Verfahren zur Herstellung von Benzoesäuresulfonamiden
Die Herstellung von Benzoesäure-4-sulfonamiden ist bekannt. Diese Verbindungen besitzen die Eigenschaft, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Penicillin die Ausscheidung des Penicillins zu verzögern.
Es wurde nun gefunden, dass Benzoesäure-4-sulfonamide, die in 2-Stellung des Phenylrestes durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituiert sind, in dieser Beziehung wesentlich wirksamer sind als die bisher bekannten, im Phenylrest nicht substituierten Benzoesäure-4-sulfonamide.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein in 2-Stellung des Phenylrestes durch Chlor oder Methyl substituiertes Benzoesäure-4-sulfohalogenid oder ein in der Carboxylgruppe funktionell abgewandeltes Derivat davon mit einem Amin umsetzt und gegebenenfalls die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in eine freie Carboxylgruppe umwandelt. Dabei können die Reaktionsbedingungen weitgehend variiert werden. Man kann zum Beispiel in einem organischen Lösungsmittel oder auch in wässrigem Medium arbeiten. Zweckmässig werden dem Reaktionsgemisch säurebindende Mittel, wie Alkalihydroxyde oder Alkalicarbonate oder organische Basen, zum Beispiel Pyridin, zugesetzt.
Als Amine, welche mit den Benzoesäure-4sulfohalogeniden umgesetzt werden können, eignen sich zum Beispiel Di-n-propylamin, Di-isopropylamin, Di-n-butylamin, Äthyl-butylamin, Piperidin, C-Alkylpiperidine, Morpholin, n-Hexylamin und Benzylamin.
Anstelle der Benzoesäurederivate mit freier Carboxylgruppe können wie gesagt als Ausgangsstoffe auch solche Derivate der Benzoesäure verwendet werden, welche in l-Stellung anstelle der freien Carboxylgruppe eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe enthalten. In den erhaltenen Sulfonamiden wird dann diese Gruppe in die Carboxylgruppe umgewandelt. Solche Gruppen sind zum Beispiel die Cyangruppe, die Carbonamidgruppe oder Carbonsäureestergruppen. Die neuen Benzoesäuresulfonamide können als solche oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen Verwendung finden.
Beispiel 1
16,4 g 2-Chlor-benzoesäure-4 - sulfochlorid (F.
141", gewonnen aus 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfonsäure durch Behandeln mit Chlorsulfonsäure) werden unter Rühren in ein Gemisch von 15 g Di-n-propylamin und 100 cm3 8 0/obige Natronlauge eingetragen.
Nach einer Stunde wird mit Salzsäure angesäuert, abgesaugt und aus 70 0/obigem Alkohol umkristallisiert.
Das so erhaltene 2-Chlor-benzoesäure-4lsulfonsäure- di-n-propylamid schmilzt bei 1400.
Beispiel 2
12,5 g 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfochlorid werden unter Rühren in Portionen zu einem Gemisch von 20 g Di-n-butylamin und 30 cm3 Benzol gefügt.
Nach einer Stunde wird dem Reaktionsgemisch Petroläther zugesetzt, der ausgefallene Niederschlag abgetrennt und in Wasser gelöst. Beim Ansäuern fällt das 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfonsäure-di-n-butyl- amid aus, das nach Umkristallisieren aus 70 0/obigem Alkohol bei 105 schmilzt.
Beispiel 3
Bei der Umsetzung von 2-Chlor-benzoesäure-4sulfochlorid mit Diisopropylamin nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise, wobei zur Vervollständigung der Reaktion noch einige Zeit am Wasserbad erhitzt wird, wird 2-Chlor-benzoesäure4-sulfonsäure-di-isopropylamid vom Schmelzpunkt 186 erhalten.
Beispiel 4
30,5 g 2-Methyl-benzonitril-4-sulfochlorid werden unter Rühren in ein Gemisch von 30 g Di-npropylamin und 60 cm3 Benzol eingetragen. Nach einer Stunde wird mit Petroläther versetzt, das ausgefallene 2-Methyl-benzonitril-4-sulfonsäure-di-npropylamid abgesaugt, mit Petroläther und dann mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 700/oigem Alkohol schmilzt es bei 76 bis 77".
Hierauf werden 20 g dieser Verbindung mit 200 cm3 100/obiger alkoholischer Kalilauge mehrere Stunden gekocht und am Wasserbad der Alkohol verdampft.
Man digeriert mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat an. Das Produkt wird aus 50 0/obigem Alkohol umkristallisiert und stellt das 2-Methyl-benzoesäure 4- sulfonsäure-di-n-propylamid dar, das bei 137 schmilzt.
Beispiel 5
16 g Benzylamin werden in 50 cm3 Alkohol gelöst und unter Rühren mit 11 g 2-Chlorzbenzoesäure- 4-sulfochlorid versetzt. Nach einer Stunde wird mit Salzsäure angesäuert und abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus 70 /oigem Alkohol erhält man das 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfonsäurebenzylamid vom Schmelzpunkt 186".
Beispiel 6
Aus 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfochlorid und Piperidin wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 das 2-Chlor-benzoesäure-4-sulfonsäurepiperidid erhalten.
Process for the preparation of benzoic acid sulfonamides
The preparation of benzoic acid-4-sulfonamides is known. These compounds have the property of delaying the excretion of penicillin when administered simultaneously with penicillin.
It has now been found that benzoic acid-4-sulfonamides which are substituted in the 2-position of the phenyl radical by a chlorine atom or a methyl group are significantly more effective in this respect than the previously known benzoic acid-4-sulfonamides which are not substituted in the phenyl radical.
The new compounds are prepared according to the invention by reacting a benzoic acid-4-sulfohalide substituted in the 2-position of the phenyl radical by chlorine or methyl or a derivative thereof functionally modified in the carboxyl group with an amine and optionally the functionally modified carboxyl group into a free carboxyl group converts. The reaction conditions can be varied widely. You can work in an organic solvent or in an aqueous medium, for example. Acid-binding agents, such as alkali metal hydroxides or alkali metal carbonates or organic bases, for example pyridine, are expediently added to the reaction mixture.
Suitable amines which can be reacted with the benzoic acid 4-sulfohalides are, for example, di-n-propylamine, di-isopropylamine, di-n-butylamine, ethyl-butylamine, piperidine, C-alkylpiperidines, morpholine, n-hexylamine and benzylamine .
Instead of the benzoic acid derivatives with a free carboxyl group, those derivatives of benzoic acid which contain a functionally modified carboxyl group in the 1-position instead of the free carboxyl group can also be used as starting materials. In the sulfonamides obtained, this group is then converted into the carboxyl group. Such groups are, for example, the cyano group, the carbonamide group or carboxylic acid ester groups. The new benzoic acid sulfonamides can be used as such or in the form of their salts with inorganic or organic bases.
example 1
16.4 g of 2-chloro-benzoic acid-4-sulfochloride (F.
141 ″, obtained from 2-chloro-benzoic acid-4-sulfonic acid by treatment with chlorosulfonic acid) are introduced into a mixture of 15 g of di-n-propylamine and 100 cm3 of the above sodium hydroxide solution with stirring.
After one hour, it is acidified with hydrochloric acid, filtered off with suction and recrystallized from the above alcohol.
The 2-chloro-benzoic acid-4lsulphonic acid-di-n-propylamide thus obtained melts at 1,400.
Example 2
12.5 g of 2-chloro-benzoic acid-4-sulfochloride are added in portions to a mixture of 20 g of di-n-butylamine and 30 cm3 of benzene with stirring.
After one hour, petroleum ether is added to the reaction mixture, the precipitate which has separated out is separated off and dissolved in water. On acidification, the 2-chloro-benzoic acid-4-sulfonic acid-di-n-butyl amide precipitates, which, after recrystallization from 70% of the above alcohol, melts at 105.
Example 3
When reacting 2-chloro-benzoic acid-4-sulfochloride with diisopropylamine according to the procedure described in Example 2, with heating in a water bath for some time to complete the reaction, 2-chloro-benzoic acid 4-sulfonic acid di-isopropylamide with a melting point of 186 is obtained .
Example 4
30.5 g of 2-methylbenzonitrile-4-sulfochloride are introduced into a mixture of 30 g of di-npropylamine and 60 cm3 of benzene with stirring. After one hour, petroleum ether is added, and the precipitated 2-methyl-benzonitrile-4-sulfonic acid-di-npropylamide is filtered off with suction, washed with petroleum ether and then with water. After recrystallization from 700% alcohol, it melts at 76 to 77 ".
Then 20 g of this compound are boiled with 200 cm3 of 100 / above alcoholic potassium hydroxide solution for several hours and the alcohol is evaporated on a water bath.
It is digested with water, filtered and the filtrate is acidified. The product is recrystallized from 50% alcohol and represents 2-methylbenzoic acid 4-sulfonic acid di-n-propylamide, which melts at 137.
Example 5
16 g of benzylamine are dissolved in 50 cm3 of alcohol and 11 g of 2-chloro-benzoic acid-4-sulfochloride are added while stirring. After one hour, it is acidified with hydrochloric acid and filtered off with suction. After recrystallization from 70% alcohol, 2-chloro-benzoic acid-4-sulfonic acid benzylamide with a melting point of 186 "is obtained.
Example 6
From 2-chloro-benzoic acid-4-sulfochloride and piperidine, the 2-chloro-benzoic acid-4-sulfonic acid piperidide is obtained according to the procedure of Example 2.