Nach der gleichen Arbeitsweise erhält man unter Verwendung von 2-Äthoxyäthylbromid
den 2-Äthoxyäthyläther des 5-Bromsalicylamids vom F. = 100°. Beispiel 9 21 g des
im Beispiel 6 genannten 2-Äthoxyäthyläthers der Salicylsäure werden mit 15 g Diäthylamin
10 Stunden auf 110° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum vom überschüssigen
Diäthylamin befreit. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 24 g des im Beispiel
6 beschriebenen 2-Äthoxyäthyläthers des Salicylsäurediäthylamids. Beispiel 10 36g
o-Oxybenzonitril, 46g 2-Äthoxyäthylbromid, 17 g Kaliumhydroxyd und 2 g Jodkali werden
6 Stunden in Aceton zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von ausgeschiedenem
Kaliumbromid abfiitriert, im Vakuum vom Aceton befreit, in Äther aufgenommen und
mit 2n-Natronlauge ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird dann im Vakuum vom
Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene 2-Äthoxyäthyläther des o-Oxybenzonitrils
wird ohne weitere Reinigung in 250 ml 80°/oiger Schwefelsäure gelöst und 12 Stunden
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Eis
gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt.
Beim Abdampfen des getrockneten Äthers erhält man 32 g des im Beispiel 3 genannten
2-Äthoxyäthyläthers des Salicylamids.
Beispiel 11 Die im Beispiel
1 beschriebene Verbindung erhält man in 80°/oiger Ausbeute, wenn eine Lösung äquimolarer
Mengen Salicylamid, Kaliumhydroxyd und 2-Butoxyäthylbromid mit 2 g Jodkali in Aceton
6 Stunden zum Sieden erhitzt wird.
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Beispiel 12 Zu einer Mischung aus 95g p-Toluolsulfochlorid und 52g
Äthylenglykolmonopropyläther läßt man unter Kühlung und unter Rühren 80 ml 25°/oige
Natronlauge einlaufen. Anschließend wird die Reaktionsmischung bis zur völligen
Neutralisation weitergerührt. Zu dem so gebildeten Toluolsulfonylester des Äthylenglykolmonopropyläthers
fügt man bei Zimmertemperatur 69 g Salicylamid und 80 ml 25°/oige Natronlauge hinzu
und erwärmt danach 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsprodukt dem Ansatz mittels Chloroform entzogen. Die Chloroformlösung
wird neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand
wird mit Äther/Petroläther (1 : 1) gewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
Man erhält den im Beispiel 2 beschriebenen 2-Propoxyäthyläther des Salicylamids
vom F. = 62°.