Verfahren zur Herstellung von Benzoesäuresulfonamiden
Die Herstellung von Benzoesäure-4-sulfonamiden ist bekannt. Diese Verbindungen besitzen die Eigenschaft, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Penicillin die Ausscheidung des Penicillins zu verzögern.
Es wurde nun gefunden, dass Benzoesäure-4-sulfonamide, die in 2-Stellung des Phenylrestes durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituiert sind, in dieser Beziehung wesentlich wirksamer sind als die bisher bekannten, im Phenylrest nicht substituierten Benzoesäure-4-sulfonamide.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein in 2-Stellung des Phenylrestes durch Chlor oder Methyl substituiertes Benzoesäure-4-sulfohalogenid oder ein in der Carboxylgruppe funktionell abgewandeltes Derivat davon mit einem Amin umsetzt und gegebenenfalls die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in eine freie Carboxylgruppe umwandelt. Dabei können die Reaktionsbedingungen weitgehend variiert werden. Man kann zum Beispiel in einem organischen Lösungsmittel oder auch in wässrigem Medium arbeiten. Zweckmässig werden dem Reaktionsgemisch säurebindende Mittel, wie Alkalihydroxyde oder Alkalicarbonate oder organische Basen, zum Beispiel Pyridin, zugesetzt.
Als Amine, welche mit den Benzoesäure-4sulfohalogeniden umgesetzt werden können, eignen sich zum Beispiel Di-n-propylamin, Di-isopropylamin, Di-n-butylamin, Äthyl-butylamin, Piperidin, C-Alkylpiperidine, Morpholin, n-Hexylamin und Benzylamin.
Anstelle der Benzoesäurederivate mit freier Carboxylgruppe können wie gesagt als Ausgangsstoffe auch solche Derivate der Benzoesäure verwendet werden, welche in l-Stellung anstelle der freien Carboxylgruppe eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe enthalten. In den erhaltenen Sulfonamiden wird dann diese Gruppe in die Carboxylgruppe umgewandelt. Solche Gruppen sind zum Beispiel die Cyangruppe, die Carbonamidgruppe oder Carbonsäureestergruppen. Die neuen Benzoesäuresulfonamide können als solche oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen Verwendung finden.
Beispiel 1
16,4 g 2-Chlor-benzoesäure-4 - sulfochlorid (F.
141", gewonnen aus 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfonsäure durch Behandeln mit Chlorsulfonsäure) werden unter Rühren in ein Gemisch von 15 g Di-n-propylamin und 100 cm3 8 0/obige Natronlauge eingetragen.
Nach einer Stunde wird mit Salzsäure angesäuert, abgesaugt und aus 70 0/obigem Alkohol umkristallisiert.
Das so erhaltene 2-Chlor-benzoesäure-4lsulfonsäure- di-n-propylamid schmilzt bei 1400.
Beispiel 2
12,5 g 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfochlorid werden unter Rühren in Portionen zu einem Gemisch von 20 g Di-n-butylamin und 30 cm3 Benzol gefügt.
Nach einer Stunde wird dem Reaktionsgemisch Petroläther zugesetzt, der ausgefallene Niederschlag abgetrennt und in Wasser gelöst. Beim Ansäuern fällt das 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfonsäure-di-n-butyl- amid aus, das nach Umkristallisieren aus 70 0/obigem Alkohol bei 105 schmilzt.
Beispiel 3
Bei der Umsetzung von 2-Chlor-benzoesäure-4sulfochlorid mit Diisopropylamin nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise, wobei zur Vervollständigung der Reaktion noch einige Zeit am Wasserbad erhitzt wird, wird 2-Chlor-benzoesäure4-sulfonsäure-di-isopropylamid vom Schmelzpunkt 186 erhalten.
Beispiel 4
30,5 g 2-Methyl-benzonitril-4-sulfochlorid werden unter Rühren in ein Gemisch von 30 g Di-npropylamin und 60 cm3 Benzol eingetragen. Nach einer Stunde wird mit Petroläther versetzt, das ausgefallene 2-Methyl-benzonitril-4-sulfonsäure-di-npropylamid abgesaugt, mit Petroläther und dann mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 700/oigem Alkohol schmilzt es bei 76 bis 77".
Hierauf werden 20 g dieser Verbindung mit 200 cm3 100/obiger alkoholischer Kalilauge mehrere Stunden gekocht und am Wasserbad der Alkohol verdampft.
Man digeriert mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat an. Das Produkt wird aus 50 0/obigem Alkohol umkristallisiert und stellt das 2-Methyl-benzoesäure 4- sulfonsäure-di-n-propylamid dar, das bei 137 schmilzt.
Beispiel 5
16 g Benzylamin werden in 50 cm3 Alkohol gelöst und unter Rühren mit 11 g 2-Chlorzbenzoesäure- 4-sulfochlorid versetzt. Nach einer Stunde wird mit Salzsäure angesäuert und abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus 70 /oigem Alkohol erhält man das 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfonsäurebenzylamid vom Schmelzpunkt 186".
Beispiel 6
Aus 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfochlorid und Piperidin wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 das 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfonsäurepiperidid erhalten.